DE1054091B - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 2-Phenyl-7-aminoalkoxy-chromonen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 2-Phenyl-7-aminoalkoxy-chromonen In der deutschen Patentschrift 1018 874 wird die Herstellung von N-substituierten 2-Methyl-7-aminoalkoxychromonen.beschrieben. Man erhält diese Produkte durch Umsetzung der Alkalisalze von 2-Methyl-7-oxychromon mit basisch substituierten Alkylhalogeniden in einem organischen Lösungsmittel. Pharmakologisch zeichnen sich diese Verbindungen durch khellinähnliche Eigenschaften aus, wobei als Vorteile gegenüber Khellin die größere therapeutische Breite und die gute Wasserlöslichkeit anzusehen sind.
• Es wurde nun gefunden, daß die als Salze ebenfalls gut wasserlöslichen 2-Phenyl-7-aminoalkoxy-chromone auf analogem Wege aus den Alkalisalzen des gegebenenfalls im Phenylkern substituierten 2-Phenyl-7-oxychromons und basisch substituierten Alkylhalogeniden in einem organischen Lösungsmittel herstellbar sind, jedoch in ihren pharmakologischen Eigenschaften den Produkten der obenerwähnten Patentschrift überlegen sind. Dies kommt besonders zum Ausdruck, wenn man die muskulotrop-spasmolytische Wirkung am Meerschweinchendarm prüft. Die Phenylchromone wirken in allen Fällen erheblich stärker und sind noch ungiftiger als die analogen Methylderivate. Zur Erläuterung diene folgende Tabelle: Pharmakologischer Vergleich von Verbindunzen der Formel

  R. Muskulotrop-spasmolytische Wirkung LDSO in rng/kg i. p. weiße Maus

  im Vergleich zu PAPAVERIN nach Miller und Tainter

  CH, @\

  jN-CH2-CH2-CHZ- -CH3 0,017 155

  CH, @@ - C611, 0,63 312

  N -CH2-CH2- -CH, 0,03 135

  @! - C,115 0,56 225

  CH3

  ;N-CH2-CH2- -CH3 0,04 382

  CH, jl -C6H5 0,47 403

  C, H5 ,

  N - CH, - CH, - - CH, 0,037 207

  C2 H5 - @' - C, H5 0,44 259

  O N-CH2-CH2- -CH3 0,04 820

  - @@ - C,115 0,26 > 1500

  Am isolierten Meerschweinchenherzen wirken alle ntersuchten Substanzen ähnlich gut coronarerweiternd de die analog hergestellten Methylchromone, doch zeigen ich in einigen Fällen auch hier Vorteile. So zeigt das -(p-Methoxyphenyl)-7-(N-ß-dimethylaminoä.thoxy)-chroaon-hydrochlorid eine besonders starke Coronarerweiteung, die etwa das Siebenfache der Theophyllinwirkung rreicht, ohne daß dabei ein negativ inotroper Effekt uftritt, der bei den analoghergestellten Methylchromo-.en immer zu beobachten ist.
• Zur Prüfung der peripheren Gefäßwirkung wurden Tersuche am isolierten, durchströmten Kaninchenohr .urchgeführt. In dieser Versuchsanordnung wirkten 00y7-Piperidinoäthoxy-2-phenyl-chromon-hydrochlorid twa viermal so stark wie 100y7-Piperidinoäthoxy-2-mehyl-chromon-hydrochlorid.
• Beispiel 1 1,15 g Natrium werden in 65 ccm absolutem Methyllkohol gelöst und 12 g 7-Oxy-2-phenylchromon zuegeben. Man destilliert das Lösungsmittel auf dem Vasserbad im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in '5 ccm absolutem Dioxan auf. Anschließend gibt man ine Lösung von 6,7 g N-r-Dimethylaminopropylchlorid a 20 ccm absolutem Dioxan dazu, rührt 4 Stunden bei '0 bis 100°C Innentemperatur und destilliert das Dioxan m Vakuum ab. Der Rückstand wird mit Wasser verührt, nach kurzem Stehen abgesaugt, mit Wasser geiaschen und im Exsikkator getrocknet. Die so erhaltene aase wird in absolutem Äthylalkohol gelöst und mit lkoholischer Salzsäure schwach angesäuert. Nach dem £bkühlen wird das reine 2-Phenyl-7-(N-y-dimethylminopropoxy)-chromon-hydrochlorid abgesaugt und in Ler Trockenpistole bei 130°C getrocknet. Man erhält ,5 g vom Schmelzpunkt 219 bis 220°C.
• Beispiel 2 Es -wird analog wie im Beispiel 1 gearbeitet, jedoch vird an Stelle von N-r-Dimethylaminopropylchlorid d-ß-Chloräthyl-piperidin verwendet. Ausgehend von 0 g 7-Oxy-2-phenylchromon erhält man 22 g 2-Phenyl-'-(ß-piperidinoäthoxy)-chromon-hydrochlorid, das nach Lem Umkristallisieren aus Äthylalkohol bei 248 bis ;49°C schmilzt.
• Beispiel 3 Es wird analog wie im Beispiel 1 gearbeitet, jedoch ,tird an Stelle von N-y-Dimethylaminopropylchlorid Nß-Di_methylaniinoäthylchloridverwendet. DerSchmelzpunkt des erhaltenen 2-Phenyl-7-(N-p-dimethylaminoäthoxy)-chromon-hydrochlorids beträgt 216 bis 220°C. Beispiel 4 Es wird analog wie im Beispiel 1 gearbeitet, jedoch wird an Stelle von N-y-Dimethylaminopropylchlorid N-ß-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet. Der Schmelzpunkt des erhaltenen 2-Phenyl-7-(N-ß-diätbylaminoäthoxy)-chromon-hydrochlorids beträgt 187 bis 188°C. Beispiel 5 Es wird analog wie im Beispiel 1 gearbeitet, jedoch wird an Stelle von N-y-Dimethylaminopropylchlorid N-ß-Chloräthylmorpholin verwendet. Man erhält 2-Phenyl-7-(ß-morphohnoäthoxy)-chromon-hydrochlorid. vom Schmelzpunkt 253 bis 254°C.
• Beispiel 6 Zu einer Lösung von 0,66 g Natrium in 100 ccm absolutemMethanol werden7,7 g 7-Oxy-2-(p-methoxyphenyl)-chromon zugesetzt. Man rührt, bis alles gelöst ist, und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in der Reibschale zerrieben, in 75 ccm reinem Dioxan suspendiert, und. dazu werden 3,4 g N-ß-Dimethylaminoäthylchlorid gegeben. Nun kocht man 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß, destilliert das Dioxan im Vakuum ab und extrahiert den Rückstand mit Äther. Die nach dem Abdestillieren des Äthers erhaltene Base vom Schmelzpunkt 118 bis 119°C wird durch Lösen in Äthylalkohol, Ansäuern mit alkoholischer Salzsäure und Fällen mit absolutem Äther in das Hydrochlorid übergeführt. Man erhält so 8 g 2-(p-Methoxyphenyl)-7-(N-ß-dimethylaminoäthoxy)-chromon-hydrochlorid, das durch Umkristallisieren aus Isopropylalkohol gereinigt wird. Der Schmelzpunkt beträgt 220 bis 221°C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von N-substituierten, gegebenenfalls im Phenylkern substituierten 2-Phenyl-7-aminoalkoxy-chromonen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkalisalze des gegebenenfalls im Phenylkern substituierten 2-Phenyl-7-oxychromons in einem organischen Lösungsmittel mit basisch substituierten Alkylhalogeniden umsetzt.