DE1091120B

DE1091120B - Verfahren zur Herstellung substituierter Anthranilsaeureamide

Info

Publication number: DE1091120B
Application number: DET15554A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Klaus Hasspacher
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1958-08-28
Filing date: 1958-08-28
Publication date: 1960-10-20

Description

Verfahren zur Herstellung substituierter Anthranilsäureamide Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen, substituierten Anthranilsäureamiden der allgemeinen Formel in der Ri und R, Alkylreste, R, und R, Wasserstoff oder Alkylreste und R, Wasserstoff oder einen oder mehrere Substituenten, wie Halogen, Alkyl- oder Alkoxy" gruppen, bedeuten. Die Herstellung dieser neuen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise gemäß einer der folgenden Reaktionen: Man setzt 1 Mol eines substituierten Isatosäureanhydrids bei 10 bis 120'C mit 1 bis 3 Mol eines primären oder sekundären Amins um. Als Lösungsmittel kann man Wasser, Alkohole und andere organische Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylenchlorid, Benzol oder Toluol, verwenden; man kann jedoch auch auf die Anwendung von Lösungsmitteln verzichten. Man setzt 1 Mol eines substituierten Anthramilsäureamids bei 10 bis NO'C entweder mit 1 bis 1,5 oder mit 2 bis 3 Mol einer alkylierenden Verbindung, worin R, gleich R, ist, oder nacheinander mit je 1 bis 1,1 Mol zweier verschiedener alkylierender Verbindungen um. Als alkylierende Verbindungen dienen z. B. Dialkylsulfate, Halogenalkyle, Halogenessigsäuren oder p-Toluolsulfonsäure-alkylester. Der Zusatz von 1 bis 2 Mol einer Base, wie Natriumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Pyridin oder Triäthylamin, ist zweckmäßig, aber nicht unbedingt erforderlich. Die Umsetzung kann auch in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohol oder Dioxan, vorgenommen werden. Man setzt 1 Mol eines reaktionsfähigen Derivates einer substituierten Anthranilsäure bei 0 bis 120'C mit 1 bis 3 Mol eines primären oder sekundären Alkylamins um.
Als reaktionsfähiges Derivat der substituierten Anthranilsäure kann man z. B. einen Ester, ein Säurehalogenid, ein Säureazid oder ein symmetrisches oder gemischtes Säureanhydrid verwenden, so daß Y z. B. eine Estergruppe, einen Halogen-, Azido- oder Acyloxyrest bedeuten kann.
R, bedeutet einen Alkylrest oder einen nach der Umsetzung durch Wasserstoff substituierbaren Rest. Solche Reste sind z. B. der Benzyl- oder der Carbobenzoxyrest, die sich durch katalytisch erregten Wasserstoff wieder entfernen lassen. In den Fällen, in denen R4 im erfindungsgemäß erhaltenen Endprodukt Wasserstoff bedeuten soll, kann nämlich gemäß dieser Verfahrensweise der Wasserstoff nach erfolgter Umsetzung eingeführt werden, um Nebenreaktionen zu vermeiden. Es muß also bei dieser Umsetzung von einem Anthranilsäurederivat ausgegangen werden, das am Stickstoff nicht durch Wasserstoff substituiert ist.
Der Reaktionsmischung setzt man gegebenenfalls noch 1 Mol einer Base zu, damit, etwa bei der Verwendung des Säurehalogenids, entstehender Halogenwasserstoff gebunden wird. Als Base kann man anorganische Stoffe, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumcarbonat, tertiäre Amine oder aber ein zweites Mol des in die Reaktion eingesetzten primären oder sekundären Amins verwenden.
Die Reaktion wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Pyridin, Chloroform oder Benzol, vorgenommen. In dieser Formel bedeutet Z Halogen.
Man setzt 1 Mol eines substituierten o-Halogenbenzamids mit 1 bis 5 Mol eines primären oder sekundären, aliphatischen Amins bei 50 bis 300'C um, zweckmäßig unter Zusatz von Halogenwasserstoff abspaltenden Mitteln, wie Kupferpulver, Alkalicaxbonaten oder Alkaliamiden. Als Lösungsmittel kommen Wasser, Dioxan und hochsiedende Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, in Betracht; die Verwendung eines Lösungsmittels ist jedoch nicht notwendig. Man setzt 1 Mol eines substituierten Anthranilsäureamids, das in der Carbonamidgruppierung noch mindestens 1 Wasserstoffatom am Stickstoff besitzt, mit 1 bis 1,5Moleiner alkylierendenVerbindungum. Als alkylierende Verbindung dienen z. B. Halogenalkyle, Dialkylsulfate oder p-Toluolsulfonsäurealkylester. Zweckmäßig läßt man vor dem Umsatz mit der alkylierenden Verbindung 1 Mol eines Alkallmetalls oder einer Alkalimetallverbindung, wie Natriumamid, Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat, auf das substituierte Anthranilsäureamid einwirken. Die Reaktionen werden bei 50 bis 300'C vorgenommen, als Lösungsmittel finden Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Tetralin, Verwendung. In den Fällen, in denen R, im Endprodukt Wasserstoff bedeuten soll, wird der Rest R, im Reaktionsprodukt in bekannter Weise, z. B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff, durch Wasserstoff ersetzt.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Substanzen besitzen eine sehr starke antipyretische, antiphlogistische und analgetische Wirkung bei sehr geringer Toxizität. Ein besonderer Vorteil ist die gute Wasserlöslichkeit ihrer Salze, besonders ihrer Hydrochloride. Die Injektion der Lösungen verursacht weder Reizungen noch Gewebeschädigungen.

Die Überlegenheit der Verbindungen gegenüber gebräuchlichen Antipyretika-Antiphlogistika und gegenüber literaturbekannten, chemisch verwandten Stoffen geht aus folgendem Vergleich hervor:

Substanz TS 1 sw

Anthranilsäuremethylamid .... 3,2'C 4611/0

Anthranilsäureäthylamid ...... 2,2'C 45 0/' A

N-Athylanthranilsäure ........ - -

N,N-Dimethylanthranilsäure ... - -

N-Methylanthranilsäuremethyl-

amid .............. . , ...... 5,0- C 800/,

5-Chlor-N-methylanthranilsäure- B

methylamid ....... . ....... 4,1'C 620/0

5-Methyl-N-methylanthranil-

säuremethylamid ........... 5,4'C 690/,

Salicylamid .................. 2,2'C 401)/,

Acetvlsalicylsäure ............ 1,4'C 550/0

3,5-I5ioxo-1,2-diphenyl- C

4-n-butyl-pyrazolidin ....... 1,0'C 510/,

Phenacetin .................. 3,5-C 180/,

TS: Maximale Temperatursenkung an der Ratte, 100 mg/kg.

SW: Schivellungsreduktion ani Formalinödern der Rattenpfote

200 mg"kg.

A : Literaturbekannte Substanzen.

B: Beanspruchte Substanzen.

C: Übliche Antip#retika-Antiphlogistila.

Beispiel 1 N-Methylanthranilsäuremethylamid In 300 ml einer 120/,igen wäßrigen Lösung von Methylamin wurden 173 g N-Methylisatosäureanhydrid unter Rühren eingetragen. Nach Beendigung der unter Erwärmung verlaufenden Reaktion wurde gekühlt, abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Methanol-Wasser; F. 88'C, Ausbeute 154 g.

Beispiel 2 N-Äthylanthranilsäuremethylamid-hydrochlorid 19g N-Athylisatosäureanhydrid wurden unter Kühlung und Schütteln mit 60 ml einer 350/,igen wäßrigen Methylaminlösung übergossen. Nach Beendigung der Hauptreaktion wurde noch 10 Minuten auf dem Wasserbad erhitzt und dann gekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wurde in Äther gelöst und in die getrocknete Ätherlösung Chlorwasserstoff eingeleitet. Es kristallisierten 8 g vom F. 167'C.
Beispiel 3 N-Methylanthranilsäure-n-propylamid-hydrochlorid 36g N-Methylisatosäureanhydrid und 12g n-Propylamin wurden 15Minuten lang auf 100'C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde in Äthanol gelöst, mit Kohle entfärbt und mit 20 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Es kristallisierten 22 g der gesuchten Substanz aus. F. 1500C. wurde mit Wasser verdünnt, abgesaugt und aus Athangl kristallisiert. Ausbeute 6 g, F. 51 <C.
Beispiel 6 5-Methyl-N-methylanthranilsäuremethylamid 5g 5-i#iethyl-N-methylisatosäureanhydrid wurden in 20 ml einer 3511/jgen wäßrigen Methylaminlösung eingetragen. Nach beendeter Reaktion wurde überschüssiges Amin abdestilliert. Der Niederschlag wurde abgesaugt und aus Essigester-Petroläther kristallisiert. Ausbeute 1,2 g, F. 77'C.
Beispiel 7 N-Methylanthranilsäuremethylamid-hydrochlorid 7,5g Anthranilsäuremethylamid wurden bei 120'C tropfenweise mit 6,3 g Dimethylsulfat versetzt und dann noch 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wurde mit Natriumcarbonatlösung neutralisiert, ausgeäthert und in den Äther nach dem Trocknen Chlorwasserstoff eingeleitet. Es kristallisierten 6 g vom F. 213'C.
Beispiel 8 N,N-Dimethylanthranilsäuremethylamid 19,5 g N-Methylanthranilsäuremethylamid und 12,1 ml Dimethylsulfat wurden zusammen 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit 2 n-Natronlauge alkalisch gemacht und ausgeäthert. Nach dem Abdampfen des Äthers wurde der Rückstand fraktioniert destilliert. Ausbeute 12 g, Kp" ... 179 bis 181'C. Beispiel 9 N,N-Dimethylanthranilsäuredimethylamid 17,8 g N-Methylanthranilsäuredimethylamicl und 11,2m1 Dimethylsulfat wurden zusammen 30 Minuten lang auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit 2n-Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach dem Abdampfen des Chloroforms wurde der Rückstand fraktioniert destilliert. Ausbeute 11 g, Kp" m. 163 bis 166'C. Beispiel 10 N,N-Dimethylanthranilsäuremethylamid 9,Og N,N-Dimethylanthranilsäurechlorid wurden mit 20m1 einer 3501,igen wäßrigen Methylaminlösung übergossen und so lange erwärmt, bis klare Lösung eingetreten war. Dann wurde das überschüssige Methylamin abgedampft, die Lösung mit 2 u-Natronlauge alkalisch gemacht und ausgeäthert. Nach dem Abdampfen des Äthers wurde der Rückstand fraktioniert destilliert. Ausbeute 5 g, Kp,5 ... 179 bis 180'C. Beispiel 11 5-Chlor-N-methylanthranilsäuremethylwnid Beispiel 4 N-Methylanthranilsäuredimethylamid 10 g N-Methylisatosäureanhydrid wurden mit log 4011/,iger, wäßriger Dimethylaminlösung übergossen.Nach Abklingen der Reaktion wurde noch 15 Minuten lang gekocht. Nach dem Abkühlen saugte man das Reaktionsprodukt ab und löste aus Äthanol um. Ausbeute 6,0 g, F. 860C.
Beispiel 5 N-Methylanthranilsäurediäthylamid 30g N-Methylisatosäureanhydrid und 50g Diäthylamin wurden 30 Minuten lang auf 80'C erwärmt. Dann 10 g 6-Chlor-N-methylisatosäureanhydrid wurden in 50 ml einer 350/#gen wäßrigen Methylaminlösung eingetragen und 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Abdampfen des Methylamins verblieb ein Öl, das in Essigester aufgenommen wurde und nach dem Einengen kristallisierte. Umkristallisation aus Äthanol-Wasser. Ausbeute 2,8 g, F. 85'C.
Beispiel 12 N,N-Dimethylaiithranilsä,uredimethvlamid 8,7 g N,N-Dirnethylanthranilsäuremethylamid und2,0 g Natriumamid wurden zusammen in 60m1 absolutem Toluol 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Ammoniakentwicklung wurde auf 30'C abgekühlt und mit 4,0 ml Methyliodid versetzt. Die Lösung wurde noch 2 Stunden zum Sieden erhitzt, dann vom abgeschiedenen Natriumjodid abfiltriert und im Vakuum fraktioniert. Ausbeute in der Hauptfraktion 6,2 g, Kp,5",m. 163 bis 167'C.
Beispiel 13 N-Methylanthranüsäuremethylamid 16,9 g o-Chlorbenzoesäuremethylamid, 120 ml 400/jge Methylaminlösung, 8 g Kupfer(1)-chlorid und 3 g Kupfer-Pulver wurden zusammen unter häufigem Umschütteln 5 Stunden lang in einer Stahlbombe auf 250'C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde überschüssiges MethyIamin abdestilliert, der Rückstand mit Salzsäure kongosauer gemacht und filtriert. Das Filtrat wurde mit 2 n-Natronlauge neutralisiert, der Niederschlag abgesaugt und aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Ausbeute 5,6 g, F.88'C.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung substituierter Anthranilsäureamide der allgemeinen Formel in der R, und R, Alkylreste, 1Z2 und R4 Wasserstoff oder Alkylreste und R, Wasserstoff oder einen oder mehrere Substituenten, wie Halogen, Alkyl- oder Alkoxygruppen, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) 1 Mol eines substituierten Isatosäureanhydrids der allzemeinen Formel mit 1 bis 3 Mol eines primären oder sekundären Amins der allgemeinen Formel bei 10 bis 120'C umsetzt, oder b) 1 Mol eines substituierten Anthranilsäureamids der allgemeinen Formel entweder mit 1 bis 1,5 oder 2 bis 3 Mol einer alkylierenden Verbindung oder nacheinander mit je 1 bis 1,1 Mol zweier verschiedener alkylierender Verbindungen bei 10 bis 120'C behandelt, oder c) 1 Mol eines reaktionsfähigen Derivates einer substituierten Anthranilsäure der allgemeinen Forrnel in der R6 einen Alkylrest oder einen nach der Umsetzung durch Wasserstoff substituierbaren Rest und Y eine Estergruppe, einen Halogen-, Azido- oder Acvloxvrest bedeutet, mit 1 bis 2 Mol eines primären oder sikundären Amins der allgemeinen Formel bei 0 bis 120'C umsetzt und, falls R4 'M Endprodukt Wasserstoff bedeuten soll, den Rest R, in bekannter Weise durch Wasserstoff ersetzt, oder d) 1 Mol eines substituierten o-Halogenbenzamids der allgemeinen Formel in der Z einen Halogenrest bedeutet, mit 1 bis 5 Mol eines primären oder sekundären aliphatischen Amins der allgemeinen Formel bei 50 bis 300'C umsetzt, oder e) 1 Mol eines substituierten Anthranilsäureamids der allgemeinen Formel bei 50 bis 300'C mit 1 bis 1,5 Mol einer alkylierenden Verbindung umsetzt und, falls der Rest R, im Endprodukt Wasserstoff bedeuten soll, den Rest R, in bekannter 'Weise durch Wasserstoff ersetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, b) oder c), dadurch gekennzeichnet, daß man der Reaktionsmischung 1 bis 2 Mol einer Base, wie Natriumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Pyridin oder Triäthylamin, zusetzt. 3. Verfahren nach Anspruch 1, d), dadurch gekennzeichnet, daß man dem Reaktionsgemisch 1 bis 2 Mol eines halogenwasserstoffabspaltenden Mittels, wie Kupferpulver, Alkalicarbonat oder Alkaliamid, zusetzt. 4. Verfahren nach Anspruch 1, e), dadurch gekennzeichnet, daß man das substituierte Anthranilsäureamid zunächst mit 1 Mol eines Alkahmetalls oder einer Alkalimetallverbindung wie Natrium, Natriumamid, Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat, umsetzt. 5. Verfahren nach Anspruch 1, b), e) oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als alkylierende Verbindungen Dialkylsulfate, Halogenalkyle, Halogenessigsäuren oder p-Toluolsulfonsäurealkylester verwendet. 6. Verfahren nach den Ansprächen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Athylenchlorid, Benzol, Toluol, Xylol, Essigester, Pyridin oder Dimethylformamid, durchführt. In Betracht gezogene Druckschriften: Beilstein, Handbuch der organischen Chemie, 4.Auflage, Hptw. Bd. 14, S. 320, 325, 327; schweizerische Patentschrift Nr. 186 668.