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Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 7-Aminoalkoxyflavonen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 7-Aminoalkoxyflavonen
der allgemeinen Formel
in der R eine Phenyl- oder p-Methoxyphenylgruppe, R1 eine Dimethylamino-, Diäthylamino-,
N-Piperidino-, N-Morpholino- oder N-Pyrrolidinogruppe bedeutet und n die Zahl 2
oder 3 darstellt.
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Aus den deutschen Auslegeschriften 1018 873 und 1 054 091 sind Verfahren
zur Herstellung von basisch substituierten Flavonen und Chromonen bekannt, bei denen
die entsprechenden 7-Oxyflavone bzw.
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-chromone zuerst in ihre Alkali salze übergeführt werden müssen. Diese
Bildung der Alkalisalze erfordert sehr sorgfältige Arbeitsgänge wie Vakuumeindampfungen,
scharfes Trocknen, Wasserfreiheit da die Natrium- bzw. Alkalisalze in Lösung, besonders
bei Gegenwart von Wasser, einerseits oxydationsempfindlich sind und sich andererseits
aber auch unter Aufsprengung des Chromonringes zersetzen. Werden diese 7-Alkalisalze,
z. B. das Natriumsalz des 7-Oxyfiavons, in einem Verdünnungsmittel mit Alkylaminoäthylhalogeniden
wie p-Dimethylaminoäthylchlorid umgesetzt, so erhält man bei der Mehrzahl der angewendeten
Alkylaminohalogenide verhältnismäßig schlechte Ausbeuten, und die Hauptmenge des
Verfahrensproduktes ist z. B. bei Verwendung von Toluol als Verdünnungsmittel in
Form einer klebrigen Masse zusammengeballt. So betragen die Ausbeuten an 7-( -Dimethylaminoäthoxy)-flavon
kaum 30 bis 400/0. Versucht man aus der klebrigen Masse das 7-Oxyflavon zurückzuerhalten,
so erhält man kaum 8 0/o des eingesetzten 7-Oxyfiavons, statt dessen aber eine große
Menge eines dunklen Harzes.
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Darüber hinaus ist die Verwendung von Lösungsmitteln, wie Äther, Dioxan,
Toluol, Benzol, zur Extraktion der freigesetzten Alkylaminoalkylchlorid-Basen mit
sehr unliebsamen Arbeitsbehinderungen verbunden. Außerdem sind die entsprechenden
7-Dialkylaminoalkoxyflavon- bzw. -chromon - Verbindungen schwer in Ather löslich.
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Ferner ergeben sich bei der Herstellung größerer Mengen der Alkalisalze
von 7-Oxyflavonen und -chromonen, z. B. bei Ansätzen im Maßstab von 1 bis 5 kg,
nach den bekannten Verfahren noch erhebliche Zersetzungsgefahren, und zwar dann,
wenn z. B. die
Lösung des Natriumsalzes des 7-Oxyflavons zur Kristallisation im Vakuum
eingedampft wird. Die Kristallisationswärme ist dann so stark, daß die Temperaturen
hochschnellen, wodurch es zu erheblichen Gefahren für die Apparaturen kommt, und
infolge der höheren Temperaturen treten Zersetzungserscheinungen auf. Infolgedessen
sind die betreffenden Salze dann braun gefärbt, während die unzersetzten Salze schön
gelb bis zeisiggrün gefärbt sind.
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Werden größere Kiloansätze der betreffenden Natriumsalze nach den
bekannten Verfahren mit den entsprechenden Alkylaminoalkylhalogeniden umgesetzt,
so tritt als weitere Schwierigkeit die richtige Zugabe der basischen Komponente
au?, so daß es zu Zusammenballungen der Reaktionsmasse und weiteren Zersetzungserscheinungen
kommt. Die gesamte Reaktion ist schwer lenkbar.
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Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden diese Schwierigkeiten
der bekannten Verfahren beseitigt und die herzustellenden N-substituierten 7-Aminoalkoxyflavone
in wesentlich höheren Ausbeuten erhalten, und außerdem treten keine Verluste der
schwer zugänglichen 7-Oxyfiavone auf.
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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von N-substituierten
7-Aminoalkoxyflavonen der oben angegebenen allgemeinen Formel ist dadurch gekennzeichnet,
daß man 7-Oxyflavon oder 7-Oxy-4'-methoxyflavon in einem wasserfreien Keton in Gegenwart
eines wasserfreien Alkalicarbonats mit dem Hydrochlorid eines basisch substituierten
Alkylchlorids der allgemeinen Formel R1(CH2)nCl in der R1 die oben angegebene Bedeutung
besitzt, zum Sieden erhitzt.
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Als Ketone eignen sich beispielsweise wasserfreies Aceton, Methyläthylketon,
Diäthylketon, und vorzugsweise wird Aceton verwendet. Als Alkalicarbonat wird vorzugsweise
Kaliumcarbonat verwendet. Die 7-Oxyflavone werden mit den Dialkylaminoalkylchloridhydrochloriden
z. B. in Gegenwart von wasserfreiem
Kaliumcarbonat in wasserfreiem
Aceton unter Rühren mehrere Stunden unter Rückfluß gekocht.
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Das Reaktionsprodukt stellt eine salzartige Masse dar, die durch Filtration
abgetrennt werden kann.
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Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes kann in üblicher Weise erfolgen.
Zum Beispiel wird das Filtrat bei gewöhnlicher Temperatur auf ein kleineres Volumen
eingeengt und dann mit Wasser verdünnt, wobei sich die N-substituierten 7-Aminoalkoxyflavone
zunächst gewöhnlich als ölige Trübung abscheiden, jedoch bald zu schönen Kristallen
erstarren. Es kann aber auch die erhaltene Acetonlösung mit Chlorwasserstoff behandelt
oder vorteilhafter mit der berechneten Menge an Theophyllin-7-essigsäure versetzt
werden, wodurch man die entsprechenden Salze erhält, aus denen dann die entsprechenden
freien und gut kristallisierenden Basen in großer Reinheit erhalten werden.
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Es sind zwar Verätherungen von Phenolverbindungen in Gegenwart von
Alkalicarbonaten bekannt, jedoch war nicht vorauszusehen, wie - sich die in alkalischen
Medien leicht zersetzenden 7-Oxyflavone verhalten werden, zumal auch die bei dem
vorliegenden Verfahren während der Reaktion freigesetzten basisch substituierten
Alkylchloride auf die 7-Hydroxyflavone als basische Reagenzien einwirken und die
Zersetzlichkeit von Oxyflavonen im basischen Medium eine von den Flavonoiden des
Naturreichs, wie Rutin und Hesperidin, her bekannte Erscheinung ist.
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Auch die aus der deutschen Auslegeschrift 1 055 544 bekannte Umsetzung
von 7-Oxyflavon mit einem Halogenessigsäureester in Gegenwart von Aceton und eines
Alkalicarbonats ist insofern nicht mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zu vergleichen,
als die Halogenessigsäureester neutrale und keine basisch reagierenden Substanzen
darstellen, und außerdem betragen die Ausbeuten hierbei kaum 50°/0.
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Schließlich wird in der französischen Patentschrift 997 534 ein Verfahren
zur Herstellung von basischen Flavonderivaten beschrieben, bei dem Rutin im alkalischen
wäßrigen Medium mit dem Hydrochlorid eines Dialkylaminoalkylchlorids zu den entsprechenden
Dialkylaminoalkylrutinäthern umgesetzt wird.
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Versuche haben jedoch ergeben, daß bei der Umsetzung von 7-Hydroxyflavon
mit den zu verwendenden Hydrochloriden eines basisch substituierten Alkylchlorids
im wäßrig-alkalischen Medium oder auch in Alkoholen bei Gegenwart von Wasser nicht
die nach dem vorliegenden Verfahren herzustellenden Verbindungen, sondern Zersetzungsprodukte
verschiedener Art erhalten werden. Das Reaktionsgemisch färbte sich stets bei Gegenwart
von Wasser tief braun, und nach der Aufarbeitung wurden nichtkristalline Harze erhalten.
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Es ist daher überraschend und war auch nicht vorauszusehen, daß sich
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die zu verwendenden 7-Oxyflavone in dieser
einfachen Weise und in so guten Ausbeuten in die entsprechenden N-substituierten
7-Alkylaminoalkoxyflavone überführen lassen werden.
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Die auf diesem Wege dargestellten Verbindungen sollen als Zwischenstufen
für die Herstellung von Heilmitteln und kosmetischen Mitteln Verwendung finden.
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Dic folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Be-ispiel 1 2,4 kg 7-Oxyflavon werden in 25 bis 30 1 wasserfreiem
Aceton suspendiert. In diese Suspension werden 1,6 kg feingepulvertes und gut getrocknetes
N-fl-Dimethylaminoäthylchlon.d-hydrochlond (etwas Uberschuß) eingetragen, dann werden
dem Gemisch unter Rühren portionsweise 1,5 kg gut gepulvertes wasserfreies Kaliumcarbonat
hinzugefügt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter Rühren 5 Stunden auf 40
bis 50"C erwärmt, wobei eine lebhafte Kohlendioxydbildung einsetzt. Hierauf wird
die Temperatur weitere 15 bis 20 Stunden bis zur Siedetemperatur der Mischung gesteigert,
und außerdem werden dem Gemisch nach insgesamt tOstündiger Erwärmung noch 160 g
ß-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid und 400 g wasserfreies Kalicarbonat hinzugegeben.
Das Reaktionsgemisch nimmt im Verlauf der Reaktion eine gelbleuchtende Farbe an.
Dann läßt man das Gemisch erkalten, saugt von der gebildeten Salzmenge ab und wäscht
diese mit etwa 1/2 bis 11 warmem Aceton aus.
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Das Filtraf und die Waschlösung werden vereinigt, das Ganze wird
auf ein Volumen von 11/2 bis 2 1 eingedampft und dann vorsichtig. stets bis zur
milchigen Trübung mit Wasser versetzt. Sobald sich die ersten Kristalle bilden,
setzt man den Zusatz von Wasser fort. bis der Kolbeninhalt in Form gelblicher Kristalle
vollständig erstarrt. Diese werden abgesaugt und man erhält das 7-(p-Dimethylaminoäthoxy)-flavon
vom F. 116 bis 118"C in einer Ausbeute von 85°/" der Theorie.
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Beispiel 2 2.4 kg 7-Oxyflavon werden in 20 1 Methyläthylketon suspendiert.
In diese Suspension werden 1,9 kg gut getrocknetes und gepulvertes N-ß-Piperidinoäthylchlorid-hydrochlorid
eingetragen, hierauf 4 kg wasserfreies Kaliumcarbonat eingerührt, und das Ganze
wird unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach 4 bis 5 Stunden beginnt sich das Reaktionsgut
leuchtend gelb zu färben. Das Gemisch wird insgesamt 20 Stunden gekocht. dann heiß
von der gebildeten Masse abfiltriert und diese mit 5 1 heißem Methyläthylketon ausgewaschen.
Bereits während des Erkaltens der Lösung beginnt das 7-(N-Piperidinoäthoxy)-flavon
auszukristallisieren. Durch Eindampfen der Mutterlauge wird ein weiterer Anteil
des Verfahrensproduktes erhalten. Die Gesamtausbeute an 7-(N-Piperidinoäthoxy)-flavon
vom F. 133 bis 134"C beträgt 950/0 der Theorie.
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Beispiel 3 240 g 7-Oxyflavon werden in 3 1 wasserfreiem Aceton suspendiert.
Die Suspension wird mit 400 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und unter Rühren
zum Sieden erhitzt. Man gibt nun portionsweise 195 g (geringer Uberschuß) gut getrocknetes
und gepulvertes N-ß-Morpholinoäthylchlorid-hydrochlorid hinzu und kocht das Ganze
25 Stunden unter Rückfluß. Dann wird das Gemisch heiß filtriert und der salzartige
Rückstand mit 500 g heißem Aceton gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt, und
das Aceton wird durch Destillation zurückgewonnen. Man erhält einen kristallinen
Rückstand, der mit wenig Ather angeteigt wird. Der Äther wird
dann
abdekantiert und verworfen. Man erhält das 7-(N-ß-Morpholinoäthoxy)-flavon vom F.
150 bis 152"C in einer Ausbeute von 90°/o der Theorie.
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Beispiel 4 240 g 7-Oxyflavon werden in 41 Diäthylketon suspendiert.
die Suspension wird mit 400 g wasserfreiem Natriumcarbonat. dann mit 200 g N-y-Dimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid
versetzt und hierauf 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das gelbgefärbte Reaktionsgemisch
wird heiß von der gebildeten Salzmasse abgesaugt und diese mit etwa 400 bis 500
ccm heißem Diäthylketon nachgewaschen.
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Die Filtrate werden vereinigt, und das Diäthylketon wird im Vakuum
vollständig abdestilliert. Der ölige Rückstand wird mit 150 ccm heißem Methanol
aufgenommen und die Lösung bis zur bleibenden Trübung mit Wasser versetzt. Hierbei
kristallisiert das 7-(N-r-Dimethylaminopropoxy)-flavon in schönen, schwach gelbgefärbten
Nadeln aus. Die Verbindung schmilzt bei 98 bis 100"C. die Ausbeute beträgt 94°/o
der Theorie.
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Beispiel 5 27 g 7-Hydroxy-2-(4'-methoxy)-flavon werden in 11 wasserfreiem
Aceton suspendiert. die Suspension wird mit 40 g wasserfreiem gepulvertem Kaliumcarbonat
versetzt. das Ganze gut durchgerührt, dann werden 18 g gut getrocknetes und gepulvertes
N-ß-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid eingetragen und hierauf die Mischung
15 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung heiß filtriert,
der Rückstand mit 100 ccm heißem Aceton nachgewaschen. das Aceton im Vakuum bis
auf 100 ccm abdestilliert, das verbleibende Konzentrat bis zur Trübung mit Wasser
versetzt und das Gemisch im Eisschrank kristallisieren gelassen. Man erhält schwach
gelbgefärbtes 7-(N-ß-Dimethylaminoäthoxy) - 2 - (4' - methoxy) - flavon vom
F. 118
bis 1200C in einer Ausbeute von 860/0 der Theorie.
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Nach der oben beschriebenen Methode wird aus 7-Oxyflavon und N-ß-Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid
das 7-(N-B-Diäthylaminoäthoxy)-flavon vom F. 76 bis 78"C in einer Ausbeute von 900/0
der Theorie erhalten.