DE1063164B - Verfahren zur Herstellung einer entzuendungswidrig wirkenden Steroidverbindung - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer entzündungswidrig wirkenden Steroidverbindung, nämlich von 6 - Methyl - Ιίβ,Πα - dioxyl,4-pregnadien-3,20-dion aus 6-Methyl-l 17 a-dioxy-21-jod-l ,4-pregnadien-3,20-dion.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 6 - Methyl -11/?, 17a- dioxy -21-jod-l,4- pr egnadien-3,20-dion mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumthiosulfat, Kaliumthiosulfat, Natriumbisulfit, Kaliumbisulfit od. dgl., in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel zu 6-Methyl-l 1 ß, 17 a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion umgesetzt.

Man geht dabei so vor, daß man das 6-Methyl-l Iß, 17a-dioxy-21-jod-l,4-pregnadien-3,20-dion z. B. in Essigsäure aufschlämmt, eine wäßrige Lösung aus Natriumthiosulfat od. dgl. zufügt und das erhaltene Gemisch 10 Minuten bis 2 Stunden bei Zimmertemperatur rührt. Das Reaktionsprodukt wird aus dem wäßrigen Gemisch nach üblichen Verfahren, z. B. durch Filtrieren, oder durch Extrahieren mit einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äther, Benzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Hexan, Heptan od. dgl. und anschließendes Eindampfen der Extrakte isoliert. Das gewonnene 6-Methyl-ll/?,17a-dioxy-l,4-pregnadien-3,20-dion wird darauf in bekannter Weise, z. B. durch UmkristalHsieren aus Äther, Aceton, Methanol, Äthanol, Hexankohlenwasserstoffen oder aus Gemischen dieser Lösungsmittel oder auf chromatographischem Wege gereinigt. Es kann anschließend in ebenfaUs bekannter Weise z. B. in Essigsäure mit Chromsäureanhydrid oder in Pyridin, Dioxan oder einem anderen Lösungsmittel zum 6-Methyl-l 7 a-oxyl,4-pregnadien-3,ll,20-trion oxydiert werden.

Das für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsstoff verwendete 6-Methyl-llß,17a-dioxy-21-jod-l,4-pregnadien-3,20-dion kann in der Weise erhalten werden, daß man ll^,17a,21-Trioxy-4-pregnen-3,20-dion-3,20-bisketal z. B. mit Perbenzoesäure in das entsprechende 5<x,6a-Epoxyd überführt, dieses mit einem Grignard-Reagenz in 6-Methyl-5α,ίίβ,Πα,2ί-tetraoxy-pregnan-3,20-dion-3,20-bis-ketal umwandelt, die erhaltene Verbindung durch saure Hydrolyse entketahsiert, das gebildete 6 - Methyl - 5a, 11/?, 17a, 21 - tetraoxy - pregnan-3,20-dion unter Ausschluß von Sauerstoff in 4(5)-Stellung dehydratisiert, das erhaltene 6-Methyl-l iß, 17 a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion auf mikrobiologischem Wege in 1 (2)-Steilung dehydriert, das so hergestellte 1,4-Pregnadienderivat mit einem organischen Sulfonsäurehalogenid behandelt und das gebildete 21-Sulfonat mit Natriumiodid in Acetonlösung umsetzt.

Das neue 6-Methyl-ll/?,17a-dioxy-l,4-pregnadien-3,20-dion besitzt hohe physiologische Wirksamkeit, ebenso sein 11-Keto-Analoges. Ihre Wirkungsspektren unterscheiden sich insbesondere hinsichtlich der Wirkung Verfahren zur Herstellung
einer entzündungswidrig wirkenden
Steroidverbindung

Anmelder:
The Upjohn Company,
Kalamazoo, Mich.. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. W. Beil und A. Hoeppener, Rechtsanwälte,
Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 10. September und 23. November 1956

Frank Harris Lincoln jun., William Paul Schneider
und George Basil Spero, Kalamazoo, Mich. (V. St. A.), sind als Erfinder genannt worden

auf den Mineral- und Wasser-Stoffwechsel von denen natürlich vorkommender Nebennierenrindenhormone. Sie verursachen eine erhöhte Salz- und Wasserausscheidung und sind daher für die Behandlung von chronischen kongestiven Herzfehlern, von Lebercirrhose, nephrotischem Syndrom, Eklampsie und Präeklampsie von besonderer Bedeutung. Sie besitzen ferner entzündungswidrige, glucocorticoide, anästhetisierende, uterine, ovarial- und adrenal-wachstumshemmende sowie adrenocorticoide Wirksamkeit. Besonders bemerkenswert ist ihre Wirkung gegen Entzündungen, bei gleichzeitig geringer Salzretention, wie aus den nachfolgenden, tabellarisch zusammengestellten Ergebnissen von Vergleichsversuchen hervorgeht, bei denen Hydrocortison und Desoxycorticosteron, deren Wirksamkeit mit 100 % angenommen wurde, als Vergleichssubstanzen dienten.

909 607/429

Claims (2)

Hydro cortison6 a-Methyl- ll/S,17a-dioxy- 1,4-pregnadien- 3,20-dionGlucocorticoide Wirkung (Leberglyko- genablagerung)...100%330%Entzündungshem mende Wirkung..100%>400%Desoxy- cortico- steron6a-Methyl-ll/3, 17 a-dioxy-1,4-preg- nadien-3,20-dionNaCl Retention ...100%<2% Das 6/?-Epimere des verfahrensgemäß herstellbaren 6-Methyl-ll/^7a-aUoxy-l,4-pregna&en-3,20-dions hat die gleiche Wirkung wie das 6<x-Epimere. Die Verbindung gemäß der Erfindung kann oral in Form von »Polyäthylenglykol 4000 oder 6000« (Handelsbezeichnung), Lactose oder Sucrose als Verdünnungsmittel enthaltenden Tabletten, örtlich in Form von Salben, Hautwässern, Gelees, Cremes, Zäpfchen und wäßrigen Suspensionen sowie parenteral verabreicht werden. Die Zugabe von Antibiotika und Sulfonamiden wirkt sich dabei vorteilhaft auf die Gesamtwirkung der Präparate aus. Die verfahrensgemäß herstellbare Verbindung kann ferner in weitere, physiologisch wirksame Verbindungen, z. B. das entsprechende 9 cc-Halogen-Derivat umgewandelt werden, das ebenfalls glucocortikoide und entzündungswidrige Wirkung besitzt. Man erhält es aus dem verfahrensgemäß herstellbaren 6-Methyl-llJS,17a-dioxy-l,4-pregnadien-3,20-dion durch Wassersbspaltung in 9(11)-Stellung, Anlagerung einer unterhalogenigen Säure an die 9(ll)-ständige Doppelbindung, Halogenwasserstoffabspaltung unter Bildung von 6-Methyl-9(ll)-oxido-17a-oxy-l,4-pregnadien-3,20-dion und Öffnung des Epoxydringes mit z. B. FluorwasserstoffunterGewinnung des gewünschten 6-Methyl-9a-halogenderivates. Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel Zur Herstellung des als Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren dienenden 6a-Methyl-ll/3,17adioxy-21-jod-l,4-pregnadien-3,20-dions bereitet man aus 164 mg (0,437 Millimol) l-Dehydro-6a-methylhydrocortison und 1 ecm Pyridin eine Lösung. Diese wird auf 0° C gekühlt und mit einer gekühlten Lösung von 75 mg Methansulfonylchlorid in 0,5 ecm Pyridin behandelt. Dann läßt man 2 Stunden bei 0 bis 5° C stehen. Anschließend wird Eis und zur Neutralisation des Pyridins ausreichend Salzsäure zugesetzt und das Gemisch dreimal mit je 25 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit kalter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck unter Gewinnung von kristallinem 6a-Methyl-ll/S,17a, 21 -trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21 -methansulfonat eingedampft. Dieses wird in 15 ecm Aceton gelöst, mit einer Lösung von 200 mg Natriumiodid in 5 ecm Aceton behandelt und anschließend 15 Minuten unter Rückfluß und gleichzeitigem Rühren erwärmt. Dann wird bei verringertem Druck konzentriert, worauf man das gewünschte 6a-Methyl-ll/S,17a-dioxy-21-jod-l,4-pregnadien-3,20-dion erhält. Das rohe 6a-Methyl-1 iß,17a-dioxy-21 -jod-1,4-pregnadien-3,20-dion wird mit 5 ecm Essigsäure aufgeschlämmt und 45 Minuten gerührt. Anschließend wird eine wäßrige Lösung von 250 mg Natriumthiosulfat-Pentahydrat zugefügt, worauf die Jodfarbe verschwindet. Dann setzt man 50 ecm Wasser zu und extrahiert das Gemisch dreimal mit je 25 ecm Methylenchlorid. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt und so lange mit Wasser und kalter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, bis die gesamte Essigsäure neutralisiert ist. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird die Lösung auf etwa 15 ecm konzentriert und über 10 g synthetisches Magnesiumsilicat chromatographiert, wobei die folgenden Fraktionen von je 50 ecm aufgefangen werden: neun Fraktionen aus 10% Aceton und Hexankohlenwasserstoffen, vier Fraktionen aus 15% Aceton und Hexan- ao kohlenwasserstoffen und eine Fraktion, die nur aus Aceton besteht. Die Fraktionen 6 bis 11 werden vereinigt und eingedampft, wobei 136 mg Kristalle erhalten werden, die nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen 115 mg (eine Gesamtausbeute von 72%) 6a-Methyl-lljö,17a-dioxy-l,4-pregnadien-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 231° C ergeben. Analyse für C22H30O4. o0 Berechnet C 73,71, H 8,44; gefunden C 73,30, H 8,44. Es kann, wie oben erwähnt, in bekannter Weise zum Il-Keto-Derivat oxydiert werden. Geht man in der obigen Reaktionsfolge vom 6/?-Epimeren aus und hält die Reaktionsbedingungen möglichst neutral, so kann aus dem Reaktionsgemisch das 6/?-Epimere gewonnen werden, das mit einer Säure oder Lauge in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Äthanol, bei Zimmertemperatur in das 6a-Epimere übergeführt werden kann. Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung einer entzündungswidrig wirkenden Steroidverbindung der allgemeinen Formel:

CH₅

CH_a

dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Methyl-ll/3,17adioxy-21-jod-l,4-pregnadien-3,20-dion in an sich bekannter Weise mit einem Reduktionsmittel umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel Natriumthiosulfat verwendet.