DE1493344B1 - Verfahren zur Herstellung von 16 alpha-Chlor- oder -Fluor-17(20)-pregnen-21-saeureestern und daraus erhaeltlichen 16 alpha-Chlor- oder -Fluor-17 alpha-hydroxy-20-keto-21-acyloxyverbindungen der Pregnanreihe - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 16 alpha-Chlor- oder -Fluor-17(20)-pregnen-21-saeureestern und daraus erhaeltlichen 16 alpha-Chlor- oder -Fluor-17 alpha-hydroxy-20-keto-21-acyloxyverbindungen der PregnanreiheInfo
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Classifications
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Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Ιβα-Chlor- oder -Fluor-17(20)-pregnen-21-säureestern
und daraus erhältlichen 16u-Chlor- oder -Fluor-na-hydroxy^O-keto^l-acyloxyverbindungen
der Pregnanreihe.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man entweder
a) einen niedrig-Alkyl-cis-17(20)-pregnen-21 -säureester, dessen Ringe A und B den allgemeinen
Formeln
HXCOO
35
40
45
55
entsprechen und worin R einen Alkylenrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, der die an
den Steroidkern gebundenen Sauerstoffatome durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome trennt, R1 ein
Fluoratom oder der Methylrest ist, in an sich bekannter Weise mit Selendioxyd behandelt, das
erhaltene Gemisch der entsprechenden I6ß-Uydroxy-trans-17(20)-
und 16a-Hydroxy-cis-17(20)-pregnen-21-säureester
nach an sich bekannten Methoden in seine Komponenten zerlegt, die erhaltene 160-Hydroxy verbindung direkt und die
erhaltene 16a-Hydroxyverbindung nach ihrer Isomerisierung in eine 16ß-Hydroxyverbindung
durch Oxydation und selektive Reduktion der erhaltenen 16-Ketoverbindung oder durch Veresterung
der 16a-Hydroxyverbindung mit einem organischen Sulfonylchlorid, Umsetzung mit dem
Salz einer niederen Kohlenwasserstoffcarbonsäure und Hydrolyse des erhaltenen Esters, sodann
mit einem N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-bis-niedrig-alkylamin
oder einem N,N-Dialkyl-1,2,2-trichlorvinylamin
umsetzt oder
b) einen niedrig-Alkyl-trans-17(20)-pregnen-21-säureester, dessen Ringe A und B der allgemeinen Formel
b) einen niedrig-Alkyl-trans-17(20)-pregnen-21-säureester, dessen Ringe A und B der allgemeinen Formel
entsprechen, mit Selendioxyd behandelt, den erhaltenen 16a - Hydroxy - trans -17(20) - pregnen 21-säureester
durch Oxydation und selektive Reduktion der erhaltenen 16-Ketoverbindung
oder durch Veresterung der 16a-Hydroxyverbindung mit einem organischen Sulfonylchlorid, Umsetzung
mit dem Salz einer niederen Kohlenwasserstoffcarbonsäure und Hydrolyse des erhaltenen
Esters zu einem 16/J-Hydroxy-trans-17(20)-pregnen-21-säureester
isomerisiert, der anschließend in der unter a) angegebenen Weise fluoriert oder chloriert wird,
nachfolgend in an sich bekannter Weise in einem erhaltenen 5a-Hydroxy-6ß-methyl-(oder fluor-)-16<z-halogen-3,l 1-diketo-l 7(20)-pregnen-21 -säuremethylester-3-äthylenketal die 11 -ständige Keto- und 21-ständige Carbonsäureestergruppe zu einer Hydroxygruppe reduziert, nach der Acylierung der 21-ständigen Hydroxygruppe die 17(20)-Stellung oxydativ hydroxyliert, dann die 4(5)-Stellung dehydratisiert, gegebenenfalls die 1 ^-Stellung mit Selendioxyd dehydriert und gegebenenfalls in das erhaltene 6a-Methyl-11/3-170,21-trihydroxy -16a - chlor -1,4 - pregnadien - 3,20 - dion 21-acetat ein 9a-ständiges Fluoratom einführt bzw.
nachfolgend in an sich bekannter Weise in einem erhaltenen 5a-Hydroxy-6ß-methyl-(oder fluor-)-16<z-halogen-3,l 1-diketo-l 7(20)-pregnen-21 -säuremethylester-3-äthylenketal die 11 -ständige Keto- und 21-ständige Carbonsäureestergruppe zu einer Hydroxygruppe reduziert, nach der Acylierung der 21-ständigen Hydroxygruppe die 17(20)-Stellung oxydativ hydroxyliert, dann die 4(5)-Stellung dehydratisiert, gegebenenfalls die 1 ^-Stellung mit Selendioxyd dehydriert und gegebenenfalls in das erhaltene 6a-Methyl-11/3-170,21-trihydroxy -16a - chlor -1,4 - pregnadien - 3,20 - dion 21-acetat ein 9a-ständiges Fluoratom einführt bzw.
d) in einem erhaltenen 3,ll-Diketo-16u-halogen-5,17(20)-pregnadien-21-säuremethylester-3-äthylenketal
die 5(6)-ständige Doppelbindung epoxydiert, die 11-ständige Keto- und 21-ständige
Säureestergruppe in eine Hydroxygruppe überführt, nach Acetylierung der 21-ständigen Hydroxylgruppe
die 17(20)-Stellung oxydativ hydroxyliert, anschließend den 5(6)-Epoxydring mit
• Fluorwasserstoff aufspaltet, die 4(5)-Stellung des erhaltenen Fluorhydrins dehydratisiert, gegebenenfalls
die 1(2)-Stellung mit Selendioxyd dehydriert und gegebenenfalls in das erhaltene
6a - Fluor - 16a - chlor - 110,17a,21 - trihydroxyl,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat
ein 9a-ständiges Fluoratom einführt.
16/S-Halogensteroide können ohne Schwierigkeit
durch Aufspaltung des 16,17- Oxidoringes von 16,17-Oxidosteroiden mit Halogenwasserstoff herge-
stellt werden. Dagegen erwies sich die Herstellung von 16a-Halogensteroiden der Pregnanreihe als außerordentlich
schwierig. Die üblichen Substitutionsmethoden, z. B. die Substitution einer Hydroxylgruppe
durch Halogen, führte nicht zu den gewünschten Produkten. So trat beim 21 -Acetoxy-11/9,16a-dihydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on
in Gegenwart von Thionylchlorid das Chlor nicht in 16-Stellung ein,
sondern es erfolgte eine Umlagerung und eine Substitution in 20-Stellung, so daß 20-Chlor-21-acetoxyll/i-hydroxy-l,4,16-pregnatrien-3-on
(J. A. C. S., 82, S. 1252 [I960]) entstand.
Bisher stellte man 16a-Halogenverbindungen mit
der oben angegebenen Struktur durch Behandlung von J16-20(21)-Oxido-Verbindungen mit Fluorwasserstoff
oder Chlorwasserstoff her. Das erhaltene Produkt enthielt jedoch große Mengen an 20-Halogen-Derivat,
das abgetrennt werden mußte, ferner eine gewisse Menge an 16/i-Halogenverbindung. Außerdem waren
für die Herstellung der J16-20(21)-Oxido-Ausgangsstoffe
zahlreiche Verfahrensstufen erforderlich. Die Gesamtausbeute an 16«-Halogen-Verbindung war
sehr gering und bei den kostspieligen Ausgangsstoffen wirtschaftlich nicht tragbar.
Da die 16u-Halogensteroide eine wesentlich höhere
entzündungswidrige Wirksamkeit besitzen als die entsprechenden 16/?-Isomeren, bestand starkes Interesse
an einem verbesserten Verfahren zur Herstellung von 16a-Halogensteroiden. Im Vergleich zu bekannten
Glucocorticoiden wurde folgendes festgestellt: 9a,16a-Difluorprednisolon hat die 89fache, 6a-Methyl-9a,16a-difiuorprednisolon-21-acetat
die 190fache und öa^aJoa-Trifluorprednisolon^l-acetat die 480fache
entzündungshemmende Wirkung des Hydrocortisons. Die 16«-Chlorderivate sind noch wirksamer. 9a-Fluorlöa-chlorprednisolonacetat
besitzt die 313fache, 6a - Methyl - 9a - fluor -16a - chlorprednisolonacetat die
85fache und oa^a-Difluor-loa-chlorprednisolon die
1103fache Wirkung des Hydrocortisons.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung von 16a-Halogensteroiden in guter Ausbeute
aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen. Es stellt eine völlig neuartige Synthese zur Herstellung
dieser Verbindungen dar. Bei seiner Entwicklung wurde gefunden, daß nur die 16/5-Hydroxysteroide in
die gewünschten 16a-Halogensteroide umgewandelt werden. Die 16a-Hydroxysteroide ergeben bei der
Halogenierung 16ß-Halogensteroide. Bei Verwendung eines eis-17(20)-Pregnen-21-säureesters als Ausgangsstoff,
der durch Selendioxydbehandlung in ein Gemisch aus 16a-Hydroxy-eis-17(20)-pregnen- und
16(S-Hydroxy-trans-l7(20)-pregnen-21 -säureester umgewandelt
wird, muß daher die 16a-Hydroxyverbindung vor ihrer Weitervera, leitung abgetrennt und
durch Oxydation und nachfolgende Reduktion oder über das 16-Methansulfonat in die 16/S-Hydroxyverbindung
umgewandelt werden. Die Abtrennung des 16a-Isomeren erfolgt auf chromatographischem
Wege oder durch fraktionierte Extraktion nach Craig. Auch andere für die Trennung isomerer
Verbindungen bekannte Methoden sind anwendbar. Eine Isomerisierung vor der Halogenierung ist auch
erforderlich, wenn man als Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren einen trans-17(20)-Pregnen-21-säureester
verwendet, der bei der Selendioxydbehandlung einen 16a-Hydroxy-trans-17(20)-pregnen-21-säureester
ergibt (vgl. das nachfolgende Schema).
ROOC
ROOC
ROOC
ROOC
ROOC
COOR
OH
COOR
I-Hai
COOR
OH
COOR
Die Selendioxydbehandlung von 17(20)-Pregnenen
ist bereits in der britischen Patentschrift 872032 beschrieben. Dort hat man jedoch weder die Konsti-
tution der Verfahrensprodukte aufgeklärt, noch erkannt, daß für die Herstellung von 16a-Halogensteroiden
aus 16-Hydroxyverbindungen nur die 16/i-Hydroxysteroide verwendbar sind. Laut Chemistry
and Industry, 1961, S. 2050 ff., führt die Selendioxydbehandlung vergleichbarer 17(20)-Pregnene zur
Einführung einer 16a-ständigen Hydroxygruppe.
Nach Tetrahedron Letters, 1962, S. 1065, wird bei
der Halogenierung von 15/i-Hydroxy-4-pregnen-3,11,20-trion
an Stelle einer 15a-Halogen verbindung
als Hauptprodukt ein Olefin erhalten. Die erfindungsgemäße Umwandlung von 16/S-Hydroxy verbindungen
in 16u-Halogen-Verbindungen war somit nicht ohne
weiteres vorauszusehen, um so weniger, als die Halogenierung ohne Beeinträchtigung einer 5a-ständigen
Hydroxylgruppe selektiv in 16-Stellung erfolgt.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren können Doppelbindungen in 1(2)-, 4(5)- und
5(6)-Stellung enthalten; ferner Ketosauerstoff, eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Ketalgruppe in 3-Stellung;
Alkylreste und Halogenatome in 6-Stellung, sauerstoffhaltige Gruppen in 11-Stellung, insbesondere Ketosauerstoff
und eine 11/S-ständige Hydroxylgruppe.
Weitere Substituenten, wie Halogenatome sowie Hydroxy- und Alkylgruppen in den Stellungen 5, 9, 12,
14 und 15, stören den Reaktionsablauf nicht. Die Isomerisierung der 16a-Hydroxyverbindungen in die
zur Herstellung der 16a-Halogenverbindungen erforderlichen
16 ^-Hydroxysteroide erfolgt durch Oxydation
zu den entsprechenden 16-Ketoverbindungen und Reduktion der Ketoverbindungen. Es ist aber
auch möglich, die 16a-Hydroxyverbindungen dadurch
zu isomerisieren, daß man sie in ein 16-Sulfonat und
darauf in einen Ester einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit entgegengesetzter Konfiguration überfuhrt,
der nachfolgend hydrolysiert wird.
Das bevorzugte Fluorierungsmittel ist N-(2-ChIorl,l,2-trifluoräthyl)-dialkylamin,
insbesondere das in der USA.-Patentschrift 3 056 807 beschriebene Diäthylamin.
Die bevorzugten Chlorierungsmittel haben die allgemeine Formel
oder durch Bildung eines 3-Semicarbazons oder 3-Thiasemicarbazons, geschützt wird.
Neue Zwischenprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die folgenden 16-substituierten-17(20)-Pregnen-21-säuren
und deren Ester der allgemeinen Formel
in der R1 Ketosauerstoff,
Hx
Hx
AcO^
bedeutet, wobei Ac der Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, R2=O
/R
Cl2C = CClN
45
in der R einen niedrigen Alkylrest oder den Phenylrest darstellt, (s. hierzu S ρ e ζ i a 1 e et al., J. Amer.
Chem. Soc, 82, S. 903 und 909 [I960]). Am gebrauchlichsten
ist KN-Dimethyl-l^^-trichlorvinylamin.
Bei Verwendung eines 3-Keto-z!4-steroids als Ausgangsmaterial
kann die Umsetzung mit Selendioxyd zur Einführung einer Doppelbindung in 1(2)-Steilung
führen.
Zur Umwandlung der durch Halogenierung erhaltenen 16a-Halogen-17(20)-pregnen-21-säuren oder
deren Alkylestern in 16a-Halogenhydrocortisone und deren Derivate werden diese reduziert, so daß aus
der freien oder veresterten 21-Carboxylgruppe eine 21-Hydroxygruppe entsteht. Hierbei wird gleichzeitig
eine gegebenenfalls vorhandene 11-Ketogruppe in eine 11/f-Hydroxygruppe umgewandelt. An die Reduktion
schließt sich eine oxydative Hydroxylierung gemäß den Verfahren der USA.-Patentschriften
2790814, 2 735 856 und 2 781343 an. Die Reduktion
erfordert, daß die 3-ständige Ketogruppe vorübergehend, z. B. durch Enamin- oder Ketalbildung
Hai-,
H>
Hak
H''
H''
darstellt, wobei Hai Chlor oder Fluor bedeutet,
H''
oder 0 bedeutet und R4 Wasserstoff, Fluor oder die
Methylgruppe darstellt, wobei in 1(2)- und 4(5)-Stellung eine Einfach- oder Doppelbindung vorliegen
kann, wenn R1 Ketosauerstoff ist; X bedeutet Wasserstoff
oder einen niedrigen Alkylrest.
Weitere wichtige Zwischenprodukte sind die 16-substituierten
-17(20) - Pregnen - 21 - säure - 3 - ketale der folgenden allgemeinen Formel:
COOX
CH
F=R?
IO
in der R einen Alkylenrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen darstellt, der die an den Steroidkern gebundenen
Sauerstoffatome durch mindestens 2 und nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome trennt, und R2, R3, R4
und X die oben angegebene Bedeutung haben.
Im erfindungsgemäßen Verfahren entstehen ferner 16-Halogen-17(20)-pregnen-21-ole der allgemeinen
Formel
in der R1 = O,
35
40
45
Hx
HCK
HCK
Hx
AcO^
wobei Ac der Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, R2 Chlor
oder Fluor, R3 Wasserstoff, Fluor oder die Methylgruppe
und R4 Wasserstoff oder einen Acylrest darstellt, sowie 3-Keto-16-halogen-21-hydroxy-17(20)-pregnen-3-alkyIenketale
der allgemeinen Formel
CH2OR3
(I)
CH
60
in der R einen Alkylrest mit bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, der die an den Steroidkern gebundenen
Sauerstoffatome durch mindestens 2 und nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome voneinander trennt,
R1 Wasserstoff, die Methylgruppe oder Fluor, R2
Chlor oder Fluor und R3 Wasserstoff oder der Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit bis zu
12 Kohlenstoffatomen ist.
Die Verbindungslinie (|) stellt eine eis- oder transBindung
dar, die die freie oder veresterte 21-ständige Carboxylgruppe mit der 17(20)-ständigen Doppelbindung
verbindet. Die Wellenlinien bedeuten, wie üblich, eine α- oder ^-Bindung.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine 17(20)-Pregnen-21-säure oder deren
Alkylester mit Selendioxyd in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt. Man kann beliebige, gegenüber
Selendioxyd und dem Steroid inerte Lösungsmittel verwenden, wie Alkohole, z. B. Isopropylalkohol,
sek.- und tert.-Butylalkohol, Tetrahydrofuran,
Pyridin, Dioxan, Methylendichlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Toluol, Essigsäure und
deren Gemische. Die Reaktionstemperatur kann zwischen O und 200° C liegen und beträgt im allgemeinen
50 bis 1500C; gewöhnlich wird bei der Rückflußtemperatur
des Gemisches gearbeitet. Das Selendioxyd verwendet man im allgemeinen in großem
Überschuß von 2 bis 6 Mol je Mol Steroid. Man kann auch mit weniger als 2 Mol oder mehr als 6 Mol
Selendioxyd je Mol Steroid arbeiten. Dies ist jedoch nicht zweckmäßig. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich
mehrere Stunden und liegt meist zwischen 2 und 48 Stunden. Nach beendeter Umsetzung wird die
16-Hydroxy-17(20)-pregnen-21-säure oder deren Ester
isoliert und in üblicher Weise gereinigt, z. B. durch Filtrieren zur Entfernung der Feststoffe, z. B. des
Selendioxyds, Extrahieren mit organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, wie Äthylacetat,
Äther und Methylendichlorid. Eindampfen der Extrakte, Umkristallisieren, fraktioniertes Umkristallisieren
und Chromatographieren unter Verwendung organischer Lösungsmittel, wie Hexankohlenwasserstoffen,
Aceton, Methanol, Äthanol, Methylenchlorid und Tetrahydrofuran zur Auftrennung der Isomeren
und Reinigung des 16 - Hydroxy -17(20) - pregnen 21-säureesters.
Die Umwandlung der 16a-Hydroxysteroide in die für die Halogenierung erforderlichen 16^-Hydroxysteroide
kann nach zwei Verfahren erfolgen:
1. Man oxydiert einen 16a-Hydroxy-l 7(20)-pregnen-21-säurealkylester
oder ein Gemisch, das auch das 16/i-Epimere enthält, z. B. mit Chromsäureanhydrid,
einem Chromsäureanhydrid-Pyridin-Komplex oder aktiviertem Mangandioxyd (J. A11 e η b u r r ο w, J. Chem. Soc, S. 1094 bis
1111 [1952]) zum entsprechenden 16-Keto-17(20)-pregnen-21-säurealkylester.
Das so erhaltene 16-Ketosteroid wird mit Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid
[Li(I-BuO)3AlH] oder Gemischen aus Triäthylaluminium-Diäthylaluminiumhydrid
selektiv zum 16ß-Hydroxysteroid reduziert. Die Umsetzung wird vorzugsweise in
Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur, d. h. bei 15 bis 300C vorgenommen. Auch andere Lösungsmittel,
wie Diäthyläther und Dibutyläther sowie Temperaturen zwischen 0 und 400C sind
anwendbar. Nach Beendigung der Umsetzung
009 528/293
wird das Hydrierungsmittel zerstört, z. B. durch Zugabe von Essigsäure. Darauf wird das Produkt
isoliert und auf übliche Weise gereinigt, z. B. durch Extrahieren mit mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmitteln, wie Hexanen, Benzol, Äther oder Methylenchlorid, Kristallisieren und
Chromatographieren unter Verwendung von Hexankohlenwasserstoffen, Aceton, Methylenchlorid,
Äthylenchlorid, Äthylacetat und Gemischen dieser Lösungsmittel.
2. Nach dem anderen Verfahren wird der 16a-Hydroxy-17(20)-pregnen-21-säuremethylester
durch Veresterung mit einem organischen Sulfonylchlorid unter Bildung des Sulfonats und Umsetzung
des Sulfonats mit einem Salz einer niedrigen Kohlenwasserstoffcarbonsäure, z. B. Essigsäure,
und anschließende Hydrolyse des so erhaltenen Esters in die 16/i-Hydroxyverbindung
umgewandelt.
20
Nach einer bevorzugten Ausführungsform erreicht man dies mit Methansulfonylchlorid oder Toluolsulfonylchlorid
in Pyridinlösung bei niedrigen Temperaturen, z.B. zwischen —5 und +100C, innerhalb
von 18 Stunden. Auf diese Weise erhält man das 16u-Methansulfonat oder 16a-Toluolsulfonat des
16a - Hydroxy -17(20) - pregnen - 21 - säuremethylesters,
das sodann mit Natrium- oder Kaliumacetat oder vorzugsweise Tetrabutylammoniumacetat bei einer
Temperatur zwischen 15 und 300C in einem Keton,
wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon, umgesetzt wird. Die so erhaltenen Ester werden isoliert
und in üblicher Weise gereinigt, z. B. durch Extrahieren, Kristallisieren und Chromatographieren mit
Lösungsmitteln, wie Hexankohlenwasserstoffen, Cyclohexan, Äthylacetat, Aceton, Methylchlorid, Methyläthylketon,
Äther und Gemischen dieser Lösungsmittel. Die Hydrolyse der 16/i-Acetoxy-17(20)-pregnen-21
-säuremethylester erfolgt nach Standardmethoden, z. B. durch Erwärmen einer methanolischen
oder äthanolischen Lösung des 16/i-Acetoxysteroids mit einer Lösung von Natrium- oder
Kaliumdicarbonat, in wenig Wasser. Nach beendeter Hydrolyse wird das Produkt isoliert und in üblicher
Weise gereinigt, z. B. durch Extrahieren mit mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid,
Cyclohexan, Hexankohlenwasserstoffen oder Äther, und Umkristallisieren aus Lösungsmitteln,
wie Aceton-Hexankohlenwasserstoffen oder Methanol.
Die Halogenierung von 16-Hydroxy-17(20)-pregnen-21-säureäthylestern
führte häufig zu ungewöhnlichen Verbindungen, z. B. unter Verschiebung der Doppelbindungen zu einer Halogenierung an anderer
Stelle als in 16-Stellung. Die Chlorierung von 16a-Hydroxy-3,ll-diketo-cis-l,4,17(20)-pregnatrien-21-säuremethylester
in wasserfreiem Äther und Methylenchlorid mit Thionylchlorid ergab z. B. in erster Linie
die 20-Chlorverbindung, nämlich den 20-Chlor-3,11 -diketo-1,4,16-pregnatrien-21-säuremethylester.
Dagegen wurden durch Halogenierung mit speziellen Halogenierungsmitteln, nämlich N-(2-Chlor-1,1,2-trifluoräthyl)-diäthylamin
oder N,N-Diäthyl-1,2,2-trichlorvinylamin,
stets die gleichen 16-Halogensteroide erhalten.
Die Fluorierung erfolgt am besten in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem aromatischen
oder aliphatischen Kohlenwasserstoff, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, in Estern, Ketonen, Äthern
oder tertiären Alkoholen; Beispiele für solche Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Pentane,
Hexane, Cyclohexan, Äthylacetat, Butylacetat, Aceton, Methyläthylketon, Tetrahydrofuran, tert.-Butylalkohol
und tert.-Amylalkohol. Methylchlorid wird als
Lösungsmittel bevorzugt.
Außer dem bevorzugten Fluorierungsmittel N - (2 - Chlor-1,1,2- trifluoräthyl) - diäthylamin können
weitere Fluorierungsmittel der allgemeinen Formel
R F H
N-C-C-X2
R2 F X1
in der R1 und R2 niedrige Alkylreste, X1 Chlor oder
Fluor und X2 Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest darstellt, verwendet werden. Beispiele für solche
Fluorierungsmittel sind N-(l,l,2,2-Tetrafluoräthyl)-diäthylamin, N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-dimethylamin,
N - (2 - Chlor -1,1,2 - trifluoräthyl) - dipropylamin
und andere N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-dialkylamine, in denen der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome
enthält und z. B. der Butyl-, Isobutyl-, Pentyl- oder Hexylrest ist. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise
zwischen etwa 00C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die zur Beendigung der Fluorierung
benötigte Reaktionszeit ist von der Reaktionstemperatur abhängig und beträgt im allgemeinen
1 bis 18 Stunden bei Temperaturen zwischen 0 und
etwa 300C. Bei höheren Temperaturen kann mit kürzeren Reaktionszeiten gearbeitet werden. Das
Fluorierungsmittel wird im Überschuß über die stöchiometrische Menge Steroid verwendet. Im allgemeinen
setzt man 1,1 bis 10 Mol Fluorierungsmittel je Mol Steroid ein. Das erhaltene 16-Fluorsteroid wird
in üblicher Weise isoliert und gereinigt, z. B. durch Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren
des Produktes oder durch Extrahieren, Umkristallisieren oder Chromatographieren unter Verwendung
von Lösungsmitteln oder Lösungsmittelsystemen, wie Methylenchlorid, Aceton-Hexankohlenwasserstoffen,
Äthylacetat, Aceton und Methylalkohol.
Die. Chlorierung der 16-Hydroxy-17(20)-pregnen-21-säurealkylester
erfolgt vorzugsweise mit N,N-Diäthyl-1,2,2-trichlorvinylamin
in einem organischen Lösungsmittel. Als Lösungsmittel eignen sich Methylenchlorid,
Äthylenchlorid, Benzol und Toluol. Das Chlorierungsmittel kann auch ein anderes N,N-Bis-niedrig-alkyl-l ,2,2-trichlorvinylamin sein, in
dem der Alkylrest der Methyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, 2-Methylbutyl-, Hexyl- oder
2,2-Dimethylbutylrest ist. Bevorzugt wird N,N-Diäthylamino-1,2,2-trichlorvinylamin.
Das Chlorierungsmittel wird im allgemeinen in einem Überschuß von
2 bis 10 Mol Steroid eingesetzt. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen — 100C
und Raumtemperatur (etwa 25° C), doch können auch höhere oder niedrigere Reaktionstemperaturen
angewandt werden. Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen zwischen 1 und 12 Stunden, kann aber auch
kürzer oder langer sein. Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Umsetzung in
einer Stickstoffatmosphäre etwa 2 bis 4 Stunden bei einer Temperatur zwischen 5 und 25° C durchgeführt.
Nach beendeter Umsetzung werden die Produkte in üblicher Weise aufgearbeitet, z. B. durch Extrahieren,
Umkristallisieren und Chromatographieren, wofür man übliche Lösungsmittel wie Methylchlorid,
Hexankohlenwasserstoffe, Cyclohexan, Aceton oder Äthylacetat verwendet. Wenn das Ausgangsmaterial
eine cyclische Ketalgruppe enthält, wird diese bei der Umsetzung unter Regenerierung der 3-Ketogruppe
entfernt. Falls für die Folgereaktionen eine Ketalgruppe notwendig ist, kann das Rohmaterial vor der
Reinigung wieder in üblicher Weise ketalisiert werden, z. B. durch Erhitzen des 3-Ketosteroids bei Rückflußtemperatur
mit Äthylenglykol in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Toluolsulfonsäure in Benzollösung,
unter Entfernung des Reaktionswassers, z. B. durch azeotrope Destillation.
Die Reduktion der 21-ständigen Carboxylgruppe und im Steroidmolekül enthaltener freier Ketogruppen
kann, wenn das 16-ständige Halogen Fluor ist, mit Lithiumaluminiumhydrid erfolgen oder, wenn
das 16-ständige Halogen Chlor ist, mit dem milderen Diisobutylaluminiumhydrid oder anderen Dialkylaluminiumhydriden.
Mit Lithiumaluminiumhydrid würde das 16-ständige Chloratom durch Wasserstoff
ersetzt werden. Die Reduktion erfolgt gewöhnlich in wasserfreiem Diäthyläther, Dipropyläther, Benzol
oder Tetrahydrofuran bei niedrigen Temperaturen, gewöhnlich zwischen —10 und +100C. Die Reduktionszeit
liegt zwischen wenigen Minuten und 2 Stunden. Nach beendeter Reduktion wird das überschüssige
Reduktionsmittel durch Zugabe von Äthylacetat oder Wasser zerstört. Nach der Reduktion wird das
Produkt gewöhnlich durch Extrahieren, Umkristallisieren und, falls erforderlich, Chromatographieren gewonnen,
worauf nochmals umkristallisiert werden kann. Zur Aufarbeitung und Reinigung der Produkte
eignen sich übliche Lösungsmittel, wie Hexankohlenwasserstoffe, Cyclohexan, Äthylacetat, Aceton und
Methanol.
Die so erhaltenen 16-Halogen-17(20)-pregnen-21-ole können durch Veresterung der 21-Hydroxygruppe
und Behandlung des 21-Acylats mit Osmiumtetroxyd in Gegenwart eines organischen Peroxyds, wie N-Morpholinoxydperoxyd,
in das entsprechende 17a-Hydroxy-20-ketosteroid übergeführt werden. Weiter ist
es möglich, cyclische Ketalgruppen durch saure Hydrolyse zu entfernen, wobei gleichzeitig eine
Λ -Gruppierung entsteht, falls das cyclische Ketal ein 3-Keto-5et-hydroxyäthylenketal war. Weitere Verfahrensschritte
bestehen in der Einführung einer Doppelbindung in die 1(2)-Stellung durch Umsetzung
mit Selendioxyd oder einem geeigneten Mikroorganismus, z. B. der Art Corynebacterium, Septomyxa
oder Fusarium, und der Einf'hrung eines 9a-HaIogensubstituenten
(s. hierzu F r i e d, J. Amer. Chem. Soc, 75 [1953]; a.a. O., 76, S. 1455 [1954]).
a) loa-Chlor-SJl-diketo-cis- und 16a-Fluor-3,1
l-diketo-trans-1,4,17(20)-pregnatrien-21-säure-
methylester aus 3,11-Diketo-cis-4,17(20)-pregnadien-21
-säuremethylester
Eine Mischung aus 50 g 3,1 l-Diketo-cis-4,17(20)-pregnadien-21-säuremethylester,
50 g Selendioxyd, 1500 ml tert.-Butylalkohol und 5 ml Essigsäure wurde
unter Stickstoff 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Dann wurde gekühlt und anschließend über eine Schicht aus Diatomeenerde und Magpesiumsilikat
filtriert. Der Filterkuchen wurde sorgfältig mit Äthylacetat gewaschen, das Filtrat mit den Waschlösungen
vereinigt und zur Trockne eingedampft. Die Lösung des Rückstandes in Äthylacetat wurde nacheinander
mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, frisch bereiteter, eiskalter Ammoniumsulfidlösung, wäßrigem
verdünntem Ammoniak, wäßriger verdünnter SaIzsäure, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser
gewaschen. Die Waschwässer wurden verworfen, die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt (51 g) wurde in Methylenchlorid gelöst und
über 1500 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule wurde mit Hexankohlenwasserstoffen
eluiert, die steigende Mengen Aceton enthielten. Es wurden zwei Hauptmaxima beobachtet:
1. Zunächst wurden 13,4 g eines Materials eluiert, das nach der Kristallisation aus Aceton-HexankohlenWasserstoffen
10 g vom Schmelzpunkt 205 bis 207° C (erste Charge) und 2 g vom Schmelzpunkt 197 bis 199° C (zweite Charge) ergab. Die
erste Charge wurde aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert, worauf man
16#-Hydroxy-3,ll-diketo-trans-l,4,17(20)-pregnatrien-21-säuremethylester
vom Schmelzpunkt 206 bis 208° C und den folgenden Analysen werten erhielt:
Analyse für C22H26O5:
Berechnet
gefunden .
gefunden .
C 71,33, H 7,08;
C 70,87, H 7,25.
C 70,87, H 7,25.
C,H,OH_
k ΠΚΙΧ
= 231 ηΐμ; f = 22 400; ^3-i = 1,61.
A251
A251
2. Die weitere Elution ergab 18,1 g eines Materials, aus dem man durch Umkristallisieren aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen
8,6 g vom Schmelzpunkt 241 bis 246° C erhielt. Durch nochmalige Umkristallisation aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen
wurde der Schmelzpunkt auf 255 bis 258° C erhöht.
Analyse für C2
Berechnet ..
gefunden ..,
gefunden ..,
; c,h,oh 111 ,
C 71,33, H 7,08;
C 71,00, H 7,21.
C 71,00, H 7,21.
1; f = 20 800; ^ = 1,68.
A253
Die erhaltene Verbindung bestand aus 16a-Hydroxy-3,11
-diketo-cis-1,4,17(20)-pregnatrien-21 -säuremethylester.
Die gleichen Verbindungen erhält man, wenn man nach dem oben beschriebenen Verfahren 20 g 3,11-Diketo-cis-l,4,17(20)-pregnatrien-21
-säuremethylester mit Selendioxyd in Gegenwart von Essigsäure in tert.-Butylalkohol umsetzt. Nach dem Chromatographieren
erhält man 3,4 g 16/?-Hydroxy-3,ll-diketotrans-1,4,17(20)-pregnatrien-21
-säuremethylester und 1,87 g 16«-Hydroxy-3,ll-diketo-cis-l,4,17(20)-pregnatrien-21
-säuremethylester.
Bei Anwendung milderer Reaktionsbedingungen verläuft die 16-Hydroxylierung ohne gleichzeitige
Dehydrierung der 1(2)-Stellung, wie nachfolgend angegeben ist.
Eine Mischung aus 10 g 3,1 l-Diketo-cis-4,17(20)-pregnadien-21-säuremethylester,
400 ml Tetrahydrofuran und 10 g Selendioxyd wurde unter Rühren und
unter Stickstoff 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde gekühlt und durch eine Schicht aus
Diatomeenerde filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 50 ml Äthylacetat gewaschen und die Waschlösung
mit dem Filtrat vereinigt. Anschließend wurde im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde
in 400 ml Äthylacetat gelöst, die Lösung mit frisch bereitetem, eiskaltem Ammoniumpolysulfid, verdünn-
tem wäßrigem Ammoniak, kalter verdünnter Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die erhaltene Lösung wurde zur
Trockne eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und über 600 g synthetisches
Magnesiumsilikat Chromatographien, wobei jeweils Fraktionen von 350 ml aufgefangen wurden.
| Fraktionen | Chromatogramm | Gewicht de |
| Lösungsmittel | ||
| 1 bis 10 | 10% Aceton, 90% Hexankohlenwasserstoffe | zu ver |
| 11 bis 17 | 20% Aceton, 80% Hexankohlenwasserstoffe | — |
| 18 | desgl. | 0,113 |
| 19 | desgl. | 0,287 |
| 20 | desgl. | 0,475 |
| 21 | desgl. | 0,571 |
| 22 | desgl. | 0,545 |
| 23 | desgl. | 0,428 |
| 24 | desgl. | 0,300 |
| 25 | desgl. | 0,203 |
| 26 | desgl. | 0,131 |
| 27 | desgl. | 0,088 |
| 28 | desgl. | 0,075 |
| 29 | 40% Aceton, 60% Hexankohlenwasserstoffe | 0,072 |
| 30 | desgl. | 0,091 |
| 31 | desgl. | 0,474 |
| 32 | desgl. | 0,531 |
| 33 | desgl. | 0,283 |
| 34 | desgl. | 0,201 |
| 35 | desgl. | 0,349 |
| 36 | desgl. | 0,311 |
| 37 | desgl. | 0,275 |
| 38 | desgl. | 0,236 |
| 39 | desgl. | 0,174 |
| 40 | desgl. | 0,131 |
2,940
1,288
Die Fraktionen 19 bis 26 wurden vereinigt und die Rückstände aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen
(1:2) umkristallisiert. Man erhielt 2,38 g 16jö-Hydroxy-3,ll-diketo-trans-4,17(20)-pregnadien-21-säuremethylester
vom Schmelzpunkt 220 bis 226° C; [a]o = +214 (Chloroform).
Analyse für C22H28O5:
Berechnet ... C 70,94, H 7,58;
gefunden .... C 71,20, H 7,87.
gefunden .... C 71,20, H 7,87.
Aus den Fraktionen 31 bis 33 wurden 1,288 g 16« - Hydroxy - 3,11 - diketo - eis - 4,17(20) - pregnadien 21-säuremethylester
gewonnen.
3,ll,16-Triketo-cis-l,4,17(20)-pregnatrien-
21-säuremethylester
1 g 3,ll-Diketo-16a-hydroxy-cis-l,4,17(20)-pregnatrien-21-säuremethylester
wurde mit 15 ml eines Chromtrioxyd-Pyridin-Komplexes oxydiert, den man
durch Auflösen von 1 g Chromtrioxid in 20 ml Pyridin erhalten hatte. Nach 18stündigem Stehenlassen
bei Raumtemperatur wurde Toluol zugegeben und das unlösliche Material abfiltriert. Der Filterkuchen
wurde mit Toluol und Wasser gewaschen. Anschließend wurde der Tt>luolextrakt mit Wasser
gewaschen und die Toluolwaschlösungen und -extrakte miteinander vereinigt. Nach dem Abdampfen des
Toluols wurde das Rohprodukt in 15 ml Methylenchlorid gelöst und über 200 g synthetisches wasserfreies
Magnesiumsilikat chromatographiert. Die EIution erfolgte zunächst mit Hexankohlenwasserstoffen,
die steigende Mengen Aceton (bis zu 40 g) enthielten. Es wurden zwei Hauptfraktionen erhalten:
A. Das im ersten Eluat enthaltene Produkt, 0,761 g, wurde aus Äther und dann noch zweimal aus
Methanol umkristallisiert. Man erhielt 3,11,16-Triketo
- eis -1,4,17(20) - pregnatrien - 21 - säuremethy 1-ester
vom Schmelzpunkt 170 bis 172° C.
Analyse für C22H24O5:
Berechnet ... C 71,72, H 6,57;
gefunden ..... C 71,03, H 7,18.
gefunden ..... C 71,03, H 7,18.
B. Das Produkt des zweiten Eluats bestand aus 0,087 g einer Substanz, die auf Grund des
IR-Spektrums als das trans-Isomere identifiziert werden konnte.
3,11 -Diketo-16/i-hydroxy-cis-l ,4,17(20)-pregnatrien-21
-säuremethylester
Zu 2 g 3,11,16-Triketo-cis-l ,4,17(2O)-pregnatrien-21-säuremethylester,
gelöst in 35 ml Tetrahydrofuran, wurden 0,3 g Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid
in 30 mi frisch über Tonerde geleitetem Tetrahydrofuran gegeben. Dann wurde 2 Stunden bei
Raumtemperatur in einem mit Trockenrohr und Rührer versehenen Dreihalskolben gerührt. Anschließend
wurde in einem Eis-Salz-Bad auf 5° C gekühlt und tropfenweise innerhalb von 2 bis 3 Minuten mit
2,5 ml Essigsäure versetzt, um überschüssiges Reduktionsmittel zu zerstören. Danach wurden 2,5 ml
einer 5%'gen Natriumbicarbonatlösung zugegeben und das Gemisch über eine Schicht aus Diatomeenerde
filtriert. Der Filterrückstand wurde mit 40 ml Methylenchlorid gewaschen, die Methylenchloridlösung
mit dem Filtrat vereinigt und das hierdurch erhaltene Gemisch mit 400 ml entionisiertem Wasser
gewaschen. Die schwerere organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen
fc und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der trockene Extrakt wurde im Vakuum zu einem Feststoff
eingedampft, der in 20 ml Aceton gelöst wurde. Die Lösung wurde mit 20 ml heißen Hexankohlenwasserstoffen
versetzt und dann auf etwa 100C gekühlt. Das ausgeschiedene weiße, kristalline Produkt
wurde abfiltriert und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Es bestand aus 3,11-Diketo-16/i-hydroxycis-1,4,17(20)-pregnatrien-21-säuremethylester.
Der I6fi-Hydroxy-3,11 -diketo-cis-1,4,17(20)-pregnatrien-21-säuremethylester
kann auch auf folgendem Wege aus der entsprechenden 16«-Hydroxyverbindung
hergestellt werden:
Eine Lösung von 1,05 g 16«-Hydroxy-3,11 -diketocis
-1,4,17(20) - pregnatrien - 21 - säuremethylester in
25 ml Pyridin wurde in einem Eis-Salz-Bad auf 0° C gekühlt. Dann wurden tropfenweise 2 ml Methansulfonylchlorid
zugegeben. Anschließend ließ man das Gemisch 18 Stunden bei 0 bis 5° C stehen, goß
es dann in Eiswasser und filtrierte den sich abscheidenden Feststoff ab. Nach dem Waschen des Niederk
schlags mit Wasser wurde das rohe Methansulfonat r im Vakuum getrocknet, dann in Methylenchlorid gelöst
und über 270 g Kieselerde Chromatographien. Mit einer Lösung aus 75% Äthylacetat und 25%
Cyclohexan wurden Fraktionen eluiert. Die kristalline Hauptfraktion ergab 0,985 g rohes Methansulfonat.
Es wurde aus Aceton und Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. Man erhielt 0,51 g 16a-Hydroxy-3,11
-diketo-cis-1,4,17(20)-pregnatrien-21 -säuremethylester-16-methansulfonat
vom Schmelzpunkt 169 bis 1700C (Zersetzung). Nach zweimaligem weiterem
Umkristallisieren aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen hatte die Verbindung einen Schmelzpunkt von
170 bis 172° C.
Analyse für C23H28O7S:
Berechnet ... C 61,60, H 6,25, S 7,14; gefunden .... C 61,51, H 6,61, S 7,15.
Zu einer Lösung von 2,7 g des 16-Methansulfonats
in 90 ml Methyläthylketon wurden 8,1 g Tetrabutylammoniumacetat gegeben. Das Gemisch wurde
2V2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann
wurde es 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und darauf überschüssiges Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Der Rückstand wurde zwischen Methylen-
60 chlorid und Wasser verteilt. Nach nochmaliger Extraktion
der wäßrigen Schicht mit Methylenchlorid wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der trockene
Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und an 35 g Kieselerde adsorbiert. Der Feststoff
wurde sodann auf eine Säule aus 300 g Kieselerde in 75% Äthylacetat und 25% Cyclohexan gegeben.
Die Hauptfraktion ergab 2,498 g Produkt, das aus Aceton - Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert
wurde und 1,88 g 16/i-Hydroxy-3,ll-diketo-cis-l,4,
17(20) - pregnatrien - 21 - säuremethylester -16 - acetat
vom Schmelzpunkt 195 bis 1980C lieferte. Durch nochmalige Umkristallisation aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen
stieg der Schmelzpunkt auf 196 bis 2000C.
Analyse für C24H28O6:
Berechnet ... C 69,88, H 6,84; gefunden .... C 69,89, H 6,94.
Durch Erwärmen wurde eine Lösung von 1,401 g des 16-Acetats in 130 ml Methanol hergestellt. Nach
dem Abkühlen der Lösung wurden 39,2 ml wäßrige Natriumbicarbonatlösung (hergestellt aus 11,2 ml gesättigter
wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 48 ml Wasser) zugesetzt. Dann wurde die homogene Lösung
18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden Wasser und Methylenchlorid zugesetzt
und das organische Material sorgfältig mit weiterem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte
wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (1,278 g) wurde aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen
umkristallisiert. Man erhielt 0,92 g eines Produktes vom Schmelzpunkt 244 bis 246° C und weitere 0,25 g
vom Schmelzpunkt 238 bis 241° C. Durch Umkristallisieren der ersten Charge aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen
wurde reiner 16/i-Hydroxy-3,l 1-diketo
- eis -1,4,17(20) - pregnatrien - 21 - säuremethylester
vom Schmelzpunkt 245 bis 247° C gewonnen.
Analyse für C22H26O5:
Berechnet ... C 71,33, H 7,08; gefunden .... C 71,22, H 7,26.
16«-Chlor-3,11 -diketo-cis-1,4,17(20)-pregnatrien-21
-säuremethylester
Eine Mischung aus 575 mg 16ß-Hydroxy-3,ll-diketo
- eis -1,4,17(20) - pregnatrien - 21 - säuremethylester,
15 ml Methylenchlorid und 1,5 ml N,N-Diäthyl-1,2,2,-trichlorvinylamin
wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Die erhaltene gelbliche Lösung wurde mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft, der teilweise
kristallin und teilweise ölig war. Er wurde durch Chromatographieren über 35 g synthetisches
Magnesiumsilikat gereinigt. Nach der Elution des restlichen öligen Chlorierungsmittels mit Aceton-Hexankohlenwasserstoffen
wurde das Hauptprodukt, 601 mg, in den Fraktionen aus 10% Aceton und 90% Hexankohlenwasserstoffen erhalten. Durch Umkristallisation
aus Aceton - Hexankohlenwasserstoffen wurden 0,36 g 16a-Chlor-3,ll-diketo-cis-l,4,17(20)-pregnatrien-21
-säuremethylester vom Schmelzpunkt 211 bis 2120C sov/ie weitere 0,11 g vom Schmelz-
009 528/293
punkt 206 bis 209° C gewonnen (Gesamtausbeute
Analyse für C22H25O4Cl:
Berechnet ... C 67,94, H 6,48, Cl 9,12;
gefunden .... C 68,07, H 6,61, Cl 9,09.
16«-Fluor-3,11 -diketo-trans-1,4,17(20)-pregnatrien-21
-säuremethylester
Eine Lösung von 1,2 g 16/^-Hydroxy-3,l 1-diketotrans-l,4,17(20)-pregnatrien-21
-säuremethylester in 15 ml Methylenchlorid wurde mit 3 ml N-(2-Chlorl,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin
behandelt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann chromatographiert. Das erhaltene
Produkt wurde aus Aceton-HexankohlenWasserstoffen umkristallisiert. Man erhielt 0,95 g vom Schmelzpunkt
189 bis 1920C. Der durch nochmalige Umkristallisation
aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen erhaltene reine 16«-Fluor-3,11-diketo-trans-1,4,17(20)-pregnatrien-21
-säuremethylester schmolz bei 198 bis 199C.
Analyse für C22H25O4F:
Berechnet ... C 70,98, H 6,72, F 5,11;
gefunden .... C 70,17, H 6,66, F 4,97.
b) 16</-Fluor-3,1 l-diketo-trans-l,4,17(20)-pregnatrien-
21-säuremethylester aus 3,11-Diketotrans-4,17(20)-pregnadien-21
-säuremethylester
Zur Herstellung des Ausgangsstoffes, 3,11-Diketotrans-4,17(20)-pregnadien-21
-säuremethylester, wurde eine Lösung von 107 g 3,1 l-Diketo-cis-4,17(20)-pregnadien-21
-säuremethylester in 1750 ml Methanoi und 250 ml 25%iger methanolischer Natriumhydroxydlösung
2 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Methanol
im Vakuum entfernt und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Lösung wurde
mit Wasser neutral gewaschen und die wäßrige Schicht mit Methylenchlorid zurückextrahiert. Die
Methylenchloridlösungen und Waschlösungen wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 95,6 g Rohprodukt. Es wurde in
250 ml Methylenchlorid gelöst und unter Verwendung von Hexankohlenwasserstoffen und bis zu 25%
Aceton über 1500 g synthetisches wasserfreies Magnesiumsilikat chromatographiert. Die kristallinen Hauptfraktionen
wurden vereinigt und aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. Man erhielt 51,4g
3.11 - Diketo-trans-4,17(20)-pregnadien-21 -säuremethylester
vom Schmelzpunkt 144 bis 146° C, ferner
eine zweite Fraktion aus 15 g des gleichen Materials
vom Schmelzpunkt 140 bis 143° C.
Eine Mischung aus 25 g 3,1 l-Diketo-trans-4,17(20)-pregnadien-21-säuremethylester
vom Schmelzpunkt 144 bis 146 C. 750 ml tert.-Butylalkohol, 2,5 ml
Essigsäure und 25 g Selendioxyd wurde 18 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch über Diatomeenerde und Magnesiumsilikat filtriert. Der
Filterkuchen wurde mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde mit den Waschlösungen vereinigt und
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen, die Lösung nacheinander
mit Natriumbicarbonatlösung, frisch bereiteter, eiskalter Ammoniumsulfidlösung, verdünntem wäßrigem
Ammoniak, verdünnter wäßriger Salzsäure, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen.
Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Dieses Rohprodukt wurde in Methylenchlorid gelöst und über 1500 g synthetisches wasserfreies Magnesiumsilikat
chromatographiert. Die Elution erfolgte zunächst mit Hexankohlenwasserstoffen, die steigende
Mengen Aceton (bis zu 50%) enthielten. Es wurden zwei Maxima beobachtet.
1. Zunächst wurden 6,655 g eines Materials eluiert, das sich nach dem Umkristallisieren als das
1-Dehydroderivat des Ausgangsmaterials, nämlich 3,11 - Diketo - trans -1,4,17(20) - pregnatrien 21-säuremethylester,
erwies und nach dem Umkristallisieren aus Aceton und Hexankohlenwasserstoffen einen Schmelzpunkt von 149 bis
15TC hatte.
2. Nachfolgend wurden 9,19 g Rohprodukt eluiert, das nach mehrmaligem Umkristallisieren aus
Äther und dann aus Aceton und Hexankohlen- U Wasserstoffen 16«-Hydroxy-3,11 -diketo-trans-1,4,17(20)-pregnatrien-21
-säuremethylester vom Schmelzpunkt 164 bis 167° C und folgende Analysenwerte
ergab:
Analyse für C22H2f,O5:
Berechnet ... C 71,33, H 7,08;
gefunden .... C 70,03, H 6,83.
gefunden .... C 70,03, H 6,83.
Es wurde nach dem unter a) beschriebenen Verfahren über die 16/i-Hydroxyverbindung in den entsprechenden
16«-Fluor-3,11 -diketo-trans-1,4,17(20)-pregnatrien-21-säuremethylester
vom Schmelzpunkt 198 bis 1990C umgewandelt.
a) Su-Hydroxy-o/i-methyl-lou-chlor- und 5«-Hydroxy-6/i-methyl-16o-fluor-3,l
1-diketo-trans- sowie
Su-Hydroxy-o/i-methyl-l 6«-chlor-3,l 1-diketocis-17(20)-pregnen-21 -säuremethylester-3-äthylenketal λ aus 5«-Hydroxy-6/)-methyl-3,ll-diketo-cis- "
Su-Hydroxy-o/i-methyl-l 6«-chlor-3,l 1-diketocis-17(20)-pregnen-21 -säuremethylester-3-äthylenketal λ aus 5«-Hydroxy-6/)-methyl-3,ll-diketo-cis- "
17(20)-pregnen-21 -säuremethylester-3-äthylenketal
In einen 1-1-Rundkolben wurden 10 g 5u-Hydroxy-6ß-methyl-3,l
1 -diketo-cis-17(20)-pregnen-21 -säuremethylester-3-äthyIenketal,
10 g Seiendioxyd und 400 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, danach
auf Raumtemperatur gekühlt und durch eine Schicht aus Diatomeenerde filtriert. Der Filterkuchen
wurde mit 300 ml Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde mit 1700 ml Wasser verdünnt und das so erhaltene
Gemisch mit Anteilen von je 3(X) ml Äthylacetat extrahiert, wobei man als erste Fraktion die
zum Waschen des Filterkuchens verwendeten 300 ml einsetzte. Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt,
mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Trockenmittels
wurden sie in einem 2-1-Rundkolben destilliert, der mit einem Rührer und einem Kühler versehen war
und in den man JOg Aktivkohle gegeben hatte. Die
Destillation wurde unter Rühren durchgeführt, bis noch etwa 400 ml Reaktionsgemisch vorhanden waren.
Der Rückstand wurde gekühlt und über Diatomeen-
erde filtriert; das Filtrat wurde bei 5O0C unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 600 ml Methylenchlorid auf-20
genommen und über 300 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Es wurden Fraktionen von
jeweils 600 ml aufgefangen:
Fraktion
Lösungsmittel
CH2Cl2
1 Hexankohlenwasserstoffe + 5% Aceton
3 desgl.
4 desgl.
5 desgl.
6 desgl.
7 Hexankohlenwasserstoffe + 7,5% Aceton
8 desgl.
9 desgl.
10 desgl.
11 desgl.
12 Hexankohlenwasserstoffe+ 10% Aceton
13 desgl.
14 desgl.
15 desgl.
16 desgl.
17 Hexankohlenwasserstoffe + 15% Aceton
ί 8 desgl.
19 desgl.
20 desgl. desgl.
Aceton
23 i desgl.
Gewicht des Rückstandes
0,219 g
0,066
0,803
1,043
0,964
0,785
1,140
0,630
0,286
0,127
0,090
0,117
0,145
0,146
0,083
0,440
1,054
0,956
0,586
0,281
0,117
0,440
0,008
A 5,651 g
3,139 g
Die Rückstände A wurden aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 5,57 g 5r<-16/;i-Dihydroxy-6/^-methyl-3,11
-diketo-trans- 17(20)-pregnen-21 -säuremethylester-3-äthylenketal
vom Schmelzpunkt 190 bis 194 C (54 g der Theorie). Eine durch Umkristallisation aus
Aceton erhaltene analysenreine Probe schmolz bei, 192 bis 1940C; [u]D = 36: (Chloroform).
Die Rückstände B wurde aus Aceton-Hexankohlen-Wasserstoffen umkristallisiert. Man erhielt 2,50 g
(24% der Theorie) 5a,16«- Dihydroxy - 6/ί-methyl-3,11
- diketo - eis -17(20)- pregnen - 21 -säuremethylester-3-äthylenketal
vom Schme.zpunkt 205 bis 2100C. Nach der Umkristallisation aus Aceton betrug der
Schmelzpunkt 213 bis 215°C; [«]„ = -9° (Chloroform).
5a-Hydroxy-6/^-methyl-16«-fluor-3,ll-diketo-trans-17(20)-pregnen-21
-säuremethylester-3-äthylenketal
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 a) wurden 12,9 g 5u, 16/i-Dihydroxy-Sß-methyl-3,11 -diketotrans-17(20)-pregnen-21
-säuremethylester-3-äthylenketal mit N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin
behandelt. Man erhielt 10 g des entsprechenden 16a-Fluorderivats vom Schmelzpunkt 199 bis 2000C,
die nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 199 bis 2020C schmolzen.
Analyse für C25Pi35O6F:
Berechnet ... C 66,64, H 7,83, F 4,42; gefunden .... C 66,22, H 8,07, F 4,37.
5tt-Hydroxy-6/^rnethyl-16u-chlor-3,ll-diketo-trans-7(20)-pregnen-21
-säuremethylester-3-äthylenketal
Eine Lösung von 10 g 5a,l6/?-Dihydroxy-6/i-methyl-3,11
-diketo-trans-17(20)-pregnen-21 - säuremethylester-3-äthylenketal
in 125 ml kaltem Methylenchlorid wurde unter Stickstoff bei 5° C 3V2 Stunde lang mit
ml N,N-Diäthyl-l,2,2-trichlorvinylamin behandelt. Die erhaltene dunkelgelbe Lösung wurde mit 500 ml
kalter gesättigter Natriumbicarbonatlösung geschüttelt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und zu einem orangefarbenen öligen Rückstand eingeengt, aus welchem sich beim
Stehen Kristalle abschieden. Das Rohprodukt wurde in Äthylenchlorid aufgenommen und über 500 g
synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule wurde mit jeweils 2,5 1 der folgenden Gemische
eluiert: 2,5% Aceton und Hexankohlenwasserstoffe; 5% Aceton und 95% Hexankohlenwasserstoffe;
10% Aceton und 90% Hexankohlenwasserstoffe; dann mit 5 1 eines Gemisches aus 15% Aceton
und 85% Hexankohlenwasserstoffen und 3 1 eines
Gemisches aus 25% Aceton und 75% Hexankohlenwasserstoffen. Die Eluate wurden in Form von 500-ml-Fraktionen
gesammelt und eingedampft. Die Dünnschichtchromatographie über Kieselsäure und die
IR-Analyse ergaben für die einzelnen Fraktionen die folgenden Bestandteile:
A. Fraktionen 1 bis 7: öle, vermischt mit dem Trichlorvinylamin-Reagenz.
B. Fraktionen 8 bis 12: 0,719 g rohes 16-Chlorketal.
C. Fraktionen 13 bis 15: 0,179 g gemisches Ketal und 3-Keto-6-methyl-16-chlor-4,l 7(20)-pregnadien-21
-säuremethylester.
D. Fraktionen 16 bis 20:1,414 g des gleichen 3-Keto-6
- methyl -16- chlorpregnadien - 21 - säuremethylesters
wie unter C.
E. Fraktion 21: 0,445 g gemischte 17(20)-Pregnen-21-säuremethylester
wie unter C und 3,11-Diketo-5f(-hydroxy-6«-methyl-16«-chlor-l
7(20)-pregnen-21 -säuremethylester.
F. Fraktionen 22 bis 36: 6,829 g 3,ll-Diketo-5a-hydroxy
- 6ß - methyl -16α - chlor -17(20) - pregnen 21
-säuremethylester.
Die vereinigten Fraktionen F wurden 6 Stunden unter Rückfluß mit 600 ml Benzol, 25 ml Äthylenglykol
und 0,51 g Toluolsulfonsäure erhitzt. Das bei der Umsetzung entstehende Wasser wurde azeotrop
abdestilliert. Nach dem Waschen mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, Trocknen mit wasserfreiem
Natriumsulfat und Eindampfen, wurde das rohe 16«-ChIorketal mit dem cyclischen Ketal der
Fraktionen B vereinigt und aus Aceton umkristailisiert. Man erhielt 6,64 g (63,5% der Theorie) des gewünschten
16a-Chlor-5«-hydroxy-6/i-methyl-3,l 1 -diketo-trans-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketals
vom Schmelzpunkt 194 bis 2000C; nach dem Umkristallisieren aus Aceton betrug der Schmelzpunkt
203 bis 2050C.
Analyse für C25H35O6Cl:
Berechnet ... C 64,29, H 7,55, Cl 7,59;
gefunden .... C 64,56, H 7,57, Cl 7,63.
gefunden .... C 64,56, H 7,57, Cl 7,63.
Aus den nicht ketalisierten Verbindungen, wie in Fraktion F, wurde nach dem Reinigen 16a-Chlor-5a-hydroxy-6/i-methyl-3,l
1 -diketo-trans-17(20)-pregnen-21 -säuremethylester vom Schmelzpunkt 221 bis
2233C (Zersetzung) und folgende Analysen werte erhalten
:
Analyse für C23H31O5Cl:
Berechnet ... C 65,31, H 7,39, Cl 8,38;
gefunden .... C 65,32, H 7,57, Cl 8,46.
gefunden .... C 65,32, H 7,57, Cl 8,46.
Durch Umkristallisieren der Fraktion D erhielt man 3,1 l-Diketo-6a-methyl-16«-chlor-trans-4,17(20)-pregnadien-21
-säuremethylester vom Schmelzpunkt 178 bis 1800C.
Analyse für C23H29O4Cl:
Berechnet ... C 68,22, H 7,22, Cl 8,76;
gefunden .... C 68,03, H 7,41, Cl 8,882.
gefunden .... C 68,03, H 7,41, Cl 8,882.
17(20) - pregnen - 21 - säuremethylester - 3 - äthylenketal
wurde wie unter 1 a) angegeben in die entsprechende 16/i-Hydroxyverbindung übergeführt und diese mit
HN-Diäthyl-l^-trichlorvinylamin zu einem Gemisch
aus ketalisiertem und nicht ketalisiertem 16a - Chlor - 6ß - methyl - 5a - hydroxy - 3,11 - diketo - cis-
17(20)-pregnen-21-säuremethylester umgesetzt. Die Ketalisierung des Gemisches ergab 16a-Chlor-5a-hydroxy
- 6ß - methyl - 3,11 - diketo - eis -17(20) - pregnen 21-säuremethylester-3-äthylenketal
vom Schmelzpunkt 217 bis 219° C (Zersetzung).
Analyse für C25H35O6Cl:
Berechnet ... C 64,29, H 7,55, Cl 7,59;
gefunden .... C 64,14, H 7,37, Cl 7,68.
gefunden .... C 64,14, H 7,37, Cl 7,68.
Die nicht ketalisierte Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 231 bis 232° C und folgende Analysenwerte:
Analyse für C23H31O5Cl:
Berechnet ... C 65,31, H 7,39, Cl 8,38;
gefunden .... C 65,22, H 7,19, Cl 8,46.
gefunden .... C 65,22, H 7,19, Cl 8,46.
c) 16a-Chlor-6a-methyl-9a-fluor-prednisolonacetat
5a,l 1 ß,2i -Trihydroxy-6/i-methyl-l 6a-chlortrans-17(20)-pregnen-3-on-3-äthylenketal-21
-acetat
Ein in einem Eisbad befindliches Gemisch aus 0,8 ml Diisobutylaluminiumhydrid und 25 ml wasserfreiem
Äther wurde unter Stickstoff und Rühren tropfenweise innerhalb von 5 Minuten mit einer Lösung
von 467 mg lou-Chlor-Su-hydroxy-oß-methyl-3,11
-diketo-trans-17(20)-pregnen-21 - säuremethylester-3-äthylenketal
in 15 ml trockenem Benzol versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0 bis 5° C
gerührt, dann mit wenig Äthylacetat und Wasser behandelt und darauf die organische Phase unter Zugabc
von weiterem Äthylacetat abgetrennt. Die organische Phase wurde zu einem farblosen gummiartigen
Rückstand eingedampft, der 2V2 Stunden lang bei
Raumtemperalur mit 2 ml Acetanhydrid in 2,5 ml Pyridin acetyliert wurde. Das überschüssige Reagenz
wurde durch Hindurchleilen von Stickstoff entfernt und der Rückstand über 25 g synthetisches Magnesiumsilikat
chromatographiert. Das Produkt wurde mit 5% Aceton und 95% Hexankohlenwasserstoffen
eluiert. Beim Eindampfen erhielt man 334 mg (69% der Theorie) 16a-Chlor-5a,ll/i-21-trihydroxy-6/i-methyl
- trans -17(20) - pregnen - 3 - on - 3 - äthylenketal 21-acetat.
Es wurde aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert, worauf man das reine Produkt
in Form von Tafeln erhielt. F. = 148 bis 1490C.
Analyse für C2OH39O6Cl:
Berechnet ... C 64,65, H 8,14, Cl 7,34;
gefunden .... C 64,21, H 8,11, Cl 7,39.
Berechnet ... C 64,65, H 8,14, Cl 7,34;
gefunden .... C 64,21, H 8,11, Cl 7,39.
16a-Chlor-5a,l 1 β,Πα,ΊΙ -tetrahydroxy-6/i-methylpregnan-3,20-dion-21-acetat-3-äthylenketal
Unter Erwärmen wurde eine Lösung von 6,37 g 16a - Chlor - 5a,l 1 β,21 - trihydroxy - 6ß - methyl - trans 17(20)
- pregnen - 3 - on - 21 - acetat - 3 - äthylenketal in 760 ml tert.-Butylalkohol und 12,8 ml Pyridin hergestellt.
Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde sie mit 14,1 ml N-Morpholinoxyd-Wasserstoffperoxyd-Lösung
und 410 mg Osmiumtetroxyd versetzt. Das Gemisch wurde gerührt, bis Lösung eingetreten
war, darauf wurde 92 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Im Laufe dieser Zeit
bildeten sich langsam an den Wänden des Reaktionsgefäßes farblose Kristalle. Das Reaktionsgemisch
wurde von den Kristallen abdekantiert. Die Kristalle
wurden aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 0,80 g 16«-Chlor-5a,ll/U7a,21-tetrahydroxy-6/?-methyl-pregnen-3,20-dion-21
-acetat-3-äthylenketal und dann weitere 0,20 g des gleichen Materials vom
Schmelzpunkt 230 bis 239° C (unter Zersetzung). Der abdekantierte Teil des Reaktionsgemisches wurde
mit 2,5 g Natriumhydrosulfit in 100 ml Wasser behandelt. Darauf wurde unter vermindertem Druck
auf etwa 250 ml eingeengt. Nach dem Sättigen des Gemisches mit Natriumchlorid wurde sorgfältig mit
Äthylacetat extrahiert, der Extrakt getrocknet und zu einem braunen, teilweise kristallinen Rückstand
eingeengt. Beim Aufschlämmen mit Methylenchlorid wurden weitere 0,70 g kristallines Produkt vom
Schmelzpunkt 255 bis 257° C (Zersetzung) erhalten. Das Methylenchloridfiltrat wurde über 250 g synthetisches
Magnesiumsilikat chromatographiert. Beim Eluieren mit 5% Aceton-Hexankohlenwasserstoffen
erhielt man als erstes Produkt 2,986 g (47%) Ausgangsmaterial und danach 750 mg produkthaltige
Fraktionen. Diese Fraktionen wurden vereinigt und aus Aceton umkristallisiert. Sie ergaben 0,56 g eines
Materials vom Schmelzpunkt 257 bis 259° C (Zersetzung) und 0,08 g eines Materials vom Schmelzpunkt
245 bis 2500C (Zersetzung). Die Gesamtausbeute an kristallinem Produkt betrug 2,34 g (34,7%
der Theorie) loa-Chlor-SaJl^na^l-tetrahydroxy-
6ß - methyl - pregnan - 3,20 - dion - 21 - acetat - 3 - äthylen ketal.
Durch weiteres Umkristallisieren aus Aceton wurde eine analysenreine Probe vom Schmelzpunkt 257 bis
259° C (Zersetzung) erhalten.
Analyse für C26H39O8Cl:
Berechnet ... C 60,63, H 7,63, Cl 6,89;
gefunden .... C 60,70, H 7,65, Cl 6,89.
gefunden .... C 60,70, H 7,65, Cl 6,89.
35
lou-Chlor-oa-methyl-hydrocortisonacetat
Eine Suspension von 2,18 g 16a-Chior-5a,ll/?,17a,
21 -tetrahydroxy-6/:i-methyl-pregnan-3,20-dion-21 -acetat-3-äthylenketal
in 250 ml Chloroform und 0,75 ml absolutem Äthanol wurde in einem Salz-Eis-Bad auf
0° C gekühlt und 1,5 Stunden lang auf dieser Tempe- f ratur gehalten, wobei man gasförmigen Chlorwasserstoff
in das Gemisch einleitete. Das Steroid löste sich, und die Lösung färbte sich blaugrün. Sie wurde mit
Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der
erhaltene gelbe gummiartige Rückstand wurde aus Aceton - Hexankohlenwasserstoffen kristallisiert. Er
ergab 1,22 g nadeiförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 202 bis 206° C. Die Rückstände aus den Mutterlaugen
wurden über 50 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert und weitere Produkte mit
15% Aceton-HexankohlenWasserstoffen eluiert. Nach dem Umkristallisieren erhielt man 0,42 g vom Schmelzpunkt
200 bis 205° C. Die Gesamtausbeute betrug damit 1,63 g (85%)· Eine aus Äthylenacetat-Hexankohlenwasserstoffen
umkristallisierte Analysenprobe bestand aus Nädelchen vom Schmelzpunkt 205 bis 2070C. Das IR-Spektrum zeigte, daß diese Probe
geringe Mengen solvatisierten Materials enthielt.
1 oa-Chlor-oa-methyl-prednisolonacetat 6s
Ein Gemisch aus 1,78 g 1 oa-Chlor-ou-methyl-hydrocortison-acetat,
1,2 g Selendioxyd, 120 ml tert.-Butylalkohol
und 2,7 ml Essigsäure wurde unter Rühren 21 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen
der Heizquelle wurde 1 g Aktivkohle zugegeben und darauf noch 15 Minuten lang gerührt. Dann
wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Das erhaltene gelbe gummiartige Material wurde in Methylenchlorid
aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wurde mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und über 100 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert.
Die Säule wurde aus Hexankohlenwasserstoffen, die 10 und 15% Aceton enthielten, eluiert. Man erhielt jedoch nur eine Reihe amorpher
Rückstände und erzielte keine echte Fraktionierung. Der amorphe Rückstand von insgesamt 1,8 g wurde
daher vereinigt und unter Verwendung von Äthylacetat als Elutionslösungsmittel über Kieselerde chromatographiert.
Die ersten Fraktionen enthielten Nebenprodukte und wurden verworfen. Die späteren
Fraktionen wurden vereinigt und durch Verreiben mit wasserfreiem Äther kristallisiert. Man erhielt
0,94 g (53% der Theorie) 1 oa-Chlor-oa-methyl-prednisononacetat
vom Schmelzpunkt 244 bis 247° C.
Analyse für C24H31O6Cl:
Berechnet ... C 63,92, H 6,93, Cl 7,86;
gefunden .... C 63,88, H 7,04, Cl 7,84.
gefunden .... C 63,88, H 7,04, Cl 7,84.
Das aus ihm über die entsprechende j1-4·9111'-Verbindung,
das 9(11)-Bromhydrin und die 9(11)-Oxidoverbindung
erhaltene 9a-Fluorderivat schmilzt bei 272 bis 274° C.
a) 5u-Hydroxy-6/U6a-difluor- und -5a-Hydroxy-6/i-fluor-16«-chlor-3,l
1-diketo-trans- sowie
5u-Hydroxy-6/U 6a-difluor-3,l 1 -diketo-cis-
5u-Hydroxy-6/U 6a-difluor-3,l 1 -diketo-cis-
17(20)-pregnen-21 -säuremethylester-3-äthylenketal
aus 5a-Hydroxy-6/9-fluor-3,l 1-diketo-cis-
17(20)-pregnen-21 -säuremethylester-3-äthylenketal
In einem mit Rührer und Kühler versehenen 1-1-Rundkolben wurden 10 g 5α-Hydroxy-6/ί^fluor-3,ll-diketo-cis-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal,
10g Selendioxyd und 400 ml Tetrahydrofuran
unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde auf Raumtemperatur gekühlt, durch
Diatomeenerde filtriert und das Filter mit 300 ml Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde mit 1700 ml
Wasser verdünnt, dann dreimal mit je 300 ml Äthylacetat extrahiert, wobei für den ersten 300-ml-Anteil
die Lösung verwendet wurde, mit der das Filter gewaschen worden war. Die Äthylacetatextrakte wurden
vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurden die
Extrakte filtriert und das Filtrat nach Zusatz von 10 g Aktivkohle unter Rühren in einem 2-1-Rundkolben,
der mit einem Rührer und Kühler versehen war, bis auf etwa 400 ml destilliert. Der Kolbenrückstand
wurde gekühlt und zur Entfernung der Aktivkohle über Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat
wurde bei 50° C unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde
in 600 ml Methylenchlorid gelöst und über 300 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert.
009 528/293
Es wurden Fraktionen von je 600 ml aufgefangen:
| Fraktionen | Lösungsmittel | CH2Cl2 | 5% Aceton | Gewicht des | Rückstandes |
| 1 | Hexankohlenwasserstoffe + | 0,163 g | |||
| 2 | desgl. | 0,017 | |||
| 3 | desgl. | 0,323 | |||
| 4 | desgl. | 0,014 | |||
| 5 | desgl. | 7,5% Aceton | 0,807 | ||
| 6 | Hexankohlenwasserstoffe + | 0,950 | A | ||
| 7 | desgl. | 1,324 | 5,115 g | ||
| 8 | desgl. | 0,718 | |||
| 9 | desgl. | 0,302 J | |||
| 10 | desgl. | 10% Aceton | 0,106 | ||
| 11 | Hexankohlenwasserstoffe + | 0,080 | |||
| 12 | desgl. | 0,127 | |||
| 13 | desgl. | 0,129 | |||
| 14 | desgl. | 0,230 | |||
| 15 | desgl. | 15% Aceton | 0,402 | ||
| 16 | Hexarikohlenwasserstoffe + | 0,656 | |||
| 17 | desgl. | 1,083 | B | ||
| 18 | desgl. | 0,639 | [ 3,250 g | ||
| 19 | desgl. | 0,342 | |||
| 20 | desgl. | 0,138 | |||
| 21 | Aceton | 0,077 | |||
| 22 | desgl. | 0,421 | |||
| 23 | 0,002 | ||||
Der Rückstand A wurde aus Aceton kristallisiert, wobei man in zwei Teilmengen 4,28 g(41%) 5a,16ß-Oihydroxy-6a-fluor-3,ll-diketo-trans-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal
vom Schmelzpunkt 228 bis 236° C erhielt. Eine durch Umkristallisieren aus Aceton erhaltene Analysenprobe schmolz bei 234
bis 235° C; [a]0 = +24° (in Aceton).
Der Rückstand B wurde aus Äther umkristallisiert. Man erhielt 2,58 g (25%) 5a,16«-Dihydroxy-6/?-fluor-3,11
-diketo-cis- 17(20)-pregnen-21 -säuremethylester-3-äthylenketal
vom Schmelzpunkt 157 bis 165° C; eine durch Umkristallisation aus Äther erhaltene
Analysenprobe schmolz bei 160 bis 162° C; [a]D
= —15° (in Aceton).
50 5u-Hydroxy-6ß-fluor-3,l 1 -16-triketo-cis-
17(20)-pregnen-21 -säuremethylester-3-äthylenketal
Zu einer Lösung von 25 g 5a,16a-Dihydroxy-6/?-fiuor-3,ll
-diketo-cis- 17(20)-pregnen-_21-carbonmethylester-3-äthylenketal
in 1600 ml Äthylacetat wurden 70 g aktives Mangandioxyd gegeben. Dann wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt.
Anschließend wurde über eine 4,5 cm dicke Schicht aus Diatomeenerde filtriert und der Filterkuchen mit
200 ml heißem Äthylacetat gewaschen. Wenn Mangandioxyd das Filter passiert, muß nochmals filtriert werden.
Die Äthylacetatlösung und die Waschlösungen wurden im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation
eingeengt. Dann wurde die Destillation abgebrochen, die restliche Lösung bei Normaldruck bis
etwa zum Sieden erhitzt und mit 300 ml heißen Hexankohlenwasserstoffen versetzt. Das erhaltene Gemisch
wurde im Kühlschrank auf etwa 100C gekühlt und
dann filtriert. Das auf dem Filter zurückgebliebene Produkt wurde bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Man erhält insgesamt 21,7 g vom Schmelzpunkt 180 bis 182° C. Sie bestehen aus 5a-Hydroxy-6/J-fiuor-3,11,16-triketo-eis-17(20)-pregnen-21
-säuremethylester-3-äthylenketal.
Analyse Tür C24H31O7F:
Berechnet ... C 63,98, H 6,93, F 4,21;
gefunden .... C 64,24, H 7,20, F 3,73.
gefunden .... C 64,24, H 7,20, F 3,73.
Weitere Mengen Produkt wurden aus dem Filtrat erhalten, und zwar insgesamt 1 g; F. = 174 bis 1770C.
SaJo/i-Dihydroxy-o/i-fluor-SJl-diketo-cis-17(20)-pregnen-21
-säuremethylester-3-äthylenketal
20 g SJUo-Triketo-Sa-hydroxy-oß-fluor-cis-17(20)
- pregnen - 21 - säuremethylester - 3 - äthylenketal wurden in 320 ml Tetrahydrofuran gelöst. Das Tetrahydrofuran
war direkt zuvor über reine Tonerde (Fisher-Adsorptions-Tonerde) geleitet worden, wobei
die ersten 7,5% verworfen worden waren. Die Lösung wurde in einem mit Trockenrohr und Rührer versehenen
1-1-Dreihalskolben mit 260 ml Tetrahydrofuran
versetzt, das 2,64 g Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid enthielt. Der Kolben wurde sodann
verschlossen und unter Ausschluß von Feuchtigkeit 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend
wurde in einem Eis-Salz-Bad auf 5° C gekühlt und innerhalb von 2 bis 3 Minuten in kleinen
Anteilen mit 25 ml 3%iger Essigsäure versetzt. Hierdurch wurde das überschüssige Reduktionsmittel
zersetzt. Anschließend wurden 25 ml 5%ige wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben. Die ausgefal-
lenen Feststoffe wurden durch Filtrieren über Diatomeenerde
entfernt. Der auf dem Filter zurückbleibende Rückstand wurde mit 400 ml Methylenchlorid
gewaschen. Das Filtrat wurde mit 400 ml entionisiertem Wasser geschüttelt, und die schwere
organische Schicht wurde darauf abgetrennt. Sie wurde zweimal mit je 300 ml Wasser gewaschen.
Die Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde im Vakuum bis zur
Trockne destilliert. Anschließend wurden zur Stabilisierung des Ketals 0,5 ml Pyridin und dann 200 ml
warmes Aceton zugegeben. Sobald die Feststoffe gelöst waren, wurden 200 ml heiße Hexankohlenwasserstoffe
zugesetzt und das Gemisch auf etwa 100C gekühlt.
Das entstandene weiße kristalline Produkt wurde abfiltriert und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Man erhielt zunächst 16,71 g vom Schmelzpunkt 252 bis 2560C und dann eine zweite Charge
von 1,12 g, die bei 240 bis 248° C schmolzen. Die erste Charge bestand aus reinem 3,ll-Diketo-5a,16/3-dihydroxy-6/i-fiuor-cis-l
7(20)-pregnen-21 -säuremethylester-3-äthylenketal mit folgenden Analysenwerten:
■ Analyse für C24H34O7F:
Berechnet ... C 63,70, H 7,35, F 4,20;
gefunden .... C 63,27, H 7,13, F 4,30.
gefunden .... C 63,27, H 7,13, F 4,30.
Xmax = 225; ε = 10450/C2H5OH.
5a-Hydroxy-6/3,l 6a-difluor-3,l 1 -diketo-cis-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal
10 g 3,ll-Diketo-5a,16/?-dihydroxy-6/?-fluor-cis-17(20)
- pregnen - 21 - säuremethylester- 3 - äthylenketal wurden mit N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin
umgesetzt. Man erhielt 7,8 g 5a-Hydroxy-6/i,l 6a-difluor-3,l 1 -diketo-cis-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal;
die rohe Verbindung schmolz bei 197 bis 204° C und nach dem Umkristallisieren
aus Methanol bei 203 bis 205° C. [«]D = -17°
(in Chloroform).
Analyse für C24H32F2O6:
Berechnet ... C 63,42, H 7,10, F 8,36;
gefunden .... C 63,36, H 7,38, F 8,75.
gefunden .... C 63,36, H 7,38, F 8,75.
) 5a-Hydroxy-6/3,16u-difluor-3,l 1-diketo-trans-
17(20)-pregnen-21 -säuremethyiester-3-äthylenketal
Zu einer Lösung von 13,6 g des 5a,16/?-Dihydroxy-6/3-fluor-3,l
l-diketo-trans-17(20)-pregnen-21 -säuremethyIester-3-äthylenketals
in 550 ml Methylenchlorid wurden bei Eisbadtemperatur 13,6 ml N-(2-Chlorl,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin
gegeben. Nach 3V2StUndigem Stehen bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch
mit Natriumbi irbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde
mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende öl wurde
in der kleinstmöglichen Menge Äthylendichlorid gelöst, in eine breite Schale gegossen und auf einem
Dampfbad zur Trockne eingedampft. Es wurde wiederholt eingedampft, bis sich Kristalle bildeten. Der
kristalline Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Dabei erhielt man in zwei Teilmengen 12,8 g
(94%) 5a-Hydroxy-6/3,16a-difluor-3,l 1-diketo-trans-17(20)
- pregnen - 21 - säuremethylester - 3 - äthylenketal vom Schmelzpunkt 204 bis 2160C. Es wurde aus
Methylalkohol umkristallisiert. Das reine Ketal schmolz bei 207 bis 21O0C; [a]„ = -24° (in Aceton).
Analyse für C24H32F2O6:
Berechnet ... C 63,42, H 7,10, F 8,36;
gefunden .... C 63,36, H 7,27, F 7,86.
gefunden .... C 63,36, H 7,27, F 7,86.
loa-Chlor-Sa-hydroxy-o^-fiuor^ll-diketo-trans-17(20)-pregnen-21
-säuremethylester-3-äthylenketal
5a,l6ß - Dihydroxy - 6ß - fluor - 3,11 - diketo - trans-17(20)-pregnen-21
-säuremethylester-3-äthylenketal wurde mit N,N-Diäthyl-l,l,2-trichlorvinylamin zur
entsprechenden 16a-Chlorverbindung ketalisierter und nicht ketalisierter Form umgesetzt. Nach der Ketalisierung
des Gemisches erhielt man 2,68 g rohes
17(20) - pregnen - 21 - säuremethylester- 3 - äthylenketal,
das nach dem Umkristallisieren zwischen 140 bis 1500C zu schmelzen begann und dann wieder erstarrte.
Ein erneutes Schmelzen unter Zersetzung erfolgte bei 189 bis 194° C.
Analyse für C24H32O6FCl:
Berechnet ... C 61,20, H 6,85, Cl 7,53, F 4,03;
gefunden .... C 61,92, H 7,38, Cl 7,50, F 3,81.
gefunden .... C 61,92, H 7,38, Cl 7,50, F 3,81.
c) 6a, 16a-Difiuorprednisolonacetat
5a, 11 /3,21 -Trihydroxy-oß, 16a-difluor-trans-17(20)-pregnen-3-on-3-äthylenketal
Zu einer Suspension von 11,6 g Lithiumaluminiumhydrid
in 340 ml wasserfreiem Äther von 0 bis 5° C wurden tropfenweise 34,2 g 5a-Hydroxy-6^,16a-difluor
- 3,11 - diketo - trans -17(20) - pregnen - 21 - säure methylester-3-äthylenketal
in 510 ml über Tonerde gereinigtem Tetrahydrofuran und 1020 ml wasserfreiem Äther gegeben. Die Temperatur wurde noch
2 Stunden nach der Zugabe auf 0 bis 5° C gehalten. Dann wurde das überschüssige Reduktionsmittel
durch Zugabe von 500 ml Äthylacetat zersetzt. Die Zugabe erfolgte zunächst tropfenweise. Dann wurden
noch 250 ml Wasser zugegeben. Die organische Phase wurde abdekantiert, die wäßrige Phase mit 1000 ml
Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert.
Die organische Phase und die Extrakte wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Beim Chromatographieren des Rückstands
über synthetisches Magnesiumsilikat erhielt man aus den mit 20% Aceton und 80% Hexankohlenwasserstoffen
erhaltenen Fraktionen 23,8 g Produkt. Es wurde aus Benzol umkristallisiert. Das so hergestellte
reine 5a,l 1/5,21 - Trihydroxy - 6/3,16a - difluor - trans-17(20)
- pregnen - 3 - on - 3 - äthylenketal schmolz bei 207° C (Zersetzung).
Analyse für C23H34F2O5:
Berechnet ... C 64,46, H 8,00, F 8,87;
gefunden .... C 65,04, H 8,22, F 8,73.
gefunden .... C 65,04, H 8,22, F 8,73.
Das in gleicher Weise hergestellte cis-Isomere, 5a,l 1/3,21 - Trihydroxy-6/3,16a-difluor-eis-17(20)-pregnen-3-on-3-äthylenketal,
schmilzt bei 195 bis 1960C (Zersetzung); [a]D = -22° (in Chloroform).
Analyse für C23H34F2O5:
Berechnet ... C 64,46, H 8,00, F 8,87;
gefunden .... C 64,65, H 8,23, F 8,34.
gefunden .... C 64,65, H 8,23, F 8,34.
SaJl/f-Dihydroxy^l-acetoxy-o/Uoa-difluortrans-17(20)-pregnen-3-on-3-äthylenketal
Eine Lösung von 23,8 g 5a,ll/?,21-Trihydroxy-6/^,16a-difluor-trans-17(20)-pregnen-3-on-3-äthylenketal
in 200 ml Pyridin und 200 ml Acetanhydrid wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang stehengelassen.
Dann wurde langsam unter Rühren in Eiswasser gegossen und die ausgeschiedenen Feststoffe
(25,6 g) gewonnen. Durch Umkristallisation aus Äthanol mit 5% Methanol erhielt man 22,3 g eines Materials
vom Schmelzpunkt 210 bis 2120C (Zersetzung).
Eine Analysenprobe des 5a,lljS-Dihydroxy-21-acetoxy-6^,16a-difluor-trans-17(20)-pregnen-3-on-3-äthylenketals
schmolz bei 207 bis 2090C unter Zersetzung;
[«]„ = -21° (in Chloroform).
Analyse für C25H36F2O6:
Berechnet ... C 63,81, H 7,71, F 8,08;
gefunden C 63,54, H 8,01, F 8,25.
gefunden C 63,54, H 8,01, F 8,25.
Das entsprechende cis-Isomere, 5a,ll/i-Dihydroxy-6/i,16u-difluor-21-acetoxy-cis-17(20)-pregnen-3-on~
3-äthylenketal schmilzt bei 186 bis 188° C; [α] D = -18°
(in Chloroform).
Analyse für C25H36F2O6:
Berechnet
gefunden .
Berechnet
gefunden .
C 63,81, H 7,71, F 8,08;
C 64,32, H 7,57, F 8,38.
C 64,32, H 7,57, F 8,38.
5«,11 ß,i 7u-Trihydroxy-6ß,l 6a-difluor-21 -acetoxypregnan-3,20-dion-3-äthylenketal
Durch Erhitzen auf dem Dampfbad wurde eine Lösung von 24,5 g 5a,ll/?-Dihydroxy-6/i,16a-difluor-21-acetoxy-trans-17(20)-pregnen-3-on-3-äthyIenketal
in 3 1 tert.-Butylalkohol und 50 ml Pyridin hergestellt. Nach dem Abkühlen auf etwa 30° C wurde Stickstoff
durch die Lösung geleitet. Anschließend wurden 62,5 ml 2normales N-Methylmorpholinoxyd-Wasserstoffperoxyd
in tert.-Butylalkohol und danach 1,65 g Osmiumtetroxyd zugegeben. Das Gemisch wurde bei
Raumtemperatur 90 Stunden stehengelassen. Dann wurden 750 ml wäßrige 0,5%ige Natriumhydrosulfitlösung
zugegeben und 15 Minuten gerührt. Anschließend wurden 25 g Magnesiumsilikat zugesetzt, und
es wurde nochmals 15 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde über Diatomeenerde filtriert und das Filtrat
unter vermindertem Druck bei 6O0C Wasserbadtemperatur auf etwa 300 bis 400 ml eingeengt. Diese
Lösung wurde in drei Anteilen mit 1500 ml Methylenchlorid
extrahiert. Die Methylenchloridlösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über synthetisches Magnesiumsilikat
chromatographiert. Die erste Fraktion wurde mit 7,5% Aceton und 92,5% Hexankohlenwasserstoffen
eluiert und bestand aus 8,7 g des Ausgangsmaterials. Das Produkt (9,2 g) erhielt man mit 10%
Aceton und 90% Hexankohlenwasserstoffen. Es wurde aus Äthanol mit 5% Methanol kristallisiert, worauf
man 5,7 g vom Schmelzpunkt 242 bis 244° C erhielt. Die zweite Umkristallisation ergab reines δα,ΙΙβ,Πβ-Trihydroxy
- 6/ϊ,16α - difluor - 21 - acetoxy - pregnen 3,20-dion-3-äthylenketal
vom Schmelzpunkt 245 bis 247°C (Zersetzung); [a]D = +9° (in Chloroform).
Analyse für C25H36F2O8:
Berechnet ... C 59,75, H 7,22, F 7,56;
gefunden .... C 59,82, H 7,40, F 7,55.
gefunden .... C 59,82, H 7,40, F 7,55.
Die gleiche Verbindung, insgesamt 165 mg, erhielt man bei Umsetzung von 1 g 5a,l 1/3,17a-Trihydroxy-6^,16a-difluor-21-acetoxy-cis-17(20)-pregnen-3-on-3-äthylenketal
mit N-Methylmorpholinoxyd-Wasserstoffperoxyd und Osmiumtetroxyd in Gegenwart von
Pyridin und tert.-Butylalkohol.
6(i,l 6a-Difluor-hydrocortison-21-acetat
Eine Lösung von 5 g 5«,ll/i,17a-Trihydroxy-6/U6a-difluor-21
-acetoxy-pregnen^^O-dion-S-äthylenketal
in 600 ml Chloroform und 4 ml absolutem Äthylalkohol wurde auf -10 bis -50C gekühlt.
Dann wurde Chlorwasserstoff 2 Stunden durch die Lösung geleitet, wobei man die Temperatur auf —10
bis — 5°C hielt. Die Reaktionslösung wurde darauf mit verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung
und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol mit 5% Methanol umkristallisiert, worauf man 3,62 g vom
Schmelzpunkt 224 bis 2270C erhielt, die nach dem Umkristallisieren aus Äthylalkohol reines 6a,16a-Difluorhydrocortison-21-acetat
vom Schmelzpunkt 228 bis 230°C ergaben; [a]D = +1000C (in Aceton).
6o Berechnet ... C 62,71, H 6,87, F 8,63;
gefunden .... C 62,58, H 7,08, F 8,72.
gefunden .... C 62,58, H 7,08, F 8,72.
6a,l 6«-Difluor-prednisolonacetat
Ein Gemisch aus 5 g 6a,16<x-Difluor-hydrocortisonacetat,
3,25 g Selendioxyd, 15 ml Essigsäure und 350 ml tert.-Butylalkohol wurde unter Rühren 23 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde mit 10 g Magnesiumsilikat versetzt und 30 Minuten gerührt.
Das Gemisch wurde anschließend über Diatomeenerde filtriert und das Filtrat unter vermindertem
Druck bei einer Wasserbadtemperatur von 6O0C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in
250 ml Äthylacetat aufgenommen und die Lösung mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser
gewaschen. Sie wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit 10 g Aktivkohle behandelt.
Anschließend wurde zur Entfernung der Kohle filtriert und auf etwa 50 ml eingeengt. Die erhaltene
Lösung wurde mit Hexankohlenwasserstoffen verdünnt und bis zur beginnenden Trübung eingeengt.
Nach dem Abkühlen erhielt man 2,31 g eines kristallinen Produktes, das zwischen 230 und 2400C
schmolz. Es wurde aus Aceton umkristallisiert. Das erhaltene reine 6«,16a - Difluor - prednisolonacetat
schmolz bei 243 bis 2450C; [a]D = +70° (in Aceton).
Analyse Für C23H28F2O6:
Berechnet ... C 63,00, H 6,44, F 8,67;
gefunden C 62,88, H 6,61, F 8,68.
gefunden C 62,88, H 6,61, F 8,68.
16a-Fluor-3/?-hydroxy-l 1 -keto-50-trans-17(20)-pregnen-21
-säuremethylester-S-acetat aus
3-Hydroxy-l l-keto-5«-cis-17(20)-pregnen-21
-säuremethylester-S-acetat
3/f-Acetoxy-l 1 -keto-Sa-cis-l 7(20)-pregnen-21 -säuremethylester
wurde aus 40 g der 3/i-Hydroxyverbindung durch Behandeln mit 100 ml Acetanhydrid in
200 ml Pyridin und 30 Minuten langes Erwärmen des Reaktionsgemisches auf dem Dampfbad herge-
stellt. Insgesamt wurden 32,8 g der 3/^-Acetoxy-Verbindung
erhalten; F. = 128 bis 1330C.
Eine Lösung von 5g 3/i-Acetoxy-ll-keto-5a-cis-17(20)-pregnen-21-säuremethylester
in 150 ml tert.-Butylalkohol wurde unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre in Gegenwart von 5 g Selendioxyd und
0,5 ml Essigsäure 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und durch Diatomeenerde filtriert.
Der Rückstand wurde mit wenig Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden
vereinigt und durch Destillation im Vakuum auf einem Dampfbad fast zur Trockne eingeengt. Der Rückstand
wurde in Äthylacetat aufgenommen und nacheinander mit 2%iger Natriumbicarbonatlösung, frisch
bereiteter eiskalter Ammoniumpolysulfidlösung, verdünntem wäßrigem Ammoniak, verdünnter eiskalter
Salzsäure, gesättigter wäßriger Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Der gewaschene Extrakt wurde
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einer weißlichen kristallinen Masse eingeengt.
Der kristalline Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und über 300 g synthetisches
Magnesiumsilikat Chromatographien. Die Säule wurde mit Anteilen von je 100ml wie folgt entwickelt:
10 Fraktionen aus Hexankohlenwasserstoffen mit je 10, 15 und 20% Aceton. Die Fraktionen 13 bis 23,
eluiert mit 10 und 15% Aceton in Hexankohlenwasserstoffen,
ergaben 2,91 g Produkt, das aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert 2,0 g
3^,16/^-Dihydroxy-l 1 -keto-5u-trans-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-acetat
in Form weißer Nadeln vom Schmelzpunkt 227 bis 23FC ergab.
Analyse für C24H34O1,:
Berechnet ... C 70,55. H 8,39;
gefunden .... C 69,15. H 8,23.
gefunden .... C 69,15. H 8,23.
Die mit 2O0Z0 Aceton in Hexankohlenwasserstoffen
eluiertcn Fraktionen 26 bis 33 ergaben 1,14 g eines Produktes, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen
0,73 g 3/>'.16«-Dihydroxy-
11 -keto-5fi-cis-17(20)-pregnen-21 -säuremethylester-3-acetat
in Form weißer Plättchen vom Schmelzpunkt 182 bis 185 C ergab.
Analyse für C24H34O6:
Berechnet ... C 70.55. H 8,39;
gefunden C 70.10. H 8,43.
gefunden C 70.10. H 8,43.
16«-Fluor-3p'-hydroxy-l 1 -keto-5</-trans-17(20)-pregnen-21
-säuremethylester-3-acetat
Eine Lösung von Ig 3p,16/>-Dihydroxy-l 1-keto-5r/-trans-l
7(20)-pregnen-2! -säuremethylester-3-acetat in 15 ml Methylendiehloiid wurde mit N-(2-Chlorl,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin
umgesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2V2 Stunden lang
stehengelassen. Sodann wurde es in Eiswasser gegossen und aufgearbeitet. Hierbei verwendete man
zum Kristallisieren ]:!-Gemische aus Aceton und Hexankohlenwasserstoffen. Bei der ersten Kristallisation
erhielt man 0,56 g vom Schmelzpunkt 214 bis 216 C. Durch weiteres Umkristallisieren wurde reines
3/)-Hydroxy-11 -keto-16«-fluor-5ri-trans-17(20)-pregnen-21
-säuremethylester-3-acetat vom Schmelzpunkt 233 bis 234 C erhalten.
Analyse für C24H33O5F:
Berechnet ... C 68,58, H 7,86, F 4,52; gefunden .... C 68,24, H 7,37, F 4,28.
16«-Chlor-3,l 1 -diketo-5«-trans-l 7(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketaI
aus
3.11 -Diketo-5«-cis-l 7(20)-pregnen-21 -säuremethylester-3-äthylenketal
Die Herstellung des Ausgangsmaterials 3,11-Diketo - 5α - eis -17(20) - pregnen - 21 - säuremethylester-3-äthylenketal,
erfolgte wie nachstehend angegeben:
20 g 3/^-Hydroxy-l l-keto-5«-cis-17(20)-pregnen-
21-säuremethylester wurden unter Erwärmen auf
einem Dampfbad in 500 ml Aceton gelöst. Die Lösung wurde in einem Eisbad auf 120C gekühlt und darauf
mit 14,2 ml Jones-Reagenz (26,7 g Chromsäureanhydrid in23 ml konzentrierter Schwefelsäure, mit Wasser
auf 100 ml verdünnt) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten auf 15 bis 20° C gehalten, dann
mit 1200 ml Eiswasser verdünnt und 45 Minuten gerührt. Das ausgeschiedene Produkt wurde abgesaugt
und 3mal durch Aufschlämmen in entionisiertem Wasser und Filtrieren gewaschen. Nach dem Trocknen
im Vakuum bei 40° C bis zur Gewichtskonstanz wurden 19 g 3,ll-Diketo-5«-cis-17(20)-pregnen-21-säuremethylester
vom Schmelzpunkt 238 bis 24O0C erhalten.
19 g dieses Produktes wurden in einen mit Rührer,
Wasserfänger und Rückflußkühler versehenen Kolben gegeben. Dann wurden 200 ml Benzol, 0,5 g Toluolsulfonsäuremonohydrat
und 20 ml Äthylenglykol zugegeben und das Gemisch unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde gekühlt und
unter Kühlen mit Eis mit 2%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Die Benzolschicht wurde
abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde sie im Vakuum eingeengt,
wobei ein weißer kristalliner Rückstand zurückblieb. Er wurde aus Äther-Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert,
wobei zunächst 17,34 g 3,11-Diketo-5«-cis-l
7(20)-pregnen-21 -säuremethylester-3-äthylenketal
und danach weitere 3 g Produkt erhalten wurden. Der Schmelzpunkt der ersten Fraktion lag bei
169 bis 1717C.
5 g 3,11-Diketo-5a-cis-17(20)-pregnen-21-säuremethyIester-3-äthylenketal
wurden in 150 ml tert.-Butylalkohol gelöst. Der Lösung wurden 5 g Selendioxyd
und 2 g Natriumacetat zugesetzt. Dann wurde unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 7 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgte wie im Beispiel.
Das gesamte kristalline Rohprodukt wurde über 300 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert.
Die Säule wurde mit zehn Anteilen von je 100 ml 10, 15 und 20% Aceton enthaltenden Hexankohlenwasserstoffen
entwickelt. Das Produkt befand sich in den Fraktionen 12 bis 23, die mit 10 und 15%
Aceton in Hexankohlenwasserstoffen erhalten wurden: man gewann daraus 2,35 g eines Materials, das
nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen 1.44 g 3,ll-Diketo-16/i-hydroxy-5«-trans-17(20)
- pregnen - 21 - säuremethylester- 3 - äthylenketal vom Schmelzpunkt 255 bis 258 C ergab.
009 528/293
Analyse für C24H34O6:
Berechnet ... C 68,87, H 8,19;
gefunden .... C 70,21, H 8,44.
gefunden .... C 70,21, H 8,44.
Aus den Fraktionen 26 bis 35, die mit 20 ml Aceton in Hexankohlenwasserstoffen erhalten wurden, gewann
man 1,4 g eines Materials, das nach dem Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittel 1,22 g
3,11 - Diketo -16« - hydroxy - 5« - eis -17(20) - pregnen 21-säuremethylester-3-äthylenketal
vom Schmelz- J0 punkt 214 bis 219° C ergab.
Analyse für C24H34O6:
Berechnet ... C 68,87, H 8,19;
gefunden .... C 68,62, H 8,67.
gefunden .... C 68,62, H 8,67.
Zu einer Lösung von 3,7 g 3,11 -Diketo-16/i-hydroxy-5u-trans-17(20)-pregnen-21
-säuremethylester-3-äthylenketal in 30 ml Methylenchlorid wurden 11,1 ml
N.N-DiäthyI-l,2,2-trichlorvinylamin gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden unter
Stickstoff stehengelassen. Dann wurde mit kalter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 75 ml trockenem
Benzol gelöst, mit 300 mg Toluolsulfonsäure und 10 ml Äthylenglykol behandelt und unter Verwendung
einer Dean-Stark-Wasserfalle 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde gekühlt,
mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der ölige Rückstand wurde in Benzol aufgenommen und über 150 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert.
Das Eluat wurde in Fraktionen von 250 ml aufgefangen, wobei als Lösungsmittel Hexankohlenwasserstoffe
verwendet wurden, die im Verlauf von 30 Fraktionen steigende Mengen von bis zu 10% Aceton enthielten. Die Fraktionen 1 bis 3, die
öliges Chlorierungsmittel und Nebenprodukte enthielten, wurden verworfen. Die Fraktionen 4 bis 20
ergaben hauptsächlich kristalline Rückstände, die das gewünschte Produkt in guter Konzentration enthielten,
wie die Dünnschichtenchromatographie an Kieselerde ergab. Die Fraktionen 4 bis 20 wurden
vereinigt und nochmals über 150 g synthetisches Magnesiumsilikat Chromatographien. Die mit 2 und
3% Aceton (Rest Hexankohlenwasserstoffe) eluierten Fraktionen enthielten das 16« - Chlor - 3,11-diketo-5ii-trans-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal,
aus dem nach dem Umkristallisieren aus Hexankohlenwasserstoffen zwei Teilmengen in Form
von Nadeln, 2,04 g vom Schmelzpunkt 207 bis 2080C
und 0,27 g vom Schmelzpunkt 205 bis 2080C, bei insgesamt 60%iger Ausbeute erhalten wurden.
Analyse für C24H33O5Cl:
Berechnet ... C 65,96, H 7,61, Cl 8,12;
gefunden .... C 65,27, H 7,65, Cl 8,06.
gefunden .... C 65,27, H 7,65, Cl 8,06.
55
60
a) 3,1 l-Diketo-16ci-chlor-trans-5,17(20)-pregnadien-21
-säuremethylester-3-äthylenketal
aus 3,1 l-Diketo-cis-5,17(20)-pregnadien-21-säure-
methylester-3-äthylenketal
Eine Mischung aus 2,0 g 3,1 l-Diketo-cis-5,17(20)-pregnadien^l-säuremethylester-S-äthylenketal,
2,0 g Selendioxyd und 80 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren 3'/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann
wurde auf Raumtemperatur gekühlt und über Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde mit 400 ml
Wasser verdünnt und in Anteilen von je 200 ml mit 600 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit
Wasser gewaschen, getrocknet und 30 Minuten mit etwa 3 g Aktivkohle gekocht. Die Aktivkohle wurde
abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (1,7 g) wurde unter Verwendung von
Aceton und Hexankohlenwasserstoffen zur Elution über 100 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert.
Man erhielt drei Fraktionen:
A. 549 mg mit Aceton-Hexankohlenwasserstoffen (7,5:92,5 und 10:90).
B. 587 mg mit Aceton-Hexankohlenwasserstoffen (15:85).
C. 296 mg mit Aceton-Hexankohlenwasserstoffen (15:85 und 20:80).
Beim Kristallisieren der drei Fraktionen aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen
erhielt man die Produkte:
A. 383 mg vom Schmelzpunkt 253 bis 2580C.
B. 485 mg vom Schmelzpunkt 218 bis 223° C.
C. 119 mg vom Schmelzpunkt 256 bis 262° C.
Die Untersuchung der Analysenproben ergab:
A. 3,1 l-Diketo-16/;-hydroxy-trans-5,17(20)-pregnadien-21
-säuremethylester-3-äthylenketal vom Schmelzpunkt 263 bis 265°C;* [V)0 = +26°
(Dioxan).
Analyse für C24H32O6:
Berechnet ... C 69,21, H 7,75;
gefunden .... C 68,87, H 8,00.
gefunden .... C 68,87, H 8,00.
B. 3,11 -Diketo-16«-hydroxy-cis-5,17(20)-pregnadien-21
-säure-methylester-3-äthylenketaI vom Schmelzpunkt 238 bis 243° C; [u]0 = -10°
(Dimethylformamid).
Analyse für C24H32O6:
Berechnet ... C 69,21, H 7,75;
gefunden .... C 68,69, H 7,48.
gefunden .... C 68,69, H 7,48.
C. 3,11 -Diketo-7,16-dihydroxy-5,17(20)-pregnadien-21
-säuremethylester-3-äthylenketal vom Schmelzpunkt 268 bis 270cC.
Analyse für C24H32O7:
Berechnet ... C 66,65, H 7,46;
gefunden .... C 67,17, H 7,78.
gefunden .... C 67,17, H 7,78.
3,1 1-Diketo-16a-chlor-trans-5,17(20)-pregnadien-21-säuremethylester-3-äthylenketal
Zu einer Lösung von 3,0 g 3,11 -Diketo-16/^-hydroxytrans-5,17(20)-pregnadien-21
-säuremethylester-3-äthylenketal in 120 ml Methylenchlorid wurden 6 ml
N,N-Diäthyl-1,2,2-trichlorvinylamin gegeben. Das Gemisch
wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden stehengelassen. Das dunkelrote Reaktionsgemisch wurde
darauf mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und über 200 g synthetisches Magnesiumsilikat Chromatographien.
Die mit 7,5 bzw. 10% Aceton und 92,5 bzw. 90%
Hexankohlenwasserstoffen eluierten Fraktionen ergaben:
1. 851 mg 3,ll-Diketo-16«-chlor-trans-5,17(20)-pregnadien-21-säuremethylester.
Eine aus Äthylacetat umkristallisierte Analysenprobe schmolz bei 196 bis 198°C; [«]„ = -31° (in Chloroform).
Analyse für C22H27O4CI:
Berechnet ... C 67,59, H 6,96, Cl 9,07; gefunden .... C 67,38, H 6,87, Cl 9,05.
2. Mit 15% Aceton und 85% Hexankohlenwasserstoffen wurde eine zweite Fraktion erhalten, die
1,58 g 3,ll-Diketo-16p'-hydroxy-trans-5,17(20)-pregnadien-21-säuremethylester
ergab. Eine aus '5 Äthylacetat umkristallisierte Analysenprobe
schmolz bei 224 bis 2260C; [«]„ = +214° (in
Chloroform).
Analyse für C22H28O5:
Berechnet ... C 70,94, H 7,58; gefunden .... C 71.20, H 7,87.
Durch Behandlung der zweiten Fraktion mit Trichlorvinylamin
erhielt man in guter Ausbeute die loa-Chlorverbindung, die mit der unter 1 genannten
Verbindung identisch war.
3,1 l-Diketo-16a-chlor-trans-5,17(20)-pregnadien-21
-säuremethylester-3-äthyIenketal
Eine Lösung von 0,4 g 3.1 l-Diketo-16«-chlor-trans-5.17(20)-pregnadien-21-säuremethylesler,
4 ml Äthylenglykol. 20 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und
40 ml Benzol wurde unter Rühren 3V2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das bei der Reaktion entstehende
Wasser wurde azeotrop über eine Wasserfalle entfernt. Nach dem Abkühlen, Waschen mit Wasser
und Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand
aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. Man erhielt 340 mg 3,1 l-Diketo-16«-chlor-trans-5,17(20)
- pregnadien - 21 - säuremethylester- 3 -äthylenketal
vom Schmelzpunkt 165 bis 167 C. Eine Analysenprobe schmolz bei 167 bis 169 C; [«] = —166
(in Chloroform).
Analyse für C24H31ClO5:
Berechnet ... C 66,27, H 7,18, Cl 8,15;
gefunden .... C 66,13. H 7,09, Cl 8,38.
d) 6«,9«-Difluor-l \ß,l7«,21-trihydroxy-16a-chlor-1,4-pregnadien-3,20-dion-21
-acetat
17(20)-pregnen-21 -säuremethylester-3-äthylenketal
Eine Suspension von 0,3 g Natriumacetat in 3 ml 40%iger Peressigsäure wurde auf unter 0° C gekühlt
und mit einer vorgekühlten Lösung von 1,38 g 3,11 - Diketo -16« - chlor - trans - 5,17(20) - pregnadien 21-säuremethylester-3-äthylenketal
in 28 ml Chloroform versetzt. Das Gemisch wurde bei —10 bis 00C
3 Stunden gerührt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen
und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Chloroformlösung wurde mit dem gleichen Volumen
Methylenchlorid verdünnt und über 100 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Man erhielt
zwei Fraktionen:
A. 0,74 g, eluiert mit 5 bzw. 7,5% Aceton und 95 bzw. 92,5% Hexankohlenwasserstoffen.
B. 0,64 g, eluiert mit 10 bzw. 15% Aceton und 90
bzw. 85% Hexankohlenwasserstoffen.
Beide Fraktionen wurden aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen kristallisiert, wobei man folgende Produkte
erhielt:
A. 620 mg /i-Oxyd vom Schmelzpunkt 153 bis 170° C;
B. 494 mg 5«,6a-Oxyd vom Schmelzpunkt 195 bis
198° C.
5a,6a-Oxido-l l/^l-dihydroxy-loa-chlor-trans-17(20)-pregnen-3-on-21
-acetat-3-äthylenketal und
5a,l l/vZl-Trihydroxy-loa-chlor-trans-17(20)-pregnen-3-on-21
-acetat-3-äthylenketal
Zu einer Lösung von 0,75 ml Diisobutylaluminiumhydrid in 15 ml wasserfreiem Äther von 0 bis 5° C
wurde unter Stickstoff eine Lösung von 451 mg 3,11 -Diketo-5a,6«-oxido-16a-chlor-trans-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal
in 15 ml Benzol gegeben. Das Gemisch wurde I1Z2 Stunden
bei 0 bis 5C C gerührt, darauf wurden 2 ml Äthylacetat und 15 ml Wasser zugesetzt. Die organische
Phase wurde unter Zugabe von weiterem Äther und Wasser abgetrennt und mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der erhaltene feste Rückstand aus der 21-Hydroxyverbindung
wurde in 2 ml Pyridin und 2 ml Acetanhydrid gelöst und bei Raumtemperatur 4 Stunden
stehengelassen. Das erhaltene Gemisch wurde in Eis und Wasser gegossen, der ausgeschiedene Feststoff
abfiltriert und über 50 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Es wurden zwei Fraktionen
eluiert. Die erste (101 mg) mit 7,5% Aceton und 92,5%, Hexankohlenwasserstoffen, die zweite
(132 mg) mit 10 bzw. 15% Aceton und 90 bzw. 85%
Hexankohlenwasserstoffen. Beide Fraktionen wurden aus Aceton-Hexankohlen Wasserstoffen und aus Aceton
umkristallisiert. Die erste Fraktion ergab 45 mg vom Schmelzpunkt 198 bis 203 C (unter Zersetzung) aus
5«,1 l/i.2l-Trihydroxy-16a-chlor-trans-17(20)-pregnen-3-on-acetat-3-äthylenketal.
Die zweite, 41 mg vom Schmelzpunkt 186 bis 192° C
(unter Zersetzung) aus 5«,6«-Oxido-l l/i,21-dihydroxy-16a
- chlor - trans -17(20) - pregnen - 3 - on - 21 - acetat 3-äthylenketal.
5a,6«-Oxido-l 1 p',17«,21 -trihydroxy-16u-chlorpregnan-3,20-dion-2J
-acetat-3-äthylenketal
Durch Erwärmen auf einem Dampfbad wurde eine Lösung aus 215 mg 50,Oa-OxJdO-ll/i^l-dihydroxy-16a
- chlor - trans -17(20) - pregnen - 3 - on - 21 - acetat 3-äthylenketal
in 30 ml tert.-Butylalkohol und 1 ml Pyridin hergestellt. Nach dem Abkühlen auf etwa
300C wurde Stickstoff durch die Lösung geleitet. Dann wurden 0,7 ml 2normales N-Morpholinoxyd-Wasserstoffperoxyd
in tert.-Butylalkohol und 20 mg Osmiumtetroxyd zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 90 Stunden stehengelassen, dann
mit 7,5 ml wäßriger 0,5 n-Natriumhydrosulfitlösung versetzt und weitere 15 Minuten gerührt. Danach
wurden 250 mg Magnesiumsilikat zugegeben, und es wurde nochmals 15 Minuten gerührt. Das Gemisch
40
45
wurde über Diatomeenerde filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck bei 600C Wasserbadtemperatur
auf 3 bis 4 ml eingeengt und dreimal mit 15 ml Methylenchlorid
extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über synthetisches
Magnesiumsilikat Chromatographien. Die erste Fraktion,
eluiert mit 7,5% Aceton und 92,5% Hexankohlenwasserstoffen, bestand aus Ausgangsmaterial. Die mit ϊ0
10 bis 12,5% Aceton und 90 bis 87,5% Hexankohlenwasserstoffen
erhaltenen Fraktionen enthielten das gewünschte Produkt; sie wurden mehrmals aus wäßrigem
Methanol umkristallisiert, worauf man das reine 5«.6«-Oxido-l lpM7«,21-trihydroxy-16«-chlorpregnan-3.20-dion-21
-acetat-3-äthylenketal erhielt.
5a, 11 //J 7u,21-Tetrahydroxy-6/)'-fiuor-16a-chlorpregnan-3,20-dion-21-acetat-3-äthylenketal
Zu einer Lösung von 0,2 g 5«,6«-Oxido-ll/i,17.(.
21 -trihydroxy-16«-chlor-pregnan-3,20-dion-21 -acetat-3-äthylenketal
in 3 ml Methylenchlorid wurde 1 ml 48%ige Fluorwasserstoffsäure gegeben. Das heterogene
Gemisch wurde 2 Stunden gerührt, mit überschüssiger 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung
schwach alkalisch gemacht und dreimal mit je 5 ml Methylchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte
wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne
eingedampft. Das reine 5u,l IpM7«,21-Tetrahydroxy-6p
- fluor -16« - chlor - pregnan - 3,20 - dion - 21 - acetat 3-äthylenketal
erhielt man durch dreimalige Umkristallisation aus wäßrigem Methanol.
dien-3,20-dion-21-acetat (F. = 227 bis 23O0C) und
das 6a - Fluor - 9ß,\ 1 β - oxido -16« - chlor -17a,21 - di hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat
(F. = 210 bis 212° C) in 6«,9a-Difluor-16«-chlor-l l/i,17«,21-trihydroxy
- 1,4 - pregnadien - 3,20 - dion - 21 - acetat (F. = 3O3°C, Zersetzung) umgewandelt werden,
dessen entzündungshemmende Wirksamkeit etwa llOOmal so stark ist wie die des Hydrocortisons.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von 16«-Chloroder-Fluor-17(20)-pregnen-21-säureestern
und daraus erhältlichen 16«-Chlor- oder -FIuor-17u-hydroxy-20-keto-21-acyloxyverbindungen
der Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet,daß man entweder
a) einen niedrig - Alkyl - eis - 17(20) - pregnen 21-säureester,
dessen Ringe A und B den allgemeinen Formeln
6«-Fluor-l lp\17u,21 -trihydroxy-16«-chlor-4-pregnen-3,20-dion-21
-acetat
35
Eine Lösung von 200 mg 5a,ll/i,17«,21-Tetrahydroxy-6/i-fluor-16«-chlor-pregnan-3,20-dion-21
-acetat-3-äthylenketal in 30 ml Chloroform und '/2mal
absolutem Äthylalkohol wurde auf —10° C gekühlt. In diese Lösung wurde 2 Stunden Chlorwasserstoffgas
eingeleitet, wobei man die Temperatur zwischen — 10 und —5"C hielt. Das Reaktionsgemisch wurde
dreimal mit verdünnter 10%iger Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit Wasser gewaschen, dann
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt einen Rückstand,
der nach viermaligem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol reines 6«-Fluor-l lp\17a,21-trihydroxy-
16ii - chlor - 4 - pregnen - 3,20 - dion - 21 - acetat ergab.
F. = 238 bis 240C.
Analyse für C23H30FO,,:
Berechnet ... C 60,45, H 6,62. Cl 7,76, F 4,16;
gefunden .... C 60,30, H 6,86. Cl 8,11, F 4,15.
gefunden .... C 60,30, H 6,86. Cl 8,11, F 4,15.
6«.9(i-Difluor-1 i /i,l 7«,21 -trihydroxy-16«-chlor-1.4-pregnadien-3,20-dion-21
-acetat
1 g 6(i-Fluor-16«-chlor-1 lp',17«,21 -trihydroxy-4-pregnen-3.20-dion-21-acetat
wurde nach dem Verfahren des Beispiels 2c) mit 0,7 g Selendioxyd in tert.-Butylalkohol und Essigsäure zu 6«-Fluor-l lp\17a,
21 -trihydroxy- 16«-chlor- l^-pregnadien-S^O-dion-21-acetat
umgesetzt. F. = 238 bis 248'C. Dieses kann nach bekannten Methoden über das 6«-Fluor-16r<-chlor
-17«,21 -dihydroxy-1.-1,9(11)- pregnatrien-3.20-dion-21-acetat
(F. = 187bi> IN9 C), das6u-Fiuor-9f<-brom-11
p\ 17«,21 -trihydroxy-16a-chlor-l ,4-pregna-
55
60
HO
H3CCOO-
entsprechen und worin R einen Alkylenrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
der die an den Steroidkern gebundenen Sauerstoffatome durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome
trennt. R1 ein Fluoratom oder der Methylrest ist. in an sich bekannter Weise
mit Selendioxyd behandelt, das erhaltene Gemisch der entsprechenden 16/^-Hydroxy-
trans-17(20)- und 16α-Hydroxy-eis-17(20)-pregnen-21-säureester
nach an sich bekannten Methoden in seine Komponenten zerlegt, die erhaltene 16ß-Hydroxy verbindung
direkt und die erhaltene 16a-Hydroxyverbindung nach ihrer Isomerisierung in eine 16/?-Hydroxyverbindung
durch Oxydation und selektive Reduktion der erhaltenen 16-Ketoverbindung
oder durch Veresterung der 16a-Hydroxyverbindung mit einem organischen SuI-fonylchlorid,
Umsetzung mit dem Salz einer niederen Kohlenwasserstoffcarbonsäure und
Hydrolyse des erhaltenen Esters, sodann mit einem N - (2 - Chlor -1,1,2 - trifluoräthyl) - bisniedrig-alkylamin
oder einem N,N-Dialkyl-1,2,2-trichlorvinylamin
umsetzt oder
b) einen niedrig -Alkyl - trans -17(20) - pregnen 21-säureester, dessen Ringe A und B der allgemeinen Formel
b) einen niedrig -Alkyl - trans -17(20) - pregnen 21-säureester, dessen Ringe A und B der allgemeinen Formel
25
entsprechen, mit Selendioxyd behandelt, den erhaltenen 16a-Hydroxy-trans-17(20)-pregnen-21-säureester
durch Oxydation und selektive Reduktion der erhaltenen 16-Ketoverbindung
oder durch Veresterung der 16a-Hydroxyverbindung
mit einem organischen Sulfonylchlorid, Umsetzung mit dem Salz einer niederen
Kohlenwasserstoffcarbonsäure und Hydrolyse des erhaltenen Esters zu einem 1 ββ-Hydroxy-trans-17(20)-pregnen-21
-säureester isomerisiert, der anschließend in der unter a) angegebenen Weise fluoriert oder chloriert
wird,
c) nachfolgend in an sich bekannter Weise in einem erhaltenen 5a-Hydroxy-6/?-methyl-(oder
fluor-)l 6« - halogen - 3,11 - diketo -17(20) - pregnen-21
-säuremethylester-3-äthylenketal die 11-ständige Keto- und 21-ständige Säureestergruppe
zu einer Hydroxygruppe reduziert, nach der Acylierung der 21-ständigen
Hydroxygruppe die 17(20)-Stellung oxydativ
hydroxyliert, dann die 4(5)-Stellung dehydratisiert, gegebenenfalls die 1(2)-Stellung mit
Selendioxyd dehydriert und gegebenenfalls in das erhaltene öa-Methyl-ll/ina^l-trihydroxy
-16a - chlor -1,4 - pregnadien - 3,20 - dion-21-acetat
ein 9a-ständiges Fluoratom ein-RiVt bzw.
d) iü einem erhaltenen 3,11 -Diketo- 16u-halogen-5.1
/(20) - pregnadien - 21 - säuremethylester-3-äthylenkefal
die 5(6)-ständige Doppelbindung epoxydiert. die 11-ständige Keto- und
21 -ständige Säureestergruppe in eine Hydroxygruppe überführt, nach Acetylierung der
21-ständigen Hydroxygruppe die 17(20)-Stellung
oxydativ hydroxyliert, anschließend den 5(6)-Epoxydring mit Fluorwasserstoff aufspaltet,
die 4(5)-Stellung des erhaltenen Fluorhydrins dehydratisiert, gegebenenfalls die
1(2)-Stellung mit Selendioxyd dehydriert und gegebenenfalls in das erhaltene 6a-Fluorlou-chlor-ll/^na^l-trihydroxy-M-pregnadien-3,20-dion-21-acetat
ein 9a-ständiges Fluoratom einführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Fluorierung mit
N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin, die Chlorierung mit N,N - Diäthyl -1,2,2 - trichlorvinylamin,
die Oxydation der 16a-ständigen Hydroxygruppe mit aktivem Mangandioxyd oder Chromsäureanhydrid, die Reduktion der 16-ständigen
Ketogruppe mit Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid und die Reduktion der 11- und
21-Stellung, falls der 16-ständige Halogensubstituent
Chlor oder Fluor ist und sich in 6-Stellung eine Methylgruppe befindet, mit Diisobutylaluminiumhydrid
und, falls der 16-ständige Halogensubstituent Fluor ist und sich in 6-Stellung ein Fluoratom
befindet, mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid durchführt.
3. Verfahren zur Herstellung von 16a-Fluor- und 16a-Chlor-17(20)-pregnen-21 -carbonsäureestern,
dadurch gekennzeichnet, daß man 16/3-Hydroxy -17(20) - pregnen - 21 - säureester mit einem
N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-bis-niedrig-alkylamin oder mit einem N,N-Dialkyl-l,2,2-trichlorvinylamin
umsetzt.
009528/293
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