DE868603C - Verfahren zur Darstellung von Dihydrolysergsaeurehydrazid und Dihydroisolysergsaeurehydrazid - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von Dihydrolysergsäurehydrazid und Dihydroisolysergsäurehydrazid Die natürlichen Mutterkornalkaloide lassen sich durch geeignete Behandlung mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat aufspalten, wobei der allen Mutterkornalkaloiden gemeinsame Baustein, die Lysergsäure, in Form des racemischen Isolysergsäurehydrazids in guter Ausbeute isoliert werden kann (schweizerische Patentschriften r88 6r9 und 193:221). Das rac.-Isolysergsäurehydrazid ist ein geeignetes Ausgangsmaterial für die künstliche Gewinnung des auf den Uterus hochwirksamen natürlichen Mutterkornalkaloids Ergobasin sowie von dessen Homologen und Derivaten und von anderen säureamidartigen Derivaten der Lysergsäure (schweizerische Patentschriften 191 342, 196 549 bis 196 552). Die hochwirksamen natürlichen 1lutterkornalkaloide (Ergotamin, Ergotoxin, Ergobasin usw.) sind Derivate der d-Lysergsäure. Der Übergang in die Isolysergsäureform, also in Ergotaminin, Ergotinin, Ergobasinin usw" hat einen starken Abfall der physiologischen Wirksamkeit zur Folge. Praktisch unwirksam sind auch die Derivate der in der Natur nicht vorkommenden -c-Lysergsäure, z. B. der optische Antipode des natürlichen Ergobasins (A. S t o 11 und A. H o f m a n n, Hoppe-Seylers Zeitschrift für physiolog. Chemie, Bd. 251, S. 163 [r938]). Im Hinblick auf die Verwendung des Lysergsäurehydrazids zum Aufbau von hochwirksamen Mutterkornalkaloiden bedeutet daher die bei der Hydrazinbehandlung eintretende Isomerisierung und Racemisierung des Lysergsäuremoleküls einen großen Nachteil. Ausgehend von rac.-Isolysergsäurehydrazid muß man vor oder nach dem Aufbau zum Alkaloid sowohl eine optische Spaltung in die wirksamen d- und unwirksamen e-Lysergsäure- bzw. Isolysergsäurederivate als auch die Umlagerung aus der Isolysergsäurereihe in die wirksame Lysergsäureform durchführen, was naturgemäß besonders bei diesen sehr empfindlichen Verbindungen mit bedeutenden Verlusten an kostbarem Material verbunden ist.
• Es wurde nun gefunden, daß sich sowohl die Isomerisierung als auch die Racemisierung des Lysergsäurerestes bei der Hydrazinspaltung verhindern lassen, wenn man anstatt von den natürlichen Alkaloiden von den Dihydroderivaten der Mutterkornalkaloide, welche durch Hydrierung von Mutterkornalkaloiden bzw. deren Estern unter Druck und in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren erhalten werden können, ausgeht. Aus den Dihydroderivaten der Lysergsäurereihe, z. B. Dihydroergotamin, Dihydroergosin usw., entsteht bei der Hydrazinspaltung einheitliches, optisch aktives Dihydrolysergsäurehydrazid; aus den Dihydroderivaten der Isolysergsäurereihe, z. B. Dihydroergotaminin, Dihydroergosinin usw., wird einheitliches, optisch aktives Dihydroisolysergsäurehydrazid erhalten.
• Naturgemäß lassen sich auch Dihydrolysergsäure- b@zw. -isolysergsäur.eester als Ausgangsmaterial für die Gewinnung von DihydroIysergsäure-bzw. -isolysergsäurehydrazid verwenden.
• Bei der Hydrazinspaltung der Dihydromutterkornalkaloide findet nicht nur weder Racemisierung noch Isomerisierung statt, sondern als weiterer Vorteil steigt die Ausbeute an Hydrazid von 7o bis 8o % bei den nicht hydrierten Alkaloiden bei vorheriger Hydrierung desAusgangsmaterials auf gobis ioo%.
• Der Umsatz der Dihydromutterkornalkaloide oder der Dihydrolysergsäureester wird vorteilhaft so durchgeführt, daß man das Ausgangsmaterial in einem Überschuß von Hydrazin oder Hydrazinhydrat löst und ungefähr i Stunde unter Rückfluß kocht.
• Man kann aber auch bei tieferer Temperatur, z. B. 50°, oder höherer Temperatur, z. B. i 5o°, in der Druckflasche arbeiten. Dementsprechend muß die Reaktionszeit verlängert oder sie kann verkürzt werden. Man kann die Umsetzung auch in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Butylalkohol, Pyridin usw., und in einer inerten Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff, durchführen.
• Das erfindungsgemäß bei der Hydrazinspaltung von Dihydroergotamin oder einem anderen Dihydroalkaloid der physiologisch aktiven Reihe, oder von a-Dihydrolysergsäurees_ter (W. A. Jacobs und L. C. C r a i g, Journ.=B.iol. Chem., Bd. 115, S. 227 [1936]) anfallende Dihydrolysergsäurehydrazid besitzt folgende Eigenschaften: Es ist in Chloroform, Äther oder Benzol sehr schwer löslich, mäßig löslich in heißem Wasser, leicht löslich in warmem Methyl-oder Äthylalkohol. Leicht löslich ist die neue Verbindung auch in verdünnten wäßrigen Säuren. Aus der gesättigten heißen Lösung in Methanol kristallisiert das Dihydrolysergsäurehydrazid in zentimeterlangen, weichen, weißen Nadeln, die bei 2¢7° (korr.) unter Zersetzung schmelzen.
• Die Elementaranalyse der bei ioo° im Hochvakuum getrockneten Verbindung ergab folgende Werte: C=67,54und67,25%;H=7,5q.und7,270/0; N= 19,66 und i9,670/0.
• Für C,0 H20 0N4 berechnet sich: C = 67,56 %; H = 7,o9 °/o; N =i972 0/0.
• Das optische Drehvermögen wurde zu [a] D _ -12q.° (c = 0,4 in Pyridin) bestimmt.
• Die typischen Farbreaktionen der Mutterkornsubstanzen werden vom Dihydrolysergsäurehydrazid in unverminderter Stärke gegeben.
• Eine i 0/0 p-Dimethylaminobenzaldehyd enthaltende alkoholische Lösung des Hydrazids gibt beim Unterschichten mit konzentrierter Schwefelsäure eine schön violette Zone (Reaktion nach V anUrk).
• Eine Spur der Substanz in Eisessig, der etwas Ferrichlorid enthält, gelöst, gibt mit konzentrierter Schwefelsäure eine prächtig blaue Färbung (Reaktion nach K e 1.1 e r). Der blaue Farbton ist beim Dihydrolysergsäurehydrazid gegenüber den nicht hydrierten Lysergsäuren oder Lys ergs.äurederivaten ganz wenig gegen Rot verschoben.
• Das Dihydroisolysergsäurehydrazid erhält man erfindungsgemäß, wenn man Dihydroderivate von Alkaloiden der Isolysergsäurereihe, z. B. Dihydroergotaminin oder Dihydroisolysergsäureester (y-Dihydrolysergsäuremethylester nach J a c o b s und C r a i g, a. a. O.) mit Hydrazin behandelt. Die Löslichkeit des Dihydroisolysergsäurehydrazids ist ungefähr die gleiche wie die des Dihydrolysergsäurehydrazids. Aus der konzentrierten Lösung in Methanol scheidet sich die Verbindung in langen, weichen, weißen Nadeln ab, die bei 26o° (korr.) unter Zersetzung schmelzen.
• Die Elementaranalyse der bei ioo° im Hochvakuum getrockneten Substanz ergab folgende Werte: C = 67,41 und 67,60 0/a; H = 7,38 und 7,6o %; N =19,71 und 19,59%.
• Für C10 Heu 0N4 berechnet sich: C = 67,56 %; H = 7,o9 %; N = 19,72 0/0.
• Das spezifische optische Drehvermögen wurde zu [a] D = -f- 56° (c = o,6 in Pyridin) bestimmt. Diecharakteristischen Farbreaktionender Mutterkornsubstanzen sind beim Dihydrolysergsäurehydrazid wie beim Dihydrolysergsäurehydrazid erhalten geblieben.
• Die neuen Verbindungen sind geeignete Ausgangsmaterialien für Synthesen auf dem Gebiet der Mutterkornalkaloide. Beispiel i i,o g Dihydroergotamin (Aceton-Wasser-Kristallisat) wird in 3 ccm wasserfreiem Hydrazin unter Rückfluß im Ölbad zum Kochen erhitzt. Es bildet sich sogleich eine klare, hellgelbe Lösung. Nachdem der Ansatz i Stunde gekocht hat, verdünnt man zur Überführung des Hydrazins in Hydrazinhydrat, in welchem das Dihydrolysergsäurehydrazid schwer löslich ist, die heiße Lösung mit 1,7 ccm Wasser. Das Dihydrolysergsäurehydrazid beginnt sogleich in farblosen Nadeln auszukristallisieren, und die ganze Lösung erstarrt nach wenigen Sekunden zu einem dicken Kristallbrei. Nach kurzem Stehen werden die Kristalle abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet. Ausbeute: 0,38g, reines Dihydrolysergsäurehydrazid, entsprechend 98 % der Theorie.
• Die Kristalle schmelzen bei 247° (korr.) unter Zersetzung. [a], D = -12q° (c = o,4 in Pyridin).
• Übrige Eigenschaften wie in der Beschreibung weiter oben angegeben. Durch Umkristallisieren aus Methanol werden lange, weiche, weiße Nadeln erhalten, die den gleichen Schmelzpunkt und das gleiche optische Drehvermögen besitzen wie die direkt aus der Reaktionslösung auskristallisierte Verbindung. Beispiel e i,o g Dihydroergosin wird in fo ccm Hydrazinhydrat im Ölbad i Stunde unter Rückfluß gekocht. Schon nach wenigen Minuten ist alle Substanz in Lösung gegangen.
• Beim Erkalten der Reaktionslösung beginnt das Dihydrolysergsäurehydrazid in farblosen Nadeln auszukristallisieren. Man stellt einige Stunden in den Eisschrank und nutscht dann die Kristalle unter Nachwaschen mit Wasser ab. Aus der Mutterlauge lassen sich durch Eindampfen auf ungefähr 3 ccm noch kleine Mengen Hydrazid gewinnen.
• Gesamtausbeute: o,48 g, entsprechend 93 % der Theorie, reines Dihydrolysergsäurehydrazid. Beispiel 3 i,o g Dihydrolysergsäuremethylester (a-Dihydrolysergsäuremethylester nach Jacobs und C r a i g, a. a. O.) wird in 4 ccm w asserfreiem Hydrazin gelöst und 12 Stunden bei 50° gehalten. Beim Verdünnen der Lösung mit 2,3 ccm Wasser kristallisiert das Dihydrolysergsäurehydrazid sogleich in reiner Form aus. Ausbeute: o,94 g, entsprechend 94 % der Theorie.
• Beispiel 4 i,o g Dihydroergotaminin wird in 2 ccm wasserfreiem Hydrazin gelöst und i Stunde im Ölbad unter Rückfluß gekocht. Die hellgelbe Lösung verdünnt man heiß mit i,1 ccm Wasser, wonach das Dihydroisolysergsäurehydrazid sogleich in farblosen Nadeln auskristallisiert. Der Kristallbrei wird unter Nachwaschen mit Wasser abgenutscht. Ausbeute: o,45 g, entsprechend 93 % der Theorie.
• Die Verbindung ändert beim Umkristallisieren aus Methanol, woraus sie sich in langen, weichen Nadeln abscheidet, ihre Eigenschaften nicht weiter. Schmelzpunkt 26o° (korr.) unter Zersetzung. [a]ö = -I- 56° (c = o,6 in Pyridin).
• Beispiel 5 i,o g Dihydroergotinin wird mit 4,o ccm Hydrazinhydrat in ein Glasrohr eingeschmolzen und im Ölbad V2 Stunde auf 15o° erhitzt. Beim Erkalten erstarrt die Lösung zu einem Kristallbrei, der unter Nachwaschen mit Wasser abgenutscht wird. Ausbeute: o,44g reines Dihydroisolysergsäurehydrazid, entsprechend 95 % der Theorie. Beispiel 6 i,o g Dihydroisolysergsäuremethylester (y-Dihydrolysergsäuremethylester von J a c o b s und C r a i g , a. a. O.) wird in 3 ccm Butylalkohol gelöst und nach Zusatz von i ccm Hydrazinhydrat in einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann dampft man im Vakuum die Lösung auf ungefähr das halbe Volumen ein, wobei ein dicker Kristallbrei entsteht. Die Kristalle werden unter Nachwaschen mit Wasser abgenutscht. Ausbeute: o,92 g reines Dihydroisolysergsäurehydrazid, entsprechend 92 % der Theorie.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von Dihydrolysergsäurehydrazid oder Dihydroisolysergsäurehydrazid, dadurch gekennzeichnet, daß man Dihydroderivate von Alkaloiden der Lysergsäure- bzw. Isolysergsäurereih-e oder Ester der Dihydrolysergsäure bzw. -isolysergsäure mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat bei Temperaturen von 50 bis 15o° mit oder ohne Lösungsmittel, gegebenenfalls in einer inerten Atmosphäre, umsetzt.