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MX2012010017A - Compuestos de para la inhibicion de inmunoproteasomas. - Google Patents

Compuestos de para la inhibicion de inmunoproteasomas.

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MX2012010017A
MX2012010017A MX2012010017A MX2012010017A MX2012010017A MX 2012010017 A MX2012010017 A MX 2012010017A MX 2012010017 A MX2012010017 A MX 2012010017A MX 2012010017 A MX2012010017 A MX 2012010017A MX 2012010017 A MX2012010017 A MX 2012010017A
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MX
Mexico
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alkyl
compound
hydrogen
aralkyl
aryl
Prior art date
Application number
MX2012010017A
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English (en)
Inventor
Kevin D Shenk
Francesco Parlati
Mark K Bennett
Original Assignee
Onyx Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43983939&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2012010017(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Onyx Therapeutics Inc filed Critical Onyx Therapeutics Inc
Publication of MX2012010017A publication Critical patent/MX2012010017A/es

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Abstract

Un aspecto de la invención se refiere a inhibidores que inhiben preferencialmente la actividad de inmunoproteasomas con respecto a la actividad de proteasomas constitutivos. En ciertas realizaciones, la invención se refiere al tratamiento de enfermedades inmunorrelacionadas que comprende administrar un compuesto de la invención. En ciertas realizaciones, la invención se refiere al tratamiento de cáncer que comprende administrar un compuesto de la invención.

Description

COMPUESTOS DE PARA LA INHIBICIÓN DE INMUNOPROTEASOMAS Reivindicación de prioridad La presente solicitud reivindica prioridad a la solicitud provisional de EE.UU. n° de serie 61/309.366 presentada el 1 de marzo de 2010, cuyo contenido entero se incorpora por este documento por referencia.
Antecedentes de la invención En eucariotas, la degradación de proteínas está predominantemente mediada por la ruta de ubiquitina en la que las proteínas elegidas como diana para la destrucción se ligan al polipéptido de 76 aminoácidos ubiquitina. Una vez elegidas como diana, las proteínas ubiquitinadas sirven entonces de sustratos para el proteasoma 26S, una proteasa multicatalítica que escinde proteínas en péptidos cortos mediante la acción de sus tres actividades proteolíticas principales. Aunque tiene una función general en la reposición de proteínas • intracelulares, la degradación mediada por proteasomas también desempeña una función clave en muchos procesos tales como la presentación de la clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), apoptosis y viabilidad celular, procesamiento de antígenos, activación de NF- ? y transducción de señales pro- inflamatorias.
El proteasoma 20S es un complejo de proteasa multicatalítica de forma cilindrica de 700 kDa que comprende 28 subunidades clasificadas como tipo a y ß que están dispuestas en 4 anillos heptaméricos apilados. En levadura y otros eucariotas, 7 subunidades diferentes forman los anillos externos y 7 subunidades ß diferentes comprenden los anillos internos. Las subunidades a sirven de sitios de unión para los complejos reguladores 19S (PA700) y 11S (PA28), además de como barrera física para la cámara proteolítica interna formada por los dos anillos de subunidades ß. Por tanto, in vivo, se cree que el proteasoma existe como una partícula 26S ("el proteasoma 26S"). Experimentos in vivo han mostrado que la inhibición de la forma 20S del proteasoma puede guardar fácilmente una correlación con la inhibición del proteasoma 26S.
La escisión de prosecuencias del extremo amino de subunidades ß durante la formación de partículas expone residuos de treonina del extremo amino, que sirven de nucleófilos catalíticos. Por tanto, las subunidades responsables de la actividad catalítica en el proteasoma poseen un residuo nucleófilo del extremo amino y estas subunidades pertenecen a la familia de las hidrolasas de nucleófilos del extremo N (Ntn) (en las que el residuo del extremo N nucleófilo es, por ejemplo, Cys, Ser, Thr y otros restos nucleófilos). Esta familia incluye, por ejemplo, penicilina G acilasa (PGA), penicilina V acilasa (PVA), glutamina PRPP amidotransferasa (GAT) y glicosil sparaginasa bacteriana. Además de las subunidades ß ubicuamente expresadas, los vertebrados superiores también poseen tres subunidades ß inducibles por interferón ? (LMP7, LMP2 y MECL1 ), que sustituyen a sus homólogos normales, ß5, ß1 y ß2, respectivamente. Si están presentes las tres subunidades inducibles por IFN-?, el proteasoma se denomina un "inmunoproteasoma". Por tanto, las células eucariotas pueden poseen dos formas de proteasomas en relaciones variables.
Mediante el uso de diferentes sustratos de péptido se han definido tres actividades proteolíticas principales para los proteasomas 20S eucariotas: actividad similar a quimotripsina (CT-L), que escinde después de residuos hidrófobos grandes; actividad similar a tripsina (T-L), que escinde después de residuos básicos; y actividad hidrolizante de peptidilglutamilpéptido (PGPH), que escinde después de residuos ácidos. También se han descrito dos actividades más menos caracterizadas para el proteasoma: actividad BrAAP, que escinde después .de aminoácidos de cadena ramificada; y actividad SNAAP, que escinde después de aminoácidos neutros pequeños. Aunque ambas formas del proteasoma poseen las cinco actividades enzimáticas, se han descrito diferencias en el grado de las actividades entre las formas basándose en sustratos específicos. Para ambas formas del proteasoma, las principales actividades proteolíticas del proteasoma parecen estar contribuidas por diferentes sitios catalíticos dentro del núcleo de 20S.
Hay varios ejemplos de moléculas pequeñas que se han usado para inhibir la actividad de proteasomas; sin embargo, estos compuestos generalmente carecen de la especificidad para delinear entre las dos formas del proteasoma. Por tanto, no ha sido posible la capacidad de explorar y explotar las funciones de cada forma de proteasoma específica al nivel celular y molecular. Por tanto, se necesita la creación de inhibidores) de moléculas pequeñas que inhiban preferencialmente una única forma del proteasoma para permitir la exploración de las funciones de cada forma de proteasoma al nivel celular y molecular.
Compendio de la invención Un aspecto de la invención se refiere a inhibidores que inhiben preferencialmente actividad de inmunoproteasomas con respecto a actividad de proteasomas constitutivos. En ciertas realizaciones, la invención se refiere al tratamiento de enfermedades inmunorrelacionadas que comprende administrar un compuesto de la invención. En ciertas realizaciones, la invención se refiere al tratamiento de cáncer que comprende administrar un compuesto de la invención.
Un aspecto de la invención se refiere a compuestos que tienen una estructura de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos (I) en la que cada A se selecciona independientemente de C=0, C=S y SO2; o A es opcionalmente un enlace covalente cuando es adyacente a una aparición de Z; Y está ausente o es N(R7)(R8); M está ausente o es alquilo C1-12; cada Z se selecciona independientemente de O, S, NH y N-alquilo Ci-6; o Z es opcionalmente un enlace covalente cuando es adyacente a una aparición de A; R1 está seleccionado de hidrógeno, -alquil C -6-Y, hidroxialquilo Ci-6, alcoxialquilo C-i-6, arilo y aralquilo Ci-6; R2 está seleccionado de arilo, heteroarilo, aralquilo C1-6 y heteroaralquilo Ci-6; R3 está seleccionado de arilo, heteroarilo, heteroaralquilo C1-6, aralquilo C-i-6 y alquilo Ci-6; R4 y R5 están seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno, aralquilo Ci-6 y alquilo Ci-6; o R4 y R5 juntos son alquilo C1-12, formando así un anillo; R6 está seleccionado de hidrógeno, alquilo d.6, alquenilo Ci-6. alquinilo d.6, carbociclilo, heterociclilo, un grupo protector del extremo N, arilo, aralquilo d-6, heteroarilo, heteroaralquilo C1-6, R9ZAZ-alquil C -8-, R12Z-alquil C1-8-, (R9O)(R10O)P(=O)O-alquil C1-8-ZAZ-alquil Ci-8-, 9, heterociclil-MZAZ-alquil Ci-8-, (R9O)(R 0O)P(=Ó)O-alquil C1-8-, (R11)2N-alquil C1-12-, (R11)3N+-alquil C1-12-, heterociclil-M-, carbociclil-M-, R12S02-alquil Ci-8- y R12S02NH; R7 está seleccionado de hidrógeno, OH y alquilo C-i-6; R8 es un grupo protector del extremo N; R7 y R8 están seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo C-i-6 y aralquilo C-i-6, preferentemente hidrógeno; R9 y R10 están seleccionados independientemente de hidrógeno, catión metálico, alquilo Ci-6, alquenilo C-i-6, alquinilo C-i-6, arilo, heteroarilo, aralquilo Ci-6 y heteroaralquilo Ci-6, preferentemente de hidrógeno, catión metálico y alquilo Ci-6, o R11 y R12 juntos son alquilo d-6, formando así un anillo; cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6, preferentemente alquilo Ci.e; y R se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-6, alquenilo C-i-6, alquinilo Ci-6, . carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo Ci-e y heteroaralquilo Ci-6.
Descripción detallada de la invención La invención se refiere a compuestos que son útiles como inhibidores de enzimas. Estos compuestos son generalmente útiles para inhibir enzimas que tienen un grupo nucleófilo en el extremo N. Por ejemplo, actividades de enzimas o subunidades de enzimas que tienen aminoácidos del extremo N con nucleófilos en sus cadenas laterales, tales como treonina, serina o cisteína, pueden inhibirse satisfactoriamente por los inhibidores de enzimas descritos en el presente documento. Actividades de enzimas o subunidades de enzimas que tienen grupo nucleófilos de no aminoácido en sus extremos N tales como, por ejemplo, grupos protectores o hidratos de carbono, también pueden inhibirse satisfactoriamente por los inhibidores de enzimas descritos en el presente documento.
Aunque no se desea quedar ligado a teoría alguna de operación, se cree que tales nucleófilos del extremo N de Ntn forman aducios covalentes con el grupo funcional ácido borónico o éster borónico de los inhibidores de enzimas como se describe en el presente documento.
Con respecto a la estereoquímica se siguen las reglas de Cahn-lngold-Prelog para determinar estereoquímica absoluta. Estas reglas se describen, por ejemplo, en Organic Chemistry, Fox and Whitesell; Jones and Bartlett Publishers, Boston, MA (1994); sección 5-6, pág. 77-178, cuya sección se incorpora por este documento por referencia. Los péptidos pueden tener una estructura de esqueleto de repetición con cadenas laterales que se extienden desde las unidades de esqueleto. Generalmente, cada unidad de esqueleto tiene una cadena lateral asociada a ella, aunque en algunos casos la cadena lateral es un átomo de hidrógeno. En otras realizaciones, no todas las unidades de esqueleto tienen una cadena lateral asociada.
Las cadenas laterales que se extienden desde las unidades de esqueleto pueden incluir cadenas laterales de aminoácidos alifáticos o aromáticos naturales tales como hidrógeno (glicina), metilo (alanina), isopropilo (valina), sec-butilo (isoleucina), isobutilo (leucina), fenilmetilo (fenilalanina) y la cadena lateral que constituye el aminoácido prolina. Las cadenas laterales también pueden ser otros grupos alifáticos o aromáticos ramificados o no ramificados tales como derivados sustituidos de etilo, n-propilo, n-butilo, t-butilo y arilo tales como 1-feniletilo, 2-feniletilo, (l-naftil)metilo, (2-naftil)metilo, 1-(1-naftil)etilo, 1 -(2-naftil)etilo, 2-(1-naftil)etilo, 2-(2-naftil)etilo y compuestos similares. Los grupos arilo pueden sustituirse adicionalmente con grupos alquilo Ci-6 ramificados o sin ramificar, o grupos alquilo sustituidos, acetilo y similares, o grupos arilo adicionales, o grupos arilo sustituidos, tal como benzoilo y similares. También pueden usarse grupos heteroarilo como sustituyentes de la cadena lateral. Los grupos heteroarilo incluyen grupos arilo que contienen nitrógeno, oxígeno y azufre tal como tienilo, benzotienilo, naftotienilo, tiantrenilo, furilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, indolilo, purinilo, quinolilo y similares.
En algunas realizaciones pueden introducirse residuos polares o cargados en los boronatos de péptido. Por ejemplo, pueden introducirse aminoácidos que se producen naturalmente tales como aquellos que contienen hidroxi (Thr, Tyr, Ser) o que contienen azufre (Met, Cys), además de aminoácidos no esenciales, por ejemplo, taurina, carnitina, citrulina, cisteína, ornitina, norleucina y otros. También pueden incluirse sustituyentes de la cadena lateral que se producen no naturalmente con restos cargados o polares tales como, por ejemplo, cadenas de alquilo Ci_6 o grupos arilo Ce-12 con uno o más grupos hidroxi, alcoxi de cadena corta, sulfuro, tio, carboxilo, éster, fosfo, amido o amino, o tales sustituyentes sustituidos con uno o más átomos de halógeno. En algunas realizaciones preferidas hay al menos un grupo arilo presente en una cadena lateral del resto de péptido.
En algunas realizaciones, las unidades del esqueleto son unidades de amida [-NH-CHR-C(=0)-] en la que R es la cadena lateral. Una designación tal no excluye el aminoácido que se produce naturalmente prolina, u otros aminoácidos secundarios cíclicos que se producen no naturalmente, que serán reconocidos por aquellos expertos en la materia.
En otras realizaciones, las unidades de esqueleto son unidades de amida N-alquilada (por ejemplo, N-metilo y similares), análogos olefínicos (en los que uno o más enlaces amida están sustituidos por enlaces olefínicos), análogos de tetrazol (en los que un anillo de tetrazol impone una configuración cis sobre el esqueleto), o combinaciones de tales enlaces de esqueleto. En otras realizaciones más, el carbono a del aminoácido se modifica por la sustitución de a-alquilo, por ejemplo, ácido aminoisobutírico. En algunas otras realizaciones, las cadenas laterales están localmente modificadas, por ejemplo, por modificación ?? o ?? deshidro, en las que un doble enlace está presente entre los átomos a y ß de la cadena lateral o, por ejemplo, por modificación de ?? o ?? ciclopropilo, en la que un grupo ciclopropilo está presente entre los átomos a y ß de la cadena lateral. En todavía otras realizaciones que emplean grupos de aminoácido pueden usarse d-aminoácidos. Otras realizaciones pueden incluir delación de cadena lateral con respecto al esqueleto, formación de enlaces disulfuro, formación de lactamas, enlace azoico y otras modificaciones tratadas en "Peptide and Mimics, Design of Conformationally Constrained" por Hruby y Boteju, en "Molecular Biology and Biotechnology: A Comprehensive Desk Reference", ed. Robert A. Meyers, VCH Publishers (1995), pág. 658-664, que se incorpora por este documento por referencia.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a compuestos que tienen una estructura de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos (I) en la que cada A se selecciona independientemente de C=0, C=S y S02; A es opcionalmente un enlace covalente cuando es adyacente a una aparición de Z; Y está ausente o es N(R7)(R8)¡ M está ausente o es alquilo Ci-i2; cada Z se selecciona independientemente de O, S, NH y N-alquilo C-|.6; o Z es opcionalmente un enlace covalente cuando es adyacente a una aparición de A; R1 está seleccionado de hidrógeno, -alquil Ci-6-Y, hidroxialquilo Ci-6, alcoxialquilo Ci-6, arilo y aralquilo C-i-6; R2 está seleccionado de arilo, heteroarilo, aralquilo Ci-6 y heteroaralquilo Ci-6; R3 está seleccionado de arilo, heteroarilo, heteroaralquilo Ci-6, aralquilo Ci-6 y alquilo C-i-6; R4 y R5 están seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno, aralquilo C1-6 y alquilo Ci-6; o R4 y R5 juntos son alquilo Ci-12, formando así un anillo; R6 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo Ci-e, alquinilo Ci-6, carbociclilo, heterociclilo, un grupo protector del extremo N, arilo, aralquilo C-i-6, heteroarilo, heteroaralquilo C-|.6, R9ZAZ-alquil C1-8-, R12Z-alquil Ci-8-, (R9O)(R10O)P(=O)O-alquil C1-8-ZAZ-alquil C1-8-, 9, heterociclil-MZAZ-alquil C1-8-, (R9O)(R10O)P(=O)O-alquil C1-8-, (R1 )2N-alquil C1-12-, (R 1)3N+-alquil CMZ-, heterociclil- -, carbociclil-M-, R12S02-alquil Ci-8- y R1 S02NH; R7 está seleccionado de hidrógeno, OH, y alquilo C -6; R8 es un grupo protector del extremo N; R7 y R8 están seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo C1-e, y aralquilo Ci-6, preferentemente hidrógeno; R9 y R10 están seleccionados independientemente de hidrógeno, catión metálico, alquilo C1-6, alquenilo C-i-e, alquinilo C-i-6, arilo, heteroarilo, aralquilo Ci-6 y heteroaralquilo C1-6, preferentemente de hidrógeno, catión metálico, y alquilo C1-6, o R11 y R12 juntos son alquilo d-e, formando así un anillo; cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo Ci-6, preferentemente alquilo Ci-ß; y R12 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-6, alquenilo Ci-6) alquinilo d-6, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo Ci-6 y heteroaralquilo C-i-6- En ciertas realizaciones, R1 es -alquil d-6-Y. En ciertas de tales realizaciones, R1 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de amida, amina, ácido carboxílico (o una sal del mismo), éster (incluyendo éster de alquilo Ci-e, éster de alquilo C-i-5 y éster de arilo), tiol o tioéter. En ciertas de tales realizaciones preferidas, R1 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ácido carboxílico y éster. En ciertas realizaciones, Y está ausente y R1 está seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, carboximetilo y bencilo, preferentemente metilo.
En ciertas realizaciones, R2 está seleccionado de aralquilo Ci-6 y heteroaralquilo C1-6. En ciertas de tales realizaciones, R2 está seleccionado de alquil Ci-6-fenilo, alquil C1-6-indolilo, alquil d-6-tienilo, alquil Ci.6-tiazolilo y alquil d-6-isotiazolilo, en el que el resto alquilo puede contener seis, cinco, cuatro, tres, dos o un átomo de carbono, preferentemente uno o dos. En ciertas de tales realizaciones, R2 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, amida, amina, ácido carboxílico (o una sal del mismo), éster (incluyendo éster de alquilo Ci-6, éster de alquilo Ci-5 y éster de arilo), tiol o tioéter. 5 En ciertas de tales realizaciones, R2 está sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo, trihaloalquilo, alcoxi, hidroxi o ciano, preferentemente hidroxi o alcoxi, tal como metoxi. En ciertas realizaciones, R2 está seleccionado de alquil d-6-fenilo y alquil Ci-6-indolilo. En ciertas realizaciones preferidas, R2 está seleccionado de ? Q R = H o cualquier grupo protector adecuado en las que D está seleccionado de H, OMe, OBu1, OH, CN, CF3 y CH3. En ciertas realizaciones, D está seleccionado de H, OMe, OH, CN, CF3 y CH3.
En ciertas de tales realizaciones preferidas en las que D está unido a un anillo de seis miembros, D está unido en la posición 4 con respecto al punto de 15 unión, excluyendo preferentemente realizaciones en las que la posición 4 del anillo está ocupada por el nitrógeno de un anillo de piridina.
En ciertas realizaciones, R3 está seleccionado de aralquilo Ci-6 y alquilo Ci. 6. En ciertas realizaciones, el resto alquilo puede contener seis, cinco, cuatro, tres, dos o un átomo de carbono, preferentemente uno o dos. En ciertas de tales realizaciones, R3 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, amida, amina, ácido carboxilico (o una sal del mismo), éster (incluyendo éster de alquilo Ci.6, éster de alquilo Ci-5 y éster de arilo), tiol o tioéter. En ciertas de tales realizaciones, R3 está sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo, trihaloalquilo, alcoxi, hidroxi o ciano. En ciertas realizaciones, R3 es alquil Ci-6-fenilo. En ciertas de tales realizaciones preferidas, R3 está seleccionado de en la que D está seleccionado de H, OMe, OBu', OH, CN, CF3 o CH3. En ciertas realizaciones, D está seleccionado de H, OMe, OH, CN, CF3 o CH3.
En ciertas realizaciones, R4 y R5 están seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo C-i-6, preferentemente R4 y R5 son ambos hidrógeno. En ciertas realizaciones alternativas, R4 y R5 juntos son alquilo Ci-12, formando así un anillo. En ciertas de tales realizaciones preferidas, R4 y R5 junto con los dos átomos de oxígeno adyacentes y el boro forman un éster de boronato de pinacol.
En ciertas realizaciones, R6 está seleccionado de carbociclilo, arilo y heterociclil-M-. En ciertas de tales realizaciones, R6 es carbociclilo o arilo. En ciertas de tales realizaciones, R6 es un indeno, tal como metilindeno, particularmente 3-metilindeno. En ciertas realizaciones alternativas, R es heterociclil-M-, en la que el heterociclilo está seleccionado de morfolino, piperidino, piperazino y pirrolidino, preferentemente morfolino. En ciertas de tales realizaciones preferidas, M es alquilo Ci_i2.
En ciertas realizaciones, la configuración estereoquímica de los carbonos que llevan R1, R2 o R3 son independientemente d o I. En ciertas realizaciones preferidas, la configuración estereoquímica de al menos uno de los carbonos que lleva R1, R2 y R3 es respectivamente d. En ciertas de tales realizaciones preferidas, la configuración estereoquímica del carbono que lleva R es d. En ciertas de tales realizaciones, la configuración estereoquímica del carbono que lleva R2 es d. En ciertas de tales realizaciones, la configuración estereoquímica del carbono que lleva R3 es d. En ciertas realizaciones, la configuración estereoquímica de al menos dos de los carbonos que llevan R1, R2 y R3 es respectivamente d. En otra realización preferida más, la configuración estereoquímica de los tres carbonos que llevan R , R2 y R3 es respectivamente d.
Un aspecto de la invención se refiere a inhibidores que inhiben preferencialmente la actividad de inmunoproteasomas con respecto a la actividad de proteasomas constitutivos. En ciertas realizaciones, la relación de CE50 de un compuesto de fórmula I en un ensayo de actividad de proteasomas constitutivos con respecto a la CE50 del mismo compuesto en un ensayo de actividad de inmunoproteasomas es superior a 1. En ciertas de tales realizaciones, la CE50 es supenor a 2, 3, 4 o incluso 5. Ensayos adecuados para la determinación de la actividad de proteasomas constitutivos y la actividad de inmunoproteasomas se describen en el presente documento (véase el Ejemplo 1 ).
El término "alquilo Cx-y" se refiere a grupos hidrocarburo saturados sustituidos o sin sustituir que incluyen grupos alquilo de cadena lineal y alquilo de cadena ramificada que contienen de x a y carbonos en la cadena, incluyendo grupos haloalquilo tales como trifluorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo, etc. Alquilo Co indica un hidrógeno en el que el grupo está en una posición terminal, un enlace si es interno. Los términos "alquenilo C2 ' y "alquinilo C2V se refieren a grupos alifáticos insaturados sustituidos o sin sustituir análogos en longitud y posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble o triple enlace, respectivamente.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo que tiene un oxígeno unido al mismo. Grupos alcoxi representativos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, terc-butoxi y similares. Un "éter" es dos hidrocarburos covalentemente unidos por un oxígeno. Por consiguiente, el sustituyente de un alquilo que convierte ese alquilo en un éter es o se parece a un alcoxi.
El término "alcoxialquilo C-i-e" se refiere a un grupo alquilo Ci-6 sustituido con un grupo alcoxi, formando así un éter.
El término "aralquilo Ci-6", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo Ci-6 sustituido con un grupo arilo.
Los términos "amina" y "amino" son reconocidos en la técnica y se refieren a aminas tanto sin sustituir como sustituidas y a sales de las mismas, por ejemplo, un resto que puede representarse por la fórmula general: en la que R9, R10 y R10 representan cada uno independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH2)m-R8, o R9 y R 0 tomados conjuntamente con el átomo de N al que están unidos completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura de anillo; R8 representa un arilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclilo o un policiclilo; y m es cero o un número entero de 1 a 8. En realizaciones preferidas, sólo uno de R9 o R10 puede ser un carbonilo, por ejemplo, R9, R 0 y el nitrógeno juntos no forman una imida. En realizaciones incluso más preferidas, R9 y R10 (y opcionalmente R10 ) representan cada uno independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o -(CH2)m-R8- En ciertas realizaciones, un grupo amino es básico, que significa que tiene un pKg > 7,00. Las formas protonadas de estos grupos funcionales tienen p a superiores a 7,00.
Los términos "amida" y "amido" son reconocidos en la técnica como un carbonilo sustituido con amino e incluyen un resto que puede representarse por la fórmula general: en la que R9, R 0 son como se definen anteriormente. Realizaciones preferidas de la amida no incluirán imidas que puedan ser inestables.
El término "arilo" como se usa en el presente documento incluye grupos aromáticos de un único anillo sustituido o sin sustituir de 5, 6 y 7 miembros en el que cada átomo del anillo es carbono. El término "arilo" también incluye sistemas de anillo policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos en los que al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. Grupos arilo incluyen benceno, naftaleno, fenantreno, fenol, anilina y similares.
Los términos "carbociclo" y "carbociclilo", como se usan en el presente documento, se refieren a un anillo sustituido o sin sustituir no aromático en el que cada átomo del anillo es carbono. Los términos "carbociclo" y "carbociclilo" también incluyen sistemas de anillo policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos en los que al menos uno de los anillos es carbocíclico, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos.
El término "carbonilo" es reconocido en la técnica e incluye restos tales que pueden representarse por la fórmula general: en las que X es un enlace o representa un oxígeno o un azufre, y R11 representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH2)m-R8 o una sal farmacéuticamente aceptable, R11 representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o -(CH2)m-R8 en la que m y R8 son como se definen anteriormente. Si X es un oxígeno y R11 o R 1 no es hidrógeno, la fórmula representa un "éster". Si X es un oxígeno y R 1 es un hidrógeno, la fórmula representa un "ácido carboxílico".
Como se usa en el presente documento, "enzima" puede ser cualquier molécula parcialmente o completamente proteinácea que lleve a cabo una reacción química de una forma catalítica. Tales enzimas pueden ser enzimas nativas, enzimas de fusión, proenzimas, apoenzimas, enzimas desnaturalizadas, enzimas farnesiladas, enzimas ubiquitinadas, enzimas adiadas grasas, enzimas gerangeraniladas, enzimas ligadas a GPI, enzimas ligadas a lípidos, enzimas preniladas, enzimas mutantes que se producen naturalmente o se generan artificialmente, enzimas con modificaciones de la cadena lateral o esqueleto, enzimas que tienen secuencias conductoras y enzimas complejadas con material no proteináceo tal como proteoglicanos, proteoliposomas. Las enzimas pueden prepararse mediante cualquier medio, que incluye expresión natural, expresión promovida, clonación, diversas síntesis de péptidos basadas en disolución y en sólido y procedimientos similares conocidos para aquellos expertos en la materia.
El término "heteroaralquilo C -6", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo Ci-6 sustituido con un grupo heteroarilo.
Los términos "heteroarilo" incluyen estructuras de anillo de 5 a 7 miembros aromáticas sustituidas o sin sustituir, más preferentemente anillos de 5 a 6 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen uno a cuatro heteroátomos. El término "heteroarilo" también incluye sistemas de anillo policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos en los que al menos uno de los anillos es heteroaromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. Grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, isoxazol, oxazol, oxadiazol, tiazol, tiadiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y similares.
El término "heteroátomo" como se usa en el presente documento significa un átomo de cualquier elemento distinto de carbono o hidrógeno. Heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre.
Los términos "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" se refieren a estructuras de anillo de 3 a 10 miembros no aromáticas sustituidas o sin sustituir, más preferentemente anillos de 3 a 7 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen uno a cuatro heteroátomos. El término "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" también incluye sistemas de anillo policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos en los que al menos uno de los anillos es heterocíclico, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. Grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, tetrahidropirano, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, lactonas, lactamas y similares.
El término "hidroxialquilo Ci-6" se refiere a un grupo alquilo Ci-6 sustituido con un grupo hidroxi.
Como se usa en el presente documento, el término "inhibidor" describe un compuesto que bloquea o reduce una actividad de una enzima. Un inhibidor puede actuar con inhibición competitiva, acompetitiva o no competitiva. Un inhibidor puede unirse reversiblemente o irreversiblemente y, por tanto, el término incluye compuestos que son sustratos suicidas de una enzima. Un inhibidor puede modificar uno o más sitios sobre o cerca del sitio activo de la enzima, o puede producir un cambio conformacional en cualquier parte sobre la enzima.
Como se usa en el presente documento, el término "péptido" incluye no sólo enlace amida convencional con a-sustituyentes convencionales, sino peptidomiméticos comúnmente utilizados, otros enlaces modificados, cadenas laterales que se producen no naturalmente y modificaciones de cadenas laterales, como se detalla más adelante.
Los términos "policiclilo" o "po|icíclico" se refieren a dos o más anillos (por ejemplo, cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos) en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos, por ejemplo, los anillos son "anillos condensados". Cada uno de los anillos del policiclo puede estar sustituido o sin sustituir.
El término "prevenir" es reconocido en la técnica y cuando se usa en relación con una afección, tal como una reaparición local (por ejemplo, dolor), una enfermedad tal como cáncer, un síndrome complejo tal como insuficiencia cardíaca o cualquier otra afección médica, es bien entendido en la materia e incluye administración de una composición que reduce la frecuencia de, o retarda la aparición de, síntomas de una afección médica en un sujeto con respecto a un sujeto que no recibe la composición. Por tanto, la prevención de cáncer incluye, por ejemplo, reducir el número de crecimientos cancerosos detectables en una población de pacientes que recibe un tratamiento profiláctico con respecto a una población de control sin tratar, y/o retardar la aparición de crecimientos cancerosos detectables en una población tratada frente a una población de control - sin tratar, por ejemplo, una cantidad estadística y/o clínicamente significativa. La 'prevención de una infección incluye, por ejemplo, reducir el número de diagnósticos de la infección en una población tratada frente a una población de control sin tratar y/o retardar la aparición de síntomas de la infección en una población tratada frente a una población de control sin tratar. La prevención de dolor incluye, por ejemplo, reducir la magnitud de, o alternativamente retardar, las sensaciones de dolor experimentadas por sujetos en una población tratada frente a una población de control sin tratar.
El término "profármaco" engloba compuestos que, bajo condiciones fisiológicas, se convierten en agentes terapéuticamente activos. Un procedimiento común para preparar un profármaco es incluir restos seleccionados que se hidrolizan bajo condiciones fisiológicas para revelar la molécula deseada. En otras realizaciones, el profármaco se convierte por una actividad enzimática del animal huésped.
El término tratamiento "profiláctico o terapéutico" es reconocido en la técnica e incluye la administración al huésped de una o más de las composiciones objeto. Si se administra antes de la manifestación clínica de la afección no deseada (por ejemplo, enfermedad u otro estado no deseado del animal huésped), entonces el tratamiento es profiláctico, (es decir, protege al huésped contra el desarrollo de la afección no deseada), mientras que si se administra después de la manifestación de la afección no deseada, el tratamiento es terapéutico, (es decir, pretende disminuir, mejorar o estabilizar la afección no deseada existente o efectos secundarios de la misma).
El término "sustituido" se refiere a restos que tienen sustituyentes que sustituyen un hidrógeno sobre uno o más carbonos del esqueleto. Se entenderá que "sustitución" o "sustituido con" incluye la condición implícita de que tal sustitución es según la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución produce un compuesto estable, por ejemplo, que no experimenta espontáneamente transformación tal como por transposición, ciclación, eliminación, etc. Como se usa en el presente documento, se contempla que el término "sustituido" incluya todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos, de compuestos orgánicos. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más e iguales o diferentes para compuestos orgánicos apropiados. Para los fines de la presente invención, heteroátomos tales como nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de compuestos orgánicos descritos en el presente documento que cumplan las valencias de los heteroátomos. Los sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, un halógeno, un hidroxilo, un carbonilo (tal como un carboxilo, un alcoxicarbonilo, un formilo o un acilo), un tiocarbonilo (tal como un tioéster, un tioacetato o un tioformiato), un alcoxilo, un fosforilo, un fosfato, un fosfonato, un fosfinato, un amino, un amido, una amidina, una ¡mina, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoílo, un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclilo, un aralquilo o un resto aromático o heteroaromático. Se entenderá por aquellos expertos en la materia que los restos sustituidos sobre la cadena de hidrocarburo pueden estar por sí mismos sustituidos, si es apropiado.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto con respecto al procedimiento objeto de tratamiento se refiere a una cantidad del (de los) compuesto(s) en una preparación que, cuando se administra como parte de una pauta de dosificación deseada (a un mamífero, preferentemente un humano), alivia un síntoma, mejora una afección o ralentiza la aparición de afecciones de enfermedad según patrones clínicamente aceptables para el trastorno o afección que va a tratarse o el fin cosmético, por ejemplo, en una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico.
El término "tioéter" se refiere a un grupo alquilo, como se define anteriormente, que tiene un resto azufre unido al mismo. En realizaciones preferidas, el "tioéter" se representa por -S-alquilo. Grupos tioéter representativos incluyen metiltio, etiltio y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "tratar" o "tratamiento" incluye invertir, reducir o detener los síntomas, signos clínicos y patología subyacente de una afección de manera que mejore o se estabilice una afección del sujeto.
Usos de inhibidores de enzimas Las consecuencias biológicas de la inhibición de proteasomas son numerosas. La inhibición de proteasomas se ha sugerido como una prevención y/o tratamiento de una multitud de enfermedades que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades proliferativas, enfermedades neurotóxicas/degenerativas, afecciones isquémicas, inflamación, enfermedades inmunorrelacionadas, VIH, cánceres, rechazo de injerto de órgano, choque séptico, infecciones víricas y parasíticas, afecciones asociadas a acidosis, degeneración macular, afecciones pulmonares, enfermedades de atrofia muscular, enfermedades fibróticas, enfermedades óseas y de crecimiento del pelo.
Los inhibidores de proteasomas pueden usarse para tratar afecciones mediadas directamente por la función proteolítica del proteasoma tal como atrofia muscular o mediadas indirectamente por proteínas que son procesadas por el proteasoma tales como NF-??. El proteasoma participa en la rápida eliminación y procesamiento postrad uccional de proteínas (por ejemplo, enzimas) implicada en la regulación celular (por ejemplo, ciclo celular, transcripción génica y rutas metabólicas), comunicación intercelular y la respuesta inmunitaria (por ejemplo, presentación de antígeno).
Al nivel celular se ha informado de acumulación de proteínas poliubiquitinadas, cambios morfológicos de células y apoptosis tras el tratamiento de células con diversos inhibidores de proteasomas. Todavía debe observarse que inhibidores de proteasomas comercialmente disponibles inhiben tanto formas constitutivas como inmunoformas del proteasoma. Incluso bortezomib, el único inhibidor del proteasomas autorizado por la FDA para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple recurrente, no distingue entre las dos formas (Altun y col., Cáncer Res 65:7896, 2005). Por tanto, lo que se sabe sobre la inhibición terapéutica de proteasomas se basa en el trabajo con moléculas que inhiben ambas formas del proteasoma. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden ser beneficiosos para reducir la gravedad de efectos secundarios asociados a moléculas que inhiben ambas formas del proteasoma.
La expresión de inmunoproteasomas se produce predominantemente en células y órganos que constituyen el sistema linfático, tal como glóbulos blancos (leucocitos), médula ósea y el timo, bazo y ganglios linfáticos. Aunque algunos órganos expresan preferencialmente proteasomas constitutivos (por ejemplo, corazón), parece que otros tales como suprarrenal, hígado, pulmón e intestino expresan ambas formas.
El sistema inmunitario, del que los leucocitos y los tejidos linfoides desempeñan una función importante, es responsable de proteger a un organismo de influencias biológicas del exterior. Cuando funciona apropiadamente, protege al cuerpo contra infecciones bacterianas y víricas. El sistema inmunitario también examina células autólogas que han experimentado transformación oncogénica. La proteolisis intracelular genera péptidos pequeños para la presentación a linfocitos T para inducir respuestas inmunitarias mediada por la clase I del MHC. El proteasoma es el principal proveedor de estos péptidos precursores; sin embargo, se han observado diferencias entre péptidos antigénicos entre células con cantidades variables de cada forma de proteasoma (Cascio y col., EMBO J 20:2357-2366, 2001 ). En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un procedimiento para inhibir la presentación de antígeno en una célula, que incluye exponer la célula a un compuesto como se describe en el presente documento. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un procedimiento para alterar el repertorio de péptidos antigénicos producidos por el proteasoma u otro Ntn con actividad multicatalítica. Por ejemplo, si la actividad del proteasoma inmunoproteasoma se inhibe selectivamente, el proteasoma constitutivo restante puede producir un conjunto diferente de péptidos antigénicos y presentarlo en moléculas de HC sobre las superficies de células que se producirían y presentarían sin ninguna inhibición de enzima.
Varios trastornos y estados de enfermedad se han asociado a función anómala del sistema inmunitario, denominadas en el presente documento afecciones inmunorrelacionadas. La afección inmunorrelacíonada más común es quizás los trastornos alérgicos tales como alergias, asma y dermatitis atópica como eccema. Éstos se producen cuando el sistema inmunitario reacciona excesivamente a la exposición a antígenos en el entorno. Por tanto, otra realización es un procedimiento para suprimir el sistema inmunitario de un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de inhibidor de proteasomas de un modo descrito en el presente documento.
Los trastornos de la inmunodeficiencia se producen cuando una parte del sistema inmunitario no está funcionando apropiadamente o no está presente. Pueden afectar a linfocitos B, linfocitos T o fagocitos y ser tanto heredados (por ejemplo, deficiencia de IgA, inmunodeficiencia combinada grave (SCID), displasia tímica y crónica granulomatosa) como adquiridos (por ejemplo, síndrome de inmuno-deficiencia adquirida (SIDA), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) e inmunodeficiencias inducidas por fármacos). Puede usarse una estrategia de dosificación utilizando inhibidores de proteasomas selectivos de la invención para tratar afecciones inmunorrelacionadas tales como trastornos de la inmunodeficiencia.
En trastornos autoinmunitarios, el sistema inmunitario ataca inapropiadamente los órganos y tejidos sanos del cuerpo como si fueran invasores extraños. Un ejemplo de una enfermedad autoinmunitaria es el síndrome de Sjógren, que se caracteriza por infiltración y acumulación focal de linfocitos en las glándulas exocrinas. Un estudio que examina el nivel de expresión de proteasomas reveló una significativa regulación por incremento de beta5i (LMP7) exclusivamente en las glándulas salivales de pacientes con SS (Egerer y col., Arthritis Rheum 54:1501-8, 2006). Otros ejemplos de tales afecciones inmunorrelacionadas incluyen lupus (tal como nefritis lúpica y lupus eritematoso. sistémico), artritis reumatoide (tal como artritis reumatoide juvenil y artritis reumatoide psoriásica), esclerodermia, espondilitis anquilosante, dermatomiositis, psoriasis, esclerosis múltiple (formas tanto remitente recurrente como progresivas crónicas) y enfermedad inflamatoria del intestino (tal como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn). El rechazo de trasplante de tejido/órgano se produce cuando el sistema inmunitario ataca erróneamente las células que se han introducido al cuerpo del huésped. La enfermedad de injerto frente a huésped (EIFH), resultante del trasplante alogénico, se produce cuando los linfocitos T del tejido del donante continúan la ofensiva y atacan los tejidos del huésped. En las tres circunstancias, enfermedad autoinmunitaria, rechazo de trasplante y EIFH, podría ser beneficiosa la modulación del sistema inmunitario tratando el sujeto con un compuesto de la invención.
La inflamación es la primera respuesta del sistema inmunitario a infección o irritación. Un componente celular de la inflamación implica el movimiento de leucocitos, que expresan inmunoproteasoma, de vasos sanguíneos al tejido inflamado. Estas células asumen la importante función de eliminar las bacterias, parásitos o residuos de células irritantes. Ya se sabe que los inhibidores de proteasomas tienen actividad antiinflamatoria (Meng y col., PNAS 96:10403-10408, 1999). En casos de inflamación crónica, que se caracteriza por una presencia dominante de macrófagos, las células que originariamente sirvieron de agentes defensores empiezan a liberar toxinas y citocinas, incluyendo TNF-a, se vuelven ahora perjudiciales para el cuerpo, produciendo lesión y pérdida de tejido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un procedimiento para tratar inflamación y enfermedades inflamatorias que comprende administrar un compuesto como se describe en el presente documento. Enfermedades inflamatorias incluyen afecciones agudas (por ejemplo, bronquitis, conjuntivitis, pancreatitis) y crónicas (por ejemplo, colecistitis crónica, bronquiectasia, estenosis de la válvula aórtica, reestenosis, psoriasis y artritis), junto con afecciones asociadas a inflamación tales como fibrosis, infección e isquemia. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a procedimientos para tratar afecciones mediante las cuales un órgano se inflama, tal como miocarditis autoinmunitaria y tiroiditis autoinmunitaria.
Tras la lesión del tejido, que incluye lesión debida al proceso de inflamación, empieza la progresión de la regeneración y la reparación. Durante la etapa de regeneración, el tejido perdido es sustituido por la proliferación de células del mismo tipo que reconstruyen la arquitectura normal. Sin embargo, la regeneración incorrecta de la arquitectura del tejido puede tener graves consecuencias. En algunos casos de enfermedad del hígado inflamatoria crónica, el tejido regenerado forma una arquitectura nodular anormal que conduce a cirrosis e hipertensión portal. El proceso de reparación produce tejido perdido que es sustituido por una cicatriz fibrosa que se produce a partir de tejido de granulación. La fibrosis es la formación excesiva y persistente de tejido cicatricial resultante del crecimiento hiperproliferativo de fibroblastos y está asociada a la activación de la ruta de señalización de TGF-ß. La fibrosis implica una amplia deposición de matriz extracelular y puede producirse dentro de casi cualquier tejido o a través de varios tejidos diferentes. Normalmente, el nivel de proteína de señalización intracelular (Smad) que activa la transcripción de genes diana tras la estimulación del TGF-ß está regulada por la actividad de proteasomas (Xu y col., 2000). Sin embargo, se ha observado la degradación acelerada de los componentes de señalización de TGF-ß en cánceres y otras afecciones hiperproliferativas. Por tanto, en ciertas realizaciones, la invención se refiere a un procedimiento para tratar una afección hiperproliferativa seleccionada de diabetes (tal como tipo 1 , tipo 2 y síndrome metabólico), retinopatía diabética, degeneración macular, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, nefropatía por IgA, cirrosis, atresia biliar, insuficiencia cardíaca congestiva, esclerodermia, fibrosis inducida por radiación y fibrosis pulmonar (fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad vascular del colágeno, sarcoidosis, enfermedades pulmonares intersticiales y trastornos pulmonares extrínsecos) que comprende administrar un compuesto como se describe en el presente documento. El tratamiento de víctimas de quemaduras es frecuentemente dificultado por fibrosis, por tanto, en ciertas realizaciones, la invención se refiere a la administración tópica o sistémica de un compuesto como se describe en el presente documento para tratar quemaduras. El cierre de heridas tras cirugía está frecuentemente asociado a cicatrices deformantes que pueden prevenirse por la inhibición de fibrosis. Por tanto, en ciertas realizaciones, la invención se refiere a un procedimiento para la prevención o reducción de la cicatrización que comprende administrar un compuesto como se describe en el presente documento.
La infección por bacterias, parásitos o virus producen todos la iniciación del proceso inflamatorio. Si la inflamación resultante inunda el organismo completo se produce síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS). El término septicemia se aplica cuando ésta es debida a infección. La producción en exceso de citocinas inducidas por lipopolisacáridos (LPS) tales como TNF-ct se considera que es fundamental para los procesos asociados a choque séptico. No sorprendentemente, el LPS también induce un aumento en todos los componentes de la ruta del MHC-1 que incluyen las subunidades de inmunoproteasoma LMP2 y LMP7 (MacAry y col., PNAS 98:3982-3987, 2001 ). Además, es generalmente aceptado que la primera etapa en la activación de células por LPS es la unión de LPS a receptores de membrana específicos. Las subunidades a y ß del complejo de proteasoma 20S se han identificado como proteínas de unión a LPS, sugiriendo que la transducción inducida por LPS de señales puede ser uha diana terapéutica importante en el tratamiento o prevención de septicemia (Qureshi, N. y col., J. Immun. (2003) 171 : 1515-1525). Por tanto, en ciertas realizaciones, la invención se refiere a prevenir o tratar choque séptico que comprende administrar un compuesto como se desvela en el presente documento.
En otra realización, las composiciones desveladas son útiles para el tratamiento de una infección parasítica tal como infecciones producidas por parásitos protozoicos. El proteasoma de estos parásitos se considera que participa principalmente en las actividades de diferenciación y replicación celular (Paugam y col., Trends Parasitol. 2003, 19(2): 55-59). Además, se ha mostrado que especies de Entamoeba pierden capacidad de enquistación cuando se exponen a inhibidores de proteasomas (Gonzales y col., Arch. Med. Res. 1997, 28, Spec No: 139-140). En ciertas de tales realizaciones, los compuestos que se desvelan en el presente documento son útiles para el tratamiento de infecciones parasíticas en seres humanos producidas por un parásito protozoico seleccionado de Plasmodium sps. (incluyendo P. falciparum, P. vivax, P. malaríae y P. ovale, que producen malaria), Trypanosoma sps. (incluyendo T. cruzi, que produce la enfermedad de Chagas, y T. brucei que produce la enfermedad del sueño africana), Leishmania sps. (incluyendo L. amazonesis, L. donovani, L. infantum, L mexicana, etc.), Pneumocystís carinii (un protozoo conocido por producir neumonía en pacientes con SIDA y otros pacientes inmunocomprometidos), Toxoplasma gondü, Entamoeba histolytica, Entamoeba invadens y Giardia lamblia. En ciertas realizaciones, las composiciones desveladas son útiles para el tratamiento de infecciones parasíticas en animales y ganado producidas por un parásito protozoico seleccionado de Plasmodium hermani, Cryptosporidium sps., Echinococcus granulosus, Eimeria tenella, Sarcocystis neurona y Neurospora crassa. Otros compuestos útiles como inhibidores de proteasomas en el tratamiento de enfermedades parasíticas se describen en el documento WO 98/10779, que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.
En ciertas realizaciones, los compuestos desvelados en el presente documento pueden inhibir la actividad de proteasomas en un parásito sin recuperación en glóbulos blancos. En ciertas de tales realizaciones, la larga semivida de los glóbulos sanguíneos puede proporcionar protección prolongada con respecto a terapia contra exposiciones recurrentes a parásitos. En ciertas realizaciones, los compuestos que se describen en el presente documento pueden proporcionar protección prolongada con respecto a la quimioprofilaxis contra una futura infección.
Las infecciones víricas contribuyen a la patología de muchas enfermedades. Afecciones del corazón tales como miocarditis en curso y cardiomiopatía dilatada se han ligado al virus de Coxsackie B3. En un análisis de micromatrices de genomas completos comparativo de corazones de ratón infectados, las tres subunidades de inmunoproteasoma fueron uniformemente reguladas por incremento en corazones de ratones que desarrollaron miocarditis crónica (Szalay y col., Am J Patol 168:1542-52, 2006). Algunos virus utilizan el sistema de ubiquitina-proteasoma en la etapa de entrada vírica en la que el virus es liberado del endosoma al citosol. El virus de la hepatitis de ratón (VHR) pertenece a la familia de los Coronaviridae, que también incluye el virus corona del síndrome respiratorio agudo grave (SRAS). Yu y Lai (J Viral 79:644-648, 2005) demostraron que el tratamiento de células infectadas por el VHR con un inhibidor de proteasoma produjo una disminución en la replicación vírica, guardando relación con un título vírico reducido con respecto al de células sin tratar. El virus de la hepatitis B (VHB) humana, un miembro de la familia de virus Hepadnaviridae, requiere proteínas de la envuelta víricamente codificadas para propagarse. La inhibición de la ruta de degradación del proteasoma produce una reducción significativa en la cantidad de proteínas de la envuelta secretadas (Simsek y col., J Virol 79:12914-12920, 2005). Además del VHB, otros virus de la hepatitis (A, C, D y E) también pueden utilizar la ruta de degradación de ubiquitina-proteasoma para la secreción, morfogénesis y patogénesis. Por consiguiente, en ciertas realizaciones la invención se refiere a tratar una infección vírica que comprende administrar un compuesto como se desvela en el presente documento.
La bacteria Listeria monocytogenes produce una afección conocida como listeriosis cuyas manifestaciones oscilan de leves (náuseas, vómitos y diarrea) a graves (septicemia, meningitis, encefalitis). Un análisis cuantitativo de cambios en la composición de subunidades de proteasoma reveló que la infección de ratones con el virus de la coriomeningitis linfocítica o Listeria monocytogenes conduce a una sustitución casi completa de proteasomas constitutivos por inmunoproteasomas en el hígado en el plazo de siete días (Khan y col., J Immunol 167:6859-6868, 2001 ). Los procariotas tienen lo que es equivalente a la partícula de proteasoma 20S eucariota. Aunque la composición de subunidades de la partícula 20S de procariotas es más simple que la de eucariotas, no tienen la capacidad para hidrolizar enlaces peptídicos de un modo similar. Por ejemplo, el ataque nucleófilo sobre el enlace peptídico se produce por el residuo de treonina sobre el extremo N de las subunidades ß. Por tanto, en ciertas realizaciones, la invención se refiere a un procedimiento para tratar infecciones procariotas que comprende administrar un compuesto como se desvela en el presente documento. Las infecciones procariotas pueden incluir enfermedades producidas tanto por Mycobacteria (tal como tuberculosis, lepra o úlcera de Buruli) como por Archaebacteria.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un procedimiento para tratar infección (por ejemplo, bacteriana, parasítica o vírica) que comprende poner en contacto una célula con un compuesto como se desvela en el presente documento. En ciertas realizaciones alternativas, la invención se refiere a un procedimiento para tratar infección que comprende administrar un compuesto como se desvela en el presente documento.
La isquemia y la lesión por reperfusión producen hipoxia, una afección en la que hay una deficiencia de oxígeno que alcanza los tejidos del cuerpo. Esta afección produce una elevada degradación de ? -?a, produciendo así la activación de NF-?? (Koong y col., 1994). De forma interesante, factores que se han identificado como que pueden potenciar la expresión de ¡nmunoproteasomas, TNF- y lipopolisacárido también, estimulan la activación de NF-??. Se ha demostrado que la gravedad de la lesión que produce hipoxia puede reducirse con la administración de un inhibidor de proteasoma (Gao y col., 2000; Bao y col., 2001 ; Pye y col., 2003). Por tanto, en ciertas realizaciones, la invención se refiere a un procedimiento para tratar una afección isquémica o lesión por reperfusión que comprende administrar un compuesto como se desvela en el presente documento. Ejemplos de tales afecciones o lesiones incluyen, pero no se limitan a, síndrome coronario agudo (placas vulnerables), enfermedad oclusiva arterial (oclusiones cardíacas, cerebrales, arteriales periféricas y vasculares), aterosclerosis (esclerosis coronaria, enfermedad de las arterias coronarias), infartos, insuficiencia cardiaca, pancreatitis, hipertrofia miocárdica, estenosis y reestenosis.
La caquexia es un síndrome caracterizado por atrofia de músculo esquelético asociada a proteólisis potenciada debido a la ruta de ubiquitina-proteasoma. La inhibición del proteasoma reduce la proteólisis, reduciendo así tanto la pérdida de proteína del músculo como la carga nitrogenosa sobre los ríñones o el hígado (Tawa y col., JCI 100:197-203, 1997). En la caquexia se ha informado de la elevada expresión de citocinas proinflamatorias, TNF-a y IFN-?, ambas de las cuales estimulan la expresión de subunidades de ¡nmunoproteasoma, (Acharyya y col., JCI 1 14:370-378, 2004). En realidad, la mayoría de los tipos de atrofia muscular presentan elevadas tasas de degradación de proteínas (Lecker y col., FASEB J 18:39-51 , 2004). La atrofia muscular se manifiesta por sí misma en varias enfermedades potencialmente mortales, que incluyen cáncer, septicemia, insuficiencia renal, SIDA, ayuno, atrofia por desnervacion, acidosis, diabetes, atrofia por desuso e insuficiencia cardíaca congestiva. En ciertas realizaciones, la invención se refiere al tratamiento de caquexia o enfermedad de atrofia muscular que comprende administrar un compuesto como se desvela en el presente documento. Los compuestos de la invención pueden ser útiles para tratar afecciones tales como cáncer, enfermedades infecciosas crónicas, fiebre, desuso muscular (atrofia) y desnervacion, lesión nerviosa, ayuno, insuficiencia renal asociada a acidosis e insuficiencia hepática. Véase, por ejemplo, Goldberg, patente de EE.UU. n° 5.340.736.
La degradación de ciertas proteínas por el proteasoma afecta los mecanismos de señalización que, a su vez, afecta la transcripción génica, el ciclo celular y las rutas metabolicas. Como se observa anteriormente, los inhibidores de proteasomas bloquean tanto la degradación como el procesamiento de NF- B ubiquitinado in vitro e in vivo. Los inhibidores de proteasomas también bloquean la degradación de ???-? y la activación de NF-?? (Palombella y col., Cell (1994) 78:773-785; y Traenckner y col., EMBO J. (1994) 13:5433-5441 ). En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un procedimiento para inhibir la degradación de ? ?-a que comprende poner en contacto la célula con un compuesto como se describe en el presente documento.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a procedimientos para afectar los ciclos de células eucariotas dependientes de ciclina que incluyen exponer una célula (in vitro. o in vivo) a un compuesto como se desvela en el presente documento. Las ciclinas son proteínas que participan en el control del ciclo celular. El proteasoma participa en la degradación de ciclinas. Ejemplos de ciclinas incluyen ciclinas mitóticas, ciclinas G1 y ciclina B. La degradación de ciclinas permite que una célula salga de una etapa del ciclo celular (por ejemplo, mitosis) y entre en otra (por ejemplo, división). Se cree que todas las ciclinas están asociados a la proteína cinasa p34cdc2 o cinasas relacionadas. La señal que elige como diana la proteólisis está localizada en los aminoácidos 42 - 50 (caja de destrucción). Hay pruebas de que la ciclina-se convierte en una forma vulnerable a una ubiquitina ligasa o que una ligasa específica para ciclina se activa durante la mitosis (Ciechanover, A., Cell, (1994) 79:13-21 ). La inhibición del proteasoma inhibe la degradación de ciclinas y, por tanto, inhibe la proliferación celular, por ejemplo, en cánceres relacionados con ciclina (Kumatori y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA (1990) 87:7071-7075). En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un procedimiento para tratar una enfermedad proliferativa en un sujeto (por ejemplo, cáncer, psoriasis o reestenosis) que comprende administrar un compuesto como se desvela en el presente documento. En ciertas realizaciones, la invención también se refiere a un procedimiento para tratar inflamación relacionada con ciclinas que comprende administrar un compuesto como se describe en el presente documento.
En reticulocitos en maduración y fibroblastos en crecimiento, o células carentes de insulina o suero, la tasa de proteólisis casi se duplica, sugiriendo una función para el proteasoma en el metabolismo celular. Por consiguiente, en ciertas realizaciones, la invención se refiere a procedimientos para reducir la tasa de degradación de proteínas intracelulares en una célula. Cada uno de estos procedimientos comprende poner en contacto una célula (in vivo o in vitro) con un compuesto como se desvela en el presente documento.
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno de enfermedad neurodegenerativa progresiva asociada a una pérdida de función cognitiva superior. Los distintivos patológicos de la enfermedad incluyen placas amiloides seniles, ovillos neurofibrilares, neuritis distrófica y pérdida neuronal significativa en regiones seleccionadas del cerebro. La microglía, los macrófagos residentes en el cerebro, liberan numerosas citocinas proinflamatorias, que incluyen TNF-a, cuando son activadas por ?ß42, un péptido asociado a placas amiloides neuríticas y vasculares. Esta respuesta inflamatoria mediada por la microglía contribuye a una significativa pérdida neuronal. Los estudios basados en células demostraron que las neuronas corticales primarias tratadas con medios acondicionados de las células BV2 de la microglía estimuladas tanto con LPS/INF-? como péptidos ?ß42 sonicados produjeron una disminución de aproximadamente el 60% en la viabilidad celular (Gan y col., J. Biol. Chem. 279:5565-5572, 2004). Se encuentra una mayor expresión de inmunoproteasoma en tejido de cerebro de pacientes con EA que en el de adultos ancianos no dementes (Mishto y col., Neurobiol Aging 27:54-66, 2006).
Los pacientes que padecen enfermedad de Huntington (EH), otro trastorno neurodegenerativo, muestran disfunción motora y debilitamiento cognitivo durante un periodo de años hasta la muerte. Tras la autopsia puede detectarse la presencia de inclusiones o agregados intraneuronales, producidos por una mutación de expansión polyQ (también denominada una expansión de repeticiones de tripletes CAG), acompañada de una atrofia significativa en las porciones del cuerpo estriado y la corteza del cerebro. La inmunohistoquímica reveló que había un potenciamiento significativo en la expresión de inmunoproteasomas en el cuerpo estriado y la corteza frontal de cerebros de pacientes con EH en comparación con aquellos de adultos normales de la misma edad (Diaz-Hernandez y col., J Neurosci 23:11653-1161 , 2003). Tras más análisis se descubrió que el potenciamiento se produjo predominantemente en las neuronas degenerantes. Usando un modelo de ratón de EH, los investigadores observaron un aumento selectivo en las actividades tanto similares a quimotripsina como similares a tripsina en las regiones afectadas y que contenían agregados del cerebro, principalmente la corteza y el cuerpo estriado (Diaz-Hernandez y col., J Neurosci 23:11653-1161 , 2003).
Por consiguiente, ciertas realizaciones de la invención se refieren a un procedimiento para tratar una enfermedad neurodegenerativa o afección que comprende administrar un compuesto como se desvela en el presente documento. Las enfermedades y afecciones neurodegenerativas incluyen, pero no se limitan a, accidente cerebrovascular, lesión isquémica al sistema nervioso, traumatismo neural (por ejemplo, lesión cerebral percusiva, lesión de la médula espinal y lesión traumática al sistema nervioso), esclerosis múltiple y otras neuropatías inmunomediadas (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barre y sus variantes, neuropatía axónica motora aguda, polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda y síndrome de Fisher), el complejo de demencia del VIH/SIDA, axonomía, neuropatía diabética, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, meningitis bacteriana, parasítica, fúngica y vírica, encefalitis, demencia vascular, demencia multi-infarto, demencia con cuerpos de Lewy, demencia del lóbulo frontal tal como enfermedad de Pick, demencias subcorticales (tales como Huntington o parálisis supranuclear progresiva), síndromes de atrofia cortical focal (tales como afasia primaria), demencias metabólicas-tóxicas (tales como hipotiroidismo crónico o deficiencia de B12) y demencias producidas por infecciones (tales como sífilis o meningitis crónica).
Se ha demostrado que los inhibidores que se unen al proteasoma 20S estimulan la formación ósea en cultivos de órganos óseos. Además, cuando tales inhibidores se han administrado sistémicamente a ratones, ciertos inhibidores de proteasomas aumentaron el volumen óseo y las tasas de formación ósea más del 70% (Garrett, I. R. y col., J. Clin. Invest. (2003) 111 : 1771-1782), sugiriendo por tanto que la maquinaria de ubiquitina-proteasoma regula la diferenciación de osteoblastos y la formación ósea. Por tanto, las composiciones de inhibidor de proteasoma desveladas pueden ser útiles en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades asociadas a pérdida ósea, tales como osteoporosis.
Cáncer es un término general para enfermedad caracterizada por crecimiento anormal incontrolado de células. Muchos cánceres se producen por rutas de múltiples etapas que implican la inactivación de proteínas supresoras de tumores y la activación de péptidos oncogénicos. Las células cancerosas pueden diseminarse a otras partes del cuerpo por el sistema linfático o la corriente sanguínea. Normalmente, el cáncer se clasifica según el tipo de tejido o célula más prominentemente implicado. Como se ha observado previamente, la inhibición de proteasomas ya se ha validado como una estrategia terapéutica para el tratamiento de cáncer, particularmente mieloma múltiple. Las células de mieloma múltiple poseen ambas formas del proteasoma, aunque la relación puede variar algo. El mieloma múltiple es una enfermedad hematológica caracterizada por un número excesivo de células plasmáticas anormales en la médula ósea. Las células plasmáticas se desarrollan a partir de linfocitos B; por tanto, no es sorprendente que otros tumores malignos de linfocitos B también expresaran inmunoproteasoma a cierto grado. Excepto por dos líneas celulares de leucemia mielógena crónica, parece que los cánceres relacionados con hemo (por ejemplo, mieloma múltiple, leucemias y linfomas) generalmente expresan inmunoproteasoma. Las células cancerosas que se originan a partir de células linfoides expresan el 30% o más de inmunoproteasoma. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de cáncer que comprende administrar un compuesto como se describe en el presente documento. En ciertas realizaciones preferidas, el cáncer es un trastorno relacionado con hemo. En ciertas realizaciones, el cáncer está seleccionado de un tumor sólido, carcinoma de células escamosas de la cabeza y el cuello, carcinoma cervical y carcinoma de pulmón de células pequeñas.
El tratamiento de las células con INF-? puede inducir la expresión de inmunoproteasomas. Por tanto, en ciertas realizaciones, la invención se refiere a un procedimiento para tratar cáncer que comprende administrar un compuesto como se desvela en el presente documento.
Administración Los compuestos preparados como se describe en el presente documento pueden administrarse en diversas formas dependiendo del trastorno que vaya a tratarse y la edad, afección y peso corporal del paciente, como es muy conocido en la técnica. Por ejemplo, si los compuestos van a administrarse por vía oral, pueden formularse conio comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o jarabes; o para administración parenteral pueden formularse como inyecciones (intravenosas, intramusculares o subcutáneas), preparaciones para infusión por goteo o supositorios. Para la administración por la vía de la membrana mucosa oftálmica pueden formularse como colirios o pomadas oculares. Estas formulaciones pueden prepararse mediante medios convencionales y, si se desea, el principio activo puede mezclarse con cualquier aditivo o excipiente convencional, tal como un aglutinante, un agente de disgregación, un lubricante, un corrector, un agente solubilizante, un adyuvante de suspensión, un agente emulsionante, un agente de recubrimiento, una ciclodextrina y/o un tampón. Aunque la dosificación variará dependiendo de los síntomas, la edad y el peso corporal del paciente, la naturaleza y la gravedad del trastorno que va a tratarse o prevenirse, la vía de administración y la forma del fármaco, en general se recomienda una dosificación diaria de 0,01 a 2000 mg del compuesto para un paciente humano adulto, y esto puede administrarse en una dosis única o en dosis divididas. La cantidad de principio activo que puede combinarse con un material de vehículo para producir una forma de dosificación única será generalmente la cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico.
El tiempo preciso de administración y/o cantidad de la composición que dará los resultados más eficaces en términos de eficacia de tratamiento en un paciente dado dependerán de la actividad, farmacocinética y biodisponibilidad de un compuesto particular, condición fisiológica del paciente (incluyendo edad, sexo, tipo y fase de enfermedad, condición física general, sensibilidad a una dosificación dada y tipo de medicación), vía de administración, etc. Sin embargo, las pautas anteriores pueden usarse como base para el ajuste del tratamiento, por ejemplo, determinando el tiempo óptimo y/o cantidad de administración, que no requerirá más que la experimentación rutinaria que consiste en monitorizar el sujeto y ajustar la dosificación y/o el momento adecuado.
El término "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos ligandos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que están dentro del alcance del criterio médico sensato, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" como se usa en el presente documento significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulamiento. Cada vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros componentes de la formulación y no perjudiciales para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: (1 ) azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones tales como almidón de maíz, almidón de patata y ß-ciclodextrina sustituida o sin sustituir; (3) celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de alazor, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles tales como propilenglicol; (11 ) polioles tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes de tamponamiento tales como hidróxído de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) disolución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) disoluciones de tampón fosfato; y (21 ) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son no pirógenas, es decir, no inducen elevaciones de temperatura significativas cuando se administran a un paciente.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales de adición de ácido inorgánico y orgánico relativamente no tóxicas del (de los) inhibidor(es). Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y la purificación final del (de los) inhibidor(es) o haciendo reaccionar por separado un inhibidores) purificado(s) en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislar la sal así formada. Sales representativas incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, laurilsulfonato y sales de aminoácidos, y similares (véase, por ejemplo, Berge y col. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19.) En otros casos, los inhibidores útiles en los procedimientos de la presente invención pueden contener uno o más grupos funcionales ácidos y, por tanto, pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con bases farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" en estos casos se refiere a las sales de adición de base inorgánica y orgánica relativamente no tóxicas de un inhibidor(es). Estas sales pueden asimismo prepararse in situ durante el aislamiento y la purificación final del (de los) inhibidores), o haciendo reaccionar por separado el (los) inhibidores) purificado(s) en su forma de ácido libre con una base adecuada, tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable, con amoniaco, o con una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica farmacéuticamente aceptable. Sales alcalinas o alcalinotérreas representativas incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, y similares. Aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares (véase, por ejemplo, Berge y col., arriba).
En las composiciones también pueden estar presentes humectantes, emulsionantes y lubricantes tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, además de agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes.
Ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1 ) antioxidantes solubles en agua tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares; y (3) agentes quelantes metálicos tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminatetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.
Las formulaciones adecuadas para administración por vía oral pueden estar en forma .de cápsulas, sellos, pildoras, comprimidos, pastillas para chupar (usando una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto), polvos, gránulos, o como una disolución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (usando una matriz inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga) y/o como enjuagues bucales y similares, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de un inhibidor(es) como principio activo. Una composición también puede administrarse como un bolo, electuario o pasta.
En formas de dosificación sólidas para administración por vía oral (cápsulas, comprimidos, pildoras, comprimidos recubiertos de azúcar, polvos, gránulos y similares), el principio activo se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio, y/o cualquiera de los siguientes: (1 ) cargas o diluyentes tales como almidones, ciclodextrinas, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes tales como glicerol; (4) agentes de disgregación tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico; (5) agentes retardantes de la disolución tales como parafina; (6) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol acetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes tales como caolín y la arcilla bentonita; (9) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes de tamponamiento. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blanda y rellena dura y usando excipientes tales como lactosa o azúcares de la leche, además de polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Un comprimido puede prepararse mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más componentes accesorios. Los comprimidos pueden prepararse usando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo, glicolato sódico de almidón o carboximetilcelulosa de sodio reticulada), agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del (de los) inhibidores) en polvo humedecida con un diluyente líquido inerte.
Los comprimidos y otras formas de dosificación sólidas, tales como comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, pildoras y granulos, pueden ranurarse opcionalmente o prepararse con recubrimientos y vainas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos muy conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. También pueden formularse de manera que se proporcione la liberación lenta o controlada del principio activo en su interior usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril, o cualquier otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de uso. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente opacificantes y pueden ser de una composición que libere el (los) principio(s) activo(s) solo(s) o preferencialmente en una cierta porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente, en un modo retardado. Ejemplos de composiciones de incorporación que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. El principio activo también puede estar en forma micro-encapsulada, si es apropiada, con uno o más de los excipientes anteriormente descritos.
Las formas de dosificación líquidas para administración por vía oral incluyen emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del principio activo, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la materia tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, castor y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos.
Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes y conservantes.
Las suspensiones, además del (de los) inhibidor(es) activo(s), pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbltol y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las formulaciones para administración rectal o vaginal pueden presentarse como un supositorio que puede prepararse mezclando uno o más inhibidores con uno o más excipientes o vehículos no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorios o un salicilato, que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura corporal y, por tanto, se fundirá en el recto o la cavidad vaginal y liberará el agente activo.
Formulaciones que son adecuadas para administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en espray que contienen tales vehículos como se conocen en la técnica por ser apropiados.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un inhibidores) incluyen polvos, esprays, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, disoluciones, parches e inhalantes. El componente activo puede mezclarse bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y con cualquier conservante, tampón o propulsor que pueda requerirse.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además de inhibidores), excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y esprays pueden contener, además de un inhibidor(es), excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los esprays pueden contener adicionalmente propulsores tradicionales tales como hidroclorofluorocarburos e hidrocarburos sin sustituir volátiles tales como butano y pro paño.
El (Los) inhibidor(es) pueden administrarse alternativamente por aerosol. Esto se lleva a cabo preparando un aerosol acuoso, preparación liposómica o partículas sólidas que contienen la composición. Podría usarse una suspensión no acuosa (por ejemplo, propulsor de fluorocarburo). Se prefieren los nebulizadores sónicos debido a que minimizan la exposición del agente al cizallamiento, que puede producir degradación del compuesto.
Generalmente, un aerosol acuoso se prepara formulando una disolución acuosa o suspensión del agente, junto con vehículos y estabilizadores farmacéuticamente aceptables convencionales. Los vehículos y estabilizadores varían con los requisitos de la composición particular, pero normalmente incluyen tensioactivos no iónicos (Tweens, Pluronics, ésteres de sorbitano, lecitina, Cremophor), co-disolventes farmacéuticamente aceptables tales como polietilenglicol, proteínas inocuas como albúmina de suero, ácido oleico, aminoácidos tales como glicina, tampones, sales, azúcares o alcoholes de azúcar. Los aerosoles generalmente se preparan a partir de disoluciones isotónicas.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar la liberación controlada de un inhibidor(es) al cuerpo. Tales formas de dosificación pueden prepararse disolviendo o dispersando el agente en el medio apropiado.
También pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo de inhibidor(es) través de la piel. La tasa puede controlarse tanto proporcionando una membrana de control de la tasa como dispersando el (los) inhibidor(es) en una matriz de polímero o gel.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración parenteral comprenden uno o más inhibidores en combinación con una o más disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que pueden reconstituirse en disoluciones inyectables estériles o dispersiones justo antes de uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que convierten la formulación en isotónica con la sangre del receptor previsto o espesantes en suspensión.
Ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tal como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales tales como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y por el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos pueden garantizarse por la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenolsórbico y similares. También puede desearse incluir agentes de ajuste de la tonicidad tales como azúcares, cloruro sódico y similares en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede provocarse por la inclusión de agentes que retardan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, se desea ralentizar la absorción del fármaco de la inyección subcutánea o intramuscular. Por ejemplo, la absorción retardada de una forma de fármaco parenteralmente administrada se lleva a cabo disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo de aceite.
Las formas de liberación prolongada inyectables se preparan formando matrices de microencapsulación de inhibidor(es) en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la relación de fármaco con respecto a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la tasa de liberación del fármaco puede controlarse. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). También pueden prepararse formulaciones inyectables de liberación prolongada atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con el tejido del cuerpo.
Las preparaciones de agentes pueden administrarse por vía oral, parenteralmente, tópicamente o rectalmente. Por supuesto, se administran por formas adecuadas para cada vía de administración. Por ejemplo, se administran en comprimidos o en forma de cápsula, mediante inyección, inhalación, loción ocular, pomada, supositorio, infusión; tópicamente por loción o pomada; y rectalmente por supositorios. Se prefiere la administración por vía oral.
Los términos "administración parenteral" y "administrado parenteralmente" como se usan en el presente documento significan modos de administración distintos de la administración enteral y tópica, normalmente mediante inyección, e incluyen, sin limitación, inyección intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e ¡ntraesternal, e infusión.
Los términos "administración sistémica", "administrado sistémicamente", "administración periférica" y "administrado periféricamente" como se usan en el presente documento significan la administración de un ligando, fármaco u otro material distinto directamente al sistema nervioso central, de forma que entra en el sistema del paciente y, por tanto, es sometido al metabolismo y otros procesos similares, por ejemplo, administración subcutánea.
Este (Estos) inhibidores(s) puede(n) administrarse a seres humanos y otros animales para terapia por cualquier vía de administración adecuada que incluye por vía oral, nasalmente como, por ejemplo, por un espray, rectalmente, intravaginalmente, parenteralmente, intracisternalmente y tópicamente, como por polvos, pomadas o gotas, que incluye bucalmente y sublingualmente.
Independientemente de la vía de administración seleccionada, el (los) inhibidor(s), que puede(n) usarse en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables mediante procedimientos convencionales conocidos para aquellos expertos en la materia.
Los niveles de dosificación reales de los principios activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden variarse de forma que se obtenga una cantidad del principio activo que es eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, composición y modo de administración, sin ser tóxicos para el paciente.
La concentración de un compuesto' desvelado en una mezcla farmacéuticamente aceptable variará dependiendo de varios factores, que incluyen la dosificación del compuesto que va a administrarse, las características farmacocinéticas del (de los) compuesto(s) empleado(s) y la vía de administración. En general, las composiciones de la presente invención pueden proporcionarse en una disolución acuosa que contiene aproximadamente 0,1-10% en peso/volumen de un compuesto desvelado en el presente documento, entre otras sustancias, para administración parenteral. Intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, administrados en 1-4 dosis divididas. Cada dosis dividida puede contener el mismo compuesto o compuestos diferentes de la invención. La dosificación será una cantidad eficaz dependiendo de varios factores que incluyen la salud global de un paciente, y la formulación y vía de administración del (de los) compuesto(s) seleccionado(s).
Otro aspecto de la invención proporciona una terapia conjunta en la que uno o varios de otros agentes terapéuticos se administran con el inhibidor de proteasomas. Tal tratamiento conjunto puede lograrse por la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento.
En ciertas realizaciones, un compuesto de la invención se administra conjuntamente con uno o varios de otros inhibidores de proteasomas.
En ciertas realizaciones, un compuesto de la invención se administra conjuntamente con un agente quimioterapéutico. Agentes quimioterapéuticos adecuados pueden incluir productos naturales tales como alcaloides de la vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina y vinorelbina); paclitaxel; epidipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido, tenipósido); antibióticos (por ejemplo, dactinomicina (actinomicina D) daunorubicina, doxorubicina e idarubicina); antraciclinas; mitoxantrona; bleomicinas; plicamicina (mitramicina) y mitomicina; enzimas (L-asparaginasa que metaboliza sistémicamente L-asparagina y priva a las células que no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparagina); agentes antiplaquetarios; agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos tales como mostazas de nitrógeno (mecloretamina, ciclofosfamida y análogos, melfalan, clorambucilo), etileniminas y metilmelaminas (hexametilmelamina y tiotepa); sulfonatos de alquilo (busulfano); nitrosoureas (carmustina (BCNU) y análogos, estreptozocina); trazenos (por ejemplo, dacarbazina (DTIC)); antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos tales como análogos de ácido fólico (metrotrexato), análogos de pirimidina (fluorouracilo, floxuridina y citarabina), análogos de purina e inhibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2- clorodesoxiadenosina); inhibidores de la aromatasa (anastrozol, exemestano y letrozol) y complejos de coordinación de platino (cisplatino, carboplatino); procarbazina; hidroxiurea; mitotano; aminoglutetimida; hormonas (por ejemplo, estrógeno); y agonistas de hormonas tales como agonistas de la hormona liberadora de hormona leutinizante (LHRH) (por ejemplo, goserelina, leuprolida y triptorelina).
En ciertas realizaciones, el otro agente terapéutico es un inhibidor de HDAC (por ejemplo, tricostatina A, depsipéptido, apicidina, A-161906, scriptaid, PXD-101 , CHAP, ácido butírico, depudecina, oxamflatina, fenilbutirato, ácido valproico, SAHA (Vorinostat), MS275 (N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-ilmetoxi-carbonil)aminometil]benzamida), LAQ824/LBH589, CI994, o MGCD0103). En ciertas de tales realizaciones, el otro agente es SAHA (ácido hidroxámico de suberoilanilida).
En ciertas realizaciones^ el otro agente terapéutico es un inhibidor de proteínas cinasas (por ejemplo, sorafenib, imatinib, dasatinib, sunitinib, pazopanib y nilotinib). En ciertas de tales realizaciones, el inhibidor de proteínas cinasas es sorafenib.
En ciertas realizaciones, el otro agente quimioterapéutico está seleccionado de mecloretamina, camptotecina, ifosfamida, tamoxifeno, raloxifeno, gemcitabina, navelbina, o cualquier análogo o variante de derivado de los anteriores.
En ciertas realizaciones, un compuesto de la invención se administra conjuntamente con un esteroide. Esteroides adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, 21-acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, fluocortin butilo, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisoloná, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25-dietilaminoacetato de prednisolona, fosfato de sodio de prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, benetónido de triamcinolona, o hexacetónido de triamcinolona, o una sal y/o derivado de los mismos.
En ciertas realizaciones, un compuesto de la invención se administra conjuntamente con un agente inmunoterapéutico. Agentes inmunoterapéuticos adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, ciclosporina, talidomida (o análogos de talidomida tales como lenalidomida), o anticuerpos monoclonales. Los anticuerpos monoclonales pueden estar tanto desnudos como conjugados tales como rituximab, tositumomab, alemtuzumab, epratuzumab, ibritumomab tiuxetano, gemtuzumab ozogamicina, bevacizumab, cetuximab, erlotinib o trastuzumab.
Eiemplificación Esquema 1: Síntesis del Compuesto 1 El Compuesto A se sintetizó según el procedimiento en J. Med. Chem. 2008, 51 , 1068.
El Compuesto B se sintetizó según el procedimiento en la solicitud de patente de EE.UU. n° de serie 11/820.490.
Síntesis del Compuesto C: A una disolución de A (100 mg, 0,4 mmoles) y B (238 mg, 0,6 mmoles) en 10% de DMF/MeCN (10 mi) a -10°C se añadió HOBT (87 mg, 0,6 mmoles), HBTU (245 mg, 0,6 mmoles) y DIEA (300 µ?, 1 ,7 mmoles). La disolución resultante se dejó en agitación durante 45 minutos. Entonces, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mi) y se lavó con NaHC03 sat. (3 x 25 mi) y salmuera (1 x 25 mi), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a presión reducida dando una espuma que se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con 1-5% de MeOH/EtOAc dando C como un aceite (26 mg, 10,4%).
Síntesis del Compuesto 1 Una mezcla de C (26 mg, 0,04 mmoles) y ácido 2-metilpropilborónico (10 mg, 0,1 mmoles) en HCI 2 M (0,4 mi), MeOH (2 mi) y hexanos (2 mi) se dejó en agitación durante 16 horas. Entonces, las fases se separaron y los hexanos se lavaron con MeOH (3 x 2 mi). Las fases de MeOH combinadas se concentraron y se diluyeron con NaHCO3 sat. (15 mi). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 mi) y la fase orgánica se secó sobre MgSO > se filtró y se concentró a presión reducida dando un Compuesto 1 como un sólido blanco (6,3 mg, 29,1%).
Esquema 2: Síntesis del Compuesto 2.
El Compuesto D se sintetizó según el procedimiento en la solicitud de patente de EE.UU. n° de serie 11/820.490.
Síntesis del Compuesto E A una disolución de A (100 mg, 0,4 mmoles) y D (156 mg, 0,6 mmoles) en 10% de DMF/MeCN (10 mi) a -10°C se añadió HOBT (87 mg, 0,6 mmoles), HBTU (245 mg, 0,6 mmoles) y DIEA (300 µ?, 1 ,7 mmoles). La disolución resultante se dejó en agitación durante 45 minutos. Entonces, la reacción se diluyó con EtOAc (50 mi) y se lavó con NaHCO3 sat. (3 x 25 mi) y salmuera (1 x 25 mi), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida dando un aceite que se purificó por cromatografía sobre sílice usando 25-50% de EtOAc/Hex dando E como un aceite (13 mg, 4,9%).
Síntesis del Compuesto 2: Una mezcla de E (13 mg, 0,02 mmoles) y ácido 2-metilpropilborónico (10 mg, 0,1 mmoles) en HCI 2 M (0,4 mi), MeOH (2 mi) y hexanos (2 mi) se dejó en agitación durante 16 horas. Entonces, las fases se separaron y la fase de hexanos se lavó con MeOH (3 x 2 mi). Las fases de MeOH combinadas se concentraron y se diluyeron con NaHCO3 sat. (15 mi). Entonces, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 mi) y la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida dando el Compuesto 2 como un sólido blanco (1 ,3 mg, 11 ,2%). Ejemplo 1 : Ensayo para determinar la preferencia inhibidora Un ensayo bioquímico que puede utilizarse para determinar si una molécula inhibe preferencialmente o no la actividad de CT-L del proteasoma constitutivo (B5) o inmunoproteasoma (L7) se basa en determinar primero la CE50 para cada subunidad. Esto pueden hacerse usando ensayos cinéticos de enzimas tales como los desvelados en la solicitud de EE.UU. n° de serie 09/569748, Ejemplo 2, y Stein y col., Biochem. (1996), 35, 3899-3908, usando preparaciones del proteasoma 20S aisladas determinándose más del 90% de subunidades de proteasomas constitutivos o subunidades de inmunoproteasoma. La preferencia inhibidora de la molécula se basa entonces en la relación de CE50 de la actividad similar a quimotripsina del proteasoma constitutivo con respecto a la del inmunoproteasoma (relación de 20S).
Una relación inferior a uno denota que la molécula inhibe la actividad de CT-L del proteasoma constitutivo mejor que la del inmunoproteasoma. Relaciones superiores a uno significan que la molécula inhibe la actividad similar a quimotripsina del inmunoproteasoma mejor que la del proteasoma constitutivo. Cuanto mayor sea el número de relación, más específico será el compuesto para el inhibidor de inmunoproteasoma.
Ejemplo 2: Resultados biológicos Equivalentes Aquellos expertos en la materia reconocerán, o podrán determinar usando experimentación no superior a la rutinaria, numerosos equivalentes a los compuestos y procedimientos de uso de los mismos descritos en el presente documento. Tales equivalentes se consideran que están dentro del alcance de la presente invención y están cubiertos por las siguientes reivindicaciones.
Todas las referencias y publicaciones anteriormente citadas se incorporan por este documento por referencia.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene una estructura de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (I) en la que cada A se selecciona independientemente de C=0, C=S y SO2; o A es opcionalmente un enlace covalente cuando es adyacente a una aparición de Z; Y está ausente o es N(R7)(R8); M está ausente o es alquilo Ci-12; cada Z se selecciona independientemente de O, S, NH y N-alquilo C-i-6; o Z es opcionalmente un enlace covalente cuando es adyacente a una aparición de A; R1 está seleccionado de hidrógeno, -alquil Ci-6-?, hidroxialquilo d-6, alcoxialquilo C-i-6, arilo y aralquilo d^; R2 está seleccionado de arilo, heteroarilo, aralquilo C-i-6 y heteroaralquilo C-i-6; R3 está seleccionado de arilo, heteroarilo, heteroaralquilo Ci-6, aralquilo Ci-6 y alquilo Ci-6", R4 y R5 están seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno, aralquilo C1-6 y alquilo Ci-6; o R4 y R5 juntos son alquilo C1.-12, formando así un anillo; R6 está seleccionado de hidrógeno, alquilo Ci-6, alquenilo Ci-6, alquinilo C1-6, carbociclilo, heterociclilo, un grupo protector del extremo N, arilo, aralquilo Ci-ß, heteroarilo, heteroaralquilo Ci-6, R9ZAZ-alquil Ci-8-, R12Z-alquil C-|.8-, (R9O)(R10O)P(=O)O-alquil C1-8-ZAZ-alquil C -8-, 9, heterociclil-MZAZ-alquil C -8-, (R9O)(R10O)P(=O)O-alquil Ci-8-, (R1 1)2N-alquil Ci.i2-, (R 1 )3N+-alquil C1.12-, heterociclil-M-, carbociclil-M-, R12S02-alqu¡l Ci-8- y R12S02NH; R7 está seleccionado de hidrógeno, OH y alquilo Ci.6; R8 es un grupo protector del extremo N; R7 y R8 están seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 y aralquilo C-i-6, preferentemente hidrógeno; R9 y R10 están seleccionados independientemente de hidrógeno, catión metálico, alquilo Ci-6, alquenilo d-6, alquinilo Ci-6, arilo, heteroarilo, aralquilo Ci-6 y heteroaralquilo Ci-6, preferentemente de hidrógeno, catión metálico y alquilo Ci-6, o R1 1 y R12 juntos son alquilo C-i-6, formando así un anillo; cada R1 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo Ci-6, preferentemente alquilo C-i-e; y R 2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-6) alquenilo C-i-e, alquinilo Ci-6, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo C1-6 y heteroaralquilo Ci-6- 2. Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que R1 es -alquil C-i-6-?. 3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que Y está ausente y R está seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, carboximetilo y bencilo. 4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que R es metilo. 5. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 está seleccionado de aralquilo Ci-6 y heteroaralquilo C-i-6. 6. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que R2 está seleccionado de alquil Ci-6-fenilo, alquil Ci-6-indolilo, alquil C1-6-tienilo, alquil C-i-6-tiazolilo y alquil d. 6-isotiazolilo. 7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que R2 está seleccionado de alquil C-i-6-fenilo y alquil Ci-6-indolilo opcionalmente sustituidos con alquilo, trihaloalquilo, alcoxi, hidroxi o ciano. 8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R3 está seleccionado de aralquilo Ci-6 y alquilo C-i-6. 9. Un compuesto de la reivindicación 8, en el que R3 es aralquilo Ci-6. 10. Un compuesto de la reivindicación 9, en el que R3 es alquil C-i-6-fenilo. 11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R4 y R5 están seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo Ci-6. 12. Un compuesto de la reivindicación 11 , en el que R4 y R5 son ambos hidrógeno. 13. Un compuesto de la reivindicación 11 , en el que R4 y R5 juntos son alquilo Ci-12, formando así un anillo. 14. Un compuesto de la reivindicación 13, en el que R4 y R5 junto con los dos átomos de oxígeno adyacentes y el átomo de boro forman un éster de boronato de pinacol. 15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R6 está seleccionado de carbociclilo, arilo y heterociclil-M-. 16. Un compuesto de la reivindicación 15, en el que R6 es carbociclilo o arilo. 17. Un compuesto de la reivindicación 16, en el que R6 es un indeno. 18. Un compuesto de la reivindicación 17, en el que R6 es 3-metilindeno. 19. Un compuesto de la reivindicación 15, en el que R6 es heterociclil-M-. 20. Un compuesto de la reivindicación 19, en el que el heterociclilo está seleccionado de morfolino, piperidino, piperazino y pirrolidino. 21. Un compuesto de la reivindicación 20, en el que el heterociclilo es morfolino y M es alquilo C -12. Un compuesto que tiene la estructura compuesto que tiene la estructura procedimiento para el tratamiento de una enfermedad inmunorrelacionada que comprende administrar un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23. 25. Un procedimiento para el tratamiento de cáncer que comprende administrar un compuesto de la reivindicación 1. 26. Un procedimiento para el tratamiento de inflamación que comprende administrar un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23. 27. Un procedimiento para tratar infección que comprende administrar un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23. 28. Un procedimiento para tratar enfermedad proliferativa que comprende administrar un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23. 29. Un procedimiento para tratar enfermedad neurodegenerativa que comprende administrar un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23. 30. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en el que una relación de CE50 del compuesto en un ensayo de actividad de proteasomas constitutivos con respecto a la CE50 del compuesto en un ensayo de actividad de inmunoproteasomas es superior a 1 ,0. 31. Un compuesto de la reivindicación 30, en el que la relación de CE50 es superior a 3,0. 32. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23.
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