DE1568308C3 - 10.09.65 Schweiz 12624-65 Verfahren zur Herstellung von Delta hoch 4,9,11-Trienen der 19-Norandrostanreihe, 17-oxygenierte 3-Oxo-7 alpha-methyl-Delta hoch 4,9,11-19 norandrostatriene und diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie 3-Oxo-7 alpha -methyl-Delta hoch 5 (10), 9 (11) -19-norandrostadiene - Google Patents

Description

worin R eine Oxogruppe, eine freie, veresterte oder verätherte /3-ständige Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder zusammen mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder substituierten niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, worin eine veresterte Hydroxygruppe eine mit einer Carbonsäure mit 1 — 15 Kohlenstoffatomen, einer Phosphorsäure oder Schwefelsäure veresterte Hydroxylgruppe ist, und worin eine verätherte Hydroxygruppe eine mit einem niederaliphatischen Alkohol oder einem monocyclischen arylniederaliphatischen Alkohol verätherte Hydroxygruppe oder die Tetrahydropyranyloxygruppe ist.

3. Das 4W-7a,17a-Dimethyl-3-Oxo-17|9-hydroxy-19-nor-androstatrien und seine niederaliphatischen Ester.

4. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in den Ansprüchen 2—3 genannten Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutischen Träger.

5. Verbindungen der Formel

Stoffrest bedeutet, worin eine veresterte Hydroxygruppe eine mit einer Carbonsäure mit 1 — 15 Kohlenstoffatomen, einer Phosphorsäure oder Schwefelsäure veresterte Hydroxylgruppe ist, und worin eine verätherte Hydroxygruppe eine mit einem niederaliphatischen Alkohol verätherte Hydroxygruppe oder die Tetrahydropyranyloxygruppe ist.

worin R eine Oxogruppe, eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder zusammen mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder substituierten niederaliphatischen Kohlenwasser-Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von zl^'-Trienen der 19-Nor-androstanreihe, insbesondere von 17-oxygenierten 3-Oxo-zl⁴·⁹·¹¹-19-nor-androstatrienen, d.h. solchen, die in 17-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe aufweisen. Die zum großen Teil bereits bekannten Verfahrensprodukte besitzen eine ausnehmend hohe androgene und anabole oder gestagene Wirksamkeit und sind somit pharmakologisch von großer Bedeutung. Besonders zu erwähnen ist das 3-Oxo-17j3-hydroxy-4⁴·⁹·¹'-19-nor-androstatrien und seine 17-Ester, sowie deren 17a-Methylderivate, welche zu den stärksten bisher bekannten androgen wirksamen Verbindungen zu zählen sind. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die als Ausgangsverbindungen verwendeten 3-Oxo-7a-Methyl-zl⁵0<W 0-19-nor-androstadiene.

Die Verbindungen wurden bisher entweder totalsynthetisch aus 17-oxygenierten S-Chlor-^S-seco-S-oxozl²'⁹-19-nor-androstadienen [vgl. Compt. Rend. Acad. Sc. 257 (1963), Seiten 569—570] oder partialsynthetisch aus 17-oxygenierten 3-OxO-Zl⁵O⁰W 0-19-nor-androstadienen [Vgl. Compt. Rend. Acad. Sc. 258 (1964) Seiten 5669—5671] hergestellt. Letztere Methode, die in der genannten Arbeit am Beispiel des 3,17-Dioxozl⁵0<Wi)-19-nor-androstadiens als Ausgangsstoff illustriert wird und in diesem Falle recht gute Ausbeuten am entsprechenden zH^'-androstatrien liefert, scheint indessen nicht verallgemeinerungsfähig zu sein, indem z.B. bei anderen Substituenten in 17-Stellung der Ausgangsstoffe die erste Stufe, welche in der Überführung der Ausgangsstoffe in die entsprechenden 11-Hydroperoxy-Verbindungen besteht, anscheinend überhaupt nicht gelingt (Steroids 8, 87 [1966]) oder schlechte Ausbeuten gibt (vgl. Helvetica, 50, 1453 [1967]). Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nun ausgehend von den gleichen Ausgangsstoffen ein anderer Zugang zu den 4,9,11-Trien-Verbindungen gefunden, bei dem diese Mängel nicht in Erscheinung treten.

Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man 17-oxygenierte S-Oxo-zl^'WO-ig-nor-androstadiene mit einem Moläquivalent einer organischen Persäure behandelt, die solchermaßen erhaltenen Monoepoxyde oder Mischungen derselben, gegebenenfalls nach vorgängiger Behandlung mit einem Kieselsäure- oder Aluminiumoxyd-haltigen Adsorptionsmittel bzw. die solchermaßen den erhaltenen Epoxyden isomeren Produkte mit einer Lewisschen Säure behandelt, und wenn erwünscht, vorhandene funktionell abgewandelte Hydroxygruppen oder Oxogruppen in freie Hydroxy- oder Oxogruppen überführt oder freie Hydroxygruppen funktionell abwandelt oder zu einer Oxogruppe dehydriert und/oder eine 17-Oxogruppe gegebenenfalls zur Hydroxygruppe, gegebenenfalls

unter gleichzeitiger Einführung eines Kohlenwasserstoffrestes in 17<x-Stellung, reduziert.

In den Ausgangsstoffen ist die in 17-Stellung vorhandene oxygenierte Gruppe eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Oxogruppe; unter einer funktionell abgewandelten Hydroxygruppe ist vor allem eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe zu verstehen und unter einer funkionell abgewandelten Oxogruppe insbesondere eine ketalisierte Oxogruppe. Als veresterte Hydroxygruppen kommen vor allem solche in Betracht, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1 — 15 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-VaIeriansäure, oder Trimethylessigsäure, der Capronsäure, wie

0-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z. B. der Undecylensäure, der
Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren,
z. B. der ölsäure, Cyclopropane -butan-, -pentan-
und -hexancarbonsäure,

Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutyl-methancarbonsäure,
Cyclopentyläthancarbonsäure,
Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-,
Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder
-propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure,
p-Chlor-phenoxyessigsäure,
2,4-Dichlor-phenoxyessigsäure,
4-tert.-Butylphenoxyessigsäure,
3-Phenoxypropionsäure, 4-Phenoxy-buttersäure, der Furan-2-carbonsäure,
5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure,
5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäure
oder der Isonicotinsäure. Ferner kommen auch
niederaliphatische und monocyclische aromatische Sulfonsäuren in Betracht, wie Methan-, Äthan-,
Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure und auch
anorganische Säuren, wie Schwefelsäure,
Halogenwasserstoffsäure und insbesondere auch
Phosphorsäuren, z. B. Ortho- oder Metaphosphorsäure.

Als Äthergruppen sind besonders diejenigen zu nennen, welche von niederaliphatischen Alkanolen, wie Äthylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso-Propylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen, von araliphatisehen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen wie Benzylalkohol oder von heterocyclischen Alkoholen, insbesondere vom Tetrahydropyranol, abstammen. Unter den ketalisierten Oxogruppen haben die Niederalkylendioxygruppen besondere Bedeutung. Als Äthergruppen kommen aber auch Enoläthergruppen in Betracht.

Die Ausgangstoffe können auch weitere Substituenten aufweisen, wie funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Oxogruppen, Alkylgruppen, insbesondere Methylgruppen, oder Halogenatome, z. B. in den Stellungen 1, 2, 4, 6, 7, 8, 14, 15, 16 und 17. Insbesondere kann eine Methylgruppe in Stellung 7a oder 7β und/oder 16<x oder 160 vorhanden sein. In Verbindungen, welche in 17j3-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe besitzen, kann zudem in 17<x-Stellung ein aliphatischen gesättigter oder ungesättigter, substituierter oder unsubstituierter Kohlenwasserstoffrest vorhanden sein, insbesondere ein gesättigter oder ungesättigter niederaliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, Äthinyl-, Propinyl-, Trifluorpropinyl- oder Trichlorpropinylgruppe.

Die verfahrensgemäße Überführung der Ausgangsstoffe in ein Monoepoxyd geschieht in an sich bekannter Weise. Man verwendet organische Persäuren, wie Perbenzoesäure, Perphthalsäure oder m-Chlorperbenzoesäure, vorzugsweise in Äther oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Methylenchiorid. Man verwendet ein Moläquivalent Persäure und erhält so ein Oxydationsprodukt, in welchem verschiedene isomere Monoepoxyde enthalten sind. Zur Weiterverarbeitung kann man die einzelnen Verbindungen aus dem Gemisch abtrennen und reinigen oder aber man benützt Gemische derselben, die, wie die reinen Verbindungen, z.B. durch Kristallisation oder andere physikalische Anreicherungsprozesse, aus dem rohen Oxydationsprodukt erhalten werden können. Die solchermaßen isolierten, z. B. kristallisierten, einheitlichen oder als Gemische vorliegenden Monoepoxyde können entweder direkt mit einer Lewisschen Säure in die Verfahrensprodukte umgewandelt werden oder sie können aber durch Behandlung mit einem geeigneten Adsorptionsmittel zunächst in isomere Abwandlungsprodukte übergeführt werden, welche dann ihrerseits mit Lewisschen Säuren die Verfahrensprodukte ergeben. Sehr wahrscheinlich handelt es sich bei den genannten Isomeren um die den zu erwartenden Endstoffen entsprechenden S-Oxo-lO-hydroxy-zl⁴^¹¹)- bzw. 3-Oxo-11 <x-hydroxy-/l⁴'⁹(¹⁰)-19-nor-androstadiene. Diese können bei der genannten Behandlung mit einem Adsorptionsmittel kristallisiert erhalten werden und liefern bei der Behandlung mit Lewisschen Säure die Verfahrensprodukte.

Als Mittel zur Isomerisierung der Monoepoxyde kommen Kieselsäure oder Aluminiumoxyd oder solche Stoffe enthaltende Adsorbentien in Betracht, wie z. B. Fullererde, z. B. solche der Marke Florisil, Aluminiumoxyd für Chromatographie z. B. der Aktivität I, II oder III nach Brockmann. Die Behandlung wird in den für die Chromatographie mit diesen Mitteln üblichen Lösungsmitteln unter Verwendung der ebenfalls üblichen Eluiermittel, wie aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffe, Ester wie Essigester, oder Gemische davon, ausgeführt.

Die Verfahrensprodukte werden aus den oben genannten Vorstufen oder direkt aus den genannten Monoepoxyden durch Behandlung mit Lewisschen Säuren in guter Ausbeute erhalten.

Als Lewissche Säure verwendet man z. B. Bortrifluorid, vornehmlich in Form des Ätherkomplexes, oder Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, Eisen(III)-chlorid, Eisen(III)-sulfat oder Zinn(IV)-chlorid. Die Behandlung mit diesen Reagenzien geschieht in organischen Lösungsmitteln, wie Äthern, z. B. Äthyläther, oder aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen, unsubstituierten oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol, Hexan, Cyclohexan, Chlorbenzol, Methylenchlorid, Toluol oder Xylol.

In den bei der Behandlung mit Lewisschen Säuren erhaltenen Produkten werden gemäß dem Verfahren, wenn erwünscht, freie Hydroxygruppen funktionell abgewandelt, d. h. verestert oder veräthert oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppen verseift. Diese Reaktionen werden in an sich bekannter Weise

ausgeführt. So wird die Veresterung von Hydroxygruppen durch Behandlung mit den Halogeniden oder Anhydriden von organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B. den oben genannten, erzielt, vorteilhaft in Gegenwart von tertiären organischen Basen wie Pyridin. Die Verätherung geschieht durch Behandlung mit den Halogeniden oder Sulfaten der genannten Alkohole, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie einer organischen Stickstoffbase oder von Alkalien. Die Verseifung schließlich von veresterten Hydroxylgruppen kann durch Behandlung mit alkalischen Agenzien, wie verdünnten Alkali- oder Erdalkalihydroxyden bewirkt werden.

In den erhaltenen Verfahrensprodukten kann eine Oxogruppe in 17-Stellung, die auch erst nachträglich durch Dehydrierung in an sich bekannter Weise einer vorhandenen 17-Hydroxygruppe gebildet sein kann, wenn erwünscht, zu einer Hydroxygruppe reduziert werden, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Einführung eines Kohlenwasserstoffrestes in 17a-Stellung. Die Reduktion erfolgt zweckmäßig mit komplexen Leichtmetallhydriden, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem Äther, wie Tetrahydrofuran, oder mit einer Grignard-Verbindung, wie Methylmagnesiumbromid, in einem Äther oder schließlich mit einer Alkalimetallverbindung eines ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffes, wie Acetylennatrium. In den zuletztgenannten Fällen wird in 17«-Stellung der entsprechende Kohlenwasserstoffrest eingeführt. Für

ίο die Reduktion der 17-Oxogruppe muß zweckmäßig zuerst die 3-Oxogruppe geschützt werden, was z. B. durch Überführung in die Oxime erreicht werden kann.

Die Ausgangsstoffe sind zum Großteil bekannt. Neue Ausgangsstoffe lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. So können z.B. Ausgangsstoffe, welche in 7a-Stellung durch eine Methylgruppe substituiert sind, aus den beschriebenen 7a-Methylöstratrienen nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

OH

Birch-Reduktion AIkO

OH

Verseifung mit Säuren

O —CO

Bromierung +

CH₃

Enamin-Bildung

Dehydrobromierung in Pyridin + Veresterung

OH

Verseifung

O —CO

Die Erfindung betrifft auch die nach dem vorliegenden Verfahren herstellbaren neuen 17-oxygenierten 3-Oxo-7«-methyl-^^4Ä1I-19-nor-androstatriene der Formel

in denen R eine Oxogruppe, eine freie oder veresterte oder verätherte j3-ständige Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder zusammen mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder substituierten, niederaliphatischen Kohlenwasserstoff rest bedeutet, worin eine veresterte Hydroxygruppe eine mit einer Carbonsäure mit 1 — 15 Kohlenstoffatomen, einer Phosphorsäure oder Schwefelsäure veresterte Hydroxylgruppe ist, und worin eine verätherte Hydroxygruppe eine mit einem niederaliphatischen Alkohol oder einem monocyclischen arylniederaliphatischen Alkohol verätherte Hydroxygruppe oder die Tetrahydropyranyloxygruppe ist. Die veresterten oder verätherten Hydroxygruppen und der Kohlenwasser-

Stoffrest in 17<x-Stellung sind z.B. die eingangs genannten. Besonders zu nennen sind das 2-Oxo-7a-methyl-17j3-hydroxy-.4⁴'⁹-¹¹-19-nor-androstatrien und seine Ester, insbesondere solche, die sich von niederaliphatischen Säuren ableiten, z. B. Acetate, Trimethylacetate, Propionate, Valerate, Butyrate, aber auch von araliphatischen Säuren, wie Phenylpropionsäure oder von einigen höheren aliphatischen Säuren, wie Caprinsäure, Undecansäure, Laurinsäure, Undecylensäure, das 3-Oxo-7a-methyl-17j3-hydroxy-/d⁴·⁹·'' -19-nor-androsta- ι ο trien, das in 17-Stellung einen niederaliphatischen Rest, wie Niederalkyl, z. B. Methyl, Niederalkenyl, z. B. Allyl, oder Niederalkinyl, z. B. Athinyl aufweist und seine Ester, z. B. die eben genannten.

Diese neuen Verbindungen besitzen im Vergleich zu den entsprechenden 7-unsubstituierten 17-oxygenierten 3-Oxo-4⁴'⁹'ⁿ-19-nor-androstatrienen eine noch höhere androgene und anabole Wirkung. So erweist sich z. B. bei der pharmakologischen Prüfung auf androgen-anabole Wirkung an der Ratte nach subkutaner Verabreichung das 3-Oxo-7oc,17a-dimethyl-17j9-hydroxy-.₁!l⁴'⁹'ⁿ-19-nor-androstatrien etwa lOmal aktiver auf die anabolen Receptoren als die entsprechende 7-Des-methyl-Verbindung und mehr als 20mal stärker in bezug auf die androgenen Receptoren und es ist das wirksamste orale Anabolikum, das bis jetzt bekannt wurde. Die Dissoziation zwischen androgener und anaboler Wirkung ist gut, sodaß man das Präparat auch in jenen Fällen verwenden kann, in welchen eine androgene Wirkung unerwünscht ist. Das 3-Oxo-7amethyl-17j3-acetoxy-17a-äthinyl-zl⁴·⁹·¹' -19-nor-androstatrien ist etwa 30mal stärker anabol wirksam als dessen 7-Desmethyl-Derivat bei der subkutanen Verabreichung an der Ratte, und zwischen 10- und 30mal stärker androgen als jedes. In diesem Falle ist bei gleichzeitiger Erhöhung der absoluten Wirkungen auch eine Erhöhung der Dissoziation dieser Wirkungen vorhanden.

Die neuen Verbindungen besitzen auch eine antigonadotrope, gestagene und antihypercholesterinämische Wirkung. Die gestagene Wirkung ist besonders bei Verbindungen der angegebenen Formel ausgeprägt, in welcher R eine Hydroxygruppe zusammen mit einem ungesättigten niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, wie einer unsubstituierten oder substituierten Äthinyl- oder Propinylgruppe.

Das 3,17-Dioxo-7a-methyl-i⁴'⁹'ⁿ-19-nor-androstatrien ist ein wichtiges Zwischenprodukt zur Herstellung des oben genannten 3-Oxo-17j3-hydroxy-7a-methyl- ^4,9,1 i-19-nor-androstatrien und seiner Derivate mit einem Kohlenwasserstoffrest in 17a-Stellung. Die Überführung der 17-Oxogruppe in die Substituenten in 17-Stellung dieser Verbindungen wird wie oben beschrieben ausgeführt.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, welche die neuen oben beschriebenen 17-oxygenierten 3-Oxo-7<x-methylzJ⁴'⁹'ⁿ-19-nor-androstatriene als aktive Stoffe enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z. B. orale, parenteral oder topische Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Schließlich gehören zum Gegenstand der Erfindung auch die den obigen neuen 7a-Methyl-Derivaten entsprechenden S-Oxo-^'oWMg der Formel

CH₃

worin R eine Oxogruppe, eine freie oder veresterte oder verätherte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder zusammen mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder substituierten, niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, worin eine veresterte Hydroxygruppe eine mit einer Carbonsäure mit 1 — 15 Kohlenstoffatomen, einer Phosphorsäure oder Schwefelsäure veresterte Hydroxygruppe und worin eine verätherte Hydroxygruppe eine mit einem niederaliphatischen Alkohol verätherte Hydroxygruppe oder die Tetrahydropyranyloxygruppe ist. Diese Verbindungen stellten die Ausgangsstoffe zur Darstellung der oben genannten pharmakologisch aktiven 4⁴>⁹'ⁿ-Triene nach dem oben gekennzeichneten neuen Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung dar.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. '

Beispiell

Zu einer Lösung von 6 g 3-Oxo-17jS-benzoyloxy- ^"WO-ig-nor-androstadien in 120 ml Methylenchlorid gibt man unter Rühren und Kühlung mit einer Eis-Methanolmischung 3,36 g 85%ige m-Chlorperbenzoesäure. Nach 30minutigem Rühren wird noch 6 Stunden bei —8°.stehen gelassen und anschließend auf 300 ml 2-n Sodalösung gegossen. Man extrahiert dreimal mit Toluol und wäscht die organischen Lösungen viermal mit je 300 ml 2-n Sodalösung und dreimal mit Wasser. Der Rückstand der getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen wird aus einem Methylenchlorid-Äther-Petroläthergemisch umkristallisiert, wobei man 5,4 g eines kristallinen Gemisches von Monoepoxyden der Ausgangsverbindung erhält. Der Schmelzpunkt liegt bei ca. 151 —157°.

Die Mutterlauge wird an 30 g Florisil chromatographiert, worauf man die mit Toluol-Essigester-(19 :1)-Gemisch eluierten kristallinen Fraktionen aus einem Methylenchlorid-Äther-Pentan-Gemisch umkristallisiert. Dabei erhält man 270 mg eines uneinheitlichen Kristallisates A, das im IR.-Spektrum eine Hydroxylbande aufweist und im UV bei ca. 230 πιμ absorbiert. Die Lösung des so erhaltenen Kristallisates in 2,4 ml Methylenchlorid und 9,6 ml absolutem Äther wird unter

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Rühren mit 0,48 ml Bortrifluoridätherat versetzt. 20 Minuten später gießt man auf Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht mit Wasser. Der Rückstand der getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösung wird an 15 g Kieselgel (Merck) chromatographiert, wobei man aus den mitToluol-Essigester-(19 :1)-Gemisch eluierten Fraktionen durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Äther- Pentan-Gemisch 145 mg 3-Oxo-17j9-benzoyloxy-4⁴&^u-19-nor-androstatrien vom F. 149,5—151° erhält. Das Trien adsorbiert in alkoholischer Lösung bei 231 πιμ(ε = 21 000) und 340 πιμ (ε = 30 600).

Beispiel 2

800 mg des in Beispiel 1 beschriebenen kristallinen Gemisches von Monoepoxyden des 3-Oxo-17j3-benzoyl-OXy-Zl⁵O⁰)* 0-19-nor-androstadien werden an 24 g neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität II chromatographiert. Aus den mit Toluol-Essigester-(19 :1)-Gemisch eluierten Fraktionen erhält man durch Kristallisation aus einem Äther-Pentan-Gemisch 78 mg des in Beispiel

I beschriebenen uneinheitlichen Kristallisates A. Aus den späteren, mit Toluol-Essigester-(9:1)-Gemisch eluierten Fraktionen werden durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch 190 mg 3-Oxo-

I1 «-hydroxy-17j9-benzoyloxy-zl^4;9-19-nor-androstadien vom F. 181 — 182° gewonnen. IR.-Spektrum (Lösungsmittel : Methylenchlorid): 2,75 μ (Hydroxyl); 5,83 μ (Benzoat); 6,02 μ + 6,23 μ + 6,30 μ(Οίεηοη).

Zur Lösung von 10 mg dieses Hydroxydienons in 0,1 ml Methylenchlorid und 0,4 ml Äther gibt man 0,01 ml Bortrifluoridätherat und läßt 20 Minuten bei Zimmertemperatur stehen. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben und Kristallisation aus Äther wird das 3-Oxo-17j3-benzoyloxy-/l^4;9;11-19-nor-androstatrien gewonnen, das mit der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung keine Erniedrigung des Schmelzpunktes zeigt.

Beispiel 3

4 g des in Beispiel 1 beschriebenen kristallinen Gemisches von Monoepoxyden des 3-Oxo-17j3-benzoyl-OXy-Zl⁵O⁰W)-19-nor-androstadiens werden in 40 ml Methylenchlorid und 160 ml absolutem Äther gelöst, worauf man unter Rühren 8 ml Bortrifluoridätherat zufügt. Nach 20 Minuten wird auf 250 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Den Rückstand der mit Wasser gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen chromatographiert man an 200 g Kieselgel (Merck). Aus den mit Toluol-Essigester-(49 :1)-Gemisch eluierten Fraktionen erhält man durch Kristallisation aus Äther-Pentan 790 mg 9,ll-Dehydro-östron-17-benzoat vom F. 106—108°. Im UV zeigt es in alkoholischer Lösung Maxima bei 220 πιμ (ε = 24 000); 262 ιημ (ε = 18 600) und 300 πιμ (ε = 2800).

Die mit Toluol-Essigester-(19 :1)-Gemisch eluierten Fraktionen enthalten das 3-Oxo-17^-benzoyloxy-zl⁴^:ⁿ-19-nor-androstatrien, von dem man nach Kristallisation 660 mg vom F. 149—150,5° erhält.

Beispiel 4

4 g 3-Oxo-l7j9-benzoyloxy-/l⁵(^l0):⁹0¹>-l 9-nor-androstadien werden in 80 ml Methylenchlorid gelöst und mit 2,24 g 85%iger m-Chlorperbenzoesäure durch Stehenlassen über Nacht bei ca. —8° epoxydiert. Nach Aufarbeitung, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man 3,84 g kristallisiertes Monoepoxydgemisch. 1 g davon wird in Toluollösung an 30 g neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität II absorbiert. Man eluiert mit je 100 ml Toluol und ToluoI-Essigester-(49 :1)-Gemisch. Eine Stunde später wird die Säule mit 1,8 1 Toluol-Essigester-(9:1)-Gemisch ausgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Den Rückstand (960 mg) löst man in 10 ml Methylenchlorid und 40 ml Äther und versetzt unter Rühren mit 2 ml Bortrifluoridätherat. 15 Minuten später wird mit 80 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Den Rückstand der mit Wasser gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen chromatographiert man an 50 g Kieselgel (Merck). Aus den mit Toluol-Essigester-(19 :1)-Gemisch eluierten Fraktionen erhält man durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Äther-Pentan-Gemisch 470 mg 3-Oxo-17J?-benzoyloxy-Zl^4Ä1I-19-nor-androstatrien vom F. 150 — 151 °.

Der Mutterlaugen-Eindampf-Rückstand (550 mg) des oben erhaltenen kristallisierten Monoepoxydgemisches wird in gleicher Weise zunächst an Aluminiumoxyd adsorbiert und anschließend mit Bortrifluoridätherat behandelt. Dabei erhält man nach Chromatographie an Kieselgel 130 mg 3-Oxo-17]S-benzoyloxy-Zl⁴'⁹¹¹-19-norandrostatrien vom F. 150 — 151 °.

Die Totalausbeute beträgt somit 50% des Gewichtes des eingesetzten Ausgangsstoffes. Zum gleichen Resultat gelangt man,, wenn man aus der Persäure-Oxydations-Lösung das rohe Monoepoxydgemisch isoliert und ohne Kristallisation direkt in der beschriebenen Weise chromatographiert und mit Bortrifluoridätherat umsetzt.

Beispiel5

Das rohe Monoepoxydationsgemisch aus 3-Oxo-7amethyl-17j3-benzoyloxy-zl⁵(¹⁰)^¹0-19-nor-androstadien wird, wie in Beispiel 4 beschrieben, zunächst an Aluminiumoxyd adsorbiert und dann mit Bortrifluoridätherat behandelt. Dabei erhält man nach Chromatographie an Kieselgel das 3-Oxo-7ix-methyl-17j3-benzoyloxy-zl⁴·⁹·¹ < -19-nor-androstatrien, vom Smp. 176° — 178°. 5 g 3-Oxo-7«-methyl-17i3-benzoyloxy-zl⁴'⁹'¹¹-19-norandrostatrien werden in methanolischer Lösung mit Kaliumcarbonat im Stickstoffstrom unter Zugabe von Hydrochinon zum 3-Oxo-7a-methyl-l 7j3-hydroxy-/l⁴·⁹·¹ '-19-nor-androstatrien verseift. F. 193—195°.

Durch Oxydation der zuletzt genannten Verbindung mit Chromtrioxyd-Pyridin erhält man das bei 133—137° schmelzende 3,17-Dioxo-7a-methyl-zl⁴'⁹-ⁿ-19-nor-androstatrien.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Oxo-7<xmethyl-17j3-benzoyloxy-zl ⁵CW¹M 9-nor-androstadien wird wie folgt hergestellt:

Zu einer Lösung von 18,75 g des Methyläthers des 7<x-Methylöstrons in 180 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren im Stickstoffstrom bei —16° 2 g Lithiumaluminiumhydrid. 45 Minuten später wird unter guter Kühlung zunächst mit einer Mischung von 20 ml Essigester und 20 ml Toluol und dann mit 400 ml halbgesättigter Seignettesalzlösung versetzt. Darauf extrahiert man dreimal mit Toluol und wäscht die organischen Lösungen mehrmals mit halbgesättigter Seignettesalzlösung. Durch Kristallisation des Rück-Standes der getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen aus einem Methylenchlorid-Äther-Methanol-Gemisch und Trocknen des Kristallisates bei 75° im Hochvakuum erhält man 17,4 g des

3-Methoxy-7a-methyl-17j3-hydroxy-4':^3;5(¹⁰)-östratriens. Nach erneutem Umlösen schmilzt es bei 129—131°. Aus der Mutterlauge können weitere 680 mg derselben Verbindung gewonnen werden.

Zu 540 ml flüssigem Ammoniak gibt man unter Rühren eine Lösung von 17,4 g 3-Methoxy-7a-methyl-17j3-hydroxy-^'^^¹⁰)-östratrien in 210 ml Tetrahydrofuran und 210 ml tert-Butanol unter Nachspülen mit einer Mischung von 30 ml Tetrahydrofuran und 30 ml tert-Butanol. Bei einer Innentemperatur von - 70° bis -60° werden darauf 30 g Natrium in kleinen Stücken zugesetzt. Nach 4³Astündigem Rühren bei der angegebenen Temperatur wird vorsichtig mit 200 ml Methanol versetzt, wobei die Temperatur auf —40° steigt. ³A Stunden später wird die Kühlung entfernt, worauf ein Temperaturanstieg auf —29° erfolgt. Sobald aller Ammoniak verdampft und kein Natrium mehr vorhanden ist, versetzt man vorsichtig mit 450 ml Wasser und dann mit 450 ml gesättigter Kochsalzlösung. Nach dreimaligem Ausschütteln mit Toluol werden die organischen Lösungen mit halbgesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Äther-Pentan-Gemisch erhält man 16,2 g 3-Methoxy-7a-methyl-17j9-hydroxy-4²;⁵(¹⁰>- 19-nor-androstadien vom F. 115—116°. Aus der Mutterlauge können weitere 0,8 g derselben Verbindung gewonnen werden.

Zu einer Lösung von 15 g 3-Methoxy-7a-methyl-17j3-hydroxy-/l^2;5<¹⁰> -19-nor-androstadien in 900 ml Methanol gibt man eine Lösung von 13,8 g Oxalsäure-dihydrat in 180 ml Wasser. Nach 40 Minuten wird auf Wasser geleert und dreimal mit Toluol extrahiert. Die organischen Lösungen werden nacheinander mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand besteht aus dem 3-Oxo-7<x-methyl-17j9-hydroxy-/J5(io).i9._nor._an£j_rosten, das nach Umlösen aus einem Methylenchlorid-Äther-Pentan-Gemisch bei

130—131,5° schmilzt. Dieses wird nach bekannten Methoden in Pyridinlösung bromiert, wobei man das

3-Oxo-7oc-metnyl-17j9-hydroxy-4^4;9i 19-nor-androstadien vom F. 166—169° erhält Es wird in Pyridinlösung mit Benzoylchlorid benzoyliert und das erhaltene 17-Benzoat vom F. 183—185° in bekannter Weise über das Enamin in das 3-Oxo-7«-methyl-17j3-benzoyloxy- A 5(io)^(i ι). 19-nor-androstadien übergeführt.

Beispiel 6

Zu 35 ml einer 3-n Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Äther gibt man unter Rühren im Stickstoffstrom 3,4 g 3-Methoxy-7a-methyl-l 7-OXO-.^⁵*¹⁰)-19-nor-androstadien und spült mit 35 ml Äther nach. Man rührt über Nacht bei Zimmertemperatur, versetzt unter Kühlung mit Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Den Rückstand der gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösung chromatographiert man an 100 g Aluminiumoxyd (Aktivität II). Aus den ersten mit Toluol-Petroläther-(1:1)-Gemisv;h eluierten Fraktionen werden durch Kristallisation aus einem Äther-Pentan-Gemisch 410 mg Ausgangsmaterial zurückerhalten. In den nachfolgenden Fraktionen befindet sich das

3-Methoxy-7a-17a-dimethyl-17j3-hydroxy-Zl²«¹⁰)-19-nor-androstadien, das nach Kristallisation aus einem Äther-Pentan-Gemisch bei 107 — 108° schmilzt. Man löst das rohe Carbinol in 260 ml Methanol, versetzt mit einer Lösung von 4 g Oxalsäure-dihydrat in 52 ml Wasser und läßt 40 Minuten bei Zimmertemperatur stehen. Man verdünnt mit Wasser und schüttelt mit Toluol aus, wäscht die organischen Lösungen mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein. Durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch erhält man 2,36 g 3-Oxo-7a,17«-dimethyl-17j3-hydroxy-id^'-ig-nor-androsten, das nach erneutem Umlösen bei 136,5—138° schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Methoxy-7amethyl-17-oxo-.d^2;5(^t0M9-nor-androstadien wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 16,2 g 3-Methoxy-7amethyl-17j3-hydroxy-/l^2:5<¹⁰)-19-nor-androstadien und 14,4 g Aluminiumisopropylat in 480 ml Toluol und 120 ml Cydohexanon wird während I³A Stunden unter Rühren im Stickstoffstrom gekocht. Man gießt die abgekühlte Reaktionslösung auf verdünnte Seignettesalzlösung und extrahiert mehrmals mit Toluol. Der Rückstand der mit verdünnter Seignettesalzlösung gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen wird während einer Stunde bei 80° und 0,05 mm Druck am Rotationseindampfer von hochsiedenden Anteilen befreit, in Toluol aufgenommen und die Lösung durch 72 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) unter Nachwaschen mit 3 1 Toluol filtriert. Aus dem Rückstand des im Vakuum eingedampften Filtrates erhält man durch Kristallisation aus einem Äther-Pentan-Gemisch 12,76 g 3-Methoxy-7«- methyl-17-oxo-/l²ⁱ⁵<¹⁰)-19-nor-androstadien vom F.

124,5-126,5°.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 2,42 g 3-Oxo-7<x,17a-dimethylr/ß-hydroxy-zWoMg-nor-androsten in 70 ml Pyridin gibt man innert 15 Minuten unter Rühren und Eiskühlung 14,8 ml einer 1,11-n Lösung von Brom in Tetrachlorkohlenstoff und spühlt mit 5 ml Pyridin nach. Nach vierstündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird auf 200 ml halbgesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert Den Rückstand der mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschenen, getrockneten und bei 30° im Vakuum eingedampften organischen Lösungen chromatographiert man an 120 g Kieselgel.

Aus den mit einem Toluol-Essigester-(19 :1)-Gemisch eluierten Fraktionen werden durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch 415 mg Ausgangsmaterial zurückerhalten. Mit Toluol-Essigester-(9 :1)-Gemisch eluiert man das 3-Oxo-7<x,17a-dimethyl-17^-hydroxy-/l⁴:⁹-l 9-nor-androstadien und kristallisiert aus einem Methylenchlorid-Äther-Petroläther-Gemisch (Ausbeute 1,16 g). Die erhaltenen Kristalle schmelzen nach erneutem Umlösen bei 174,5—176,5°. Das in Feinspritlösung aufgenommene UV-Spektrum zeigt ein Maximum bei 308 ηιμ(ε = 20 000).

Beispiel 8

Eine Mischung von 120 mg 3-Oxo-7a,17a-dimethyl-17/9-hydroxy-4⁴'⁹-l9-nor-androstadien, 1 ml Methanol und 0,1 ml Pyrrolidin wird im Stickstoffstrom während 5 Minuten gekocht Nach dem Abkühlen auf —10° tritt Kristallisation ein und man erhält nach dem Abfiltrieren und Waschen mit eiskaltem Methanol 80 mg 3-Pyrrolidino-7oc,l 7a-dimethyl-17j3-hydroxy-4³:⁵0°);⁹<¹¹M 9-norandrostatrien in Form gelber Nadeln. Das in Ätherlösung aufgenommene UV-Spektrum zeigt ein Maximum bei 349 ιτιμ.

Man verreibt während einer Minute 76,2 mg des so

erhaltenen Enamins mit 0,1 ml Eisessig, versetzt mit 1 ml Wasser und extrahiert 15 Minuten später mehrmals mit Methylenchlorid. Der Rückstand der mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften Methylenchloridlösungen wird in 2 ml Methylenchlorid gelöst und unter Eiskühlung mit 44 mg m-Chlor-perbenzoesäure versetzt. Am folgenden Tag wird auf 2-n Sodalösung geleert und dreimal mit Toluol extrahiert. Man wäscht die organischen Lösungen mit 2-n Sodalösung und Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand, gelöst in 6 ml Toluol, adsorbiert man an 2,3 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) unter Nachspülen mit 6 ml eines Toluol-Essigester-(49 :1)-Gemisches. Eine Stunde später wird nacheinander mit je 200 ml eines Toluol-Essigester-(9 :1)- und -(4 :1)-Gemisches und reinem Essigester eluiert. Die vereinigten Rückstände der im Vakuum eingedampften Eluate versetzt man mit 0,6 ml Methylenchlorid und 2,4 ml absolutem Äther, versetzt dann unter Rühren mit 0,12 ml Bortrifluoridätherat und leert die Reaktionsmischung 20 Minuten später auf gesättigte Natriumbicarbonatlösung. Nach dreimaligem Ausschütteln mit Methylenchlorid werden die organischen Lösungen mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an 2 g Kieselgei und eluiert mit Benzol-Essigester-(4 :1)-Gemisch. Man erhält so das 3-Οχο-7α,17α-dimethyl-1 7j8-hydroxy-/l⁴;⁹;¹*-19-nor-androstatrien, das nach Kristallisation aus Äther bei F. 167—173° schmilzt (Ausbeute 7 mg).

B eispiel 9

Zu einer Lösung von 2,5 g 3-Methoxy-7a-methyl-17-oxo-zl²^(¹⁰)-19-nor-androstadien in 35 ml Dimethylsulfoxyd und 6 ml Toluol gibt man unter Rühren im Stickstoffstrom 2,4 g Lithiumacetylid-Äthylendiamin unter Nachspülen mit 6 ml Toluol. Nach 20stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird unter Rühren zunächst mit 10 g Ammoniumchlorid und dann mit Wasser versetzt. Darauf extrahiert man dreimal mit Methylenchlorid, wäscht mit verdünnter Kochsalzlösung, trocknet und dampft die organischen Lösungen im Vakuum ein. Der Rückstand wird an 75 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert. Aus den ersten mit Toluol eluierten Fraktionen erhält man durch Kristallisation aus einem Äther-Pentan-Gemisch 235 mg Ausgangsmaterial zurück. Die folgenden mit Toluol und Toluol-Essigester-(19 :1)-Gemisch eluierten Fraktionen liefern das S-Methoxy-^oc-methyl-^a-äthinyl-17|8-hydroxy-4^2;5(¹⁰)-19-nor-androstadien, von dem man nach Umlösen aus einem Äther-Pentan-Gemisch 1,66 g erhält. Es schmilzt nach mehrmaligem Umkristallisieren bei 134,5—137,5°. 1,3 g des so erhaltenen Äthinylcarbinols werden in 110 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 1,22 g Oxalsäure in 22 ml Wasser versetzt. 40 Minuten später gießt man auf 260 ml Wasser und extrahiert dreimal mit Toluol. Die organischen Lösungen werden mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Methylenchlorid-Äther-Petroläther-Gemisch erhält man 905 mg 3-Oxo-7a-methyl-17a-äthinyl-^/J-hydroxy-^'o'-^-nor-androsten vom F. 168—169°. Das in Methylenchloridlösung aufgenommene IR-Spektrum zeigt charakteristische Banden bei 2,74 μ (Hydroxyl), 2,97 μ (Äthinyl) und 5,81 μ (6-Ring-Keton).

Beispiel 10

Aus 1,9 g 3-Oxo-7a-methyl-17a-äthinyl-17j9-hydroxy- ^⁵0°)-19-nor-androsten erhält man durch Bromierung in Pyridin entsprechend den Angaben im Beispiel 7 und anschließende Chromatographie an Kieselgel 490 mg 3-Oxo-7a-methyl-17a-äthinyl-17]3-hydroxy-zl⁴^-19-norandrostadien vom F. 188—191°. Durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch wird der

ι ο Schmelzpunkt auf 190,5 — 193° erhöht.

Beispiel 11

Analog Beispiel 8 führt man 195 mg des 3-Oxo-7amethyl-17<x-äthinyl-17^-hydroxy-zl⁴·⁹-19-nor^:androsta- diens in das S-Pyrrolidino^a-methyl-^a-äthinyl-l?/?- hydroxy-zJ^WM9-nor-androstatrien über und behandelt das rohe Enamin nacheinander mit Essigsäure, m-Chlor-perbenzoesäure, Aluminiumoxyd und Bortrifluoridätherat. Bei der Chromatographie an 2,5 g Kieselgel wird das 3-Oxo-7a-methyl-17«-äthinyl-17ßhydroxy-,4⁴:⁹;¹¹-! 9-nor-androstatrien mit einem Benzol-Essigester-(4 :1)-Gemisch eluiert. Smp. 208,5—210°.

Der in an sich bekannter Weise hergestellte 17-Ester der Essigsäure schmilzt bei 145—147° C.

Beispiel 12

Setzt man 3-Methoxy-7a-methyl-17-oxo-4²;⁵(¹⁰)-19-nor-androstadien in der Verfahrensweise des Beispiels 6 analoger Weise mit Allylmagnesiumbromid um und behandelt anschließend mit Oxalsäure so erhält man das 3-Oxo-7öc-methyl-17<x-allyl-l 7]3-hydroxy-4⁵<¹⁰)-19-norandrosten vom F. 100—102,5°.

Beispiel 13

Eine Mischung von 20 g 3-Methoxy-7a-methyl-17-oxo-^^WMg-nor-androstatetraen, 1,1 Liter Benzol, 11 ml Äthylenglykol und 440 mg p-Toluolsulfonsäure wird während 4 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Dann versetzt man die abgekühlte Reaktionslösung mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert die wäßrige Phase erneut mit Benzol. Aus dem Rückstand der mit Wasser gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen erhält man das 3-Methoxy-7«- methyl-17-äthylendioxy-zl υ%ιο)$# i). 19-nor-androstatetraen.

Der Ausgangsstoff wird in an sich bekannter Weise durch Methylierung z. B mit Dimethylsulfat und Natronlauge aus der 3-Hydroxy verbindung hergestellt.

Zu 3,4 g 3-Methoxy-7a-methyl-17-äthylendioxy-4i,3,5<io);9(ii)49__nor__and_rostatetraen und 100ml Methylenchlorid gibt man bei 0° unter Rühren 2,5 g 85°/oige m-Chlorperbenzoesäure. Nach 6stündiger Reaktionsdauer wird auf 200 ml 2-n-Sodalösung gegossen und mehrmals mit Toluol extrahiert. Die mit 2-n-Sodalösung und Wasser gewaschenen und getrockneten organischen Lösungen werden darauf im Vakuum eingedampft. Aus dem Rückstand gewinnt man das 3-Methoxy-7a-methyl-9,ll-oxido-17-äthylendioxy- Δ i.3,5(io). j 9-nor-androstatrien, das gemäß den Angaben im Beispiel 5 zum 3-Methoxy-7a-methyl-l l-hydroxy-17-äthylendioxy-id²^<¹⁰)-19-nor-androstadien reduziert wird.

5 g 3-Methoxy-7a-methyl-11 -hydroxy-17-äthylen-

dioxy-zP^'-^-nor-androstadien und 50 ml Pyridin werden unter Rühren bei 0° mit 5 ml Phosphoroxychlorid versetzt. Nach mehrstündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird auf Eis geleert und mit Toluol extrahiert. Dann wäscht man mit Wasser, verdünnter

Salzsäure, verdünnter Sodalösung und Wasser. Den Rückstand der getrockneten und (im Vakuum) eingedampften organischen Lösung löst man in 50 ml Methanol, versetzt im Stickstoffstrom mit 2 ml konzentrierter Salzsäure und erwärmt während 15 Minuten auf 70°.

Nach Verdünnen mit Wasser, wird mit Toluol extrahiert, mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man das3,17-Dioxo-7a-methyl-4⁴M9-nor-androstadien.

Das daraus mit Pyrrolidin in Methanol hergestellte 3-Pyrrolidinö-7a-methyl-l 7-OXO-^⁵O⁰W'»-östratrien gibt nach Umsetzung mit Methylmagnesiumbromid und anschließender Behandlung mit Essigsäure das in Beispiel 7 beschriebene 3-Oxo-7a,17-dimethyl-17j3-hydroxy-zd^-androstadien.

5 g 3,17-Dioxo-7oc-methyl-^l⁴⁹-19-nor-androstadien werden in bekannter Weise über das Enamin in das

3,17-Dioxo-7«-methyl-/l ⁵O⁰W i)-19-nor-androstadien übergeführt. Durch Umsetzung mit m-Chlorperbenzoesäure und nachfolgende Behandlung des rohen Epoxydationsgemisches mit Aluminiumoxyd und Bortrifluoridätherat gemäß den Angaben in Beispiel 4 erhält man das 3,17-Dioxo-7a-methyl-4⁴'⁹'^!1-19-nor-androstatrien. Nach bekannten Methoden wird dieses über sein 17-Cyanhydrin und sein 3-Oximino-17-cyanhydrin in das 3-Oximino-7a-methyl-17-oxo-/!⁴⁹'¹¹-19-nor-androstatrien übergeführt. Durch Umsetzung mit Methylmagnesiumbromid und anschließende Behandlung mit Brenztraubensäure erhält man das in Beispiel 8 beschriebene 3-Oxo-7£x,17a-dimethyl-17j3-hydro-

xy-^4,9,i ι. 19-nor-androstatrien.

Beispiel 14

5 g des im Beispiel 5 beschriebenen 3-Oxo-7a-methyl-17j3-benzoyloxy-il^4A11-19-nor-androstatrien werden in methanolischer Lösung mit Kaliumcarbonat in Stickstoffstrom unter Zugabe von Hydrochinon zum 3-Oxo-7öc- methyl-17j3-hydroxy-4⁴·⁹·¹' -19-nor-androstatrien verseift. Sein in bekannter Weise hergestelltes Oxim wird nach Oppenauer zu dem im Beispiel 13 beschriebenen 3-Oximino-7a-methyl-17-oxo-/!⁴·⁹·¹' -19-nor-androstatrien oxydiert. Bei der Umsetzung mit Äthinylmagnesiumbromid und nachfolgender Hydrolyse des 3-Oxims mit Brenztraubensäure gelangt man zu dem im Beispiel 11 beschriebenen 3-Oxo-7a-methyl- ^a-äthinyl-^ß-hydroxy-Zl'W-^-nor-androstatrien.

Beispiel 15

950 mg 3-Oxo-7a-methyl-17j9-hydroxy-4⁴.^91I-19-norandrostatrien werden mit 6 ml trockenem Chloroform und 0,6 ml Pyridin vermischt. Dieser Mischung werden unter Kühlung mit Eis und Rühren 650 mg Phenylpropionsäurechlorid zugegeben, und es wird 0,3 ml Chloroform zum Nachspülen zugegeben. Sodann wird die Mischung für 30 Minuten mit Eis gekühlt und hierauf für zwei Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Mischung wird dann mit Äther verdünnt, der Ätherextrakt mit Wasser, mit 0,2 n-wäßriger Salzsäure, mit Natriumbicarbonat-Lösung und wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an 30 g Magnesiumsilikat unter Verwendung von Toluol chromatographiert. Mit einer Mischung von Toluol-Essigester 49:1 wird das 17]3-Phenylpropionat des 3-Oxo-7a-methyl-17j3-hydroxy-/l^491l-19-nor-androstatriens erhalten, welches aus Äther-Pentan umkristallisiert bei 100—103° schmilzt.

Beispiel 16

1 g 3-Oxo-7a-methyl-17j3-hydroxy-Zl⁴.⁹.¹¹-19-nor-androstatrien wird mit 13,5 ml Benzol und 0,6 ml Dihydropyran umgesetzt. Zu dieser Mischung werden 10 ml einer 0,1 %igen Lösung von p-Toluolsulfonsäure in Benzol zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur für 45 Minuten stehen gelassen. Dann wird sie mit Methylenchlorid verdünnt, der Methylenchlorid-Extrakt mit Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an 30 g Magnesium Silikat unter Verwendung von Toluol chromatographiert. Der 17/?-Tetrahydropyranyläther des 3-Oxo-7«-methyl-17^-hydroxy- ^4.9,11 _ j 9-nor-androstatriens wird in reiner Form als helles öl erhalten. UV-Spektrum: πιμ, ε: 240 (6400), 342 (28 000); IR-Spektrum: Banden bei 6,0 μ; 6,31 μ.

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Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 17-oxygenierten

rienen der 10-Nor-androstanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man 17-oxygenierte S-Oxo-zlsOoJsOO-ig-nor-androstadiene mit einem Moläquivalent einer organischen Persäure behandelt, die solchermaßen erhaltenen Monoepoxyde oder Mischungen derselben, gegebenenfalls nach vorgängiger Behandlung mit einem Kieselsäure- oder Aluminiumoxyd-haltigen Adsorptionsmittel bzw. die solchermaßen den erhaltenen Epoxyden isomeren Produkte mit einer Lewisschen Säure behandelt, und, wenn erwünscht, vorhandene funktionell abgewandelte Hydroxygruppen oder Oxogruppen in freie Hydroxy- oder Oxogruppen überführt oder freie Hydroxygruppen funktionell abwandelt, oder zu einer Oxogruppe dehydriert, und/oder eine 17-Oxogruppe gegebenenfalls zur Hydroxygruppe, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Einführung eines Kohlenwasserstoffrestes in 17a-Stellung, reduziert.

2. Verbindungen der Formel