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Verfahren zur Darstellung von Dehydrosteroiden Die Erfindung bezieht
sich auf ein Verfahren zur Darstellung von Dehydrosteroiden, insbesondere von 3-Oxodehydroverbindungen
der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe, die eine Doppelbindung in der 1(2)- undj
oder der 4(5)-Stellung enthalten, und auf deren funktionelle Derivate. Diese Verbindungen
sind äußerst wichtig, da sie außer echten Steroidhormonen Substanzen von großer
biologischer Aktivität, wie beispielsweise 1-Dehydrocortison, 1-Dehydro-hydrocortison,
1-Dehydroaldosteron und ihre 2-Alkyl- und/oder 9- und 12-Halogenderivate und Substanzen
von großer industrieller Bedeutung, z. B. d 1,4-Androstadien-2-on-17-on oder -17-o1
einschließen.
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Es sind zwar schon Verfahren bekannt, Doppelbindungen zwischen den
C-Atomen 7 und 8, 8 und 9 oder 9 und 11 von Steroiden mit Hilfe . von Selendioxyd
einzuführen. Diese Verfahren boten aber keinen Anhalt dafür, daß man mittels Selenverbindungen
eine oder mehrere Doppelbindungen zwischen den C-Atomen 1 und 2 und bzw. oder 4
und 5 von Steroidverbindungen einführen kann.
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Die bekannten Verfahren zum Einführen einer Doppelbindung in die 1(2)-
und/oder die 4 (5) -Stellung von Steroiden bestehen darin, daß man Halogenatome
in die 2- und/ oder die 4-Stellung einführt und dann Halogenwasserstoff abspaltet
oder daß man eine biochemische Dehy drierung von Verbindungen vornimmt, die an den
genannten Stellungen mindestens partiell gesättigt sind. Dieses Verfahren erfordert
aber umständliche und zeitraubende Reinigungsmethoden und ist nicht so spezifisch
wie das erfindungsgemäße Verfahren.
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Nach dem Verfahren gemäß der Erfindung stellt man die genannten Dehydroverbindungen
in einfacher Weise dar, indem man 3-Oxosteroide, die in mindestens einer der a-Stellungen
zu der 3ständigen Oxogruppe gesättigt sind, cder deren funktionelle Derivate mit
Selendioxyd oder seleniger Säure behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen d'-,
d4- der 41,4-Steroide in ihre funktionellen Derivate überführt. Auf diese Weise
kann man die d4-3-ketoverbindungen, die A'-5a-3-ketoverbindungen und die 41>4-3-ketoverbindungendarstellen.
Die d4-3-ketoverbindungen bilden sich aus den im Ring A gesättigten 5ß-3-Ketonen,
die d1-5a-3-ketoverbindungen aus den gesättigten 5a-3-Ketonen, während man zur Darstellung
der 41,4-3-Ketoverbindungen sowohl die gesättigten 5ß- und die 5a-3-Ketone und ebenso
die d4- und die d 1-3-Ketone verwenden kann. Die für die Dehydrierung verwendete
Selenmenge wird der Anzahl der einzuführenden Doppelbindungen angepaßt, wobei man
für jede Doppelbindung etwas mehr als ein Äquivalent Se0, verwendet.
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Die Ausgangssubstanzen können jede sterische Konfiguration aufweisen
und auch als Racemate vorliegen. Sie können. zu den 3-Ketonen der Verbindungen der
Cholestan-, Spirostan-, Furostan-, Cholan-, Norcholan-, Bisnorcholan-, Pregnan-
oder der Androstanreihe gehören. Man kann auch die 3-Keto-18- oder die-19-Norverbindungen
wie auch die 18,19-Bis-norverbindungen und ebenso die C-Nor- und die D-Homo-steroide
als Ausgangsstoffe verwenden. Sie können gesättigt sein oder Doppelbindungen enthalten,
z. B. in der 1- oder 4-Stellung und auch in der 5-, 6-, 7-, 8-, 9-(11-), 11-, 14-,
16- oder der 17-Stellung und können weitere Substituenten enthalten, beispielsweise
freie oder funktionell umgewandelte Oxy-; Oxo-, Oxymethyl-, Formyl-, Carboxyl- oder
Oxalylgruppen, Alkyl, z. B. Methylgruppen, Epoxygruppen oder Halogenatome, z. B.
in der 2-, 4-,5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 14-, 15-, 16-, 17-, 18-, 19-, 20-
oder der 21-Stellung. Besonders wichtige Ausgangssubstanzen sind Progesteron, 11-Dehydro-progesteron,
11-, 12-, 14-, 15-, 16-, 17-, 18-oder 19-Oxyprogesteron, 11-Desoxycorticosteron,
Cortison, Hydrocortison, 11-Epi-hydrocortison, Aldosteron, 18 - Oxy - corticosteron,
11- Epi -18 - oxy- corticosteron, 17u-oxy-aldosteron, 18-Oxy-hydrocortison, 18-Oxy-
und 18-Oxo-cortison, 18-Oxy-und 18-Oxo-cortexon, 17a-Oxycortexon, 17a,18-Dioxycortexon,
entsprechende in der 1- oder in der 4- und 6-Stellung statt in der 4-Stellung gesättigte
Verbindungen, z. B.
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d 4, 6-17 a,21-Dioxy-3,11,20-trioxo-pregnadien, 4 4# 6-11 ß,17 a,
21-Trioxy-3,20-dioxo-pregnadien, d 4,11-1 1 ß,21-Dioxy-3,20-dioxo-pregnadien, 4
4, 6-21-Oxy-3,11,20-trioxo-pregnadien, d 4, g-21-Oxy-3,20-dioxo-pregnadien, 4 4,
6-17 a,21-Dioxy-3,20-dioxo-pregnadien, 4 4#6-11 ß,21-Dioxy-3,20-dioxo-pregnadien-18-al,
d
4.g-11 a,21-Dioxy-3,20-dioxo-pregnadien, d 4#F-11 a,17 a,21-Trioxy-3,20-dioxo-pregnadien,
d 4, g-11 ß,17a,21-Trioxy-9a-fluor-3,20-dioxo-pregnadien, d 4,g-11ß,17a,21-Trioxy-9a-chlor-3,20-dioxo-pregnadien,
44,g-11ß,17a,21-Trioxy-9a-brom-3,20-dioxo-pregnadien, 4 4, g-17a,21-Dioxy-9a-fluor-3,11,20-trioxo-pregnadien,
44. g-17a,21-Dioxy-9a-chlor-3,11,20-trioxo-pregnadien, 4 4, g-17a,21-Dioxy-9a-brom-3,11,20-trioxo-pregnadien,
d 4, s-2-Methyl-11ß,17a,21-trioxy-3,20-dioxo-pregnadien, 44.6-2-Methyl-17a,21-dioxy-3,11,20-trioxo-pregnadien,
d4,g-2-Methyl-11ß,17,a21-trioxy-9-halogen-3,20-dioxopregnadien, d 4#8-2-Methyl-17a,21-dioxy-9-halogen-3,11,20-trioxopregnadien,
d 4, g-3,20-dioxo-12a-fluor-l lß,21-dioxy-pregnadien und die entsprechenden 11-Ketoverbindungen.
Weitere wichtige Ausgangssubstanzen sind Pregnan-3,20-dion; Allopregnan-3,20-dion;
Pregnan- und Allopregnan-3,11,20-trion-17a,21-diol; Pregnan- und Allopregnan-3,20-dion-11ß,17a,21-triol;
Pregnan- und Allopregnan-3,18,20-trion-11ß,21-diol; Pregnan- und Allopregnan-3,20-dion-liß,18,21-triol;
Pregnan- und Allopregnan-3,20-dion-18,21-diol; die entsprechenden 21-Oxoverbindungen
und/oder die 2-Brom-, 2-Chlor-, 4-Brom-, 4-Chlor-, 9a- und 12a-Halogenderivate,
beispielsweise die 9a-Fluor-und die 12a-Fluorderivate, die 2-Alkyl-, z. B. 2-Methylderivate
und die 9,11-Epoxyde, z. B. 9a-Fluorcortison; 9 a-Fluor-allodihydro-bydrocortison
; 9 a-Fluorhydrocortison; 9a-Fluor-aldosteron und 9a-Fluor-18-oxy-corticosteron;
2-Methyl-9a-fluor-hydrocortison, z. B. 3,20-Dioxo-11ß,17a-dioxy-12a-fluor-pregnan;
d4-3,20-Dioxollß-oxy-12a-fluor-pregnen; 44-3,20-Dioxo-11ß,21-dioxo-12a-fluor-pregnen;
2-Methyl-hydrocortison; 9,11ß-Oxidocortexon; 9,11ß-Hydro-cortexon, 9,11ß-Oxido-17a-oxycortexon
und -Hydro-cortexon, Androstan- oder Testan-3-on-17-ole, -3-on-17-one, -3,11,17-trione,
-3-on-11,17-diole, entsprechende in 4- oder 1- oder 4- und 6-Stellung ungesättigte
Derivate, beispielsweise 44-3-oxo-17ß-oxyandrostene, die in 2- und 'oder 17-Stellung
Alkylgruppen, beispielsweise Methyl-, Äthyl- oder Äthinylgruppen, tragen und/oder
in der 9a-Stellung Halogenatome, insbesondere Fluoratome, weiterhin A4,g-3,17-dioxo-androstadien,
44,g-3-oxo-17ß-oxy-androstadien und 44#g-3-oxo-17ß-oxy-17a-methyl-androstadien und
schließlich funktionelle Derivate aller obengenannten Verbindungen, die in der 3-Stellung
eine freie Oxogruppe enthalten. Bei den Ausgangsstoffen können die funktionell umgewandelten
Oxygruppen, beispielsweise eine mit einer aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen
Carbonsäure, beispielsweise Essigsäure, Trimethylessigsäure, Benzoesäure oder Furancarbonsäure,
veresterte oder eine verätherte Oxygruppe sein, beispielsweise die Tetrahydropyranyloxy-benzyloxy-
oder die -triphenylmethoxygruppe. Funktionell umgewandelte Oxogruppen sind vorteilhafterweise
ketalisierte Oxogruppen, insbesondere solche, die sich von einem zweiwertigen Alkohol
ableiten, beispielsweise Äthylendioxygruppen.
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Neben Selendioxyd, das z. B. in sublimierter Form vorliegen kann,
läßt sich auch selenige Säure verwenden. Die Dehydrierung des Verfahrens gemäß der
Erfindung kann in einem wäßrigen oder einem nicht wäßrigen organischen Lösemittel
in einem offenen oder geschlossenen Gefäß vorgenommen werden. Vorzugsweise führt
man die Reaktion in Gegenwart eines tertiären Alkohols, beispielsweise tert.-Butanol
oder tert.-Amylalkohol, durch. Als Lösungsmittel kann man auch die folgenden, besonders
mit den genannten Alkoholen vermischt, verwenden: Dioxan, Eisessig, Essigsäureanhydrid,
Methanol, Äthanol, Isopropanol, mehrwertige Alkohole, z. B. Äthylenglykol, Benzol,
Toluol, Hexan, Äthyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Cellosolve, Äthylenglykolmonoäthyläther,
Tetrachlorkohlenstoff, Anisol, Pyridin, Äthylacetat, Acetonitril und Gemische dieser
Lösungsmittel.
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Die Reaktion wird durch die Anwesenheit einer anorganischen oder organischen
Säure beschleunigt, vorzugsweise einer organischen Säure, wie Essigsäure, Propionsäure
oder Benzoesäure. Die organische Säure, z. B. Essigsäure und Propionsäure, kann
in einigen Fällen gleichzeitig als Lösungsmittel für die Reaktionsteilnehmer dienen.
Wenn man die Reaktion in Gegenwart von Wasser oder einem mit Wasser vermischbaren
Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, vornimmt, ist die Zugabe einer anderen Säure
als der als Dehydrierungsmittel dienenden H,Se03 nicht unbedingt zur Beschleunigung
der Reaktion notwendig.
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Es ist vorteilhaft, ein geeignetes Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
zu wählen und die zu dehydrierende Verbindung gegebenenfalls unter Druck zu erhitzen
oder sie mit dem Dehydrierungsmittel unter Rückfluß zu kochen. Zur Einführung einer
Doppelbindung verwendet man gewöhnlich die berechnete Menge Selenverbindung oder
einen bestimmten Überschuß. Ein Überschuß an Dehydrierungsmittel, z. B. Selendioxyd,
kann nach Durchführung der Reaktion, z. B. mittels Bleiacetat, Schwefeldioxyd oder
anderer Reduktionsmittel, vernichtet werden. Nach Beendigung der Reaktion wird das
Gemisch von gebildetem Selen abfiltriert und das Reaktionsprodukt aus dem Filtrat
in an sich bekannter Weise isoliert. Das Entfernen von Selen und Selenderivaten
wird nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt.
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Bei den gemäß der Erfindung durchgeführten Reaktionen können außer
den Dehydroverbindungen auch 41,4-3-Oxo-selensteroide gebildet werden. Ausgehend
von z. B. Methyltestosteron, Testosteron und Hydrocortison bilden sich biologisch
aktive Monoselenderivate, die durch thermische Spaltung in die 1,4-Bisdehydroderivate
übergeführt «erden können.
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Die weitere Reinigung der Reaktionsprodukte kann man insbesondere
durch Chromatographie vornehmen, z. B. über Aluminiumoxyd oder Kieselsäuregel (bekannt
unter dem Handelsnamen Silikagel), durch Verteilungsverfahren, z. B. nach dem Gegenstromverfahren
oder durch eine Auftrennung mittels des Girard-Reagens, beispielsweise Trimethylammonium-
oder Pyridiniumessigsäurehydrazid. Nach der Reinigung oder an ihrer Stelle kann
man die Produkte aus organischen oder wäßrigen organischen Lösungsmitteln umkristallisieren.
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Die in dem Verfahren dargestellten Reaktionsprodukte kann man in an
sich bekannter Weise in ihre funktionellen Derivate, z. B. Ester, Äther, Enolester,
Enoläther, Ketale, Thioäther und Thioketale, und auch in Hydrazone, Oxime oder Enamine
überführen. In diesen Verbindungen können die Oxygruppen und/oder die Oxogruppen
vollständig oder teilweise funktionell umgewandelt sein.
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Bei den Estern und den Enolestern kann der Säureteil der jeder gewünschten
organischen oder anorganischen Säure sein, z. B. einer aliphatischen, alicyclischen,
araliphatischen, aromatischen und heterocyclischen, Carbonsäure, von einer Thiocarbonsäure,
Thiolcarbonsäure oder von Sulfonsäure, vorzugsweise von Ameisensäure, Essigsäure,
Chloressigsauren, Trifluoressigsäure, Propionsäuu-e, Buttersäuren, Valeriansäuren,
Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, von Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure,
Palmitinsäure oder Isomeren derselben, Crotonsäure, Undecansäure, Undecylensäure,
Oxalsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Carbaminsäuren,
Alkoxycarbonsäuren, ß-Cyclopentyl-propionsäure, Hexahydrobenzoesäure, Benzoesäure,
Phenylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, y-Cyclohexylbuttersäure, Phenylpropionsäuren,
Trimethylgallussäure, Phthalsäure,
Furan-2-carbonsäure, Isonikotinsäure,
Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Schwefelsäuren, Halogenwasserstoffsäuren oder
Phosphorsäuren.
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Gegebenenfalls kann man funktionell umgewandelte Oxy- oder Oxogruppen
in den erhaltenen Verbindungen in freie Gruppen überführen. Auf diese Weise kann
man besonders bei polysubstituierten Derivaten funktionell umgewandelte Gruppen
auch partiell freisetzen. Dies kann man beispielsweise durch chemische oder enzymatische
Hydrolyse erreichen, z. B. unter Verwendung saurer oder basischer Mittel, durch
Umesterung oder Umacetalisierung. Aus den so oder direkt erhaltenen partiell funktionell
umgewandelten, beispielsweise veresterten oder verätherten Derivaten kann man durch
nachfolgende funktionelle Umwandlung, z. B. Veresterung oder Verätherung, polysubstituierte
Derivate und besonders gemischte Ester, Äther oder Ester-Äther darstellen.
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d 1,4-3-Oxo-9,11 ß-oxidopregnadiene und -androstadiene, die man durch
das Verfahren gemäß der Erfindung direkt oder aus 41,4,9-3-Oxopregnatrienen bzw.
-androstatrienen erhält, kann man mittels einer Halogenwasserstoffsäure, insbesondere
Fluor- oder Chlorwasserstoffsäure, in die entsprechenden 9a-Halogen-llß-oxyverbindungenüberführen.
Aus l-Dehydro-9,llß-oxido-17a-oxycortexon kann man auf diese Weise das 1-Dehydro-9a-fluor-
oder das 1-Dehydro-9a-chlor-hydrocortison erhalten, und zwar durch Reaktion mit
Fluor- oder Chlorwasserstoffsäure. Beide Verbindungen sind im Glykogentest hoch
aktiv.
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Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren gemäß der Erfindung.
Beispiel 1 1 g Cortisonacetat und 400 mg Selendioxyd werden mit 1 cm3 Essigsäureanhydrid
und 50 cm3 tert.-Butanol bedeckt. Das Gemisch wird 48 Stunden unter Ausschluß von
Feuchtigkeit am Rückfluß erhitzt und dann von dem ausgefallenen Selen abdekantiert.
Das Selen wird mit wenig Aceton gewaschen und die vereinten Lösungen nach Zugabe
von Alkohol zur Trockne abgedampft. Der braune Rückstand wird in Äthylacetat gelöst.
Die Äthylacetatlösung wird mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen,
getrocknet und anschließend verdampft. Der Rückstand wird an 27 g xSilikageL chromatographiert
und nacheinander mit Chloroform, Gemischen von Chloroform und tert.-Butanol im Verhältnis
von 99:1, 98:2, 96:4 und schließlich mit Aceton entwickelt. Die vereinigten Chloroform-tert.-Butanol-98
: 2-Eluate werden im Vakuum verdampft, der Rückstand in Aceton gelöst und die Lösung
mit einer geringen Menge Aktivkohle behandelt. Aus den verdampften Lösungen kristallisiert
nach Zugabe einer geringen Menge Äther oder Isopropyläther 1-Dehydrocortisonacetat,
das sich bei Papierchromatographie mit dem System Propylen und Glykol-Toluol als
einheitliche Substanz erweist und unter Zersetzung bei 226 bis 232°C schmilzt.
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Durch analoge Reaktion von 1 g Allo-4,5-dihydrocortisonacetat mit
800 mg Selendioxyd und Aufarbeiten in gleicher Weise erhält man 1-Dehydrocortisonacetat,
das unter Zersetzung bei 226 bis 232°C schmilzt. Beispiel 2 1 g 3,11,20-Trioxo-17a-oxy-21-acetoxypregnan
und 800 mg Selendioxyd werden in einem Gemisch von 1 cm3 Essigsäureanhydrid und
50 cm3 Butanol 48 Stunden gekocht. Das Reaktionsprodukt wird wie im Beispiel l beschrieben
aufgearbeitet und gereinigt, wobei man 1-Dehydrocortisonacetat erhält, das unter
Zersetzung bei 226 bis 232°C schmilzt. Beispiel 3 1 g Cortexonacetat und 400 mg
Selendioxyd bedeckt man mit 1 cm3 Essigsäureanhydrid und 50 cm3 tert.-Butanol. Das
Gemisch wird 48 Stunden unter Rückfluß und unter Ausschluß von Feuchtigkeit gekocht
und dann das ausgefallene Selen abgetrennt. Das Selen wird mit Aceton gewaschen,
und die vereinigten Lösungen werden nach Zugabe von Alkohol im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird dann an 30 g Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei man nacheinander
mit Benzol, Äther und Aceton entwickelt. Aus dem durch Verdampfen des Äthereluats
erhaltenen Rückstand kann man durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton
und Isopropyläther reines 1-Dehydrocortexonacetat mit einem Schmelzpunkt von 203
bis 206°C isolieren. Beispiel 4 1 g 3,11,20-Trioxo-17a-oxy-21-acetoxy-allopregnan
und 800 mg Selendioxyd werden mit 50 cm3 Butanol vermischt. Diese Suspension wird
48 Stunden unter Rückfluß gekocht, die Lösung von dem ausgefallenen Selen abdekantiert,
das Selen mit Aceton gewaschen und das Lösungsmittelgemisch im Vakuum eingedampft.
Den Rückstand löst man in Äthylacetat. Die Äthylacetatlösung wäscht man mit frisch
bereiteter Ammonsulfidlösung, verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet
dann und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand löst man dann in einer geringen Menge
Isopropanol und kühlt. Nach Stehen der Lösung kristallisieren 650mg 1-Dehydrocortisonacetat
aus. Die Kristalle schmelzen bei 200°C, und in der Schmelze bilden sich dann Nadeln
oder Prismen, die erst bei 220°C vollständig verschmelzen. Das Rohprodukt reinigt
man durch Behandeln mit einer geringen Menge Aktivkohle in Acetonlösung und kristallisiert
dann das Produkt aus Aceton oder einem Gemisch von Aceton und Isopropyläther um.
Auf diese Weise erhält man reines 1-Dehydrocortisonacetat, das bei 226 bis 232°C
schmilzt und in Dioxan eine spezifische Drehung [a]D = -f-186° aufweist.
Aus den Mutterlaugen kann man durch Chromatographie an >>Silikagel<<, wie
in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, weitere Mengen an reinem 1-Dehydrocortisonacetat
isolieren.
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Wenn man von der freien 21-Oxyverbindung ausgeht, erhält man 1-Dehydrocortison,
das bei 231 bis 234°C schmilzt und in Dioxan eine spezifische Drehung von XD
= -f-169° aufweist. Beispiel 5 1 g 44-3-oxo-17ß-acetoxy-androsten (Testosteronacetat)
und 500 mg Selendioxyd bedeckt man mit 50 cm" Butanol. Die Suspansion kocht man
48 Stunden unter Rückfluß, kühlt und dekantiert die Lösung von dem ausgefallenen
Selen ab, wäscht dieses mit Aceton und dampft die vereinigten Lösungen im Vakuum
ein. Den Rückstand löst man in Äthylacetat und wäscht die Lösung mit frisch bereiteter
Ammonsulfidlösung, Wasser, verdünnter Kaliumcarbonatlösung und Wasser, trocknet
und dampft ein. Dann chromatographiert man den Rückstand an Aluminiumoxyd. Die durch
Verdampfen des Benzol-, des Benzol-Äther- und des Äthereluats erhaltenen Rückstände
ergeben beim Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Pentan Nadeln von
41,4-3-oxo-17ß-acetoxyandrostadien (1-Dehydrotestosteronacetat) mit Schmelzpunkt
bei 151 bis 152°C.
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Beispiel 6 1 g 3,20-Dioxo-llß,17a-dioxy-21-acetoxy-allopregnan und
800 mg Selendioxyd kocht man unter Rückfluß 48 Stunden. in 50 cm3 tert.-Butanol.
Dann dekantiert man
das Lösungsmittel von dem ausgefallenen Selen
ab, wäscht das Selen mit Aceton und dampft das Lösungsmittelgemisch im Vakuum ein.
Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, die Äthylacetatlösung mit frisch bereiteter
Ammonsulfidlösung, verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in einer geringen Menge
Isopropanol und kühlt ab. Nach Stehen kristallisiert 600 mg 1-Dehydro-hydrocortisonacetat
aus. Das Rohprodukt reinigt man durch Behandeln mit einer geringen Menge Aktivkohle
in Acetonlösung und kristallisiert dann das Produkt aus Aceton oder einem Gemisch
von Aceton und Isopropyläther um. Auf diese Weise erhält man reines 1-Dehydrohydrocortisonacetat,
das bei 238 bis 241°C schmilzt. Aus den Mutterlaugen kann man durch Chromatographie
an »Silikagek,- auf die in den vorausgehenden Beispielen beschriebene Weise weitere
Mengen von reinem 1-Dehydro-hydrocortisonacetat isolieren. Beispiel 7 1 g 3,20-Dioxo-9a-flour-11ß,17a-dioxy-21-acetoxy-allopregnan
und 800 mg Selendioxyd werden mit 50 cm3 tert.-Butanol bedeckt. Die Suspension wird
48 Stunden unter Rückfluß gekocht und die Lösung nach Kühlen von dem ausgefallenen
Selen abdekantiert. Das Selen wird mit Aceton gewaschen, und die vereinigten Lösungen
werden im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, die Lösung
mit frisch bereiteter Ammonsulfidlösung, Wasser, verdünnter Kaliumcarbonatlösung
und Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird dann an
»Silikagel<r chromatographiert. Die Rückstände des eingedampften Benzol-, Benzol-Äther-
und des Äthereluats ergeben beim Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und
Pentan Kristalle von 1-Dehydro-9a-flour-hydrocortisonacetat, das bei 239°C schmilzt.
Beispiel 8 1 g 9a-Fluor-hydrocortisonacetat und 500 mg Selendioxyd kocht man 48
Stunden in 50 cm2 tert.-Butanol. Das Reaktionsprodukt arbeitet man auf und reinigt
es, wie im Beispiel ? beschrieben, wobei man 1-Dehydro-9a-fluor-hydrocortisonacetat
mit einem Schmelzpunkt bei 239°C erhält. Beispiel 9 1 g 3,20-Dioxo-9,11ß-oxido-17a-oxy-21-acetoxy-allopregnan
und 800 mg Selendioxyd werden in 50 cm3 tert.-Butanol 48 Stunden unter Ausschluß
von Feuchtigkeit unter Rückfluß gekocht. Dann trennt man die Lösung von dem ausgefallenen
Selen ab. Das Selen wäscht man mit Aceton und dampft die vereinigten Lösungen im
Vakuum nach Zugabe von Alkohol ein. Den Rückstand löst man in Äthylacetat, wäscht
die Äthylacetatlösung mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung, Wasser, frisch bereiteter
Ammonsulfidlösung und Wasser, trocknet dann und dampft im Vakuum ein. Dann chromatographiert
man den Rückstand an 30 g Aluminiumoxyd unter Verwendung von nacheinander Benzol,
Äther und Aceton. Aus den durch Verdampfen des Benzol- und des Äthereluats erhaltenen
Rückständen isoliert man d1,4-3,20-Dioxo-9,11ß-oxido-17a-oxy-21-acetoxy-pregnadien.
Die gleiche Verbindung erhält man, wenn man von d 4-3,20-Dioxo-9,11ß-oxido-17a-oxy-21-acetoxy-pregnen
ausgeht.
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100mgdes obigen d 1,4-3,20-Dioxo-9,11 ß-oxido-17a-oxy-21-acetoxy-pregnadiens,
gelöst in 10 cm3 Dioxan, vermischt man mit 2,5 cm3 2,5 n-Salzsäure und läßt das
Ganze 1 Stunde stehen. Dann fügt man Wasser hinzu und zieht mit einem Gemisch von
Chloroform und Äther (1 :3) aus. Durch Waschen der erhaltenen Lösung mit
Wasser, Trocknen derselben und Eindampfen des Lösungsmittels imVakuum erhält man
1-Dehydro-9a-chlor-hydrocortisonacetat.
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Durch analoge Reaktion des A1,4-3,20-Dioxo-9,11 ß-oxydo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnadiens
mit einer Lösung von Fluorwasserstoffsäure: in Chloroform erhält man das im Beispie17
und 8 beschriebene 1-Dehydro-9 a-fluor-hydrocortison. Beispiel 10 100 mg Aldosteron-21-monoacetat
und 50 mg Selendioxyd werden in 5 cm3 Butanol 48 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach
Abkühlen des Gemisches wird die Lösung von dem ausgefallenen Selen abdekantiert,
das Selen mit Aceton gewaschen, und es werden die vereinigten Lösungen im Vakuum
eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Äthylacetatlösung
mit frisch bereiteter Ammonsulfidlösung, Wasser, verdünnter eiskalter Kaliumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch
Chromatographieren an Silikagel und Kristallisieren aus Aceton und Isopropyläther
1-Dehydro-aldosteron-21-monoacetat mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 185°C.
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In analoger Weise kann man, ausgehend von Aldosterondiacetat, sein
1-Dehydroderivat, ausgehend von 18-Oxy-corticosteron, das 1-Dehydro-18-oxy-corticosteron,
ausgehend von 18-Oxycortexon, das 1-Dehydro-18-oxy-cortexon und, ausgehend von 18-Oxo-cortexon,
das 1-Dehydro-18-oxo-cortexon erhalten. Beispiel 11 1 g 11 a,17a-Dioxyprogesteron
und 500 mg Selendioxyd werden mit 50 cm3 tert.-Butanol und 5 cm3 Wasser bedeckt.
Das Gemisch wird unter Rückfluß 24 Stunden erhitzt, dann abgekühlt und die Lösung
von dem ausgefallenen Selen abdekantiert, das Selen mit Aceton gewaschen und die
vereinigten Lösungen im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird dann in Äthylacetat
gelöst, die Äthylacetatlösung mit frisch bereiteter Ammonsulfidlösung, Wasser, verdünnter
Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Dann chromatographiert
man den Rückstand an Aluminiumoxyd. Aus den durch Verdampfen des Benzol-Äther- und
Äthereluats erhaltenen Rückständen isoliert man 1-Dehydro-11 a,17a-dioxyprogesteron.
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Durch Reaktion von 1 g 9,(11)-Dehydro-17a-oxyprcgesteron mit 500 mg
Selendioxyd in 50 cm3 Butanol in der beschriebenen Art und Aufarbeiten in analoger
Weise erhält man 1,9,(11)-Bis-dehydro-17a-oxy-progesteron.
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Durch Umsetzung von 1 g Progesteron mit 500 g Selendioxyd_ in-50 cm3
tert.-Butanol und 0,5 cm3 Eisessig in beschriebener Weise und analoges Aufarbeiten
erhält man das 1-Dehydroprogesteron. Beispiel 12 Eine Suspension von 1 g 17a-Methyltestosteron
und 330 mg Selendioxyd in 30 cm3 tert.-Amylalkohol und 0,3 cm3 Eisessig wird unter
Rühren in einer Stickstoffatmosphäre auf 70°C erhitzt, wozu man nach 10 Stunden
weitere 300 mg Selendioxyd gibt. Nach 24 Stunden wird die Lösung abgekühlt, von
dem ausgeschiedenen Selen abgetrennt, mit etwas Aceton gewaschen und das Lösungsmittel
im Vakuum eingeengt. Der braune Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen. Die Äthylacetatlösung
wird nacheinander mit verdünnter Kaliumbicarbonatlösung, frisch bereiteter eiskalter
Ammonsulfidlösung, eiskalter verdünnter Ammoniaklösung, Wasser, verdünnter
Salzsäure
und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Benzol gelöst
und an Aluminiumoxyd chromatographiert. Beim Umkristallisieren aus einem Aceton-Äther-Gemisch
ergeben die eingeengten Benzoleluate das 1-Dehydro-17a-methyl-testosteron mit einem
Schmelzpunkt von 163 bis 164°C.
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Aus den weiteren eingeengten Äthereluaten erhält man beim Umkristallisieren
aus Aceton das Monoselenderivat mit einem Schmelzpunkt von 282 bis 284'C. Es ergibt
die folgenden Analysenwerte: CzoH"0aSe Berechnet ... C 63,31, H 7,43, Se
20,81; gefunden ... C 62,59, H 7,21, Se 19,95. Infrarotspektrum in Methylenchlorid:
Unter anderem Banden bei 2,77 #t" 6,08 #t, 6,16 #t" 6,25 #t" 7,30 #t, 8,87 und 10,61
Durch Sublimation des Monoselenderivates im Hochvakuum bei etwa 230'C erhält man
ein Sublimat, aus dem man 1-Deliydro-17a-methyl-testosteron isolieren kann.
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In analoger Weise erhält man das 1-Dehydro-testosteronbei der Umsetzung
von Testosteron und 4 5-17ß-Oxyandrosten-3-on mit Selendioxyd. Bei der Dehydrierung
mit Se 02 ergibt 17a-Ähinyl-testosteron das 1-Dehydro-17a-äthinyl-testosteron vom
Schmelzpunkt 228 bis 233' C. Beispiel 13 Eine Suspension von 1 g Cortexon-21-trimethyla(.etat
(Desoxycorticosteron-trimethylacetat) und 550 mg Selendioxyd in einem Gemisch von
50 cms tert.-Amylalkohol und 500 mg Trimethylessigsäure wird unter Stickstoff 18
Stunden am RückfluB erhitzt. Das Verfahren wird wie in den vorherigen Beispielen
beschrieben durchgeführt. Das rohe 1-Deliydro-cortexon-21-trimethylacetat kann man
durch Umkristallisieren aus Aceton reinigen. Im Papierchromatogramm unter Verwendung
des Systems Formamid-Cyclohexan bei 40'C bewegt sich die neue Verbindung etwas langsamer
fort als Cortexon-trimethylacetat und gibt in Natronlauge im UV-Licht keine Fluoreszenz.
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In analoger Weise erhält man aus 11-Dehydro-corticosteron-21-acetat
das 1,11-Bisdehydro-corticosteron-21-acetat mit einem Schmelzpunkt von 231 bis 234'C.
Beispiel 14 Eine Suspension von 2 g Cortisol-21-trimethylacetat und 1,4g Selendioxyd
in einem Gemisch von 60 cm3 tert.-Butanol und 0,3g Trimethylessigsäure wird unter
Stickstoff insgesamt 24 Stunden am RückfluB gekocht, und dazu werden nach 15 Stunden
weitere 0,2 g Selendioxyd zugegeben. Das Verfahren wird wie im Beispiel 12 beschrieben
durchgeführt. Der erhaltene braune Rückstand wird an Aluminiumoxyd chromatographiert.
Der Rückstand der eingedampften Benzol-Äther-Eluate wird aus Aceton oder Äthylacetat
umkristallisiert, wobei man reines 1-Dehydrocortisol-21-trimethylacetatvomSchmelzpunkt
234 bis 236'C erhält.
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In analoger Weise erhält man aus Corticosteron-21-acetat das 1-Dehydro-corticosteron-21-acetat
mit einem Schmelzpunkt von 159 bis 161'C und aus Cortisol-21-acetat das 1-Deliydro-cortisol-21-acetat,
das unter Zersetzung bei 237 bis 239`C schmilzt.
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Beispiel 15 Eine Suspension von 1 g Cortison und 450 mg Selendioxyd
in 50 cm' tert.-Butanol wird unter Stickstoff 48 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das
Verfahren wird wie im Beispiel 12 beschrieben durchgeführt. Der erhaltene braune
Rückstand wird an A>Silikagel.: chromatographiert, wobei zuerst mit Chloroform entwickelt
wird. Die weiteren Chloroform-tert.-Butanol-Eluate (24:1) werden eingedampft. Der
Rückstand wird aus Isopropanol-Äther oder Aceton Äther kristallisiert; wobei man
das 1-Dehydrocortison isoliert, das bei 231 bis 234°C unter Zersetzung schmilzt.
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In analoger Weise erhält man aus 17a-Oxy-cortexon-21-acetat das 1-Dehydro-17a-oxycortexan-21-acetat
mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 222° C, aus Cortisontrimethylacetat das 1-Dehydrocortison-21-trimethylacetat
mit einem Schmelzpunkt von 274 bis 278' C und aus d1-3,11,20-Trioxo-17a-oxy-21-acetoxy-allopregnan
das 1-Dehydrocortison-21-acetat mit einem Schmelzpunkt von 226 bis 232' C. Beispiel
16 Eine Suspension von 1 g 3,11,20-Trioxo-9a-fluor-17a-oxy-21acetoxy-allopregnan
und 0,7 g Selendioxyd in 30 cm3 tert.-Amylalkohol und 0,2 cm" Eisessig wird unter
Stickstoff 36 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Verfahren wird wie z. B. in Beispiel
12 beschrieben durchgeführt. Der nach Verdampfen erhaltene Rückstand wird an Aluminiumoxyd
chromatographiert. Aus den eingedampften Benzol- und Benzol-Äther-Eluaten erhält
man das 41.4-3,11,20-Trioxo-9a-fluor-17a-oxy-21-acetoxy-pregnadien (1-Dehydro-9a-fluor-cortisonacetat),
das unter Zersetzung bei 273 bis 276' C schmilzt.
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In analoger Weise kann man das 3,11,20-Trioxo-9a-chlor-17a-oxy-21-acetoxy-allopregnan
zum d1#4-3,11-20-Trioxo-9a-chlor-17a-oxy-21-acetoxy-pregnadien (1-Dehydro-9a-chlor-cortisonacetat)
dehydrieren. Ebenso kann man das 3,20-Dioxo-9a-chlor-llß,17a-dioxy-21-acetoxypregnan
unter den gleichen Bedingungen zum 41.4-3,20-dioxo-9a-chlor-llß,17a-dioxy-21-acetoxypregnadien
(1-Dehydro-9a-chlor-cortisolacetat) dehydrieren.
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Die obengenannten Ausgangssubstanzen kann man beispielsweise auf folgende
Art darstellen: Eine Lösung von 1 g d a (11)-3,20-Dioxo-17a-oxy-21-acetoxy-allopregnen
in 27 cm3 tert.-Butanol und 6 cm3 Wasser wird unter Rühren mit 720 mg n-Bromacetamid
und 6 cm3 4°;'oiger Schwefelsäure bei 15' C vermischt. Nach wenigen Minuten gibt
man bis zur Entfärbung etwas Natriumsulfitlösung zu und viel Wasser, extrahiert
das Gemisch mit Chloroform-Äther (1 .3) und wäscht mit eiskalter Sodalösung und
Wasser. Durch Verdampfen der getrockneten Chloroforni-Äther-Lösung im Vakuum erhält
man das 3,20-Dioxo-9a-brom-llß,17a-dioxy-21-acetoxy-allopregnan.
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Eine Lösung von 1,1 g des erhaltenen Bromhvdrins in 20 cm3 getrocknetem
Pyridin wird im Dunkeln zusammen mit 1,5 g frisch gefälltem und getrocknetem Silberoxyd
24 Stunden geschüttelt. Dann wird das Silberoxyd abfiltriert und das Filtrat im
Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zur Nachacetylierung in 10 em3 Pyridin und
0,5 cm3 Essigsäureanhydrid gelöst und bei Zimmertemperatur 14 Stunden stehengelassen.
Dann wird das Gemisch in kalte, verdünnte Schwefelsäure gegossen, das ausgefällte
Reaktionsprodukt in Chloroform-Äther (1 :3) aufgenommen und der Extrakt mit verdünnter
Schwefelsäure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Verdampfen
der Chloroform-Äther-Lösung im Vakuum erhält man das 3,20-Dioxo-9,11 ß-oxido-17a-oxy-21-acetoxy-allopregnan.
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Die obengenannte Oxidov erbindung (1 g) wird in 100 cm' Dioxan gelöst,
mit 25 cm3 2,5 n-Salzsäure vermischt und dann bei 20' C 1 Stunde stehengelassen.
Dann gibt mai Wasser zu und extrahiert das Ganze mit Chloroform-Äther
(1: 3). Nach Waschen mit Wasser, Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels
im Vakuum erhält man das 3,20-Dioxo-9a-chlor-11ß,17a-dioxy-21-acetoxy-allopregnan.
Bei
Umsetzung der obigen Oxidoverbindung mit Fluorwasserstoffsäure an Stelle von Chlorwasserstoffsäure
erhält man nach analogem Aufarbeiten das 3,20-Dioxo-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-21-acetoxy-allopregnan.Durch
Oxydation der beiden Halogenhydrine mit Chromsäure in Eisessig erhält man das 3,11,20-Trioxo-9a-chlor-17a-oxy-21-acetoxy-allopregnan
bzw. das 3,11,20-Trioxo-19 a-fluor-17a-oxy-21-acetoxy-allopregnan. Beispiel 17 Eine
Lösung von 1 g 3,20-Dioxo-9a-chlor-11ß,17a-dioxy-21-acetoxy-pregnan in 40cm3 tert.-Amylalkohol
wird mit 0,7 g Selendioxyd und 0,25 cm3 Eisessig vermischt und unter Stickstoff
40 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Verfahren wird wie beispielsweise im Beispiel
12 beschrieben durchgeführt. Der nach Eindampfen erhaltene Rückstand wird an Aluminiumoxyd
chromatographiert und das Benzol- und das Benzol-Äther-Eluat verdampft, woraus man
41,4-3,20-Dioxo-9a-chlor-11ß,17a-dioxy-21-acetoxy-pregnadien (1-Dehydro-9achlor-cortisolacetat)
erhält. Im Papierchromatogramm (Propylenglykol-Toluol) wandert es etwas langsamer
als das Ausgangsmaterial.
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In analoger Weise kann man das 3,11,20-Trioxo-9a-chlor-17a-oxy-21-acetoxy-pregnan
zu dem 41.4-3,11-20-Trioxo-9a-chlor-17a-oxy-21-acetoxy-pregnadien (1-Dehydro-9a-chlor-cortisonacetat)
dehydrieren, das 3,20-Dioxo-9a-fluor-llß,17a-dioxy-21-acetoxy-pregnan zum 41,4-3,20-Dioxo-9a-fluor-l
lß,17a-dioxy-21-acetoxy-pregnadien (1-Dehydro-9a-fluor-cortisolacetat) und das 3,11,20-Trioxo-9a-fluor-17a-oxy-21-acetoxy-pregnan
zum d 1.4-3,11,20-Trioxo-9a-fluor-17a-oxy-21-acetoxy-pregnadien (1-Dehydro-9a-fluor-cortison-acetat).
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Die obengenannten Ausgangssubstanzen kann man beispielsweise gemäß
Beispiel 16 darstellen. Auf diese Weise wandelt man das d9(11)-3,20-Dioxo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnen
über das 3,20-Dioxo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnan in das 3,20-Dioxo-9,11ß-oxydo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnan
um. Weiterhin verwandelt man die Oxidoverbindungen in das 3,20-Dioxo-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-21-acetoxy-pregnan
entweder mittels Fluorwasserstoffsäure oder mittels Chlorwasserstoffsäure in das
3,20-Dioxo-9 a-chlor-11 ß,17a-dioxy-21-acetoxy-pregnan. Beide Derivate kann man
mit Chromsäure zum 3,11,20-Trioxo-9a-fluor-17a-oxy-21-acetoxy-pregnan und zum 3,11,20-Trioxo-9a-chlor-17a-oxy-21-acetoxy-pregnan
oxydieren. Beispiel 18 Eine Lösung von 2 g 2-Methyl-3,20-dioxo-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-21-acetoxy-allopregnan
in 70 cm3 tert.-Amylalkohol wird mit 0,7 g Selendioxyd und 0,5 cm3 Eisessig vermischt
und unter Stickstoff insgesamt 40 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei man nach 20
Stunden weitere 0,7 g Selendioxyd hinzufügt. Es wird so wie im Beispiel 12 beschrieben
verfahren. Der nach Verdampfen erhaltene Rückstand wird an Aluminiumoxyd chromatographiert
und das Benzol- und Benzol-Äther-Eluat im Vakuum eingedampft, woraus man das 41.4-2-Methyl-3,20-dioxo-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-21-acetoxy-pregnadien
(1-Dehydro-2-methyl-9a-fluorcortisolacetat) erhält. Im Papierchromatogramm (Propylenglykol-Toluol)
wandert es etwas langsamer als das gesättigte Ausgangsmaterial.
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In analoger Art kann man das 2-Methyl-3,11,20-trioxo-9a-fluor-17a-oxy-21-acetoxy-allopregnan
zum 41,4-2-Methyl-3,11,20-trioxo-9a-fluor-17a-oxy-21-acetoxy-pregnadien (1-Dehydro-2-methyl-9a-fluor-cortisonacetat)
dehydrieren. Ebenfalls in analoger Art kann man das 2-Methyl-3,20-dioxo-9a-chlor-1
lß,17a-dioxy-21-acetoxy-allopregnan und das 2-Methyl-3,11,20-trioxo-9a-chlor-17a-oxy-21-acetoxy-allopregnan
zum 41,L2-Methyl-3,20-dioxo-9a-chlor-11ß,17a-dioxy-21-acetoxy-pregnadien (1-Dehydro-2-methyl-9a-chlor-cortisolacetat)
bzw. zum d1,4-2-Methyl-3,11,20-trioxo-9a-chlor-17a-oxy-21-acetoxy-pregnadien (1-Dehydro-2-methyl-9a-chlor-cortisonacetat)
dehydrieren.
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Die obengenannten Ausgangssubstanzen kann man gemäß Beispie116 darstellen.
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Auf diese Weise kann man das 48(11)-2_Methyl-3,20-dioxo-17a-oxy-21-acetoxy-allopregnen,
das man z. B. aus 2-Methyl-cortisolacetat durch Hydrieren der 4(5) -ständigen Doppelbindung
und Abspalten der 11-ständigen Hydroxylgruppe mittels Phosphoroxychlorid in Pyridin
erhält, über das 2-Methyl-3,20-dioxo-9a-brom-11 ß,17a-dioxy-21-acetoxy-allopregnan
in das 2-Methyl-3,20-dioxo-9,1l ß-oxido-17a-oxy-21-acetoxy-allopregnan überführen.
Dies führt man dann entweder mittels Fluorwasserstoffsäure in das 2-Methyl-3,20-dioxo-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-21-acetoxy-allopregnan
oder mittels Chlorwasserstoffsäure in das 2-Methyl-3,20-dioxo-9a-chlor-11ß,17a-dioxy-21-acetoxy-allopregnan
über. Beide Verbindungen kann man mit Chromsäure in 11-Stellung zum 2-Methyl-3,11,20-trioxo-9
a-fluor-17a-oxy-21-acetoxy-allopregnan bzw. zum 2-Methyl-3,11,20-trioxo-9a-chlor-17a-oxy-21-acetoxy-allopregnan
dehydrieren. Beispiel 19 Eine Lösung von 2 g 2-Methyl-3,20-dioxo-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-21-acetoxy-pregnan
in 70cm3 tert.-Amylalkohol wird mit 0,7 g Selendioxyd und 0,5 cm3 Eisessig vermischt
und unter Stickstoff insgesamt 40 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei man nach 20
Stunden weitere 0,7 g Selendioxyd zugibt. Es wird wie im Beispiel 12 beschrieben
verfahren. Der nach Verdampfen erhaltene Rückstand wird an Aluminiumoxyd chromatographiert
und das Benzol- und Benzol-Äther-Eluat werden im Vakuum eingedampft, woraus man
das 41,4-2-Methyl-3,20-dioxo-9 a-fluor-11 ß,17a-dioxy-21-acetoxy-pregnadien (1-Dehydro-2-Methyl-9a-fluor-cortisol-21-acetat)
erhält. Im Papierchromatogramm (Propylenglykol - Toluol) wandert es etwas langsamer
als das Ausgangsmaterial.
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In analoger Weise kann man das 2-Methyl-3,11,20-trioxo-9a-fluor-17a-oxy-21-acetoxy-pregnan
zum d1#4-2-Methyl-3,11,20-trioxo-17a-oxy-9 a-fluor-21-acetoxy-pregnadien dehydrieren.
Die Dehydrierung von 2-Methyl-3,20-dioxo-9a-chlor-11 ß,17a-dioxy-21-acetoxy -pregnan
und von 2-Methyl-3,11,20-trioxo-9a-chlor-17a-oxy-21-acetoxy-pregnan ergibt 41,4-2-Methyl-3,20-dioxo-9a-chlor-11ß,17a-dioxy-21-acetoxy-pregnadien
(1-Dehydro-2-methyl-9a-chlor-cortisolacetat) bzw. 41.4-2-Methyl-3,11,20-trioxo-9
a-chlor-17a-oxy-21-acetoxy-pregnadien (1-Dehydro-2-methyl-9a-chlor-cortisonacetat).
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Die obengenannten Ausgangssubstanzen kann man gemäß Beispiel 16 darstellen.
Auf diese Weise wandelt man das d9(11)-2-Methyl-3,20-dioxo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnen
über das 2-Methyl-3,20-dioxo-9a-brom-11ß,17a-dioxy-21-acetoxy-pregnan in das 2-Methyl-3,20-dioxo-9,llß-oxido-17a-oxy-21-acetoxy-pregnan
um. Dann führt man die Oxidoverbindung mittels Fluorwasserstoffsäure in das 2-Methyl-3,20-dioxo-9a-fluor-11
ß,17a-dioxy-21-acetoxy-pregnan oder mittels Chlorwasserstoffsäure in das 2-Methyl-3,20-dioxo-9a-chlor-11ß,17a-dioxy-21-acetoxy-pregnan
über. Beide Derivate kann man mit Chromsäure zum 2-Methyl-3,11,20-trioxo-9a-fluor-17a-oxy-21-acetoxy-pregnan
bzw. zum 2-Methyl-3,11,20-trioxo-9a-chlor-17a-oxy-21-acetoxy-pregnan oxydieren.
Beispiel
20 Eine Lösung von 1 g 44-2-Methyl-3,20-dioxo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnen in 30 cm3
tert. Amylalkohol vermischt man mit 0,7 g Salendioxyd und 0,2 cm3 Eisessig und kocht
unter Stickstoff 24 Stunden am Rückfluß. Es wird wie im Beispiel 12 beschrieben
verfahren. Der durch Eindampfen erhaltene Rückstand wird an Aluminiumoxyd chromatographiert
und das Benzol- und das Benzol-Äther-Eluat im Vakuum verdampft, woraus man das d1>4-2-Methyl-3,20-dioxo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnadien
erhält. Im Papierchromatogramm (Propylenglykol - Toluol) wandert es etwas langsamer
als die Ausgangssubstanz.
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Wenn man in analoger Weise das d4-2-Methyl-3,11,20-trioxo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnen
mit Selendioxyd umsetzt, erhält man das 41.4-2-Methyl-3,11,20-trioxo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnadien
(1-Dahydro-2-methylcortison-21-acetat).
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In analoger Weise kann man das d 4-2-Methyl-3,20-dioxo-11 ß,17a-dioxy-21-acetoxy-pregnen
mit Selendioxyd zum d1,4-2-Methyl-3,20-dioxo-llß,17a-dioxy-21-acetoxypregnadien
(1-Dehydro-2-methyl-cortisol-21-acetat) dehydrieren. Beispiel 21 Eine Lösung von
1 g 44-2-Methyl-3,11,20-trioxo-9a-fluor-17a-oxy-21-acetoxy-pregnen in 20 cm3 tert.-Amylalkohol
vermischt man mit 0,4 g Selendioxyd und 0,2 cm3 Eisessig und kocht unter Stickstoff
insgesamt 36 Stunden am Rückfluß, wobei man nach 18 Stunden weitere 0,3 g Selendioxyd
zugibt. Man verfährt wie im Beispiel 12 beschrieben. Den nach Eindampfen erhaltenen
Rückstand chromatographiert man an Aluminiumoxyd und verdampft das Benzol- und das
Benzol-Äther-Eluat im Vakuum, woraus man das dl#4-2-Methyl-3,11,20-trioxo-9a-fluor-17a-oxy-21-acetoxy-pregnadien
erhält.
-
Wenn man in analoger `Veise das 44-2-1Zethyl-3,11,20-trioxo-9a-chlor-17a-oxy-21-acetoxy-pregnen,
das 44-3,20-dioxo-9a-fluor-llß,17a-dioxy-21-acetoxy-pregnen und das 44-3,20-dioxo-9a-chlor-llß,17a-dioxy-21-acetoxypregnen
mit Selendioxyd umsetzt, erhält man die entsprechenden 1-Dehydroverbindungen. Beispiel
22 Eine Lösung von 1 g 44-2-Methyl-3,20-dioxo-9,11ßoxido-17a-oxy-21-acetoxy-pregnen
in 30 cm3 tert.-Amylalkohol vermischt man mit 0,4 g Selendioxyd und 0,25 cm3 Eisessig
und kocht unter Stickstoff insgesamt 24 Stunden am Rückfluß, wobei man nach 12 Stunden
weitere 0,3 g Selendioxyd zugibt. Es wird wie im Beispiel 12 beschrieben verfahren.
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Der nach Eindampfen erhaltene Rückstand wird an Aluminiumoxyd chromatogr
aphiert und das Benzol- und das Benzol-Äther-Eluat#im Vakuum eingedampft, woraus
man das 41.4-2-Methyl-3,20-dioxo-9,11ß-oxido-17a-oxy-21-acetoxy-pregnadien erhält.
-
`'Fenn man das erhaltene 41,4-2-Methyl-3,20-dioxo-9,11ß-oxido-17a-oxy-21-acetoxy-pregnadien
in Dioxanlösung mit Chlorwasserstoffsäure oder mit Fluorwasserstoffsäure umsetzt,
erhält man nach Eindampfen im Vakuum bei 20' C das 41.4-2-Methyl-3,20-dioxo-9a-chlor-11
ß,17a-dioxy-21-acetoxy-pregnadien bzw. das 41,4-2-Methyl-3,20-dioxo-9 a-fluor-11
ß,17a-dioxy-21-acetoxypregnadien.
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Beide Halogenderivate kann man mittels Chromsäure zum d1,4-2-Methyl-3,11,20-trioxo-9a-chlor-17a-oxy-21-acetoxy-pregnadien
bzw. der entsprechenden Fluorverbindung oxydieren. Die obengenannte Ausgangssubstanz
kann man z. B. gemäß Beispiel 16 darstellen, während man das 44,e(11)-2-Methyl-3,20-dioxo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnadien
über das 44-2-Methyl-3,20-dioxo-9a-brom-llß,17a-dioxy-21-acetoxy-pregnen in das
A4 t> überführt. Beispiel 23 Eine Lösung von 1 g 44,s(11)-3 20-Dioxo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnadien
in 40 cm3 tert.-Amylalkohol wird mit 0,4 g Selendioxyd und 0,3 cm3 Eisessig vermischt
und unter Stickstoff insgesamt 22 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei man nach 11
Stunden weitere 0,3 g Selendioxyd zugibt. Es wird wie im Beispiel 12 beschrieben
verfahren. Den durch Eindampfen erhaltenen Rückstand chromatographiert man an Aluminiumoxyd
und verdampft das Benzol- und das Benzol-Äther-Eluat im Vakuum, woraus man das 41,4.s(11)-3,20-dioxo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnatrien
erhält. Im Papierchromatogramm (Propylenglykol - Toluol) wandert es etwas langsamer
als die Ausgangssubstanz.
-
Das erhaltene d1,4,s(i1)-3,20-Dioxo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnatrien
kann gemäß Beispiel 16 in die folgenden Verbindungen überführen: d l> 4-3,20-Dioxo-9
a-brom-11 ß,17 a-dioxy-21-acetoxypregnadien, d 1, 4-3,20-Dioxo-9,11 ß-oxido-17 a-oxy-21-acetoxypregnadien,
1, 4-3,20-Dioxo-9 a-chlor-11 ß,17 a-dioxy-21-acetoxypregnadien, d 1, 4-3,20-Dioxo-9
a-fluor-11 ß,17 a-dioxy-21-acetoxypregnadien, 41# 4-3,11, 20-Trioxo-9 a-chlor-17
a-oxy-21-acetoxypregnadien, d 1, 4-3,11,20-Trioxo-9 a-fluor-17 a-oxy-21-acetoxypregnadien.
Beispiel 24 Eine Lösung von 1 g 44,s(11)-2-Methyl-3,20-dioxo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnadien
in 30 cm3 tert.-Amylalkohol wird mit 0,4 g Selendioxyd und 0,2 cm3 Eisessig vermischt
und unter Rühren in Stickstoffatmosphäre insgesamt 40 Stunden auf 70°C erhitzt,
wobei man nach 20 Stunden weitere 0,3 g Selendioxyd zugibt. Es wird wie im Beispiel
12 beschrieben verfahren. Der durch Eindampfen erhaltene Rückstand wird an Aluminiumoxyd
chromatographiert und das Benzol- und das Benzol-Äther-Eluat im Vakuum eingedampft,
woraus man das d 1, 4, s(11)-2-Methyl-3,20-dioxo-17 a-oxy-21-acetoxy-pregnatrien
erhält.
-
Das erhaltene Pregnatrien kann man gemäß Beispiel 16 in die folgenden
Verbindungen überführen 41 , 4-2-Methyl-3,20-dioxo-9 a-brom-11 ß,17 a-dioxy-21-acetoxy-pregnadien,
d h 4-2-Methyl-3,20-dioxo-9,11 ß-oxido-17 a-oxy-21-acetoxy-pregnadien, 41,4-2-Methyl-3,20-dioxo-9a-chlor-11
ß,17a-dioxy-21-acetoxy-pregnadien, d 1,4-2-Methyl-3,20-dioxo-9a-fluor-11 ß,17a-dioxy-21-acetoxy-pregnadien,
41.4-2-Methyl-3,11,20-trioxo-9a-chlor-17a-oxy-21-acetoxy-pregnadien, 41.4-2-Methyl-3,11,20-trioxo-9
a-fluor-17 a-oxy-21-acetoxy-pregnadien.
-
Beispiel 25 Eine Lösung von 1 g 2-Methyl-3,20-dioxo-17 a-oxy-21-acetoxy-allopregnan,
das man durch Hydrierung von 2-Methyl-17a-oxy-cortexon-21-acetat erhält, in 30 cm-,
tert.-Amylalkohol wird mit 0,8 g Selendioxyd und 0,2 cm$
Eisessig
vermischt und unter Stickstoff insgesamt 18 Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei man
nach 9 Stunden weitere 0,6 g Selendioxyd zugibt. Es wird wie im Beispiel 12 beschrieben
verfahren. Den nach Eindampfen erhaltenen Rückstand chromatographiert man an Aluminiumoxyd
und verdampft das Benzol- und das Benzol-Äther-Eluat im Vakuum, wobei man d 1.4-2-Methyl-3,20-dioxo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnadien
erhält.
-
Wenn man in analoger Weise das 2-Methyl-3,11,20-trioxo-17a-oxy-21-acetoxy-allopregnan
oder das 2-Methy13,20-dioxo-11ß,17 a-dioxo-21-acetoxy-allopregnanmit Selendioxyd
umsetzt, erhält man das d1>4-2-Methyl-3,11,20-trioxo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnadien
bzw. das d 1.4-2-Methyl-3,20-dioxo-11 ß,17a-dioxy-21-acetoxypregnadien.
-
In analoger Weise kann man auch die folgenden Pregnanderivate der
normalen Reihe mit Selendioxyd dehydrieren: das 2-Methyl-3,20-dioxo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnan
zum d1,4-2-Methyl-3,20-dioxo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnadien, das 2-Methyl-3,11,20-trioxo-17aoxy-21-acetoxy-pregnan
zum d1,4-2-Methyl-3,11,20-trioxo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnadien und das 2-Methyl-3,20-dioxo-11ß,17a-dioxy-21-acetoxy-pregnan
zum 41,4-2-Methyl-3,20-dioxo -11ß,17 a-dioxy-21-acetoxy-pregnadien. Beispiel 26
Eine Lösung von 1 g d 9(11)-3,20-dioxo-17a-oxy-21-acetoxy-allopregnen in 30 cm3
tert.-Amylalkohol wird mit 0,8 g Selendioxyd und 0,2 cm3 Eisessig vermischt und
unter Stickstoff insgesamt 20 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei man nach 10 Stunden
weitere 0,6 g Selendioxyd zugibt. Es wird wie im Beispiel 12 verfahren. Der durch
Eindampfen erhaltene Rückstand wird an Aluminiumoxyd chromatographiert und das Benzol-
und das Benzol-Äther-Eluat im Vakuum verdampft, -,voraus man das d1.4,s(")_3,20-Dioxo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnatrien
erhält. Im Papierchromatogramm (Propylenglykol-Toluol) wandert das Trien etwas langsamer
als die Ausgangssubstanz.
-
In analoger Weise setzt man das d9(11)_3,20-Dioxo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnen
mit Selendioxyd um, wobei man das d1,4.9(11)-3,20-Dioxo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnatrien
erhält. Dieses Trien kann man gemäß Beispiel 16 in das d1,4-3,20-Dioxo-9,llß-oxydo-17a-oxy-21-acetoxypregnadien,
das d1.4-3,20-Dioxo-9a-chlor- oder das -9 a - fluor-11 ß,17 a - dioxy-21- acetoxy
- pregnadien überführen. Beispiel 27 Eine Lösung von 1 g d9(11)_2-Methyl-3,20-dioxo-17a-oxy-21-acetoxy-allopregnen
in 30 cm3 tert.-Amylalkohol wird mit 0,8 Selendioxyd und 0,2 cm3 Eisessig vermischt
und unter Stickstoff insgesamt 20 Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei man nach 10
Stunden weitere 0,6 g Selendioxyd zugibt. Es wird wie im Beispiel 12 beschrieben
verfahren. Den nach dem Eindampfen erhaltenen Rückstand chromatographiert man Aluminiumoxyd
an und verdampft das Benzol- und das Benzol-Äther-Eluat im Vakuum, woraus man d1,4,s(11)-2-Methyl-3,20-dioxo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnatrien
erhält.
-
Die gleiche Verbindung erhält man durch Dehydrierung von d 9(11)-2_Methyl-3,20-dioxo-17a-oxy-21-acetoxypregnen.
-
Das erhaltene Trien kann man gemäß Beispiel 16 in d1.4-2-Methyl-3,20-dioxo-9,llß-oxido-17a-oxy-21-acetoxy
pregnadien und d1.4-2-Methyl-3,20-dioxo-9a-chlor-und das -9a-fluor-llß,17a-dioxy-21-acetoxy-pregnadien
überführen. Beispiel 28 Eine Suspension von 1 g d4-3,11,20-Trioxo-17a-Methyl-21-acetoxy-pregnen
in 30 cm3 tert. Amylalkohol wird mit 0,4 g Selendioxyd und 0;2 cm3 Eisessig vermischt
und unter Stickstoff insgesamt 18 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei man nach 9
Stunden weitere 0,3 g Selen, dioxyd zugibt. Es wird wie im Beispiel 12 beschrieben
verfahren. Den durch Eindampfen erhaltenen Rückstand chromatographiert man an Aluminiumoxyd
und verdampft das Benzol- und das Benzol-Äther-Eluat im Vakuum. Die erhaltenen Rückstände
kristallisiert man aus Aceton-Petroläther oder wäßrigem Methanol um, wodurch man
d 1, 4-3,11,20-Trioxo-17 a-methyl-21-acetoxypregnadien (1,11-Bisdehydro-17a-methvl-corticosteron-21-acetat)
mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 201°C erhält. Beispiel 29 Eine Suspension von
1 g Cortisonacetat in 40 cm3 Äthylenglylcol-monoäthyläther (bekannt unter dem Handelsnamen
Cellosolve und 0,4 cm Eisessig wird mit 400 mg Selendioxyd vermischt und 30 Stunden
auf 100'C
erhitzt.
-
Dann wird von dem gebildeten Selen abdekantiert und mit wenig Aceton
gewaschen. Das Aceton wird im Vakuum abgedampft, die klare Lösung mit viel Wasser
vermischt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösungen werden gemäß Beispiel
1 aufgearbeitet, wobei man ebenfalls 1-Dehydrocortisonacetat isolieren kann.
-
Wenn man die Reaktion bei erhöhter Temperatur, beispielsweise am Kochpunkt
des Gemisches durchführt, kann man vorteilhafterweise die Reaktionszeit etwas abkürzen.
Beispiel 30 Eine Suspension von 1 g Cortisonacetat in 50 cm" Benzol und 0,5 cm3
Eisessig wird mit 500 mg Selendioxyd vermischt und 48 Stunden am Rückfluß gekocht.
Das Reaktionsgemisch wird gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei man ebenfalls das
1-Dehydro-cortisonacetat isolieren kann. Beispiel 31 Eine Suspension von 1 g 9a-Fluor-llß-oxy-testosteron
und 330 mg Selendioxyd in 30 cm3 tert.-Amylalkohol und 0,3 cm3 Essigsäure wird unter
Rühren in Stickstoffatmosphäre auf 70°C erwärmt, wobei man nach 10 Stunden weitere
300 mg Selendioxyd zugibt. Nach 24 Stunden läßt man die Lösung abkühlen, trennt
vom gebildeten Selen ab, wäscht dieses mit etwas Aceton und dampft das Filtrat im
Vakuum ein. Nach Aufarbeiten gemäß Beispiel 12 erhält man 1-Dehydro-9a-fluor-llß-oxy-testosteron.
-
In analoger Weise kann man das 1-Dehydro-9a-fluor-11ß-oxy-17a-methyl-testosteron
aus 9a-Fluor-llß-oxy-17a-methyltestosteron und das 1-Dehydro-9a-fluor-11-oxo-17a-methyl-testosteron
aus 9a-Fluor-ll-oxy-17a-methyl-testosteron erhalten. Beispiel 32 50 cm3 tert.-Butanol
und 1 cm3 Eisessig gießt man auf 250 mg 9a-Fluor-cortisonacetat und 125 mg Selendioxyd.
Das Gemisch kocht man 24 Stunden unter Rückfluß, gibt weitere 125 mg Selendioxyd
zu, kocht weitere 24 Stunden und dekantiert dann vom gebildeten Selen ab. Das Selen
wäscht man mit Methanol und dampft die vereinigten Lösungen im Vakuum ab. Den Rückstand
löst man in Äthylacetat.
Die Äthylacetatlösung wäscht man mit verdünnter
Kaliumcarbonatlösung, eiskalter, frisch bereiteter Ammonsulfidlösung, eiskalter
Ammoniaklösung und schließlich mit Wasser und trocknet dann und dampft ein. Jetzt
chromatographiert man den erhaltenen Rückstand an Papier unter Verwendung des Systems
Formamid-Benzol-Chloroform (1 : 1). Die im UV-Licht bestimmten und die Dehydroverbindung
enthaltenden Fleckenwerden ausgeschnitten und mit einem 50°/oigen Methanol-Wasser-Gemisch
extrahiert. Die erhaltene Lösung wird konzentriert mit Äthylacetat ausgezogen und
der Auszug eingedampft und getrocknet. Der Rückstand wird aus Methanol oder einem
Gemisch von Aceton und Isopropylätlier umkristallisiert, wobei man reines 1-Dehydro-9a-fluor-cortisonacetat
erhält, das unter Zersetzung bei 273 bis 276°C schmilzt und in Äthanol eine Drehung
von [a] ö = -r156° ± 4° zeigt. Beispiel 33 250 mg 44-9a-Fluor-3,20-dioxo-11ß,17a-dioxy-pregnen
setzt man wie im Beispiel 32 beschrieben mit Selendioxyd um. Das erhaltene rohe
41.4-9a-Fluor-3,20-dioxo-llß,-17a-dioxy-pregnadienreinigt man ebenfalls wie angegeben
und erhält Kristalle, die unter Zersetzung bei 313 bis 315°C schmelzen und in Pyridin
eine Drehung von [a]' -- -E-45 ± 2° zeigen. Beispiel 34 50 cm3 tert.-Butanol und
1 cm3 Eisessig gießt man auf 1 g d4-3,20-Dioxo-11 ß-oxy-12a-fluor-pregnen und 400
mg Selendioxyd. Die Ausgangssubstanz kann man aus dem 11,12ß-Epoxyd von d4-3,20-Dioxo-pregnen
durch Behandeln dieser Verbindung mit Fluorwasserstoffsäure erhalten. Man kocht
das Gemisch unter Rückfluß 48 Stunden und dekantiert es dann von dem gebildeten
Selen ab. Das Selen wäscht man mit etwas Aceton und dampft die vereinten Lösungen
im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in Äthylacetat. Die Äthylacetatlösung wäscht
man bei O' C mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung, Wasser, frisch bereiteter
Ammonsulfidlösung, verdünnter Ammoniaklösung und Wasser und trocknet und dampft
ein. Den gebildeten Rückstand chromatographiert man an 27g »Silikagela und eluiert
dann mit Chloroform, Chloroform-tert.-Butanol im Verhältnis von 99:1,
98: 2,96: 4 und 90: 10 und schließlich mit Aceton. Die vereinigten Chloroform-tert.-Butanol-Eluate
im Verhältnis von 98: 1 bis 96: 4 verdampft man in Vakuum. Der Rückstand
enthält hauptsächlich 41,4-3,20-Dioxo-llß-oxy-12a-fluorpregnadien, das sich auf
dem Papierchromatogramm bei Verwendung des Systems Propylenglykol-Toluol etwas langsamer
bewegt als das Ausgangsmaterial. Beispiel 35 19 44-3,11,20-Trioxo-12a-fluor-pregnen
setzt man wie im Beispiel 3 beschrieben mit Selendioxyd um. Das erhaltene rohe Umsetzungsprodukt
reinigt man ebenfalls wie angegeben und erhält das 41,4-3,11,20-Trioxo-12a-fluorpregnadien,
das auf dem Papierchromatogramm unter Verwendung des Systems Propylenglykol-Toluol
etwas langsamer wandert als das Ausgangsmaterial. Das Ausgangsmaterial kann man
beispielsweise wie folgt erhalten: 2 g d 4-3,20-Dioxo-11 ß-oxy-12 a-fluor-pregnen,
das man durch Behandlung des 11,12ß-Epoxyds von 44-3,20-Dioxo-pregnen mit Fluorwasserstoffsäure
darstellt, werden in 100 cm-' Eisessig und 10 cm-' Äthylenchlorid gelöst und bei
O' C mit einer Lösung von 450 mg Chromtrioxyd in 10 cm3 Wasser vermischt.
Man läßt die Lösung bei 20°C 15 Stunden stehen. Dann gibt man etwas Natriumbisulfitlösung
zu und konzentriert dann die Lösung unter Zugabe von Wasser im Vakuum. Den Rückstand
schüttelt man mit Äthylacetat. Die Äthylacetatlösungen wäscht man mit verdünnter
Sodalösung und Wasser, trocknet und dampft ein. Das d4-3,11,20-Trioxo-12a-fluor-pregnen
erhält man als Rückstand.
-
Beispiel 36 250 mg d4-3,20-Dioxo-11ß, 17a-dioxy-12a-fluorpregnen setzt
man wie im Beispie132 beschrieben mit Selendioxyd um. Das erhaltene Rohprodukt reinigt
man ebenfalls wie angegeben. In dem Papierchromatogramm unter Verwendung des Systems
Propylenglykol-Toluol wandert das dl>4-3,20-Dioxo-llß,17a-dioxy-12a-fluorpregnadien
etwas langsamer als die Ausgangssubstanz.
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In der gleichen Weise kann man das d4-3,11,20-Trioxo-17a-oxy-12a-fluor-pregnen
zum 41.4-3,11,20-Trioxo-17aoxy-12a-fluor-pregnadien dehydrieren. Beispiel 37 250
mg 3,20-Dioxo-11ß,17a-dioxy-12a-fluor-pregnan setzt man, wie im Beispiel 32 beschrieben,
jedesmal mit 250 mg Selendioxyd um. In analoger Art wird auch die Reinigung des
Rohprodukts durchgeführt. Das so erhaltene 41.4-3,20-Dioxo-llß,17a-dioxy-12a-fluor-pregnadien
wandert auf dem Papierchromatogramm etwas langsamer als die Ausgangssubstanz. Gemäß
dem gleichen Verfahren kann man das 3,11,20-Trioxo-17a-oxy-12afluor-pregnan zum
41>4-3,11,20-Trioxo-17a-oxy-12a-fluorpregnadien dehydrieren. Beispiel 38 1 g 3-Oxo-5
a,22a-spirostan und 700 mg Selendioxyd werden mit 50 cm3 tert.-Butanol bedeckt.
Die Suspension kocht man 48 Stunden unter Rückfluß, trennt nach dem Kühlen das ausgefallene
Selen durch Dekantieren ab, wäscht es mit Aceton und dampft die vereinigten Lösungen
im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in Äthylacetat und wäscht die Äthylacetatlösung
nacheinander mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung, Wasser, frisch bereiteter Ammonsulfidlösung,
Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet und dampft ein. Den Rückstand
kristallisiert man aus Aceton oder einem Gemisch von Aceton und Isopropyläther um,
wobei man 41,4-3-Oxo-22 a-spirostadien erhält. Beispiel 39 1 g 3,11-Dioxo-5a-22a-spirostan
und 700 mg Selendioxyd kocht man 48 Stunden unter Rückfluß in einem Gemisch von
1 cm3 Essigsäureanhydrid und 50 cm" Butanol unter Ausschluß von Feuchtigkeit. Nach
Kühlen des Gemisches trennt man das ausgefallene Selen durch Dekantieren ab. Das
Selen wäscht man mit einer geringen Menge Aceton und dampft die vereinigten Lösungen
unter Zugabe von Alkohol im Vakuum ein. Der braune Rückstand wird im Äthylacetat
gelöst. Die Äthylacetatlösung wäscht man mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung, verdünnter
Salzsäure und Wasser, trocknet und verdampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes
aus Aceton oder einem Gemisch von Aceton und Isopropyläther erhält man 41,4-3,11-Dioxo-22a-spirostadien.
Beispiel 40 1 g 3-Oxo-9,11 ß-oxido-5 a-22 a-spirostan und 700 mg Selendioxyd kocht
man 48 Stunden unter Rückfluß in 50 cm3 tert.-Butanol. Nach Abkühlen trennt man
das ausgefallene Selen durch Dekantieren ab, wäscht es mit Aceton und dampft die
vereinigten Lösungen im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in Äthylacetat und wäscht
die Äthylacetatlösung nacheinander mit verdünnter Kaliumbicarbonatlösung,Wasser,
frischbereiteterAmmonsulfidlösung, Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser,
trocknet
und dampft ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Aceton um, wodurch man d 1.4-3-Oxo-9,
l lß-oxido-22 a-spirostadien erhält.
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100 mg d h 4-3-Oxo-9,11 ß-oxido-22 a-spirostadien löst man in 10 cm3
Dioxan, mischt mit 2,5 cm3 2,5-n-Salzsäure und läßt 1 Stunde stehen. Dann gibt man
Wasser zu und extrahiert das Ganze mit Chloroform-Äther (1:3). Nach Waschen mit
Wasser, Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man das dl>4-3-Oxo-9
a-chlor-11 ß-oxy-22 a-spirostadien. Beispiel 41 1 g d9(11)-3_Oxo-5a-22a-spirosten
und 700 mg Selendioxyd kocht man 48 Stunden am RückfluB und unter Ausschluß von
Feuchtigkeit in einem Gemisch von 1 cm3 Essigsäureanhydrid und 50 cm3 Butanol. Nach
dem Kühlen trennt man das ausgefallene Selen durch Dekantieren ab, wäscht es mit
etwas Aceton und dampft die vereinigten Lösungen unter Zugabe von Alkohol im Vakuum
ein. Den braunen Rückstand löst man in Äthylacetat, wäscht die Ä+hylacetatlösung
mit verdünnter Kaliumcarbonatlsöung, Wasser, frisch bereiteter Ammonsulfidlösung,
verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet und verdampft im Vakuum. Durch Umkristallisieren
des Rückstandes aus Aceton oder Aceton-Isopropyläther-Gemischen erhält man das d1,4>9(11)-3-Oxo-22a-spirostatrien.
Beispiel 42 Eine Suspension von 1 g 3-Oxo-9 a-brom-11 ß-oxy-5a,22 a-spirostan, das
man durch Umsetzung von 49(11)_3_Oxo-5a,22a-spirostan unterbromiger Säure erhält,
und 700 mg Selendioxyd in 30 cm3 tert.-Amylalkohol und 0,3 cm3 Eisessig kocht man
24 Stunden unter Stickstoff am RückfluB. Die gekühlte Suspension filtriert man vom
gebildeten Selen ab, wäscht mit etwas Aceton und verdampft die klare braune Lösung
im Vakuum. Den Rückstand nimmt man in Äthylacetat auf.
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Die Äthylacetatlösungen wäscht man nacheinander mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung,
Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet und dampft im Vakuum ein. Das
so erhaltene dl#4-3-Oxo-9a-brom-flß-oxy-22aspirostadien löst man in 20 cm3 trockenem
Pyridin, vermischt die Lösung mit 1,6 g frisch gefälltem Silberoxyd und schüttelt
es 24 Stunden lang im Dunkeln. Dann filtriert man das Silberoxyd ab, dampft das
Filtrat im Vakuum ein und erhält daraus das dl>4-3-Oxo-9,11ßoxydo-22 a-spirostadien.
-
1 g dieser Oxoverbindung löst man in 100 cm3 Dioxan, mischt mit 25
cm3 2,5 n Fluorwasserstoffsäure und läßt 1 Stunde bei 20° C stehen. Dann gibt man
Wasser zu und extrahiert das Ganze mit Chloroform-Äther (1 :3). Nach Waschen
mit Wasser, Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man das
41,4-3-Oxo-9a-fluor-11 ß-oxy-22 a-spirostadien.
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Durch Oxydation der erhaltenen Halogenhydrine mit Chromsäure in Äthylacetat
erhält man das d1>4-3,11-Dioxo-9 a-fluor-22 a-spirostadien. Beispiel 43 3 g d 4-3,17-Dioxo-androsten
löst man in 50 cm3 Eisessig. Dann gibt man 1,8 g Selendioxyd zu und kocht das Gemisch
17 Stunden unter RückfluB. Nach Aufarbeiten erhält man das 41,4-3,17-Dioxo-androstadien
mit einem Schmelzpunkt von 168° C und einer Drehung in Dioxan von [a], = + 22° C.
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Beispiel 44 1,8 g 17a-21-Dioxy-3,11,20-trioxo-pregnan-21-acetat und
0,55 g Selendioxyd löst man in 35 cm3 tert.-Butanol und 7 cm,' Eisessig. Nach 45minutigem
Kochen unter Stickstoff wird das Reaktionsgemisch aufgearbeitet. Aus Aceton erhält
man Kristalle von d4-17a-21-Dioxy-3,11,20-trioxo-pregnen-21-acetat, das bei 238
bis 242° C schmilzt. Beispiel 45 0,3 g 17a,21-Dioxy-3,11,20-trioxo-allopregnan-21-acetat
und 0,15 g Selendioxyd löst man in 10 cms Toluol und 2 cm3 Eisessig. Nach 5stündigem
Kochen arbeitet man das Reaktionsgemisch auf und untersucht es durch Papierchromatographie.
Zwei Flecken, die dem des d 1-1. 7 a,21-Dioxy-3,11,20-trioxo-allopregnen-21-acetats
und dem des Al,4-17a,21-Dioxy-3,11,20-trioxo-pregnadien-21-acetats entsprechen,
konnten festgestellt werden. Beispiel 46 0,6g 11ß,17a,21-Trioxy-3,20-dioxopregnan-21-acetat
(Schmelzpunkt 215 bis 216° C) und 0,18 g Selendioxyd werden in 8 cm3 tert.-Butanol
und 1,5 cm3 Eisessig gelöst und das Gemisch 1 Stunde unter Stickstoff gekocht. Bei
dem Verfahren entsteht das d4-11ß,17a,21-Trioxy-3,20-dioxo-pregnen-21-acetat, das
bei 221 bis 223° C schmilzt. Beispiel 47 Eine Suspension von 0,5 g d4,B-17a,21-Dioxy-3,11,20-trioxo-pregnadien-21-acetat
und 200 mg Selendioxyd in 50 cm3 tert.-Butanol kocht man unter Rückfluß und unter
Rühren 24 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre. Nach etwa 6 Stunden ist alles in
Lösung gegangen. Das ausgefallene Selen filtriert man ab, dampft das sich ergebende
Filtrat auf ein kleines Volumen ein und verdünnt mit Chloroform. Dann wäscht man
die Chloroformlösung mit kalter, verdünnter Natronlauge und Wasser. Nach Trocknen
über Natriumsulfat verdampft man das Lösemittel unter vermindertem Druck zur Trockne.
Der sich ergebende Rückstand gibt in alkoholischer Lösung Kristalle des d1,4,g-17a,21-Dioxy-3,11,20-trioxo-pregnatriens.
Der Schmelzpunkt beträgt 225° C. Im UV-Licht zeigt die Substanz die charakteristischen
Maxima bei 222, 254 und 298 mp.. Beispiel 48 Eine Suspension von 0,5 g 44.g-llß,17a,21-Trioxy-3,20-dioxo-pregnadien-21-acetat
und 200 mg Selendioxy d in 50 cm3 tert.-Butanol kocht man unter Stickstoff am RückfluB
und unter Rühren 24 Stunden. Nach 6 Stunden ist die Reaktion beendet, wonach man
das sich ergebende dl,4,e-11ß,17a,21-Trio.y-3,20-trioxo-pregnatrien nach dem im
Beispiel 47 beschriebenen Verfahren isoliert.
-
In gleicher Weise kann man die d1.4#e-17a,21-Dioxy-9-halogen-3,11,20-trioxo-pregnatrienverbindungen
und die d1,4.e-11ß,17a-21,Trioxy-9a-halogen-3,20-dioxo-pregnatrienverbindungen aus
den entsprechenden d 4, 3-3-Ketonen darstellen. Beispiel 49 1,5 g d4-17a-Oxy-11a,21-diacetoxy-3,20-dioxo-pregnen
und 750 mg Selendioxyd suspendiert man in 75 cm3 tert.-Butanol. Das Gemisch kocht
man unter RückfluB 72 Stunden, dekantiert die klare Lösung von dem ausgefallenen
Selen ab, wäscht dieses in Aceton und dampft die vereinigten Lösungen im Vakuum
ein. Den Rückstand löst man in Chloroform und wäscht die Chloroformlösung mit kalter
Natronlauge und Wasser, trocknet und dampft ein. Den Rückstand löst man in Benzol
und chromatographiert ihn über @)Silikagel;c.
d 1 , 4-17 a-Oxy-11
a,21-diacetoxy-3,20-dioxo-pregnadien mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 232° C erhält
man aus der Benzol-10 0/ö Aceton-Fraktion.
-
In gleicher Weise wie oben beschrieben wird d 4-11 a-Oxy-21-acetoxy-3,20-dioxo-pregnen
(11-Epi-corticosteronacetat) in dl#4-lla-Oxy-21-acetoxy-23-dioxopregnadien übergeführt.
Beispiel 50 1 g Hydrocortisonacetat und 400 mg Selendioxyd löst man in 50 cm 3 tert.-Butanol
und 2,5 cm3 Essigsäure. Nach 22stündigem Kochen unter Rückfluß wird das ausgefallene
Selen abfiltrier+, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in Chloroform gelöst und
die Chloroformlösung mit kalter Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und
eingedampft. Die Kristallisation des Rückstandes aus Aceton ergibt d l-Dehydro-hydrocortisonacetat.
Aus den Mutterlaugen erhält man das Monoselenderivat, das unter Zersetzung bei 299'C
schmilzt.
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Analyse für C23H3200Se: Berechnet ... C57,38, 1 16,28, Se 16,3;
gefunden .... C56,90, 1 16,14, Se 15,7.
-
Das Infrarotspektrum zeigt unter anderem Banden bei 6,02, 6,16 und
6,23 ,u.
-
Auf gleiche Art erhält man das Monoselenderivat von Testosteronpropionat
mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 172° C; Selengehalt 17,30;o.