DE1047769B

DE1047769B - Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-1,3-propandioldicarbamat

Info

Publication number: DE1047769B
Application number: DEC14224A
Authority: DE
Inventors: Frank Milan Berger; Bernard John Ludwig
Original assignee: Carter Products Inc
Current assignee: Carter Products Inc
Priority date: 1956-01-13
Filing date: 1957-01-11
Publication date: 1958-12-31

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen organischen Verbindung, die Antikonvulsionsaktivität von ungewöhnlich hoher Intensität zur Verhinderung des Auftretens von Elektroschockanfällen besitzt, und zwar handelt es sich um 2-Phenyl-l,3-propandiodicarbamat. Diese Verbindung stellt einen weißen kristallinen festen Stoff dar, der in den meisten organischen Lösungsmitteln löslich ist, jedoch sich nur zu einem geringen Grade in Wasser auflöst. Er bildet beständige Lösungen in Wasser und organischen Lösungsmitteln. Beim Erhitzen oder Kochen mit Säure oder Alkali hydrolysiert diese Verbindung unter Bildung des entsprechenden 2,2-disubstituierten 1,3-Propandiols sowie von Ammoniak und Kohlendioxyd.

Die neue Verbindung wird dadurch hergestellt, daß man 2-Phenyl-l,3-propandiol mit Phosgen unter Bildung der entsprechenden Dichlorcarbonatderivate umsetzt. Diese Reaktion wird durch Zusatz von säurebindenden Mitteln, wie Natriumhydroxyd, Antipyrin, oder Dialkylanilin, zu den reagierenden Verbindungen gefördert. Das Dichlorcarbonatderivat wird dann durch Behandlung mit wasserfreiem oder wäßrigem Ammoniak in das Dicarbamat übergeführt.

Das zur Herstellung der neuen Verbindung benutzte 2-Phenyl-l ,3-propandiol kann nach irgendeiner bekannten Methode, z. B. durch Reduktion des entsprechenden 2-substituierten Malonsäureesters, dargestellt werden.

Beispiel

Zur Herstellung von 2-Phenyl-l,3-propandiol wurden 50 g Diäthylphenylmalonat in üblicher Weise mit 12 g Lithiumaluminiumhydrid reduziert, und zwar wurde die Reduktion in 500 cm³ wasserfreiem Äther durchgeführt. Das überschüssige Reduktionsmittel wurde durch Zusatz eines kleinen Volumens Äthylacetat beseitigt. Das Reaktionsgemisch wurde in üblicher Weise mit Wasser und verdünnter Schwefelsäure aufgearbeitet, wobei die organischen Bestandteile mit Äther extrahiert wurden. 16 g (ungefähr 50% der theoretischen Ausbeute) des gereinigten Produktes mit F. 49 bis 52° C wurden erhalten.

Analyse:

Berechnet C 71,03, H 7,95;

gefunden C 71,04, H 7,88.

Dann wurden in einem 500-cm³-Kolben, der 150 cm³ trockenes auf - 10° C gekühltes Toluol enthielt, 33 g Phosgen (0,3 Mol + 10%) gebracht; hierzu wurden 23 g2-Phenyl-l ,3-propandiol, aufgelöst in 100 cm³ Toluol, das 31 g (0,3 Mol) N,N-Dimethylanilin enthielt, hinzugefügt. Die Innentemperatur wurde auf — 5 bis 5° C gehalten; der Zusatz erfolgte innerhalb etwa 20 Minuten. Die kalte Reaktionsmischung wurde mit 5% Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die Toluolschicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und mit Ammoniakgas gesättigt, Verfahren zur Herstellung
von 2-Phenyl-l,3-propandioldicarbamat

Anmelder:

Carter Products, Inc.,
New York, N. Y. (V. St A.)

Vertreter: Dr. H.-H. Willrath, Patentanwalt,
Wiesbaden, Hildastr. 32

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom. 13. Januar 1956

Frank Milan Berger, Princeton, N. J.,
und Bernard John Ludwig, North Brunswick, N. J.

(V. St. A.),
sind als Erfinder genannt worden

wobei die Temperatur anstieg. Die Mischung wurde am Rückfluß erhitzt und filtriert. Nach Abkühlung des Filtrates wurde das feste Produkt, 2-Phenyl-l ,3-propandioldicarbamat, filtriert und aus einer 1: 1-Benzol-Petroläther-Lösung umkristallisiert; F. 151 bis 152° C.

Die Verbindung nach der Erfindung wurde nach der von J. E. P. Toman, E. A. Swinyard und L. S. Goodman in "J. Neurophysiol.Ä, 9, 231 [1946], beschriebenen Methode an männlichen weißen Mäusen vom CF-I-Stamm auf ihre Fähigkeit zur Verhinderung des Auftretens von Elektroschockanfällen geprüft. Ein Strom von 50 mAmp. (das Vierfache der konvulsivischen Schwellendosis) wurde jeweils 0,2 Sekunden durch Hautelektroden aufgebracht. Die Substanz gemäß der Erfindung wurde als Suspension in einer 10%igen Lösung von Akaziengummi verabreicht, und zum Vergleich wurde das bekannte 2-Äthyl-2-phenyl-l ,3-propandioldicarbamat herangezogen, das in gleicher Weise verabreicht wurde. Gruppen von je zehn Mäusen wurden mit Dosen behandelt, die in geometrischer Progression um einen Faktor von ungefähr 1,5 anstiegen, und die Elektroschockbehandlungen wurden 30, 90,150, 210 und 270 Minuten nach Verabreichung der beiden Substanzen angewendet. Als Konvulsion wurde die tonische Streckmuskelanspannphase angesehen, wie sie von Toman und Mitarbeitern beschrieben ist.

Die Ergebnisse wurden graphisch ausgewertet (L. C. Miller und M. L. Tainter, Proc. Soc. Exper. Biol. und

809 727/477

Med., 57, 261 [1944]) und als die Dosis (ED₅₀) ausgedrückt, die 50% der Tiere gegen die tonische Streckmuskelphase von Elektroschockkonvulsion schützte.

Der auf diese Weise ermittelte Wert von ED₅₀ für 2-Phenyl-l,3-propandioldicarbamat beträgt 52 ± 6,9, während der ED₅₀-Wert für das bekannte 2-Äthyl-2-phenyl-1,3-propandioldicarbamat 360 ± 32 beträgt. Demgemäß ist festzustellen, daß die Verbindung nach der vorliegenden Erfindung wirksamer ist als die bekannte, da von ersterer eine viel geringere Menge erforderlich ist, um dasselbe Ergebnis zu erzielen.

Das 2-Phenyl-l ,3-propandioldicarbamat erwies sich jedoch als verhältnismäßig unwirksam zum Schutz von Tieren gegen Konvulsion, die durch Pentylentetrazol hervorgerufen wurde. Die neue Verbindung besitzt keine effektive schlafinduzierende Wirkung und ruft keine Paralyse von willkürlichen Muskeln hervor, wenn sie nicht in sehr großen Dosen gegeben wird. Dosen, welche Schlaf oder Paralyse an Mäusen hervorrufen, sind größer als 2000 mg/kg, während Dosen, die gegen Elektroschockanfalle schützen, in der Größenordnung von 60 bis 80 mg/kg liegen. Die Verbindung ist wegen ihrer sehr geringen Toxizität beachtenswert. Die mittlere lethale Dosis bei Mäusen nach intraperitonealer Verabreichung Hegt ungefähr bei 4000 mg/kg, und die mittlere lethale Dosis bei Mäusen nach oraler Verabreichung Hegt bei ungefähr 8000 mg/kg.

Die Verbindung nach der Erfindung ist in erster Linie für orale Verwendung bestimmt und wird zu Pillen, Tabletten oder Kapseln in übHcher Technik geformt. Sie kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Gemisch von Wasser und Polyäthylenglykol, aufgelöst und die Lösung zu Injektionen oder als KHstier verwendet werden.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-l ,3-propandioldicarbamat, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Phenyl-l ,3-propandiol mit Phosgen unter Bildung des entsprechenden Dichlorcarbonatderivates umsetzt und dieses durch Behandlung mit wasserfreiem oder wäßrigem Ammoniak in das Dicarbamat überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß den reagierenden Verbindungen der ersten Stufe ein säurebindendes Mittel zugesetzt wird.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Journ. Amer. Chem. Soc, 1951, S. 779.