DE1060394B

DE1060394B - Verfahren zur Herstellung von entzuendungswidrig wirkenden Steroiden

Info

Publication number: DE1060394B
Application number: DEU4781A
Authority: DE
Inventors: Frank Harris Lincoln Jun; George Basil Spero
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1956-09-10
Filing date: 1957-09-09
Publication date: 1959-07-02

Description

Verfahren zur Herstellung von entzündungswidrig wirkenden Steroiden Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von entzündungswidrig wirkenden Steroiden, und zwar von 6-Methyl-11ß,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion und 6-Methyl-17a-oxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion, die wertvolle physiologische Eigenschaften besitzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man 6-Methyl-11ß,17a-dioxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion in bekannter Weise mit einem Fluorierungsmittel umsetzt und gegebenenfalls die llständige Hydroxylgruppe in ebenfalls bekannter Weise oxydiert.
Es kann durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden: Die verfahrensgemäß herstellbaren neuen Produkte, insbesondere die 6a-Epimeren, sind physiologisch stark wirksam und unterscheiden sich in ihren Wirkungsspektren von denen natürlich vorkommender Nebennierenrindenhormone, wie Hydrocortison und Cortison, vor allem hinsichtlich der Wirkung auf den Mineral- und Wasser-Stoffwechsel. Die neuen Verbindungen bewirken die Ausscheidung von Salz und Wasser, was sie für die Behandlung von chronischen kongestiven Herzbeschwerden und für die Behandlung von Leberzirrhose, nephrotischem Syndrom und die Behandlung von Eclampsien und Präeclampsien besonders wertvoll macht. Sie besitzen ferner entzündungswidrige, glucocorticoide, anästhetische, uterine, ovariale, adrenalwachstumshemmende und adrenalcorticoide Wirksamkeit. Ihre glucocorticoide und entzündungswidrige Wirkung ist der des Hydrocortisons bei weitem überlegen. So ergab der Leberglykogenablagerungstest nach Stafford und Mitarbeiter (Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., Bd. 89, 1955, S. 371) für 6a-Methyl-11ß,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion die 5fache Wirkung des Hydrocortisons, während für das vergleichbare 11ß,17a-Dioxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dion nur29 °/o der Hydrocortisonwirkung beobachtet wurden.
Die entzündungswidrige Wirkung des 6a-Methyl-11ß,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dions ist nach dem Granulomtest (Andre Robert und Mitarbeiter, Acta Endocrinologica, Bd. 25, 1957, S. 105) 7,6mal so hoch wie die des Hydrocortisons. Das 11ß,17a-Dioxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dion zeigt dagegen keine meßbare entzündungswidrige Wirkung. Die neuen Produkte sind oral, parenteral und örtlich (Haut, Augen) anwendbar. Für die orale Anwendung können sie zusammen mit Polyäthylenglykol 4000 oder 6000 oder Lactose und/oder Sucrose als Träger in die Form von Tabletten gebracht werden. Für die örtliche Anwendung verarbeitet man sie vorteilhaft in Salben, flüssige Präparate, Gelees, Cremes, Suppositorien, Zäpfchen, wäßrige Suspensionen usw. Zur Steigerung und Ergänzung ihrer Wirkung kann man dabei Antibiotika, Sulfonamide und/oder Germicide zumischen.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen, das 6-@Iethyl-11ß,17a-dioxy 21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion und sein 11-Keto Analoges können in weitere therapeutisch wertvolle Verbindungen, z. B. das 6-Methyl-1lß,17a-dioxy-9,21-difluor-1,4-pregnadien-3,20-dion und sein 11-Keto-Derivat umgewandelt werden, die ebenfalls glucocorticoide und entzündungswidrige Wirkung besitzen und zusammen mit den verfahrensgemäß herstellbaren Verbindungen in Präparate für die medizinische Anwendung verarbeitet werden können. Man geht dabei in der Weise vor, daß man 6-Methyl-llß,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion in 9(11)-Stellung dehydratisiert, an das erhaltene 6-Methyl-17a-oxy-21-fluor-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion unterhalogenige Säure anlagert, aus dem gebildeten 6-Methyl-9a-halögen-llß,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion Halogenwasserstoff abspaltet und das so erhaltene 6-Methyl-9(11)-oxido-17a-oxy-21-fluor-1,4-pregnadien mit Fluorwasserstoff behandelt.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 6-Methyl-11ß,17a-dioxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Hexanen, Heptanen, Benzol, tert. Butylalkohol od. dgl., vorzugsweise in Acetonitril, gelöst und in an sich bekannter Weise mit Silberfluorid behandelt. Die Reaktion wird unter Ausschluß von Licht und unter Rühren durchgeführt. An Stelle von festem Silberfluorid wird vorteilhaft eine 50°/jge wäBrige Silberfluoridlösung verwendet. Die Reaktion wird zweckmäßig zwischen 40 und 60° G durchgeführt. Es können jedoch auch niedrigere oder höhere Temperaturen zwischen 10 und etwa 75° C angewendet werden. Da das bei der Umsetzung gebildete Silberjodid mit dem Silberfluorid eine Molekülverbindung eingeht, müssen mindestens 2 Mol Silberfluorid pro Mol Steroid verwendet werden. Zur Erzielung höherer Ausbeuten verwendet man jedoch vorteilhaft einen 10 bis 50o/jgen Überschuß über diese Menge. Das Silberfluorid wird nach und nach zugegeben. Die Reaktionszeit beträgt 1 2 Stunde bis zu 6 Stunden. Zur Isolierung des Produktes wird das Lösungsmittel verdampft und das rohe Produkt mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol od. dgl., extrahiert. Die Reinigung erfolgt nach üblichen Verfahren, z. B. durch nochmalige Extraktion, Umkristallisieren oder chromatographisch.
Die Oxydation des 6-Methyl-Ilß,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dions wird auf übliche Weise durchgeführt, z. B. in Essigsäurelösung mit der berechneten Menge Chromsäureanhydrid oder einem leichten, beispielsweise 10 bis 30%igen Überschuß. Die Oxydation kann auch mit einem Halogenamid oder Halogenimid, wie N-Bromacetamid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid in Pyridin, Dioxan oder anderen Lösungsmitteln erfolgen. Nach beendeter Oxydation wird das Oxydationsmittel zerstört. Bei Verwendung von Chromsäure z. B. durch Zugabe von Methylalkohol, Äthylalkohol usw. oder durch Zugabe eines Alkalibisulfits, wenn Chromsäure oder N-Bromsuccinimid und andere N-Halogenacylamide angewandt wurden. Danach wird das 6-Methyl-17a-oxy-21-fiuor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion in der üblichen Weise gewonnen, z. B. durch Extraktion mittels mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äther, Benzol, Toluol od. dgl., oder gegebenenfalls chromatographisch.
Der für das erfindungsgemäße Verfahren verwendete Ausgangsstoff, das 6-Methyl-11ß,17a-dioxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion, kann dadurch hergestellt werden, daß man 11ß,17a,21-Trioxy-4-pregnen-3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal) epoxydiert, das erhaltene 5a,6a-Oxido-11ß,17a,21-trioxy-allopregnan-3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal) mit Methylmagnesiumbromid umsetzt, das entstandene 5a,11ß,17a,21-Tetraoxy-6ß-methyl-allopregnan-3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal) entketalisiert, das erhaltene 5a,11ß,17a,21-Tetraoxy-6ß-methyl-allopregnan-3,20-dion dehydratisiert, das gebildete llß,17a,21-Trioxy-6-methyl-4-pregnen-3,20-dion in 1(2)-Stellung fermentativ dehydriert, das derart erhaltene 11ß,17a,21-Trioxy-6-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion in 21-Stellung sulfoniert und das entstandene 21-Sulfonat in Acetonlösung mit Natriumjodid oder Kaliumjodid umsetzt.
Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren Beispiel 6a-Methyl-11ß,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion 1 g 6a-Methyl-ilß,17a-dioxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion wurde durch Erhitzen bis zum Siedepunkt in 150 ccm Acetonitril (technisch rein) gelöst. Nach dem Kühlen auf 40° C wurde die Lösung unter Ausschluß von Licht und unter Rühren mit 0,8 ccm einer 50°/jgen wäßrigen Silberfluoridlösung versetzt. Die Lösung wurde darauf trübe und nahm eine braune Farbe an. Unter dauerndem Rühren bei 40 bis 45° C wurde nach einer Stunde nochmals Silberfluoridlösung zugesetzt, und zwar zweimal je 0,7 ccm. Dann wurde noch 2 Stunden erhitzt und gerührt. Das braune Gemisch wurde darauf durch eine Schicht aus Celite-Diatomeenerde filtriert und das Filtrat zu einem Bad bei reduziertem Druck und einer Temperatur von 50° C eingedampft. Der braune Rückstand wurde gründlich zweimal mit je 100 ccm warmem Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridextrakte wurden auf ein Volumen von etwa 100 ccm eingeengt und über 50 g synthetisches Magnesiumsilikat, Handelsbezeichnung »Florisih,, chromatographiert. Es wurden Fraktionen von 200 ccm der nachfolgend angegebenen Zusammensetzung verwendet.

Fraktionen 1 Lösungsmittel

1 bis 5 ................. Hexan-Aceton 93: 7

6 bis 28 ................ Hexan-Aceton 90: 10

29 ..................... Aceton

Als Hexangemisch wurden die unter der Handelsbezeichnung »Skellysolve B« bekannten Hexane verwendet. Die Fraktionen 18 bis 25 wurden vereinigt und eingedampft, wobei 470 mg Kristalle erhalten wurden, die nach dem Umkristallisieren aus Aceton-»Skellysolve B« 343 mg 6a-Methyl-11ß,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 222° C ergaben.
Analyse für C22 Hsa 04F Berechnet ..... C 70,18,H 7,76, F 5,05; gefunden....... C 70,43,H 7,91,F 3,78.
Die erhaltene Verbindung kann anschließend mit thromsäureanhydrid in Essigsäure zu 6a-Methyl-17a-oxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion oxydiert werden.
Verwendet man als Ausgangsstoff im obigen Verfahren 6ß-Methyl-11ß,17a-dioxy-21-j od-1,4-pregnadien-3,20-dion und hält die Reaktionsbedingungen nahe am Neutralpunkt, so erhält man das entsprechende 6ß-Isomere, das durch Behandlung mit einer Säure oder Base in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Äthanol, in das 6a-Epimere umgewandelt werden kann.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von entzündungswidrig wirkenden Steroiden der allgemeinen Formel worin X einen in 11ß-Stellung befindlichen Hydroxyl-oder Ketorest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daB man 6-Methyl-11ß,17a-dioxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-diou in bekannter Weise mit einem Fluorierungsmittel behandelt und gegebenenfalls die llständige Hydroxylgruppe in ebenfalls bekannter Weise oxydiert.