Das vorliegende Patent betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 20-Hydroperoxysteroiden der Formel
EMI1.1
oder von #1-, #4-, #6-, #1,4-, #4,6-, #1,4,6- und/oder #9(11)-Derivaten davon, sowie die Verwendung der Verfahrensprodukte zur Herstellung der entsprechenden #16-20-Steroidketone der Formel
EMI1.2
bzw. der #1-, #4-, #6-, #1,4-, #4,6-, #1,4,6- und/oder #9(11)-Derivate davon.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
EMI1.3
oder ein #1-, #4-, #6-, #1,4-, #4,6-, #1,4,6- und/oder #9(11)-Derivat davon einer photosensibilisierten Oxydation unterwirft, in welchen Formeln die Wellenlinien α oder ss-Konfiguration anzeigt, V Wasserstoff oder Hydroxyl bedeutet, mit der Einschränkung, dass V nicht vorhanden ist, wenn in 4,5-Stellung eine Doppelbindung vorliegt;
W Wasserstoff Methyl, Chlor oder Fluor, X Wasserstoff, Hydroxyl oder den Acyloxyrest einer organischen Carbonsäure mit 1-12 Kohlenstoffatomen, Y den α-Hydroxymethylenrest
EMI1.4
den ss-Hydroxymethylenrest
EMI1.5
einen 2,2-disubstituierten 3-Propylendioxymethylenrest, einen α
;-Acyloxymethylenrest
EMI1.6
wobei Ac der Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, oder einen 0-Acyl- oxymethylenrest
EMI1.7
die Carbonylgruppe oder einen Alkylenketalrest der Formelgruppierung
EMI1.8
bedeuten, in welcher n die Zahl 1 oder 2 und R Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest mit '1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, Z die Methylengruppe, eine Gruppe
EMI1.9
in der W' Wasserstoff, Chlor oder Fluor ist, die ob α-Hy- droxymethylengruppe, die jp-Hydroxymethylengruppe od.
die Carbonylgruppe ist, und, wenn W in den Stellungen 2,4,6,7 und 9 Chlor oder Fluor bedeutet, W' in ll-Stellung ebenfalls die Bedeutung von Chlor oder Fluor hat.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel II und die Verbindungen der Formel III besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere entzündungshemmende Wirkung. Aufgrund dieser Wirkung eignen sie sich zur Behandlung verschiedener entzündlicher Zustände der Haut, der Augen, der Atmungsorgane, der Knochen und inneren Organe aufgrund von Virus- oder bakteriellen Infektionen, Won- taktdermatitis, allergischen Reaktionen und rheumatoider Artritis.
Die Verbindungen eignen sich ferner als Zwischenprodukte bei der Herstellung zahlreicher phy biologisch hochwirksamer und therapeutisch wertvoller entzündungshemmender Verbindungen, die in 16-Stel- Iung des Steroidgerüsts substituiert sind; z.B. kann man die #16-20-Ketone der Formel III leicht in an sich bekannter Weise in hochwirksame entzündungshemmende Medikamente überführen, wie das 9α-Fluor-11ss,16α- 17α, 21 - tetrahydroxy- 1 ,4-pregnadien-3 ,2O.dion (Triamci- nolon) und dessen entsprechendes 6α-Fluor-analoges.
z.B. nach dem in J. Aber. Chern. Soc. 78, 5963 (1956) und J. Armer. chem. Soc. 82, 3399 (1960): beschriebenen Verfahren. Letzteres 'Produkt eignet sich insbesondere dann, wenn eine langanhaltende entzündungshemmende Therapie notwendig ist, da seine calciumbewahrenden > y Eigenschaften eine Verarmung der Knochen an Calcium und damit die Osteoporose vermeiden, die bei fortgesetzter Verabreichung bestirnmter, bisher verwendeter Corticoide resultierte.
Die Verfahrensprodukte der Formeln II und III könv nen an Menschen, 'Säugetiere, Vögel und sonstige Tiere in zahlreichen oralen und parenteralen Dosierungsformen allein oder im Gemisch mit anderen, damit zusammenwirkenden Verbindungen, verabreicht werden. Sie können mit einem Träger vereinigt werden, der fest oder flüssig sein kann und in welchem die betreffende Verbindung gelöst, dispergiert oder suspendiert ist.
Steroidartige A16-20-Ketone werden gewöhnlich aus pflanzlichen Sapogeninen erhalten (vgl. Fieser und Fieser, Steroids 5. 547 ff., Reinhold, New York, 1959 > .
Sie sind auf diese Weise leicht zugänglich, jedoch in einer im Rahmen der Corticoidsynthese sehr früh und uicht unbedingt in zweckmässiger Weise vorliegenden Form. Für viele Zwecke wäre es erwünscht, das #16-20- -Keto-system erst später in den Synthesegang einzuführen; es wäre ferner von Vorteil, von pflanzlichen Rohstoffquellen unabhängig zu werden. Die Wasserab- spaltung aus 17x-Hydroxy-20-keto-steroiden oder deren Keton-Derivaten (wie Semi-carbazonen) wurde bereits auf verschiedene Arten durchgeführt, siehe z.B. J. Amer.
Chem. 'Soc. 78, 5693 (1956); ibid. 77, 1028 (1955); ibid.
75, 4830 (l953) und US-Patent 3 082219. Die bei diesen Verfahren erzielten Ausbeuten sind jedoch gewöhnlich niedrig im Vergleich zu den Ausbeuten des erfindungs- gemässen Verfahrens.
Die photo sensibilisierte Oxydierung verschiedener Olefine, die zu ungesättigten Hydroperoxyden führt, wurde von Schenk und Mitarbeitern intensiv untersucht; es erfolgt keine Reaktion, falls ein Olefin keine allylständigen Wasserstoffatome besitzt, oder falls das Sensibilisierungsmittel, die Bestrahlung oder Sauerstoff ausgeschlossen werden. Genauere Untersuchungen über diese Reaktion sind in Angewandte Chemie , 69, 579 (1957) zusammengestellt.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren erfolgt (unter Anführung der Teilformeln) folgende Umsetzung:
EMI2.1
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel II können zur Herstellung der entsprechenden 20-Ketosteroide III gemäss folgender Gleichung
EMI2.2
verwendet werden.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel III ist es nicht erforderlich, die 20-Hydroperoxyde II aus dem Reaktionsmedium zu isolieren, vielmehr können diese ohne Isolation in situ in 20-Stellung dehydratisiert werden, indem man beispielsweise ein geeignetes wasserabspaltendes Mittel zu dem Reaktionsgemisch gibt, worauf man nach Ablauf einer entsprechenden Reaktionszeit die Verbindungen der Formel III isolieren kann.
Die Ausgangsmaterialien (I) für das erfindungsgemässe Verfahren können nach der Methode gemäss US Patent 2 781 343 erhalten werden, d.h. durch Reduktion (z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid) des entsprechenden cis-Favorskii-Esters der Formel
EMI3.1
in der R einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt. Die Verbindungen der Formel b ihrerseits können nach dem Verfahren des US-Patents 2 790 814 aus Verbindungen der Formel (a)
EMI3.2
hergestellt werden.
Charakteristische Vertreter von Verbindungen der Formel b sind z.B. folgende: (1) 9α-Fluor-3-keto-11ss-hydroxy-4,17(20)-pregnadien- -21-säuremethylester.
(2) 2-Methyl-3-keto-11ss-hydroxy-1,4,17(20)-pregna trien-21-säuremethylester, (3) 4-Methyl-3-keto-9α-fluor-11ss-hydroxy-4,17(20)- -pregnadien-21-säuremethylester, (4) 6sc-Methyl-3,11-di'keto-9ios-chlor-4,17(20)-pregna- dien-21 -säuremethylester, (5) 4-Methyl-3-keto-4,9(11),17(20)-pregnatrien-21 -säuremethylester, (6) 2,6α-Dimethyl-3-keto-9α-fluor-11ss-hydroxy- - 1,4, 17(20)-pregnatrien-21 -säuremethylester, (7) 3;3,11lsc-Dihydroxy-5ux-pregn-17(20)-en-21-säure- methylester, (8) 3α-Hydroxy-5ss-pregn-17(20)-en-21-suremethyl- ester, (9) 6,9α
;-Difluor-3-keto-11ss-hydroxy-1,4,6,17(20)-pre- gnatetraen-21-säuremethylester, (10) 2,60c-Difluor-3-lceto-1,4,17(20)-pregnatrien-21-säure- methylester, (11) 7α-Methyl-3-keto-4,17(20)-pregnadien-21-säure- methylester, (12) 2,9α-Difluor-3,11-diketo-1,4,17(20)-pregnatrien-21- -säuremethylester, (13) 4-Fluor-2α,6α-dimethyl-3-keto-1,4,17(20)-pregna- trien-21-säuremethylester, (14) 2α,4,6α-Trimethyl-2-keto-11ss-hydroxy-4,17(20)- -pregnadien-21-säuremethylester, (15) 6α,9α-Difluor-2,4-dimethyl-3-keto-11ss-hydroxy- -1,4,17(20)-pregnadien-21-säuremethylester, (16) 3,11-Diketo-4,17(20)-pregnadien-21-säuremethyl ester, (17) 3-Äthylendioxy-5α
;-hydroxy-6ss-methyl-11-keto- -17(20)-pregnen-21-säuremethylester, (18) 3-(2,2-Dimethyl-propylendioxy)-5α-hydroxy-6ss- -methyl-11-keto-17(20)-pregnen-21-säuremethyl ester und (19) 3-Äthylendioxy-5α-hydroxy-6ss-fluor-11-keto- -17(20)-pregnen-21-säuremethylester.
Falls nicht speziell cis- oder trans-Stellung erwähnt ist, werden unter Verbindungen der Formel I in vorliegender Beschreibung Verbindungen mit der CH2-X Gruppe am Kohlenstoffatom 20 verstanden, die sowohl cis- und trans-Konfiguration aufweisen und/oder Gemische der Isomeren darstellen können.
Bei der erfindungsgemässen photosensibilisierten Oxydierung der Verbindungen der Formel I reagieren Verbindungen, bei welchen X in 21-Stellung Acyloxy ist, langsamer als die Analogen, die in 21-Stellung durch Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe substituiert sind.
Die 21 -Desoxyverbindungen der Formel I können durch Reduktion der entsprechenden 21-Acylate (1), z.B. mit Natrium in flüssigem Ammoniak nach dem in Beispiel 8, Paragraph 1 beschriebenen Verfahren, erhalten werden.
Sowohl die cis- und trans-Verbindungen der Formel I sind reaktionsfähig.
Das bevorzugte Mittel zur Photosensibilisierung ist Hämatoporphyrin, jedoch können auch Farbstoffe wie die Eine, Methylenblau und Bengal-rosa verwendet werden. Vorzugsweise besteht die Lichtquelle aus einer üblichen Fluoreszenzlampe, die von einem Glasmantel umgeben ist, der die Steroidlösung enthält. Eine solche Anordnung kann modifiziert und einem kontinuierlichen Verfahren bei grösseren Durchsätzen angepasst werden; beispielsweise kann in Reaktionsgefässen von grossem Volumen die Bestrahlung durch Anbringen der Fluoreszenzlampe in einem Tauchrohr aus Glas oder durch Anbringen an einem Glasdurchlass vorgenommen werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist jedoch nicht auf die Verwendung einer derartigen Lichtquelle beschränkt.
lm Gegenteil kann jede andere Lichtquelle, die Strahlung im Bereich der maximalen Absorption des Photosensibilisierungsmittels erzeugt, verwendet werden; beispielsweise können Hämatoporphyrin mit einer maximalen Absorption bei 377 m , Bengal-rosa bei 340 und 550 m und Eosin Y bei 328 und 515 m alle in befriedigender Weise zusammen mit einer Fluoreszenzlampe als Lichtquelle angewandt werden. Ferner können Sonnenlicht, Vakuumglühlampen und Kohlebogenlampen gebraucht werden.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemässe Verfahren in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, besonders bevorzugt sind Pyridin, Dimethylformamid, die Picoline, die Collidine, Benzol und Äthanol.
Die optimale Temperatur zur Oxydierung der Ausgangssteroide (I) liegt zwischen etwa 250C und etwa 400C, jedoch können auch Temperaturen zwischen etwa - 50PC und etwa-800C angewandt werden.
Die benötigte Zeit hängt von verschiedenen Faktoren ab, nämlich der Geschwindigkeit des Sauerstoffdurchgangs durch das Reaktionsgemisch, der vorhandenen Menge an Photosensibilisierer und der Menge an Substrat (I). Im allgemeinen wird Sauerstoff während der Umwandlung durch das Reaktionsgemisch geblasen, jedoch kann auch Luft verwendet werden. Mit Sauerstoff beschickte Druckgefässe, die entweder von innen oder aussen bestrahlt werden, können ebenfalls verwendet werden. Der Fortgang des Verfahrens wird verfolgt, indem man Proben entnimmt und durch Dünnschicht Chromatographie analysiert; sobald das Ausgangsmaterial (I) im wesentlichen in das Hydroperoxyd (II) überführt ist, wird die Reaktion beendet.
Der Grad der Umwandlung kann auch durch Titration des gebildeten Hydroperoxyds bestimmt werden, oder durch Messen des absorbierten Sauerstoffs bei geschlossenem System.
Bei den in den Beispielen angegebenen Bedingungen lag die Zeit zwischen etwa 1 bis .24 Stunden, wobei Ausgangsmaterialien (1) mit X = Hydroxyl etwa 5 bis 7 Stunden, solche mit X = Wasserstoff etwa eine Stunde und solche mit X = Acyloxy längere Reaktionszeiten benötigten.
Isolierte Doppelbindungen im Ausgangsmaterial können nebst- der Doppelbindung in 17(20)-Stellung, falls sie nicht mit einer Ketogruppe konjugiert sind, ebenfalls der photosensibilisierten Oxydation unterliegen, unter Bildung der entsprechenden Hydroperoxyde. Beispielsweise. sind zusätzliche- Doppelbindungen in 1- und 9(11) Stellung zu dieser Umwandlung befähigt. Darüber hinaus können bei der anschliessenden Dehydratisierung die entsprechenden Ketone gebildet werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel II können, indem man diese einer Dehydratisie rung unterwirft, zur Herstellung der entsprechenden 20 Ketosteroide der Formel m verwendet werden. Dazu können nebst den Dehydratisierungsmitteln auch Acy- lierungsmittel angewendet werden, z.B. wenn in 21-Stellung eine Hydroxylgruppe (oder anderweitig eine leicht acylierbare Hydroxylgruppe) vorliegt; man erhält so gleichzeitig die entsprechenden Acyloxyderivate. Beim Auflösen des Hydroperoxyds (II) in Acetanhydrid und Pyridin und etwa 15 Stunden dauerndem Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei Zimmertemperatur oder bei kürzerem Erwärmen auf dem Dampfbad, erhält man das entsprechende A16-202Keton (III).
Als Acylierungsmittel für allenfalls zu veresternde Hydroxygruppen kann man z.B. Säureanhydride. Carbonsäurechloride oder Sulfo nylchloride, wie z.B. p-Toluolsulfonylchlorid verwen den. Als Dehydratisierungsmittel kommen z.B. tertiäre organische Basen (ausser Pyridin) in Betracht, z.B. die
Kollidine oder Triäthylamin. Ferner können Basen, wie
Natriumhydroxyd oder Piperidin, zur Umwandlung des Hydroperoxyds-(II) in das A16-20-Keton (III) verwendet werden. Die Herstellung der Al6-20-Ketone (III) durch
Dehydratisierung kann auch ohne Isolierung des Hy droperoxyds '(II) erfolgen.
Für den Fall gleichzeitiger
Veresterung einer 21-Hydroxygruppe kann Acetanhy drid oder ein anderes Acylierungsmittel der oben genannten Art direkt der Pyridinlösung zugegeben werden, die das Verfahrensprodukt (II) enthält, das aus der Oxydierung des Ausgangsmaterials (I) unter Be- strahlung resultiert, und nach dem - etwa 15stündigen Stehen bei Zimmertemperatur oder dem Erwärmen auf dem Dampfbad kann das Al6-20-Keto-21-acetat (III) als Weiterverarbeitungsprodukt in etwa 50%iger Ge sam,tausbeute erhalten werden, wie in Beispiel 5 näher beschrieben ist.
Beispiel I ;.Eine Lösung von 2 g. 11ss,21-Dithydroxy-1,4,17(20)- -cis-pregnatrien-3-on (I) (hergestellt gemäss US-Patentschrift 2781 343) und 40 mg Hämatoporphyrin in 125 ml Pyridin wurde mit einer Fluoreszenzlampe bestrahlt, während Sauerstoff durch die Lösung geblasen wurde.
Nach etwa 6 bis 7 Stunden ergab die Dünnschichtchromatographie, das kein Ausgangssteriod mehr vorhanden war, sondern dass ein neues Produkt mit annähernd der gleichen Beweglichkeit entstanden war. Die Lösung wurde in Wasser gegossen, dann wurde mit Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lö sungsmittel- abgedampft wurde. Der teilweise kristalline.
Rückstand wurde mit Aceton verrieben und filtriert, wobei man 1,86 g (54% Ausbeute) eines kristallinen Produkts (II) erhielt. Dieses Material setzte aus wässriger, angesäuerter Kaliumjodidlösung jodfrei. Eine Probe wurde zweimal aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser umkristallisiert,' wobei man farblose Stäbchen des 20a --Hydroperoxy- 110,21- dihydroxy-1,4,16-pregna- trien-3-ons (11). vom Schmelzpunkt 180 bis 1 860C erhielt (Zersetzung unter Gasentwicklung).
Analyse für C21H28O5: Ber.: ; C 69,97 H 7,-83
Gef.: C 69,81 H 8,07 I.R-Absorption 3400, 3350, 3150, 1655, 1620, 1600,.
1225, 1175, 1095, 1060 und 1040 cm-1. Das kernmagnetische Resonanzspektrum stimmte mit der zugeordneten Struktur überein.
Die Mutterlauge liefert nach Entfernen des Lösungs mittels jeinen Rückstand, der 20ss-Hydroperoxy-11ss,21- -dihydroxy-1,4,16-pregnatrien-3-on (II) enthält.
Beispiel 2
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des ' 1 1ss,21-Dihydroxy-1,4,17(20)-cis-pregna- trien-3-ons < 1) durch folgende Ausgangsmaterialien (her gestellt gemäss U8JPatent 2 781 343): (1) 11ss,21-Dihydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on-21 -acetat.
(2) 11ss,21-Dihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on, (3) 21-Hydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3,11-dion, (4) 21-Hydroxy-4,17(20)-pregnadien-3,11-dion, (5) 21-Hydroxy-4,17(20)-pregnadien-3,11-dion-21 -acetat, (6) 11α,21-Dihydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on, (7) 21-Hydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on.
(8) 21 -Hydroxy-1,4,1 7C20)-pregnatrien-3-on-21-acetat, (9) 11ss,21-Dihydroxy-17(20)-pregnen-3-on, (10) 21-Hydroxy-2α-methyl-17(20)-pregnen-3-on, (11) 3ss,21-Dihydroxy-17(20)-pregnen, (12) 3α,21-Dihydroxy-17(20)-pregnen, (13) 3ss,11ss,21-Trihydroxy-17(20)-pregnen, (14) 2-Fluor-l ljjss,21-dihydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien- -3-on, (15) 2-Methyl-11ss,21-dihydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien -3-on, (16) 4-Fluor-11ss,21-dihydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3 -on-21-acetat, (17) 4-Methyl- l lp,21-dihydroxy-1,4,17(i20)-pregnatrien- -3-on, (18) 6α-Fluor-11ss,21-dihydroxy-4,17(20)-pregnadien- -3-on, (19) 6α-Methyl-11ss,21-dihydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien- -3-on, (20) 7α
;-Methyl-11ss,21-dihydroxy-4,17(20)-pregnadien- -3-on, (21) 7α-Fluor-11ss,21-dihydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien- -3-on, (22) 9α-Fluor-11ss,21-dihydroxy-4,17(20)-pregnadien- -3-on, (23) 9α-21-hydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3,11- -dion, (24) 6α,9α-Difluor-11ss,21-dihydroxy-1,4,17(20)-pregna- trien-3 -on, (25) 6X,9i7c-Difluor-21-hydroxy-4,17(20)-pregnadien-3,11- -dion, (26) 6,9α-Difluor-11ss,21-dihydroxy-1,4,6,17(20)-pregna- tetraen-3-on, (27) 9α-Fluor-21-hydroxy-6α-methyl-1,4,17(20)-pre- gnatrien-3,11-dion, (28) 6α-Fluor-2α-methyl-11ss,21-dihydroxy-1,4,17(20)- -pregnatrien-3-on, (29) 2α,6α
;-Dimethyl-11ss,21-dihydroxy-4,17(20)-pregna- dien-3-on, (30) 2,6α-Dimethyl-9α-fluor-11ss,21-dihydroxy-1,4,17(20)- -pregnatrien-3-on, (31) 3-(2,2-Dimethyl-propylendioxy)-6ss-methyl-5a,1 lX 21 -trihydroxy- 17(20)-pregnen, (32) 3ss,11ss,21-Trihydroxy-17(20)-pregnen-3,21-diacetat, (33) 3ss,21-Dihydroxy-17(20)-pregnen-3-acetat, (34) 3α,21-Dihydroxy-17(20)-pregnen-3-acetat, (35) 2,9α-Difluor-11ss.21-dihydroxy-6α-methyl-1,4,17(20)- -pregnatrien-3-on, (36) 11ss,21-Dihydroxy-5,17(20)-pregnadien-3-on-3 -äthylenketal.
(37) 21-Hydroxy-4,9(11),17(20)-pregnatrien-3-on, (38) 6α-Fluor-11ss,21-dihydroxy-9α-methyl-4,17(20)- -pregnadien-3-on (39) 11ss.21-Dihydroxy-6α,9α-dimethyl-1,4,17(20)-pre- gnatrien-3 -on-21 -acetat, (40) 6α,9α-Dichlor-21-hydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien -3,11 -dion-21-acetat, (41) 6α-Chlor-21-hydroxy-4,9(11),17(20)-pregnatrien- -3-on, (42) 11ss,21-Dihydroxy-2α,6α,9α-trfluor-4,17(20)-pre- gnadien-3 -on, (43) 3-Äthylendioxy-6ss-fluor-5α,11ss,21-trihydroxy- -17(20)-pregnen und (44) 3-Äthylendioxy-6ss-methyl-5α,11ss,21-trihydroxy- -17(20)-pregnen, werden erhalten:
das (1) 20α-Hydroperoxy-11ss,21-dihydroxy-1,4,16-pregna- trien-3-on-21-acetat, (2) 20α-Hydroperoxy-11ss,21-dihdroxy-4,16-pregna- dien-3-on, (3) 20α-Hydroperoxy-21-hydroxy-1,4,16-pregnatrien -3,1 1-dion, (4) 20α-Hydroperoxy-21-hydroxy-4,16-pregnadien -3, 1 1 -dion, (5) 20K-Hydroperoxy-21-hydroxy-4,16-pregnadien-3,11- -dion-21-acetat, (6) 20α-Hydroperoxy-11α,21-dihydroxy-1,4,16-pregna- trien-3 -on, (7) 20α-Hydroperoxy-21-hydroxy-4,16-pregnadien-3-on, (8) 20,K-Hydroperoxy-21-hydroxy-1,4,16-pregnatrien- -3-on, (9) 20α-Hydroperoxy-11ss,21-dihydroxy-1,4,16-pregna.
trien-3-on-21-acetat, (10) 20α-Hydroperoxy-21-hydroxy-2α-methyl-16- -pregnen-3-on, (11) 20α-Hydroperoxy-3ss,21-dihydroxy-16-pregnen, (12) 20α-Hydroperoxy-3α,21-dihydroxy-16-pregnen, (13) 20α-Hydroperoxy-3ss,11ss,21-trihydroxy-16-pregnen.
(14) 20X-Hydroperoxy-2-fluor-1 lqss,21-dihydroxy- 1,4,16- -pregnatrien-3 -on, (15) 20α-Hydroperoxy-2α-methyl-11ss,21-dihydroxy- -1,4,16-pregnatrien-3-on, (16) 20α-Hydroperoxy-4α-fluor-11ss,21-dihydroxy- -1,4,1 6-pregnatrien-3-on-21-acetat, (17) 20α-Hydroperoxy-4α-methyl-11ss,21-dihydroxy- -1,4,16-pregnatrien-3-on, (18) 20z-Hydroperoxy-6a-fluor- 118,21 -dihydroxy-4, 16 -pregnadien-3 -on, (19) 20α-Hydroperoxy-6α-methyl-11ss,21-dihydroxy- -1,4,16-pregnatrien-3-on, (20) 20α-Hydroperoxy-7α-methyl-11ss,21-dihydroxy- -4,16-pregandien-3-on, (21) 20α-Hydroperoxy-7α
;-fluor-11ss,21-dihydroxy- - 1,4,1 6-pregnatrien-3 -on, (22) 20α-Hydroperoxy-9α-fluor-11ss,21-dihydroxy-4,16- -pregnadien-3-on, (23) 20α-Hydroperoxy-9α-fluor-21-hydroxy-1,4,16-pre- gnatrien-3, 11-dion, (24) 20α-Hydroperoxy-6α,9α-difluor-11ss,21-dihydroxy- -1.4,1 6-pregnatrien-3 -on, (25) 20α,-Hydroperoxy-6α9α-difluor-21-hydroxy-4,16- -pregnadien-3,11-dion, (26) 2Qa-Hydroperoxy-6x,9lz-difluor-11l,ss,21-dihydroxy- -1,4,6,16-pregnatetraen-3-on, (27) 20α-Hydroperoxy-9α-fluor-21-hydroxy-6α-methyl- -1,4,16-pregnatrien-3,11-dion, (28) 20α
;-Hydroperoxy-6α-fluor-2α-methyl-11ss,21-dihy- droxy-1,4,16-pregnatrien-3-on, (29) 20α-Hydroperoxy-2α,6α-dimethyl-11ss,21-dihydroxy- -4,1 6-pregnadien-3-on, (30) 20α-Hydroperoxy-2α,6α-dimethyl-9α-fluor-11ss,21- -dihydroxy-1,4,16-pregnatrien-3-on, (31) 20α-Hydroperoxy-3-(2,2-dimethyl-propylendioxy)- -6ss-methyl-5α,11ss,21-trihydroxy-16-pregnen, (32) 20α-Hydroperoxy-3ss,11ss,21-trihydroxy-16-pregnen- -3,21 -diacetat, (33) 20α-Hydroperoxy-3ss,21-dihydroxy-16-pregnen-3- -acetat, (34) 20α-Hydroperoxy-3α,21-dihydroxy-16-pregnen-3- -acetat, (35) 20α-Hydroperoxy-2α
;,9α-difluor-11ss,21-dihydroxy- -6α-methyl-1,4,16-pregnatrien-3-on, (36) 20α-Hydroperoxy-11ss,21-dihydroxy-5,16-pregna- dien-3-on-3-äthylenketal, (37) 20α-Hydroperoxy-21-hydroxy-4,9(11),16-pregna- trien-3-on, (38) 20α-Hydroperoxy-6α-fluor-11ss,21-dihydroxy-9α- -methyl-4,16-pregnadien-3-on, (39) 20α-Hydroperoxy-11ss,21-dihydroxy-6α,9α-dimethyl- -1,4,16-pregnatrien-3-on-21-acetat, (40) 20X-Hydroperoxy-60s,9lx-dichlor-21-hydroxy- 1,4,16- -pregnatrien-3,11 -dion-21 -acetat, (41) 20α-Hydroperoxy-6α-chlor-21-hydroxy-4,9(11),16- -pregnatrien-3 -on, (42) 20α
;-Hydroperoxy-11ss,21-dihydroxy-2α,6α,9α-tri- fluor-4,16-pregnadien-3-on, (43) 20α-Hydroperoxy-3-äthylendioxy-6ss-fluor-5α11ss,- 21 -trihydroxy- 1 6-pregnen und (44) 20α-Hydroperoxy-3-äthylendioxy-6ss-methyl-5α,11ss,-
21 -trihydroxy- 1 6-pregnen.
Die Ausgangsmaterialien der Formel I, bei welchen X Wasserstoff ist, können aus den entsprechenden 21 Acylaten (I) durch Reduktion des sauerstoffhaltigen Substituenten in 21-Stellung, z.B. mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak, hergestellt werden. Bei Anwendung dieser Methode müssen die 21-Acylate (1), bei welchen Y eine Ketogruppe darstellt, geschützt werden, z.B. durch Umwandlung der Ketogruppe in das 3JKetal vor der Reduktion mit Natrium in flüssigem Ammoniak, worauf nach der Reduktion die 3-Ketalgruppe durch Hydrolyse entfernt werden kann, z.B. unter schwach sauren Bedingungen; dabei wird die gewünschte 3-Keto-A4-21-desoxyverbindung (I) erhalten.
Arbeitet man nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des 11ss,21-Dihydroxy-1,4,- 17(20)-cis-pregnatrien-3-on (I) durch folgende 21-Des- oxy-Ausgangsverbindungen: (45) 11ss-Hydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on, (46) 11ss-Hydroxy-4,17(20)-pregnadine-3-on, (47) 1,4,17(20)-Pregnatrien-3,11-dion, (48) 4,17(20)-Pregnadien-3,11-dion, (49) 4,6,17(20)-Pregnatrien-3,11-dion, (50) 11α-Hydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on, (51) 4,17(20)-Pregnadien-3-on, (52) 1,4,6,17(20)-Pregnatetraen-3-on, (53) 11ss-hydroxy-17(20)-pregnen-3-on, (54) 2α-Methyl-17(20)-pregnen-3-on, (55) 3ss-Hydroxy-17(20)-pregnen, (56) 3a-Hydmxy- 17(20)-pregnen, (57) 3ss,11ss-Dihydroxy-17(20)-pregnen, (58) 2α
;-Fluor-11ss-hydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on, (59) 2-Methyl-11ss-hydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on.
(60) 4-Fluor-11ss-hydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on, (61) 4-Methyl-4,17(20)-pregnadien-3,11-dion, (62) 60c-Fluor-ll-hydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on, (63) 6α-Methyl-11ss-hydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on, (64) 7α-Methyl-11ss-hydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on, (65) 7α-Fluor-11ss-hydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on, (66) 9α-Fluor-11ss-hydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on, (67) 9a-Fluor-4, 17(20)-pregnadien-3 ,ll-dion, (68) 6x,9,a-Difluor- 1143-hydroxy-4,17(20)-pregnadien- -3-on, (69) 6α.9α-Difluor-1,4,17(20)-pregnatrien-3,11-dion, (70) 6,9α
;-Difluor-11ss-hydroxy-4,6,17(20)-pregnatrien- -3-on, (71) 9α-Fluor-6α-methyl-4,17(20)-pregandien-3,11-dion, (72) 6a%Fluor-2a-methyl-11,8-hydroxy-4,17(20)-pregna- dien-3 -on, (73) 2,6α-Dimethyl-11ss-hydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien- -3 -on, (74) 2α,6α-Dimethyl-9α-fluor-11ss-hydroxy-4,17(20)- -pregnadien-3-on, (75) 3-(2,'2-Dimethyl-propylendioxy)-63-methyl-5cc,110- -dihydroxy-17(20)-pregnen, (76) 3ss,11ss-Dihydroxy-17(20)-pregnen-3-acetat, (77) 3ss-Hydroxy-17(20)-pregnen-3-acetat, (78) 3α-Hydroxy-17(20)-pregnen-3-acetat, (79) 2,9α-Difluor-11ss-hydroxy-6α
;-methyl-4,17(20)-pre- gnadien-3 -on, (80) lljpi-Hydroxy-1,5,17(2X0)-pregnatrien-3-on-3-athylen- ketal, (81)1,4,9(1 1,4,9(11),17(20)-Pregnatetraen-3-on, (82) 6α-Fluor-11ss-hydroxy-9α-methyl-1,4,17(20)-pregna- trien-3-on, (83) 6α,9α-Dimethyl-4,17(20)-pregnadien-3,11-dion, (84) 6α,9α-Dichlor-11ss-hydroxy-4,17(20)-pregnadien- -3-on, (85) 6α-Chlor-1,4,9(11),17(20)-pregnatetraten-3-on und (86) 11ss-Hydroxy-2,6α,9α-trifluor-1,4,17(20)-pregna- trien-3-on so erhält man:
: (45) 20α-Hydroperoxy-11ss-hydroxy-1,4,16-pregnatrien- -3-on, (46) 20α-Hydroperoxy-11ss-hydroxy-4,16-pregnadien- -3-on, (47) 20α-Hydroperoxy-1,4,16-pregnatrien-3,11-dion, (48) 20α-Hydroperoxy-4,16-pregnatrien-3,11-dion, (49) 20α-Hydroperoxy-4,6,16-pregnatrien-3,11-dion, (50) 20α-Hydroperoxy-11α-hydroxy-1,4,16-pregnatrien- -3-on, (51) 20α-Hydroperoxy-4,16-pregnadien-3-on, (52) 20a-Hydroperoxy- 1,4,6,1 6-pregnatetraen-3-on, (53) 20α-Hydroperoxy-11ss-hydroxy-16-pregnen-3-on, (54) 20α-Hydroperoxy-2α-methyl-16-pregnen-3-on, (55) 20α
;-Hydroperoxy-3ss-hydroxy-16-pregnen, (56) 20α-Hydroperoxy-3α-hydroxy-16-pregnen, (57) 20α-Hydroperoxy-3ss,11ss-dihydroxy-16-pregnen, (58) 20α-Hydroperoxy-2α-fluor-11ss-hydroxy-16- -pregnen-3-on, (59) 20α-Hydroperoxy-2α-methyl-11ss-hydroxyl-1,4,16- -pregnatrien-3-on, (60) 20α-Hydroperoxy-4α-fluor-11ss-hydroxy-1,4,16- -pregnatrien-3 -on, (61) 20a-Hydroperoxy-4ia-methyl-4,16-pregnadien-3,11- -dion, (62) 20α-Hydroperoxy-6α-fluor-11ss-hydroxy-1,4,16- -pregnatrien-3 -on, (63) 20α-Hydroperoxy-6α-methyl-11ss-hydroxy-4,16- -pregnadien-3 -on, (64) 20α
;-Hydroperoxy-7α-methyl-11ss-hydroxy-1,4,16- -pregnatrien-3-on, (65) 20α-Hydroperoxy-7α-fluor- 1 1p-hydroxy-4, 1 6-pre- gnadien-3-on, (66) 20α-Hydroperoxy-11ss-hydroxy-1,4,16-pregnatrien- -3-on, (67) 20α-Hdroperoxy-9α-fluor-4,16-pregnadien-3,11- -dion, (68) 20α-Hydroperoxy-6α,9α-difluor-11ss-hydroxy-4,16- -pregnadien-3 -on, (69) 20α-Hydroperoxy-6α,9α-difluor-1,4,16-pregnatrien- -3,11-dion, (70) 20α-Hydroperoxy-6α,9α
;-difluor-11ss-hydroxy- -4,6,1 6--pregnatrien-3-on, (71) 20a-Hydroperoxy-9,a-±1uor-6ia-methyl-4,16-pregna- dien-3,1 1-dion, (72) 20α-Hydroperoxy-6α-fluor-2α-methyl-11ss-hydroxy- -4,1 6-pregnadien-3-on, (73) 20α-Hydroperoxy-2α,6α-dimethyl-11ss-hydroxy- -1,4,16-pregnatrien-3-on, (74) 20α-Hydroperoxy-2α,6α-dimethyl-9α-fluor-11ss- -hydroxy-4, 1 6-pregnadien-3 -on, (75) 20α-Hydroperoxy-3-(2,2-dimethyl-propylendioxy)- -6ss-methyl-5α,11ss-dihydroxy-16-pregnen, (76) 20α-Hydroperoxy-3ss,11ss-dihydroxy-16-pregnen- -3-acetat, (77) 20α
;-Hydroperoxy-3ss-hydroxy-16-pregnen-3-acetat, (78) 20α-Hydroperoxy-3α-hydroxy-16-pregnen-3-acetat, (79) 20α-Hydroperoxy-2α,9α-difluor-11ss-hydroxy-6α- -methyl-4,16-pregnadien-3-on, (80) 20α-Hydroperoxy-11ss-hydroxy-1,5,16-pregnatrien- -3-on-3-äthylenketal, (81) 20α-Hydroperoxy-1,4,9(11),16-pregnatetraen-3-on, (82) 20α-Hydroperoxy-6α-fluor-11ss-hydroxy-9α-methyl- -14,16-pregnatrien-3-on, (83) 20i%-Eydroperoxy-6a,9cc-dimethyl-4,16-pregnadien- -3,11-dion, (84) 20ia-Hydroperoxy-6x,9,a-dichlor-llLss-hydroxy-4,16- - -pregnadien-3--on, (85) 20α-Hydroperoxy-6α
;-chlor-1,4,9(11),16-pregna- tetraen-3-on bzw.
(86) 20a-Hydroperoxy-ll,ss-hydroxy-20s,6a,9la-trifluor- -1,4,1 6-pregnatrien-3-on.
Die 20ss-Hydroperoxyverbindungen (II), die ansonsten den 20α-Hydroperoxyden (11)1 bis 86 (siehe oben) entsprechen,- werden, wie im letzten Absatz von Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.
Die 20 (- und ss)-Hydroperoxyde (11) können sowohl aus der cis- wie auch der trans-Form der #17(20)- Ausgangsverbindungen der Formel I erhalten werden.
Beispiel 3
Eine Lösung von 250 mg rohem kristallinem 20α-Hy- droperoxy-11ss,21-dihydroxy-1,4,16-pregnatrien-3-on (II) (hergestellt gemäss Beispiel 1) in 3 ml Pyridin und 2 ml Acetanhydrid wurde etwa 15 Stunden lang bei Raumtemperatur -stehengelassen. Die Lösung wurde dann kurz auf einem Dampfbad von etwa 50 bis 600C erwärmt, abgekühlt und mit Wasser versetzt. Der teilweise kristal- line Niederschlag wurde mit Äthylacetat extrahiert, mit verdünnter Salzsäure und wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, - wobei man einen kristallinen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Aceton und Skellysolve B umkristallisiert, wobei 153 mg hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 200 bis 2080C erhalten wurden.
I.R.-Absorption und Verhalten bei der Dünnschichtchromatographie zeigten Identität mit einer authentischen Probe von 11ss,21-Dihydroxy-1,4,16- -pregnatrien-3.20-dion-21-acetat (III), das nach einem andern Verfahren hergestellt war.
Um festzustellen, wieviel Produkt (III) tatsächlich gebildet worden war, wurden die Kristalle und die Mutterlauge vereinigt und an 35 g Florisil (synthetisches Magnesiumsilikat) chromatographiert. Es wurde mit Gemischen aus Aceton und Skellysolve B eluiert, die zwischen 5 und 30% des letzteren Lösungsmittels enthielten. Man erhielt eine einzige Fraktion aus der Säule von insgesamt 222 mg (83% der Theorie); diese wurde aus Aceton-Skellysolve B umkristallisiert, wobei man 2 Portionen farbloser Prismen von 11ss.21-Dihydroxy- -1,4,16-pregnatrien-3,20-dion-21-acetat (III) erhielt. Die erste Portion von 150 mg besass einen Schmelzpunkt von 200 bis 2080C, die zweite (54 mg) schmolz bei 195 bis 2030C.
Arbeitet man nach der Verfahrensweise von- Beispiel 3, jedoch unter Ersatz des 20α-Hydroperoxy-11ss,21- -dihydroxy-1,4,16-pregnatrien-3-ons (u) durch das ent- sprechende 20ss-Hydroperoxyd (II), so erhält man eben falls 11ss,21-Dihydroxy-1,4,16-pregnatrien-3,20-dion-21 -acetat (III).
Beispiel 4 Arbeitet man gemäss - Beispiel 3, jedoch unter Ersatz des 20α-Hydroperoxy-11ss,21-dihydroxy-1,4,16-pregna- trien-3-ons (II) durch folgende Ausgangsmaterialien: (1) 20α-Hydroperoxy-11ss,21-dihydroxy-4,6,16-pregna- trien-3-on, (2) 20α-Hydroperoxy-11ss,21-dihydroxy-4,16-pregna- dien-3-on, (3) 20α-Hydroperoxy-21-hydroxy-1,4,16-pregnatrien- -3,11-dion, (4) 20α-Hydroperoxy-21-hydroxy-4,16-pregnadien-3,11- -dion, (5) 20α-Hydroperoxy-21-hydroxy-4,6,16-pregnatrien- -3,11-dion, (6) 20α-Hydroperoxy-11α
;,21-dihydroxy-1,4,16-pregna- trien-3-on, (7) 20α-Hydroperoxy-21-hydroxy-4,16-pregnadien-3-on, (8) 20α-Hydroperoxy-21-hydroxy-1,4,16-pregnatrien- -3-oni (9) 20α-Hydroperoxy-11ss,21-dihydroxy-1,4,6,16-pre- gnatetraen-3-on, (10) 20α-Hydroperoxy-21-hydroxy-2α-methyl-16- -pregnen-3-on, (11) 20α-Hydroperoxy-3ss,21-dihydroxy-16-pregnen, (12) 20α-Hydroperoxy-3α,21-dihydroxy-16-pregnen, (13) 20α-Hydroperoxy-3ss,11ss,21-trihydroxy-16-pregnen, (14) 20α-Hydroperoxy-2α-fluor-11ss,21-dihydroxy-1,4,16- -pregnatrien-3-on, (15) 20α
;-Hydroperoxy-2α-methyl-11ss,21-dihydroxy- -1,4,16-pregnatrien-3-on, (16) 20α-Hydroperoxy-2α,4α-difluor-11ss,21-dihydroxy- -1,4,16-pregnatrien-3-on, (17) 20α-Hydroperoxy-4α-methyl-11ss,21-dihydroxy- -1,4,16-pregnatrien-3-on, (18) 20α-Hydroperoxy-6α-fluor-11ss,21-dihydroxy-4,16- -pregnadien-3-on, (19) 20α-Hydroperoxy-6α-methyl-11ss,21-dihydroxy- -1,4,16-pregnatrien-3-on, (20) 20α-Hydroperoxy-7α-methyl-11ss,21-dihydroxy- -4,16-pregnadien-3-on, (21) 20α-Hydroperoxy-7α-fluor-11ss,21-dihydroxy- -1,4,16-pregnatrien-3-on, (22) 20α-Hydroperoxy-9α
;-fluor-11ss,21-dihydroxy-4,16- -pregnadien-3 -on, (23) 20α-Hydroperoxy-9α-fluor-21-hydroxy-1,4,16-pre- gnatrien-3,11-dion, (24) 20α-Hydroperoxy-6α,9α-difluor-11ss,21-dihydroxy- -1,4,16-pregnatrien-3-on, (25) 20α-Hydroperoxy-6α,9α-difluor-21-hydroxy-4,16- -pregnadien-3,11-dion.
(26) 20α-Hydroperoxy-6-chlor-11ss,21-dihydroxy-9α- -fluor-4,6,16-pregnatrien-3-on, (27) 20α-Hydroperoxy-6α,9α-difluor-11ss,21-dihydroxy- -1,4,6,16-pregnatetraen-3-on, (28) 20α-Hydroperoxy-9α-fluor-21-hydroxy-6α-methyl- -1,4,16-pregnatrien-3,11-dion, (29) 20α-Hydroperoxy-6α,9α-difluor-11ss,21-dihydroxy- -2α,6α-dmethyl-4,16-pregnadien-3-on, (30) 20α-Hydroperoxy-6α-fluor-2α-methyl-11ss,21-di- hydroxy- 1,4,1 6-pregnatrien-3 -on, (31) 20α-Hydroperoxy-2α,6α-dimethyl-11ss,21-dihydroxy- -4,16-pregnadien-3-on, (32) 20α-Hydroperoxy-2α,6α
;-dimethyl-9α-fluor-11ss,21- -dihydroxy-l ,4, 1 6-pregnatrien-3-on, (33) 20a-Hydroperoxy-3-(2,2-dimethyl-propylendioxy)- -6ss-methyl-5α,11ss,21-trihydroxy-16-pregnen, (34) 20α-Hydroperoxy-3ss,11ss,21-trihydroxy-16-pregnen- -3-acetat, (35) 20α-Hydroperoxy-3ss,21-dihydroxy-16-pregnen-3- -acetat, (36) 20α-Hydroperoxy-3α,21-dihydroxy-16-pregnen-3- -acetat, (37) 20α-Hydroperoxy-2α,9α-difluor-11ss,21-dihydroxy- -6α-methyl-1,4,16-pregnatrien-3-on, (38) 20α-Hydroperoxy-21-hydroxy-2α,6α-difluor-4α,9α
;- -dimethyl-4,16-pregnadien-3,11-dion, (39) 20xo-Hydroperoxy- 11,ss,21 -dihydroxy-5,16-pregna- dien-3 -on-3-äthylenketal, (40) 20α-Hydroperoxy-21-hydroxy-4,9(11),16-pregna- trien-3-on, (41) 20α-Hydroperoxy-6α-fluor-11ss,21-dihydroxy-9α- -methyl-4,1 6-pregnadien-3-on, (42) 20α-Hydroperoxy-6-chlor-11ss,21-dihydroxy-9α- -methyl- 1,4,6,1 6-pregnatetraen-3-on-21 -acetat, (43) 20α-Hydroperoxy-11ss,21-dihydroxy-6α,9α-dimethyl- -1,4,16-pregnatrien-3-on-21-acetat, (44) 20α-Hydroperoxy-6α,9α-dichlor-21-hydroxy-1,4,16- -pregnatrien-3,11-dion-21-acetat, (45) 20α-Hydroperoxy-6α
;-chlor-21-hydroxy-4,9(11),16- -pregnatrien-3 -on, (46) 20α-Hydroperoxy-11ss,21-dihydroxy-2α,6α,9α-tri fluor-4,16-pregnadien-3-on, (47) 20x-Hydroperoxy-ll!ss,21-dihydroxy-2,4,6s-trime- thyl-1,4,16-pregnatrien-3-on-21-acetat, (48) 20α-Hydroperoxy-11ss,21-dihydroxy-2α,4,6α,9α- -tetrafluor-4,16-pregnadien-3-on, (49) 20a-Hydroperoxy-ll,ss,21-dihydroxy-2,gox-difluor- -4,6α-dimethyl-1,4,16-pregnatrien-3-on und (50) 20α-Hydroperoxy-21-hydroxy-6α,9α-difluor-2α,4- -dimethyl-4,6,16-pregnatrine-3,11-dion, so erhält man:
: (1) 11ss,21-Dihydroxy-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion -21-acetat, (2) lllss,21-Dihydroxy-4,16-pregnadien-3,20-dion-21- -acetat.
(3) 21-Hydroxy-1,4,16-pregnatrien-3,11,20-trion-21 -acetat.
(4) 21-Hydroxy-4,16-pregnadien-3,11,20-trion-21 -acetat.
(5) 21-Hydroxy-4,6,16-pregnatrien-3,11,20-trion-21 -acetat, (6) 11α,21-Dihydroxy-1,4,16-pregnatrien-3,20-dion-21- -acetat, (7) 21-Hydroxy-4,16-pregnadien-3,20-dion-21-acetat, (8) 21 -Hydroxy- 1,4,1 6-pregnatrien-3,20-dion-21 -acetat, (9) 11ss,21-Dihydroxy-1,4,6,16-pregnatetraen-3,20-dion -21 -acetat, (10) 21-Hydroxy-2α-methyl-16-pregnen-3,20-dion-21- -acetat, (11) 3ss,21-Dihydroxy-16-pregnen-20-on-3,21-diacetat.
(12) 3α21-Dihydroxy-16-pregnen-20-on-3,21-diacetat, (13) 3ss,11ss,21-Trihydroxy-16-pregnen-20-on-3,21-di acetat, (14) 11ss,21-Dihydroxy-2α-fluor-1,4,16-pregnatrien-3,20- -dion-21 -acetat, (15) 11ss,21-Dihydroxy-2α-methyl-1,4,16-pregnatrien- -3,20-dion-21-acetat, (16) 11ss,21-Dihydroxy-2α,4α-difluor-1,4,16-pregnatrien- -3.20-dion-21-acetat, (17) 11ss,21-Dihydroxy-4α-methyl-1,4,16-pregnatrien- -3,20-dion-21 -acetat, (18) 11ss,21-Dihydroxy-6α-fluor-4,16-pregnadien-3,20- -dion-21-acetat, (19) 11ss,21-Dihydroxy-6α-methyl-1,4,16-pregnatrien -3,20-dion-21 -acetat, (20) 11ss,21-Dihydroxy-7α
;-methyl-4,16-pregnatrien-3,20- -dion-21-acetat, (21) 11ss,21-Dihydroxy-7α-fluor-1,4,16-pregnatrien-3,20- -dion-21-acetat, (22) 11ss,21-Dihydroxy-9α-fluor-4,16-pregnadien-3,20 -dion-21-acetat, (23) 21-Hydroxy-9α-fluor-1,4,16-pregnatrien-3,11,20- -trion-21-acetat, (24) 11ss,21-Dihydroxy-6α,9α-difluor-1,4,16-pregnatrien- -3,20-dion-21-acetat, (25) 21-Hydroxy-6α,9α-difluor-4,16-pregnadien-3,11,20- -trion-21 -acetat, (26)1 110,21 -Dihydroxy-6-chlor-9a-fluor-4,6, 1 6-pregna- trien-3,20-dion-21-acetat, (27) 11ss,21-Dihydroxy-6α,9α
;-difluor-1,4,6,16-pregna- tetraen-3,20-dion-21 -acetat, (28) 21-Hydroxy-9la-fluor-6a-methyl-1,4,16-pregnatrien- -3,11,20-trion-21-acetat, (29) 11ss,21-Dihydroxy-6α,9α-difluor-2α,6α-dimethyl- -4,16-pregnadien-3,20-dion-21-acetat, (30) 11ss,21-Dihydroxy-6α-fluor-2α-methyl-1,4,16-pre- gnatrien-3,20-dion-21 -acetat, (31) 11ss,21-Dihydroxy-2α,6α-dimethyl-4,16-pregnadien- -3,20-dion-21 -acetat, (32) 11ss,21-Dihydroxy-2α,6α-dimethyl-9α-fluor-1,4,16- -pregnatrien-3,20-dion-21-acetat, (33) 5α
;,11ss,21-Trihydroxy-3-(2,2-dimethyl-propylen- dioxy)-68-methyl- 1 6-pregnen-20-on-21 -acetat, (34) 3ss,11ss,21-Trihydroxy-16-pregnen-20-on-3,21-di acetat.
(35) 3ss,21-Dihydroxy-16-pregnen-20-on-3,21-diacetat, (36) 3α,21-Dihydroxy-16-pregnen-20-on-3,21-diacetat, (37) 11ss,21-Dihydroxy-2α,9α-difluor-6α-methyl-1,4,16- -pregnatrien-3,20-dion-21 -acetat, (38) 21-Hydroxy-2a,óa-difluor-4a,9la-dimethyl-4,16- -pregnadien-3,1 ,20-trion-21 -acetat, (39) 11ss,21-Dihydroxy-5,16-pregnadien-3,20-dion-3 -äthylenketal-21 -acetat, (40) 21-Hydroxy-4,9(11),16-pregnatrien-3,20-dion-21 -acetat, (41) 11ss,21-Hydroxy-6α-fluor-2α-methyl-4,16-pregna- dien-3,20-dion-21 -acetat, (42) 11ss,21-Hydroxy-6-chlor-9α-methyl-1,4,6,16-pregna- tetraen-3 ,20-dion-21 -acetat, (43) 11ss,21-Dihydroxy-6α,9α
;-dimethyl-1,4,16-pregna- trien-3,20-dion-21 -acetat, (44) 21 -Hydroxy-6a,9sc-dichlor-1,4,1 6-pregnatrien -3,11,20-trion-21-acetat, (45) 21-Hydroxy-6α-chlor-4,9(11),16-pregnatrien-3,20- -dion-21-acetat, (46) 11 ss,21 --Dihydroxy-2a,6a,9,a-trifluor-4,1 6-pregna dien-3,20-dion-21 -acetat, (47) 11ss,21-Dihydroxy-2α,4α,6α-trimethyl-1,4,16-pre- gnatrien-3 ,20-dion-21 -acetat, (48) 11ss,21-Dihydroxy-2α,4α,6α,9α-tetrafluor-4,16- -pregnadien-3,20-dion-21 -acetat, (49) 11ss,21-Dihydroxy-2,9α-difluor-4,6α
;-dimethyl-1,4,16- -pregnatrien-3,20-dion-21-acetat und (50) 21-Hydroxy-6α,9α-difluor-2α,4-dimethyl-4,6,16- -pregnatrien-3,1 ,20-trion-21 -acetat.
Ersetzt man die obigen 2Oa-Hydroperoxy-Ausgangs- materialien (II) durch die entsprechenden 20ss-Hydro peroxyde, so erhält man ebenfalls die obigen 20-Keto Produkte 1 bis 50.
Arbeitet man nach Beispiel 4, jedoch unter Verwendung der entsprechenden in 21-Stellung unsubstituierten Verbindungen (II) als Ausgangsmaterialien, so erhält man die entsprechenden in 21-'Stellung unsubstituierten 20-Keto-Verbindungen der Formel III.
Anstelle der obigen 3,21-Diacetate und 21-Acetate können andere 3,21-Diacylate und 21-Acylate auf ähnliche Weise hergestellt werden, z.B. durch Ersatz des Acetanhydrids durch ein anderes Anhydrid mit einem Acylrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen einschliesslich.
Die Beispiele 5 bis 10 beziehen sich auf eine-Arbeitsweise ohne Isolierung des entstehenden Hydroperoxyds (II).
Beispiel 5
Eine Lösung von 2 g 11ss,21-Dihydroxy-1,4,17(20) -cis-pregnatrien-3-on (I) und 40 mg Hämatoporphyrin in 125 ml Pyridin wird mit einer Fluoreszenzlampe bestrahlt, während Sauerstoff durch die Lösung geblasen wird. Nach etwa 6 bis 7 Stunden zeigte die Dünnschichtchromatographie, dass kein Ausgangssteroid mehr vorhanden war, dass dies vielmehr durch ein Hauptprodukt ersetzt war, welches nahezu die gleiche Beweglichkeit zeigte. Der Pyridinlösung der Produkte wurden 20 ml Acetanhydrid zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch etwa 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelas- sen wurde. Dann wurden ca. 500 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde etwa 16 Stunden lang kühl gestellt. Durch Filtration erhielt man 1,36 g braune Kristalle.
Das Filtrat wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser, dann mit verdünnter Salzsäure gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei man etwa 400 mg eines braunen gummiartigen Produktes erhielt. Der Rückstand wurde in 200 ml Methylenchlorid gelöst und durch eine Säule mit 10 g Florisil gegeben. Durch Eindampfen der Eluate erhielt man 1,256 g einer festen Fraktion, die beim 'Um- kristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und Skellysolve B 1,012 g 11ss,21-Dihydroxy-1,4,16-pregnatrien -3,20-dion-21-acetat (III) vom Schmelzpunirt 195 bis 2040C lieferte.
Der in 100 ml Methylenchlorid gelöste Extraktionsrückstand wurde ebenfalls durch die gleiche, mit 10 g Florisil beschickte Säule gegeben, wobei man 353 mg kristallines Material erhielt, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton- Skellysolve B)y 191 mg Produkt (III) vom Schmelzpunkt 190 bis 2040C lieferte. Die Gesamtausbeute an umkristallisiertem Material (111) betrug 1,203 g (51,5% der Theorie).
Diese Menge ergab beim weiteren Umkristallisieren aus Aceton- Skellysolve B 1,044 a (45 0 der Theorie) des farblosen Produktes (III) vom Schmelzpunkt 200 bis 2050C; es ergab auf dem Dünnschichtchromatogramm einen Fleck; das I.R.-Ab- sorptionsspektrum war mit einer authentischen Probe des Produktes (111) identisch.
Beispiel 6
Eine Lösung von 10 g 3-(2,2-Dimethyl-propylendi oxy)-6ss-methyl-17(20)-cis-pregnen-5α,11ss,21-triol-21-ace- tat (I) und 0,2 g Hämatoporphyrin in 100 ml Pyridin wurde in einem Pyrex-Rohr (Corning Glass Works) von 47 x 2,2 cm mit einer aussen befindlichen 15-Watt Fluoreszenzlampe etwa 24 Stunden lang bestrahlt, während ein langsamer Sauerstoffstrom durchgeleitet wurde.
Eine Portion von 75 ml wurde mit 20 mi Acetanhydrid gemischt und etwa 21/2 Stunden lang bei ca. 300C und danach etwa 16 Stunden lang bei ca. 50C stehengelassen.
Die Lösung wurde dann langsam in 900 ml Eiswasser gegossen, wobei ein gummiartiger Niederschlag resultierte, der gesammelt, in Methylenchlorid gelöst, mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft wurde; dabei erhielt man 7,3 g eines bräunlichen Produkts. 5 g des Produkts wurden in Methylenchlorid gelöst und an einer kurzen Kolonne mit 100 g Florisil gereinigt. Das Ace ton- 'Skellysolve B -Eluat enthielt 4,6 g Feststoffe; diese wurden aus geringen Mengen Triäthylamin enthaltendem Aceton- Skellysolve B kristallisiert, wobei man 3,6 g kristallines Produkt (III) vom Schmelzpunkt 211 bis 2240C erhielt.
Beim Umkristallisieren wurde eine analysenreine Probe von 5α,11ss,21-Trihydroxy-3-(2,2-di- methyl-propylendioxy) - 6ss - methyl- 1 6-pregnen-20-on-21 - -acetat (III) vom Schmelzpunkt 222 bis 228 C erhalten, optische Drehung [α]D : : + 180 (c = 0,65 in Chloro- form); #max = 241 m (# = 8150).
Analyse für C29H44O7:
Ber.: C 69,02 H 8,79
Gef.: C 68,71 H 8,83
Beispiel 7
Eine Lösung von 10 g 11ss,21-Dihydroxy-1,4,17(20)- -pregnatrien-3-on (1) und 0,5 g Methylenblau in 75 ml Dimethylformamid, in einem Pyrex-Rohr befindlich, wurde etwa 24 Stunden lang mit einer 15-Watt-Fluoreszenzlampe bestrahlt, während Sauerstoff langsam durch die Lösung geblasen wurde. Die das 20α-Hydroperoxy- - 118,21 -dihydroxy- 1,4,16-pregnatrien-3 -on (11) enthaltende Lösung wurde abgekühlt, worauf 15 ml Pyridin und 28 ml Acetanhydrid zugesetzt wurden. Die resultierende Lösung wurde etwa 22 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 50C stehengelassen.
Sie wurde mit Wasser auf 2 Liter aufgefüllt; danach wurde filtriert und das Produkt getrocknet, wobei man 8,2 g rohes 20-Keton (Et) als grünlich-blaues Pulver erhielt. Beim Umkristal- lisieren dieses Materials aus Aceton-Skellysolve B (unter Verwendung von Entfärbungskohle) erhielt man 4,43 g reines 1 l:p,21-Dihydroxy-1,4,16-pregnatrien-3,20 -dion-21-acetat (111) vom Schmelzpunkt 196 bis 2050C.
Beispiel 8
Zu einer Lösung von 5 g 3- (2,2-Dimethyl-propy lendioxy)-6ss-methyl-50s,11 ss,X,1- trihydroxy-17(20)-pregnen (1) in 200 mi Methylenchlorid wurden 0,2 g Hämato- porphyrin in 6 ml Pyridin zugesetzt. Das Gemisch wurde mit einer ringförmigen l5-Watt--Pluoreszenzlampe bestrahlt, während Luft etwa 45'Stunden lang durch die Lösung geleitet wurde.
Dann wurde das Reaktionsgemisch nacheinander mit Eiswasser, verdünnter Salzsäure, Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 5,8 g rohes 20α-Hydroperoxy-3-(2,2-dimethyl-pro- pylendioxy)-6ss-methyl-5α,11ss,21-trihydroxy-16-pregnen (II) als dunkles Gel erhielt 1 g dieses Materials (I1) in 2 ml Pyridin und 4 ml Acetanhydrid gelöst, wurde etwa 16 Std. lang bei etwa 250C stehengelassen. Ein Zusatz von etwa 250 mi Wasser ergab einen Niederschlag am rohem Produkt (III), das durch Chromatographie an 100 g Florisil gereinigt wurde.
Beim Eluieren mit Aceton- Skellysolve B erhielt man eine Fraktion von 0,506 g reinem 3-(2,2-Dimethyl-propylendioxy)-6ss-me- thyl - 5 , 11ss,21 21- trihydroxy - 16 - pregnen-20-on-21 -acetat (III).
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 20 g 3-(2,2-Dimethyl-propylen dioxy)-6ss-methyl-5α,11ss,21-trihydroxy-17(20)-pregnen (I) in 85 ml Dimethylformamid (frisch destilliert über Natriumhydrid) in einem Reaktionsrohr von 400 cm Länge und 3,5 cm Durchmesser wurden 40 mg Hämatoporphyrin zugesetzt, worauf Sauerstoff langsam durch die Lösung geblasen wurde. Das Gemisch wurde mit vier 15 Watt-Fluoreszenzlampen von je 400 cm Länge bestrahlt, und die Reaktionszeit betrug etwa 26 Stunden. Das Gemisch wurde dann mit 50 ml Pyiridin verdünnt und acetyliert durch Erwärmen mit 25 ml Acetanhydrid auf einem Dampfbad während 30 Minuten, worauf etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen wurde.
Das Gemisch wurde dann in 3 Liter Eiswasser gegossen und nach etwa 30 Minuten wurde das Rohprodukt (III) abgesaugt. Der nasse Filterkuchen wurde in 400 ml Methy lenchlorid gelöst, die wässrige Schicht wurde abgetrennt und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Die Methylenchloridlösung wurde an 750 g Florisil chromatographiert. Die Säule wurde mit Portionen von je 400 ml 'Skellysolve B mit 10% Aceton eluiert. Man erhielt kristallines Material aus den Fratk- tionen 12 bis 20, das vereinigt und mit einem 1:1 Gemisch von siedendem Äther und Skellysolve B verrieben wurde, wobei man 6,83 g Produckt (III) als erste Fraktion mit einem Schmelzpunkt von 238 bis 2400C erhielt.
Die Mutterlaugen wurden eingedampft und man erhielt daraus eine zweite Portion von 4,0 g 3-(2,2-Dime thyl-propylendioxy)-6ss-methyl-5α,11ss,21-trihydroxy-16- -pregnen-20-on-21-acetat aII) vom Schmelzpunkt 235 bis 2360C. Die I.R.-Spektren der beiden Produktfraktionen waren identisch.
Beispiel 10
Arbeitet man nach den Beispielen 5 - 9, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials (I) durch eine der folgenden Verbindungen: (1) 11ss,21-Dihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on-21 -acetat, (2) 21-Hydroxy-4,17(20)-pregnadien-3,1 l-dion, (3) 11α,21-Dihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on, (4) 21-Hydroxy-4,6,17(20)-pregnatrien-3-on, (5) 11P,21-Dihydroxy-17(20)-pregnen-3-on, (6) 3ss,21-Dihydroxy-17(20)-pregnen, (7) 4-Chlor-llp,21 -dihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3- -on-21-acetat, (8) 2α-Fluor-11ss,21-dihydroxy-4,17(20)-pregnadien- -3-on, (9) 2α-Methyl-11ss,21-dihydroxy-4,6,17(20)-pregnatrien- -3-on, (10) 21-Hydroxy-2-methyl-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on, (11) 6α
;-Fluor-11ss,21-dihydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien- -3-on, (12) 21-Hydroxy-6α-methyl-4,17(20)-pregnadien-3-on, (13) 7α-Methyl-11ss,21-dihydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien- -3-on, (14) 21-Hydroxy-7α-fluor-4,17(20)-pregnadien-3-on, (15) 9α-Fluor-11ss,21-dihydroxy-1,4,6,17(20)-pregna- tetraen-3-on-21-acetat, (16) 6x-Chlor-9x-fluor-lll,ss,21-dihydroxy-4,17(20)-pre- gnadien-3-on, (17) 9α-Fluor-21-hydroxy-6α-methyl-4,17(20)-pregna- dien-3,11-dion, (18) 6α,9α-Difluor-11ss,21-dihydroxy-2,4-dimethyl-1,4,- 17(20)-pregnatrien-3 -on, ( 1 9) 2α,6α-Dimethyl-9α
;-fluor-21 -hydroxy-4, 17(20) -pregnadien-3,1 11-dion, (20) 3ss,21-Dihydroxy-17(20)-pregnen-3-acetat, (21) 3ss,11ss,21-Trihydroxy-17(20)-pregnen-3,21-diacetat, (22) 6-Chlor- 11p,21 -dihydroxy-9-methyl-4,6, 17(20) -pregnatrien-3-on-21 -acetat, (23) 6α,9α-Difluor-2,7α-dimethyl- 1 lfi,21-dihydroxy- -1,4,17(20)-pregnatrien-3-on, (24) 6a,9a-Vichlor-21-hydroxy-4,17(2û)-pregnadien-3,11- -dion-21-acetat, (25) 2,9α-Difluor-11ss,21-dihydroxy-1,4,17(20)-pregna- trien-3-on, (26) 11ss-Hydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on, (27) 11α-Hydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on, (28) 11ss-Hydroxy-17(20)-pregnen-3-on, (29) 3α
;,11ss-Dihydroxy-17(20)-pregnen-3-on, (30) 2-Fluor-11ss-hydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on, (31) la-Methyl-l liss-hydroy-4,17(20)-pregnadien-3-on, (32) 4-Fluor- 1 1ss-hydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on, (33) 4JMethyl- 11,8-hydroxy- 1,4,17(20)-pregnatrien-3 -on, (34) 6a-Fluor-1,4,17(20)-pregnatrien-3,11-dion, (35) 6a-Methyl- 1 1ss-hydroxy-1 1,4, 17(20)-pregnatrien-3-on, (36) 7α-Fluor-11ss-hydroxy-4,6,17(20)-pregnatrien-3-on, (37) 7α-Methyl-11ss-hydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on, (38) 9aaJFluor-1 1,8-hydroxy-4, 17(20)-pregnadien-3-on, (39) 6α,9α
;,-Difluor-11ss-hydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien- -3-on, (40) 6-Chlor-9a-fluor- 11 -hydroxy-4,S, 17(20}-pregna- trien-3-on, (41) 6α,9α-Difluor-2α-methyl-11ss-hydroxy-4,17(20)-pre- gnadien-3-on, (42) 4,9α-Difluor-6α-methyl-1,4,17(20)-pregnatrien-3,11- -dion, (43) 2,6α-Dimethyl-9α-fluor-11ss-hydroxy-1,4,17(20)- -pregnatrien-3-on, (44) 3α-Hydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-acetat, (45) 11ss-Hydroxy-5,17(20)-pregnadien-3-on-3-äthylen ketal, (46) 11α-Hydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on, (47) 6α-Methyl-1,4,9(11),17(20)-pregnatetraen-3-on, (48) 2,4,6α
;-Trimethyl-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on, (49) 11ss-Hydroxy-2α,6α,9α-tetrafluor-4,17(20)-pregna- dien-3-on und (50) 49cc-Difluor-2,6a-dimethyl- 1 l-hydroxy-1,4,17(20)- -pregnatrien-3-on, so erhält man: (1) 11ss,21-Dihydroxy-4,16-pregnadien-3,20-dion-21 -acetat, (2) 21-Hydroxy-4,16-pregnadien-3,11,20-trion, (3) 11α,21-Dihydroxy-4,16-pregnadien-3,20-dion, (4) 21 -Hydroxy-4,6, 1 6-pregnatrien-3,20-dion, (5) 11ss,21-Dihydroxy-16-pregnen-3,20-dion, (6) 3ss,21-Dihydroxy-16-pregnen, (7) 4-Chlor-11ss,21 -dihydroxy-4, 1 6-pregnen-3,20-dion, (8) 2α-Fluor-11ss,21-dihydroxy-4,16-pregnadien-3,20- -dion, (9) 2α
;-Methyl-11ss,21 -dihydroxy-4,6,1 6-pregnatrien -3,20-dion, (10) 21-Hydroxy-2-methyl-1,4,16-pregnatrien-3,20-dion, (11) 6α-Fluor-11ss,21-dihydroxy-1,4,16-pregnatrien-3,20- -dion, (12) 21-Hydroxy-6α-methyl-4,16-pregnadien-3,20-dion, (13) 7α-Methyl-11ss,21 -dihydroxy- 1,4,1 6-pregnatrien -3,20-dion, (14) 21-Hydroxy-7α-fluor-4,16-pregnadien-3,20-dion, (15) 9α-Fluor-11ss,21-dihydroxy-1,4,6,16-pregnatetraen- -3,20-dion, (16) 6α-Chlor-9α-fluor-11ss,21-dihydroxy-4,16-pregna- dien-3,20-dion, (17) 9α-Fluor-21-hydroxy-6α-methyl-4,16-pregnadien- -3,20-dion, (18) 6α,9α
;-Difluor-11ss,21-dihydroxy-2,4-dimethyl- -1,4,16-pregnatrien-3,20-dion, (19) 2α,6α-Dimethyl-9α-fluor-21-hydroxy-4,16-pregna- dien-3,11,20-trion, (20) 3ss,21-Dihydroxy-16-pregnen-20-on-3-acetat, (21) 3ss,11ss,21-Trihydroxy-16-pregnen-20-on-3,21 -diacetat, (22) 6-Chlor-11ss,21-dihydroxy-9α-methyl-4,6,16-pregna- trien-3,20-dion-21-acetat, (23) 6α,9α-Difluor-2,7α-dimethyl-11ss,21-dihydroxy- -1,4,16-pregnatrien-3,20-dion, (24) 6α,9α-Dichlor-21-hydroxy-4,16-pregnadien-3,11,20- -trion-21-acetat, (25) 2,9α-Difluor-11ss,21-dihydroxy-1,4,16-pregnatrien- -3,20-dion, (26) 11ss-Hydroxy-4,16-pregnadien-3,20-dion, (27) 11α
;-Hydroxy-1,4,16-pregnatrien-3,20-dion, (28) 11ss-Hydroxy-16-pregnen-3,20-dion, (29) 3α,11ss-Dihydroxy-16-pregnen-3,20-dion, (30) 2-Fluor-11ss-hydroxy-1,4,16-pregnatrien-3,20-dion, (31) 2α-Methyl-11ss-hydroxy-4,16-pregnadien-3,20-dion, (32) 4-Fluor-11ss-hydroxy-4,16-pregnadien-3,20-dion, (33) 4-Methyl-11ss-hydroxy-1,4,16-pregnatrien-3,20-dion, (34) 6α-Fluor-1,4,16-pregnatrien-3,11,20-trion, (35) 6α-Methyl-11ss-hydroxy-4,6,16-pregnatrien-3,20- -dion, (36) 7α-Fluor-11ss-hydroxyj-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion, (37) 7α-Methyl-11ss-hydroxy-4,16-pregnadien-3,20-dion, (38) 9α-Fluor-11ss-hydroxy-4,16-pregnadien-3,20-dion, (39) 6α,9α
;-Difluor-11ss-hydroxy-1,4,16-pregnatrien-3,20- -dion.
(40) 6-Chlor-9α-fluor-11ss-hydroxy-4,6,16-pregnatrien- -3,20-dion, (41) 6α,9α-Difluor-2α-methyl-11ss-hydroxy-4,16-pregna- dien-3,20-dion, (42) 4,9α-Difluor-6α-methyl-1,4,16-pregnatrien-3,11,20- -trion, (43) 2,6α-Dimethyl-9α-fluor-11ss-hydroxy-1,4,16-pregna- trien-3,20-dion, (44) 3α-Hydroxy-1,4,16-pregnatrien-20-on-3-acetat, (45) 11ss-Hydroxy-5,16-pregnadien-3,20-dion-3-äthylen ketal.
(46) 11α-Hydroxy-4,16-pregnadien-3,20-dion, (47) 6α-Methyl-1,4,9(11),16-pregnatetraen-3,20-dion, (48) 2,4,6α-Trimethyl-1,4,16-pregnatrien-3,20-dion, (49) 11ss-Hydroxy-2α4,6α,9α-tetrafluor-4,16-pregnadien- -3.20-dion und (50) 4,9α-Difluor-2,6α-dimethyl-11ss-hydroxy-1,4,16- -pregnatrien-3.20-dion.
Die obigen Al6-20-ILetone (III) 1 bis 50 können sowohl aus der cis- wie aus der trans-Form der entsprechenden #17(20)-Steroidolefine erhalten werden.
Beispiel II a) In 50 ml wasserfreies Ammoniak wurde 1 g Natrium in Teilmengen eingegeben. Das Gemisch wurde gerührt, bis das Natrium gelöst war, worauf eine Lösung von 4.8 g 3-(2,2-Dimethyl-propylendioxy)-6ss-me thyl-5α.11ss,21-trihydroxy-17(20)-cis-pregnen-21-acetat (I) in 50 ml Äther, der 1 ml absolutes Äthanol enthielt, eingetropft wurde. Weitere 5 ml Äther und 1 ml äthanol wurden zum Ausspülen des die Steroidlösung enthaltenden Gefässes benützt. Nach etwa 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch langsam mit Wasser zersetzt, in einen Scheidetrichter gegeben, wo sich die Schichten trennten, wobei-noch weiterer Äther zugesetzt wurde.
Die ätherische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein fester Rückstand resultierte. Dieser wurde in Methylenchlorid gelöst und an 400 g Florisil chromatographiert. Ingesamt 2,21 g kristallines Produkt (I) wurden mit einem Gemisch aus 2,5% Aceton in Skellysolve B eluiert.
Dieses Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1,754 g 3-(2,2-Dimethyl-propylendioxy)-6ss-methyl-5α,11ss-dihy- droxy-17(20)-pregnen (I) vom Schmelzpunkt 134 bis 140 C erhielt ; der Schmelzpunkt betrug nach weiterem Umkristallisieren 138 bis 140 C, optische Drehung [α]D : -14 (in Chloroform), # = 3480, 1677, 1097, 1030 und 1010 cm-1.
Analyse für C27H46O4: Ber.: C 74,61 H 10,67
Gef.: C 74,38 H 10,57 b) Eine Lösung von 1 g 3-(2,2-Dimethyl-propylen dioxy)-6ss-methyl-5α,11ss-dihydroxy-17(20)-pregnen (I) in 125 ml Pyridin, das 40 mg Hämatoporphyrin enthielt, wurde mit einer 20-Watt-Fluoreszenzlampe bestrahlt, während Sauerstoff 23 Stunden Iang durch die Lösung geleitet wurde.
Ein nach etwa einer Stunde durchgeführtes Dünnschichtchromatogramm zeigte, dass die Hauptmenge des Ausgangsmaterials in ein stark polares Produkt umgewandelt worden war. -Die Lösung wurde in Wasser gegossen, mit Äthylacetat extrahiert, mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein nichtkristalliner Rückstand resultierte. Dieses Material wurde an 100 g Florisil chromatographiert, wobei mit jeweils 1 Liter eines Gemisches aus Skelly- solve B und Aceton mit 2¸%, 5%, 71/2%, 10% und 20% Aceton eluiert wurde; es wurden jeweils Fraktio- nen von Z50 ml gesammelt.
Mit 7¸% Aceton- Skelly- solve B wurden ingesamt 100 mg kristallines 3-(2,2-Di- methyl-propylendioxy)-6ss-methyl-5α,11ss-dihydroxy-16- -pregnen-20-on (III) eluiert; das I.R.-Absorptionsspek trurn war identisch mit dem einer authentischen Probe.
IBas Hauptprodukt (II), ein amorpher Feststoff, der nich befriedigend kristallisierte, wurde mit 10 bis 20% Aceton- Skellysolve B eluiert; es belief sich auf 894 mg. Dieses Produkt, 20α-Hydroperoxy-3-(2,2-dimethyl- -propylendioxy)-6ss-methyl-5α,11ss-dihydroxy-16-pregnen (II) setzte Jod aus Kaliumjodid frei; I.R.-Absorption: 3500, 1100. 1040 und 1015 cm-l.
Analyse für C27H44O6: Ber.: C 69,79 H 9,55 Gef.: C 70,16 H 9.85
Beispiel 12 Arbeitet man nach der Verfahrensweise von Beispiel 11, jedoch unter Ersatz des 3-(2,2-Dimethyl-propylen- dioxy)-6ss-methyl-5α,11ss-dihydroxy-17(20)-pregnen (I) durch folgende Ausgangsmaterialien: (1) 11ss,21-Dihydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on-21 -acetat.
(2) 11α,21-Dihydroxy-4.17(20)-pregnadien-3-on, (3) 21-Hydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on, (4) 3α,21-Dihydroxy-17(20)-pregnen, (5) 21-Hydroxy-2α-methyl-17(20)-pregnen-3-on, (6) 2α-Fluor-11ss,21-dihydroxy-4,17(20)-pregnadein- -3-on, (7) 6α-Fluor-11ss,21-dihydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien- -3-on, (8) 6α-Methyl-11ss,21-dihydroxy-4,17(20)-pregnadien- -3-on, (9) 7α-Fluor-11ss,21-dihydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien- -3-on, (10) 21-Hydroxy-7α-methyl-4,17(20)-pregnadien-3,11- -dion, (11) 9α-Fluor-11ss,21-dihydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien- -3-on, (12) 6α,9α
;-Difluor-11ss,21-dihydroxy-4,17(20)-pregna- dien-3-on, (13) 6-Chlor-11ss,21-dihydroxy-9α-fluor-4,6,17(20)-pre- gnatrien-3-on, (14) 6α,9α-Difluor-11ss,21-dihydroxy-2,7-dimethyl- -1,4,17(20)-pregnatrien-3-on, (15) 3-(2,2-Dimethyl-propylendioxy)-6ss-methyl-5α,11ss,-
21-trihydroxy-17(20)-pregnen, (16) 11ss,21-Dihydroxy-5,17(20)-pregnadien-3-on-3 -äthylenketal, (17) 3ss,21-Dihydroxy-17(20)-pregnen-3-acetat, (18) 11ss-Hydroxy-1,4,17(20)-pregnatrrien-3-on, (19) 4,17(20)-Pregnadien-3-on, (20) 3ss,11ss-Dihydroxy-4,17(20)-pregnadien, (21) 2-Fluor-11ss-hydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on, (22) 2α-Methyl-4,17(20)-pregnadien-3-on, (23) 4-Fluor-11ss-hydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on, (24) 4-Methyl-4,6,17(20)-pregnatrien-3-on, (25) 6α
;-Fluor-11ss-hydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on, (26) 6α-Methyl-11ss-hydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on, (27) 7α-Methyl-11ss-hydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on, (28) 7α-Fluor-1,4,17(20)-pregnatrien-3,11-dion, (29) 9α-fluor-11ss-hydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on, (30) 6α,9α-Difluor-11ss-hydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien- -3-on, (31) 9α-Fluor-6-methyl-11ss-hydroxy-1,4,6,17(20)-pregna- tetraen-3-on, (32) 2α,6α-Difluor-4,9α-dimethyl-4,17(20)-pregnadien- -3,11-dion, (33) 11ss-Hydroxy-5,17(20)-pregnadien-3-on-3-äthylen ketal, (34) 6α-Chlor-4,9(11),17(20)-pregnatrien-3-on und (35) 4,6α
;-Dimethyl-2,9α-difluor-11ss-hydroxy-1,4,17(20)- -pregnatrien-3-on; so erhält man: (1 ) 20a-Hydroperoxy- 11ss,21-dihydroxy-1 ,4,1 6-pregna- trien-3-on-21-acetat und 11ss,21-Dihydroxy-1,4,16 -pregnatrien-3,20-dion-21-acetat, (2) 20α-Hydroperoxy-11α,21-dihydroxy-4,16-pregna- dien-3-on und 11α,21 -Dihydroxy-4,1 6-pregnadien -3e20-dion, (3) 20a-Hydroperoxy-21 -hydroxy-l ,4,1 6-pregnatrien- -3-on und 21-Hydroxy-1,4,16-pregnatrien-3,20-dion, (4) 20α-Hydroperoxy-3α,21-dihydroxy-16-pregnen und 3α,21-Dihydroxy-16-pregnen-20-on, (5) 20α-Hydroperoxy-21-hydroxy-2α-methyl-16- -pregnen-3-on und 21-Hydroxy-2α
;-methyl-16- -pregnen-3,20-dion, (6) 20α-Hydroperoxy-2α-fluor-11ss,21-dihydroxy-4,16- -pregnadien-3-on und 2α-Fluor-11ss,21-dihydroxy- -4,16-pregnadien-3,20-dion, (7) 20α-Hydroperoxy-6α-fluor-1 l ss,21 -dihydroxy- -1,4,16-pregnatrien-3-on und 6α-Fluor-11ss,21- -dihydroxy-1,4,16-pregnatrien-3,20-dion, (8) 20α-Hydroperoxy-6α-methyl-11ss,21-dihydroxy- -4,16-pregnadien-3-on und 6α-Methyl-11ss,21-dihy- droxy-4,16-pregnadien-3,20-dion, (9) 20α-Hydroperoxy-7α-fluor-11ss,21-dihydroxy- -1,4,16-pregnatrien-3-on und 7α
;-Fluor-11ss,21-di- hydroxy-1,4,16-pregnatrien-3,20-dion, (10) 20α-Hydroperoxy-21-hydroxy-7α-methyl-4,16-pre- gnadien-3-on und 21-Hydroxy-7α-methyl-4,16-pre- gnadien-3,20-dion, (11) 20α-Hydroperoxy-9α-fluor-11ss,21-dihydroxy- -1,4,16-pregnatrien-3-on und 9α-Fluor-11ss,21-di- hydroxy-1,4,16-pregnatrien-3,20-dion, (12) 20α-Hydroperoxy-6α,9α-difluor-11ss,21-dihydroxy- -1,4,16-pregnatrien-3-on und 6α,9α-Difluor-11ss,21- -dihydroxy-1,4,16-pregnatrien-3,20-dion, (13) 20α-Hydroperoxy-6-chlor-11ss,21-dihydroxy-4,6,16- -pregnatrien-3-on und 6-Chlor-11ss,21-dihydroxy -4,6,16-pregnatrien-3,20-dion, (14) 20α
;-H6droperoxy-6α,9α-difluor-11ss,21-dihydroxy- -2,7-dimethyl-1,4,16-pregnatrien-3-on und 6α,9α- -Dlfluor-11ss,21-2,7-dimethyl-1,4,16-pregnatrien -3,20-dion, (15) 20α-Hydroperoxy-3-(2,2-dimethyl-oropylendioxy)- -6ss-methyl-5α,11ss,21-trihydroxy-16-pregnen und 3-(2,2-Dimethyl-propylendioxyl)-6ss-methyl-5α,11ss,-
21-trihydroxy-16-pregnen-20-on, (16) 20α-Hydroperoxy-11ss,21-dihydroxy-5,16-pregna- dien-3-on-3-äthylenketal und 11ss,21-Dihydroxy -5,16-pregnadien-3,20-dion-3-äthylenketal, (17) 20α-Hydroperoxy-3ss,21-dihydroxy-16-pregnen-3- -acetat und 3ss,21-Dihydroxy-16-pregnen-20-on-3 -acetat.
(18) 20α-Hydroperoxy-11ss-hydroxy-1,4,16-pregnatrien- -3-on und 11ss-Hydroxy-1,4,16-pregnatrien-3,20 -dion, (19) 20α-Hydroperoxy-4,16-pregnadien-3-on und
4,16-Pregnen-3,20-dion.
(20) 20α-Hydroperoxy-3ss,11ss-dihydroxy-4,16-pregnadien und 3ss,11ss-Dihydroxy-4,16-pregnadien-20-on, (21) 20α-Hydroperoxy-2-fluor-11ss-hydroxy-1,4,16- -pregnatrien-3-on und 2-Fluor-11ss-hydroxy-1,4,16 -pregnatrien-3,20-dion, (22) 20α-Hydroperoxy-2α-methyl-4,16-pregnadien-3-on und 2α-Methyl-4,16-pregnadien-3,20-dion, (23) 20α-Hydroperoxy-4-fluor-11ss-hydroxy-1,4,16-pre- gnatrien-3-on und 4-Fluor-11ss-hydroxy-1,4,16 -pregnatrien-3,20-dion, (24) 20α-Hydroperoxy-4-methyl-4,6,16-pregnatrien-3-on und 4-Methyl-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion.
(25) 20α-Hydroperoxy-6α-fluor-11ss-hydroxy-4,16-pre- gnadien-3-on und 6α-Fluor-11ss-hydroxy-4,16-pre- gnadien-3,20-dion, (26) 20α-Hydroperoxy-6α-methyl-11ss-hydroxy-1,4,16- -pregnatrien-3-on und 6α-Methyl-11ss-hydroxy- -1,4,16-pregnatrien-3,20-dion, (27) 20α-Hydroperoxy-7α-methyl-11ss-hydroxy-4,16-pre- gnadien-3-on und 7α-Methyl-11ss-hydroxy-4,16-pre- gnadien-3,20-dion.
(28) 20α-Hydroperoxy-7α-fluor-1,4,16-pregnatrien-3,11- -dion und 7α-Fluor-1,4,16-pregnatrien-3,11,20-trion, (29) 20α-Hydroperoxy-9α-fluor-11ss-hydroxy-4,16-pre- gnadien-3-on und Rcc-Fluor-llp-hydroxy-4;16-pre- gnadien-3,20-dion, (30) 20α-Hydroperoxy-6α,9α-difluor-11ss-hydroxy- -1,4,16-pregnatrien-3-on und 6α,9α-Difluor-11ss- -hydroxy-1,4,16-pregnatrien-3,20-dion, (31) 20α-Hydroperoxy-9α-fluor-6-methyl-11ss-hydroxy- -1,4,6,16-pregnatetraen-3-on und 9α-Fluor-6-methyl- -11ss-hydroxy-1,4,6,16-pregnatetraen-3,20-dion.
(32) 20α-Hydroperoxy-2α,6α-difluor-4,9α-dimethyl- -4,16-pregnadien-3,11-dion und 2α,6α-Difluor-4,9α- -dimethyl-4,16-pregnadien-3,11,20-trion, (33) 20α-Hydroperoxy-11ss-hydroxy-5,16-pregnadien- -3-on-3-äthylenketal und 11ss-Hydroxy-5,16-pregna dien-3,20-dion-3-äthylenketal, (34) 20α-Hydroperoxy-6α-chlor-4,9(11),16-pregnatrien- -3-on und 6α-Chlor-4,9(11),16-pregnatrien-3,20-dion und (35) 20α-Hydroperoxy-4,6α-dimethyl-2,9α-difluor-11ss- -hydroxy-1,4,16-pregnatrien-3-on und 4,6a-Dime- thyl-2,9α-difluor-11ss-hydroxy-1,4,16-pregnatrien- -3,20-dion.
Die 20 (α- und ss)-Hydroperoxyde (II) können sowohl aus der cis- wie auch aus der trans-Form der #17(20)- Ausgangsmaterialien der Formel I gemäss Beispiel 11 erhalten werden.
PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 20-Hydroperoxyste- roiden der Formel
EMI13.1
oder von #1-, #4-, #6-, #1,4-, #4,6-, #1,4,6- und/oder A9(1l)-Derivaten davon, in welcher Formel die Wellenlinie α
;- oder ss-ständige Substiuenten anzeigt, und V nicht vorhanden ist, wenn in 4,5-Stellung eine Doppelbindung vorliegt, in der ferner V Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, W Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor, X Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder die Acyloxygruppe einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Y die x-Hydroxymethylen- gruppe, die ss-Hdroxymethylengruppe, eine 2,2-disubstituierte 3-Propylendioxymethylengruppe, eine α
;-Acyl- oxymethylengruppe mit dem Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine ,8- Acyloxymethylengruppe oder die Carbonylgruppe oder einen Alkylenketalrest der Formelgruppierung
EMI13.2
in der n die Zahl 1 oder 2 und R Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, darstellen, Z die Methylengruppe, eine Gruppe
EMI13.3
in der W' Wasserstoff, Chlor oder Fluor ist, die oc-Hy- droxymethylengruppe, die ss-Hydroxymethylengruppe od, die Carbonylgruppe bedeutet, und, wenn W in den Stellungen 2,4,6,7 und 9 Chlor oder Fluor bedeutet, W' in 11-Stellung ebenfalls die Bedeutung von Chlor oder Fluor hat, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der Formel
EMI13.4
oder ein #1-, #4-, 6¯ A1,4 ,i4,6¯ 1s4X6¯ und/oder A 'll'-Derivat davon einer photosensibilisierten Oxydation unterwirft.
UNTERANSPRüC:HE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die photosensibilisierte Oxydation mit Sauerstoff in Gegenwart von Hämatoporphyrin unter Bestrahlung mit Fluoreszenzlicht durchführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 11+,ss,21-Di- hydroxy-4,17(20)-cis-pregnadien-3-on als Ausgangsver- bindung verwendet.
3. Verfahren nach'Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 11jj8,21-Di- hydroxy-1,4,17(20)-cis-pregnatrien-3-on als Ausgangsverbindung verwendet.
4. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(2,2-Di methyl-propylendioxy)-5α,11ss-dihydroxy-6ss-methyl-17- (20)-pregnen als Ausgangsverbindung verwendet.
5. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass rnan 5z,11;,21- -Trihydroxy-6ss-fluor-3-äthylendioxy-17(20)-pregnen als Ausgangsverbindung verwendet.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.