DE1468813C

DE1468813C - Aminoalkylderivate des Bicyclo eckige Klammer auf 2,2,2 eckige Klammer zu -octans, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate

Info

Publication number: DE1468813C
Application number: DE19651468813
Authority: DE
Inventors: James Charles Wilmington Del. Kauer (V.StA.)
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1964-06-15
Filing date: 1965-06-11
Publication date: 1973-03-29

Description

1 CH

H2C i CH2

,R

R_C — R

in der die Reste R, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl bedeuten, sowie deren Salze.

2. a,4 - Dimethylbicyclo[2,2,2]oktan -1 - methylamin-Hydrochlorid.

3. «,a^-Trimethylbicycloß^^joktan-l-methylamin-Hydrochlorid.

4. 4-Methylbicyclo[2,2,2]oktan-l-methylamin-Hydrochlorid.

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine 4-Methylbicyclo[2,2,2]oktan-l -carbonsäure in das entsprechende 4-Methylbicyclo-[2,2,2]ok tan -1 - carbonsäureamid umwandelt und dieses zu einem 4-Methylbicyclo[2,2,2]oktan-1-methylamin reduziert oder

b) ein Bicyclo[2,2,2]oktyl-(l)-methylketonoxim reduziert oder

c) ein a,a-Dimethylbicyclo[2,2,2]oktan-l-methanol der Ritter-Reaktion mit anschließender Hydrolyse unterwirft oder

d) ein Bicyclo[2,2,2]oktan-l-methylamin, 4-Methylbicyclo[2,2,2]oktan - 1 - methylamine, ■ a^-Dimethylbicycloß^^oktan-l-methylamine oder a,a,4-Trimethylbicyclo[2,2,2]oktan-1-methylamine methyliert und

e) gegebenenfalls eine nach a) bis d) erhaltene Verbindung mit einer entsprechenden Säure zur Salzbildung umsetzt.

6. Pharmazeutische Präparate, bestehend aus Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 als Wirkstoff und üblichen Träger- und Hilfsstoffen.

35

40

45 H-C

CH,

CH2

60

Im Rahmen der Entwicklung von wirksameren Mitteln zur Bekämpfung von Virusinfektionen wurde eine neue Klasse von 1-Aminobicyclooktanen und Bicyclooktan-1-methylaminen gefunden, die äußerst wirksam das Wachstum der verschiedensten schädlichen Viren hemmen und den Befall· mit diesen Viren verhindern.

C'

in der die Reste R, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten, sowie deren Salze.

Die unter die Formel (1) fallenden Verbindungen, die eine basische Aminogruppe enthalten, bilden leicht Salze. Auch diese Salze, die ein nichttoxisches Anion enthalten, fallen in den Rahmen der Erfindung. Beispiele solcher Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Succinate, Adipate, Propionate, Tartrate, Citrate, Bicarbonate, Pamoate, Cyclohexylsulfamate und Acetylsalicylate. Hiervon werden die Hydrochloride, Acetate und Cyclohexylsulfamate bevorzugt. Die ^Gyclohexylsulfamate schmecken angenehm und sind daher besonders vorteilhaft für die Herstellung von Sirupen zur oralen Applikation. Ferner eignen sie sich zur Herstellung von nichtüberzogenen Tabletten, die keinen unangenehmen bitteren Geschmack haben, zur oralen Applikation. Als weitere Salze kommen solche mit Caprochloron und mit Penicillin in Frage.

Die vorstehend genannten Salze erhöhen den Wert der verhältnismäßig unlöslichen Amine in pharmazeutischen Anwendungen.

Besonders einzigartig hinsichtlich der Kombination von antiviraler Wirksamkeit und sonstiger Eigenschaften sind dimethylaminsubstituierte Verbindungen.

N.NATrimethylbicycloP^^oktan-l-methyl-

amin,

N,4-Dimethylbicyclo[2,2,2]oktan-l-methylamin,

N.N-DimethylbicycloP^^oktan-l-methylamin,

4-Methylbicyclo[2,2,2]oktan-l-methylamin,

N-Methylbicyclo[2,2,2]oktan-l-methylamin,

Bicyclo[2,2,2]oktan-l-methylamin,

«,4- Dimethylbicyclo[2,2,2]oktan -1 - methylamin-

hydrochloric!, eine besonders wirksame Verbindung,

«,oc^-Trimethylbicyclo [2,2,2] ο ktan-1-methylaminhydrochlorid.

Die vorstehend genannten Verbindungen können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden.

Herstellung von Bicyclooktan-l-methylaminen

1-Aminobicyclo[2,2,2]oktan und verschiedene Derivate dieser Verbindung lassen sich leicht nach dem Verfahren herstellen, das Gegenstand der älteren deutschen Patentanmeldung P 14 68 759.3-42 ist.

Zur Herstellung der neuen aminomethylsubstituierten Bicyclooktane können 4-Methylbicyclo[2,2,2]oktan-1-carbonsäuren in die entsprechenden 4-Methylbicycloß^^oktan-l-carbonsäureamide umgewandelt werden. Die letzteren können mit Lithiumaluminiumhydrid unter Bildung von 4-Methylbicyclo[2,2,2]oktan-1-methylaminen reduziert werden.

a-Methylbicyclo[2,2,2]oktan-l-methylamine können durch Reduktion von Bicyclo [2,2,2]oktyl-(l)methylketonoximen mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt werden. Die Ketone, von denen diese Oxime abgeleitet werden, werden zweckmäßig durch Umsetzung des Cadmiumdimethyls mit einem Bicyclo[2,2,2]oktan-1-carbonsäurechlorid hergestellt.

λ,κ - Dimethylbicyclo[2,2,2]oktan - 1 - methylamine können durch Umsetzung von Acetonnitril und Schwefelsäure (Ritter-Reaktion) mit dem entsprechenden «,«-Dimethylbicyclo[2,2,2]oktan-l-methanol hergestellt werden, wobei das N-Acetyl-«,a:-dimethylbicyclo{2,2,2]oktan-l-methylamin erhalten wird. Das Amin wird durch alkalische Hydrolyse gewonnen. Die als Ausgangsmaterialien für diese Reaktion dienenden Bicyclooktanmethanole werden durch Umsetzung der entsprechenden Bicyclo [2,2,2]oktan -1 - carbonsäurechloride mit Methyi-Grignard-Verbindungen hergestellt.

Herstellung von N-substituierten Bicyciooktan-1-Methylaminen

1-carbonsäureamid aus dem Bicyclo [2,2,2]oktan-l-car~ bonsäurechlorid und dementsprechend substituierten Amin herzustellen und es zur gewünschten N-methy^ lierten oder Ν,Ν-dimethylierten Verbindung zu reduzieren. Die Umsetzung von beispielsweise Bicyclo[2,2,2]oktan-l-carbonsäurechlorid mit Methylamin ergibt N-Methylbicyclo[2,2,2]oktan-1-carbonsäureamid. Die Reduktion dieser Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid führt zu N-Methylbicyclo[2,2,2]ok-

Ip tanmethylämin.

Die Formylierung der Aminoverbindung mit anschließender Reduktion ist zwar eine gangbare Methode zur Herstellung von N-Methylaminoverbindungen, jedoch können diese auch durch Verwendung von N-Methylacetamid in einer Modifikation der Ritter-Reaktion hergestellt werden, wie in der obengenannten älteren Patentanmeldung beschrieben.

Außerdem können zur Herstellung von methylsubstituierten Bicyclooktan-l-methylaminen die gleichen Methoden angewendet werden, wie sie in der genannten älteren Patentanmeldung für die 1-Aminoverbindungen beschrieben sind.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Präparate, bestehend aus Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, als Wirkstoff und üblichen Trägerund Hilfsstoffen.

Die Verbindungen der Formel (1) können bei der antiviralen Behandlung auf jede Weise verabfolgt werden, bei der der Wirkstoff dem von der Virusinfektion befallenen Bereich im Körper zugeführt wird. Eine ausführliche Beschreibung ist in der genannten älteren Patentanmeldung zu finden.

Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen sind besonders wirksam gegen Schweineinfluenza.

Eine wichtige Anwendung der gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen ist somit die Bekämpfung dieser Infektion durch Zugabe eines Wirkstoffs zum Futter der befallenen Tiere. Weitere Einzelheiten hierüber sind in der genannten älteren Patentanmeldung zu finden.

Beispiel 1

45

Ein oder beide Wasserstoffatome des Aminastickstoffs von Bicyclo[2,2,2]oktan-l-methylamin, den 4-Methyl-bicyclo [2,2,2]oktan-l-methylaminen, α-4-Dimethylbicyclo[2,2,2]oktan -1 - methylaminen oder oc,oc,4 - Trimethylbicyclo[2,2,2]oktan -1 - methylaminen können durch Methyl ersetzt werden. Dies geschieht am zweckmäßigsten durch Formylierung, z. B. mit einem Formylhalogenid, wobei eine Forrnylaminoverbindung gebildet wird, die dann zur N-Methylaminoverbindung reduziert wird. Hierzu ist Lithiumaluminiumhydrid ausgezeichnet geeignet, jedoch kann auch eine katalytisch Hydrierung oder eine beliebige andere Art der Reduktion vorgenommen werden. Die N-Methylaminoverbindungen können wieder f.ormyliert und reduziert werden, wobei die Ι-Μ,Μ-Dimethylannnoverbindungen erhalten werden.

Die N-methylierten Bicydo{2,2,2]o.kten-l-methylamineund4-Methylbicyclo[2,2,2]oktan-l-methylamine können zwar -durch Formylierung und Reduktion oder durch Methylierang mit Methylbalogeniden hergestellt werden, jedoch besteht das beste und einfachste Verfahren darin, das entsprechende Bicyclo[2,2,2]o.k.tan-

A. Eine Lösung von 2,5 g (0,0149 Mol) 4-Methylbicyclo[2,2,2]oktan-l-carbonsäure in 10 cm³ (16,55 g, 0,139 Mol) Thionylchlorid wurde 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde bei vermindertem Druck entfernt, wobei das Säurechlorid als braunes Öl zurückblieb. In eine gekühlte Lösung (—10° C) des Säurechlorids in 100 cm³ trockenem Chloroform wurde Ammoniak 10 Minuten unter Rühren eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde dann über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 100 cm³ Benzol gelöst. Unlösliches Ammoniumchlorid wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft, wobei 3,13 g (100%) 4-Methylbicyclo[2,2,2]oktan-l-carbonsäureamid vom Schmelzpunkt 190 bis 192,5° C erhalten wurden.
Analyse für C₁₀H₁₇No:

Berechnet ... C 71,8 , H 10,2 , N 8,38;
gefunden ... C 71,83, H 10,3.3, N 8,48.

In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse von Versuchen aufgeführt, bei denen andere 4-Methylbicycloß^^oktan-l-carboxamide hergestellt wurdet».

5	Amin	6	Produkt
Ausgangssäure	Methylamin Dimethylamin	N-Methyl-4-methylbicyclo[2,2,2]oktan- 1-carbonsäureamid N₅N-Dimethyl-4-methylbicyclo[2,2,2]oktan- 1-carbonsäureamid
4-Methylbicyclo[2,2,2]octan-l-carbonsäure 4-Methylbicyclo[2,2,2]oktan-l-carbonsäure

B. In einen 200-cm³-Rundkolben, der mit einem Soxhlet-Extraktor versehen war, wurden 1,56 g Lithiumaluminiumhydrid und 200 cm³ Diäthyläther gegeben. In die Hülse des Extraktors wurden 2,7 g (0,0162Mol) 4-Methylbicyclo[2,2,2]oktan-l-carbonsäureamid gegeben. Die Reaktion wurde über Nacht durchgeführt, wobei der Kolbeninhalt mit einem Magnetrührer gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zerstört, indem vorsichtig 3,32 cm³ (0,184 Mol) Wasser unter Rühren zugesetzt wurden. Dann wurde noch 1 Stunde gerührt. Anschließend wurde das Gemisch filtriert und der Feststoff mit Äther gut gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt, mit festem Kaliumhydroxyd und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. In die Ätherlösung wurde trockenes Chlorwasserstoffgas geleitet. Nach beendeter Ausfällung wurde das Produkt abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute an 4-Methylbicyclo[2,2,2]oktan-l-methylaminhydrochlorid betrug 1,25 g (41 %).
Analyse für C₁₀H₂₀NCl:

Berechnet ... C 63,4, H 10,0, N 7,38;
gefunden ... C 63,08, H 10,34, N 7,35.

In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse enthalten, die mit den in der beschriebenen Weise hergestellten Carbonsäureamide bei diesem Verfahren erzielt wurden.

Eingesetztes Carbonsäureamid	Produkt	Analysenwerte
N-Methyl-4-methylbicyclo[2,2,2]ok- tan-1-carbonsäureamid N,N-Dimethyl-4-methyl- bicyclo [2,2,2]oktan-l-carbon- säureamid	N,4-Dimethylbicyclo[2,2,2]oktan- 1-methylaminhydrochlorid N,N,4-Trimethylbicyclo[2,2,2]ok- tan-1-methylaminhydrochlorid	berechnet für C₁₁H₂₂NCl: 6,88% N gefunden: 6,70% N berechnet gefunden für C₁₂H₂₄NCl C 66,2 66,1 H 11,03 11,13 N 6,44 6,47

Beispiel 2

A. Ein Gemisch von 3,6 g Magnesiumspänen, einem kleinen Jcdkristall, 11 cm³ wasserfreiem Benzol und 1 cm³ absolutem Äthanol wird erhitzt, bis eine Reaktion einsetzt. Dann wird das Erhitzen abgebrochen und ein Gemisch von 24,0 g Diäthylmalonat, 7,0 g absolutem Äthanol und 10 cm³ Benzol tropfenweise in einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß Rückfluß des Reaktionsgemisches bewirkt wird. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch am Rückflußkühler erhitzt, bis das Magnesium aufgelöst ist. Das überschüssige Äthanol wird durch azeotrope Destillation mit einem Teil des Benzols entfernt. Zur erhaltenen Lösung von Äthoxymagnesiumdiäthylmalonat wird eine Lösung von 18,6 g 4-Methylbicyclo[2,2,2]oktan-l-carbonsäurechlorid in 30 cm³ wasserfreiem Benzol tropfenweise innerhalb von 50 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde am Rückflußkühler erhitzt und dann in einem Eisbad gekühlt. Zum kalten Gemisch werden 50 g Eis und dann 10%ige Schwefelsäure in einer solchen Menge gegeben, daß zwei klare Schichten gebildet werden. Die Schichten werden getrennt. Die wäßrige Schicht wird mit zwei 25-cm³-Portionen Benzol extrahiert. Die Extrakte werden mit der organischen Schicht vereinigt, mit 30 cm³ Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Benzol wird durch Einengen unter vermindertem Druck bei 40⁰C entfernt. Zum Rückstand wird eine Lösung von 64 cm³ Eisessig, 39 cm³ Wasser und 7 cm³ konzentrierter Schwefelsäure gegeben (Gewicht des Rück-Standes 32 g). Das Gemisch wird 7 Stunden am Riickflußkühler erhitzt. Es wird dann gekühlt und in 350 cm³ Wasser gegossen. Das Gemisch wird zweimal mit je 50 cm³ Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 4-Methylbicyclo[2,2,2]oktyl-(l)-methylketon erhalten wird.

Ein Gemisch von 14 g Hydroxylaminhydrochlorid, 65 cm³ wasserfreiem Pyridin und 65 cm³ wasserfreiem Äthanol wird auf dem Dampfbad erhitzt, bis sich eine klare Lösung gebildet hat. Zu dieser Lösung werden 12,5 g 4-Methylbicyclo[2,2,2]oktyl-(l)-methylketon gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt und dann gekühlt. Es wird unter ver- mindertem Druck bei 70° C zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 150 cm³ Wasser suspendiert und gut gerührt. Die Feststoffe werden abfiltriert und getrocknet, wobei 4-Methylbicyclo[2,2,2]oktyl-(l)-methylketonoxim erhalten wird.

Diese Verbindung wird in einer Menge von 7,8 g zu einem Gemisch von 3,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Es wird in einem Eisbad gekühlt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird mit einem Wasser-Tetrahydrofuran-Gemisch zerstört. Einige cm³ 10%ige Natriumhydroxydlösung werden zugesetzt, um die Koagulierung der Feststoffe zu beschleunigen. Die

Feststoffe werden abfiltriert, mit 50 cm³ Chloroform gewaschen und verworfen. Das Filtrat, bestehend aus der Tetrahydrofuranlösung und der Chloroformlösung, wird mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und dann unter vermindertem Druck bei 5O⁰C zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in einen Scheidetrichter gegeben und mit einem Gemisch von 100 cm³10°/₀igem Natriumhydroxyd und 300 cm³ Äther geschüttelt. Die wäßrige Schicht wird verworfen und die Ätherlösung über Kaliumhydroxydgranulat getrocknet. In die Ätherlösung wird trockener Chlorwasserstoff bis zur vollständigen Ausfällung geleitet. Das erhaltene Aminhydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet. Dieses rohe Salz wird in Wasser gelöst, mit überschüssiger 50°/₀iger Natriumhydroxydlösung behandelt und das freie Amin mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Kaliumhydroxydgranulat getrocknet und dekantiert. Dann wird Chlorwasserstoff bis zur vollständigen Ausfällung eingeleitet. Die Fällung wird abfiltriert und getrocknet, wobei a,4-Dimethylbicyclo[2,2,2]oktan-1-methylaminhydrochlorid erhalten wird.

B. 4 - Methylbicyclo[2,2,2]oktan -1 - carbonsäure (4,95 g, 0,0295MoI) wurde in 100 cm³ trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Unter Rühren wurden 31 cm³ (0,062MoI) 2n-Methyllithium in Äther unter Stickstoff innerhalb von 3 bis 4 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht am Rückflußkühler erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt. Nach Zusatz von 25 cm³ Wasser wurde das Produkt mit Äther extrahiert. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat wurde der Äther extrahiert, wobei 5,80 g (100 °/₀) 4-Methylbicyclo[2,2,2]oktyl-(l)-methylketon als Öl erhalten wurden in Α£"'χ°' = 1700 cm-¹.

Zu einem Gemisch von 5,80 g Keton, 3,22 g (0,0463 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 15 cm³ Äthanol wurden unter Rühren portionsweise 3 cm³ Wasser und 5,9 g (0,147 Mol) pulverförmiges Natriumhydroxyd gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt und dann in eine eiskalte Lösung von 20 cm³ (0,240 Mol) konzentrierter Salzsäure in 110 cm³ Wasser gegossen. Der farblose Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Phosphorpentoxyd wurden 3,84 g (72°/„) 4-Methylbicyclo[2,2,2]oktyl-(l)-methylketonoxim erhalten in A^_x ⁰' = 3200 cm-¹.

Eine Lösung von 3,84 g des Oxims in 50 cm³ Tetrahydrofuran wurde unter Rühren zu einer Suspension von 2,93 g (0,077 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 75 cm³ Äther gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden 7 cm³ (7 g, 0,0389 Mol) Wasser tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Äther gut gewaschen. Der Äther wurde mit festem Kaliumhydroxyd und dann mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde mit gasförmigem Chlorwasserstoff ausgefällt. Das Ammhydrochlorid wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen, wobei 1,7 g (39 °/₀) oc,4-Dimethylbicycloß^^oktan-l-methylaminhydrochlorid erhalten wurden.
Analyse für C₁₁H₂N · HCl:

Berechnet ... C 64,8, H 10,8, N 6,88, Cl 17,45; gefunden ... C 64,92, H 10,93, N 7,65, Cl 16,97.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 27,4 g Bicyclo[2,2,2]oktan-1-carbonsäurechlorid in 500 cm³ wasserfreiem Äther werden unter Stickstoff tropfenweise 150 cm³ technisches 3molares Methylmagnesiumbromid in einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß leichter Rückfluß aufrechterhalten wird. Das Reaktionsgemisch wird nach erfolgtem Zusatz 1 Stunde erhitzt und dann gekühlt. Der Metallkomplex wird durch Zusatz von 300 cm³ gesättigtem Ammoniumchlorid zersetzt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 100 cm³ Chloroform extrahiert. Dieser Extrakt

ίο wird mit der Ätherschicht vereinigt. Das Gemisch wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 35° C zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasserdampf destilliert, bis das Destillat nicht mehr milchig ist. Etwa 31 Destillat werden aufgefangen. Nach Abkühlung wird das Wasserdampf destillat zweimal mit je 250 cm³ Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei «,oc-Di-

ao methyl-l-bicyclo[2,2,2]oktanmethanol erhalten wird. 35 cm³ konzentrierte Schwefelsäure werden tropfenweise unter Kühlung, durch die die Temperatur unter 10⁰C gehalten wird, zu 160 cm³ Acetonitril gegeben. Dann werden 18,2 g a,<x-Dimethyl-l-bicyclo[2,2,2]oktanmethanol zugesetzt. Die Temperatur wird auf 48 ⁰C erhöht und 45 Minuten bei diesem Wert gehalten. Das Reaktionsgemisch wird der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen und dann langsam in 1000 cm³ Eiswasser gegossen. Die sich abscheidenden Feststoffe werden abfiltriert und getrocknet und dann in 500 cm³ Äther aufgenommen. In die Ätherlösung wird trockener Chlorwasserstoff geleitet, bis keine weitere Ausfällung mehr stattfindet. Die Feststoffe werden abfiltriert, getrocknet und in einen Scheidetrichter gegeben, der 200 cm³ Wasser und 500 cm³ Äther enthält. Das Gemisch wird bis zur Auflösung der Feststoffe geschüttelt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und verworfen. Die Ätherlösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt.

Hierbei wird N-Acetyl-oc,«-dimethylbicyclo[2,2,2]oktan-1-methylamin erhalten.

Ein Gemisch von 2,0 g N-Acetyl-a.a-dimethylbicyclo[2,2,2]oktan-l-methylamin, 10 g Kaliumhydroxyd und 40 cm³ Methanol wird in einem verschlossenen Rohr 18 Stunden bei 225° C gehalten und dann gekühlt. Der Inhalt des Rohres wird zu 100 cm^! Wasser gegeben. Das Gemisch wird zweimal mit je 50 cm³ Äther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Kaliumhydroxydgranulat getrocknet, worauf trokkener Chlorwasserstoff eingeleitet wird, bis die Ausfällung vollständig ist. Die Fällung wird abfiltriert unc getrocknet, wobei ein rohes Salz erhalten wird. Diese: Salz wird in 80 cm³ Wasser gelöst und mit 50°/₀igen Natriumhydroxyd im Überschuß behandelt und dam zweimal mit je 50 cm³ Äther extrahiert. Die Äther extrakte werden vereinigt und mit Kaliumhydroxyd granulat getrocknet. Dann wird Chlorwasserstoff einge leitet, bis die Ausfällung vollständig ist. Das Hydrc chlorid wird abfiltriert und getrocknet, wobei a,oc-Di methylbicyclo[2,2,2]oktan-1 -methylaminhydrochlori erhalten wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden m dem als Antivirusmittel aus den bekanntgemachte Unterlagen des belgischen Patents 646 581 bekannte l-Methylamino-adamantan-hydrochlorid verglichei indem die antivirale Dosis und die LD₅₀ sowie d< Quotient aus beiden bestimmt wurden, wie die nacl folgende Tabelle zeigt.

209 536/5

9	Schmelzpunkt	10	Antivirale Dosis	LD₆₀	Antivirale Dosis
Verbindung	°q	mg/kg	mg/kg
	300 bis 312	4,1	171	LD₅₀
Bicycloß^^Joktan-l-methylamin-hydrochlorid	Zersetzung			42
	241	2,1	171
4-Methylbicyclo[2,2,2]oktan-l-methylamin-hydro-				81
chlorid	284 bis 287	5,1	126
N^-DimethylbicycloP^^Joktan-l-methylamin-	Zersetzung			25
hydrochlorid	258 bis 259	.8,4. .	, 126 .
NjN^-Trimethylbicycloß.^Joktan-l-methylamin-				15
hydrochlorid	280 bis 300	3,0	108
a-MethylbicycloP^^Joktan-l-methylaminhydro-	Zersetzung			36
chlorid	322 bis 324	0,5	147
a,4-Dimethylbicyclo [2,2,2] oktan-1-methylamin-	Zersetzung			294
hydrochlorid	340 bis 350	2,2	79
«,«-DimethylbicycloP^^Joktan-l-methylamin-	Sublimiert			36
hydrochlorid	290 bis 308	1,3	147
«,«^-TrimethylbicycloP^^Joktan-l-methylamin-	Zersetzung			113
hydrochlorid	245	17	60 bis 100
l-(Methylamino)-adamantanhydrochlorid		5

Daraus geht hervor, daß die anmeldungsgemäßen Verbindungen gegenüber der Vergleichssubstanz als Antivirusmittel überlegen wirksam sind.

Claims

Patentansprüche:

1. Aminoalkylderivate
allgemeinen Formel

R —C —R

H₂C

CH.

Bei den Verbindungen dieser Klasse wurde eine bemerkenswerte Wirkungsbreite bei Gewebekulturen und in Tierversuchen festgestellt. Beispielsweise wurde des Bicyclooktans der in Gewebekulturen gegen Influenza A (Stämme WSN

und Schweineinfluenza), Influenza A-2 (Stämme Michigan A/AA, JPC und Jap 305) sowie Influenza D (Sendai-Stamm) beobachtet. Bei Versuchen mit leben- -. den Mäusen ergab sich Wirksamkeit gegen Schweineinfluenza-Viren, Michigan A/AA, JPC und Sendai ίο sowie gegen den Herpes-Virus und Semliki-Waldvirus. Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen erwiesen sich als prophylaktisch sowie auch als therapeutisch wirksam.

Gegenstand der Erfindung sind Aminoalkylderivate des Bicyclooktans der allgemeinen Formel

CH₂