DE1110639B - Verfahren zur Herstellung von ?-3-Oxy-19-norsteroiden und deren Estern - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 4 1,3,5(10)-3-Oxy-19-norsteroiden und deren Estern Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Oestratrienreihe.
• Als man im Jahre 1930 Oestron erstmals im Urin von schwangeren Stuten beobachtete, hat man das Oestron, das Oestratriol usw. durch Extraktion aus solchem Urin gewonnen. Da sich diese Verbindungen als wertvolle weibliche Sexualhormone (Follikelhormon) erwiesen haben, wurde die synthetische Herstellung dieser Verbindungen angestrebt. Es gelang im Laufe der Zeit, einige dieser Hormone vollständig zu synthetisieren. Es ist allerdings jeweils schwierig, die gesuchten Verbindungen aus dem bei der Totalsynthese erhaltenen Gemisch abzutrennen, weil die erhaltenen Gemische wegen der vorliegenden asymmetrischen Kohlenstoffatome verschiedene stereoisomere Formen enthalten. Dies ist verständlich, wenn man berücksichtigt, daß sogar im Oestron, einer der einfachsten Verbindungen dieser Reihe, wegen der vorliegenden vier asymmetrischen Kohlenstoffatome theoretisch sechzehn Stereoisomere existieren. Dieser Nachteil tritt jedoch nicht in Erscheinung, wenn die gewünschten Verbindungen durch Partialsynthese aus Steroidverbindungen mit bestimmter räumlicher Struktur, die leicht aus natürlichen Quellen erhältlich sind, hergestellt werden. Aus diesem Grunde war man bisher auf die Partialsynthese angewiesen, um bei der großtechnischen Herstellung von Oestratrienverbindungen gute Ergebnisse zu erzielen.
• H. H. Inhoffen, D. Djerassi et a1. gelangen eine Partialsynthese für die Herstellung einer Oestratrienverbindung, indem sie den A-Ring von dl#4-3-Keto-oder 41,4.8-3-Ketosteroidverbindungen durch Pyrolyse aromatisierten, und zwar unter gleichzeitiger Abspaltung des in 19-Stellung befindlichen Methylrestes. Diese Umsetzung vollzieht sich jedoch unter solch drastischen Bedingungen, nämlich durch Erhitzen des Materials in einem Mineralöl bei 600°C, daß die Ausbeute sehr gering ist. Auch lassen sich solche drastischen Bedingungen nicht für sämtliche Arten von Steroidverbindungen anwenden. Die Umsetzung erfolgt nach folgendem Schema: Es wurde bereits früher festgestellt, daß man 19-Oxy-3-ketosteroide oder deren Ester in großem Maßstabe durch Oxydation von Steroidverbindungen mit Pilzen der Gattung Corticium oder Pericularia erhält. Ferner wurde die Beschaffenheit von 19-Oxy-3-ketosteroiden gründlich überprüft und dabei festgestellt, daß der durch die Dehydrierung von 19-Oxysteroiden oder deren Estern erhaltene, in 19-Stellung befindliche Substituent der .d'#'-19-Oxy-3-ketosteroide oder deren Ester sich leicht entfernen läßt, wobei man den A-Ring dieser Verbindungen gleichzeitig aromaii-Bieren kann.
• Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Oestratrienverbindungen entwickelt gemäß dem von .91#'-3-Ketosteroiden, die eine Hydroxylgruppe oder eine von einer Hydroxylgruppe sich ableitende Gruppe enthalten, der 19-Substituent entfernt und gleichzeitig eine Aramatisierung des A-Ringes erreicht wird.
• Gemäß H. H. I n h o f f e n et a1. (Angewandte Chemie, Bd.53 [1940], S.471, und Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Bd. 74 [1941], S. 1911) zeigen Steroidverbindungen, die eine d1.4-3-Ketostruktur besitzen, Neigung zur Aromatisierung in den A-Ringen, wie dies aus dem folgenden Schema ersichtlich ist: Die Methylgruppe läßt sich auf diesem Wege jedoch nicht leicht entfernen und erschwert dadurch die Aromatisierung. Auch besteht die Gefahr einer Umlagerung der Methylgruppe aus der 10-Stellung in die 1-Stellung.
• Andererseits ist festgestellt worden, daß in den Molekülen von 41.4-3-Keto-19-oxysteroiden die leicht aromatisierbare 4'#'-3-Ketostruktur neben der leicht eliminierbaren Hydroxymethylgruppe der 19-Stellung vorkommt. Da somit Verbindungen, die die 41.4-3-Keto-19-oxystruktur in den Molekülen aufweisen, eine verhältnismäßig unbeständige Struktur besitzen, lassen sie sich verhältnismäßig leicht in beständigere Verbindungen überführen, wenn man sowohl Formaldehyd eliminiert als auch die Aromatisierung des A-Ringes vornimmt, wie dies gemäß nachstehendem Formelschema der Fall ist: Das gleiche gilt auch für I1#4m3-Keto-19-acyloxysteroide. Bei der Umsetzung dieser Verbindungen erfolgt gleichzeitig Hydrolyse unter Eliminierung von Formaldehyd und der dem Acylrest entsprechenden Säure.
• Die in Frage stehenden Umsetzungen, nämlich die Eliminierung und die Aromatisierung, werden durch Beeinflussung der als Ausgangsmaterialien verwendeten Steroide erreicht. Dies kann beispielsweise durch Zugabe einer kleinen Menge einer sauren oder alkalischen Substanz oder eines Ionenaustauschers zur Lösung des als Ausgangsmaterial verwendeten Steroids geschehen. Durch eine solche einfache Behandlung werden die unbeständigen A1#4-3-Keto-19-oxysteroide so beeinflußt, daß die erfindungsgemäße Reaktion stattfindet.
• Die erfindungsgemäße Umsetzung läßt sich in einem geeigneten Lösungsmittel,z. B. niedrigen Fettalkoholen, wie Methylalkohol und Äthylalkohol, Ketonen, wie z. B. Aceton und Dioxan, und in aromatischen Lösungsmitteln, wie z. B. Benzol und Xylol, durchführen. Da das Lösungsmittel lediglich dazu verwendet wird, um das Material in geeigneten Kontakt mit dem Reaktionsmittel zu bringen oder um das Reaktionssystem homogen zu halten, kann man ein beliebiges Lösungsmittel verwenden. solange dasselbe entweder das Ausgangsmaterial oder das Reaktionsmittel zu lösen vermag. Verwendet man ein alkalisches oder ein saures Lösungsmittel, so kann die Zugabe irgendeines anderen Reaktionsmittels zur Beschleunigung der Reaktion unnötig sein. Als saure oder alkalische Lösungsmittel kommen beispielsweise in Frage Pyridinbasen, Dimethylformamid, niedrige Fettsäuren, z. B. Essigsäure, und Mineralsäuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure und Chlorsulfonsäure.
• Die Umsetzung läßt sich ohne Anwendung von drastischen Bedingungen, wie z. B. Erhitzen, Rühren od. dgl., vor allem unter außerordentlich milden Bedingungen durchführen; dies im krassen Gegensatz zur bekannten Pyrolysemethode nach H. H. I n h o f f e n et a1. So gelingt es auch in jenen Fällen, in denen das Ausgangsmaterial unbeständige Nebenketten oder Substituenten aufweisen sollte, unerwünschte Nebenreaktionen in den meisten Fällen zu vermeiden, wobei die Umsetzung in der gewünschten Richtung verläuft, und zwar unter Bildung lediglich der gewünschten Verbindungen.
• Die als Ausgangsmaterialien verwendeten .' 1,4-3-Keto-19-oxysteroide der Pregnan- oder Androstan-Reihe können verschiedene Arten von Substituenten in den Ringen B, C und D aufweisen, wobei die Moleküle Substituenten, wie z. B. 17x-Hydroxyl-, 17ß-Acetyl-, 17ß-Oxyacetyl-, 17ß-Acyloxyacetyl-, 17 i-Äthinyl-, 17x-Methyl-, 17-Oxo-, l lß-Oxy-, 11 x-Oxy-und 11-Oxoreste, enthalten können. Ferner können Halogenatome in geeigneten Stellungen des Kernes als Substituenten vorhanden sein. Solche Substanzen stellen neue Verbindungen dar, die man durch Dehydrierung von 3-Keto- oder 44-3-Keto-19-oxy- oder -19-acyloxysteroiden, die man ihrerseits durch Bioxydation von 3-Ketosteroiden mit dem Enzym von Mikroorganismen der Gattung Corticium oder Pericularia erzeugt, erhalten kann. Die Dehydrierung von 19-Oxysteroiden kann direkt oder indirekt erfolgen. Die direkte Dehydrierung kann .mittels eines Oxydationsmittels, wie z. B. Selendioxyd, selenige Säure, Dibenzoyloxyselenoxyd .und Bleitetraoxyd, oder durch Verwendung von Enzymsystemen von Pilzen der Gattung Fusarium, Didymella oder Bacillus subtilis oder Sphaericus usw. bewirkt werden. Bei Verwendung eines Oxydationsmittels kann man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z. B. tertiärer Alkohole und aromatischer Lösungsmittel, unter Erhitzen .arbeiten, während man bei Verwendung von Enzymen von Mikroorganismen -in -Gegenwart von extrahierten Enzymen oder Mikroorganismen selbst arbeiten kann. Die indirekte Dehydrierung kann mit Hilfe von Verbindungen, die in den 2- und/oder4-StellungenHalogen-oder Acyloxysubstituenten tragen, erfolgen.
• In Experientia, 11, S. 99 bis 102-(1955), ist die Herstellung einer 44-3-Oxo-19-norsteroid-Verbindung durch Umsetzung der entsprechenden 19-Hydroxy-44-3-oxosteroid-Verbindung mit Alkali, um Formaldehyd aus der Steroidverbindung zu entfernen, beschrieben. Das beschriebene Verfahren unterscheidet sich von der Erfindung dadurch, daß keine Aromatisierung erfolgt und andere Ausgangsstoffe verwendet werden. Dadurch ist es zu erklären, daß die beschriebene Reaktion nicht so glatt und weich verläuft wie die erfindungsgemäße Reaktion, bei der weitaus bessere Ausbeuten an dem gewünschten Produkt erhalten werden. Bei dem bekannten Verfahren erhält man nämlich nicht mehr als 6,2 bzw. 3,3 °/o Ausbeute, bezogen auf die Ausgangssteroide. Es ist anzunehmen, daß der Reaktionsverlauf des beschriebenen Verfahrens durch die angewandten scharfen Reaktionsbedingungen, beispielsweise Erwärmen auf 250°C, bestimmt wird.
• Die vorerwähnten Methoden sind ausführlicher in den folgenden Beispielen erläutert, in denen auch die Herstellung der Ausgangsmaterialien beschrieben ist. Die Analysenwerte sind in Prozent angegeben. Die spezifische Drehung wurde in Dioxanlösung gemessen, während die Ultraviolettabsorption in äthanolischer oder in äthanolischer Kaliumhydroxydlösung und die Infrarotabsorption in einer Suspension in flüssigem Paraffin unter Verwendung eines Natriumchloridprismas bestimmt wurden, wenn nichts anderes erwähnt ist. Die Temperaturen sind nicht korrigiert. Beispiel 1 Eine Lösung von 6 g 44-Pregnen-17,x,19,21-triol-3,20-dion-19,21-diacetat in 100 cm3 tertiärem Amylalkohol wird mit 2 g gepulvertem Selendioxyd versetzt und das Gemisch 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach der Zugabe von weiteren 1,5 g Selendioxyd wird das Gemisch weitere 3 Stunden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt, das ausgeschiedene Selen abfiltriert und nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wird mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und .eingeengt. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Äther und Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 4,5 g 41.4-Pregnadien-17oc-19,21-triol-3,20-dion-19,21-diacetat, Schmp. 179 bis 181 ° C, erhält.
• Analyse für C25H3407: Berechnet ... C 67,24, H .7;68; gefunden ... C 67,01, H 7;08.
• Ultraviolettabsorption .1nsIH ä = 243 mu(a 15500). Eine Lösung von 250 g Kaliumhydroxyd in 40 cm3 Äthanol wird mit 1 g des obigen Produktes, nämlich d 1,4- Pregnadien-17x,19,21-triol-3,20-dion-19,21-diacetat, versetzt. Dabei lösen sich die Kristalle unter Bildung einer klaren Lösung innerhalb von etwa 5 Minuten. Nach weiteren 15 Minuten Stehenlassen wird die Lösung mit 10°/oiger Salzsäure neutralisiert, worauf nach der Zugabe von Wasser 850 mg weiße Kristalle vom Schmp. 218 bis 220° C ausgeschieden werden.
• Wird dieses Produkt durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Petroläther gereinigt, so besitzt es einen Schmelzpunkt von 222,5 bis 229° C (unter Zersetzung); A,m H'oH = 280 mu, (s 2200). Die Ferrichlorid-Kaliumferricyanat-Reaktion dieses Produktes zeigt eine blaue Farbe, wodurch das Vorhandensein der Phenolstruktur im Molekül bewiesen wird. Durch Analyse wurde folgende Bruttoformel festgestellt: C2oH"04. Somit kann man dieses Produkt als das 41.3,s(1°)-19-Norpregnatrien-3,17x,21-triol-20-on bezeichnen. Es handelt sich um eine neue Verbindung mit weiblicher Sexualhormonwirkung, die sich nach den bekannten Methoden zur Entfernung der in 17-Stellung vorhandenen Kette in Oestron überführen läßt. So kann man beispielsweise (1) das Produkt mit Natriumborhydrat unter Bildung von 41.3.5(l0)_19-Norpregnatrien-3,17:x,20, 21-tetrol reduzieren und hierauf diese Verbindung mit Perjodat oxydieren oder (2) das Produkt mit Natriumwismutat oxydieren.
• Das so erhaltene Oestron schmilzt bei 258 bis 262°C, wobei keine Schmelzpunkterniedrigung feststellbar ist, wenn man dieses Material zusammen mit einer authentischen Probe von Oestron schmilzt. Beispiel 2 Eine Lösung von 50 mg 41,4-Pregnadien-17x,19, 21-triol-3,20-dion-19,21-diacetat in 3 cm3 Methanol, das in der ersten Reaktionsstufe von Beispiel 1 erhalten wird, wird mit einer Lösung von 0,1 cm3 Chlorsulfonsäure in 3 cm3 Methanol versetzt. Nach kurzem Stehenlassen des Gemisches gießt man dasselbe in Wasser, wobei sich Kristalle abscheiden. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert und die Äthylacetatlösung nach dem Waschen zuerst mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und hierauf mit Wasser eingedampft, wobei man 30 mg 41,3,5(10@_19-Norpregnatrien-3,17x-21-triol-20-on vom Schmp. 221 bis 225'C, Acz_.H,ox 280 mu. (a 2200) erhält.
• Beispiel 3 Durch Eliminierung der 17ständigen Oxyacetat-und Oxygruppen des 44-Pregnen-17x,19,21-triol-3,20-dions mittels Natriumwismutat erhält man 44-Androsten-19-ol-3,17-dion. Durch Benzoylierung dieses Produktes erhält man das entsprechende 19-Benzoat vom Schmp. 118 bis 120° C. Ultraviolettabsorption @:@T°H = 230 mti (e28800) (Benzoyloxy).
• Infrarotabsorption /6jti(Ix = 5,82 (t (17-Keton), 6,03 #t (3-Keton), 6,18 ;j" 6,26 14., 6,32 #t (Doppelbindungen). 500 mg .A 4-Androstadien-19-ol-3,17-dion-19-benzoat werden mit 10 cm3 tertiärem Amylalkohol und 500 mg Selendioxyd versetzt und das Gemisch 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Entfernen des ausgeschiedenen metallischen Selens wird das Lösungsmittel abdestilliert. Eine Lösung des Rückstandes in Äthylacetat wird mit einer verdünnten wäßrigen Natriumhydroxydlösung gewaschen und das Lösungsmittel dann durch Destillation entfernt. Den Rückstand unterwirft man einer Adsorptionschromatographie auf Aluminiumoxyd, wodurch dl#4-Androstadien-19-ol-3,17-dion-19-benzoat vom Schmp. 158 bis 160° C abgeschieden wird.
• Ultraviolettabsorption Eä @°H = 230 mp. (£ 21000), ).C HsOH-KOH = 280 m#t (Benzoesäure), 298 bis 300 m;.c (Phenol).
• Infrarotabsorption (mittels Kaliumbromidscheibe gemessen) Amax = 5,81 #t (17-Keton), 6,00 #t (3-Keton), 6,15 t,, 6,25 #t (4l#4), 11,24 [. (dh4-3-Keton). Das obige Verfahren läßt sich auch unter Verwendung von 1500 mg Dibenzoyloxyselenoxyd an Stelle von 500 mg Selendioxyd durchführen.
• Eine Lösung von /d1.4-Androstadien-19-ol-3,17-dion-19-benzoat in einer 5°/oigen methylalkoholischen Lösung von Kaliumhydroxyd wird mit Essigsäure neutralisiert und das Lösungsmittel abdestilliert. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus verdünntem Äthylalkohol erhält man Oestron in Form von farblosen Platten, die bei etwa 250 bis 260° C schmelzen. Das entsprechende Acetat schmilzt bei 124 bis 127° C und entspricht hinsichtlich seiner anderen Eigenschaften einer authentischen Probe von Oestronacetat.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 41.3,srl°)-3-Oxy-19-norsteroiden und deren Estern, dadurch gekennzeichnet, daß man d 1.4-3-Keto-19-oxysteroide der Pregnan- oder Androstan-Reihe oder deren Ester mit einem sauren Mittel, vorzugsweise Salzsäure oder Chlorsulfonsäure, oder mit einem alkalischen Mittel, vorzugsweise einem Alkalihydroxyd, umsetzt.