DE1079630B

DE1079630B - Verfahren zur Herstellung von ?-3-Ketosteroiden der Pregnan-oder Androstanreihe

Info

Publication number: DE1079630B
Application number: DET14639A
Authority: DE
Inventors: Masamoto Nishikawa; Katsura Morita
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1957-01-24
Filing date: 1958-01-20
Publication date: 1960-04-14

Description

Verfahren zur Herstellung Von d1,4-3-Ketösteroiden der Pregnan-oder Androstanreihe Die biologisch sehr interessante Körperklasse der synthetischen Steroide, insbesondere der dl>4-3-Ketosteroide, wie des 11,B,17a,21-Trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dions und des 17a,21-Dihydroxypregna-1,4-dien-3,11,20-trions, ist in letzter Zeit Gegenstand umfangreicher Arbeiten gewesen, wobei insbesondere die therapeutischen Eigenschaften dieser Stoffe, wie ihre antirheumatische Wirkung, ihr Einfluß auf den Stoffwechsel und ihre hormonale Wirksamkeit, als sehr wertvoll erkannt wurden (vgl. J. J. B u ni m, M. M. P e c h e t und A. J. Bollet, American Medical Association, Bd. 157, S. 311 bis 318 [1955]). Es zeigte sich, daß die d1.4-3-Ketosteroide in ihrer Aktivität anderen Steroiden, wie dem Cortison oder Hydrocortison usw., wahrscheinlich bedingt durch ihre Struktur, um ein Mehrfaches überlegen waren.
Die Herstellung der dl>4-3-Ketösteroide durch Dehydrierung von d 4-3-Ketosteroiden auf biochemischem Wege ist bekannt.
Nach einem anderen Verfahren gewinnt man sie auf chemischem Wege durch Dehydrobrornierung von 2,4-Dibrom-3-ketosteroiden. Kürzlich wurde gleichzeitig an drei verschiedenen Stellen, jedoch unabhängig voneinander, gefunden, daß man d1,4-3-Ketosteroide durch Dehydrierung von d4-3-Ketosteroiden mit Selendioxyd oder Selensäure gewinnen kann (vgl. A. Wettstein und Mitarbeiter, Helvetica Chimica Acta, Bd.39, S.734 [1956]; D. A. Van Dorp und Mitarbeiter, Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, Bd. 75, S. 475 [1956] ; T_ Miki und Mitarbeiter, Pharmaceutical Bulletin (Japan), Bd. 4, S. 421 [1956]).
Das Verfahren der Erfindung zeigt einen neuen Weg zur Herstellung von d1,4-3-Ketosteroiden der Pregnan-oder Androstanreihe. Es zeichnet sich dadurch aus, daß man entsprechende Verbindungen der Pregnan- oder Androstanreihe, die mindestens in 3-Stellung eine Carbonylgruppe tragen und die mindestens in 1(2)-Stellung gesättigt sind, mit Dibenzoyloxyselenoxyd, zweckmäßig unter Erhitzen, behandelt.
Das im Sinne der Erfindung dehydrierend wirkende Dibenzoyloxyselenoxyd wurde zuerst von Fr. Nedel und J. Kleinwächter angewandt, um an einer Ketogruppe hängende aktive Methylgruppen gewisser Verbindungen zu Dibenzoyl zu oxydieren (vgl. »Die Naturwissenschaftenu, Bd. 42, S. 577 [1955]). Formel des Dibenzoyloxyselenoxyds Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, daß es sich bei dieser Verbindung um ein ausgezeichnetes Mittel zur Dehydrierung von- Steroiden handelt, mit dem man zwischen die 1- und 2-Stellüng von 3-Ketosteröiden eine Doppelbindung einführen kann. Dibenzoyloxyselenoxyd kann man durch Zusammenschmelzen von Benzoesäureanhydrid mit Selendioxyd herstellen.
Verwendet man zur Dehydrierung des Ringes A des Steroidmoleküls erfindungsgemäß Dibenzoylselenoxyd, so ergeben sich wesentliche Vorteile. Man kann nämlich die gesamte Umsetzung in homagener Phase durchführen, da das Dibenzoylselenoxyd in den üblichen Lösungsmitteln leicht löslich ist, so daß = sich eine intensive Rührung erübrigt. Bei Anwendung des in organischen Lösungsmitteln unlöslichen Selendiokyds bereitet die Aufrechterhaltung einer homogenen. Phase in der Mischung erhebliche Schwierigkeiten und macht intensivstes Rühren erforderlich. Ganz ?-llgemein ist es nicht als naheliegend anzusehen für ein und dieselbe chemische Reaktion an Stelle eines Metalloxyds.- einen Metalloxydester einzusetzen, wobei nur an .das völlig unterschiedliche..Verhalten von Bleidioxyd und. Bleitetraacetat erinnert zu werden braucht (vgl. Cr i e g e e, Angewandte Chemie, Bd. 70, S. 173 [1958]).
Die erfindungsgemäße Einführung einer Doppelbindung in eine gesättigte Verbindung ist im Rahmen der Oxydationsprozesse mit Selendiöxyd noch nicht beschrieben worden. Als Ausgangsmaterialien für das neueVerfahren kommen alle Steroide mit einer Ketogruppe in 3-Stellung in Frage, die mindestens in 1 (2)-Stellung gesättigt sind. Sie können in den B-, C- und D-Ringen die verschiedenartigsten Substituenten tragen, wie beispielsweise Steroidhormone, Steroidsaponine, Steroidalkaloide sowie Derivate dieser Körperklassen.
Man behandelt die 3-Ketosteroide vorzugsweise in der Hitze mit Dibenzoyloxyselenoxyd. Zweckmäßig wird in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, wie niederen Fettsäuren, niederen aliphatischen Alkoholen, Äthern, Estern und Mischungen dieser Stoffe, gearbeitet, obwohl grundsätzlich auch in Abwesenheit von Lösungsmitteln umgesetzt werden kann. Die Reaktion erfolgt meistens bei der Siedetemperatur des angewandten Lösungsmittels, wobei man in allen Fällen bis zur völligen Umsetzung erhitzt. Wenn erforderlich, wendet man Druckgefäße an, um oberhalb des Siedepunktes des Lösungsmittels arbeiten zu können.
Besonders gute Ergebnisse werden bei Ausschluß von Feuchtigkeit erhalten. Nach beendeter Reaktion wäscht man die Mischung mit Säuren oder Alkalien und reinigt nach den für die Reinigung von Steroiden bekannten Methoden, beispielsweise durch chromatografische Absorption auf einem geeigneten Adsorbens und durch Rekristallisation aus einem entsprechenden Lösungsmittel.
Ein besonderer Vorteil des Verfahrens der Erfindung liegt darin, daß man während der Reaktion die B-, C-und D-Ringe der Ausgangssteroide oder die an diesen Ringen hängenden Substituenten chemisch umsetzen, beispielsweise oxydieren, dehydrohalogenieren, decarboxylieren usw. kann. Durch diese parallel gehenden Reaktionen wird die Dehydrierung nach der Erfindung nicht beeinflußt, da diese nur am A-Ring der Steroide erfolgt.
Soweit die nach dem neuen Verfahren erhaltenen Steroide noch nicht die gewünschte therapeutische Wirksamkeit haben, kann man sie auf in der Technik bekannten Wegen hinsichtlich ihrer Wirksamkeit verbessern.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemäße Verfahren. Soweit nichts anderes angegeben, handelt es sich bei allen Mengenangaben um Gewichtsangaben. Die aufgeführten Temperaturen sind als nicht korrigierte Temperaturangaben anzusehen. Beispiel 1 Eine Mischung von 1,0g d4-Pregnen-17a,21-diol-3,20-dion 21=acetat, 20 cm3 tertiärem Butanol und 1,0 g Dibenzoyloxyselenoxyd wurden am Rückflußkühler 12 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß erhitzt. Dann wurde die Mischung zwecks Abtrennung des Selens filtriert und das Filtrat abgedampft. Der Abdampfrückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung erst mit einer wäßrigen Sodalösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde mit Holzkohle behandelt und die Lösung abgedampft. Der Abstandrückstand bestand aus dl#4-Pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 222°C. Der Schmelzpunkt entspricht den Angaben in Helvetica Chimica Acta, Bd.38, S.835 (1955). Das Infrarotspektrum der Verbindung zeigte die charakteristischen Adsorptionsbanden -der dl,4-3-Ketosteroide bei 6,03, 6,19 und 6,24 #t.
Beispiel 2 1,0 g d4-Pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion 21-acetat (Cortisonacetat) wurde mit 15 cm3 tertiärem Butanol und 1,0 g Dibenzoyloxyselenoxyd 12 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß am Rückfiußkühler erhitzt. Dann wurde das Selen durch Filtration abgetrennt und die Lösung .eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung nacheinander mit einer wäßrigen Sodalösung und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde mit Holzkohle behandelt und die Lösung eingedampft. Die anfallenden Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert; erhalten wurde d1,4-Pregnadien=17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat (Predonisonacetat), Schmelzpunkt 228 bis 230°C. Das Infrarotspektrum und die gemessenen physikalischen Konstanten entsprachen den Angaben in der Literatur. Beispiel 3 Analog Beispie12 wurde 4-Pregnen-11ß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat (Cortisolacetat) mit Dibenzoyloxyselenoxyd behandelt. Das anfallende d1#4-Pregnen-11ß, 17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat (Predonisolonacetat) hatte einen Schmelzpunkt von 235 bis 238° C.
Beispiel 4 Eine Mischung von 1,0g Dihydrocortisonacetat, 20 cm3 tertiärem Butanol und 1,5 g Dibenzoyloxyselenoxyd wurde 12 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß am Rückflußkühler erhitzt. Dann wurde das Selen durch Filtration abgetrennt, das Filtrat eingedampft und der Eindampfrückstand in Äthylacetat gelöst. Nach dem Waschen mit einer wäßrigen Sodalösung und mit Wasser wurde die Äthylacetatlösung getrocknet und mit Holzkohle behandelt. Durch Papierchromatographie eines Tropfens der Äthylacetatlösung ließ sich eindeutig die Bildung von Predonisonacetat nachweisen. Die verbleibende Lösung wurde unter Verwendung von Aluminiumoxyd chromatografiert, wobei Predonisonacetat mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 230° C abgetrennt wurde. Beispiel 5 Analog Beispie12 wurde d4-Pregnen-17a-ol-3,20-dion mit Dibenzoyloxyselenoxyd behandelt. Es fielen farblose Prismen von d 1,4 Pregnadien-17a-ol-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 240 bis 242° C an.

C,H,OH

245 m#L (a = 12000).

max

Beispiel 6 Unter Feuchtigkeitsabschluß wurde eine Suspension von 10 g d4-Pregnen-17a,19,21-triol-3,20-dion-19,21-diacetat in 100 cm3 tertiärem Amylalkohol zusammen mit 9 g Dibenzoyloxyselenoxyd 4 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Dann wurden nochmals 9 g Dibenzoyloxyselenoxyd zugeführt, und die Mischung wurde weitere 4 Stunden unter den gleichen Bedingungen erhitzt. Nunmehr wurde das Selen durch Filtration abgetrennt und das Filtrat im Vakuum eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand der Vakuumdestillation wurde in Äthylacetat gelöst und diese Lösung mit einer wäßrigen Sodalösung gewaschen.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die Lösung eingedampft, wobei 7 g nadelförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von '175° C erhalten wurden. Nach dem Umkristallisieren aus einer Äther-Alkylacetat-Mischung wurde reines d1,4-Pregnadien-17a,19,21-triol-3,20-dion-19,21-diacetat erhalten. Schmelzpunkt 179 bis 181' C.

C,H5OH

243 m@. (E = 15 500).

max

Beispiel 7 Eine Mischung von 1,0 g d&-Pregnen-11ß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat (Cortisolacetat), 20 cm3 tertiären Amylalkohol und 1,0 g Dibenzoyloxyselenoxyd wurde 12 Stunden am Rückflußkühler unter Feuchtigkeitsausschluß erhitzt. Dann wurde das Selen durch Filtration abgetrennt und die Lösung eingedampft.
Der Eindampfrückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung nacheinander mit einer wäßrigen Sodalösung und mit Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen wurde mit Holzkohle behandelt und die vorliegende Lösung eingedampft, wobei d 1>4-Pregnadien-11ß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat (Prednisolonacetat) mit einem Schmelzpunkt von 234 bis 238'C erhalten wurde. Für eine Mischung des anfallenden Körpers mit einer Probe des reinen Produktes wurde keine Schmelzpunkterniedrigung festgestellt.
Beispiel 8 Eine Mischung von 1,0 g d4-Pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat, 20 cm3 trockenem Benzol und 1,0 g Dibenzoyloxyselenoxyd wurde 24 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß am Rückflußkühler erhitzt. Dann wurde das Selen durch Filtration abgetrennt, das Filtrat eingedampft und der Eindampfrückstand in Methylenchlorid gelöst. Nach dem Waschen mit einer wäßrigen Sodalösung und anschließend mit Wasser wurden auf chromatografischem Wege an Magnesiumsilikat aus dem Eluat-Kristallevond 1,4-Pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat erhalten. Für das chromatografische Verfahren wurde eine Mischung von 4 Teilen Benzol auf 1 Teil Methylenchlorid verwendet. Der erhaltene- Körper schmilzt bei 220 bis 222° C: Nach Vernvschung mit einem reinen Produkt konnte keine Schmelzpunkterniedrigung festgestellt werden.

Beispiel 9 Eine Mischung von 500 mg d4-Androsten-19-ol-3,20-dion-19-benzoat mit 10 cm3 tert. Amylalkohol und 1500 mg Dibenzoylselenoxyd wurde 3 Stunden zum Kochen erhitzt. Dann wurde das Selen durch Filtration abgetrennt und das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit verdünntem wäßrigem Natriumhydroxyd ausgewaschen. Das nach Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rohprodukt wurde durch chromatografische Absorption an Aluminiumoxyd isoliert, wobei 41.4-Androstadien-19-ol-3,20-dion-19-benzoat mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 160° C erhalten wurde.

C,H50H

A 230 m@, (s 21000), 298 m@., 300 m@. (Phenol),

max

KOH - C,H50H

280 m#t (Benzoesäure),

max

K Br

A #t: 5,81 (17-Keton), 6,00 (3-Keton),

Max

6,15, 6,25 (d1>4), 11,24 (d1,4-3-Keton).

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von d1A-3-Ketosteroiden der Pregnan- oder Androstanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende Verbindungen der Pregnan- oder Androstanreihe, die mindestens in 3-Stellung eine Carbonylgruppe tragen und die mindestens in 1(2)-Stellung gesättigt sind, mit Dibenzoyloxyselenoxyd, zweckmäßig unter Erhitzen, behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in organischen Lösungsmitteln arbeitet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in Abwesenheit von Feuchtigkeit arbeitet.