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CN1238780A - 丝氨酸蛋白酶、特别是丙型肝炎病毒ns3蛋白酶的抑制剂 - Google Patents

丝氨酸蛋白酶、特别是丙型肝炎病毒ns3蛋白酶的抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于抑制蛋白酶特别是丝氨酸蛋白酶和HCVNS3蛋白酶的化合物、方法和药物组合物。该化合物及其组合物和应用方法可单独或联合用于抑制病毒，特别是HCV病毒。

Description

丝氨酸蛋白酶、特别是丙型肝炎 病毒NS3蛋白酶的抑制剂
本发明涉及一种新的用作蛋白酶抑制剂特别是用作丝氨酸蛋白酶抑制剂和用作肝炎C NS3蛋白酶抑制剂的化合物。它们通过干扰丙型肝炎病毒的生活周期来发挥作用并且也用作抗病毒剂。
本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物。本发明化合物和药物组合物特别适用于抑制HCV NS3蛋白酶活性并因此可有效地用作丙型肝炎病毒和其它依赖丝氨酸蛋白酶增殖病毒的治疗剂。本发明也涉及利用本发明化合物及其相关化合物来抑制蛋白酶包括丙型肝炎病毒NS3蛋白酶和其它丝氨酸蛋白酶活性的方法。
由丙型肝炎病毒(“HCV”)引起的感染是需引起人类关注的医学问题。人们认为HCV是大多数非甲、非乙型肝炎的起因剂，估计人血清携带率(seroprevalence)为总数的1％[Purcell,R.H.，“丙型肝炎病毒：传统观点及现行概念”FEMS微生物综述14,181-192页(1994)；Van der Poel,C.L.，“丙型肝炎.流行病，丙型肝炎的传染及预防。血液及输血的目前研究，H.W.Reesink,Ed.,(Basel:Karger),137-163页(1994)]。仅在美国可能就有四百万人受到感染[Alter,M.J.和Mast,E.E.，“病毒性肝炎在美国的流行病学，Gastroenterol.Clin.North Am.23,pp.437-455(1994)]。
当第一次接触HCV时，仅有大约20％的受感染者发展为急性肝炎，而其它人则自动消除感染。然而，在大多数情况下，病毒引起可持续十年的慢性感染[Iwarson,S.“慢性肝炎的自然过程”FEMS微生物学综述14,201-204页(1994)]。这通常引起周期性发生的和逐渐恶化的肝炎，并因此通常引起更严重的疾病如肝硬化和肝细胞癌[Kew,M.C.，“丙型肝炎和肝细胞肿瘤”，FEMS微生物综述14,211-220页(1994)；Saito,I.，等人“丙型肝炎病毒感染与肝细胞肿瘤发展的关系”美国国家科学院院报87,6547-6549页(1990)]。不幸的是，没有广泛有效的治疗方法来减弱慢性HCV的进程。
HCV基因组编码了具有3010-3033个氨基酸的多蛋白[Choo,Q.-L.,等人“丙型肝炎病毒的基因组织和多样性”，美国国家科学院院报88,2451-2455页(1991)；Kato,N.等人“来自日本甲型、乙型肝炎患者的人丙型肝炎病毒基因组的分子克隆”，美国国家科学院院报87,9524-9528页(1990)；Takamizawa,A.等人“由人类携带者分离出的丙型肝炎基因组的结构和组织”，病毒杂志，65,1105-1113页(1991)]。推测，HCV非结构(NS)蛋白提供病毒复制必需的催化机构。NS蛋白是由蛋白水解使多蛋白断裂产生的[Bartenschlager,R.等人“丙型肝炎病毒的非结构蛋白3编码用于断裂NS3/4和NS4/5连接的丝氨酸型蛋白酶”，病毒杂志，67,3835-3844页(1993)；Grakoui,A.等人“丙型肝炎病毒编码的丝氨酸蛋白酶的特征：蛋白酶-依赖多蛋白断裂位点的测定”，病毒杂志，67,2832-2843页(1993)；Grakoui,A.等人，丙型肝炎病毒多蛋白断裂产物的表达和鉴定”，病毒杂志，67,1385-1395页(1993)；Tomei,L.等人，“Ns3是用于加工丙型肝炎病毒多蛋白的丝氨酸蛋白酶”，病毒杂志，67,4017-4026页(1993)]。
HCV NS蛋白3(NS3)包含丝氨酸蛋白酶活性，它有助于对大部分病毒酶进行处置，并因此认为是病毒复制和感染必需的。已知，黄热病病毒NS3蛋白酶的突变降低了病毒的感染性[Chambers,T.J.等人，“来自黄热病毒的非结构蛋白Ns3的N-末端区是负责病毒多蛋白的位点专一断裂的丝氨酸蛋白酶的证据”，美国国家科学院院报87,8898-8902页(1990)]。NS3的最初181个氨基酸(蛋白多蛋白的1027-1207残基)已显示含NS3的丝氨酸蛋白酶区，它对HCV蛋白酶所有四个下游部位进行处置[C.Lin等人，“丙型肝炎Ns3丝氨酸蛋白酶：反式-断裂需求及加工动力学”，病毒杂志，68,8147-8157等人(1994)]。
HCV NS3丝氨酸及其相关辅助因子NS4A有助于对所有蛋白酶进行处置，并因此认为是病毒辅助必需的。该处置过程是与人免疫缺陷病毒门冬氨酰蛋白酶进行的处置过程类似的，该过程也涉及病毒酶处置HIV蛋白酶抑制剂，该蛋白酶抑制剂抑制病毒蛋白处置过程，是人类有效的抗病毒剂，这表明，干扰病毒生活周期的该阶段产生有效的治疗剂。所以，它是药物发现有吸引力的目标。不幸的是，目前还没有作为抗HCV剂有效的丝氨酸蛋白酶抑制剂。
而且，目前已知的HCV还没有产生令人满意的抗HCV剂或治疗剂。唯一建立的治疗HCV病的方法是干扰素治疗。然而，干扰素具有明显的副作用(Janssen等人，1994；Renault and Hoofnagle,1989)[Janssen,H.L.A.，等人“与α-干扰素治疗慢性病毒性肝炎有关的自杀”J.Hepatol.,21,241-243页(1994)]；Renault,P.F.和Hoofnagle,J.H.,“α-干扰素副作用。肝病研讨会，9,273-277.(1989)]及仅在25％病例中产生长期减轻[Weiland,O.“在慢性丙型肝炎传染中的干扰素治疗”，FEMS Microbiol.Rev.,14,279-288页(1994)]。而且，有效的抗HCV疫苗的前景仍然是不确定的。
因此，需要更有效的抗HCV治疗剂。该抑制剂具有作为蛋白酶抑制剂，特别是作为丝氨酸蛋白酶抑制剂，更特别是作为HCV NS3蛋白酶抑制剂的治疗潜力。尤其，该化合物可用作抗病毒剂，特别是作为抗HCV剂。
本发明提供用作蛋白酶抑制剂，特别是作为丝氨酸蛋白酶抑制剂，和更特别是作为HCV NS3蛋白酶抑制剂的化合物，及其药用衍生物。这些化合物可单独或与免疫调节剂如α-,-β-或γ-干扰素；其它抗病毒剂如利巴韦林和金刚烷胺；其它丙型肝炎蛋白酶抑制剂；HCV生活周期中的其它目标抑制剂包括解螺旋酶、聚合酶、金属蛋白酶或内部核糖体进入；或其混合物合用。
本发明也提供抑制蛋白酶，特别是丝氨酸蛋白酶，和HCV NS3蛋白酶的方法。
本发明也提供包含本发明化合物的药物组合物，以及包含其它免疫调节剂如α-,-β-或γ-干扰素；其它抗病毒剂如利巴韦林和金刚烷胺；其它丙型肝炎蛋白酶抑制剂；HCV生活周期中的其它目标抑制剂包括解螺旋酶、聚合酶、金属蛋白酶或内部核糖体进入；或其混合物的多组分组合物。本发明也提供利用本发明化合物以及其它相关化合物来抑制HCV的方法。
为了更充分理解本文所描述的本发明，下面详细阐述说明书。在该说明书中，使用下列缩写：指定缩写符号            试剂或片断Abu                     氨基丁酸Ac                      乙酰基AcOH                    乙酸Bn                      苄基Boc                     叔丁氧基羰基Bz                      苯甲酰基Cbz                     羰基苄氧基(carbobenzyloxy)CDI                     羰基二咪唑DCE                     1,2-二氯乙烷DCM                     二氯甲烷DIEA                    异丙基乙胺DMA                     二甲基乙酰胺DMAP                    甲基氨基吡啶DMF                     二甲基甲酰胺DPPA                    二苯基磷酰基叠氮化合物DMSO                    二甲亚砜Et                      乙基EtOAc                   乙酸乙酯FMOC                    9-芴基甲氧基羰基HbtU                    邻-苯并三唑基-N,N,N’,N’-四甲基脲
                    (tetramethyluronium)HOBt                    N-羟基苯并三唑HPLC                    高效液相色谱Me                   甲基MS                   质谱NMP                  N-甲基吡咯烷酮ND                   未测定Pip                  哌啶Prz                  哌嗪PyBrop               溴-三-吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐Pyr                  吡啶THF                  四氢呋喃TFA                  三氟乙酸TFE                  三氟乙醇Tol                  甲苯
本文使用下列术语：
除非进行相反的表述，本文所使用的术语“-SO2-”和“-S(O)2-”是指砜或砜衍生物(即两个附加的基团连接到S上)，而并非指亚硫酸酯。
术语“取代的”是指用选自特定基团的取代基取代已知结构中的一个或多个氢。当用选自相同特定基团的取代基取代一个以上氢时，在每个位置的取代基都可以是相同的或不同的。
本文所使用的术语“氨基”是指三价氮，它可以是连上一个C原子的或者可以是由1-2个烷基取代的。
术语“烷基”或“烷烃”不管是单独使用还是与任何其它术语一起使用均指直链或支链饱和的脂肪族烃基团，其中包含有特定数目的碳原子或者未指定数目时，优选包含1-10且更优选包含1-5个碳原子。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基等。
术语“链烯基”或“烯烃”不管是单独使用还是与任何其它术语一起使用均指直链或支链的单或多不饱和的脂肪族烃基团，其中包含有特定数目的碳原子或者未指定数目时，优选包含2-10且更优选包含2-5个碳原子。链烯基的例子包括但不限于乙烯基、E-和Z-丙烯基、E-和Z-异丁烯基、E-和Z-戊烯基、E-和Z-己烯基、E,E-,E,Z-,Z,E-和Z,Z-己二烯基等。
术语“炔基”或“炔烃”不管是单独使用还是与任何其它术语一起使用均指直链或支链的单或多不饱和的脂肪族烃基团，其中包含有特定数目的碳原子或者未指定数目时，优选包含2-10且更优选包含2-5个碳原子，其中至少一个不饱和脂肪族烃基团含有三键。炔基的例子包括但不限于乙炔基、丙炔基、异丁炔基、戊炔基、己炔基、己烯炔基(hexenynyl)等。
术语“芳基”不管是单独使用还是与任何其它术语一起使用均指含有特定碳原子数目的碳环芳香族基团，并且可以是不稠合的或是与1-3个环烷基、芳香族的，杂环的或杂芳香族环稠合的，例如与苯稠合的。优选的芳基具有6-14个碳原子，更优选6-10个碳原子。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、蒽基等。
术语“碳环”不管是单独使用还是与任何其它术语一起使用均指稳定的非芳香族3-8元碳环基团，该基团可以是饱和的、单不饱和的或多不饱和的，并且可以是不稠合的或是与1-3个环烷基、芳香族的，杂环的或杂芳香族环稠合的，例如与苯稠合的。碳环可以附着在内部碳原子上以形成任何稳定结构。
术语“环烷基”或“环烷烃”不管是单独使用还是与任何其它术语一起使用均指稳定的非芳香族3-8元饱和的碳环基团，该基团可以是不稠合的或是与1-3个环烷基、芳香族的，杂环的或杂芳香族环稠合的，例如与苯稠合的。碳环可以附着在任何形成稳定结构的内部碳原子。优选地，碳环具有5-6个碳原子。碳环基团的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、1,2-二氢化茚、四氢萘等。
术语“环烯基”或“环烯烃”不管是单独使用还是与任何其它术语一起使用均指稳定的含有至少一个端环碳碳双键的环烃环状基团。碳环可以附着在任何形成稳定结构的环状碳原子上。没有指定碳原子数目时，环烯烃基团优选具有5-7个碳原子。环烯烃基团的例子包括但不限于环戊烯基、环己烯基、环戊二烯基、茚基等。
术语“环亚烷基”不管是单独使用还是与任何其它术语一起使用均指稳定的含有至少一个环外碳碳双键的环烃环状基团，该环烃环可以是不稠合的或是与1-3个环烷基、芳香族的，杂环的或杂芳香族环稠合的，例如与苯稠合的。碳环可以附着在任何形成稳定结构的环状碳原子上。没有指定碳原子数目时，环亚烷基团优选具有5-7个碳原子。环亚烷基基团的例子包括但不限于环亚戊基、环亚己基、环亚戊烯基等。
技术操作人员会意识到某些基团可以按环烷烃或按芳基分类。此基团的例子包括1,2-二氢化茚基和四氢萘基。
术语“单环”或“单环的”不管是单独使用还是与任何其它术语一起使用均指5-7员环系，除非在本文中有定义。
术语“二环”或“二环的”不管是单独使用还是与任何其它术语一起使用均指6-11员环系，除非在本文中有定义。
术语“三环”或“三环的”不管是单独使用还是与任何其它术语一起使用均指11-15员环系，除非在本文中有定义。
术语“杂环基”或“杂环”不管是单独使用还是与任何其它术语一起使用均指(除非在本文中有定义)稳定的5-到15-员单、二或三环杂环，它是饱和的或者是部分不饱和的，但不是芳香族的，并且可以是不稠合的或是与1-3个环烷基、芳香族的，杂环的或杂芳香族环稠合的，例如与苯稠合的。各个杂环由一个或多个碳原子和1-4个选自氮、氧和硫的杂原子组成。本文使用的术语“氮和硫杂原子”包括任何氧化形式的氮和硫，以及季铵化形式的任何碱性氮。杂环可以附着在任何形成稳定结构的内部碳原子或杂原子上。
上文所定义的优选的的杂环包括如咪唑烷基、引唑烷酮基(indazolinolyl)、全氢化哒嗪基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑啉基、哌嗪基、吗基、硫代吗啉基、β-卡啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基砜、氧代哌啶烷基、氧代吡咯烷基、氧代氮杂基、氮杂基(azepinyl)、呋咱基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂硫醇基(oxathiolyl)、二硫醇基(dithiolyl)、四氢苯硫基、二噁烷基、二氧戊环基、四氢呋喃并四氢呋喃基、四氢吡喃并四氢呋喃基、四氢吡喃并二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢呋喃并四氢呋喃基、二氢吡喃并四氢呋喃基、四氢噻吩砜基(sulfolanyl)等。
术语“杂芳基”和“杂芳族的”不管是单独使用还是与任何其它术语一起使用均指稳定的芳族的3-到7-员单环杂环，并且以是不稠合的或是与1-3个环烷基、芳香族的，杂环的或杂芳香族环稠合的，例如与苯稠合的。各个杂芳环由一个或多个碳原子和1-4个选自氮、氧和硫的杂原子组成。本文所使用的术语“氮和硫杂原子”包括任何氧化形式的氮和硫，以及季铵化形式的任何碱性氮。杂环可以附着在任何形成稳定结构的内部碳原子或杂原子上。
上文定义的优选的杂芳环包括如苯并咪唑基、咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲唑基、哒嗪烷基(pyridazyl)、吡啶基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、喹噁啉基(quinoxolyl)、吡喃基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、三唑基、噻唑基、四唑基、苯并呋喃基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻吩基等。
术语“卤素”指基团氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团为氟和氯。
在化学式中，本文使用括号表示1)存在有一个以上与相同原子或基团结合的原子或基团；或2)链中的一个支点(即，打开括号之前的基团或原子直接与打开括号之后的基团或原子结合)。第一种用法的例子是“N(R1)2”表示两个R1与氮原子结合。第二种用法的例子是“-C(O)R1”表示氧原子和R1结合到碳原子上，如下列结构式所示：
Figure A9718015100171
本文所使用的“B”表示硼原子。
本发明提供可用作蛋白酶抑制剂，特别是丝氨酸蛋白酶抑制剂，尤其是作为HCV NS3蛋白酶抑制剂的化合物。照此，它们通过干扰HCV病毒和其它依赖于丝氨酸蛋白酶增殖的病毒的生活周期起作用。所以，这些化合物可用作抗病毒剂。
因此，在一个实施路线中，本发明提供式(Ⅰ)化合物：
Figure A9718015100181
其中：G1是巯基、羟基、硫甲基、链烯基、链炔基、三氟甲基、C1-2烷氧基、C1-2烷硫基或C1-3烷基，其中C1-3烷基可以是未取代的或由巯基、羟基、硫甲基、链烯基、链炔基、三氟甲基、C1-2烷氧基或C1-2烷硫基取代。
W1为 或
Figure A9718015100184
G2为烷基、芳基、芳烷基或一、二或三环杂环，它们可以是未取代的或由烷基、链烯基、链炔基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、芳氧基、杂环基、杂环烷基、芳烷氧基、杂环烷氧基、氧代、羟基、氨基、烷酰基氨基、烷氧基羰基氨基、脲基、羧基、杂环氧基烷基、芳氧基烷基、杂环基羰基、芳酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、杂环基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、芳烷基磺酰氨基、杂环基烷酰基、羧基烷基、羧酰氨基烷基、链烷磺酰基、磺酰氨基、卤素、氰基或卤代烷基取代的。
G4为烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、芳基硫代烷基或杂环基硫代烷基。
各Q1为羟基、烷氧基或芳氧基，或者各Q1为氧原子并且与它们所连接的硼一起形成5-7员环，其中环原子为碳、氮或氧。
U为氢、G9-C(O)-、G9-SO2-、G9-C(O)-C(O)-、(G9)2-N-C(O)-C(O)-、(G9)2-N-SO2-、(G9)2N-C(O)-或G9-O-C(O)-。
G9为氢、烷基、羧基烷基、链烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基，或者为未取代的或由1-3个选自烷基、链烯基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、芳氧基、杂环基、羧基烷基、羧酰氨基烷基、烷基磺酰基或磺酰氨基取代的杂环基链烯基；或者两个G9基与它们所连接的氮原子一起形成4-10员含氮单环或二环饱和或部分不饱和环系统，其中形成环的1-2个原子为N、S或O并且其它形成环的原子为C；其中环系统为未取代的或由一个或两个选自烷基、链烯基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基、酮基、羟基、氨基、烷酰基氨基、羧基、羧基烷基、羧酰氨基烷基、磺酰基或磺酰氨基取代的。
E4为键；
Figure A9718015100201
Figure A9718015100211
Figure A9718015100221
Figure A9718015100222
或
Figure A9718015100223
其中：
G13为环烷基烷基、芳烷基、杂环基烷基、芳烷氧基烷基、杂环基烷氧基烷基、芳烷硫基烷基或杂环基烷硫基烷基，它们是未取代的或由1-2个烷基、链烯基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基、氧、羟基、氨基、烷酰基氨基、羧基、羧基烷基、羧酰氨基烷基、磺酰基或磺酰氨基取代的。
G14为氢、烷基、链烯基、羟基、烷氧基或-CH2-G8，其中，G8为芳基、芳烷基、碳环基或杂环基，其中芳基、芳烷基或杂环基的环部分可以是未取代的或由1-3个选自烷基、链烯基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、芳氧基、杂环基、杂环烷基、芳烷氧基、杂环基烷氧基、氧代、羟基、氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、脲基、羧基、羧基烷基、羧基氨基烷基、烷基磺酰基、磺酰氨基、卤素、氰基或卤代烷基的基团取代的；或
E4为
Figure A9718015100224
G13和G14与它们所结合的原子(分别为碳和氮)一起形成含氮的具有4-7员的杂环，该杂环可以不合有或含有1-2个另外的杂原子，其中所产生的环系是不稠合的或与另外的碳环或杂环稠合形成含有7-11个原子的二环系统；并且其中单环或二环可以不被取代或被1-2个选自氧、羟基、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、烷基、链烯氧基芳氧基、芳烷氧基、卤素或硝基取代。
各个Q3是卤素、硝基、氰基、烷基、链烯基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基、杂环基烷基、羟基、氨基、烷基氨基、烷酰基氨基、羧基、羧基烷基、羧酰氨基烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或芳烷基磺酰氨基，其中任何烷基、链烯基、芳基或杂环基团均可以不取代或被1-3个选自酮、羟基、硝基、氰基、卤素、氨基、烷基、烷氧基或烷硫基取代；其中Q3不与特定原子结合时，可与任何可取代的原子结合。
Q4独立地为烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、烷酰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷氨基羰基，其中任何所述烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基基团可选择性被一个或多个独立地选自酮基、羟基、硝基、氰基、卤素、氨基、烷基、烷氧基或烷硫基的基团取代。
Q5为芳基或芳族杂环，其中：
芳基或芳族杂环为具有5-14个原子的单环、二环或三环，并且可以选择性被1-3个选自羟基、硝基、氰基、卤素、氨基、烷基、烷氧基、烷酰基、烷氨基或烷硫基取代。
E5为键或
Figure A9718015100231
其中G15为烷基、链烯基、环烷基烷基、芳烷基、杂环基烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，其中，任何芳烷基或杂环基烷基的环都可以是未取代的或由1-2个烷基、链烯基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、芳氧基、杂环基、氧、羟基、氨基、烷酰基氨基、羧基、羧基烷基、羧酰氨基烷基、磺酰基或磺酰氨基取代。
E6为键或其中，G16为氢、烷基、链烯基、芳烷基或环烷基烷基；E7为键或
Figure A9718015100242
其中，G17为未取代的或由羧基取代的烷基；其中优选地，烷基为C1-3烷基。
E8为键或其中，G18为未取代的或由羧基取代的烷基；其中优选地，烷基为C1-3烷基。
各Z1独立地为O或H2，前提是，在所给化合物中，不超过2个Z1基为H2。
优选的式(Ⅰ)化合物为那些其中至少一个取代基为如下定义的化合物：
G1为乙烯基、乙炔基、-CH3、-CF3、-CH2CH3、-CH2CF3、-SCH3、-SH、-CH2SH或-CH2OH；
G13为C3-6支链烷基或者G13和G14与它们所连接的原子(分别为碳和氮)一起形成具有4-7个成员的含氮杂环系统，该环可以不合或含1-2个其它杂原子，其中单环或二环系统可以是未取代的或由1或2个选自氧、羟基、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、烷基、链烯氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素或硝基的基团取代的；并且
Z1为O。
更优选的式(Ⅰ)化合物为那些其中G1为-SH、-CH2SH、-CF3或-CF2CF3的化合物。
最优选的式(Ⅰ)化合物为那些其中G1为-SH或-CF3的化合物。
按照另一实施例，本发明提供式(Ⅱ)化合物：
Figure A9718015100251
在这些化合物中：
W为： 或
Figure A9718015100254
m为0或1。
各R1为羟基、烷氧基或芳氧基，或者各R1为氧原子并且与它们所连接的硼一起形成5-7员环，其中环原子为碳、氮或氧。
各R2独立地为氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、杂芳基或杂芳烷基或者两个连接到相同氮原子上的R2基与氮原子一起形成5-7员单环杂环系统；其中，任一R2碳原子都可以是未取代的或由J取代的。
J为烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环基、杂环氧基、杂环烷基、酮基、羟基、氨基、烷氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰氨基、羧基、羧烷基、羧酰氨基烷基、卤素、氰基、硝基、甲酰基、酰基、磺酰基或磺酰氨基并且可以是未取代的或由1-3个J1基取代的。
J1为烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环基、杂环氧基、酮基、羟基、氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、羧基、羧烷基、羧酰氨基烷基、卤素、氰基、硝基、甲酰基、磺酰基或磺酰氨基。
L为烷基、链烯基或链炔基，其中连接到碳原子上的任何氢都可以是未取代的或由卤素取代的，并且其中连接到任何末端碳原子上的任何氢或卤原子都可以是未取代的或由巯基或羟基取代的。
A1为键，
Figure A9718015100261
或
Figure A9718015100262
R4为烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、羧烷基或、羧酰氨基烷基并且可以是未取代的或由1-3个J基取代的。
R5和R6独立地为氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，并且可以是未取代的或由1-3个J基取代的。
X为键、-C(H)(R7)-、-O-、-S-或-N(R8)-。
R7为氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，并且可以是未取代的或由1-3个J基取代的。
R8为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳烷酰基、杂环烷酰基(heteroanoyl)、杂芳烷酰基、-C(O)R14、-SO2R14或羧酰氨基，并且可以是未取代的或由1-3个J基取代的；或者R8和Z与它们所连接的原子一起形成含氮未取代的或由1-3个J取代的单环或二环系统。
R14为烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基。
Y为键、-CH2-、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)(NR7)-，其中R7如上定义。
Z为烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OR2或-N(R2)2，其中，任何碳原子都可以是未取代的或由J取代的，其中R2如上定义。
A2为键或
R9为烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、羧烷基或羧酰氨基烷基并且可以是未取代的或由1-3个J基取代的。
M为烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基并且可以是未取代的或由1-3个J基取代的，其中任何烷基的碳原子都可以由杂原子取代。
V为键、-CH2-、-C(H)(R11)-、-O-、-S-或-N(R11)-。
R11为氢或C1-3烷基。
K为键、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)(NR11)-，其中R11如上所述。
T为-R12、-烷基-R12、-链烯基-R12、-链炔基-R12、-OR12、-N(R12)2、-C(O)R12、-C(=NO烷基)R12，或
Figure A9718015100281
各R12为氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、环烷基、环亚烷基或杂环亚烷基，并且可以是未取代的或由1-3个J基取代的，或者第一个R12和第二个R12与它们所连接的氮原子一起形成未取代的或由1-3个J基取代的单环或二环系统。
R10为烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基、羧烷基或羧酰氨基烷基并且可以是未取代的或由1-3个J基取代的。
R15为烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、羧烷基或羧酰氨基烷基，并且可以是未取代的或由1-3个J取代的；并且
R16为氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
优选地，W为
Figure A9718015100282
Figure A9718015100292
或
Figure A9718015100293
更优选地，W为或
Figure A9718015100295
最优选地，W为
Figure A9718015100296
其中，R2为芳烷基；或
Figure A9718015100297
优选地，J为烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳烷基、芳烷氧基、卤素、杂芳基、氰基、氨基、硝基、杂环基、酰基、羧基、羧烷基、烷氨基、羟基、杂环基烷基、芳烷酰基氨基、芳酰基氨基、烷酰基氨基、甲酰基或酮基。
更优选地，J为叔丁基、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、氟、氯、溴、异噁唑基、吡啶基、哌啶基、羧甲基、羧乙基；二烷基氨基，吗啉基甲基、苯乙酰氨基或酰氨基。
优选地，J1为烷氧基、烷基、卤素或芳基。
更优选地，J1为C1-3烷氧基、卤素、C1-3烷基或苯基。
优选地，L为烷基、链烯基、烯丙基或炔丙基。
更优选地，L为三卤甲基、巯基或由三卤甲基、巯基或羟基取代的烷基。
优选地，R4为烷基、芳烷基、环烷基烷基或环烷基。更优选地，R4为苯基烷基或环烷基。最优选地，R4为异丁基、环己基烷基或苯乙基。
优选地，R5和R6各为氢。
优选地，X为-O-或-N(R8)-。
优选地，R8为氢。
优选地，Y为-CH2-、-C(O)-、-C(O)C(O)-或-S(O)2-。
优选地，R2为H、氟、三氟甲基、烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基。
优选地，Z为烷基、芳基、芳烷基、杂环基、环烷基、杂芳基、OR2或N(R2)2，其中优选地，R2为芳烷基或链烯基。
更优选地，Z为苯基、1,4-苯并二噁烷基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、萘基、苯甲基、噁二唑基、异噁唑基、喹啉基、苯并噻吩基、噻唑基、环己基、丁基、萘基、二氧戊环基、苯甲基、吡啶基、吗啉基、N-苯胺基、N-氨基苯并噻唑、N-氨基苯并间二氧杂环戊烯基、N-氨基萘、N-苯甲基胺、N-氨基吡啶、苄氧基、烯丙氧基或苯乙基，并且可以是不取代的或被J取代的。
最优选的是，Z为萘基、3,4-二氯苯基、2-甲酯基苯基。
优选地，R9为烷基。更优选地，R9为丙基。最优选地，R9为异丙基。
优选地，M为烷基、杂芳基、芳基、环烷基烷基、芳烷基或烷芳基，其中一个烷基碳原子被O或S代替。
更优选地，M为丙基、甲基、吡啶基甲基、苯甲基、萘基甲基、苯基、咪唑基甲基、噻吩基甲基、环己基甲基、苯乙基、苯甲基硫代甲基或苄氧基乙基。
优选地，V为-N(R11)-。
优选地，R11为氢。
优选地，K为-C(O)-或-S(O)2-。
优选地，T为-R12、-烷基-R12、-链烯基-R12、-OR12、-N(R12)2、-C(=NO烷基)R12，或
Figure A9718015100311
更优选地，T为-R12和-烷基-R12。
优选地，R12为芳基或杂芳基并且可以是不取代的或被1-3个J基团取代的。更优选地，R12为1-萘基、异喹啉基、吲哚基或2-烷氧基-1-萘基。
优选地，R10为被羧基取代的烷基。更优选地，R10为被羧基取代的C1-3烷基。
优选地，R15为被羧基取代的烷基。更优选地，R15为被羧基取代的C1-3烷基。
在式(Ⅱ)的一个优选路线中，A1为：
Figure A9718015100312
；并且
  A2为键。
优选地，在该优选的路线中，X为O。
更优选地，Y为-CH2-。
或者，Y为-C(O)-。
或者，Y为-C(O)-并且Z为-N(R2)2-。
或者，在该优选的路线中，X为-N(R8)-。
更优选地，Y为-C(O)-。
或者，Y为-S(O)2-。
或者，Y为-C(O)-并且Z为-N(R2)2-。
或者，在该优选的的路线中，X为-N(R8)-，其中R8为-C(O)R14或-S(O)2R14。
更优选地，R8为-C(O)R14时，Y为-C(O)-。
或者，Y为-S(O)2-。
或者，Y为-C(O)-并且Z为-N(R2)2-。
更优选地，R8为-S(O)2R14时，Y为-C(O)-并且Z为-N(R2)2-。
在本发明式(Ⅱ)化合物的一个更优选路线中，A1为：
Figure A9718015100321
其中，X为-O-并且Y为-CH2-；
A2为
Figure A9718015100322
V为-(NR11)，并且
K为-C(O)-。
在本发明式(Ⅱ)化合物的另一个更优选路线中，A1为：其中，X为O并且Y为CH2；
A2为
Figure A9718015100332
’
V为-(NR11)，并且
K为-S(O)2-。
在本发明式(Ⅱ)化合物的另一个更优选路线中，A1为：其中，X为O并且Y为-CH2-；
A2为键
V为-(NR11)，并且
K为-C(O)-。
在本发明式(Ⅱ)化合物的另一个更优选路线中，A1为：
Figure A9718015100341
其中，X为O并且Y为-CH2-；
A2为键
V为-(NR11)，并且
K为-S(O)2-。
优选地，在这些优选的路线中W为：
Figure A9718015100343
或
更优选地，W为
Figure A9718015100351
或
Figure A9718015100352
最优选地，W为其中R2为芳烷基；或
优选地，在这些更优选的实施路线中，L为烷基、链烯基、烯丙基或炔丙基。
更优选地，L为三卤代甲基、巯基或被三卤代甲基、巯基或羟基取代的烷基。
在式(Ⅱ)的另一优选的路线中，A1为
Figure A9718015100355
并且
A2为键。在该优选的实施路线中的优选的基团如上文所述。
在式(Ⅱ)的另一优选的路线中，A1为键。在该优选的实施路线中的优选的基团如上文所述。
在式(Ⅱ)的另一优选的路线中，A1为并且
A2为
该优选的实施路线中的优选的、更优选的和最优选的的基团如上文所述。
本发明预期许多涉及NS3蛋白酶抑制剂的活性部位可以是天然肽模拟的，因此可由天然底物来设计。所以，本发明肽模拟抑制剂的优选的取代基包括那些与酶具有高亲和性(低Km)的天然存在的底物或合成底物的骨架或侧链相对应的基团。
在式(Ⅱ)的另一个优选的的实施路线中，A1为键。该优选的实施路线中的优选的、更优选的和最优选的的基团如上文所述。
本领域人员会意识到某些特定的基团可以按杂环或杂芳族来分类，这取决于结合点。
本发明化合物可以合有一个或多个不对称碳原子并且因此可产生消旋体和消旋体混合物、单一对映体、非对映异构体混合物和各个非对映异构体。这些化合物的所有这些异构体形式都清楚地包括在本发明之中。各个立体异构体的碳都可以是R或S构型。本发明预想的取代基和变体仅仅是那些能够产生稳定化合物形式的。本文所使用的术语“稳定”指具有足以允许进行制备的稳定性的并且在足够长的时间里保持化合物完整性以用于本文详细描述的目的(如，治疗或预防性地对哺乳动物给药或在亲和性色谱层析中使用)的化合物。通常，这些化合物在40℃或低于该温度、不潮湿和没有其它化学反应剂的条件下至少稳定1周。
本发明化合物可使用常规技术来合成。有利的是，这些化合物易于由容易得到的原料来合成。
本文中定义的本发明化合物(包括式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物)包括其可药用衍生物或药物前体。“其可药用衍生物或药物前体”意指任何可药用盐、酯、酯的盐或本发明化合物的其它衍生物，它们被给予受体时能够提供(直接或间接)本发明化合物。
因此，本发明也提供本发明化合物的药物前体，该前体被设计成能够提高生物特性如，口服吸收性、清除率、代谢率或腔室分布特性的衍生物。这些衍生物在本领域中是公知的。
本领域人员会意识到，本发明化合物可通过附加合适的功能基来修饰以改进生物选择特性。这种修饰在本领域中是已知的，且包括增加进入要给予的生物腔(如，血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透性、增加口服的生物利用度、增加允许注射给药的溶解度、改变代谢和改变排泄速度。
术语“保护的”涉及指定的功能基与合适的化学基团(保护基)结合。合适的氨基保护基和保护基团的例子描述在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中保护基团，第二版，John Wiley和Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser，用于有机合成的Fieser和Fieser’s试剂，John Wiley和Sons(1994)；L.Paquette编辑Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis,John Wiley和Sons(1995)并且在本发明中所使用的某些特定化合物中进行了例举。
特别有利的衍生物和前体是那些在将这些化合物给予哺乳动物(如，通过口服给予化合物更易于吸收进入血液)时增加本发明化合物生物利用度的、具有更有利的清除率或代谢模式的，或者那些与母体化合物相比增强母体化合物释放进入生物腔室(如，脑或淋巴系统)的衍生物。优选的前体药物包括增强水溶性或增强经肠膜转运活性物质的基团被附加在式(Ⅰ)和(Ⅱ)结构上的衍生物。
本发明化合物可药用盐包括由可药用无机的或有机的酸和碱衍生的化合物。合适的酸的盐的例子包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、大门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄庚糖酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。其它酸如草酸，尽管其本身不是可药用的，但可用于制备作为获得本发明化合物中间体有用的盐及其可药用酸加成的盐。
由合适的碱衍生的盐包括碱金属(如，钠和钾)、碱土金属(如镁)、铵和N-(C1-4烷基)4 -盐。本发明也包括任何本文所公开的碱性含氮化合物的季铵化物。水或油可溶解的或可分散的产物可通过这种季铵化来获得。
通常，通过实施例1-8所述的方法来获得式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物。然而，本领域技术人员可以理解，本文所述的合成路线不是用来包括由此可合成本申请所描和要求保护化合物的广泛列举的全部方法。对本领域技术人员来说，其它的方法是显而易见的。另外，上文所述的各种合成步骤可以对其顺序进行改变以获得所需的化合物。
不受理论的限制，我们认为，本发明化合物或者通过共价键或者通过非共价键与HCV NS3蛋白酶和其它丝氨酸蛋白酶相互作用，抑制该酶裂开天然的或合成的底物的能力。非共价键相互作用是有利的，它们提供相对大的抑制特异性而不抑制其它不需要的目标，例如半胱氨酸蛋白酶。因此，当将这些化合物给予哺乳动物时，它们具有比通过共价键相互作用的蛋白酶较大的治疗指数，它们可以与较宽范围的蛋白酶相互作用并引起不需要的毒性作用。相反，通过共价键相互作用是有利的，它们提供较大的抑制作用，允许给予较低的剂量并因此改善任何不足的特异性问题。
本发明新的化合物是优良的蛋白酶、特别是丝氨酸蛋白酶和HCVNS3蛋白酶的抑制剂。因此，这些化合物能够靶向并抑制蛋白酶，特别丝氨酸蛋白酶，尤其是HCV NS3蛋白酶。因此，这些化合物干扰病毒包括HCV的生活周期并因此用作抗病毒剂。可通过各种方法如实施例11的方法来测定抑制作用。
术语“抗病毒剂”是指具有病毒抑制活性的化合物或药物。该抑制剂包括逆转录酶抑制剂(包括核苷和非核甘类似物)和蛋白酶抑制剂。优选地，蛋白酶抑制剂为HCV蛋白酶抑制剂。
本文所使用的术语“治疗”是指减轻患者特定疾病的症状或者改善与某特定疾病有关的可查明的测量方法。本文所使用的术语“患者”是指哺乳动物包括人。
因此，按照另一实施例，本发明提供药物组合物，其包含式(Ⅰ)或(Ⅱ)或其可药用盐；其它抗病毒剂，其选自但不限制于免疫调节剂如α-、β-或γ-干扰素；其它抗病毒剂如利巴韦林和金刚烷胺；其它HCV蛋白酶抑制剂；其它靶向HCV生活周期的抑制剂包括解螺旋酶、聚合酶、金属蛋白酶；或它们的混合物和任何药用载体、辅料或赋形剂。另一实施例提供包含式(Ⅰ)或(Ⅱ)或其可药用盐和可药用载体、辅料或赋形剂的组合物。该组合物可不包含或包含其它选自免疫调节剂如α-,-β-或γ-干扰素；其它抗病毒剂如利巴韦林；其它HCV蛋白酶抑制剂；HCV解螺旋酶抑制剂或它们的混合物。
术语“可药用载体或辅料”是指可以与本发明化合物一起给予患者的载体或辅料，并且它们不破坏本发明化合物的药理活性，且当以足以释放治疗量化合物的剂量给予时是无毒的。
在本发明药物组合物中可使用的药用载体、辅料和赋形剂包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自动乳化药物释放系统(SEDDS)如dα-生育酚、聚乙二醇1000琥珀酸酯、以药物剂量形式使用的表面活性剂如吐温或其它类似的聚合物释放基质，血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲剂如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸部分甘油酯的混合物、水、盐或电解质如硫酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素样物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。优选地，也可以使用环糊精如“α-、β-和γ-环糊精或化学方法修饰的衍生物如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-β-环糊精或其它增溶衍生物来促进式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物的释放。
本发明药物组合物可以通过口服、非肠道、吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或植入储器给药。优选口服给药或通过注射给药。本发明药物组合物可包含任何常规无毒可药用载体、辅料或赋形剂。在一些情况下，可以用可药用酸、碱或缓冲剂来调节制剂的PH以促进所配制化合物或其释放形式的稳定性。本文所使用的术语非肠道包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜腔内、鞘内、病灶内和颅内注射或输液技术。
药物组合物可以是灭菌注射剂形式，例如灭菌注射水性或油性悬浮液。可按照本领域已知的技术，利用适宜的分散剂或湿润剂(如吐温80)和悬浮剂来配制该悬浮液。灭菌注射剂也可以是在无毒非肠道用的稀释剂或溶剂中的灭菌注射溶液或悬浮液，如在1,3-丁二醇中的溶液。可使用的适宜的载体或溶剂为甘露糖醇、水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常使用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油包括合成的单和二甘油酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物，以及天然可药用油如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙基化形式可用于注射剂中。这些油性溶液或悬浮液也可以包含长链醇稀释剂或分散剂如Pharmacopeia Helvetica(Ph.Helv.)中所描述的那些或类似的醇，或羧甲基纤维素或类似的、通常在可药用剂量形式的制剂中使用的分散剂如乳化剂和/或悬浮剂。为了配制，也可以使用其它通常使用的表面活性剂如吐温或司盘和/或其它类似的、通常在生产可药用固体、液体或其它剂量形式中使用的乳化剂或生物利用率促进剂。
本发明药物组合物可以以任何适宜的口服剂量形式通过口服给予，所述适宜的口服剂量形式包括但不限于，胶囊、片剂和水性悬浮剂和溶液。在口服使用的片剂中，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地，也可以加入润滑剂如硬脂酸镁。对以胶囊形式口服给药来说，所使用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当通过口服给予水性悬浮液时，将化学组分与润滑剂和悬浮剂混合。如果需要，可加入一些甜味剂和/或矫味剂和/或着色剂。
本发明药物组合物也可以以用于直肠给药的栓剂形式给予。可通过将本发明化合物与适宜的、在室温下为固体但在直肠中为液体以便释放活性组分的、无刺激性赋形剂混合来制备这些组合物。该物质包括但不限于：可可油、蜂蜡和聚乙二醇。
当所需要的治疗涉及通过局部应用容易进入的区域或器官时，局部应用本发明组合物是特别有用的。对于局部用药于皮肤来说，应该将药物组合物配制成适宜的、包含悬浮或溶解在载体中活性组分的软膏剂。在局部应用本发明化合物的制剂所使用的载体包括但不限于：矿物油、液体石蜡(liquid petroleum)、白凡士林(white petroleum)、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将药物组合物配制成适宜的含有悬浮或溶解在载体中活性化合物的洗液或霜剂。适宜的载体包括但不限于矿物油、单硬脂酸山梨糖醇酯、多乙氧基醚60、鲸蜡醇酯蜡、鲸蜡醇(cetearyl alcohol)、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本发明药物组合物也可以以直肠栓剂形式或以适宜的灌肠剂形式局部应用于下端肠道。局部透皮贴剂也包含在本发明内。
本发明的药物组合物可以通过鼻腔气雾剂或吸入剂来给药。按照药物配制领域中公知的技术制备这类组合物，并且可以制成盐水溶液，可使用苯甲醇或其它合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、氟化碳和/或其它本领域已知的溶解剂或分散剂。
在预防和治疗抗病毒，特别是抗-HCV介导的疾病中进行单独治疗时可使用在约0.01到约100mg/kg体重/天之间的，优选在约0.5到约75mg/kg体重/天之间的本文所述蛋白酶抑制剂化合物的剂量水平。通常，本发明药物组合物将每天给予约1-5次或者进行连续输注。这种给药方法可用于慢性或急性治疗。与载体材料混合以产生单位剂量形式的活性组分的量取决于被治疗的宿主和特定的给药方式。一般的制剂含有约5％到约95％的活性化合物(w/w)。优选地，这类制剂含有约20％到约80％的活性化合物。
本发明的组合物含有式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物和一种或多种别的治疗或预防剂的混合物时，化合物和其它药物应当以单次治疗路线中约10-100％之间，更优选在约10-80％之间的正常给药剂量存在，。
一个实施路线中，本发明组合物含有其它免疫调节剂。其它免疫调节剂的例子包括但不限于α-、β-和δ-干扰素。
在另一个实施路线中，本发明的药物组合物可以另外含有抗病毒剂。抗病毒剂的例子包括利巴韦林和金刚烷胺。
另一个实施路线中，本发明的药物组合物可另外含有其它HCV蛋白酶抑制剂。
再一实施路线中，本发明药物组合物可另外含有其它靶向于HCV生命周期的抑制剂，如螺旋酶、聚合酶或金属蛋白酶。
为了改善病人的症状，如果需要，可给予维持剂量的本发明化合物、组合物或混合物。随后，以症状为函数将给药剂量和/或频率减小到保持改善症状的水平，症状已经减轻到所需水平时，应当停止治疗。然而，可基于疾病症状的任何复发对患者进行长期间歇治疗。
本领域技术人员会意识到，可以要求比上文所述更低或更高的剂量。任何特定病人的具体剂量和治疗路线将取决于各种因素，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、总的健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速度、药物的联合使用、感染的严重性和阶段、对病人感染的处置和治疗医生的判断。
这些化合物或其可药用盐与可药用载体配制时，所得组合物可以体内给予哺乳动物，如人，来抑制丝氨酸蛋白酶，特别是HCV NS3蛋白酶或治疗或预防病毒感染，特别是HCV病毒感染。这种治疗也可以使用本发明化合物和其它活性剂组合来完成，这些活性剂包括但不限于：免疫调节剂，如α-、β-和δ-干扰素；其它抗病毒剂如利巴韦林和金刚烷胺；其它HCV NS3蛋白酶抑制剂；其它靶向于HCV生命周期的抑制剂，如螺旋酶、聚合酶、金属蛋白酶或核糖体内成分或它们的混合物。这些别的活性剂可以与本发明化合物混合以产生单位剂量形式。另外，这些别的活性剂也可以作为多次剂量形式的一部分单独给予哺乳动物。
因此，本发明的另一实施路线是通过给予式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物来抑制哺乳动物丝氨酸蛋白酶活性的方法，其中取代基定义同上。优选地，丝氨酸蛋白酶是HCV NS3。
在另一实施路线中，本发明提供抑制哺乳动物HCV或HCV NS3活性的方法，包括给予所述哺乳动物式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物的步骤，其中取代基定义同上。
在另一实施路线中，本发明提供减少哺乳动物丝氨酸蛋白酶活性的方法，包括给予所述哺乳动物任何药物组合物和联合用药的混合物的步骤，其中取代基定义同上。如果药物组合物仅仅含有本发明化合物作为活性成分，该方法可另外包含给予所述哺乳动物选自免疫调节剂、抗病毒剂、HCV蛋白酶抑制剂或其它靶向于HCV生命周期的抑制剂的活性剂的步骤。该别的活性剂可以在给予HCV抑制剂组合物前、同时或之后给予哺乳动物。
在另一优选实施路线中，这些方法可用于抑制哺乳动物的病毒复制。该方法用于治疗或预防例如病毒疾病，如HCV。如果药物组合物仅仅含有本发明化合物作为活性成分，该方法可另外包含给予所述哺乳动物选自免疫调节剂、抗病毒剂、HCV蛋白酶抑制剂或其它靶向于HCV生命周期的抑制剂的活性剂的步骤。该别的活剂可以在给予HCV抑制剂组合物前、同时或之后给予哺乳动物。
本文所述的化合物也可用作实验室试剂。本发明化合物也可以用于处理或预防病毒污染材料并因此减少实验室或接触该材料的医疗人员或病人病毒感染的危险。这些材料包括但不限于生物材料，如血液组织等；外科仪器和衣服；实验仪器和衣服；以及血液收集设备和材料。
为了更充分理解本发明，描述下列实施例。这些实施例不以任何方式对本发明范围构成限定。一般材料和方法
实施例1中提供了制备本发明化合物的一般合成方法。实施例2-9中提供了制备本发明化合物(包括化合物1-198)更具体的方法。
在表1-7中报告的HPLC数据以溶剂梯度、滞留时间和纯度来表示。在各方法中使用去离子水。
通过辅助材料激光解吸质谱仪(Kratos MALDIⅠ)或电子喷雾质谱仪(MICROMASS QuatroⅡ)获得所有化合物校正的(M+H)+和/或(M+Na)+分子离子。
                       实施例1
本发明肽或模拟肽化合物的合成中使用的各种氨基酸可商购，例如，从Sigma chemical Company或Bachem Feinchemikalien AQ(瑞士)购得。不能购得的氨基酸可通过已知的合成途径来制得(“非天然和稀有存在氨基酸的动力学拆分：通过酰基酶Ⅰ催化的N-酰基氨基酸的对映选择性水解”，Chenault,H.K.等，美国化学会志111,6354-6364(1989)及其中引证；“通过strecker反应对β-γ-不饱和氨基酸的合成”，Greenlee,W.J.，有机化学杂志49,2632-2634(1984)；“β-氨基酸的最近立体有择合成方法”，Cole,D.Tetrahedron 50:9517(1994)；“环状α-亚氨基酸化学”，Mauger,A.B；Volume 4 of”氨基酸，肽和蛋白质化学和生化”，Weinstein,B.editor,Marcel Dekker(1977)；“取代的哌啶合成和反应中的最新进展”，Org.Prep.Procedure Int.24,585-621(1992)，所有这些文献均引入本文供参考)。
式(Ⅰ)或(Ⅱ)的一些化合物可由氨基酸通过肽领域和有机化学合成领域的公知方法来合成。此合成的实例在Bodanszky和Bodanszky，“肽合成实践”，Springer-Verlag,Berlin,Germany(1984)，”肽”，Gross和Meinhofer编辑；AcademicPress,1979,Ⅰ-Ⅲ卷和Stewart,J.M.和Young,J.D.，”固相肽合成，第二版”，Pierce Chemical Company,Rockford,IL(1984)；和”分子多样性产生的最新发展”，Moos,W.H.,Green,G.D.和Pavia,M.R.”药物化学年报，28卷”315-324页；Bristol,J.A..编辑；AcademicPress,San Diego,CA(1993)进行了一般性描述，所有这些文献都引入本文供参考。
典型地，对于肽的液相合成来说，被偶合的氨基酸的α-胺通过尿烷如Boc、Cbz、Fmoc或Alloc来保护，同时通过在催化剂如HOBT、HOAT、HOSu或DMAP存在下与碳化二亚胺如DCC、EDC和DIC反应来活化游离的羧基。其它方法也是合适的，如通过马上活化酯、酰卤、酶激活的氨基酸和包括磷鎓试剂的酐如BOP、Py-BOP、N-羧基-酐、对称酐、混合的碳酐、碳-膦和碳-磷酐介导来进行。形成肽之后，通过上文所列的参考文献中所述的方法来除去保护基，如通过在钯、铂或铑催化剂存在下氢化、用在液氨钠、盐酸、氢氟酸、氢溴酸、甲酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸、仲胺、氟离子、三甲基甲硅烷卤化物包括溴化物和碘化物或碱处理。使用如上文所述的技术，通过商购仪器包括但不限于Advanced Chemtech 357 FBS和496MOS；Tecan CombiTec和Applied Biosystem 433A来完成自动合成过程。这些方法的具体应用及其等价方法对本领域技术人员来说是显而易见的，这取决于目的化合物。化学方法的改进和仪器的选择都在本领域普通实验人员的技术范围之内。
                    实施例2
化合物1-26(表1)按合成路线1中描述的方法来制备。路线1301-306的合成
步骤A、301的合成：将4-甲基二苯甲胺树脂(1.05mmol/g,20.0g)放在烧结玻璃漏斗中并用二甲基甲酰胺(3×75ml),10％(v/v)二异丙基乙胺(DIEA)的二甲基甲酰胺(2×75ml)溶液洗涤并最后用二甲基甲酰胺(4×75ml)洗涤。将足够量的二甲基甲酰胺加到该树脂中以便得到淤浆，然后加入300(8.0g,20.8mmol，按照A.M.Murphy et.al.美国化学会志，114,3156-3157(1992)，从(2S)2-(叔丁氧基羰基氨基)-丁醛制备)，1-羟基苯并三唑水合物(HOBT·H2O；3.22g,21.0mmol)，邻-苯并三唑-N,N,N,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU；8.0g,21.0mmol)，和DIEA(11.0ml,63mmol)。将该混合物在室温下用腕臂式振荡器(wrist arm shaker)振荡过夜。将树脂在烧结玻璃漏斗上通过吸滤分离并用二甲基甲酰胺(3×75ml)洗涤。然后，通过将树脂与20％(v/v)乙酸酐/二甲基甲酰胺(2×50ml)直接在漏斗中反应(10分钟/洗涤)，将未反应的胺基保护(capped)起来。在真空干燥过夜之前，将树脂用二甲基甲酰胺(3×75ml)和二氯甲烷(3×75ml)洗涤得到300a(26.3g,81％产率)。
通过下列方法，用Advanced ChemTech 396多肽合成器将t-Boc保护基从300a上除掉。通过用二氯甲烷(3×1ml)洗涤将树脂300a膨胀，接着通过用50％(v/v)TFA/二氯甲烷(1.0ml)洗涤10分钟(在振荡下)，再用新鲜试剂(1ml)洗涤30分钟将t-Boc保护基断开。然后将树脂用二氯甲烷(3×1ml)，接着用DMF(3×1ml)，然后用10％DIEA/二甲基甲酰胺(v/v)(2×1ml)，最后用N-甲基吡咯烷酮(3×1ml)洗涤得到树脂301。
步骤B、303的合成：利用Advanced ChemTech 396多肽合成器，从树脂301(0.05mmol)来制备该化合物。将树脂301用0.4M302和0.4M HOBT在N-甲基吡咯烷酮(0.5ml)中的溶液，0.4M HBTU在N-甲基吡咯烷酮(0.5ml)中的溶液和1.6M DIEA在N-甲基吡咯烷酮(0.35ml)中的溶液酰化并将反应物在室温下振荡4小时。重复该偶联反应。然后将树脂用二甲基甲酰胺(3×1ml)洗涤，接着用二氯甲烷(3×1ml)洗涤得到树脂303。
步骤C、305的合成：利用Advanced ChemTech 396多肽合成器来实现树脂结合化合物的合成。将树脂303用二氯甲烷(3×1ml)洗涤，接着通过用50％(v/v)TFA/二氯甲烷(1.0mi)洗涤10分钟(在振荡下)，再用新鲜试剂(1ml)洗涤30分钟将t-Boc保护基断开。然后将树脂用二氯甲烷(3×1ml)，接着用DMF(3×1ml)，然后用10％DIEA/二甲基甲酰胺(v/v)(2×1ml)，最后用N-甲基吡咯烷酮(3×1ml)洗涤得到树脂304。然后将该树脂用0.4M Fmoc-缬氨酸和0.4M HOBT在N-甲基吡咯烷酮(0.5ml)中的溶液，0.4M HBTU在N-甲基吡咯烷酮(0.5ml)中的溶液和1.6M DIEA在N-甲基吡咯烷酮(0.35ml)中的溶液酰化并将反应物在室温下振荡4小时。重复该偶联反应。该自动化周期包括(1)、将树脂用二氯甲烷(3×1ml)洗涤；(2)用25％(v/v)哌啶在二甲基甲酰胺(3×1ml)中的溶液脱保护3分钟，接着用新鲜试剂脱保护10分钟；(3)在如上进行偶联之前，将树脂用二甲基甲酰胺(3×1ml)和N-甲基吡咯烷酮(3×1ml)洗涤。在该方法中，Fmoc-缬氨酸和吡嗪-2-羧酸被偶联上。
步骤D、306的合成：在断开之前，将树脂用1∶1二氯甲烷/甲醇(3×1ml)洗涤，然后真空干燥。通过在室温下用95％TFA/5％H2O(v/v,1.5ml)处理30分钟或通过在室温下用四氢呋喃/30％福尔马林/1N HCl9∶1∶1(v∶v∶v)处理1小时，将醛从树脂上断开。将树脂用裂解试剂(1ml)洗涤后，将合并的滤液用水稀释并冷冻干燥得到粗品306的白色粉末。将化合物通过半制备RP-HPLC，用Waters DeltaPak 300 A C18柱(15μ,30×300mm)纯化，用含0.1％TFA(v/v)的线性乙腈梯度，以20/分钟的速度洗脱45分钟。收集含所需产品的馏分并冷冻干燥得到306。
                       实施例3
如合成路线2所述制备化合物27-29(表1)。路线2
Figure A9718015100491
步骤A、合成301：见合成路线1步骤A的方法。
步骤B、合成308：通过用二氯甲烷(3×50ml)洗涤，将树脂301(6.0g,0.65mmol/g,3.9mmol)在烧结玻璃漏斗中膨胀。然后通过用50％(v/v)TFA/二氯甲烷(50ml)洗涤10分钟(间断地搅拌)，再用新鲜试剂(50ml)洗涤30分钟，将Boc保护基断开。然后将树脂303用二氯甲烷(3×50ml)，二甲基甲酰胺(2×50ml)，10％DIEA/二甲基甲酰胺(v/v)(2×50ml)，最后用N-甲基吡咯烷酮(3×50ml)洗涤。将树脂转移到100ml烧瓶中后，加入N-甲基吡咯烷酮得到淤浆，接着加入307(2.83g,8.0mmol)、HOBT·H2O(1.22g,8.0mmol)、HBTU(3.03g,8.0mmol)和DIEA(4.2ml,24mmol)。将该混合物在室温下用腕臂式振荡器(wrist arm shaker)振荡过夜。如301中所述，将树脂进行处理并用20％(v/v)乙酸酐的二甲基甲酰胺溶液保护(capping)起来，得到308(6.86g，定量的产率)。
步骤C、合成309：利用Tecan CombiTec合成器从树脂308(0.15mmol)来制备该化合物。将树脂308(0.076mmol)用二甲基甲酰胺(3×2ml)洗涤，用25％(v/v)哌啶的二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液脱保护5分钟，接着用新鲜试剂(2ml)脱保护20分钟。在用0.4M Fmoc-缬氨酸和0.4MHOBT在N-甲基吡咯烷酮(0.8ml)中的溶液，0.4M HBTU在N-甲基吡咯烷酮(0.8ml)中的溶液和1.6M DIEA在N-甲基吡咯烷酮(0.6ml)中的溶液酰化之前，将树脂用二甲基甲酰胺(3×2.5ml)和N-甲基吡咯烷酮(3×2.5ml)洗涤并将反应物在室温下振荡8小时。重复该偶联反应。重复脱保护和偶联过程以便加入第二个缬氨酸基和最后加入吡嗪-2-羧酸基。然后将树脂用二氯甲烷(3×2.5ml)洗涤得到树脂309。
步骤D、合成310：向树脂309中加入1∶1吡啶/二氯甲烷(v/v)(1ml)、0.8M二甲基氨基吡啶在二氯甲烷(0.2ml)中的溶液和0.2M C-COCl在二氯甲烷(1.5ml)中的溶液并将反应物在室温下振荡8小时。重复酰化反应。将树脂用二氯甲烷(3×2.5ml)、二甲基甲酰胺(3×2.5ml)、二氯甲烷(3×2.5ml)洗涤，并最后用1∶1二氯甲烷/甲醇(3×2.5ml)洗涤，得到树脂310。
步骤E、合成311：在断开前，将树脂用1∶1二氯甲烷/甲醇(3×1ml)洗涤，然后真空干燥。通过在室温下用四氢呋喃/福尔马林/乙酸/1N HCl 5∶1∶1∶0.1(v∶v∶v∶v)处理1小时，将醛从树脂上断开。将树脂用裂解试剂(1ml)洗涤后，将合并的滤液用水稀释并冷冻干燥得到粗品311的白色粉末。将化合物通过半制备RP-HPLC，用Waters DeltaPak300 A C18柱(15μ,30×300mm)纯化，用含0.1％TFA(v/v)的线性乙腈梯度，以20/分钟的速度洗脱45分钟。收集含所需产品的馏分并冷冻干燥得到311。
                       实施例4
如合成路线3所述制备化合物30-56(表1)。路线3
Figure A9718015100521
步骤A、合成301：见合成路线1步骤A的方法。
步骤B、合成308：见合成路线2步骤B的方法。
步骤C、合成312：利用Tecan CombiTec合成器从树脂308(0.15mmol)来制备该化合物。将树脂308用甲苯(3×2.5ml)洗涤并悬浮在甲苯(1.0ml)中。向该悬浮液中加入0.8M R3δ-异氰酸酯的甲苯(1.0ml)溶液，接着加入0.8M DIEA的甲苯(1.0ml)溶液，或者向该悬浮液中加入0.8M R3δ-羧酸和0.8MEIDA的甲苯(1.0ml)溶液，接着加入0.8M二苯基磷酰基叠氮化物的甲苯(1ml)溶液。将反应物在55℃下振荡8小时。然后将树脂用甲苯(3×2.5ml)和二甲基甲酰胺(4×2.5ml)洗涤得到树脂312。
步骤D、合成313：见合成路线2步骤D的方法。
步骤E、合成314：见合成路线2步骤E的方法。
                       实施例5
如合成路线4所述制备化合物57-70(表1)。路线4
步骤A、合成301：见合成路线1步骤A的方法。
步骤B、合成316：利用Advanced ChemTech 396多肽合成器，从树脂301(0.05mmol)来制备该化合物。将树脂301用0.4M 315和0.4MHOBT在N-甲基吡咯烷酮(0.5ml)中的溶液，0.4M HBTU在N-甲基吡咯烷酮(0.5ml)中的溶液和1.6M DIEA在N-甲基吡咯烷酮(0.35ml)中的溶液酰化并将反应物在室温下振荡4小时。重复该偶联反应。然后将树脂用二甲基甲酰胺(3×1ml)洗涤，接着用二氯甲烷(3×1ml)洗涤。通过在涡流下，用50％(v/v)TFA/二氯甲烷(1.0ml)处理10分钟，然后用新鲜试剂(1.0ml)处理30分钟将Boc保护基断开。然后将树脂用二氯甲烷(3×1.0ml)、二甲基甲酰胺(2×1.0ml)、10％DIEA/二甲基甲酰胺(v/v)(2×1,0ml)、二甲基甲酰胺(3×1.0ml)洗涤并最后用二氯甲烷(3×1.0ml)洗涤得到316。
步骤C、合成317a：将树脂316用0.4M Z-CO2H和0.4M HOBT在N-甲基吡咯烷酮(0.5ml)中的溶液，0.4M HBTU在N-甲基吡咯烷酮(0.5ml)中的溶液和1.6M DIEA在N-甲基吡咯烷酮(0.35ml)中的溶液酰化并将反应物在室温下振荡4小时。重复该偶联反应。然后将树脂用二甲基甲酰胺(3×1ml)洗涤得到树脂317a。
步骤C、合成317b：在室温下，将树脂316用0.5M Z-COCl在二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液和1.6M DIEA在N-甲基吡咯烷酮(0.35ml)中的溶液酰化2小时。重复该酰化步骤。将树脂用二甲基甲酰胺(3×2.5ml)洗涤得到树脂317b。
步骤C、合成317c：在室温下，将树脂316与1.0M Z-磺酰氯的二氯甲烷(0.5ml)溶液和1M吡啶的二氯甲烷(0.60ml)溶液一起反应4小时。重复该反应。将树脂用二氯甲烷(3×1.0ml)洗涤，然后用二甲基甲酰胺(3×1.0ml)洗涤得到树脂317c。
步骤C、合成317d：在室温下将树脂316与0.5M Z-异氰酸酯的二甲基甲酰胺(1.2ml)溶液一起反应8小时。重复该反应。将树脂用二甲基甲酰胺(3×1.0ml)洗涤得到树脂317d。
步骤C、合成317e：在室温下，在乙酸(0.1ml)和氰基硼氢化钠(200mg)存在下，将树脂316与0.5M Z-CHO反应。重复该反应。将树脂用二甲基甲酰胺(3×1.0ml)洗涤得到317e。
步骤D、合成318：利用Advanced ChemTech 396多肽合成器来实现树脂结合化合物的合成。利用合成路线1步骤C中所述自动化周期来加入Fmoc-缬氨酸，接着加入另一Fmoc-缬氨酸并最后加入吡嗪-2-羧酸。
步骤E、合成319：见合成路线2步骤E的方法。
                      实施例6
如合成路线5所述制备化合物81-100(表3和4)。路线5
Figure A9718015100571
步骤A、合成301：见合成路线1步骤A的方法。
步骤B、合成320：利用Advanced ChemTech 396多肽合成器，从树脂165(0.05mmol)开始来合成树脂结合化合物。利用合成路线1步骤C中所述自动化周期来加入Fmoc-A1，接着加入Fmoc-缬氨酸并最后加入末端Fmoc-氨基酸。如上所述，用25％哌啶/二甲基甲酰胺(v∶v)除掉Fmoc基得到树脂166。
步骤C、合成321a：将树脂320用0.4M T-CO2H和0.4M HOBT在N-甲基吡咯烷酮(0.5ml)中的溶液，0.4M HBTU在N-甲基吡咯烷酮(0.5ml)中的溶液和1.6M DIEA在N-甲基吡咯烷酮(0.35ml)中的溶液酰化并将反应物在室温下振荡4小时。重复该偶联反应。然后将树脂二甲基甲酰胺(3×1ml)、二氯甲烷(3×1.0ml)和1∶1二氯甲烷/甲醇(v/v)(3×1ml)洗涤得到树脂321a。
步骤C、合成321b：在室温下，将树脂320用0.5MT-COCl在二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液和1.6M DIEA在N-甲基吡咯烷酮(0.35ml)中的溶液酰化2小时。重复该酰化步骤。将树脂用二甲基甲酰胺(3×1ml)、二氯甲烷(3×1.0ml)和1∶1二氯甲烷/甲醇(v/v)(3×1ml)洗涤得到树脂321b。
步骤C、合成321c：在室温下，将树脂320与1.0M T-磺酰氯的二氯甲烷(0.5ml)溶液和1M吡啶的二氯甲烷(0.60ml)溶液一起反应4小时。重复该反应。将树脂用二氯甲烷(3×1.0ml)、二氯甲烷(3×1.0ml)和1∶1二氯甲烷/甲醇(v/v)(3×1ml)洗涤，得到树脂303c。
步骤C、合成321d：在室温下，将树脂320与0.5M T-异氰酸酯的二甲基甲酰胺(1.2ml)溶液一起反应8小时。重复该反应。将树脂用二甲基甲酰胺(3×1.0ml)、二氯甲烷(3×1.0ml)和1∶1二氯甲烷/甲醇(v/v)(3×1ml)洗涤得到树脂321d。
步骤D、合成322：通过在室温下用95％TFA/5％H2O(v/v,1.5ml)处理45分钟，将醛从树脂上断开并全部脱保护。将树脂用新鲜裂解试剂(1ml)洗涤后，将合并的滤液加到冷却的1∶1乙醚∶戊烷(12ml)中并将所得到的沉淀通过离心过滤和倾析分离。将所得到的沉淀溶解在10％乙腈/90％H2O/0.1％TFA(15ml)中并冷冻干燥得到粗品322的白色粉末。将化合物通过半制备RP-HPLC，用Waters DeltaPak 300 A C18柱(15μ,30×300mm)纯化，用含0.1％TFA(v/v)的线性乙腈梯度，以20/分钟的速度洗脱45分钟。收集含所需产品的馏分并冷冻干燥得到322。
                      实施例7
如合成路线6所述制备化合物143-197(表6)。路线6
步骤A、合成301：见合成路线1步骤A的方法。
步骤B、合成326：利用Applied Biosystem Model 433A肽合成器，从树脂301(0.50mmol)来制备该化合物。利用标准偶联周期，用HBTU和HOBt作偶联剂，在N-甲基吡咯烷酮中，将Nα-Fmoc-保护的氨基酸顺序加到树脂301上得到树脂326。
步骤C、合成327a：利用Advanced ChemTech 396多肽合成器来实现该合成。将树脂326(0.05mmol)用25％(v/v)哌啶的二甲基甲酰胺(1ml)溶液脱保护3分钟，接着用新鲜试剂(1ml)脱保护10分钟。将树脂用二甲基甲酰胺(3×1ml)和N-二甲基吡咯烷酮(3×1ml)洗涤。将树脂用0.4M T-CO2H和0.4M HOBT在N-甲基吡咯烷酮(0.5ml)中的溶液，0.4M HBTU在N-甲基吡咯烷酮(0.5ml)中的溶液和1.6M DIEA在N-甲基吡咯烷酮(0.35ml)中的溶液酰化并将反应物在室温下振荡4小时。重复该偶联反应。然后将树脂用二甲基甲酰胺(3×1ml)、二氯甲烷(3×1.0ml)和1∶1二氯甲烷/甲醇(v/v)(3×1ml)洗涤得到327a。
步骤C、合成327b：利用Advanced ChemTech 396多肽合成器来实现该合成。将树脂326(0.05mmol)用25％(v/v)哌啶的二甲基甲酰胺(1ml)溶液脱保护3分钟，接着用新鲜试剂(1ml)脱保护10分钟。将树脂用二甲基甲酰胺(3×1ml)和N-二甲基吡咯烷酮(3×1ml)洗涤。在室温下，将树脂用0.5M T-COCl的二甲基甲酰胺(1ml)溶液和1.6MDIEA的N-甲基吡咯烷酮(0.35ml)溶液酰化2小时。重复该酰化步骤。然后将树脂用二甲基甲酰胺(3×1ml)、二氯甲烷(3×1.0ml)和1∶1二氯甲烷/甲醇(v/v)(3×1ml)洗涤得到327b。
步骤C、合成327c：利用Advanced ChemTech 396多肽合成器来实现该合成。将树脂326(0.05mmol)用25％(v/v)哌啶的二甲基甲酰胺(1ml)溶液脱保护3分钟，接着用新鲜试剂(1ml)脱保护10分钟。将树脂用二甲基甲酰胺(3×1ml)和二氯甲烷(3×1ml)洗涤。在室温下，将树脂与1.0M T-磺酰氯的二氯甲烷(0.5ml)溶液和1M吡啶的二氯甲烷(0.60ml)溶液反应4小时。重复该反应。然后将树脂用二甲基甲酰胺(3×1.0ml)、二氯甲烷(3×1.0ml)和1∶1二氯甲烷/甲醇(v/v)(3×1.0ml)洗涤得到327c。
步骤C、合成327d：利用Advanced ChemTech 396多肽合成器来实现该合成。将树脂326(0.05mmol)用25％(v/v)哌啶的二甲基甲酰胺(1ml)溶液脱保护3分钟，接着用新鲜试剂(1ml)脱保护10分钟。将树脂用二甲基甲酰胺(3×1ml)洗涤。在室温下，将树脂与0.5M T-异氰酸酯的二甲基甲酰胺(1.2ml)溶液反应8小时。然后将树脂用二甲基甲酰胺(3×1.0ml)、二氯甲烷(3×1.0ml)和1∶1二氯甲烷/甲醇(v/v)(3×1.0ml)洗涤得到327d。
步骤D、合成328：见合成路线1步骤D的方法。
                      实施例8
如合成路线7所述制备化合物79-123(表2、3和4)。路线7
Figure A9718015100631
步骤A、合成330：在室温和DIEA(0.47ml，2.7mmol)存在下，在二氯甲烷中，将2-氯-氯三苯甲基树脂(2.2mmol/g,1.69g)与329(0.385g,1.1mmol，按照S.L.Harbeson et.al.J.Med.Chem.,37,2918(1994)制备)反应1小时。通过加入甲醇将反应骤冷并通过吸滤将树脂在烧结玻璃漏斗上分离并用二氯甲烷(3×25ml)洗涤。将树脂真空干燥过夜得到330(1.92g,0.49meq/g)。
步骤B、合成322：利用Applied Biosystems Model 433A肽合成器和树脂330(0.74mmol)来合成该树脂结合化合物。利用合成路线1步骤C中所述自动化周期加入Fmoc-A1，接着加入Fmoc-A2和Fmoc-A3。如上所述用25％哌啶/二甲基甲酰胺(v/v)除掉Fmoc基得到树脂332。
步骤C、合成333：在断开之前，将树脂用1∶1二氯甲烷/甲醇(3×1ml)洗涤，然后真空干燥。通过在室温下用乙酸∶三氟乙醇∶二氯甲烷(1∶1∶3)处理1小时将肤从树脂上断开。将树脂用二氯甲烷洗涤后，将合并的滤液真空浓缩得到粗品333的白色粉末(0.48g,76％)。
步骤D、合成335：将化合物333(0.05g,0.058mmol)溶解在二甲基乙酰胺(1ml)中并向其中加入DIEA(0.17mmol)、适宜的胺(0.20mmol)和PyBrop(0.12mmol)。将该反应物在70℃下搅拌2小时。然后将该反应物稀释到H2O(8ml)中，接着离心得到沉淀，将该沉淀真空干燥得到粗品334，将该粗品直接氧化得到化合物335。将粗品334溶解在N-甲基吡咯烷酮(3ml)中并在室温下，与Dess-Martin periodinane(110mg,0.26mmol)反应过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)和10％(w∶v)硫代硫酸钠水溶液(5ml)加到该反应物中并在加入H2O(40ml)之前搅拌。通过离心将沉淀分离并将该固体真空干燥。当需要时，通过在室温下用1∶1三氟乙酸∶二氯甲烷处理30分钟除掉酸不稳定保护基。将溶剂真空除掉并将粗品化合物通过半制备RP-HPLC，用WatersDeltaPak 300 A C18柱(15μ,30×300mm)纯化，用含0.1％TFA(v/v)的线性乙腈梯度，以20/分钟的速度洗脱45分钟。收集含所需产品的馏分并冷冻干燥得到335。
                      实施例9
从适当保护的肽酸制备化合物71-78和124-126。如上合成路线7所述，用2-氯-氯三苯甲基树脂制备保护的肽酸。利用标准溶液的肽偶联方法，将这些肽酸偶联到下列基团之一上。也提供制备这些基团的参考文献。
J.Oleksyzyn et.al.，合成，985-986(1979)
Figure A9718015100652
S.Elgendy et.al.,Tetrahedron,50,3803-3812(1994)
Figure A9718015100653
M.R.Angelestro et.al.,Tetrahedron Letters,33,3265-3268(1992)
T.T.Curran et.al.，有机化学杂志，58,6360-6363(1993)
E.Edwards et.al.，药物化学杂志，38,3972-3982(1995)。
当需要时，如合成路线7中所述，利用Dess Martin Periodinane将所得到的产品氧化为酮。当需要时，通过在室温下用1∶1三氟乙酸∶二氯甲烷处理30分钟除掉酸不稳定保护基。将溶剂真空除掉并将粗品化合物通过半制备RP-HPLC，用Waters DeltaPak 300 A C18柱(15μ,30×300mm)纯化，用含0.1％TFA(v/v)的线性乙腈梯度，以20/分钟的速度洗脱45分钟。收集含所需产品的馏分并冷冻干燥得到最终产品71-78和124-126。
                      实施例10
通过修改将实施例1中所描述的一般方法制备化合物198。
表1化合物1-70的结构和分析数据
Figure A9718015100663
Figure A9718015100671
Figure A9718015100691
Figure A9718015100711
Figure A9718015100721
Figure A9718015100741
Figure A9718015100751
表2化合物71-79的结构和分析数据。
Figure A9718015100752
Figure A9718015100761
表3化合物80-88的结构和分析数据。
Figure A9718015100762
Figure A9718015100771
表4化合物89-126的结构和分析数据。
Figure A9718015100782
Figure A9718015100791
Figure A9718015100801
Figure A9718015100821
表5化合物127-142的结构和分析数据。
Figure A9718015100831
Figure A9718015100841
表6化合物143-197的结构和分析数据。
Figure A9718015100852
Figure A9718015100861
Figure A9718015100871
Figure A9718015100881
Figure A9718015100891
Figure A9718015100901
表7化合物198的结构和分析数据。
Figure A9718015100911
    MS数据 HPLC
 198 (M+Na)=702.4  10-60％B；4.2 min.；＞95％
                    实施例11
式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物能够抑制NS3丝氨酸蛋白酶，显然，它们具有治疗病毒疾病，包括HCV的临床实用性。这些试验预测化合物在体内抑制HCV的能力。肽及其测定
从AnaSpec Inc.(San Jose,CA)购得肽EDVV abuCSMSY(Abu称作氨基丁酸)、DEMEECSQHLPYI、ECTTPCSGSWLRD和EDVV AbuC-对-硝基苯胺。
通过定氮分析来测定纯化的、冷冻干燥肽的肽含量和其中的肽并在制备储备肽溶液(Galbreath)中使用合适的值。由Robertson MicrolitLaboratories,Inc.(Madison,NJ)测定pKa。
在30℃下，使用在含有50mMHEPES-KOH(pH7.8)、100mM NaCl、20％甘油、5mM DTT的100μL体积中的25nM到3.0μM酶和合适量的底物(在DMSO中)进行HPLC裂解测定，底物中有或没有NS4A肽，使得最终DMSO浓度不超过4％。独立的对照试验证明该百分含量的DMSO不影响酶的活性。通过加入等体积的10％TFA∶乙腈(1∶1)混合物来使裂解反应中止并在反相HPLC(Rainin C18 Microsorb-MV,5mm,4.6×250mm；0-50％乙腈，0.1％TFA@3.33％分钟)使用装有自动注射器和二极管排列Hewlett Packard 1050仪器在210nm和280nm(合适时)测定活性。收集肽洗脱片断并通过质谱和N-末端分析来鉴定。通过可信合成的产品进一步确证片断的特性和浓度。在＜20％底物转化时测定裂解的起始速度和使用MultiFit程序(Day Computing，Cambridge,MA)假设的Michaelis-Menten动力学来测定催化参数。
在30℃下，在96孔微滴定板中使用具有动力学能力的SpectraMax250读数仪(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)进行分光光度测定。在30℃温度下，用于HPLC测定中使用的相同缓冲液中有或无NS44时进行EDVV AbuC-对-硝基酰苯胺(5A-pNA)底物裂解并在405nm处检测pNA释放。pH在5.5和以上时对-硝基酰苯胺的消光系数是与pH无关的(Tuppy,H.，等，Hoppe-Seyler’s Z.Physiol.Chem.,329,278-288页(1962)；Raybuck和Luong，未公开观察结果)。在该测定中，DMSO的百分数未超过4％。
使用一系列恒定离子强度的含有50mM MES、25Nm Tris、25mM乙醇胺和0.1M氯化钠的缓冲液测定Vmax、Km和Vmax/Km随pH的变化(Morriso,J.F.和Stone,R.F.生物化学，27,5499-5506(1988))。通过符合下列等式数据的非线性最小面积来计算logV数据的转折点。
log v=log[Vmax/(1+H/Ka)][Dixon,M.和Webb,E.C.酶；Academic Press:New York；Vol.,138-164页(1979)]。通过符合下列等式数据的非线性最小面积来计算logV/K数据的转折点。
log v=log[Vmax/(1+H/Ka+Kb/H)][Dixon,M.和Webb,E.C.酶；Academic Press:New York；Vol.,138-164页(1979)]。在两种情况下都使用程序Kinetic(BioKinLtd)。
通过符合(Morrison,J.F.Biochim.Biophys.Acta.,185,269-286页(1969))文中所述的等式1的非线性最小面积由速度与[4A],[EDVV Abuc-pNA]数据来测定快速平衡顺序的双底物反应的动力学常数。由速度与[抑制剂]、[底物]数据和符合混合抑制作用的等式测定肽抑制剂的Kii和Kis值：
速度=Vmax[s]/{Km(1+[I]/Kis)+[S](1+[I]/Kii)}在两个过程中都使用商业程序KinetAsyst(StateCollege,PA)。通过符合紧密结合竞争抑制作用的Morrison等式(Morrison,J.F.Biochim.Biophys.Acta.,185,269-286页(1969))数据的非线性最小面积由速度与[抑制剂]点计算Ki值。在该过程中，使用程序Kinetic(BioKin Ltd)。
结果显示在表9中。Ki值以μM表示。目录“A”表示＜1μM抑制作用；目录“B”表示1-1001μM抑制作用；符号“ND”表示未对化合物进行试验。
表9化合物1-198的酶抑制作用化合物号 Ki(μM) 化合物号 Ki(μM) 化合物号 Ki(μM)1        B          42    B         83     B2        B          43    B         84     B3        B          44    B         85     B4        B          45    B         86     B5        B          46    B         87     B6        B          47    B         88     B7        B          48    B         89     B8        B          49    B         90     B9        B          50    B         91     B10       B          51    B         92     B11       B          52    B         93     B12       B          53    B         94     B13       B          54    B         95     B14       B          55    B         96     B15       B          56    C         97     B16       B          57    B         98     B17       B          58    B         99     B18       B          59    B         100    B19       B          60    C         101    A20       B          61    C         102    A21       B          62    B         103    A22       B          63    B         104    A23       B          64    B         105    A24       B          65    B         106    A25       B          66    B         107    A26       B          67    C         108    A27       B          68    C         109    B28       B          69    B         110    B29       B          70    B         111    C30       B          71    A         112    B31       B          72    B         113    B32       B          73    B         114    C33       C          74    B         115    B34       B          75    B         116    B35       B          76    C         117    B36       C          77    C         118    B37       B          78    B         119    C38       B          79    B         120    B39       B          80    A         121    C40       B          81    B         122    C41       B          82    B化合物号 Ki(μM)   化合物号 Ki(μM)   化合物号 Ki(μM)123      B           149    B            174    B124      B           150    B            175    B125      B           151    C            176    C126      C           152    C            177    C127      C           153    B            178    C128      B           154    B            179    B129      B           155    B            180    C130      C           156    B            181    C131      B           157    B            182    C132      B           158    B            183    B133      B           159    B            184    B134      C           160    B            185    B135      B           161    C            186    C136      B           162    B            187    C137      B           163    C            188    C138      B           164    C            189    C139      C           165    C            190    C140      B           166    C            191    C141      B           167    C            192    C142      B           168    B            193    C143      C           169    C            194    C144      C           170    C            195    B145      B           171    C            196    B146      B           172    C            197    B147      C           173    C            198    A148      C
尽管我们在上文中描述了本发明的许多实施路线，显然可以改变我的基本构思来提供用于本发明方法的其它实施路线。所以，本发明的范围应当通过这里所附的权利要求来确定而不是上文以实施例方式提供的具体的实施路线。

Claims (37)

1、一种式(Ⅱ)化合物：
Figure A9718015100021
其中
W为：
Figure A9718015100023
或
Figure A9718015100024
m为0或1；
各R1为羟基、烷氧基或芳氧基，或者各R1为氧原子并且与它们所连接的硼一起形成5-7员环，其中环原子为碳、氮或氧；
各R2独立地为氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、杂芳基或杂芳烷基或者两个连接到相同氮原子上的R2基与氮原子一起形成5-7员单环杂环系统；其中，任一R2碳原子都可以是未取代的或由J取代的；
J为烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环基、杂环氧基、杂环烷基、酮基、羟基、氨基、烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰氨基、羧基、羧烷基、羧酰氨基烷基、卤素、氰基、硝基、甲酰基、酰基、磺酰基或磺酰氨基并且可以是未取代的或由1-3个J1基取代的。
J1为烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环基、杂环氧基、酮基、羟基、氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、羧基、羧烷基、羧酰氨基烷基、卤素、氰基、硝基、甲酰基、磺酰基或磺酰氨基；
L为烷基、链烯基或链炔基，其中任何氢都可以是未取代的或由卤素取代的，并且其中连接到任何末端碳原子上的任何氢或卤原子都可以是未取代的或由巯基或羟基取代的；
A1为键，
Figure A9718015100031
或
R4为烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、羧烷基或、羧酰氨基烷基并且可以是未取代的或由1-3个J基取代的。
R5和R6独立地为氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，并且可以是未取代的或由1-3个J基取代的；
X为键、-C(H)(R7)-、-O-、-S-或-N(R8)-；
R7为氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，并且可以是未取代的或由1-3个J基取代的；
R8为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳烷酰基、杂环烷酰基(heteroanoyl)、杂芳烷酰基、-C(O)R14、-SO2R14或羧酰氨基，并且可以是未取代的或由1-3个J基取代的；或者R8和Z与它们所连接的原子一起形成含氮未取代的或由1-3个J取代的单环或二环系统；
R14为烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
Y为键、-CH2-、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)(NR7)-，其中R7如上定义；
Z为烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OR2或-N(R2)2，其中，任何碳原子都可以是未取代的或由J取代的，其中R2如上定义；
A2为键或
Figure A9718015100041
R9为烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、羧烷基或羧酰氨基烷基并且可以是未取代的或由1-3个J基取代的；
M为烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基并且可以是未取代的或由1-3个J基取代的，其中任何烷基碳原子都可以由杂原子取代；
V为键、-CH2-、-C(H)(R11)-、-O-、-S-或-N(R11)-；
R11为氢或C1-3烷基；
K为键、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)(NR11)-，其中R11如上所述；
T为-R12、-烷基-R12、-链烯基-R12、-链炔基-R12、-OR12、-N(R12)2、-C(O)R12、-C(=NO烷基)R12，或
Figure A9718015100051
各R12为氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、环烷基、环亚烷基或杂环亚烷基，并且可以是未取代的或由1-3个J基取代的，或者第一个R12和第二个R12与它们所连接的氮原子一起形成未取代的或由1-3个J基取代的单环或二环系统；
R10为烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基、羧烷基或羧酰氨基烷基并且可以是未取代的或由1-3个J基取代的；
R15为烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、羧烷基或羧酰氨基烷基，并且可以是未取代的或由1-3个J取代的；并且
R16为氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
2、权利要求1化合物，其中A1为：
Figure A9718015100052
3、权利要求2化合物，其中R5和R5为氢。
4、权利要求3化合物，
Figure A9718015100053
并且R9为烷基。
5、权利要求4化合物，其中R9为异丙基。
6、权利要求5化合物，其中L为烷基。链烯基或链炔基，其中任何氢都可以是未取代的或由卤素取代的，并且其中连接到任何末端碳原子上的任何氢或卤原子都可以是未取代的或由巯基或羟基取代的。
7、权利要求6化合物，其中L为三卤甲基、巯基或羟基。
8、权利要求7化合物，其中：
X为-O-或-N(H)-；并且
Y为-CH2-、-C(O)-或-S(O)2-。
9、权利要求8化合物，其中V为-N(H)-并且K为-C(O)-或-S(O)2-。
10、权利要求1化合物，其中A1为：
Figure A9718015100061
并且R5和R6为氢；
A2为：
Figure A9718015100062
并且R9为异丙基；
L为乙基；
X为-O-或-N(H)-；
Y为-CH2-、-C(O)-或-S(O)2-；
V为-N(H)-；并且
K为-C(O)-。
11、权利要求10化合物，其中M为异丙基。
12、权利要求11化合物，其中Z为芳基或杂芳基。
13、权利要求12化合物，其中T为芳基或杂芳基。
14、权利要求13化合物，其中T为吡嗪。
15、权利要求10化合物，其中X为-O-并且Y为-CH2-。
16、权利要求15化合物，其中Z为芳基或杂芳基。
17、权利要求16化合物，其中Z为芳基。
18、权利要求10化合物，其中M为异丙基。
19、权利要求18化合物，其中T为-R12、-OR12、-N(R12)2或
20、权利要求19化合物，其中M为烷基、杂芳烷基、芳基、环烷基烷基、芳烷基或芳烷基，其中一个烷基碳原子由O或S取代。
21、权利要求20化合物，其中所述杂原子为S或O。
22、权利要求21化合物，其中T为芳基或杂芳基。
23、权利要求22化合物，其中T为吡嗪。
24、权利要求3化合物，其中
A2为键；
L为乙基；
X为-O-；
Y为-CH2-；
V为-N(H)-；并且
K为-C(O)-或-S(O)2-。
25、权利要求24化合物，其中M为异丙基。
26、权利要求25化合物，其中Z为芳基或杂芳基。
27、权利要求26化合物，其中Z为苯基。
28、权利要求27化合物，其中T为-R12、-烷基-R12、-链烯基-R12、-OR12、-N(R12)2、-C(=NO烷基)R12，或
Figure A9718015100081
29、权利要求1化合物，其中
A1为并且
A2为
Figure A9718015100083
30、权利要求29化合物，其中M为异丙基并且K为-C(O)-。
31、权利要求30化合物，其中T为-R12、-烷基-R12、-链烯基-R12、-OR12、-N(R12)2、-C(=NO烷基)R12，或
Figure A9718015100084
32、权利要求1-31任一化合物，其中W为 或
33、可药用组合物包含：
a)、有效抑制HCV蛋白酶量的权利要求1-32化合物；和
b)、适宜的药用载体。
34、抑制丝氨酸蛋白酶活性的方法，它包括给予所述患者权利要求1-32中任一化合物。
35、权利要求34方法，其中，所述丝氨酸蛋白酶为HCV NS3蛋白酶。
36、治疗或预防丙型肝炎病毒感染患者的方法，它包括给予所述病人/哺乳动物权利要求1-32中任一化合物。
37、权利要求36方法，其中将所述化合物给予患者并将所述化合物与适宜的药用载体一起配制成可药用组合物。
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