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DE1215696B - Verfahren zur Herstellung von 3, 4, 5-Trimethoxy-benzamiden und 3, 4, 5-Trimethoxyzimtsaeure-amiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3, 4, 5-Trimethoxy-benzamiden und 3, 4, 5-Trimethoxyzimtsaeure-amiden

Info

Publication number
DE1215696B
DE1215696B DEA44077A DEA0044077A DE1215696B DE 1215696 B DE1215696 B DE 1215696B DE A44077 A DEA44077 A DE A44077A DE A0044077 A DEA0044077 A DE A0044077A DE 1215696 B DE1215696 B DE 1215696B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
trimethoxy
propyn
methyl
preparation
benzamides
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEA44077A
Other languages
English (en)
Inventor
Bruce Wane Horrom
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NORTH CHICAGO
Abbott Laboratories
Original Assignee
NORTH CHICAGO
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NORTH CHICAGO, Abbott Laboratories filed Critical NORTH CHICAGO
Publication of DE1215696B publication Critical patent/DE1215696B/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00Carboxylic acid amides
    • C07C233/01Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C07c
Deutsehe Kl.: 12 ο -21
1 215 696
A44077IVb/12o
18. September 1963
5. Mai 1966
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureamiden und 3,4,5-Trimethoxyzimtsäureamiden der allgemeinen Formel
CH3O
CH3O
CH3O
(CH=CH)nCONH - C - C=CH R'
worin η gleich O oder 1 ist und R und R' niedermolekulare Alkylreste bedeuten.
Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH3O
CH3O
CH)„C
R"
CH3O
worin R" einen niedermolekularen Alkoxyrest, Brom oder Chlor bedeutet, mit einem Propinylamin der allgemeinen Formel
H2N-C-C = CH R'
umsetzt. &
Die Propinylamine werden nach dem Verfahren von G. F. H e η η i ο η und E. G. T e a c h , J. Am. Chem. Soc, Bd. 75, (1953), S. 1653/1654, hergestellt.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion zwischen dem 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure- oder 3,4,5-Trimethoxyzirntsäurechlorid und dem 1,1-Dialkylpropinylamin in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Als säurebindendes Mittel kann auch ein Überschuß des als Reaktionsteilnehmer verwendeten Propinylamins verwendet werden. Die Reaktion kann in einem inerten Verdünnungsmittel durchgeführt werden. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von etwa -200C bis etwa +500C oder bei dem Siedepunkt des Verdünnungsmittels, wenn dieser niedriger ist, durchgeführt werden. Die erfindungsgemäß herge-Verfahren zur Herstellung von 3,4,5-Trimethoxybenzamiden und 3,4,5-Trimethoxyzimtsäureamiden
Anmelder:
Abbott Laboratories,
North Chicago, JIl. (V. St. A.)
Vertreter:
Dr.-Ing. F. Wüesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls
und Dr. E. v. Pechmann, Patentanwälte,
München 9, Schweigerstr. 2
Als Erfinder benannt:
Bruce Wane Horrom, Waukegan, JH. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 18. September 1962
(224512)
stellten Amide können aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise isoliert werden. In allen Fallen kann man fast quantitative Ausbeuten erzielen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind wertvolle Muskelrelaxantien; sie besitzen die pharmakologische Eigenschaft, die Skelettmuskulatur durch Hemmung der synaptischen Transmission im Rückenmark zu relaxieren und unterscheiden sich dadurch von der neuromuskular-blockierenden Wirkung von Verbindungen des Curare-Typus oder der stark depressiven Wirkung auf das Zentralnervensystem, wie sie z. B. von den Barbituraten hervorgerufen wird. Die neuen erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind auch als psychotrope Wirkstoffe (tranquilizers) und antikonvulsive Wirkstoffe verwendbar. Als antikonvulsive Wirkstoffe sind sie insbesondere wirksam bei Elektroschockbehandlungen oder Schockbehandlung mit Metrazol® (7,8,9,10-Tetrazabicyelo[5,3,0]-8,10-decadien).
Die pharmakologischen Wirkungen des erfindungsgemäß hergestellten N-(l,l-Dimethyl-propin-2-yl-l)-3,4,5-trimethoxyzimtsäureamid (im folgenden als DPTMZ bezeichnet) wurden mit denen des unter dem Handelsnamen Trioxazin® bekannten und als Tranquilizer angewendeten N-Morpholids der Tri-
609 567/560
methoxybenzoesäure verglichen. Die Eigenschaften der anderen erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind denen des DPTMZ sehr ähnlich und von denen des Trioxazins deutlich verschieden:
Die wirksame Dosis von DPTMZ für die Sedierung von Mäusen betrug 50 mg/kg i. p., während die gleiche Wirkung bei Trioxazin® erst mit 150 mg/kg i. p. erreicht wurde. Die ED50 (ED = wirksame Dosis) zur Blockierung des bedingten Ausweichreflexes (conditioned avoidance) bei Ratten betrug 50 mg/kg DPTMZ, während dieselbe Wirkung erst mit 100 mg/kg Trioxazin® i. p. erzielt wurde. Eine orale Dosis von 25 und 50 mg/kg DPTMZ bewirkte bei Hunden verminderte Aktivität und Katatonie, während dieselbe Dosis Trioxazin® ohne Wirkung war. Bei Affen bewirkte eine orale Dosis von 50 mg/kg DPTMZ eine Abnahme der motorischen Aktivität und ein vermindertes Ansprechen auf Stechen, während die gleiche Dosis Trioxazin® keine Wirkungen hatte.
Im Dopa-Test lag die maximale antidepressive Wirksamkeit von DPTMZ bei 10 bis 100 mg/kg, während sich Trioxazin® in dem gleichen Test und in der gleichen Dosierung als vollkommen unwirksam erwies. . . .
Die LD50 bei Mäusen der erfindungsgemäßen Verbindung war 500 mg/kg i. p. und 1100 mg/kg oral und bei Ratten- 350 mg/kg i. p. und 570 mg/kg oral. Die entsprechenden Ergebnisse mit Trioxazin® waren 320, 2350, 1330 und 3280 mg/kg. Der therapeutische Index für die erfindungsgemäße Verbindung betrug 111 bei Mäusen, jedoch nur 11,75 für Trioxazin® Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung weist daher eine viel größere therapeutische Breite auf, als der bekannte Tranquilizer Trioxazin®, der ein im Handel befindliches Spitzenprodukt ist und eine den erfindungsgemäßen Verbindungen ähnliche chemische Konstitution aufweist.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand nachstehender Beispiele näher erläutert.
Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird ein Schutz im Rahmen der Erfindung nicht beansprucht.
B ei sp i el 1
N-(l-Äthyl-l-methyl-propin-2-yl-l)-3,4,5-trimethoxybenzamid
45
Eine Lösung von 80 ml Thionylchlorid in 80 ml trockenem; Benzol und 1 ml Dimethylformamid wurde mit 21,2 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure bis zum Aufhören der Chlorwasserstoffentwicklung unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde dann auf einem Dampfbad konzentriert und 80 ml trockenes Benzol zugegeben. Dieses Gemisch wurde neuerlich eingeengt und hierauf bei Raumtemperatur 50 ml Dimethylacetamid zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise einer Lösung von 10,2 g Triäthylamin und 9,7 g (l-Äthyl-l-methyl-propin-2-yll)-amin in 50 ml Dimethylacetamid zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Das abgeschiedene öl wurde mit Äther extrahiert, die Ätherschicht abgetrennt, nacheinander mit 10%iger Kaliumhydroxydlösung, verdünnter Chlorwasserstoffsäurelösung und Wasser gewaschen, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Von diesem wurde abfiltriert und der Äther abgedampft, wobei rohes N-(l-Äthyl-l-methyl-propin-2-yl-l)-3,4,5-trimethoxybenzamid zurückblieb, das nach Umkristallisieren aus Skellysolve B® (einem gesättigten Kohlenwasserstoffgemisch, das hauptsächlich Hexan enthält) bei 133 bis 134° C schmolz.
Beispiel 2
N-(l-Methyl-l-n-propyl-propin-2-yl-l)-3,4,5-trimethoxybenzamid
Man verfuhr nach Beispiel 1, ersetzte jedoch (l-Methyl-l-äthyl-propin-2-yl-l)-amin durch (1-Methyl-l-n-propyl-propin-2-yl-l)-amin und erhielt N-(l-Methyl-l-n-propyl-propin-2-yl-l)-3,4,5-trimethoxybenzamid in guter Ausbeute als rohen Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und der Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Durch Umkristallisieren desselben aus Skellysolve B® erhielt man die reine Verbindung. F. 12O0C.
Beispiel 3
N-(l-Methyl-l-n-propyl-propin-2-yl-l)-3,4,5-trimethoxyzimtsäureamid
Man verfuhr nach Beispiel 1, ersetzte jedoch die 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure durch eine äquimolare Menge von ■3,4,5-Trimethoxyzimtsäure und ersetzte das (l-Äthyl-l-methyl-propin-2-yl-l)-amin durch eine äquimolare Menge von (1-Methyl-l-n-propyl-propin-2-yl-l)-amin.' Man erhielt so in guter Ausbeute als amorphes Produkt N-(l-Methyl-l-n-propyl-propin-2-yl-l)-3,4,5-trimethoxyzimtsäureamid, das nach mehrmonatigem Stehen kristallisierte. F. 63 bis 660C.
Beispiel4
N-(l-Äthyl-l-methyl-propin-2-yl-l)-3,4,5-trimethoxyzimtsäureamid
Man verfuhr nach Beispiel 1, ersetzte jedoch die 3,4,5-Trimethoxybenzoesäüre durch eine äquimolare Menge 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure und erhielt so N-(l-Äthyl-l-methyl-propin-2-yl-l)-3,4,5-trimethoxyzimtsäureamid in guter Ausbeute. Durch Umkristallisieren des rohen Materials aus Hexan erhielt man einen weißen kristallinen Feststoff, der bei 1310C schmolz.
Beispiel 5
N-(l,l-Dimethyl-propin-2-yl-l)-3,4,5-trimethoxybenzamid
Man verfuhr nach Beispiel 1, ersetzte jedoch (l-Äthyl-l-methyl-propin-2-yl-l)-amin durch eine äquimolare Menge (l,l-Dimethyl-propin-2-yl-l)-amin und erhielt so in guter Ausbeute N-(1,1-Dimethylpropin-2-yl-l)-3,4,5-trimethoxybenzamid. F. 156 bis 157°C.
Beispiel 6
N-(I, l-Dimethyl-propin-2-yl-l)-3,4,5-trimethoxyzimtsäureamid
Man verfuhr nach Beispiel 5, ersetzte jedoch die 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure durch eine äquimolare Menge 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure und erhielt so in
guter Ausbeute N-(l,l-Dimethyl-propin-2-yl-l)-3,4, 5-trimethoxyzimtsäureamid. F. 137 bis 138°C nach dem Umkristallisieren aus Hexan.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 3,4,5-Trimethoxybenzamiden und 3,4,5-Trimethoxyzimtsäureamiden der allgemeinen Formel
    (CH=CH)nCONH-C-C = CH R'
    CH3O
    worin η gleich O oder 1 und R und R' niedermolekulare Alkylreste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CH3O
    CH3O-
    = CH)„Ci
    ',0
    SR"
    CH3O
    worin R" einen niedermolekularen Alkoxyrest, Brom oder Chlor bedeutet, mit einem Propinylamin der allgemeinen Formel
    H2N — C — C = CH
    R'
    umsetzt.
DEA44077A 1962-09-18 1963-09-18 Verfahren zur Herstellung von 3, 4, 5-Trimethoxy-benzamiden und 3, 4, 5-Trimethoxyzimtsaeure-amiden Pending DE1215696B (de)

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US224512A US3133964A (en) 1962-09-18 1962-09-18 Benzamides

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Publication Number Publication Date
DE1215696B true DE1215696B (de) 1966-05-05

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ID=22841023

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DEA44077A Pending DE1215696B (de) 1962-09-18 1963-09-18 Verfahren zur Herstellung von 3, 4, 5-Trimethoxy-benzamiden und 3, 4, 5-Trimethoxyzimtsaeure-amiden

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