DE1047770B

DE1047770B - Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-1,3-propandioldicarbamat

Info

Publication number: DE1047770B
Application number: DEC14225A
Authority: DE
Inventors: Frank Milan Berger; Bernard John Ludwig
Original assignee: Carter Products Inc
Current assignee: Carter Products Inc
Priority date: 1956-01-13
Filing date: 1957-01-11
Publication date: 1958-12-31

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen organischen Verbindung, die Antikonvulsionsaktivität von ungewöhnlich hoher Intensität zur Verhinderung des Auftretens von Elektroschockanfällen besitzt, und zwar handelt es sich um 2-Phenyl-l ,3-propandioldicarbamat. Diese Verbindung stellt einen weißen kristallinen festen Stoff dar, der in den meisten organischen Lösungsmitteln löslich ist, jedoch sich nur zu einem geringen Grade in Wasser auflöst. Er bildet beständige Lösungen in Wasser und organischen Lösungsmitteln. Beim Erhitzen oder Kochen mit Säure oder Alkali hydrolysiert diese Verbindung unter Bildung des entsprechenden 2,2-disubstituierten 1,3-Propandiols sowie von Ammoniak und Kohlendioxyd.

Die Verbindung wird durch Umesterung eines niedermolekularen Urethans mit dem 2-Phenyl-l,3-propandiol erhalten und zwar erhitzt man ein Gemisch aus etwa 1 Mol 2-Phenyl-l,3-propandiol und 2 Mol eines niedermolekularen Urethans unter eventuellem Zusatz eines Umesterungskatalysators. Das bei der Herstellung der neuen Verbindung benutzte 2-Phenyl-l,3-propandiol kann nach bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. durch Reduktion des entsprechenden 2-substituierten Malonsäureesters.

Beispiel

Zur Herstellung von 2-Phenyl-l,3-propandiol wurden 50 g Diäthylphenylmalonat in üblicher Weise mit 12 g Lithiumaluminiumhydrid reduziert, und zwar wurde die Reduktion in 500 cm³ wasserfreiem Äther durchgeführt. Das überschüssige Reduktionsmittel wurde durch Zusatz einer geringen Menge Äthylacetat beseitigt. Das Reaktionsgemisch wurde in üblicher Weise mit Wasser und verdünnter Schwefelsäure aufgearbeitet, wobei die organischen Verbindungen mit Äther extrahiert wurden. 16 g (ungefähr 50°/₀ der theoretischen Ausbeute) gereinigtes Produkt mit F. 49 bis 52° C wurden erhalten.

Analyse:

Berechnet C 71,03, H 7,95;

gefunden C 71,04, H 7,88.

Dann wurden 20 g 2-Phenyl-l,3-propandiol und 25 g Äthylurethan in 320 cm³ wasserfreiem Toluol aufgelöst, 3 g Aluminiumisopropylat zugesetzt und das Gemisch destilliert, um das gebildete Äthanol zu entfernen. Der Alkohol destilliert in Form eines Azeotrops mit Touol, das ungefähr bei 77° C siedet. Die Destillation wird fortgesetzt, bis im wesentlichen die theoretische Menge Äthanol entfernt worden ist. Das Toluol wird aus dem Gemisch unter vermindertem Druck abdestilliert, der anfallende feste Stoff mit heißer wäßriger Isopropanollösung extrahiert. Aus dieser Lösung erhält man beim Abkühlen 16,5 g gereinigtes Produkt, was einer Ausbeute von ungefähr 52 % der Theorie entspricht. Das gereinigte Verfahren zur Herstellung
von 2-Phenyl-1,3-propandioldicarbamat

Anmelder:

Carter Products, Inc.,
New York, N. Y. (V. St. A.)

Vertreter: Dr. H.-H. Willrath, Patentanwalt,
Wiesbaden, Hildastr. 32

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 13. Januar 1956

Frank Milan Berger, Princeton, N. J.,
und Bernard John Ludwig, North Brunswick, N. J.

(V. St. A.),
sind als Erfinder genannt worden

Produkt hat einen Schmelzpunkt von 151 bis 152° C und ist bei Zimmertemperatur nur in geringem Maße in Wasser löslich.

Analyse für C₁₁H₁₄N₂O₄:

Berechnet N 11,8;

gefunden N 11,7.

Die Verbindung nach der Erfindung wurde nach der von J. E. P. Toman, E. A. Swinyard und L. S. Goodman in «J. Neurophysiol.«, 9, 231 [1946], beschriebenen Methode an männlichen weißen Mäusen vom CF-I-Stamm auf ihre Fähigkeit zur Verhinderung des Auftretens von Elektroschockanfällen geprüft. Ein Strom von 50 mAmp. (das Vierfache der konvulsivischen Schwellendosis) wurde jeweils 0,2 Sekunden durch Hautelektroden aufgebracht. Die Substanz gemäß der Erfindung wurde als Suspension in einer 10°/₀igen Lösung von Akaziengummi verabreicht; zum Vergleich wurde das bekannte 2-Äthyl-2-phenyl-l,3-propandiolcarbamat herangezogen, das in gleicher Weise verabreicht wurde. Gruppen von je zwei Mäusen wurden mit Dosen behandelt, die in geometrischer Progression um einen Faktor von ungefähr 1,5 anstiegen, die Elektroschockbehandlungen wurden 30, 90, 150, 210 und 270 Minuten nach Verabreichung der beiden Substanzen angewendet. Als Konvulsion wurde die tonische Streckmuskelanspannphase angesehen, wie sie von Toman und Mitarbeitern beschrieben ist.

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Claims

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Die Ergebnisse wurden graphisch ausgewertet (L. C- bindung ist wegen ihrer sehr geringen Toxizität beMiller und M. L. Tainter, Proc. Soc. Exper. Biol. und achtenswert. Die mittlere lethale Dosis bei Mäusen nach Med., 57,261 [1944] und als die Dosis (ED₆₀) ausgedrückt, intraperitonealer Verabreichung liegt ungefähr bei die 50 % der Tiere gegen die tonische Streckmuskelphase 4000 mg/kg, und die mittlere lethale Dosis bei Mäusen von Elektroschockkonvulsion schützte. 5 nach oraler Verabreichung liegt bei ungefähr 8000 mg/kg.

Der auf diese Weise ermittelte Wert von ED₅₀ für Die neue Verbindung ist in erster Linie für orale Ver-

2-Phenyl-l,3-propandioldicarbamat beträgt 52 φ 6,9, wendung bestimmt und wird zu Pillen, Tabletten oder

während der ED₅₀-Wert für das bekannte 2-Äthyl- Kapseln in üblicher Technik geformt. Sie kann in einem

2-phenyl-l,3-propandioldicarbatnat 360 ± 32 beträgt. geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Gemisch von

Demgemäß ist festzustellen, daß die Verbindung nach der io Wasser und Polyäthylenglykol, aufgelöst werden und die

vorliegenden Erfindung wirksamer ist als die bekannte, Lösung zu Injektionen oder als Klistier verwendet werden, da von ersterer eine viel geringere Menge erforderlich ist,

um dasselbe Ergebnis zu erzielen Patentanspruch:

Sie erwies sich jedoch als verhältnismäßig unwirksam

zum Schutz von Tieren gegen Konvulsion, die durch 15 Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-l,3-propan-

Pentylentetrazol hervorgerufen wurde. Die neue Ver- dioldicarbamat, dadurch gekennzeichnet, daß man

bindung besitzt keine effektive schlafinduzierende ein Gemisch aus etwa 1 Mol 2-Phenyl-l,3-propandiol

Wirkung und ruft keine Paralyse von willkürlichen und 2 Mol eines niedermolekularen Urethans unter

Muskeln hervor, wenn sie nicht in sehr großen Dosen eventuellem Zusatz eines Umesterungskatalysators

gegeben wird. Dosen, welche Schlaf oder Paralyse an 20 erhitzt.

Mäusen hervorrufen, sind größer als 2000 mg/kg, während ~

Dosen, die gegen Elektroschockanfälle schützen, in der In Betracht gezogene Druckschriften:

Größenordnung von 60 bis 80 mg/kg liegen. Die Ver- Journ. amer. ehem. soc, 1951, 5780.

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