DE1193511B

DE1193511B - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-Oxychromons

Info

Publication number: DE1193511B
Application number: DEC23666A
Authority: DE
Inventors: Dr Werner Zerweck; Dr Heinz Guenter Greve
Original assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Current assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Priority date: 1961-03-16
Filing date: 1961-03-16
Publication date: 1965-05-26

Description

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-Oxychromons Es wurde gefunden, daß Derivate des 7-Oxychromons der allgemeinen Formel in der R einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Allylrest bedeutet und der Alkylenrest aus I bis 4 Kohlenstoffatomen besteht, eine sehr gute gefäßerweiternde Wirkung, insbesondere auf die Coronargefäße, besitzen und in dieser Hinsicht gegenüber bekannten Stoffen überlegen sind.
Sie eignen sich daher hervorragend zur Behandlung von Spasmen, insbesondere der Coronargeiäße.
Die Coronarwirksamkeit wurde in Vergleichsversuchen nach der von Eckenhoff, Hafkenschiel und Eandmesser im American Journal of Physiology, 148, (1947) S. 582, beschriebenen Methode am Hund gegenüber Papaverin, dem aus der deutschen Auslegeschrift 1 055 544 bekannten Flavon-7-oxyäthylacetat und dem aus der deutschen Auslegeschrift 1 054 091 bekannten 7-(N-y-Dimethylaminopropoxy)-flavon geprüft. Hierbei wurde den narkotisierten Tieren die zu prüfende Verbindung intracoronar appliziert, die Corona durchblutung wurde mittels einer automatisch arbeitenden Bubble-Flow-Stromuhr gemessen und der Blutdruck mit einem Anderson-Glass-Capsule-Manometer registriert. Während der Versuchsdauer wurden die Tiere künstlich beatmet. Bei dieser Versuchsanordnung führte eine durch die betreffende Substanz hervorgerutene Erweiterung der Coronararterie zu einem schnelleren Blasenumlauf, während sich eine Verengung der Herzkranzgefäße in einer Verlangsamung des Blasenumlaufs anzeigte. Die Änderungen wurden jeweils auf einem Kymographen registriert.

Als Standardvergleichspräparat wurde bei jedem neuen Versuch Papaverin mitgeprüft. Da die für die Versuchspräparate gefundenen Meßwerte wegen der verschiedenen Ansprechbarkeit der Versuchstiere nicht unmittelbar miteinander vergleichbar sind, sondern nur über die ermittelten zugehörigen Papaverinwerte, ist es erforderlich, vor der Prüfung des Versuchspräparats jeweils den Standardwert für Papaverin festzustellen. Um die Wirksamkeit des Flavon-7-oxyäthylacetats und des 7-(N-y-Dimethylaminopropoxy)-flavons zu ermitteln, wurden diese Präparate jeweils ebenfalls gegenüber Papaverin als Vergleichspräparat geprüft. In der nachfolgenden Tabelle sind die bei den Vergleichsversuchen erhaltenen Ergebnisse zusammengefaßt.

Zeitpunkt Papaverinvergleich

Zeitpunkt

Verab- Maximale bis zum

Papa- Maximale

bis zum

Präparat LD50 g/kg reichte Mehr- Erreichen

Maus i. p. Dosis durchblutung des Aus-

dosis durchblutung

des Aus-

gangswertes

ylkg % in Minuten y/tg 010 in Minuten

2-Methyl-3-phenyl-chromon- 50 +163 26 50 +148 12

7-oxyäthylacetat ........... 1,8 # 10 +134 9 10 +145 5

10 + 64 7 10 + 82 3

Flavon-7-oxyäthylacetat gemäß

deutscher Auslegeschrift

1 055 544 ................. | 1,5 | 10 | +141 | 2 | 10 | +120 | 1½

Fortsetzung

Papaverinvergleich

Verab- Maximale bis zum

LD50 g/kg Papa- Maximale bis zum

Präparat reichte Mehr- Erreichen

Maus i. p. verin- Mehr- Erreichen

dosis durchblutung des Aus-

gangswertes

y/kg % in Minuten r/kg °/o in Minuten

7-(N-y-Dimethylamulopropoxy)-

flavon gemäß deutscher

Auslegeschrift 1054091 0,28 25 + 90 2/3 10 +115 31/2

Papaverin ................... | 0,24

Die Abweichung der bei gleicher Papaverindosis gefundenen Meßwerte untereinander ist auf die verschiedene Ansprechbarkeit der einzelnen Versuchstiere auf Papaverin zurückzuführen.

Aus den gefundenen Werten geht hervor, daß das 2 - Methyl - 3- phenyl - chromon - 7 - oxyäthylacetat in gleicher Dosierung wie die bekannten Mittel eine fast gleich starke Coronardurchblutung wie die bekannten Präparate bewirkt, die jedoch länger anhält als die der bekannten Verbindungen und wobei das neue 2-Methyl-3-phenylchromon-7-oxyäthylacetat eine bedeutend geringere Toxizität als die bekannten Verbindungen besitzt.
Die Derivate des 7-Oxychromons der oben angegebenen allgemeinen Formel werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man 2-Methyl-3-phenyl-7-oxychromon in an sich bekannter Weise mit Halogenverbindungen der allgemeinen Formel Hal - alkylen - COOR in der Hal ein Halogenatom darstellt und R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt.
Beispiel 2-Methyl-3-phenyl-chromon-7-oxyäthylacetat Eine Mischung aus 21 g 2-Methyl-3-phenyl-7-oxychromon, 10,5 g Chloressigsäureäthylester, 9 g wasserfreiem Kaliumkarbonat und 400 ccm Aceton wird 7 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt.
Dann läßt man das erhaltene Reaktionsgemisch erkalten, saugt vom ausgeschiedenen Kaliumchlorid ab und wäscht mit Aceton nach. Das Acetonffltrat wird vom Lösungsmittel befreit, der verbleibende Rückstand mehrfach mit Wasser verrieben, jeweils abgesaugt und schließlich im Vakuum getrocknet.
Der hierbei erhaltene Rückstand wird anschließend aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält das 2-Methyl-3-phenylchromon-7oxyäthylacetat vom F. 111 bis 112"C. Die Ausbeute beträgt 23,5 g.
In analoger Weise werden die folgenden 7-Oxychromon-Derivate erhalten: 2-Methyl-3-phenyl-chromon-7-oxyallylacetat vom F. 117 bis 118°C (aus Alkohol); Ausbeute 76°/o der Theorie; 2-Methyl-3-phengrl-chrolmon-7sxyäthyl-α-propionat vom F. 84 bis 85°C (aus Alkohol); Ausbeute 58% der Theorie; 2-Methyl-3-phenyl-chromon-7-oxymethylacetat vom F. 110 bis 111°C (aus Alkohol); Ausbeute 62% der Theorie; 2-M ethyl-3-phenyl-chromon-7-oxyisopropylacetat vom F. 120 bis 121°C (aus Alkohol); Ausbeute 65% der Theorie; 2-Methyl-3-phenyl-chromon-7-oxy-n-butylacetat vom F. 80 bis 81°C (aus Alkohol); Ausbeute 61 01o der Theorie; 2-Methyl-3-phenyl-chromon-7-oxy-n-propylacetat vom F. 115 bis 118°C (aus Alkohol); Ausbeute 57% der Theorie; 2-Methyl-3-phenyl-chromon-7-oxyisobutylacetat vom F. 87 bis 88°C (aus Alkohol); Ausbeute 55% der Theorie; 2-Methyl-3-phenyl-chromon-7-oxy-secundärbutylacetat vom F. 104 bis 105°C (aus Alkohol); Ausbeute 73% der Theorie; 2-Methyl-3 -phenyl-chromon-7-oxy-tertiärbutylacetat vom F. 57 bis 59°C (aus Alkohol); Ausbeute 78% der Theorie; 2-Methyl-3-phenyl-chromon-7-oxyäthylbutyrat vom F. 94 bis 95°C (aus Alkohol); Ausbeute 46010 der Theorie.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-Oxychromons der allgemeinen Formel 0 Hin070 - alkylen - COOR

in der R einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Allylrest bedeutet und der Alkylenrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besteht, dadurch gekennzeichn e t, daß man 2-Methyl-3-phenyl-7-oxychromon in an sich bekannter Weise mit Halogenverbindungen der allgemeinen Formel Hal - alkylen - COOR in der Hal ein Halogenatom darstellt und R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschriften Nr. 1054091, 1055544; britische Patentschrift Nr. 803 372; österreichische Patentschrift Nr. 200 144.