DE1085879B - Verfahren zur Herstellung von Salicylsaeure-O-essigsaeure-imid - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Salicylsaeure-O-essigsaeure-imidInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von Salicylsäure-O-essigsäure-imid Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Salicylsäure-O-essigsäure-imid, das eine Herstellung dieses noch unbekannten Salicylsäurederivates auf besonders einfache Weise gestattet.
- Es wurde gefunden, daß man das Salicylsäure-O-essigsäure-imid mit guter Ausbeute erhält, wenn man Salicylamid-O-essigsäure über ihren Schmelzpunkt hinaus auf etwa 220 bis 2500 C, vorzugsweise 220 bis 225"C, ohne Lösungsmittel erhitzt oder wenn man die Salicylamid-O-essigsäure in einem hochsiedenden Lösungsmittel auf 220 bis 230"C erhitzt oder wenn man die Salicylamid-O-essigsäure in einem Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur - etwa zwischen 80 und 1800 G - mit an sich bekannten wasserabspaltenden Mitteln umsetzt. Die Umsetzung, bei der sich ein siebengliedriger Ring bildet, verläuft nach folgender Gleichung: Es war sehr überraschend, daß aus der schon länger bekannten Salicylamid-O-essigsäure durch eine einfache Ringschlußreaktion ein sechs- und siebengliedriger Bicyclus mit wertvollen Eigenschaften herzustellen ist, wie er mit Salicylsäure-O-essigsäure-imid vorliegt.
- Es sind zwar Ringschlußreaktionen bekannt, bei denen Monoamide von Dicarbonsäuren unter Abspaltung von Wasser zu einem meist sechsgliedrigen cyclischen Imid hoher Stabilität umgesetzt werden (Elderfield, »Heterocyclic Compounds«, Bd. 6, 1957, S. 526 bis 528).
- Bei dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung war aber aus sterischen Gründen nicht ohne weiteres vorauszusehen, daß ein Imid gebildet wird, dessen N H-Gruppe Teil eines heterocyclisch siebengliedrigen Ringsystems ist, und das außerdem an einen Benzolring annelliert ist.
- Die Durchführung des Verfahrens kann bei Verwendung wasserabspaltender Mittel durch Wahl eines geeigneten Lösungsmittels erleichtert werden. Offenbar spielt bei der Umsetzung die Polarität des jeweils verwendeten Lösungsmittels eine große Rolle. Aus Versuchen mit unterschiedlichen Lösungsmitteln konnte geschlossen werden, daß die Ringschlußreaktion bei um so tieferen Temperaturen eintritt, je größer das Dipolmoment des verwendeten Lösungsmittels ist. Sie erfolgt z. B. bei Verwendung von Dimethylformamid seinem bisher für solche Zwecke noch nicht verwendeten Lösungsmittel - bereits bei einer Reaktionstemperatur von etwa 80"C, wenn Acetylchlorid als Wasserabspaltungsmittel verwendet wird, während bei Verwendung von Nitrobenzol als Lösungsmittel und Acetylchlorid als Wasserabspaltungsmittel erst bei etwa 150"C eine merkliche Reaktion auftritt.
- Man kann auch Essigsäureanhydrid als Lösungs- und wasserabspaltendes Mittel verwenden; in diesem Falle muß aber das Essigsäureanhydrid im Überschuß vorhanden sein, damit das Dipolmoment des Lösungsmittels durch die entstehende Essigsäure nicht zu weit absinkt.
- Als Lösungsmittel sind vor allem diejenigen organischen Lösungsmittel geeignet, deren DipolmomentD größer als 2 Debye-Einheiten, d. h. größer als 2 10 -18 dynll2 cm2 ist. Als solche Lösungsmittel kommen daher Chlorkohlenwasserstoffe, Nitrokohlenwasserstoffe oder niedere substituierte Säureamide - insbesondere Dimethylformamid - in Betracht.
- Das nach dem oben erläuterten Verfahren hergestellte Salicylsäure-O-essigsäure-imid ist ein Arzneimittel und kann als Ausgangsstoff zur Herstellung zahlreicher anderer Verbindungen verwendet werden.
- Beispiel 1 19,5 g Salicylamid-O-essigsäure (0,1 Mol) werden im Ölbad auf 220 bis 2250 C erhitzt. Nach dem Durchschmelzen der Substanz wird Wasserstrahlvakuum angelegt und das Erhitzen bei 225"C noch 15 bis 25 Minuten fortgesetzt. Die erstarrte Schmelze wird unter Verwendung von Tierkohle aus Äthanol umkristallisiert.
- Man erhält in guter Ausbeute das Salicylsäure-O-essigsäure-imid.
- Ausbeute: 520wo der Theorie. Fp. 152 bis 153"C.
- Beispiel 2 195 g Salicylamid-O-essigsäure (1 Mol) werden in 500 ccm Essigsäureanhydrid fein verteilt, und das Gemisch wird 2 Stunden bei einer Ölbadtemperatur von 180°C am Rückfluß gekocht. Während des Kochens geht die Salicylamid-O-essigsäure in Lösung. Beim Abkühlen des Reaktionsgemisches kristallisiert das Salicylsäure-O-essigsäure-imid in sehr guter Ausbeute nahezu rein aus. Das Rohprodukt wird aus Wasser, wäßrigem Alkohol oder Alkohol umkristallisiert.
- Ausbeute: 69,5 0/o der Theorie. Fp. 152 bis 153"C.
- Beispiel 3 195 g Salicylamid-O-essigsäure (1 Mol) werden in 800 ccm Nitrobenzol aufgeschlämmt, mit 157 g Acetylchlorid (2 Mol) versetzt und unter gutem Rühren im Ölbad langsam erwärmt. Bei 150 bis 160"C beginnt unter HCl-Entwicklung eine stürmische Reaktion, wobei die Salicylamid-O-essigsäure in Lösung geht. Man erwärmt weiter auf 170"C und hält 1 Stunde bis zum Nachlassen der HCl-Entwicklung auf dieser Temperatur.
- Beim Erkalten kristallisiert das Salicylsäure-O-essigsäureimid in großer Reinheit aus. Die Kristalle werden mit Ligroin gewaschen.
- Ausbeute: 850/0 der Theorie. Fp. 1530C.
- Beispiel 4 195 g Salicylamid-O-essigsäure (1 Mol) werden bei 70"C in 800 ccm Dimethylformamid gelöst. Dann werden 235 g Acetylchlorid (3 Mol) zugegeben und 1 Stunde auf 80 bis 900 C erwärmt. Nach dem Abkühlen gießt man das Reaktionsgemisch in 61 Wasser, wobei das Salicylsäure-O-essigsäure-imid in glänzenden Schuppen ausfällt. Bei guter Ausbeute ist das Produkt schon sehr rein. Zur weiteren Reinigung kann, wie üblich, aus Äthanol umkristallisiert werden.
- Ausbeute: 77,5°/0 der Theorie. Fp. 152 bis 153"C.
- Beispiel 5 19,5 g Salicylamid-O-essigsäure werden in 40 ccm Nitrobenzol aufgeschlämmt und unter gutem Rühren 1 Stunde im Ölbad von 230"C am Rückfluß gekocht.
- Schon nach kurzer Zeit ist im Rückflußkühler die Abscheidung des abgespaltenen Wassers zu bemerken.
- Nach dem Erkalten werden weitere 20 ccm Nitrobenzol zugefügt, der Niederschlag abfiltriert, mit Ligroin gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert.
- Ausbeute: 530/o der Theorie. Fp. 1520 C.
- Beispiel 6 19,5 g Salicylamid-O-essigsäure (0,1 Mol), 80 ccm Nitrobenzol und 60 ccm Thionylchlorid werden langsam im Ölbad auf 125"C erwärmt. Unter gutem Rühren wird, nachdem die Salicylamid-O-essigsäure in Lösung gegangen ist, die Temperatur des Ölbades auf 175"C gesteigert und 3 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 150 ccm Ligroin versetzt. Der anfallende Niederschlag wird aus Äthanol umkristallisiert.
- Ausbeute: 4801o der Theorie. Fp. 153"C.
- Beispiel 7 19,5 g Salicylamid-O-essigsäure (0,10 Mol), 15,7 g Acetylchlorid (0,2 Mol) und 80 ccm Chlorbenzol werden unter gutem Rühren langsam zum Sieden erhitzt und dann 8 Stunden am Rückfluß gekocht. Aus der klaren Lösung scheiden sich beim Abkühlen Kristalle ab, die nach ihrer Abtrennung mit Ligroin gewaschen werden.
- Ausbeute: 900/, der Theorie. Fp. 152"C.
- PBTENTNSI"ROCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Salicylsäure-O-essigsäure-imid, dadurch gekennzeichnet, daß man die Salicylamid-O-essigsäure ohne Lösungsmittel auf 200 bis 250"C, vorzugsweise auf 220 bis 225"C, erhitzt oder daß man die Salicylamid-O-essigsäure in einem hochsiedenden Lösungsmittel auf 220 bis 230"C erhitzt oder daß man die Salicylamid-O-essigsäure in einem Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur - die etwa zwischen 80 und 1800 C liegt - mit an sich bekannten wasserabspaltenden Mitteln umsetzt.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Lösungsmittel verwendet, dessen Dipolmoment größer als 2 Debye-Einheiten ist.3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungs- und wasserabspaltendes Mittel Essigsäureanhydrid im Üb erschuß verwendet.4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Chlorkohlenwasserstoffe, Nitrokohlenwasserstoffe oder niedere substituierte Säureamide - vorzugsweise Dimethylformamid - verwendet.5. Verfahren nach Anspruch 1, 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als wasserabspaltendes Mittel Acetylchlorid oder Thionylchlorid benutzt.
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| DE (1) | DE1085879B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1212955B (de) * | 1961-12-06 | 1966-03-24 | Thiemann Chem Pharm Fab | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Salicylamid-O-essigsaeure-estern |
-
1957
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