DE1046020B - Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-2-phenyl-1,3-propandioldicarbamat - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung, die Antikonvulsionsaktivität von ungewöhnlich hoher Intensität besitzt, und zwar handelt es sich um das 2-Methyl-2-phenyl-l,3-propandioldicarbamat. Diese Verbindung ist ein weißer kristalliner fester Stoff, der in den meisten organischen Lösungsmitteln löslich ist, jedoch nur in schwachem Maße in Wasser lösbar ist. Er bildet beständige Lösungen in Wasser und organischen Lösungsmitteln. Beim Erhitzen oder Kochen mit Säure oder Alkali hydrolysiert diese Verbindung unter Bildung von 2-Methyl-2-phenyl-l,3-propandiol, Ammoniak und Kohlensäure.

Die neue Verbindung wird hergestellt, indem man 2-Methyl-2-phenyl-l,3-propandiol mit Phosgen unter Bildung des entsprechenden Dichlorkarbonatderivates umsetzt. Hierbei ist der Zusatz säurebindender Mittel, wie Natriumhydroxyd, Antipyrin oder Dialkylanilin, vorteilhaft. Das Dichlorkarbonatderivat wird dann durch Einwirkung von wasserfreiem oder wäßrigem Ammoniak in das Dicarbamat übergeführt.

Das zur Herstellung der neuen Verbindung verwendete 2-Methyl-2-phenyl-l,3-propandiol kann in bekannter Weise, z. B. durch Reduktion des entsprechenden disubstituierten Malonsäureesters oder durch die Kondensation von Formaldehyd und Hydratropinaldehyd, hergestellt werden.

Beispiel

a) Herstellung des 2-Methyl-2-phenyl-l,3-propandiols: 53,6 g Hydratropinaldehyd und 87 g 37%iger Formaldehydlösung werden in 150 cm³ Alkohol gelöst. Diese Lösung wird während eines Zeitraumes von 20 Minuten einer Lösung von 30 g Kaliumhydroxyd in 150 cm³ Alkohol zugesetzt. Das anfallende Gemisch wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt und der Alkohol durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert und das Rohprodukt durch Entfernung des Lösungsmittels erhalten. Das Produkt wird aus Benzol und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 45 g 2-Methyl-2-phenyl-1,3-propandiol mit einem Schmelzpunkt von 81 bis 82° C.

b) In einen 500-cm³-Kolben mit 150 cm³ trockenem, auf —10° C gekühltem Toluol werden 33 g Phosgen (0,3 Mol + 10%) gebracht. Hierzu werden 25,2 g 2-Methyl-2-phenyl-l,3-propandiol, gelöst in 100 cm³ Toluol, mit 31 g (0,3 Mol) Ν,Ν-Dimethylanilin gegeben. Die Innentemperatur wird auf ·—5 bis + 5⁰C gehalten; der Zusatz erfordert etwa 20 Minuten. Das kalte Reaktionsgemisch wird mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die Toluolschicht wird über Na₂SO₄ getrocknet und mit Ammoniakgas gesättigt, wobei die Temperatur ansteigt. Das Gemisch wird am Rückfluß erhitzt und filtriert. Das feste Produkt, 2-Methyl-2-phenyl-l,3-propandioldicarbamat, wird aus einer 1:1-Benzol-Petrol-Ätherlösung umkristallisiert, F. = 110 bis 111,5° C.

Verfahren zur Herstellung von

2-Methyl-2-phenyl-1,3-propandiol-

dicarbamat

Anmelder:

Carter Products, Inc., New York,
N. Y. (V. St. A.)

Vertreter: Dr. H.-H. Willrath, Patentanwalt,
Wiesbaden, Hildastr. 32

ng Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 13. Januar 1956

Frank Milan Berger, Princeton, N. J.,
und Bernard John Ludwig, North Brunswick,

N. J. (V. St. A.),
sind als Erfinder genannt worden

Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung wurde nach der von J. E. P. Toman, E. A. Swinyard und L.S. Goodman in »J.NeurophysioL·., 9, S. 231 (1946), beschriebenen Methode an männlichen weißen Mäusen vom CF-I-Stamm auf ihre Fähigkeit zur Verhinderung des Auftretens von Elektroschockanfällen geprüft. Ein Strom von 50 mAmp. (das Vierfache der konvulsivischen Schwellendosis) wurde jeweils 0,2 Sekunden durch Hautelektroden aufgebracht. Die Substanz gemäß der Erfindung wurde als Suspension in einer 10°/₀igen Lösung von Akaziengummi verabreicht; zum Vergleich wurde das bekannte 2-Äthyl-2-phenyl-l,3-propandioldicarbamat herangezogen, das in gleicher Weise verabreicht wurde.

Gruppen von je 10 Mäusen wurden mit Dosen behandelt, die in geometrischer Progression um einen Faktor von ungefähr 1,5 anstiegen, und die Elektroschockbehandlungen wurden 30,90,150,210 und 270 Minuten nach Verabreichung der beiden Substanzen angewendet. Als Konvulsion wurde die tonische Streckmuskelanspannphase angesehen, wie sie von Tom an und Mitarbeitern beschrieben ist.

Die Ergebnisse wurden graphisch ausgewertet (L. C. Millerund M. L. Tainter, Proc. Soc. Exper.Biol.

und Med. 57, S. 261 [1944]) und als die Dosis (ED₅₀) ausgedrückt, die 50°/₀ der Tiere gegen die tonische Streckmuskelphase von Elektroschockkonvulsion schützte.

Der auf diese Weise ermittelte Wert von ED₅₀ für 2- Methyl-2 -phenyl-1,3 -propandioldicarbamat beträgt

809 698/528

102 Jr 6,0, während der ED_B0-Wert für das bekannte 2-Äthyl-2-phenyl-l,3-propandioldicarbamat 360 ± 32 beträgt. Demgemäß ist festzustellen, daß die Verbindung nach der vorliegenden Erfindung wirksamer ist als die bekannte, da von ersterer eine viel geringere Menge erforderlich ist, um dasselbe Ergebnis zu erzielen.

Die Verbindung besitzt aber nicht nur eine ausgezeichnete Antilconvulsionsalctivität, sondern auch eine muskellockernde Wirkung.

Sie ist in erster Linie für orale Verwendung bestimmt und wird zu geeigneten Pillen, Tabletten oder Kapseln in bekannter Weise geformt. Sie kann aber auch in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Gemisch aus Wasser und Polyäthylenglykol, gelöst und die Lösung für Injektionszwecke oder als Klistier verwendet werden.

Claims (2)

Patentansprüche.

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-2-phenyl-1,3-propandioldicarbamat, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Methyl-2-phenyl-l,3-propandiol mit Phosgen unter Bildung des entsprechenden Dichlorcarbonats umsetzt und dieses durch Einwirkung von wasserfreiem oder wäßrigem Ammoniak in das Dicarbamat überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der ersten Verfahrensstufe ein säurebindendes Mittel zugesetzt wird.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Journ. amer. ehem. Soc, 1951, S. 5779.