DE2126309A1

DE2126309A1 - Verfahren zur Herstellung von alpha-Fluornitriminsteroiden

Info

Publication number: DE2126309A1
Application number: DE19712126309
Authority: DE
Inventors: William Charles Wilmington Del. Ripka (V.StA.)
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1970-06-01
Filing date: 1971-05-27
Publication date: 1971-12-09
Also published as: GB1346688A; FR2095688A5; NL7116458A; US3641006A

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLDPSCH

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den 21. Mai 1971·

HK/Bn. '

E.I. du Pont de Nemours and Company, Wilmington,

Delaware I9898 (USA)

Verfahren zur Herstellung von «-Fluornitriminsteroiden

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren für die Herstellung von a-Pluornitriminsteroiden.

Es ist bekannt, dass sich Nitrosylfluorid an bestimmte Doppelbindungen von Steroiden unter Bildung der entsprechenden a-Fluornitrimin-Verbindungen anlagert. Solche Reaktionen sind z.B. in den US-Patentschriften 3 219 673 und 3 32o 921, in "Chem. & Ind.", 1965,1929, "J.Org. Chem. " j51, 991 (1966) und ^,3699 (I968) und in "Steroide" 14^ 729 (1969) beschrieben.

Die ot-Fluornitrimin-Verbindungen können zu den entsprechenden a-Fluorketosteroiden hydrolysiert werden, die entweder als solche oder als Einsatzmaterialien für die Herstellung ungesättigter geminaler Difluorverbindungen besonders wertvoll sind.

Es ist nun gefunden worden, dass die Wirksamkeit derAddition von NOF an Steroid-CC-Doppelbindungen oft beträchtlich verbessert wird, wenn in dem Reaktions^emisch auch Nitrosyltetrafluorborat (NOBFh) vorliegt, wobei das NOBFh auch in situ durch Zugabe von Bortrifluorld zum NOF gebildet werden kann.

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Das NOBFh kann aber auch allein eingesetzt werden, wobei die gleichen Produkte gebildet werden.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von a-Fluornitriminsteröiden durch Umsetzung von 2-östren, 5-östren, 2-Androsten, 9(ll)-Androsten, Ιβ-Cstren, 16-Androsten, 13ß-Ä'thyl-5-gonen, 5-Pregnen, 9(ll)-Pregnen und/ oder deren Derivaten mit wenigstens einem niederen Alkylresc, niederen Alkinylrest bzw. Keton-, A'ther- und/oder Estergruppe als Substituent' eines Ring-C-Atoms oder eines exocyclischen C-Atoms mit einer fluorierten Nitrosylverbindung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man zur Erhöhung der Ausbeute eine fluorierte Nitrosyl-Reaktionskomponente verwendet, die Nitrosyl tetrafluorborat enthält.

Vorzugsweise enthält diese fluorierte Nitrosyl-Reaktionskomponente NOF neben dem NOBF^, wobei das NOBF^ vorzugsweise in situ aus NOF und BF^ gebildet wird.

Die Reaktion wird geeigneterweise in einem aprotonischen Lösungsmittel vorgenommen, wobei man auf 1 Mol eingesetztes Steroid etwa 2 - Io Mol der fluorierten Nitrosyl-Reaktions- W 2o komponente verwendet.

Die chemische Reaktion, die beim Verfahren der Erfindung abläuft, kann durch folgende Gleichung wiedergegeben werden, wobei die ' CC-Doppelbindung für eine Steroiddoppelbindung steht:

I t f

NOF/NOBF^ + -C=C- -^F-C-C=NNO₂.

Die Nitrimingruppe kann z.B. durch Grade III-Aluminiumoxyd leicht zur Ketogruppe hydrolysiert werden.

§AD OefQ!fv£L

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Geeignete Aus^angssteroide für das Verfahren der Erfindung sind 2-östrene, „O-Östrene, 2-Androstene, 9(H)-Androstone, 16-Öötrene, lo-Anclrostene, l^ß-A'thyl-S-gonene, 5-Pregnene und 9(ll)-Proi£-nerie. Die Ausgangssteroide können Substituenten tragen, el .Le unter den Reaktionsbedingungen des Verfahrens der Erfindung nicht reagieren. Solche Substituenten, die entweder an einem Ring-C-Atom oder an einem exocyclischen C-Atom stehen können, sind z.B. Kohlenwasserstoffreste (vorzugsweise niedere Alkyl- oder Alkinylreste), Keto-, Äther- und Estergruppen oder Halogenatome. "Niedere Alkylreste" sind solche mit 1 - 6 C-Atomen, also Methyl-, Ä'thyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylreste zusammen mit ihren verzweigten Isomeren. Die "niederen Alkinylreste" sind u.a. der Äthinyl-, 1-Propinylrest und alle Butinylisomerenreste.

2-östrene und 2-Androstene, die als Ausgangsmaterial in das Verfahren der Erfindung eingesetzt werden können, fallen z.B. unter die folgende Formel (l)

H₃G Z

v.'obei in der Formel (1) R für ein V.'asserstoffatom oder den Methylrest und Z für ein Sauerstoffatom oder den

2
^⁰? -Rest steht, R¹ ist dabei V/asserstoff, Methyl oder

"R¹ ρ

/ithinyl und P/" ein Alkanoylrest mit höchstens 8 C-Atomen.

Solche Steroide sind z.B. das 3-Fluor-2-östren-17-on, 17ß-Acet-2b oxy-17α-äthinyl-5-fluor-2-östren,17ß-3utiryloxy-17a-methyl-3-fluor-2-androsten und 3-Fluor-2-androsten-17-on. Diese nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten j5,3-Difluor-2-nitriminsterolde können zu den entsprechenden 3,3-Difluoröstran-2-onen υηΊ 3,Τ'-Γ·-fluv-randrr-^-.^n-^-onen iiyrlroIyGiert werden, dU rntv,orlor_; n^no pi; nivj hornicnalf VJirkcanil· exi. auf'.,T-is en od«j> "vr^: "Κίΐϊοί,·- produkV· für ^:or- 10983 Cl /1842

monal wirksame Verbindungen wie Androgene, Ant!androgene oder Antiös'trogene sind. Diese biologischen Eigenschaften sind ausführliGh in der US-Patentanmeldung 869 352 vom 24.lo.19-i? beschrieben.

Nach dem Verfahren der Erfindung kann z.B. 3-Pluorⁱ-2-androGten-17~on zu 3»3--Bifluor-2-nitriminandrostan~17-on umgewandelt werden, das durch Hydrolyse mit feuchtem Aluminiumoxyd zu 3,3-Difluorandrostan-2,17-dion umgewandelt werden kann. Die zuletzt genannte Steroidverbindung weist eine antiandrogene Wirksamkeit auf, die der des Progesterons vergleichbar ist.

Weiterhin sind als Ausgangsverbindungen für das Verfahren der Erfindung beispielsweise 5-östrene der Formel (2) geeignet

in der R-^ für eine Alkanoyloxygruppe mit 1-6 C-Atomen oder ™ 15 eine Benzoyloxygruppe und Z für ein Sauerstoffatom, Fp oder den

IX. ι.

r-f *4-

<^ -Rest steht, wobei R einen der Reste CE_xOCO-,CH-CH₀CCO-,

CH₃CF₂-, CH₃CO- oder die FHgCOC-Gruppc und V? ein H-Atoni, den CH₃OCO-.CH^CH₂OCO- oder CH^-Rest oder die H^C-Gruppe bedeuten. Zu den Verbindungen der Formel (£·) gehören z.B. j5-Acetoxy-5-östren-17-on und 17-Acetyl-3-pr'opionyloxy~östren.

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Aus der US-Patentschrift j5 219 &J3 ist bekannt, dass 5-Fluor-6-nitrirninsteroide, die durch Reaktion mit NOP hergestellt worden sind, nützliche Zwischenverbindungen für die Herstellung biologisch wirksamer Steroide sind.

Zu den für das Verfahren der Erfindung geeigneten 13ß-Äthyl-5-gonenen zählt, auch das JB, 17ß-Diacetoxy-l;5ß-äthyl-5~gonen der Formel (j5)

O-C-CH,

O
tt

CHoCO

sowie auch entsprechende andere ~$2>₃ 17ß-Diester.

Durch die Behandlung von" j5ß,17ß-Diacetoxy-13ß-äthyl--5-gonen mit einer Mischung von NOF und NOBF^ erhält man das 3ß,17ß-Diacetoxy-5a~fluor-13ß-äthylgonan-6-nitrimin. Diese Verbindung kann zu dem entsprechenden 6-Keton hydrolysiert, mit SF₁, zum 5a, 6,6-Trifluorsteroid fluoriert, zum Jß,17ß-

15Dihydroxysteroid hydrolysiert, zum 3,17-Dion oxydiert, in der Cn-C(--Steilung dehydrofluoriert, in der C,-Stellung ketalisiert, in der I7a-Stellung äthinyliert und zum 6,6-Difluor-13ß-äthyl-17ß-hydroxy-17a-äthinyl-^-gonen-5-on hydrolysiert werden.

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BAD ORIGINAL

Diese Verbindung kann in der 1713-Steilung zu Steroidverbindungen verestert werden, die nützliche hormonale Wirkungen zeigen. So v/eist z.B. das C, 6-Dif luor-133-äthyl-17a-äthinyl-17ß-önanthoyloxy-4-gonen-3-on eine etwa 5 - Io mal grössere antiöstrogene Wirkung auf als das Progesteron.

Diese Verbindung ist in der US-Patentanmeldung der Anrnelderin 877 495 vom 17. November 1969 beschrieben.

Weitere geeigne-te Einsatzmaterialien sind die 9(li)-Androstene ™ der folgenden Formel (4)

wobei Z für ein Sauerstoffatom oder den S. - Rest steht,

R eine Alkanoyloxygruppe mit 1-6 C-Atomen, vorzugsweise ™ die Acetoxygruppe und R' Wasserstoff bedeuten oder R° und R' zusammen eine A'thylendioxygruppe (-0-CH₂CH₂-O-) sind, und Z"⁵

_R8

S ο

für den \ q -Rest steht, wobei R eine Alkanoyloxy-

gruppe mit 1 - 6-C-Atomen, vorzugsweise die Acetoxy^ruppe,

oder eine 1-(C,-C—Alkanoyl)oxyäthylgruppe, Vorzugsweise die ID q

1-Acetoxyäthylgruppe ist und R Wasserstoff oder den Methylrest bedeutet. Zu dieser Klasse von Steroiden gehören z.B. das 17ß-Acetoxy-17a-methylandrost-9(ll)-en-3-on und das 3i?Acetoxy-17ß-(l-acetoxyäthyl)androst-9(ll)-en. Die 9-Fluor— androstan-11-on-Derivate, die durch Hydrolyse von Q-Pluor-11-nitrirninandrostan-Verbindungen hergestellt v,^rerden können, sind androgen, e.nabolisch oder antiandrogen wirksam

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_ γ —

oder sind Zwischenprodukte für Verbindungen solcher Wirkungsweise. Diese biologische Wirkung wird z.B. in "Endocrinology", 58, 78I, (1950) beschrieben.

Für das Verfahren der Erfindung geeignete 16-östrene und 16-Androstene sind z.D. solche der Formel (5)

In dieser Formel (5) steht a für eine Einfach- oder eine Doppelbindung, R für Wasserstoff oder den Methylrest und Z für zwei V/asserstoffatome oder ein Sauerstoffatom. Zu dieser Klasse von Steroiden gehören z.B. das 17-B¹luor-4,16-östradien-3-on, 17-Fluorandrosta-l,4,l6-trien-3-on und 17-Fluorandrosta-4,l6-dien-3,ll-dlon. Die 17,17-Difluor-l6-ketosteroide, die durch Hydrolyse der 17,17-Difluornitriminsteroide hergestellt werden können, haben eine nützliche antiandrogene Wirksamkeit. Ihre biologischen Eigenschaften sind ausführlich in der US-Patentanmeldung 853 922 vom 28.August 1969 beschrieben.

So hat z.Γ³. das 17,l7-Difluoi'-4-östren-3,l6-dion, das durch Hydrolyse aus 17,17-Difluor-lfc-nitriniin-4-östren-j!>-on hergestellt worden ist, eine antiandrogene Wirksamkeit, die rcit der von Pi'ogp;":':-eron vergleichbar ist. Die zuletzt genannte IJitrimin-Verbindung kann aus 17-Fluor—'+,lo-östradien-J-on hergestellt werden. Doch das 17,17-Difluor~l,4-androstadien-j5,l6-dion, das aus 17-Fluor-l,4,l6-androstadien-5-on über die Nitriminverbindung erhalten werden kann, zeigt eine antiandrogene

1.0 9850/1842 ■ SAD

Wirksamkeit die etwa in der gleichen Grössenordnung wie die von Progesteron liegt.

Weitere geeignete Einsatzmaterialien sind z.B. die 5-Pregnene der Formel (5)

R¹⁰COO

in der R¹⁰ für einen Alkylrest mit 1 - 5.C-Atomen, R¹¹ und R¹² jeweils für Alkylreste mit 1-6 C-Atomen, Cycloalkylreste mit 5-6 C-Atomen oder Phenylreste stehen, wobei jedoch R ' und

R gemeinsam auch den Tetramethylen- oder den Pen tarne thy lenrest bedeuten können. Die aus der Hydrolyse der Nitrimingruppe resultierenden 5-Fluorpregnen-6-one v/erden als Zwischenprodukte für die Herstellung von entzündungshemmenden Substanzen und C-lucocorticoiden verwendet. Diese Verbindungen sind eingehend in der US-Patentanmeldung der Anmelderin vorn 22.April

*5 1970 (Case Mr. .683O-B, Erfinder W. C. P.ipka geschrieben. So kann z.B. 3ß*l6a,17a,21~Tetrahydroxy-5-pregnen-2o-on-?,21-diacetat-16,17-acetonid (gemäss Formel (6), wobei R ^₁ R und R jeweils eine Methylgruppe bedeuten), in mehreren Stufen in das 6,6-Difluor-l6a,17a,21-trihydro:x:y-4-pregnen»;5,2o-dion-l6,17-acetoiiid umgewandelt werden. Diese Verbindung ergibt bei einer mikrobiologischen Hydroxylierung Jn der 11-Stellung ein Steroid mit entzündungshemmender Wirksamkeit. Die ernte Stufe beim Herstellungsverfahren ist die Bildung des 5«-Fluor-6-nitriminsteroids.

Zu den für das Verfahren der Erfindung geeigneten Ausn;an?;svcrbindungen gehören auch n.B. die 0(ll)~rre;.;nene der Formel (7)

«AD

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In der Z die bei der Formel (K) angegebene Bedeutung hat und

R
\ -Rest steht, wobei R

7r für Sauerstoff oder den \ -Rest steht, wobei R eine

Alkanoyloxygruppe mit 1-6 C-Atomen, vorzugsweise die Acet-5 oxygruppe, ist und R V/asserstoff oder eine Alkanoyloxygruppe mit 1-6 C-Atomen, vorzugsweise die Acetoxygruppe, bedeutet. Zu den Verbindungen der Formel (7) gehören z.B. das ;5ß-Acetoxy-9(11) -pregnen-20-on, l?ß, 21-Diacetoxy-9 (11) -pregnen-3,2o-dion und 3ßi2o-Diacetoxy-9(ll)-pregnen. Die 9-Fluorp.regnan~ 11-one, die durch Hydrolyse der entsprechenden Nitriminverbindungen hergestellt v;erden können, werden als entzündungshemmende Verbindungen oder als Zwischenprodukte für 'die Synthese solcher Verbindungen verwendet, vergleiche hierzu auch "J.Am.Chetn.Soc", 77, Io68'(l955).

Die Reaktion von NOBF₁, oder einer Mischung.von NOBF₁, mit NOF mit den geeigneten, Doppelbindungen enthaltenden Steroiden wird in einem aprοtonischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa -j5o bis +60⁰C für etwa 3 bis 24o Stunden durchgeführt. Die Reaktion kann bei Normaldruck, Eigendruck oder höheren Überdrucken vorgenommen werden. Bevorzugt wird ein Temperaturbereich von etwa 0 - 25°C. Die gewöhnliche Reaktionszeit bei Atmosphärendruck beträgt etwa K - 2k Stunden.

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- Io -

Aprotonische -Lösungsmittel, in denen die Reaktion ge-mäss dorn Verfahren der Erfindung vorgenommen werden kann, sind z.B. Methylenchlorid, Glycornethyläther (C-lyme) oder Mischungen davon. Andere geeignete aprotonische Lösungsmittel, die für sich oder in Mischungen verwendet \«rerden können, sind z.B. Dioxan und Digüjcoldimethyläther (Diglyme), halogenierte Paraffine, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Äthyl sridichlorid, aliphatische Nitrile, z.B. Acetonitril und Propionitril, Sulfolan und Nitromethan.

Bei der Reaktion mit einer Mischung aus NOP und NOBF₁J. erhält man bei vergleichbaren Reaktionsbedingungen eine höhere Ausbeute an a-Fluornitriminsteroid, als wenn die Reaktion mit NOF oder NOBFi, allein durchgeführt Wird.NOBF₂₁ ist offenbar ein wirksameres Reaktionsmittel als MOF und es wird angenommen, dass sich in Anwesenheit von NOF das NOBF^₁ nachbildet. Diese Reaktionsfolge könnte durch die folgenden Gleichungen wiedergegeben werden:

+ BF₃

Aus den Gleichungen ist ersichtlich, dass zunächst wenigstens ein H-Atom an einem der Doppelbindtmgs-C-Atome vorliegen muss.

Es ist ausreichend zu Beginn der Reaktion eine relativ kleine Menge an NOBF], einzusetzen, da das NQBF^ laufend nach-

BAD ORIGINAL

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- li -

gebildet wird. Theoretisch sind für die Herstellung eines cc-Fluorni trimiristerolds zwei KoI NOBFh auf ein Mol des eingesetzten ungesättigten Steroids nötig. Gewöhnlich v;erden 2 Io Ko.1 des if-.eal't-: onsmi ttels verwendet. Wenn eine Mischung von NODF₂, rr.i ^. :yj eingesetzt wird, kann die Menge an NQBF^ auf z.B. o,l Mol pro Steroid verringert werden. Tn der Praxis arbeitet man mu t etwa o,5 - 3 Mol NOBF₁, und etwa 2-8 Mol NOF. Die Reaktion kann auch mit einer Mischung von NOF und BFt,, wobei NOBFu in situ gebildet wird, durchgeführt werden.

Es ist aber auch möglich, die Nitrimine durch die alleinige Reaktion von NOBF^ mit den Steroid-CS-Doppelbindungen zu bilden. Dieses ist ein Teil der Erfindung. Das Verfahren zur im wesentlichen quantitativen Hydrolyse der cc-Fluornitriminsteroide unter Verwendung von hydratisieren* Aluminiumoxyd zu dem entsprechenden a-Fluorketonen ist in den US.-Patentschriften 3 219 673 und 3 32o 291 ausführlich beschrieben. Dabei wird insbesondere darauf verwiesen, dass die a-Fluornitrimine keiner vorherigen Reinigung unter v/o rf en werden müssen.

SAD

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Beispiel 1

Reaktion von NOEP₂₁ und KOP mit 3ß,l6a,17a,21-Tetrahydroxy-

5-pr eg η en-'2 ο - on - 7'>21-diacetat-l6,17~acetonid

1) NOBF₄, NOF

2) Al₂₀₃-H₂O >

Eine Lösung von 5o g (o,lo2 Mol) 3ßjl6a,17a_J21-Tetrahydroxy-5-pregnen-2o-on-3,21-diacetat-l6,17-acetonid in 4oo ml Methylenchlorid wurde langsam (in etwa 1,5 Stunden) zu einer auf etwa. -5 bis 0°C gekühlten Lösung von J>k g (o,29 KoI) Nitrosyl te trafluorborat in 6oo ml Glyme gegeben. Gleichzeitig wurden in etwa 75 Hinuten 33 g (ο,·68 Mol) gasförmiges Nitrosylfluorid in die Lösung eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde bei 0⁰C über Nacht gerührt und dann in gesättigte Natriumchloridlösung gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert und danach eingeengt. Die eingeengte Lösung wurde über Grade III-Aluminiumoxyd Chromatograph!ert und mit Benzol eluiert. Es wurden 39 £ (Ausbeute 71 fo) 5a-Fluor-3ß,16a, 17a,21-tetra'->ydroxypregna-6,2odion-3,21-diacetat-l6,17~acetonid mit einem Schmelzpunkt von 227 - 23o°C erhalten. Die Reinheit des erhaltenen Produkts wurde.durch DUmischichtchrornatographJe nachgewiesen, v:obei Silicagelplatten in einem 2^ijren L-^aungsrnittelgemiscli von Äthylacetat und Methylenchlorid dreifach (mehrfach) entwickelt wurden.

ORIGINAL

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Bei der Aufarbeitung des Reaktionsproduktes konnten weitere I9 g oubstans erhalten werden, die vorwiegend aus Ausgangsmaterial bestanden und durch weitere Chromatographie gereinigt werden konnten. Unter Berücksichtigung der zurückge- . wonnenen Ausgan^smaterialien ergibt sich damit eine Umwandlung des Ausgangsmaterials zu 80 % und eine entsprechende Ausbeute an erwartetem Produkt zu 88 %.

Es wurde folgender Vergleichsversuch durchgeführt:

Bei der Behandlung des oben genannten Ausgangsmaterials mit ίο Nitrosylfluorid in Abwesenheit von Nitrosyltetrafluorborat, aber in Anwesenheit von Natriumfluorid, wurde nach der üblichen Hydrolyse an hydratisiertem Aluminiumoxyd das gewünschte Frodukt nur in einer Ausbeute von 32,5 % erhalten.

Bei der Reaktion des oben erwähnten Ausgangsmaterials mit Nitrosyltetrafluorborat in Abwesenheit von Nitrosylfluorid ergab sich eine Ausbeute von 36 % an gewünschten Produkt. Dieser Versuch wurde in der folgenden Weise durchgeführt:

Zu einer auf 0⁰C gekühlten Lösung von 2 g (o,ol7 Mol) Nitrosyltetrafluorborat in Io ml wasserfreien Glyme wurde in 15 Minuten eine Lösung von 1 g (o,oo2 Mol) 3ß>l6a,17a,21-Tetrahydroxy-5-pregnen-2o-on-3,21,diacetat-l6,17-acetonid in Io ml Methylenchlorid gegeben. Man Hess die Reaktionsmischung auf 25°C erwärmen und rührte sie dann für 3*5 Stunden. Dann wurde diese Mischung in gesättigte Natriurnchloridlosung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde gut mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und zu einem öl eingeengt. Dieses öl wurde 2 mal über 30 g Grade III-Aluminiumoxyd chromatographiert und mit Benzol eluiert. Es wurden 39o ^S (Ausbeute 36 $) ^a*i weissem kristallinem Material erhalten. Nach der Umkristallisation aus Aceton-Benzol halte die Substanz einen Schmelzpunkt von etwa 229 - 23o C.

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Beisoiel 2

Die Reaktion von NOBP^ und NOF mit 3ß, 17ß-Dihydroxy--5-östrendiacetat

OAc

NOBP4, NOP

AIeO₃-H₂O

AcO

P 0

Zu einer auf etwa O⁰C gekühlten Mischung von 2o,5 g (o,175 Mol) Nitrosyltetrafluorborat und Io g Natriumfluorid in 5oo nl wasserfreiem Glyme wurde eine Lösung von 5o g (o,1^4 Mol) 3ß» 17ß-Dihydroxy-5-östren-diacetat in 3oo ml Glyme gegeben. Gleichzeitig wurde gasförmiges Nitrosylfluorid eingeleitet, bis 2o g (o,4l Mol) aufgenommen worden waren. PUr das Zusammengehen der Lösungen und das Einleiten des Nitrosylfluorids wurden 9o Minuten benötigt. Die Re alct ions lösung wurde für eine weitere Stunde bei etwa O⁰C gerührt und dann in Wasser gegossen. Der ausgefällte Peststoff wurde abfiltriert und aufgenommen in Methylenchlorid, worauf diese Lösung mit gesättigter Bicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Die .Lösung wurde im Vakuum bis auf ein gelbes Öl eingeengt und dann über 1,3 kg Grade III-Aluminiumoxyd chromatographj ert. Die F.luierun™ mit Benzol-Hexan und reinem Benzol ergab eine Ausbeute von 9*3 : an Ausgangsmaterial und 32 g gewünschten: Rohprodukt (Ausbeute Tf; Nach einer wiederholten chromatograph,ischen Reinigung und Rekristallisation aus Aceton-Hexan wurden 25 g (Ausbeute 63 f₃) gereinigtes Produkt erhalten, welches als 5a-Fluor-3ß,17ß-dihydroxyöstran-6-on-diacetat identifiziert wurde. Die Analyse wurde durch Vergleich der Inf rarotspelctren und der Re tent ions zeiten (R_f-Werte) der Dünnschichtchromatografie mit denen einer '

authentischen Probe sichergestellt.

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BAD QFtlGHNAl.

- 15 In .Vergleich da?u wurde bei der Verwendung von Nitrosylfluorid allein ei no A-^s¹: oute von nur "²F. f. er2IeIt. Beispiel 2

Die Reaktion vnn HOEFj₁ und NO? mit 17ß-Acetoxy-3-i'luor-2-

NOBF4/NOF
A

Al₂O₃-H₂O

OCOCH3

Gasförmiges Nitrosylfluorid wurde in eine gekühlte Lösung von 5,0 g 17ß-Acetoxy-2-fluor~2~androsten und 1,Og NJtrosyltetrafluorborat in >o ml wasserfreiem GlynB eingeleitet, bis die Lösung nach etwa 2o Minuten mit Mitrosylfluorid gesättigt war. Die Lösung wurde für 5 Stunden bei O⁰C gerührt und dann in Wasser gegossen, worauf die Mischung mit Chloroform extrahiert wurde. Das Chloroforinextrakt wurde nrit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und ^äkuum bis zu einem blauen Öl eingeengt. Das Öl wurde an hydratisiertetn Aluminiumoxyd chrornatographiert und mit Benzol und Hexan eluiert. T^s vrarden 2,o g (Ausbeute 44 fi) 17ß-Acetoxy-5,3-d.ifluor-2-androstanon erhalten, dessen Reinheit durch Dünnschichtchromatographie nachgewiesen werden konnte.

In"· Vergleich da.".u v;urde bei der Vei-..'rndung von Nitrosylfluorid allein nur eine Ausbeute von 2h £ schalten.

SAD OBiOiNAL

109 8 5 0-.Λ-1 8

Claims

y_ a ton tans ρ r Ü c h e

IyO VerfnJir-ί..ι :.·.·,· Herstellung von α-1'luorni Lrlminütei'oi'.'.en (iurrh Unif.rtrinv. von 2-Ostren, JJ-L'strfin, Π-Aridrooi er.,9.Dl)-

, , 3y£

Pregnori,'.'(]])-Fre^ncn und/oder daran Derivaten mit W einem nJedoron Alkylrrst, niederen Alkinylrest bzw. Keto-, Si'-licr- und/odor Eaterj-ruppe alß flubntituent eines RJir;-C-Atomn odor eines exocyclischon C-Atoms mit einer fluorierten Kitroaylvcrb-lndunrs, dadurch cekcnnseiohnet, dass man zur Erhfjhune der Ausbeute eine fluorierte Nltrosyl-P.ealctJon::- komponente verwendet, die Nitrosyltetrafluorborftt euthHlt.

?.·.) Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, class man als fluorierte NJtrosyl-Heaktionskoinpnnente li'trosylfluorJd nebon Nitrosyltetrafluorborat einsetzt.

5.) Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dann dar Nitrocyltetrafluorborat in situ ous Nitro.'jylfluorid und Dortrifluorld Gebildet wird.

Verfahren naeb .Ansprüchen 1-3, dadurch go daos nan die reaktion In einen n pro tonischen Lösun::r3iiij t-.el durchführt, wobei die fluorierte llltrony] -Reaktionskomponcntc in einer Menno von etwa 2 - Io Mol pro !!öl Ausgansssterold einGesetr.t wird.

Verfahren nach Ansprüchen 1 - h, dadurch gekennzeichnet, dar..-3 man auf 1 Mol Auc/:ani;ssteroJd o,l - 3 KoI !litrosyltctrafl'.uu-biirat und P - 8 V.o\ IMtroaylfluorid ver-v;en'ict.

0.) Vcrfaiifon nach Anordnen 5# dadurch rjokcnn^c lehnet, uv zn :r?.n die Reaktion bei etwa 0 - 25⁰C und in einer Reaktionszeit von etwa k bis 2*1 Stunden durchführt.

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