DE1914507C - 6 alpha, 7 alpha bzw 6 beta, 7 beta Methylen 20 spirox 4 en 3 on Verbindungen und Verfahren zu deren Her stellung - Google Patents

Description

wobei R₁ und R₂ dieselbe Bedeutung wie im Anspruch 1 hiiben, mit Dimethyloxo-sulfonium-methylid umsetzt und gegebenenfalls zwischen der Stellung 1 vjnd der Stellung 2 eine ungesättigte Bindung herstellt.

3. Aldosteron - Inhibitoren, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als alleinigen Wirkstoff.

Gegenstand der Erfindung sind 6α,7α- bzw. 6^,7/?-Methylen-20-spirox-4-en-3-on-Verbindungen der allgemeinen Formel

R,=C

dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

R,=C CH₂

wobei R₁=H, CH₃ und R₂=H₂, Keto ist, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das

wc bei R₁ und R₂ dieselbe Bedeutung wie oben haben, mit Dimethyloxo-sulfonium-methylid umsetzt und gegebenenfalls zwischen der Stellung 1 und der Stellung 2 eine ungesättigte Bindung herstellt. Die I "m-

setzung der 4-En-Verbindungen zu den 1,4-Dien-Verbindungen kann durch Umsetzung mit Dichiordicyanobenzochinon erfolgen.

Die neuen 6a.7«- bzw. 6,->,7/i-MethyIen-20-spirox-4-en-3-on- und -Methylen-20-spiroxa-l,4-dien-Verb!P,-

düngen sind wirksame Aldosteicp-Inhibitoren. Sie hemmen die salzzurückhaltenden Wirkungen von Aldosteron und anderen salzzurückhaltenden Steroiden und sind daher bei der Linderung von Krankheiten, wie Herzinsuffizienz mit Stauungserscheinungen, Nephrose und Schrumpfniere, bei denen die Aldosteron-Sekretion erhöht wird, nützlich.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckmäßigerweise hergestellt, indem Dimethyl-oxosulfonium-methylid mit einem 20-Spiroxa-4.6-dicn-3-on, z.B. 20-Spiroxa-4,6-dien-3-on; 19-Nor-20 - spiroxa - 4,6 - dien - 3 - on; 20 - Spiroxa - 4.6 - dien-3,21-dion und 19-Nor-20-spiroxa-4,6-dien-3,21-dion. umgesetzt wird, wodurch sich das entsprechende 6,7-MethyIen-Derivat bildet. Die Umsetzung wird

zweckmäßigerweise ausgeführt, indem unter Stickstoff eine Mineralöl-Dispersion von Natriumhydrid und Trinieiliylsulfuxoniumjodid zusammengebracht werden und langsam trockenes Dimethylsulfoxid zugesetzt wird, worauf die Reaktion unter Bildung von Dimethyl-oxo-sulfonium-methylid eintritt. Zu dem erhaltenen Gemisch wird dann eint solche Menge des 3-oxygeniert.-20-Spiroxa-4,6-diens gegeben, daß das Molverhältnis von Dimethyl-oxo-sulfoniummcthylid zu Steroid im Bereich von etwa 1:1 bis 5 : 1 liegt; gewöhnlich wird ein Molverhältnis von etwa 1 : 1 bevorzugt, wenn das 3-oxygeniert.-20-Spiro.xa-4,6-dien-Ausgangssteroid ein 19-Nor-20-spiroxa-4,6-dien-3-on (oder 3,21-dion) oder 20-Spiroxa-4,6-dien-3,21-dion ist. Man läßt die Reaktion etwa 15 Stunden lang bei etwa Raumtemperatur ablaufen und gewinnt das Steroidprodukt aus dem Kcaktionsgemisch zwcckmäßigerweise, indem man das Reaktionsgemisch zu Ei i-Wasser gibt, das Steroidprodukt mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Äther, extrahiert, das organische Lösungsmittel verdampft und das zurückbleibende Material durch Chromatographie auf Tonerde reinigt. Man erhält so das entsprechende 3-oxygeniert.-6,7-Methylcn-20-spiroxa-4-en-Produkt, wie 6,7-Meth;'len-20-spirox-4-cn-3-on; 6,7-Meihylen-l9-nor-20-spirox-4-cn-3-on; 6,7-Mcthylcn-20-spirox-4-en-3,21 - dion; 6,7 - Methylen -19 - nor - 20 - spirox - 4 - cn-3,21-dion u. dgl.

Die Umsetzung der genannten 3-oxygeniert.-6.7 - Methylen - 20 - spirox - 4 - en - Verbindung mit 2.3-Dichlor-5.6-dicyario-benzochinon kann ausgeführt werden, indem die Reaktanten in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan. vorzugsweise unter praktisch wasserfreien Bedingungen und in einer Stickstoffatmosphäre zusammen"erhitzt werden. Wenn Dioxan als das Reaktionslösungsmittel verwendet wird, wird die Umsetzung gewöhnlich durch etwa 3stündiges Erhitzen des Reaktionsgemisches auf Rückflußtemperatur durchgerührt. Das"erhaltene Gemisch wird dann mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, verdünnt; die organische Lösung wird mit einer verdünnten, wäßrigen, alkalischen Lösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und "zur Trockne eingedampft; das zurückbleibende Material wird Aveckmäßigenveise durch Chromatographie unter Verwendung einer Silicagelsäule unter Bildung des

ltsprechenden S-oxygeniert.-oJ-Methylen^O-spir-„xa-l,4-dien-Produktes, wie 6.7-Methylen-20-spiroxa-l,4-dien-3-on. 6.7-i\i-;thylen-19-nor-20-spiroxa-1.4-dien-3-on, 6,7-Methylen-20-spiroxa- 1.4-dien-3.21 -dion. 6.7-Methylen-19-nor-20-spiroxa-1,4-dien-3.21-dion u. dgl., gereinigt.

Beispiel 1

Zu einer völlig trockenen Mischung von 1.8 g einer 56.37%ige;_; Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (0,04246 Mol) und ",81 g (0,04246 Mol + 5% Überschuß) Trimethyl-sulfoxoniumjodid. die unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten und auf eine Temperatur von etwa 10^:C gekühlt wird, werden 50 ml trockenen Dimethylsulfoxids langsam mit solcher Geschwindigkeit gegeben, daß kein übermäßiges Schäumen auftritt. Das erhaltene Gemisch wird bei einer Temperatur von etwa 20" C etwa 2¹,·, Stunden lang oder so lange, bis alles Natriumhydrid reagiert hat. gerührt. Das so gebildete Dimethyl-oxo-sulfoniummethylid-Reaktionsgemisch. das praktisch wasserfrei und unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wird, wird rasch unter Rühren hei Raumtemperatur mit einer Lösung von 3.0 g (0,00947 Mol) 20-Spiroxa-4,6-dien-3-on in 5 ml Dirnethyl-sull'oxid zersetzt. Man läßt die Reaktion über Nacht bei Raumtcmperatur vor sich gehen und gibt das Reaktionsgemisch dann zu etwa 100 ml einer Eis-Wasser-Mischung. Die erhaltene wäßrige Mischung wird mit zwei 100-ml-Anteilcn Äther extrahiert, und die vereinigten Auszüge werden mit drei 25-ml-Anteilen Wasser gewaschen. Die gewaschenen ätherischen Auszüge werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene gelbe Schaum, etwa 3,9 g. wird in Petroläther suspendiert und durch Zugabe von Benzol in Lösung gebracht. Die erhaltene Lösung wird an einer TonerdesiiüL (Verhältnis: 30 Gewichtsteile Tonerde zu 1 Gewichtsteil rohen Reaktionsproduktes), die mit Petroläther naßgepackt ist, Chromatographien. Die Säule wird mit einer 10:90-Mischung aus Äther und Petroläther so lange eluiert, bis das Mineralöl eluiert ist. Der Ätheranteil in dem Eluierungslösungsmittcl wird dann durch Inkremente von 10% so lange erhöht, bis eine 60:40-Mischung aus Äther und Petroläther erreicht ist. Verdampfen des 60:40-Eluats ergibt 6<i,7i/-Mcthylen-20-spirox-4-en-3-on, das als öl erhalten wird. Nach dem Kristallisieren wies das Produkt einen Schmelzpunkt von 101 bis 103" C auf. Wachsende Ätherkonzentrationen bis hinauf zu 100% Äther werden dann zum Eluieren der Säule verwendet. Verdampfen des 100%-Ather-EIuats ergibt praktisch reines 6,<'.7,:'-Methylen-20-spirox-4-en-3-on als kristaMines Material. Jede Fraktion aus dem Chromatogramm wird mit diesem Material geimpft. Diejenigen Fraktionen, die teilweise oder vollständig kristallisieren, werden vereinigt. Man erhält etwa 900 mg 6,;.7,;-20-spirox-4-en-3-on. Nach dem Umkristallisieren ajs Äther (einmal). Hexan (zweimal) und dann aus Methanol erhält man analytisch reines 6//.7,/-MethyIen-20-spirox-4-en-3-on (Fp. 153 bis 155C).

Gemäß der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise, aber unter Verwendung von 20-Spiroxa-4.6-dien-3.21-dion als Steroid-Ausgangsmaterial (an Stelle von 20-Spiroxa-4,6-dien-3-on) zusammen mit einem etwa äquimolaren Anteil von Dimethyl-oxo-sulfonium-methylid erhält man 6,-<.7,i-MethyIen-20-spirox-4-en-3,21-dion (Fp. 170 bis 171^CC) und 6«.7«-Methy-Itn-20-spirox-4-en-3.21-dion.

Beispiel 2

Eine Mischung aus 309 mg (0.00131 Mol) 2.3-Dichlor-S.o-dicyan^benzochinon. 14.4 ml trockenem Dioxan und 309 mg (0,0010 Mol) 6«.7u-Methylen-20-spirox-4-en-3-on wird unter einer Stickstoffatmosphäre etwa 3 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit etwa 15 ml Äthylacetat verdünnt, und die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und abwechselnd mit 1,Onwäßriger Natriumhydroxidlösung und mit Wasser so lange gewaschen, bis die Natriumhydrox'd-Waschlösung klar bleibt. Die gewaschene Äthylacetatlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es ergeben sich etwa 335 mg eines roten Öls, das unter Verwendung einer 30:1-Silicagel-Säule, die mit Petroläther naßgepackt ist, Chromatographien wird. Die Säule wird mit Äther-Petroläther-Mischungen (zunächst 10:90, dann 20:80 und schließlich 30:70) eluiert. Eindampfen des 3O:7O-Eluats ergibt ein kristallines Material, das nach dem Umkristallisieren zunächst aus Äther-Petroläther, dann aus Äther und dann aus Äthylacetat, das eine geringe Menge Petroläther enthält, etwa 71 mg praktisch reinen 6«,7n - Methylen - 20 - spiroxa -1,4 - dien - 3 - ons (Fp. 95 bis 97°C) liefert.

Gemäß der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise, aber unter Verwendung von 6/y,7/i-Methylen-20-spirox-4-en-3-on als Steroid-Ausgangsmaterial an Stelle des dort verwendeten 6i!,7«-Methylen-20-spirox-4-en-3-ons erhält man 6^,7/i-Methylen-20-spiroxa-l,4-dien-3-on (Fp. 121 bis 123"C).

Beispiel 3

Zu einer vollständig trockenen Mischung aus 0,4 g einer 56,37%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (0,00947 Mol) und 2,18 g (0,00947 Mol + 5% Überschuß) Trimethyl-sulfoxoniumjodid, die unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten und auf eine Temperatur von etwa 10 C gekühlt wird, werden langsam 50 ml trockenen Dimethylsulfoxids mit solcher Geschwindigkeit gegeben, daß kein übermäßiges Schäumen eintritt. Das erhaltene Gemisch wird bei einer Temperatur von etwa 20⁰C während eines Zeitraums von etwa 2'/₂ Stunden oder so lange gerührt, bis alles Natriumhydrid reagiert hat. Zu dem so gebildeten Dimethyloxo -sulfonium - methylid - Reaktions-

gemisch, das praktisch wasserfrei und unter eine.-Stickstoffatmosphäre gehalten wird, wird unter Rühren bei Raumtemperatur rasch eine Lösung von 3.0 g (0.00947 Mol) 19-Nor-20-spiroxa-4,6-dien-3-on in 5 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Man läßt die Reaktion über Nacht bei Raumtemperatur ablaufen und gibt das ReaVtionsgemisch dann zu etwa 100 ml einer Eis-Wasser-Mischung. Die erhaltene, wäßrige Mischung wird mit zwei 100-ml-Anteilen Äther extrahiert, und die vereinigten Auszüge werden mit drei ic 25-ml-Anteilen Wasser gewaschen. Der gewaschene ätherische Auszug wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der erhaltene, gelbe Schaum, etwa 3,9 g. wird in Petroläther suspendiert und durch Zugabe von Benzol in Lösung gebracht. Die erhaltene Lösung wird an einer Tonerdesäule (Verhältnis: 30 Gewichtsteile Tonerde zu 1 Gewichtsteil rohen Reaktionsproduktes), die mit Petroläther naßgepackt ist. chromatographiert. Die Säule wird mit einer 10:90-Mischung aus Äther und Petroläther so lange eluiert. bis das Mineralöl eluiert ist. Der Ätheranteil in dem Eluierungslösungsmittel wird dann durch 10-°-n-Inkremente bis auf 100% Äther erhöht. Aus den mittleren Fraktionen wird oaJa-Methylen- 19-nor-20-spiro.\- 4-en-3-on (Fp. 165 bis 167"C) und aus den Mutterlaugen 6,;.7/-;-Methylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-on erhalten (Fp. 159 bis 16TC).

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 6α,7α- bzw. 6/?,7/?-Methylen-20-spirox-4-en-3-on-Verbindungen der allgemeinen Formel

R₂=C

wobei R₁ und R₂ dieselbe Bedeutung wie im An-2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel