DE19631543C1 - Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten I - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten IInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-
trien-Derivaten der allgemeinen Formel I
worin
die mit - - - gekennzeichneten Bindungen drei Einfachbindungen, zwei Einfachbindungen und eine Doppelbindung oder zwei konjugierte Doppelbindungen symbolisieren, X eine Carbonylgruppe, eine Hydroxymethylengruppe, eine Alkoxymethylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, eine Benzyloxymethylengruppe, eine Acyloxymethylengruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen im Acylrest oder eine Alkylendioxymethylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest bedeutet und Z⁺ ein Alkalimetallkation oder ein Piperaziniumkation darstellt, wobei man 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivat der allgemeinen Formel II
die mit - - - gekennzeichneten Bindungen drei Einfachbindungen, zwei Einfachbindungen und eine Doppelbindung oder zwei konjugierte Doppelbindungen symbolisieren, X eine Carbonylgruppe, eine Hydroxymethylengruppe, eine Alkoxymethylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, eine Benzyloxymethylengruppe, eine Acyloxymethylengruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen im Acylrest oder eine Alkylendioxymethylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest bedeutet und Z⁺ ein Alkalimetallkation oder ein Piperaziniumkation darstellt, wobei man 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivat der allgemeinen Formel II
worin - - - und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen,
in Abwesenheit von Katalysatoren mit einem Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Pyridiniumsalz der allgemeinen Formel Ia
in Abwesenheit von Katalysatoren mit einem Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Pyridiniumsalz der allgemeinen Formel Ia
worin - - - und X die obengenannte Bedeutung besitzen, durch Einwirken von
Alkalimetallbasen oder Piperazin in die Alkalimetallsalze oder Piperaziniumsalze der
allgemeinen Formel I überführt.
Bekanntlich sind die Alkalimetallsalze der allgemeinen Formel I pharmakologisch
wirksame Substanzen, die man als konjugierte Estrogene bezeichnet
(Pharmacopeia/Forum May, June 1991, p 1951-1962 und
J. of Chromatography 224, 1981, p 355-370 und 234, 1982, p 234-239).
Nach dem bekannten Stand der Technik werden diese konjugierten Estrogene aus den
3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten der allgemeinen Formel II in der Weise
hergestellt, daß man diese in Gegenwart von Natriumhydrid mit einem
Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex umsetzt (US-PS 3.391, 169, US-PS 5.210,081 und
US-PS 5.288,717). Intermediär werden auch bei dieser Synthese die Pyridiniumsalze
der allgemeinen Formel Ia gebildet, die aber unter den Bedingungen des vorbekannten
Verfahrens direkt in die entsprechenden Natriumsalze der allgemeinen Formel I
umgewandelt werden.
Dieses vorbekannte Verfahren hat aber den Nachteil, daß bei ihm häufig beträchtliche
Anteile an Nebenprodukten gebildet werden. Besonders ausgeprägt ist die
Nebenproduktbildung, wenn man als Ausgangsverbindungen 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-Derivate
der allgemeinen Formel II verwendet, die isolierte
Doppelbindungen im B-Ring des Steroids besitzen, wie zum Beispiel das Equilin.
Hierbei bilden sich viele Nebenprodukte, es kommt leicht zu Verschiebungen der
Doppelbindung und somit zur Disproportionierung der Verfahrensprodukte.
Demgegenüber hat das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil, daß es Nebenprodukt
ärmer abläuft, so daß man in der Regel ohne aufwendige Reinigungsoperationen in
höheren Ausbeuten reinere Verfahrensprodukte im großtechnischen Verfahren erhält.
Es ist schon lange vorbekannt, daß man 3-Hydroxysteroide in Abwesenheit von
Katalysatoren mit einem Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex in die entsprechenden
Pyridiniumsalze der entsprechenden 3-Sulfatoxysteroide überführen kann (J. Biol. Ch.,
115, 1936, 391 ff und J. Amer. Chem. Soc., 63, 1941, 1259 ff).
Dieses Verfahren ist jedoch noch nie zur Herstellung konjugierter Estrogene verwendet
worden, offensichtlich weil es aufwendiger in der Verfahrensdurchführung ist und der
Fachmann nicht erwarten konnte, daß man auf diesem Weg wesentlich reinere
Verfahrensprodukten erhalten kann.
Wie nachfolgend dargelegt wird, sind auch die Piperaziniumsalze der allgemeinen
Formel I wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung konjugierter Estrogene. Darüber
hinaus sind sie aber auch selbst pharmakologisch wirksame Verbindungen gleicher
Wirkungsrichtung wie die konjugierten Estrogene; so zum Beispiel das Estropipate
(das Piperaziniumsalz des 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-ens).
Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt unter Bedingungen, die
dem Fachmann an sich bekannt sind.
So kann man beispielsweise die Umsetzung der 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-
Derivate der allgemeinen Formel II mit einem Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex in der
Weise durchführen, daß man den Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex in einem
gegenüber diesem Reagenz inerten Lösungsmittel löst oder suspendiert, mit dem
3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivat der allgemeinen Formel II versetzt und
gegebenenfalls unter Rühren bei -25 bis 50°C (einfachheitshalber bei
Raumtemperatur) bis zur Beendigung oder Umsetzung aufbewahrt. Für diese Reaktion
eignen sich als inerte Lösungsmittel beispielsweise polare Ether, wie Dioxan, 1,2-Dimethoxyethanol
oder insbesondere Tetrahydrofuran. Die optimale Reaktionszeit
wird mittels der üblichen Analytik, so beispielsweise mittels Dünnschicht- oder
Gaschromatographie in an sich bekannter Weise ermittelt. Sie beträgt normalerweise
30 Minuten bis 2 Stunden. Das auskristallisierte Pyridiniumsalz der allgemeinen
Formel Ia kann nach Abfiltrieren und gegebenenfalls Waschen direkt zur weiteren
Umsetzung verwendet werden.
Die Umsetzung der Pyridiniumsalze in die entsprechenden Piperaziniumsalze erfolgt
ebenfalls in an sich bekannter Weise, in dem man diese mit Piperazin oder einer
alkoholischen Lösung von Piperazin unter Rückfluß erhitzt. Geeignete Alkohole sind
vorzugsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol. Nach erfolgter Umsetzung wird
das freigesetzte Pyridin, das überschüssige Piperazin und gegebenenfalls auch der
Alkohol durch Destillation eliminiert und das erhaltene Rohprodukt aus einem
geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem der obengenannten niederen
Alkohole, umkristallisiert.
Zur Überführung der Pyridiniumsalze der allgemeinen Formel Ia in die konjugierten
Estrogene werden diese zweckmäßigerweise in einen niederen Alkohol als
Lösungsmittel mit Alkalimetallbasen, vorzugsweise Lithiumhydroxyd,
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat umgesetzt.
Diese Umsetzung wird vorzugsweise durch Erwärmen der Reaktionsmischung unter
Rückfluß durchgeführt. Nach erfolgter Reaktion entfernt man das Lösungsmittel und
das entstandene Pyridin durch Destillation und kristallisiert das erhaltene Produkt nun,
indem man beispielsweise den Destillationsrückstand mit einem Lösungsmittel geringer
Polarität, wie zum Beispiel einem Ether, wie Diethylether oder Di-tert.-butylether
versetzt.
In der gleichen Weise können auch die Piperaziniumsalze der allgemeinen Formel I in
die konjugierten Estrogene überführt werden. Dieses Vorgehen kann trotz des erhöhten
Aufwandes vorteilhaft sein, da man auf diese Weise oft reinere Verfahrensprodukte
erhält, als wenn man die Pyridiniumsalze selbst zur Herstellung der konjugierten
Estrogene verwendet.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des
erfindungsgemäßen Verfahrens.
a) Zu einer Suspension von 7,0 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex (Aldrich Chem.
Comp. Inc., Milwaukee USA; L. F. Fieser und M. Fieser, Reagents for Organic
Synthesis, John Wiley and Sons, Inco New York et al. 1, 1127 und 1128, 2, 393-394,
3, 275-276) in 160 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran fügt man in einer
Stickstoff-Atmosphäre bei Raumtemperatur 10,0 g 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
zu und rührt eine Stunde lang bei Raumtemperatur. Dann tropft man zu der
Reaktionsmischung 0,3 ml Wasser zu, rührt noch weitere 15 Minuten und
kühlt auf 0°C.
Man läßt die Mischung 15 Minuten lang bei 0°C stehen, filtriert das Pyridiniumsalz
ab und wäscht es mit wenig kaltem Tetrahydrofuran.
b) Die gemäß Beispiel 1a hergestellte fein kristalline Substanz wird zu einer Lösung
von 4,0 g Natriumhydroxid in 150 ml Methanol gegeben, 30 Minuten lang unter
Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum eingeengt. Dann setzt man mehrmals Methanol
zu und engt jeweils im Vakuum ein, um das freigesetzte Pyridin zu entfernen.
Anschließend versetzt man die Reaktionsmischung mit Ethanol, engt sie im Vakuum
ein, kühlt sie auf Raumtemperatur und versetzt sie mit 200 ml Methyl-tert.-butylether.
Das ausgefallene Natriumsalz des 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ons wird abgesaugt,
mit wenig Methyl-tert.-butylether gewaschen und im Vakuumtrockenschrank
getrocknet. Man erhält so 14,0 g Rohprodukt welches mit 0,5 g Natriumacetat in
24 ml absolutem Ethanol versetzt und eine Stunde lang bei 50°C gerührt wird.
Die Mischung wird dann auf 10°C gekühlt, filtriert, mit wenig absolutem Ethanol
gewaschen und getrocknet.
Man erhält so 12,6 g Reinprodukt, welches als Stabilisator 5% Natriumacetat enthält.
= + 95,0° (c = 1/in Wasser)
100,0 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex werden in 35 ml Pyridin und 800 ml
Tetrahydrofuran suspendiert und mit 100,0 g 17α-acetoxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
versetzt. Man rührt die Reaktionsmischung 4 Stunden lang bei Raumtemperatur, kühlt
auf 10°C ab, filtriert das ausgefallene Kristallisat ab und wäscht es mit
100 ml kaltem Tetrahydrofuran.
Das so erhaltene Pyridiniumsalz (160,0 g) wird einer Lösung von 35 g
Natriumhydroxid in 1950 ml Methanol zugefügt und die Mischung 30 Minuten lang
unter Rückfluß erhitzt. Dann destilliert man 500 ml Lösungsmittelgemisch ab,
gibt 500 ml Methanol zu und destilliert abermals 500 ml Gemisch ab.
Man wiederholt diesen Vorgang noch mehrfach, kühlt dann ohne
Destillationsrückstand auf Raumtemperatur und versetzt ihn mit 22,4 ml Eisessig und
600 ml Methyl-tert.-butylether. Nach 2-stündigem Stehen bei Raumtemperatur filtriert
man das ausgefallene Kristallisat ab und wäscht es mit 100 ml Methyl-tert.-butylether.
Das so erhaltene Produkt wird im Vakuumtrockenschrank bei 30°C getrocknet, und
man erhält 117 g des Natriumsalzes des 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17α-ols,
welches etwa 7% Natriumacetat als Stabilisator enthält.
= 182° (c = 0,5/in Wasser)
90,0 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex werden in 800 ml Tetrahydrofuran
suspendiert. Dann setzt man der Suspension 100,0 g 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-
17-on zu, rührt 30 Minuten bei 20°C, kühlt die Mischung auf 0°C, filtriert das
erhaltene Pyridiniumsalz ab und wäscht es mit 50 ml kaltem Tetrahydrofuran.
Das so erhaltene Pyridiniumsalz wird in eine Lösung von 184,0 g Piperazin-Hexahydrat
in 1200 ml Methanol eingetragen und 45 Minuten lang unter Rückfluß
erhitzt, wobei man 450 ml Pyridin/Methanol-Gemisch abdestilliert. Dann entfernt man
das restliche Pyridin durch Vakuumdestillation bei einer Innentemperatur von 45°C
bei mehrmaliger Methanolzugabe.
Zuletzt engt man die Mischung auf 440 ml ein, kühlt auf -15°C und filtriert die
ausgefallenen Kristalle ab. Man trocknet sie im Umluftschrank im Vakuum und erhält
151,0 g des Piperaziniumsalzes des 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-ons.
= + 88° (c = 1/in 1%iger wäßriger Natronlauge)
Eine Suspension von 17,5 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex in 200 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran wird auf 0°C gekühlt, mit 25,0 g Estra-1,3,5(10)-tetraen-3,17α-diol
versetzt und 3 Stunden lang gerührt, wobei sich die Reaktionsmischung auf
Raumtemperatur erwärmt. Dann setzt man der Mischung 500 ml Methyl-tert.-
butylether zu, filtriert das Pyridiniumsalz ab und wäscht es mit Methyl-tert.-butylether.
Das erhaltene Pyridiniumsalz wird in eine Lösung von 46,0 g Piperazin-Hexahydrat in
950 ml Methanol eingetragen, auf 45°C erwärmt und die Lösungsmittel und das
Pyridin durch Vakuumdestillation entfernt, wobei man diese mehrfach durch Zugabe
von Methanol und später von Ethanol ersetzt. Der Rückstand wird aus Ethanol
umkristallisiert und man erhält 20,0 g Piperaziniumsalz des 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-7-tetraen-17α-ols.
= + 115,6° (c = 1/in 50%igem wäßrigem Methanol)
Unter den Bedingungen von Beispiel 4, jedoch unter Einsatz von 25,0 g 3-Hydroxy
estra-1,3,5(10),8-tetraen-17-on werden 26,5 g Piperaziniumsalz des 3-Sulfatoxy-estra-
1,3,5(10),8-tetraen-17-ons hergestellt.
= + 7,0°C (c = 1/in 50%igem wäßrigem Methanol)
25,0 g Piperaziniumsalz des 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-ons werden mit 7,2 g
Natriumkarbonat und 900 ml Methanol versetzt, auf 50°C erwärmt und das Methanol
im Vakuum abdestilliert. Man fügt dann mehrfach Methanol und später Ethanol zu und
destilliert es im Vakuum ab. Man erhält so 21,5 g Natriumsalz des 3-Sulfatoxy-estra-
1,3,5(10)-trien-17-ons.
= 95,5 0 (c = 1/in Wasser)
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten der
allgemeinen Formel I
worin
die mit - - - gekennzeichneten Bindungen drei Einfachbindungen, zwei Einfachbindungen und eine Doppelbindung oder zwei konjugierte Doppelbindungen symbolisieren,
X eine Carbonylgruppe, eine Hydroxymethylengruppe, eine Alkoxymethylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, eine Benzyloxymethylengruppe, eine Acyloxymethylengruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen im Acylrest oder eine Alkylendioxymethylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest bedeutet und
Z⁺ ein Alkalimetallkation oder ein Piperaziniumkation darstellt, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivat der allgemeinen Formel II worin - - - und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, in Abwesenheit von Katalysatoren mit einem Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Pyridiniumsalz der allgemeinen Formel Ia worin - - - und X die obengenannte Bedeutung besitzen, durch Einwirken von Alkalimetallbasen oder Piperazin in die Alkalimetallsalze oder Piperaziniumsalze der allgemeinen Formel I überführt.
die mit - - - gekennzeichneten Bindungen drei Einfachbindungen, zwei Einfachbindungen und eine Doppelbindung oder zwei konjugierte Doppelbindungen symbolisieren,
X eine Carbonylgruppe, eine Hydroxymethylengruppe, eine Alkoxymethylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, eine Benzyloxymethylengruppe, eine Acyloxymethylengruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen im Acylrest oder eine Alkylendioxymethylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest bedeutet und
Z⁺ ein Alkalimetallkation oder ein Piperaziniumkation darstellt, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivat der allgemeinen Formel II worin - - - und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, in Abwesenheit von Katalysatoren mit einem Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Pyridiniumsalz der allgemeinen Formel Ia worin - - - und X die obengenannte Bedeutung besitzen, durch Einwirken von Alkalimetallbasen oder Piperazin in die Alkalimetallsalze oder Piperaziniumsalze der allgemeinen Formel I überführt.
2. Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten der
allgemeinen Formel Ib
worin
die mit - - - gekennzeichneten Bindungen drei Einfachbindungen, zwei Einfachbindungen und eine Doppelbindung oder zwei konjugierte Doppelbindungen symbolisieren,
X eine Carbonylgruppe, eine Hydroxymethylengruppe, eine Alkoxymethylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, eine Benzyloxymethylengruppe, eine Acyloxymethylengruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen im Acylrest oder eine Alkylendioxymethylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, im Alkylenrest bedeutet und
Z⁺ ein Alkalimetallkation darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man das korrespondierende Piperaziniumsalz der allgemeinen Formel I durch Einwirken von Alkalimetallbasen in die Alkalimetallsalze überführt.
die mit - - - gekennzeichneten Bindungen drei Einfachbindungen, zwei Einfachbindungen und eine Doppelbindung oder zwei konjugierte Doppelbindungen symbolisieren,
X eine Carbonylgruppe, eine Hydroxymethylengruppe, eine Alkoxymethylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, eine Benzyloxymethylengruppe, eine Acyloxymethylengruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen im Acylrest oder eine Alkylendioxymethylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, im Alkylenrest bedeutet und
Z⁺ ein Alkalimetallkation darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man das korrespondierende Piperaziniumsalz der allgemeinen Formel I durch Einwirken von Alkalimetallbasen in die Alkalimetallsalze überführt.
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| DE1996131543 DE19631543C1 (de) | 1996-07-25 | 1996-07-25 | Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten I |
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| DE1996131543 DE19631543C1 (de) | 1996-07-25 | 1996-07-25 | Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten I |
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