DE1046021B - Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-2-phenyl-1,3-propandioldicarbamat - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft die Herstellung einer neuen Verbindung, die Antikonvulsionsaktivität von ungewöhnlich hoher Intensität besitzt, und zwar handelt es sich um 2-Methyl-2-phenyl-l,3-propandioldicarba'mat. Diese Verbindung ist ein weißer kristalliner fester Stoff, der in den meisten organischen Lösungsmitteln löslich ist, jedoch nur in schwachem Maße in Wasser lösbar ist. Er bildet beständige Lösungen, in Wasser und organischen Lösungsmitteln. Beim Erhitzen oder Kochen mit Säure oder Alkali hydrolysiert diese Verbindung unter Bildung von 2-Methyl-2-phenyl-l,3-propandiol, Ammoniak und Kohlensäure.

Die Verbindung wird aus dem Diol durch Umesterung eines Urethans von niedrigem Molekulargewicht hergestellt. Bei dieser Umsetzung wird ein Gemisch aus etwa 1 Mol 2-Methyl-2-phenyl-l,3-propandiol und 2 Mol eines niedermolekularen Methans, eventuell unter Zusatz eines Umesterungskatalysators, erhitzt.

Das zur Herstellung der neuen Verbindung benutzte 2-Methyl-2-phenyl-l,3-propandiol kann z. B. durch Reduktion des entsprechenden disubstituierten Malontsäureesters oder durch Kondensation von Formaldehyd und Hydratropaaldehyd erhalten werden.

Beispiel

a) 53,6 g Hydratopaaldehyd und 87 g einer 37%igen Formaldehydlösung werden in 150 cm³ Alkohol gelöst. Diese Lösung wird im Verlauf von 20 Minuten zu einer Lösung von 30 g Kaliumhydroxyd in 150 cm³ Alkohol gegeben. Das anfallende Gemisch wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt und der Alkohol durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert und das Rohprodukt durch Entfernung des Lösungsmittels erhalten. Das Produkt wird aus Benzol und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 45
2-Methyl-2-phenyl-l,3-propandiol mit einem Schmelzpunkt von 81 bis 82° C.

_t> b) 16,6g 2-Methyl-2-phenyl-l,3-propandiol und 19g Äthylurethan werden in 200 cm³ wasserfreiem Toluol gelöst. 1 g Aluminiumisopropylat wird zugesetzt, und das Gemisch wird zur Entfernung des bei der Kondensation von Äthylurethan mit dem Diol gebildeten Äthanols destilliert. Das Äthanol destilliert in Form Azeotrops mit Toluol vom Siedepunkt etwa d

Verfahren zur Herstellung

von 2-Methyl-2-phenyl-

1,3-propandioldicarbamat

Anmelder:

Carter Products, Inc., New York,
N. Y. (V. St. A.)

Vertreter: Dr. H.-H. Willrath, Patentanwalt,
Wiesbaden, Hildastr. 32

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 13. Januar 1956

Frank Milan Berger, Princeton, N. J.,
und Bernard John Ludwig, North Brunswick,

N.J. (V. St. A.),
sind als Erfinder genannt worden

₁₂H₁₆N₂O₄: N 11,1%;

g

77° C. Die Destillation wird fortgesetzt, bis im wesentlichen die theoretische Menge Äthanol entfernt worden ist. Das Toluol wird aus dem Gemisch unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird mit heißer wäßriger Isopropanollösung extrahiert. Die heiße Lösung läßt man abkühlen, worauf ungefähr 6 g gereinigtes Dicarbamat als ein weißer kristalliner fester Stoff erhalten werden, der in Wasser bei gewöhnlicher Zimmertemperatur wenig löslich ist und einen Schmelzpunkt von 110 bis 112° C hat.

Analys e:

Berechnet für C
gefunden: N 10,6°/o.
Sp. 110bisll5°C.

Die Verbindung nach der Erfindung wurde nach der von J. E. P. Toman, E. A. Swinyard und L.S.Goodman in »J. Neurophysiol.«, 9, S. 231 (1946), beschriebenen Methode an männlichen weißen Mäusen vom CF-1-Stam.m auf ihre Fähigkeit zur Verhinderung des Auftretens von ELektroschockaniällen geprüft. Ein Strom von 50 mAmp. (das Vierfache der konvulsivischen Schwellendosis) wurde jeweils 0,2 Sekunden durch Hautelektroden aufgebracht. Die Substanz gemäß der Erfindung wurde als Suspension in einer 10%igen Lösung von Akaziengummi verabreicht, und zum Vergleich wurde das bekannte 2-Äthyl-2-phenyl-1,3-propandioldicarbamat herangezogen, das in gleicher Weise verabreicht wurde. Gruppen von je zehn Mäusen wurden mit Dosen behandelt, die in geometrischer Progression um einen Faktor von ungefähr 1,5 anstiegen, und die Elektroschockbehandlungen wurden 30, 90, 150, 210 und 270 Minuten nach Verabreichung der beiden Substanzen angewendet. Als Konvulsion wurde die tonische

" " - - 809 698'529

Streckmuskelanspannphase angesehen, wie sie von To man und Mitarbeitern beschrieben ist.

Die Ergebnisse wurden graphisch ausgewertet (L.C.Miller und M. L. Tainter, Proc. Soc. Exper. Biol. und Med. 57, S. 261 [1944]) und als die Dosis (ED₅₀) ausgedrückt, die 50% der Tiere gegen die tonische Streckmuskelphase von Elektroschockkonvulsion schützte.

Der auf diese Weise ermittelte Wert von ED₅₀ für 2-Methyl-2-phenyl-l,3-propandioldicarbamat beträgt 102 ±6,0, während der ED₅₀-Wert für das bekannte 2-Äthyl-2-phenyl-l,3-propandiolcarbamat 360 + 32 beträgt. Demgemäß ist festzustellen, daß die Verbindung nach der vorliegenden Erfindung wirksamer ist als die bekannte, daß von ersterer eine viel geringere Menge erforderlich ist, um dasselbe Ergebnis zu erzielen.

Die Verbindung besitzt nicht nur eine ausgezeichnete Antikonvulsionsaktivität, sondern auch eine muskellockernde Wirkung.

Das neue Dicarbamat ist in erster Linie für orale Verwendung bestimmt und wird in bekannter Weise zu geeigneten Pillen, Tabletten oder Kapseln geformt. Es kann auch in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Gemisch aus Wasser und Polyäthylenglykol, gelöst und die'Lösung für Injektionszwecke oder als Klistier verwendet werden.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-2-phenyl-l,3-propandioldicarbamat, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch aus etwa 1 Mol 2-Methyl-2-phenyl-l,3-propandiol und 2 Mol eines niedermolekularen Urethane unter eventuellem Zusatz eines Umesterungskatalysators erhitzt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Journ. amer. ehem. soc, 1951, S. 780.

   © 809 698/529 12.58