DE1156800B - Verfahren zur Herstellung von 17ª‰-Acyloxy-3-keto-19-nor-í¸-androstadienen bzw. von OEstradiol-17ª‰-monoacylaten - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 17P-Acyloxy-3-keto-19-nor-A4,9(10)-androstadienen bzw. von Ostradiol-17p-monoacylaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17ß-Acyloxy-3-1,-eto-19-nor-_#14,9(I0)-androstadienen der allgemeinen Formel I: worin Ae den Acylrest einer organischen Carbonsäure bedeutet, bzw. von deren Isomerisationsprodukten, den entsprechenden Östradio1-17ß-monoestern.
• Die erfindungsgemäße Herstellung von 17ß-Acyloxy-3-keto-19-nor-A4,9(I0)-androstadienen bestehtdarin, daß man eine All(9)-3-Methyl-7-keto-8-(3"-ketobutyl)-3,4-[3'-acyloxy-cyclopentano-(2',1')]-octahydronaphthalinverbindung der allgemeinen Formel 11, worin Ae die obenerwähnte Bedeutung hat, mit Hilfe eines alkalischen Mittels, in an sich bekannter Weise cyclisiert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls durch Erhitzen in Gegenwart von Palladium zu dem entsprechenden Östradio1-17fl-monoester isomerisiert.
• Die Cyclisierung wird mit Hilfe eines alkalischen Mittels, z. B. Natrium-t-amylat, durchgeführt.
• Die Isomerisierung der erhaltenen 17fl-Acyloxy-3-keto-19-ner-A4,9(10)-androstadiene zu den entsprechenden Östradiolestern wird durch Erhitzen in Gegenwart von Palladium, z. B. Palladiumaktivkohle, ausgeführt.
• Die so hergestellten Verbindungen können zur Synthese von Steroiden und ähnlichen Verbindungen, insbesondere zur Herstellung von Östradiol, verwendet werden.
• Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die Schmelzpunkte sind die auf

  dem Maquenneschen Block bestimmten augenblick-

  lichen Schmelzpunkte. Die Temperaturen sind in

  Celsiusgraden angegeben.

  Beispiel 1

  Herstellung von 17P-Benzoyloxy-3-keto-19-nor-

  A 4,1(10)-androstadien (1, Ae # C,H,CO)

  Man gibt 1,25 ccm einer 1,52normalen Lösung von

  Natrium-t-amylat in Toluol in eine Lösung von

  0,715 g A8(9)-3-Methyl-7-keto-8-(3"-ketobutyl)-3,4-

  [3'-benzoyloxy-cyclopentano-(2',l')l-octahydronaph-

  thalin (II, Ac = C,H,CO, F. = 116,5 bis 118',

  [LX] 20 = +43 0 [Methanol]) in 10 cem Toluol. Die Ver-

  0

  bindung 11 wurde durch Kondensation von A9(10)-3-

  Methyl - 7 - keto - 3,4 - [Y- benzoyloxy - cyclopentano-

  (2',1')]-octahydronaphthalin mit 1,3-Dichlorbuten-(2)

  in Gegenwart von Natrium-t-amylat und Hydrolyse

  des entstandenen Ag(10)-3-Methyl-7-keto-8-(3"-chlor-2"-butenyl)-3,4-[3'-benzoyloxy-cyclopentano-(2',1')]-octahydronaphthalins mit Schwefelsäure nach dem in Patent 1 142 603 beschriebenen, hier jedoch nicht beanspruchten Verfahren erhalten.
• Die Reaktionsmischung wird einige Minuten unter Stickstoff bei 95' erhitzt. Man kühlt anschließend ab, neutralisiert mit Essigsäure und engt auf ein geringes Volumen ein. Man gießt in Wasser und extrahiert dann mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, sie ergeben beim Eindampfen zur Trockne einen Rückstand von 0,70 g, den man aus Äther umkristallisiert. Das Produkt wird durch Chromatographieren an Silicagel gereinigt und mit Methylenchlorid, das 1,5 0/, Aceton enthält eluiert. Man erhält 0,557 g 17ß-Benzoyloxy-3-keto-1 9-nor-A 4,1(10)-androstadien (I, Ac = C,H,CO) vom F. = 155 und 164'und [a]11)1 = -73,5'(c = 0,4 0/, in Methanol).
• Die Verbindung bildet weiße Kristalle, die in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform leicht löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser und wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich sind.
• Durch Cyclisierung der racemischen Form der Verbindung II (Ac = C,H,CO) nach der oben angegebenen Verfahrensweise erhält man das Rac.-mat der Verbindung I (Ac = C,H,CO) mit 690/,iger Ausbeute; F. = 186'.
• Die Verbindung I (Ac = C,H,CO) ist bisher nicht in der Literatur beschrieben.
• UV-Spektrum: = 230 m&t, 18900; A."# = 303 m#t, 20700. Beispiel 2 Herstellung von Östradio1-17fl-monobenzoat aus Verbindung I (Ac = C,H,CO) Man gibt 10,2 mg der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung I (Ac = C,H,CO), 10 mg Palladiumaktivkohle mit 100/0 Palladium und 0,4 ccm p-Cymol, das vorher mit Palladiumaktivkohle auf Siedetemperatur erhitzt wurde, in eine Ampulle von 1 ccm Inhalt und verschmilzt die Ampulle im Vakuum. Man erhitzt unter Schütteln 2 Stunden bei 172 bis 180', versetzt anschließend mit Äthanol und filtriert. Die Palladiumaktivkohle wird mit Äthanol gewaschen, und die vereinigten Äthanollösungen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand von 8,6 mg wird durch Papierchromatographie gereinigt, und das Ostradio1-17p-monobenzoat wird durch sein IR-Spektrum und die üblichen Farbreaktionen gekennzeichnet. Beispiel 3 Herstellung von Östradio1-17ß-monobenzoat durch Isomerisierung in Gegenwart von Palladiumhydroxyd auf Magnesiumoxyd Zur Herstellung des Katalysators, für die hier kein Schutz begehrt wird, gibt man in einen Kolben mit drei Ansatzrohren unter Rühren 4,5 g Magnesiumoxyd und 35 cem Wasser. Man hält die Temperatur bei 20' und gibt dann tropfenweise in 5 Minuten 4,5 ccm Salzsäure, die 20 0/, Palladiumchlorid enthält, hinzu; das Palladiumhydroxyd fällt rasch aus. Man rührt noch 15 Minuten, saugt dann den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser bis zur Neutralität und trocknet ihn dann über Nacht.
• Isomerisierung In einen Kolben mit mehreren Ansatzrohren gibt man nacheinander 0,200 g des nach Beispiel 1 erhaltenen 3-Keto-17ß-benzoyloxy-A4(5)9(I0) - östradiens, 0,100 g Katalysator, der, wie vorstehend beschrieben, hergestellt wurde, und 20 ccm wasserfreies Methanol.
• Man erhitzt unter starkem Rühren 1 Stunde auf Siedetemperatur, dann läßt man die Reaktionsmischung abkühlen. Man filtriert den Katalysator ab und spült ihn mehrmals mit heißem Methanol.
• Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der trockene Rückstand von 0,230 g wird viermal nacheinander mit 3 ccm Isopropyläther aufgenommen und zur Beseitigung der letzten Methanolspuren jeweils zur Trockne eingedampft.
• Der trockene Rückstand wird in der Hitze in 1,2 ccm Isopropyläther aufgelöst. Beim Abkühlen kristallisiert das Östradio1-17ß-benzoat in Form eines Solvats mit einem Molekül Isopropyläther aus. Die Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und im Vakuum ge- trocknet. Man erhält so 0, 193 g Substanz als erste Ausbeute. Bei der Behandlung der Mutterlaugen erhält man noch 0,0163 g ebenso reine Substanz. Man erhält so 820/, Östradio1-17ß-benzoat vom F. = 89' und [oc]IL)' = +63,3' (c # 0,50/,in Äthanol).

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von 17fl-Acyloxy-3-keto-19-nor-J4, '('O)-androstadienen der aUgemeinen Formel in der Ae den Acylrest einer organischen Carbonsäure bedeutet, bzw. von Östradio1-17fl-monoacylaten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine A 8(9)-3-Methyl-7-keto-8-(3"-ketobutyl)-3,4-[3'-acyloxy - cyclopentano - (2',1')] - octahydronaphthalinverbindung der allgemeinen Formel in der Ae die obenerwähnte Bedeutung hat, mit Hilfe eines alkalischen Mittels in an sich bekannter Weise cyclisiert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls durch Erhitzen in Gegenwart von Palladium zu dem entsprechenden Östradiol-17ß-monoester isomerisiert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als alkalisches Mittel zur Cyclisierung Natrium-t-amylat verwendet. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Isomerisierung eines 17ß-Acyloxy-3-keto-19-nor-,j4, 9(I0)-androstadiens durch Erhitzen in Gegenwart von Palladiumaktivkohle ausführt. In Betracht gezogene Druckschriften: Bull. Soc. Chim. France, 1954, S. 788.