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MXPA04009938A - Inhibidores de serina proteasas, en particular la proteasa ns3-ns4a del hcv. - Google Patents

Inhibidores de serina proteasas, en particular la proteasa ns3-ns4a del hcv.

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MXPA04009938A
MXPA04009938A MXPA04009938A MXPA04009938A MXPA04009938A MX PA04009938 A MXPA04009938 A MX PA04009938A MX PA04009938 A MXPA04009938 A MX PA04009938A MX PA04009938 A MXPA04009938 A MX PA04009938A MX PA04009938 A MXPA04009938 A MX PA04009938A
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MX
Mexico
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aliphatic
ring
cycloalkyl
independently
aryl
Prior art date
Application number
MXPA04009938A
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English (en)
Inventor
A Murcko Mark
Original Assignee
Vertex Pharma
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Publication date
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Abstract

La presente invencion se relaciona con compuestos que inhiben la actividad de serina proteasa, en particular la actividad de la proteasa del virus NS3-NS4A de la hepatitis C. Como tales, actuan al interferir con ciclo vital del virus de la hepatitis C y tambien son utiles como agentes antivirales. La invencion se relaciona ademas con composiciones que comprenden estos compuestos ya sea para uso ex vivo o para la administracion a un paciente que padece de una infeccion por el HCV. La invencion tambien se relaciona con los metodos para el tratamiento de una infeccion por el HCV en un paciente al administrar una composicion que comprende un compuesto de esta invencion. La invencion se relaciona ademas con los procesos para preparar estos compuestos.

Description

INHIBIDORES DE SERINA PROTEASAS , EN PARTICULAR LA PROTEASA NS3-NS4A DEL HCV CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos que inhiben la actividad de serina proteasas, en particular la actividad de la proteasa NS3-NS4A del virus de hepatitis C. Como tales, actúan al interferir con el ciclo vital del virus de la hepatitis C y también son útiles como agentes antivirales. La invención se relaciona además con las composiciones que comprenden estos compuestos ya sea para uso ex vivo o para administración a un paciente que padece de infección por el HCV. La invención . también se relaciona con los métodos para el tratamiento de una infección por el HCV en un paciente al administrar una composición que comprende un compuesto de esta invención.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La infección por el virus de la hepatitis C ("HCV") es un problema médico humano de peso. El HCV se reconoce como el agente provocador de la mayoría de los casos de hepatitis que no es ni A ni B, con una sero-prevalencia humana estimada de 3% a nivel mundial [ A . Alberti et al., "Natural History of Hepatitis C, " J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp . 17-24 (1999) ] . Tan sólo en los Estados Unidos se pueden infectar casi cuatro millones de individuos [M. J. Alter et al., "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol . Clin. North Am . 23, pp. 437-455 (1994) ; M. J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States," J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 88-91 (1999)] . En la primera exposición al HCV sólo aproximadamente el 20% de los individuos infectados desarrollan hepatitis clínicas agudas, mientras que otros parecen resolver la infección espontáneamente. Sin embargo, en casi el 70% de los casos, el virus establece una infección crónica que persiste por décadas [S. Iwarson, "The Natural Course of Chronic Hepatitis," FEMS Microbiology Reviews, 14, pp . 201-204 (1994); D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C," J. Viral Hepatitis, 6, pp . 35-47 (1999) ] . Esto normalmente da por resultado en inflamación hepática que empeora recurrente y progresivamente, que a menudo lleva a estados de enfermedad más graves tales como por ejemplo, cirrosis y carcinoma hepatocelular [ .C. Kew, "Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma", FEMS icrobiology Reviews, 14, p . 211-220 (1994) ; I. Saito et al., "Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma," Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 87, pp . 6547- 6549 (1990)] . Desafortunadamente no existen tratamientos en términos generales eficaces, para la progresión debilitante del HCV crónico. El genoma del HCV que codifica para una poliproteina de 3010-3033 aminoácidos [Q.L. Choo, et al., "Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus." Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 88, pp. 2451-2455 (1991); N. Kato et al., "Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis," Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 87, pp. 9524-9528 (1990); A. Takamizawa et al., "Structure and Organizaton of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers," J. Virol., 65, pp. 1105-1113 (1991)] . Se supone que las proteínas no estructurales (NS) del HCV proporcionan la maquinaria catalítica esencial la replicación viral. Las proteínas NS se derivan mediante escisión proteolítica de la poliproteina [R. Bartenschlager et al., "Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encondes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions," J. Virol., 67, p . 3835-3844 (1993); A . Grakoui et al., "Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Det e rminat ion of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites," J. Virol., 67, pp . 2832-2843 (1993); A. Grakoui et al., "Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products," · J . Virol . , 67, pp . 1385-1395 (1993); L. Tomei et al., "NS3 is a serine protease required por processing of hepatitis C virus polyprotein", J . Virol . , 67, pp . 4017-4026 (1993) ] . La proteina NS 3 (NS3) del HCV contiene una actividad de serina proteasa que ayuda a procesar la mayoría de las enzimas virales, y de esta forma se considera esencial para la replicación e infectividad viral. Se sabe que las mutaciones en la proteasa NS3 del virus de la fiebre amarilla disminuye el infectividad viral [Chambers, T.J. et al., "Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specif ic Cleavages in the Viral Polyprotein", Proc . Nati. Acad. Sci. USA, 87, pp . 8898-8902 (1990)]. Los primeros 181 aminoácidos de NS3 (residuos 1027-1207 de la poliproteína viral) han mostrado que contienen el dominio de serina proteasa de NS 3 que procesa la totalidad de los cuatro sitios en dirección 3' de la poliproteína del HCV [C. Lin et al., "Hepatitis C Virus NS 3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirement s and Processing Kinetics", J . Virol . , 68, pp. 8147-8157 (1994)] . La serina proteasa NS3 del HCV y su cofactor asociado, NS4A, ayuda al proceso de todas las enzimas virales, y de esta forma se considera esencial para la replicación viral. Este procesamiento parece ser análogo al llevado a cabo por la aspartilo proteasa del virus de la inmunodef iciencia humana, que también está implicada en la enzima viral que procesa los inhibidores de la proteasa del VIH, que inhiben el procesamiento de la proteína viral son potentes agentes antivirales en el hombre, lo que indica que la interrupción de esta fase del ciclo de vida viral da por resultado en agentes terapéuticamente activos. Por consiguiente es un objetivo atractivo para el descubrimiento de fármaco. En la técnica anterior se han descrito diversos inhibidores de la proteasa del HCV potenciales [publicaciones del PCT Nos. WO 02/18369, WO 02/08244, WO 00/09558, WO 00/09543, WO 99/64442, WO 99/07733, WO 99/07734, WO 99/50230, WO 98/46630, WO 98/17679 y WO 97/43310, patente de los Estados Unidos 5,990,276, M . Llinas -Brunet et al., Bioorg . Med. Chem. Lett . , 8, pp . 1713-18 ( 1998) ; W. Han et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 711-13 (2000); R. Dunsdon et al . , Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, pp . 1571-79 (2000) ; M. L 1 i na s -B runet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, pp . 2267-70 (2000); y S. LaPlante et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, pp . 2271-74 (2000) ] . Además, la comprensión actual del HCV no ha conducido a ningún otro agente o tratamientos anti-HCV satisfactorios. La única terapia establecida para la enfermedad del HCV es el tratamiento con interferón. Sin embargo, los interferones tienen efectos secundarios significativos [M. A. laker et al., "Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress," DDT, 4, pp . 518-29 (1999) ; D. Moradpour et al., "Current and Evolving Therapies for Hepatitis C," Eur. J. Gastroenterol. Hepatol . , 11, pp. 1199-1202 (1999); H. L. A. Janssen et al. "Suicide Associated ith Alfa-Int erferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis," J . Hepatol . , 21, pp . 241-243 (1994); P.F. Renault et al., "Side Effects of Alpha Inferieron," Seminare in Liver Disease, 9, pp . 2?3-2??. (1989)] e induce la remisión a largo plazo únicamente en una fración (-25%) de los casos [0. eiland, "Inferieron Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection, FEMS Microbiol. Rev. , 14, pp . 279-288 (1994)]. Además, las probabilidades para vacunas anti-HCV eficaces siguen siendo inciertas. De esta forma, existe una necesidad por terapias anti-HCV más eficaces. Estos inhibidores podrían tener potencial terapéutico como inhibidores de proteasa, en particular como inhibidores de serina proteasa, y de manera más particular como inhibidores de la proteasa NS3 del HCV. Específicamente, estos compuestos pueden ser útiles como agentes antivirales, en particular como agentes anti-HCV.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IA) : (IA) en donde : A, junto con X e Y, es: un anillo aromático o no aromático de 3 a 6 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, 0, SO, o S02; en donde el anillo se fusiona opci onalmente a un (C6-C10 ) arilo, ( C 5-C 10 ) het e roarilo , (C3- C10) cicloalquilo o (C3-C10 ) heterociclilo ; en donde A tiene hasta 3 susti tuyentes seleccionados independientemente de J; J es halógeno, -OR' , -N02, -CF3, -OCF3, -R' , oxo, -OR' , -O-bencilo, -O-fenilo, 1 , 2 -met ilendioxi , -N(R')2, -SR', -SOR', -S02R', -C(0)R', -COOR' o -C0N(R')2, en donde R' se selecciona independientemente de: hidrógeno , (C1-C12) -alifático, (C3-C10) -cicloalquilo o -cicloa lqueni 1 o , [ (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalqueni 1 o ] - (C1-C12) -alifático, (C6-C10) -arilo, (C6-C10)-arilo-(Cl-C12) alifático, (C3-C10) -heterociclilo, (C6-C10) -heterociclilo (C1-C12) alifático, (C5-C10 ) -heteroari lo , o (C5-C10)-heteroarilo-(Cl-C12)-alifático; i y R3 son independientemente: (C1-C12 ) -alifático, ( C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo , [ (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo ] -(C1-C12 ) -alifático, (C6-C10) -arilo, (C6-C10)-arilo-(CÍ-C12)alifático, (C3-C10 } -heterociclilo, (C6-C10)-heterociclilo-(Cl-C12)alifático, (C5-C10) -heteroarilo, o (C5-C10) -heteroarilo- (Cl-C12)-alfático, en donde cada Ri y R3 se sustituye independiente y opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; en donde hasta 3 átomos de carbono alifático en Ri y R3 se pueden reemplazar por un heteroátomo seleccionado de O, NH, S, SO, o SO2 en un arreglo químicamente estable; i y R4 son independientemente hidrógeno, (C1-C12 ) -alifático , (C3-C10) -cicloalquilo- (C1-C12) -alifático, o (C6-C10) arilo- (C1-C12) -alifático, en donde cada R2 y R4 se sustituye independiente y opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; en donde hasta dos átomos de carbono alifático en R2 y R se pueden reemplazar por un heteroátomo seleccionado de O, NH, S, SO, o S02; R5 es (C1-C12) -alifático, en donde cualquier hidrógeno se reemplaza opcionalmente con halógeno, y en donde cualquier átomo de hidrógeno o. halógeno unido a cualquier átomo de carbono terminal de R5 se sustituye opcionalmente con sulfhidrilo o hidroxi; W se selecciona de: en donde cada Re es independientemente: hidrógeno, (C1-C12 ) -alifático, (C6-C10) -arilo, (C6-C10)-arilo-(Cl-C12) alifático, ( C3 -Cl 0 ) -c icloa lqui lo o -cicloalquenilo, [ (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo] -(C1-C12 ) -alif ático, (C3-C10)-heterociclilo, (C3-C10 ) -heterociclilo- (C1-C12 ) -alifático, (C5-C10 ) heteroarilo, o (C5-C10) heteroarilo- (C1-C12) -alifático, o dos grupos R6, que se unen al mismo átomo de nitrógeno, forman con untamente con ese átomo de nitrógeno, un anillo ( C3-C10 ) -het erocicl ico ; en donde R6 se sustituye opcionalmente con hasta 3 sust ituyentes J; V es -C(0)N(R8)-, -S(0)N(R8)-, o - S ( O ) 2N ( R8 ) - ; en donde R8 es hidrógeno o (C1-C12)- alifático; T se selecciona de : (C6-C10 ) -arilo, (C6-C10)-arilo-(Cl-C12)alifático, (C3-C10) -cicloalquilo o -cicloalquenilo, [ (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo] -(C1-C12 ) -alifático, (C3-C10) -heterociclilo, (C3-C10) -heterociclilo- (Cl-C12)-alifático, ( C5 -C 10 ) het eroari 1 o , o (C5-C10 ) heteroarilo- (C1-C12 ) -alifático; o T se selecciona de: en donde : Rio es: hidrógeno , (C1-C12) -alifático, (C6-C10 ) -arilo, (C6-C10) -arilo- (C1-C12) alifático, ( C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo, [ ( C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo] -(C1-C12 ) -alifático, (C3-C10) -heterociclilo, (C3-C10)-heterociclilo-Cl-C12)-alifático, (C5-C10 ) -heteroarilo, o (C5-C10)-heteroarilo-(Cl-C12)-alifático, en donde cada T se sustituye opcion lmente con hasta 3 sustituyentes J; es un enlace, ( C 1 -C 12 ) - a 1 i fá t i co , -O-, -S-, - NR9-, -C(0)~, o -C(0)-NRg-, en donde Rg es hidrógeno o (C1-C12 ) -alifático; y n es 1-3. La invención también proporcioncon compuestos de la fórmula (IB) : y la fórmula ( II ) en donde las variables son como se definen en la presente . La invención también se relaciona con composiciones que comprenden los compuestos anteriores y el uso de los mismos. Estas composiciones se pueden utilizar para dispositivos invasivos de tratamiento previo que serán insertados en un paciente, para tratar muestras biológicas, tales como por ejemplo, sangre, antes de la administración a un paciente, y para la administración directa a un paciente. En cada caso, la composición se utilizará para inhibir la replicación del HCV y disminuir el riesgo o la gravedad de la infección por el HCV. La invención también se relaciona con los procesos por preparar los compuestos de las fórmulas (IA) , (IB) , y (II) .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona compuesto de la fórmula (I) : (1A> en donde : Ar junto con X e Y, es: un anillo aromático o no aromático de 3 a 6 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, O, SO, o S02; en donde el anillo se fusiona opcionalmente a un (C6-C10 ) arilo, ( C5-C 10 ) he t eroa ri lo , (C3- C10) cicloalquilo o ( C3 -Cl 0 ) het e roci el i lo ; en donde A tiene hasta 3 sus t ituyentes seleccionados independientemente de J; J es halógeno, -0R' , -N02, -CF3, -OCF3, -R' , oxo, -OR' , -O-bencilo, -O-fenilo, 1 , 2 -met i lendioxi , -N(R' ) 2, -SR', -SOR', -S02R', -C(0)R', -COOR' o -CON(R' -) 2 f en donde R ' se selecciona independientemente de: hidrógeno, (C1-C12) -alifático, (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo, [ (C3-C10) -cicloalquilo o -cicloalquenilo] -(C1-C12) -alifático, (C6-C10 ) -arilo, (C6-C10) -arilo- (C1-C12) alifático, (C3-C10)-heterociclilo, (C6-C10)-heterociclilo-(Cl-Cl2) alifático, (C5-C10 ) -heteroarilo, o (C5-C10)-heteroarilo-(Cl-C12) -alifático,· Ri y R3 son independientemente: (C1-C12 ) -alifático, (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo, [ (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo] -(C1-C12 ) -alifático, (C6-C10 ) -arilo, (C6-C10) -arilo- (C1-C12) alifático, (C3-C10)-heterociclilo, (C6-C10)-heterociclilo-(Cl-C12) alifático, (C5-C10) -heteroarilo, o (C5-C10) -heteroarilo- (C1-C12 ) -al fático, en donde cada Ri y R3 se sustituye independiente y opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; en donde hasta 3 átomos de carbono alifático en Ri y R3 se pueden reemplazar por un heteroátomo seleccionado de 0, NH, S, SO, o S02 en un arreglo químicamente estable; R2 y R4 son independientemente hidrógeno, (C1-C12) -alifático, (C3-Cl'0)-cicloalquilo-(Cl-C12) - alifático, o (C6-C10)arilo-(C1-C12) -alifático, en donde cada R2 y R se sustituye independiente y opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; en donde hasta dos átomos de carbono alifático en R2 y R4 se pueden reemplazar por un heteroátomo seleccionado de 0, NH, S, SO, o S02; R5 es (C1-C12) -alifático, en donde cualquier hidrógeno se reemplaza opcionalmente con halógeno, y en donde cualquier átomo de hidrógeno o halógeno unido a cualquier átomo de carbono terminal de R5 se sustituye opcionalmente con sulfhidrilo o hidroxi; W se selecciona de: en donde cada R6 es independientemente: hidrógeno, (C1-C12 ) -alifático, (C6-C10 ) -arilo , (C6-C10)-arilo-(Cl-C12)alifático, (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo, [ (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo] - (C1-C12 ) -alifático, (C3-C10)-heterociclilo, (C3-C10)-heterociclilo-(Cl-C12)-alifático, (C5-C10 ) heteroarilo, o (C5-C10 ) heteroarilo- (C1-C12 ) -alifático, o dos grupos R6, que se unen al mismo átomo de nitrógeno, forman conjuntamente con ese átomo de nitrógeno, un anillo (C3-C10 ) - eterocíclico; en donde R¾ se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes J; V es -C(0)N(R8)-, -S(0)N(Ra)-, o - S ( O ) 2N ( R8 ) - ; en donde Rs es hidrógeno o (C1-C12)- alifático; T se selecciona de: (C6-C10) -arilo, (C6-C10)-arilo-(Cl-C12)alifático, (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo, [ (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo ] - (C1-C12 ) -alifático, (C3-C10) -heterociclilo, (C3-C10)-heterociclilo-(Cl-C12)-alifático, (C5-C10) heteroarilo, o (C5-C10) heteroarilo- (C1-C12) -alifático; o T se selecciona de: en donde : Rio es: hidrógeno , (C1-C12 ) -alifático, (C6-C10 ) -arilo , (C6-C10)-arilo-(Cl-C12)alifático, (C3-C10 ) -cicloalquilo o -ciclo lquenilo, [ (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo ] -(C1-C12 ) -alifático, (C3-C10)-heterociclilo, (C3-C10)-heterociclilo-Cl-C12)-alifático/ (C5-C10 ) -heteroarilo, o (C5-C10)-heteroarilo-(Cl-C12)-alifático, en donde cada T se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes J; K es un enlace, ( C 1 -C 12 ) -a 1 i f át i co , -O-, -S-, -NRg- , -C(O)-, o -C(0)-NR9-, en donde Rg es hidrógeno o (C1-C12 ) -alifático; y n es 1-3. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (IB) : (IB) en donde : A, junto con X e Y, es: un anillo aromático o no aromático de 3 a 6 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, 0, S, SO, o S02; en donde el anillo se fusiona opcionalmente a un (C6-C10 ) arilo, ( C5-C 10 ) he teroari lo , (C3- C10 ) cicloalquilo, o (C3-C10 ) heterociclilo ; en donde A tiene hasta 3 sust ituyentes seleccionados independientemente de J y en donde el anillo de 5 miembros a cual se fusiona ? tiene hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de J; y en donde X e Y son independientemente C(H) o N; J es halógeno, -0R' , -0C ( 0 ) N ( R' ) 2 , -N02, -CN, -CF3, -0CF3, -R' , oxo, tioxo, 1 , 2-met ilendioxi , 1,2-etilendioxi, -N(R')2, -SR' , -SOR', -S02R', -S02N( ')2, -SO3R' , -C(0)R', -C(0)C(0)R', -C (0) CH2C (0) R' , -C(S)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -C(0)N(R' )2, -OC (0 ) ( R' ) 2 , ~C(S)N(R')2, ~ (CH2) 0-2NHC (0) R' , -N (R' ) N (R' ) COR' , -N ( R ' )N(R' ) C ( 0 ) OR ' , -N ( R ' ) ( R' ) CON ( R' ) 2 , -N(R')S02R, -N (R' ) S02N (R) 2/ -N ( R ' ) C ( 0 ) OR ' , -N(R)C(0)R', -N ( R ' ) C ( S ) R ' , -N(R')C(0)N(R')2, -N (R')C(S)N(R')2, -N (COR' ) COR' , -N(0R')R', -CN, - C ( =NH ) N ( R' ) 2 , -C(0)N(OR')R', -C(=N0R')R', -OP ( 0 ) ( OR' ) 2 , -P(0) (R')2, -P(0) (OR')2, o -P (0) (H) (OR' ) ; en donde: dos grupos R' junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo aromático o no aromático de 3 a 10 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, O, S, SO, o S02, en donde el anillo se fusiona opcionalmente a un ( C6-C10 ) ar i lo, (C5- C10 ) heteroarilo, ( C3 -C 10 ) cicloa 1 qui 1 o , o un (C3-C10 ) heterociclilo, y en donde cualquier anillo tiene hasta 3 sus t i t uyent es seleccionados independientemente de J2 ; o cada R' se selecciona independientemente de: hidrógeno- , (Cl-C12)-alifático-, (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo- , [ (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo] - (C1-C12 ) -alif ático-, (C6-C10 ) -arilo-, (C6-ClO)-arilo-(Cl-Cl2)alifático-, ( C3-C10 ) -heterociclilo- , (C6-C10)-heterociclilo-(Cl-C12)alifático-, (C5-C10 ) -heteroarilo-, o (C5-C10) -heteroarilo- (Cl-C12)-alifático- / en donde R' tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J2 ; y J2 es halógeno, -OR' , -0C ( O ) ( R' ) 2 , -N02, -CN, -CF3, -OCF3, -R' , oxo, tioxo, 1 , 2-met ilendioxi , 1,2-etilendioxi, -N(R')2, -SR', -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -SO3R' , -C(0)R', -C(0)C(0)R', -C (O) CH2C (O) R' , -C(S)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -C(0)N(R' ) 2, -OC ( O ) ( R ' ) 2 , -C(S)N(R')2, - (CH2) o-2NHC (O) R' , -N ( R' ) N (R' ) COR' , -N (R' ) N (R' ) C (O) OR' , - ( R' ) ( R' ) CO ( R' ) 2 , -N(R')S02R', -N (R' ) S02 (R' ) 2, - (R' ) C (O) OR' , -N ( R' ) C ( O ) R ' , -N (R' ) C (S) R' , -N (R' ) C (O) N (R' ) 2, -N ( R' ) C ( S ) N ( R' ) 2 , - (COR' ) COR' , -N(OR')R', -CN , -C ( =NH ) N ( R' ) 2 , -C (O) (OR' ) R' , -C(=NOR')R', -OP ( O ) ( OR ' ) 2 , -P(0) (R)2, -P (0) (OR' ) 2, o -P (O) (H) (OR' ) . Ri y R3 son independientemente: (Cl-C12)-alifático-, (C3-C10) -cicloalquilo- o -cicloalquenilo-, [ (C3-C10 ) -cicloalquilo- o - ci c 1 oa lquen i lo ] - (Cl-Cl2)-alifático-, (C6-C10 ) -arilo- , (C6-C10)-arilo-(Cl-Cl2)alifático-, (C3-C10 ) -heterociclilo- , (C6-C10)-heterociclilo(Cl-C12)alifático-, (C5-C10 ) -heteroarllo- , o (C5-C10)-heteroarilo-(Cl-C12)-alifático-, en donde cada Ri y R3 se sustituye independiente y opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; en donde hasta 3 átomos de carbono alifático en Ri y R3 se pueden reemplazar por un heteroátomo seleccionado de O, , NH , S, SO, o S02 en un arreglo químicamente estable; R2 y R4 son independientemente: hidrógeno- , (C1-C12 ) -alifático-, (C3-C10) -cicloalquilo- (C1-C12) -alifático-, o (C6-C10) arilo- (C1-C12) -alifático-, en donde cada R2 y R se sustituye independiente y opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; en donde hasta dos átomos de carbono alifático en R2 y 4 se pueden reemplazar por un heteroátomo seleccionado de 0, N, NH, S, SO, o SO2; R5 es (C1-C12) -alifático, en donde cualquier hidrógeno se reemplaza opcionalmente con halógeno, y en donde cualquier átomo de carbono terminal de R5 se sustituye opcionalmente con sulfhidrilo o hidroxi; R5. es hidrógeno o (C1-C12 ) -alifático, en donde cualquier hidrógeno se reemplaza opcionalmente con halógeno, y en donde cualquier átomo de hidrógeno o halógeno unido a cualquier átomo de carbono terminal de R¾ se sustituye opcionalmente con sulfhidrilo o hidroxi; W es: en donde cada R6 es independientemente: hidrógeno- , (C1-C12) -alifático-, (C6-C10) -arilo-, (C6-C10) -arilo- (C1-C12) alifático-, (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo- , [ (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo] - (C1-C12) -alifático-, (C3-C10 ) -heterociclilo- , (C3-C10)-heterociclilo-(Cl-Cl2) -alifático-, (C5-C10 ) heteroarilo-, o (C5-C10) heteroarilo- (C1-C12) -alifático-, o dos grupos F que están unidos al mismo átomo de nitrógeno, forman junto con ese átomo de nitrógeno, un anillo (C3-C10)-heterociclico; en donde R6 se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes J; cada Ri8 es independientemente -OR' ; o los grupos Ri8 junto con el átomo de boro, es un anillo heterociclico de (C3-C10) miembros que tiene además del boro hasta 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NH , O, S, SO, y S02; V es -C(0)N(R8)-, -S(0)N(R8)-, - S ( O ) 2N ( R8 ) - , -OS(O)-, -0S(0)2-, -OC(O)-, u -O-; en donde R8 es hidrógeno o . (C1-C12)-alifático; T es : (C1-C12 ) -alifático -; (C6-C10) -arilo-, (C6-C10)-arilo-(Cl-C12)alifático-, (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo-, [ (C3-C10) -cicloalquilo o -cicloalquenilo] (C1-C12 ) -alifático-, (C3-C10 ) -heterociclilo- , (C3-C10)-heterociclilo-(Cl-C12) -alif ático-, (C5-C10 ) heteroarilo-, o (C5-C10) heteroarilo- (Cl-Cl2)-alifático-; o T es: en donde: Rio es: hidrógeno-, (C1-C12) -alifático-, (C6-C10) -arilo-, (C6-C10)-arilo-(Cl-C12)alifático-, (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo-, [ (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo] (C1-C12 ) -alif ático-, (C3-C10) -heterociclilo-, (C3-C10) -heterociclilo- (Cl-C12)-alifático-, (C5-C10 ) -heteroarilo-, o (C5-C10)-heteroarilo-(Cl-C12)-alifático-, en donde cada T se sustituye opcionalmente con hasta 3 sust ituyentes J; K es un enlace, ( C 1 -C 12 ) -al i fát i co , -O-, -S-, -NRg- , -C(0)-, o -C(0)-NR9-, en donde R9 es hidrógeno o (C1-C12 ) -alifático; y n es 1-3. Todavía en otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (II) : en donde: Xi es N(R20)-, -O-, -S-, o -C(R')2- X2 es c(0)-, -C(S)-, -S(0)-, o -s(0)2-; W es: m e s 0 ó 1 ; cada R17 es independientemente: hidrógeno-, (Cl-C12)-alifático-, (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo-, [ (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo] (C1-C12) -alifático-, (C6-C10 ) -arilo-, (C6-C10)-arilo-(Cl-C12) alifático-, (C3-C10)-heterociclilo-, (C3-C10)-heterociclilo-(Cl-C12)-alifático-, (C5-C10) heteroarilo-, o (C5-C10)heteroarilo-(C1-C12) -alifático-, o dos grupos R17 que están unidos al mismo átomo de nitrógeno, forman junto con ese átomo de nitrógeno, un anillo he t e roe i c 1 i co de (C3-C10) miembros que tiene además del nitrógeno hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NH, 0, S, SO, y S02; en donde R17 se sustituye opcionalmente con hasta 3 sust ituyentes J; cada Ras es independientemente -0R' ; o ambos grupos OR' junto con el átomo de boro, es un anillo heterociclico de (C5-C20) miembros que tiene además del boro hasta 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NH, 0, S, SO, y S02; R5 y R51 son independientemente hidrógeno o (C1-C12 ) -alifático, en donde cualquier hidrógeno se reemplaza opcionalmente con halógeno, y en donde cualquier átomo de carbono terminal se sustituye opcionalmente con sulfhidrilo o hidroxi, y en donde hasta dos átomos de carbono alifático se pueden reemplazar por un heteroátomo seleccionado de N, NH, 0, S, SO, o S02; o R5 y R 5 ' junto con el átomo al cual están unidos es un anillo de 3 a 6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados de N, NH, 0, S, SO,, o S02; en donde el anillo tiene hasta 2 sus t i tuyent e s seleccionados independientemente de J; Rl, Rl', ll, Rll', R13, y R13' son independientemente: hidrógeno- , (Cl-C12)-alifático-, (C3-C10) -cicloalquilo o -cicloalquenilo- , [ (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo] -(Cl-C12)-alifático-, (C6-C10) -arilo-, (C6-C10)-arilo-(Cl-C12)alifático-, (C3-C10 ) -heterocíclilo- , (C6-C10)-heterociclilo-(Cl-C12)alifático, (C5-C10 ) -heteroarilo- , o (C5-C10)-heteroarilo- (Cl-C12)-alifático-; o Ri y Ri' junto con el átomo al cual están unidos es un anillo de 3 a 6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados de N, NH, 0, S, SO, o S02; en donde el anillo tiene hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de J; o Rii y Rii' junto con el átomo al cuale están unidos es un anillo de 3 a 6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados de N, NH, 0, S, SO, o S02; en donde el anillo tiene hasta 2 sust ituyentes seleccionados independientemente de J; o R13 Y Ri3' junto con el átomo al cual están unidos es un anillo de 3 a 6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados de N, NH, 0, S, SO, o S02; en donde el anillo tiene hasta 2 sus t ituyentes seleccionados independientemente de J; en donde cada Ri, Ri> , Rn, R » , R13, y R13' se sustituye independíente y opci onalment e con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; y en donde cualquier anillo se fusiona opcionalmente a un (C6-C10) arilo, (C5-C10 ) heteroarilo, (C3-C10 ) cicloalquilo, o ( C3 -Cl 0 ) het er ocicl i 1 o ; y en donde hasta 3 átomos de carbono alifático en cada Ri, Ri-, Rn, Rll' , R13, y R13' se pueden reemplazar por un heteroátomo seleccionado de 0, N, NH, S, SO, o S02 en un arreglo químicamente estable; R2, R4, i2/ y R20 son independientemente hidrógeno-, (C1-C12 ) -alifático-, (C3-C10 ) -cicloalquilo-, (C3-C10) -cicloalquilo- (C1-C12) -alifático-, o (C6-C10) arilo- (C1-C12) -alifático-, en donde" cada R2/ R¾ , R 12 , y R20 se sustituye independiente y opcionalment e con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; en donde hasta dos átomos de carbono alifático en R2, RA, R i 2 # y R20 se pueden reemplazar por un he teroátomo seleccionado de 0, N, NH, S, SO, o S02; o R 11 y R 12 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un sistema de anillo carbocíclico he t e roci el ico , monocíclico de 3 a 20 miembros, biciclico de 4 a 20 miembros, o triciclico de 5 a 20 miembros ; en donde, en el sistema de anillo bi- y triciclico, cada anillo se fusiona, o se conecta por puente, linealmente o espirocíclico; en donde cada anillo o es ya sea aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona del grupo que consiste de N, NH, O, S, SO, y S02; en donde cada anillo se fusiona opcionalmente a un (C6-C10) arilo, ( C5 -Cl 0 ) het e roar i lo , (C3-C10 } cicloalquilo, o ( C3 -C 10 ) het eroci cl i 1 o ; y en donde el anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; o R12 y R13 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un sistema de anillo carbocíclico o heterociclico monociclico de 4 a 20 miembros, bicíclico de 5 a 20 miembros, o triciclico de 6 a 20 miembros ; en donde, en el sistema de anillo bi y triciclico, cada anillo se fusiona, se conecta por puente, linealmente o espirocí clico; en donde cada anillo es ya sea aromático o no a romát ico; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona del grupo que consiste de N, NH, 0, S, SO, y S02; en donde cada anillo se fusiona opcionalmente a un (C6-C10) arilo, (C5-C10 ) heteroarilo, (C3-Cl 0 ) cicloalquilo , o ( C3 -Cl 0 ) heterocicl i lo ; y en donde el anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; o Rn y R13 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un sistema de anillo carbocíclico o heterociclico, monociclico de 5 a 20 miembros, biciclico de 6 a 20 miembros, o tricíclico de 7 a 20 miembros ; en donde, en el sistema de anillo bi y tricíclico, cada anillo se fusiona, se conecta por puente, linealmente o espirociclico ; en donde cada anillo es ya sea aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterocí clico se selecciona del grupo que consiste de N , NH, O, S, SO, y S02; en donde cada anillo se fusiona opcionalmente a un (C6-C10) arilo, (C5-C10) heteroarilo, (C3-C10)cicloalquilo, o (C3-C10)heterociclilo; y en donde el anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; o Riií Ri2/ y Ri3 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico biciclico de 5 a 20 miembros, o tricíclico de 6 a 20 miembros; en donde, en el sistema de anillo bi y tricíclico, cada anillo se fusiona, se conecta por puente linealmente, o espirociclico; en donde cada anillo es ya sea aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona del grupo que consiste de , NH, 0, S, SO, y S02; en donde cada anillo se fusiona opcionalmente a un (C6-C10) arilo, (C5-C10 ) heteroarilo, (C3-C10 ) cicloalquilo, o ( C 3-C 10 ) het e r oc icl i 1 o ; y en donde el anillo tiene hasta 3 sust ituyentes seleccionados independientemente de J; o Ri3< y R2 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un sistema de anillo carbociclico o heterociclico de monocíclíco de 3 a 20 miembros, ciciclico de 4 a 20 miembros, o triciclico de 5 a 20 miembros ; en donde, en el sistema de anillo bi y triciclico, cada anillo se fusiona, se conecta por puente, linealmente, o espirociclico ; en donde cada anillo es ya sea aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona del grupo que consiste de N, NH, O, S, SO, y S02; en donde cada anillo se fusiona opcionalmente a un (C6-C10) arilo, ( C5 -Cl 0 ) he teroari lo , (C3-CIO ) cicloalquilo, o ( C3 -C 10 ) he t erocicl i lo ; y en donde el anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; R5 y R13 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un sistema de anillo carbociclico o heterociclico monocíclico de 18 a 23 miembros, biciclico de 19 a 24 miembros, o triciclico de 20 a 25 miembros; en donde, en el sistema de anillo bi y triciclico, cada anillo se fusiona, se conecta por puente, linealmente, o espirocíclico; en donde cada anillo es ya sea aromático o no aromático ; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona del grupo que consiste de N, NH, O, S, SO, y S02; en donde cada anillo se fusiona opcionalmente a un (C6-C10) arilo, ( C5-C10 ) heteroarilo , (C3-C 10 ) c i cloa lqui lo , o ( C3 -C 10 ) het e roci el i lo ; y en donde el anillo tiene hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente de J; o Ri y R12 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un sistema de anillo carbociclico o heterociclico, monocíclico de 18 a 23 miembros, bicíclico de 19 a 24 miembros, o tricíclico de 20 a 25 miembros; en donde, en el sistema de anillo bi y triciclico, cada anillo se fusiona, se conecta por puente, li ealmente, o espirocíclíco; en donde cada anillo es ya sea aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona del grupo que consiste de N, NH , O, S, SO, y S02; en donde cada anillo se fusiona opcionalmente a un (C6-C10 ) arilo, (C5-C10 ) heteroar ilo, (C3-C10 ) cicloalquilo, o ( C 3 -Cl 0 ) het eroc i clil o ; y en donde el anillo tiene hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente de J; o Ri4 es -H, -S(0)R', -S(0)2R', -C(0)R', -C(0)OR', -C(0)N(R')2, - (R' ) C (0) R' , -N (COR' ) COR' , -S02N(R')2, -S03R', -C(0)C(0)R', -C (O) CH2C (0) R' , -C(S)R', -C(S)N(R')2, - (CH2) 0-2NHC (O) R' , -N (R' ) N ( R ' ) COR' , -N (R' ) N (R' ) C (O) OR' , -N ( R ' ) N ( R ' ) CON ( R ' ) 2 , -N(R')S02R', -N(R')S02N(R)2, -N (R' ) C (O) OR' , -N(R')C(0)R', -N(R')C(S)R, -N(R')C(0)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N ( COR ' ) COR' , -N(0R')R', -C (=NH) (R' ) 2 , -C ( 0 ) N ( OR ' ) R ' , -C(=NOR')R, -OP ( O ) ( OR' ) 2 r -P(0) (R')2, -P(0) (OR')2, o -P (O) (H) (OR' ) ; Ris y i6 son independientemente halógeno, -OR' , -OC ( 0 ) N ( R' ) 2 i -N02, -CN, -CF3, -OCF3, -R' , oxo, 1 , 2 -met ilendioxi , 1 , 2 -et ilendioxi , -N (R' ) 2, -SR' , -SOR' , -S02R' , -S02N(R')2, -S03R' , -C(0)R', -C(0)C(0)R', -C (0) CH2C (O) R' , -C( S)R', -C(0)0R', -0C(0)R', -C(0)N(R')2, -OC (0) (R' ) 2, -C(S)N(R')2, - (CH2 ) 0-2NHC (0) R' , -N (R' ) N (R' ) COR' , -N ( R ' ) N ( R ' ) C ( 0 ) OR ' , -N ( R' )N(R' ) CON ( R ' ) 2 , -N(R')S02R', -N ( R' ) S02 ( R ) 2 , -N (R' ) C (O) OR' , -N (R' ) C (O) R' , -N(R')C(S)R', -N (R' ) C (O) N (R' ) 2, -N (R' ) C (S) N (R' ) 2, -N ( COR ' ) COR' , -N(0R')R', -CN, -C ( =NH ) ( R ' ) 2 / -C ( 0 ) ( OR' ) R' , -C(=NOR')R', -OP (O) (OR' ) 2, -P(0) (R')2, -P(0) (OR')2, o -P (O) (H) (OR' ) ; Z2 es =0, =NR' , =NOR' , o = el C(R')2; Ris es -OR' , -CF3, -OCF3, -R', -N(R')2, -SR', -C(0)R', -COOR -C0N(R')2, -N(R')C0R, o - ( COR ' ) COR' ; J es halógeno, -OR' , -OC (O) N ( R' ) 2, -N02, -CN, -CF3, -OCF3, -R' , oxo, tioxo, 1, 2 -met i 1 endi oxi , 1,2-etiendioxi, -N(R')2, -SR' , -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -SO3R' , -C(0)R', -C(0)C(0)R', -C (O) CH2C (O) R' , -C(S)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -C(0)N(R')2, -OC ( O ) ( R' ) 2 , -C(S)N(R')2, - (CH2) 0-2NHC (O) R' , -N ( R' ) N ( R' ) COR ' , -N (R' ) N (R' ) C (O) OR' , -N ( R' ) N ( R ' ) CON ( R' ) 2 , -N(R')S02R', -N (R' ) S02N (R) 2, -N ( R' ) C ( 0 ) OR ' , - ( R ' ) C ( O ) R ' , - ( R' )C(S)R' , -N (R' ) C (O) N (R' ) 2, - ( R ' ) C ( S ) ( R ' ) 2 , -N (COR' ) COR' , -N(OR')R', -CN, -C ( =NH ) N ( R' ) 2 , -C ( 0 ) N ( OR' ) R' , -C(=NOR')R', -OP ( 0 ) ( OR' ) 2 , -P(0) (R')2, -P(0) (OR')2, o -P (0) (H) (OR' ) ; en don-de: dos grupos R' junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo aromático o no aromático de 3 a 10 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, 0, S, SO, o S02, en donde el anillo se fusiona opcionalment e a un (C6-C10 ) arilo, (C5- C10 ) heteroarilo, ( C 3-C 10 ) c cloa 1 qui lo , o un (C3-C10) eterociclilo, y en donde cualquier anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J2; o cada R' se selecciona independientemente de: hidrógeno- , (Cl-C12)-alifático-, (C3-C10) -cicloalquilo o -cicloalquenilo- , [ (C3-C10) -cicloalquilo o -cicloalquenilo] - (Cl-C12)-alifático-/ (C6-C10) -arilo-, (C6-C10) -arilo- (Cl-C12)alifático-, (C3-C10) -heterociclilo-, (-C6-C10) -heterociclilo- (Cl -C 12) alifático-, (C5-C10) - eteroarilo-, o (C5-C10) -héteroarilo- (Cl-C12)-alifático- ; en donde R' tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J2 y J2 es halógeno, -0R' , -0C ( 0 ) N (R ' ) 2 , -N02, -CN, -CF3, -OCF3, -R' , oxo, tioxo, 1 , 2 -met i lendioxi , 1,2-etilendioxi, -N(R')2, -SR', -SOR', -S02R', -S02N(R)2, -SO3R, -C(0)R', -C(0)C(0)R' , -C(0) CH2C (0) ' , -C (S) R' , -C(0)0R', -0C(0)R', -C(0)N(R')2, -0C ( 0 ) ( R' ) 2 , -C(S)N(R')2, - (CH2) 0-2NHC (0) R' , -N ( R' ) N ( R' ) COR' , - ( R ' ) ( R ' ) C ( O ) OR ' , -N (R' ) N (R' ) CO (R' ) 2, -N(R')S02R', - ( R' ) S02 (R' ) 2 / - (R' ) C (0) OR' , -N(R')C(0)R', - ( R ' ) C ( S ) ' , - (R')C(0)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N (COR' ) COR' , -N(0R')R', -CN, -C ( =NH ) ( R' ) 2 , -C (0) N (OR' ) R' , -C(=N0R')R', -0P ( O) ( OR' ) 2 , -P(0) (R')2, -P (0) (OR' ) 2, o -P (0) (H) (OR' ) .
Definiciones Las referencias en la presente a la fórmula (I) significa que incluyen tanto la fórmula (IA) como la fórmula ( IB) . El término "arilo", en el sentido en el que se utiliza en la presente, significa un sistema de anillo carbociclico aromático monocíclico o biciclico. Fenilo es un ejemplo de un sistema de anillo aromático monocíclico . Los sistemas de anillo aromático biciclico incluyen los sistemas en donde ambos anillos son aromáticos, por ejemplo, naftilo, y sistemas en donde únicamente uno de los. dos anillos es aromático, por ejemplo, tetralina. El término "heterociclilo", en el sentido en el que se utiliza en la presente significa un sistema de anillo no aromático monocíclico o biciclico que tiene de 1 a 3 heteroátomos o grupos heteroatomicos en cada anillo seleccionado de O, N, NH, S, SO, o S02 en un arreglo químicamente estable. En una modalidad del sistema de anillo no aromático biciclico de "heterociclilo" uno o ambos anillos pueden contener el heteroátomo o grupos heteroatomicos. El término "heteroarilo" , en el sentido en el que se utiliza en la presente, significa un sistema de anillo aromático monocíclico o biciclico que tiene de 1 a 3 heteroátomos o grupos heteroatomicos en cada anillo se selecciona de O, N, NH o S en un arreglo químicamente estable. En esta modalidad de sistema de anillo aromático biciclico de "heteroarilo": - uno o ambos anillos pueden ser aromáticos; y uno o ambos anillos pueden contener el heteroátomo o grupos heteroatomicos.
El término xxalifático" , en el sentido en el que se utiliza en la presente, significa un alquilo, alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificado. Se debe entender que las modalidades de alquenilo o alquinilo necesitan al menos dos átomos de carbono en la cadena alifática. El término " c i c loa 1 qui 1 o o cicloalqueni lo" se refiere a un sistema de anillo carbocíclico monociclico o fusionado o de puente biciclico que no es aromático. Los anillos de cicloalquenilo tienen una o más unidades de insaturación . Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopent ilo , ciclohexilo, ciclohexenilo , cicloheptilo, cicloheptenilo, norbornilo, adamantilo y decalinilo. La frase "arreglo químicamente estable", en el sentido que se utiliza en la presente, se refiere a una estructura de compuesto que hace al compuesto suficientemente estable para permitir la producción y administración a un mamífero mediante los métodos conocidos en la técnica. Típicamente, estos compuestos están estables a una temperatura de 40°C o menor, en ausencia de humedad u otra condición químicamente reactiva, durante al menos una semana.
Los compuestos de las fórmulas (IA) y (IB) de la presente invención representan una selección del género de la WO 02/18369. Los solicitantes han inventado un subgénero dentro del género de la WO 02/18369 que contienen uno o ambos de los siguientes dos elementos estructurales distintos: 1. Un sistema de anillo a z ahe t e rocí el i co fusionado que contiene el anillo A, en donde el anillo A en la fórmula (I) está adyacente al átomo de nitrógeno en el anillo (es decir, el átomo X en la fórmula (I) está adyacente al átomo de nitrógeno en el anillo de la estructura) ; 2. Un donador de enlaces de hidrógeno en la porción de remate en P4 de los compuestos de la fórmula (I) [radical T en la fórmula (I) ] . Sin desear estar vinculados por la teoría, los solicitantes creen que el primer elemento estructural, a saber, el anillo A, que está adyacente al átomo de nitrógeno en el anillo sobre la estructura de los compuestos de la fórmula (I) , proporciona una orientación fácil de tal forma que los compuestos de la presente invención tienen una interacción mejorada con la región de P2 del sitio activo de la serina proteasa. Los solicitantes creen que el segundo elemento estructural, un donador de enlaces de hidrógeno en el radical T en la fórmula (I), proporciona un punto de interacción adicional entre los compuestos de la presente invención y el sitio activo de serina proteasa, reforzando con esto la afinidad de unión. En una modalidad preferida, el segundo elemento estructural comprende la siguiente entidad: Sin estar vinculados a ninguna teoría, los solicitantes creen además que esta entidad pirrol (como el segundo elemento estructural) proporciona interacciones de enlaces de hidrógeno particularmente favorables con el sitio activo de la serina proteasa, reforzando con esto la afinidad de unión de los compuestos que tienen esta entidad por eso. Esta interacción favorable refuerza la afinidad de unión de los compuestos que tienen el primer elemento estructural (es decir, el anillo A) así como también aquellos que tienen otros elementos estructurales. Como se reconocería por un practicante experimentado, el étimo de hidrógeno en la posición 1 del pirrol se podría sustituir con un grupo apropiado (por ejemplo, Ri4 como se define en la presente) para reforzar las propiedades biológicas. Por lo tanto, una modalidad de esta invención proporciona un compuesto de la fórmula (III) , donde Pl, P2, P3, y P4 designan los residuos de un inhibidor de serina proteasa como se sabe por aquellos expertos en la técnica y Ri4, Ris^ Ri6, Ri9r y Z2 sen como se definen en la presente: Por lo tanto, todos los compuestos que tienen: 1) los elementos estructurales de un inhibidor de serina proteasa; y 2) la entidad pirrol se consideran parte de esta invención. Los compuestos que tienen los elementos estructurales de un inhibidor de serina proteasa incluyen de manera enunciativa: los compuestos de las siguientes publicaciones: WO 97/43310, US2002001629 , WO 01/81325, WO 02/08198, WO 01/77113, WO 02/08187, WO 02/08256, WO 02/08244, WO 03/006490, WO 01/74768, WO 99/50230, WO 98/17679, WO 02/48157, US20020177725 , WO 02/060926, US20030008828 , WO 02/48116, WO 01/64678, O 01/07407, WO 98/46630, WO 00/59929, WO 99/07733, WO 00/09588, US20020016442 , O 00/09543, WO 99/07734, US6,018,020, WO 98/22496, US5,866,684, WO 02/079234, WO 00/31129, WO 99/38888, WO 99/64442, y WO 02/18369, que se incorporan en la presente como referencia. De esta forma, cualquier compuesto de las publicaciones anteriores se puede modificar para tener esta entidad pirrol, o un derivado de la misma. Cualquier compuesto forma parte de esta invención. Por ejemplo, el compuesto A en la WO 02/18369 (pág. 41) : se puede modificar para proporcionar el siguiente compuesto de esta invención: en donde R14, R15, Ríe, i9? y Z2 son como se definen en la presente .
Modalidades preferidas De acuerdo con una modalidad preferida de la fórmula (I), A junto con X e Y es un anillo no aromático o aromático carbocíclico de 3-6 miembros. De mayor preferencia, A junto con X e Y es ciclopropi lo , ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo o fenilo. Incluso de mayor preferencia, A junto con X e Y es ciclohexilo o ciclopentilo. Con la máxima preferencia, A junto con X e Y es ciclohexilo. De acuerdo con otra modalidad preferida, A junto con X e Y es un anillo heterociclico de 3-6 miembros. De mayor preferencia, A junto con X e Y es un anillo heterociclico de 5-6 miembros. De acuerdo con otra modalidad preferida, A junto con X e Y es un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros . Según todavía otra modalidad preferida, A junto con X e Y se fusiona a un ( C 6 -Cl 0 ) ar i lo , (C5-C10 ) heteroarilo, (C3-C10) cicloalquilo o (C3-C10)-heterociclilo. De preferencia, A junto con X e Y se fusiona a ciclohexilo, ciclopentilo, fenilo o pir idilo .
De acuerdo con otra modalidad preferida, el se 51 De acuerdo con otra modalidad más preferida, A, junto con X, Y y el anillo que contienen el átomo de nitrógeno, es: De mayor preferencia, A, junto con X, Y y el anillo que contienen el átomo de nitrógeno, es: De acuerdo con una modalidad preferida, T se selecciona de: ( C 6-C10 ) -ari lo , ( C6-C10 ) -arilo- (Cl-C12 ) alifático, (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo, ' [ ( C3-C10 ) -Cicloalquilo o -cicloalquenilo] -(Cl-C12)-alifático, (C3-C10) -heterociclilo, {C3-C10)-heterociclilo-(Cl-C12)-alifático, (C5-C10 ) heteroarilo, o (C5- C10 ) heteroarilo- (C1-C12 ) -alifático, en donde cada T se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentés J . De acuerdo con otra modalidad preferida, T es : en donde : Rio es: hidrógeno, (C1-C12 ) -alifático, (C6-C10 ) -arilo, (C6-C10)-arilo-(Cl-C12)alifático, (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo, [ (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo ] -(C1-C12 ) -alifático, (C3-C10 ) -heterociclilo, (C3-C10) -heterociclilo- (C1-C12) -alifático, (C5-C10 ) heteroarilo, o (C5-C10) heteroarilo- (Cl-C12)-alifático, en donde cada T se sustituye opciona lment e con hasta 3 sustituyentes J; K es un enlace, -R9, -0-, -S-, -NR9-, -C(0)-, o -C(0)-NR9-, en donde R9 es hidrógeno o C1-C12 alifático; y n es 1 - 3. En la modalidad anterior, T también puede ser : De acuerdo con una modalidad más preferida, T contiene al menos una entidad donadora de enlaces de hidrógeno seleccionada de -NH2, -NH-, -OH o -SH.
De acuerdo con otra modalidad más preferida, cciona de: en donde : T se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes J; Z es independientemente 0, S, NRio, C (Rio) 2; n es independientemente 1 ó 2; y es independientemente un enlace individual o un doble enlace. De acuerdo con todavía otra modalidad preferida, T se selecciona de: en donde Z es como se definió anteriormente. En una modalidad más preferida, T es: De acuerdo con una modalidad preferida, W es -C (0) -C (O) -R6 (o, en la fórmula (II), -C ( 0 ) -C ( 0 ) -Ri7 ) . De preferencia, Rg (y/o R17) son: fenilo, piridilo, (C3-C6) -alquilo, ( C3-C 6 ) - cicl oa lqui lo , -OH, -0- (C1-C6) -alquilo, -N (H) - (C3-C6 ) -cicloalquilo , -N (H) -C (H) (CH3) - (C6-C10) arilo, -N ( H ) -C ( H ) ( CH3 ) - ( C 3 - CIO ) -heterociclilo, o -N ( H ) -C ( H ) ( CH3 ) - ( C5 -Cl 0 ) -heteroarilo, en donde cada arilo, heterociclilo, y heteroarilo se sustituye opcionalmente con halógeno. Las modalidades preferidas se seleccionan de: - De mayor preferencia, R6 (y/o Ri7) son isopropilo . De acuerdo con otra modalidad preferida de la fórmula (II), W es -C(0)-H. De acuerdo con otra modalidad preferida, W es -C (0) -C (0) -0R6. De mayor preferencia, R6 es H o met i lo . De acuerdo con una modalidad más preferida, R6 se selecciona de hidrógeno, ( Cl -C 12 ) -al i fá t i co , (C6-C10 ) -arilo, ( C 3 -C 10 ) - c ic loa lqu i lo o -cicloalquenilo, (C3-C10 ) -heterociclilo o (C5- C10) heteroarilo. De acuerdo con otra modalidad preferida, es -C (O) -C (O) -N (R6) 2· De mayor preferencia, R6 se selecciona de hidrógeno, (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo, o ( C3 -C 10 ) -het eroci cli 1 o .
Alternati amente, un R6 es hidrógeno y el otro R6 es: (C6-C10 ) -ari lo- (Cl -C3 ) alquilo- , en donde el alquilo se sustituye opcionalmente con C02H; (C3-C6) cicloalquilo-; (C5 ) -heterociclilo- (C1-C3 ) alquilo- ; ( C3-C6 ) alquenilo- ; o cada R6 es (C1-C6 ) -alquilo- .
Alternati amente, cada R6 es (C1-C3 ) -alquilo- . De mayor preferencia, -NHR6 en se selecciona de: Las modalidades más preferidas de W son como sigue : W e s : en donde R17 es hidrógeno heteroarilo, o C 9 -het e roari 1 o , en donde Ri7 hasta 3 sust ituyentes seleccionados de J.
W es : donde R17 es hidrógeno, (C1-C6)-alquilo, ( C 6 - C 10 ) -ar i 1 o , o C3-C 6-cicloalqui lo- ( Cl -C3)-alquilo, en donde el cicloalquilo de preferencia es un grupo ciclopropilo . El grupo arilo se sustituye opcionalmente con hasta 3 grupos J, en donde J es halógeno, preferencia cloro o flúor.
W es: n donde R17 es hidrógeno o (Cl en donde R17 es hidrógeno, (Cl- C6) -alquilo, ( Cl-C 6 ) -alquenilo , (C6-C10 ) -arilo- (Cl-C6) -alquilo-, o ( C 6 -C 10 ) -het e roa r i 1 o- ( C 1 - C 6 ) -alquilo-, en donde Ri7 se sustituye opcionalment e con hasta 3 grupos J. Los sust ituyentes J preferidos en los grupos alquilo y arilo son halógeno, carboxi, y heteroarilo. Los sust ituyentes más preferidos en los grupos arilo son halógeno (preferencia cloro o flúor) y los sustituyentes J más preferidos en los grupos alquilo son carboxi y heteroarilo.
De acuerdo todavía con otras modalidades preferidas de la fórmula (II), W es: De acuerdo con una modalidad preferida, cada Ríe junto con el átomo de boro, es un anillo heterociclico de (C5-C7) miembros que no tiene ningún heteroátomo adicional distinto del átomo de boro y los dos átomos de oxigeno. Los grupos preferidos se seleccionan de: en donde R' es, preferencia, ( C 1 -C 6 ) -a lqui lo ) y es, de mayor preferencia, metilo.
De acuerdo con una modalidad preferida, Ri se selecciona de : De acuerdo con una modalidad preferida, R3 se selecciona de: De acuerdo con una modalidad preferida, R3 es : De acuerdo con una modalidad preferida, R« e s : De acuerdo con una modalidad preferida, R5 se selecciona de : De acuerdo con una modalidad preferida, R5 es hidrógeno y R5 es distinto de hidrógeno. De acuerdo con una modalidad preferida, R2 y R4 cada uno se selecciona independientemente de H, metilo, etilo o propilo. De acuerdo con una modalidad preferida, V es -C(0]-NR8-. De mayor preferencia, V es -C(0)-NH-. De acuerdo con una modalidad preferida, J es halógeno OR' , -N02, -CF3, -OCF3, -R' , oxo, 1,2-metilendioxi, -N(R' )2, -SR' , -SOR' , -S02R' , -C(0)R' , -COOR' -CON(R' )2,. -N(R' )COR' , -N ( COR' ) COR' , -CN, o -S02 (R' ) 2.
De acuerdo con una modalidad preferida, J2 es halógeno, -0R' , -N02, -CF3, -OCF3, -R' , oxo, 1,2-metilendioxi, -N(R' )2, -SR' , -SOR' , -S02R' , -C(0)R' , -COOR -C0N(R' )2, -N(R')COR' ,. - ( COR ' ) COR ' , -CN, o -S02N (R' ) 2. En J y J2 el halógeno de preferencia es cloro o flúor. De mayor preferencia, el halógeno es flúor. De acuerdo con una modalidad preferida de la fórmula (II) , Xi es -N(R20)-, -0-, o -C(R' )2-. De mayor preferencia, Xi es -N(R20)-. De acuerdo con una modalidad preferida de la fórmula (II) , X2 es -C(0)-. De acuerdo con una modalidad preferida de la fórmula (II) , R2, R4, y R2o, cada uno se selecciona independientemente de H o ( C1-C3 ) -alquilo- . De mayor preferencia, cada R2, R4, y R20 son H. De acuerdo con una modalidad preferida de la fórmula (II), Ri4 es -H, -S(0)R', -S(0)2R', -C(0)R', -C(0)0R' , -C(0)N(R')2, -N (R' ) C (O) R' , -N (COR' ) COR' , o -S02N(R')2. De mayor preferencia, Ri es hidrógeno. De acuerdo con una modalidad preferida de la fórmula (II) , R15 y Ri6 son independientemente halógeno, -0R' , -N02, -CF3, ~0CF3, -R' , oxo, 1,2-metilendioxi , -N(R' )2, -SR' , -SOR' , -S02R' , -C(0)R' , -COOR' -CON(R' )2, -N(R')COR' , -N ( COR' ) COR' , -CN, o -S02N(R' )2« De mayor preferencia, R15 y R16 son independientemente ( C 1 -C6 ) -alquilo- . Incluso de mayor preferencia, cada R15 y Ríe es metilo. De acuerdo con una modalidad preferida de la fórmula (II), Z es 0 y R19 es: (C1-C6) -alquilo- (C3-C10) -cicloalquilo-, [ (C3-C10 ) -cicloalquilo] - (C1-C12) -alifático-, (C6-C10) -arilo-, (CG-CIO) -arilo- (C1-C6) alquilo, (C3-C10)-heterociclilo, (C6-C10 ) -heterociclilo- (C1-C6) alquilo, (C5-C10) -heteroarilo, o (C5-C10) -heteroarilo- (C1-C6) -alquilo; en donde Ri9 tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J2; y en donde hasta 3 átomos de carbono alifático en R19 se pueden reemplazar por un heteroáto o seleccionado de 0, NH, S, SO, o SO2 en un arreglo químicamente estable. De mayor preferencia, R19 es (C1-C6)-alquilo-. De mayor preferencia, R19 es metilo. De acuerdo con una modalidad preferida de la fórmula (II) , 14 es H; Z2 es CH2; o R19 es: De mayor preferencia, Ri4 es H ; Z2 es CH2; y R19 es como se representó inmediatamente antes. De acuerdo con otra modalidad preferida de la fórmula (II), cada Ri9 es metilo; Z2 es 0; o R14 es: De mayor preferencia, cada RXg es metilo; Z2 y R14 es como se representó inmediatamente Incluso de mayor preferencia RX4 es: En esta modalidad, R' es, preferencia, ( C 1 - C 6 ) alquilo.
De acuerdo con otra modalidad preferida de la fórmula (II) , Z2 es: De mayor preferencia, cada R19 es metilo; R1 es H; y Z2 es como se representó inmediatamente antes. De acuerdo con otra modalidad preferida de la fórmula (II) , Z2 es : De acuerdo con una modalidad preferida de la fórmula (II) , Ri, es H.
De acuerdo con una modalidad preferida de la fórmula (II), R13' es H. De acuerdo con una modalidad preferida de la fórmula (II) , Rn- es H. De acuerdo con una modalidad preferida de la fórmula (??) , R12 es H. De acuerdo con una modalidad preferida de la fórmula (II), R12 es: ( Cl -C 6 ) -alqui lo- , (C3-C10)-cicloal quilo, [ (C3-Cl0)-cicloal quilo] -(C1-C12)-alquilo-, ( C6-C 10 ) -ari 1 o- , (C6-C10) -arilo- (Cl- C6)alquilo-, ( C3-C10 ) -het eroci cl i lo- , (C6-C10)-heterociclilo- (C1-C6) alquilo-, (C5-C10) -heteroarilo-, o ( C5-C10 ) -het eroarilo- ( Cl -C6 ) -alquilo- . De mayor preferencia, R12 es isobutilo, ciclohexilo, ciclchexilmetilo, bencilo, o feniletilo. Incluso de mayor preferencia, Rn es H. De acuerdo con una modalidad preferida de la fórmula (II), Rü es (C1-C6) -alquilo- , (C3-C10)-cicloal quilo-, [ (C3-C10)-cicloal quilo] - (Cl-C 12)-alquilo-, ( C6-C10 ) -arilo-, (C6-C10 ) -arilo- ( Cl- C6)alquilo-; ( C3-C10 ) -het erocicl i lo- , (C6-C10)-heterociclilo- (C1-C6) alquilo-, (C5-C10 ) -heteroarilo-, o ( C5 -C 10 ) -he t eroa r i 1 o- ( C 1 -C 6 ) -a lquilo- . De mayor preferencia, R es ( C1-C6 ) -alqui lo- , (C3-C10)-cicloalquilo-, [ ( C3-C10 ) -cicloalqui lo ] - ( C1-C12 ) - alquilo-, (C6-C10) -arilo- (C1-C6) -alquilo-; (C6-C10)-heterociclilo- (C1-C6) alquilo-, o (C5-C10)-heteroarilo- (C1-C6) -alquilo- . Incluso de mayor preferencia, Rn y R12 son H. De acuerdo con una modalidad preferida de la fórmula (II), el De mayor preferencia, el radical es: De acuerdo con una modalidad preferida de la fórmula ( I I ) , el o el radical es: en donde cada B forma independientemente un sistema de anillo carbocíclico o heterociclico de 3 a 20 miembros; en donde cada anillo B es ya sea aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico es , NH , O, S, SO, o S02; en donde cada anillo se fusiona opcionalmente a un (C6-C10 ) arilo, ( C5-C 10 ) heteroar ilo , (C3-C10 ) cicloalquilo, o ( C3 -Cl 0 ) hete rocicl i 1 o ; y en donde cada anillo tiene hasta 3 sust ituyentes seleccionados independientemente de J. En la modalidad inmediatamente anterior, uno de los sistemas de anillo preferido es: CHR ' - , -S02-CHR -, o -N-. R' de preferencia es (Cl-C12 ) -alifático, ( C6-C10 ) -ar ilo, ( C6-C10 ) arilo- ( Cl-C12 ) -alifático, o ( C3 -Cl 0 ) - cicl oa lqui 1 o . El alifático es, de mayor preferencia, un (C1-C6)-alquilo y el cicloalquilo de mayor preferencia es un (C3-C7 ) -cicloalquilo . Estos sistemas del anillo se describen de manera más completa enseguida. Las modalidades preferidas de los sistema de anillo 1, 2, 3, y 4, se describen más adelante; los sistemas de anillo 1, 2, 3, y 4, son respectivamente: En el sistema de anillo preferencia se selecciona de: ?? anillo D de preferencia se selecciona 81 en donde R es alifático, arilo, aralq cicloalquilo . 83 De acuerdo con otra modalidad preferida, el sistema de anillo 1 se selecciona del grupo: Sistema de Anillo 2 En el sistema de anillo 2, el anillo preferencia se selecciona de: El sistema de anillo 2 de preferencia selecciona de : Sistema de Anillo 3 En el sistema de anillo 3, las modalidades preferidas del anillo G son como se definieron anteriormente para las modalidades preferidas del anillo D. Las modalidades preferidas del anillo H son como se definieron anteriormente para las modalidades preferidas del anillo F.
Sistema de Anillo 4.
De acuerdo con una modalidad preferida del sistema de anillo 3, el anillo I es un sistema de anillo biciclico de puente que contiene 6-12 átomos de carbono, en donde ¦ el anillo I está saturado o parcialmente insaturado, y el anillo I tiene hasta 3 sust ituyentes seleccionados independientemente de J. Las modalidades preferidas del anillo I se seleccionan de: 88 ?? De acuerdo con una modalidad preferida de la fórmula (II), el en donde cada B forma independientemente un sistema de anillo carbociclico -o heterociclico de 3 a 20 miembros; en donde cada anillo B es ya sea aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico es N, NH, O, S, SO, o SO2; en donde cada anillo se fusiona opcionalmente a un (C6-C10) arilo, (C5-C10 ) heteroarilo, (C3-Cl 0 ) c i cloa lqui lo , o ( C 3-C10 ) hete roc i el i 1o ; y en donde cada anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J. De acuerdo con una modalidad preferida de la fórmula (II), el De acuerdo con una modalidad preferida de la fórmula ( I I ) , el En la modalidad inmediatamente anterior, el anillo también se selecciona de: De acuerdo con una modalidad preferida de la fórmula (II), el es : De acuerdo con una modalidad preferida de la fórmula (II), el en donde B forma un sistema de anillo carbociclico o heterociclico de 3 a 20 miembros; en donde cada anillo B es ya sea aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico es N, NH, 0, S, SO, o S02; en donde cada anillo se fusiona opcionalmente a un (C6-C10) arilo, ( C5 -C 10 ) het e roar i 1 o , (C3-C10 ) cicloalquilo, o (C3-C10 ) heterociclilo ; y en donde cada anillo tiene hasta 3 sust ituyentes seleccionados independientemente de J. De acuerdo con una modalidad preferida de la fórmula (II), el En los radicales anteriores, se debe entender que esa variable Ru^ es hidrógeno. De acuerdo con una modalidad preferida de la fórmula (II) , n y R12 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un sistema de anillo carbociclico o heterociclico mono o biciclico de 6 a 10 miembros; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona del grupo que consiste de N, NH, O, S, SO, y SO2; y en donde el anillo tiene hasta 3 sust ituyentes seleccionados independientemente de J. De acuerdo con una modalidad preferida, el anillo formado a partir de R5 y R13, si está presente, de preferencia es un anillo de 18 miembros. De acuerdo con una modalidad preferida, el anillo formado a partir de Ri y R12, si está presente, de preferencia es un anillo de 18 miembros. Cualquiera de los sistemas de anillo se puede sustituir como se muestra en la presente. De preferencia, los sust ituyentes en el anillo se seleccionan de oxo, flúor, diflúor (en particular, el diflúor próximo), e hidroxi . Estos sust ituyentes son los más preferidos sobre los siguientes sistemas de anillo: » en donde B es un anillo carbocíclico de 5 miembros, que tiene opcionalmente un enlace no saturado .
En modalidades preferidas, los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste de N, NH, O, SO, y S02. Las modalidades preferidas para cualquier fórmula también son modalidades preferidas para cualquier otra fórmula (I) . Por ejemplo, las modalidades preferidas de R3 en la fórmula (I) también son las modalidades preferidas de R13 en la fórmula (II); las modalidades preferidas de R2 en la fórmula (I) también son las modalidades preferidas de R2o en la fórmula (II); y las modalidades preferidas de R6 en la fórmula (I) también son las modalidades preferidas de R17 en la fórmula (II) . Cualquiera de las modalidades preferidas mencionadas anteriormente para T, V, Ri, R2 , R3, A, X, Y, R4 , R5 y W se pueden combinar para producir una modalidad preferida de un compuesto de la fórmula (IA) .
Cualquiera de las modalidades preferidas mencionadas anteriormente para T, V, Ri, R2 ,· Ri, A, X, Y, R4, R5 y R5' , y W se pueden combinar para producir una modalidad preferida de un compuesto de la fórmula (IB). Cualquiera de las modalidades preferidas mencionadas anteriormente para Ri , R2 , R4, s/- y 5'/ R11, R12, Ri3/ Ri3' Ri R15 Ríe, R19, R20, Z2, se puede combinar para producir una modalidad preferida de un compuesto dé la fórmula (II) . De acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula ( I ' ) : en donde : Ri y R3 cada uno es independientemente (Cl- C 6 ) a 1 i fá t i co , ciclopentilo o ci clohexilo ; R5 es etilo, propilo o alilo; R6 es ci el opropi lo , ciclobutilo, ci c 1 opent i lo , ciclohexilo, bencilo, ( S ) -metilbencilo ; y T es un anillo (C3-C10) heterocicli lo o (C5-C10) heteroarilo en donde el anillo contiene al menos una entidad donadoa de hidrógeno seleccionada de -NH2, -NH-, -OH o -SH ; o T se selecciona de: en donde Rio y K son como se definieron anteriormente. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de las fórmulas (II' y II''): (II''); en donde las variables son como se definen en la presente. De acuerdo con una modalidad preferida, estereoquímica de un compuesto de esta invención corresponde a aquella representada en los compuestos l-62a y 63-68. Otra modalidad de esta invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de esta invención. Estos procesan se describen en los esquemas y ejemplos.
Los ejemplos de compuestos específicos fórmula (I) se muestran más adelante en la Tabla Tabla 2 9 10 25a 26a 45a 46a 61a 62a Los ejemplos de otros compuestos específicos de la fórmula (II) de la presente invención se muestran enseguida en la Tabla 4. Tabla 4 £3 64 67 «· Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y de esta forma se pueden presentar como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastoméricas y diastómeros individuales. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Cada carbono estereogénico puede ser de la configuración R o S . De preferencia, los compuestos de esta invención tienen la estructura y estereoquímica representadas en los compuestos la-62a y 63-68. Cualquiera de las modalidades preferidas mencionadas anteriormente, entre las que se incluyen aquellas modalidades en las especies anteriores, se pueden combinar para producir una modalidad preferida de esta invención. Las abreviaturas que se utilizan en los esquemas, preparaciones y ejemplos que siguen son: THF: tetrahidrofurano DMF: N , , -dimet i 1 f ormami da EtOAc: acetato de etilo AcOH : ácido acético HOBt : hidrato de 1 -hidroxiben zot ria zol EDC: clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida N M : N-metilmorfolina NMP: N-met i lpirrol idinona EtOH : etanol t-BuOH: ter-butanol Et20: dietil éter BOC: ter-butiloxicarbonilo BOC20: di-ter-butildicarbonato Cbz : benciloxicarbonilo Chg: ciclohexilglicina tBG: ter-but ilglicina Fmoc: 9-fluorenil met iloxicarboni lo DMSO: sulfóxido de dimetilo TFA: ácido trif luoracético DCM : diclorometano DCE: dicloroetano DIEA: diisopropiletilamina MeCN: acetonitrilo PyBrOP: hexa f 1 uor o fo s fat o de tris (pirrolidino) romofosfonio TBTU o HATU: t et ra f luoroborato de 2-(lH-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetramet iluronio DMAP: 4 -dimet ilaminopí rí dina PPTS: p-toluensulfonato de piridinio IBX: ácido peryodoben zoi co AI B : 2, 2' -azobisisobutironitrilo rt: temperatura ambiente O : durante la noche ND: no determinado: MS : espectrometría másica LC : cromatografía líquida Metodología sintética general : Los compuestos de esta invención se pueden preparar en general mediante los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los siguientes Esquemas 1-17 ilustran las rutas sintéticas para los compuestos de la presente invención. Otros esquemas equivalentes, que serán fácilmente evidentes para alguien con experiencia normal en la química orgánica, se pueden utilizar alternativamente para sintetizar diversas porciones de la molécula como se ilustra por el siguiente esquema general, y los ejemplos preparativos posteriores. Esquema 1: El Esquema 1 anterior proporciona una ruta general para la preparación de los compuestos de la fórmula I .
El Esquema 2 anterior proporciona otra ri general para la preparación de los compuestos de fórmula I .
Esquema 3 El Esquema 3 anterior representa una ruta general para la preparación de los compuestos de la fórmula I, específicamente compuestos representados por la estructura 62a. squema 4 : El Esquema 4 anterior proporciona otro método preparación de los compuestos de la fórmula I.
Esquema 5 : El Esquema 1 ó 2 en combinación con el esquema 5 antrerior proporcionan otro método general para la preparación de los compuestos de la fórmula I . Esquema 6 : El Esquema 1 ó 2 en combinación con el esquema 6 anterior proporcionan otro método general para la preparación de los compuestos de la fórmula I .
El Esquema 1 ó 2 en combinación con el esquema 7 anterior proporcionan otro método general para la preparación de ciertos compuestos de la fórmula I .
Esquema 8 : a*v. N El Esquema 1 ó 2 en combinación esquema 8 anterior proporcionan otra ruta para la preparación de los compuestos de la I . Esquema 9: El Esquema 1 ó 2 en combinación con el esquema 9 anterior proporcionan otro método general para la preparación de ciertos compuestos de la fórmula I .
Esquema 10: El Esquema 1 ó 2 en combinación con el esquema 10 anterior proporcionan otro método general todavía la preparación de los compuestos de la fórmula I .
Esquema 11 S p/ DJEA R2 uoso R3 = peptidomimético desarrollado totalmente con remate instalado ¾HCCOOH, D SO CH2a2 El Esquema 11 anterior muestra una ruta general para la preparación de los compuestos de la fórmula I utilizando una ruta sintética en fase sólida basada en el procedimiento de Ellman, J., et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 1427.
Esquema 12 4b Sb El Esquema 1 ó 2 en combinación con el esquema 11 anterior proporcionan un método general para la preparación de los compuestos de la fórmula I, específicamente los compuestos 39, 40, 39a, y 40a.
Esquema 13: Formiato de etilo Sodio / éter 0°C a rt / 16h El Esquema 1 ó 2 en combinación con el esquema 13 anterior proporcionan un método general para la preparación de los compuestos de la fórmula I, específicamente los compuestos 25, 25a, 41a, 45a, 55a, 58a, 59a, y 61a.
Esquema 14: El Esquema 14 anterior proporciona un esquema sintético para la preparación del compuesto 25a.
El Esquema 15 anterior proporciona un esquema sintético la preparación de compuesto 39a.
El Esquema 16 anterior proporciona un esquema sintético la preparación de compuesto 40a.
El Esquema 17 anterior proporciona un método general para la preparación de los compuestos de la fórmula II.
Aunque se representan y describen ciertas modalidades de ejemplo más adelante, se apreciará que los compuestos de esta invención se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos en general anteriormente utilizando los materiales de partida adecuados en general disponibles para alguien con experiencia normal en la técnica. Otra modalidad de esta invención proporciona una composición que comprende un compuesto de la fórmula I o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con una modalidad preferida, el compuesto de la fórmula I está presente en una cantidad eficaz para disminuir la carga viral en una muestra o en un paciente, en donde el virus codifica para una serina proteasa necesaria para el ciclo vital viral, y un portador farmacéuticamente aceptable . Si las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención se utilizan en estas composiciones, esas sales de preferencia se derivan de ácidos y bases inorgánicas u orgánicas. Incluidas entre estas sales ácidas están las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, sulfonato de alcanfor, ciclopentano-propionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, glucohept anoato , glicerofos fato , hemisulf ato , heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato , 2-naftalensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocyanato, tosilato y undecanoato. Las sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino, tales como por ejemplo, sales de sodio y potasio, sales de metal alcalinotérreo, tales como por ejemplo, sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas, tales como por ejemplo, sales de di c i clohex i 1 amina , N-met i 1- D-glucamina , y sales con aminoácidos tales como por ejemplo, arginina, lisina, etc. También, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con estos agentes como haluros de alquilo inferior, tales como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, y cloruro de butilo, bromuros y yoduros; dialquilsulfatos, tales como por ejemplo, dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilsul fatos , los haluros de cadena larga tales como por ejemplo, cloruros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, bromuros y yoduros, haluros de aralquilo, tales como por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De esta forma se obtienen productos solubles . o dispersibles en agua o aceite. Los compuestos utilizados en las composiciones y métodos de esta invención también se pueden modificar añadiendo grupos funcionales adecuados para reforzar las propiedades biológicas selectivas. Estas modificaciones se conocen en la técnica e incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica en un sistema biológico determinado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumento de la disponibilidad oral, aumento de la solubilidad para permitir la administración mediante inyección, alterar el metabolismo y alterar la velocidad de excreción . Los portadores farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar en estas composiciones incluyen de manera enunciativa: intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como por ejemplo, albúmina de suero humano, substancias amortiguadoras tales como por ejemplo, fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de la glicérido parcial de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como por ejemplo, sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido potásico, cloruro de sodio, que sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias con base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos , ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno , polietilenglicol y grasa de lana. De acuerdo con una modalidad preferida, las composiciones de esta invención se formulan para administración farmacéutica a un mamífero, de preferencia un ser humano. Estas composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar oral, parenteralmente , mediante rocío para inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginalmente o vía un depósito implantado. El término "parenteral" , en el sentido en que se utiliza en la presente, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, int ra-articular , intra-sinovial, int asternal , intratecal, int rahepática , int ralesional e intracraneal. De preferencia, las composiciones se administran oral o intra enosamente.
Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas en este campo utilizando agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1 , 3-but andiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites estériles, fijos se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como por ejemplo, el ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de soluciones inyectables, tales como por ejemplo, aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tales como por ejemplo, aceite de oliva o acei e de ricino, en especial en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como por ejemplo, carboximetil celulosa o agentes dispersantes similares que se utilizan comúnmente en la preparación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables incluyendo emulsiones y suspensiones. Para fines de formulación también se pueden utilizar otros surfactantes comúnmente utilizados, tales como por ejemplo, Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o intensif icadores de bioavailabilidad que comúnmente se utilizan en la producción de formas de dosificación sólida, liquida, u otras farmacéuticamente aceptables. Los niveles de dosificación entre aproximadamente 0.01 y 100 mg/kg de peso corporal al dia, de preferencia entre aproximadamente 0.5 y 75 mg/kg de peso corporal al día de los compuestos inhibidores de proteasa descritos en la presente son útiles en una monoterapia para la prevención y tratamiento de una enfermedad antiviral, en particular provocada por anti-HCV. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se administrarán entre aproximadamente 1 y 5 veces al día o alternativamente, como una infusión continua. Esta administración se puede utilizar como una terapia crónica o aguda. La cantidad del ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo del hospedero que será tratado y el modo particular de administración. Una preparación típica contendrá entre aproximadamente 5% y 95% del compuesto activo (p/p) . De preferencia, estas preparaciones contienen entre aproximadamente 20% y 80% del compuesto activo. Cuando las composiciones de esta invención comprenden una combinación de un compuesto de la fórmula que I, II, III o IV, y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional deben estar presentes a niveles de dosificación entre aproximadamente 10 y 100%, y de mayor preferencia entre aproximadamente 10 y 80% de la dosificación comúnmente administrada en un régimen de monoterapia. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable incluyendo de manera enunciativa: cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de las tabletas para uso oral, los portadores que se utilizan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se agregan típicamente agentes lubricantes, tales como por ejemplo, estearato de magnesio. Para administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maiz deshidratado. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden agregar ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes . Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar en la forma de supositorios para administración rectal. Estos se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuados que sea sólido a temperatura ambiente pero liquido a la temperatura rectal y por consiguiente se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden administrar tópicamente, en especial en especial cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas o órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo enfermedades oculares, cutáneas, o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos. La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede llevar a cabo en una formulación de supositorio rectal (véase anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. También se pueden utilizar parches tópicamente t ransdérmicos . Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento adecuado que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen de manera enunciativa: aceite mineral, petrolato liquido, petrolato blanco, propilenglicol , polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen de manera enunciativa: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polysorbate 60, cera de cetil ásteres, alcohol cetearílico, 2 -octildodecanol , alcohol bencílico y agua. Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como suspensiones micronizadas en isotónico, solución salina estéril con pH ajustado, o, de preferencia, como soluciones en solución salina estéril con pH ajustado, isotónica, ya sea con nuestro conservador tal como por ejemplo, cloruro de bencilalconio o sin él. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento tal como por ejemplo, petrolato. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden administrar mediante aerosol nasal o inhalación. Estas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conser adores adecuados, estimuladores de absorción para reforzar la biodisponibilidad, f luorocarburos , y/u otros agentes s o lubi 1 i z ante s o dispersantes convencionales. Se prefieren en mayor medida las composiciones farmacéuticas formuladas para administración oral.
En otra modalidad, las composiciones de esta invención comprenden adicionalmente otro agente antiviral, de preferencia un agente anti-HCV. Estos agentes antivirales incluyen de manera enunciativa: agentes inmunomoduladores , tales como por ejemplo, ß-/ Y ?-interf erones , compuestos de interferón-a derivados pegilados, y timosina; otros agentes antivirales, tales como por ejemplo, ribavirina, amaniadina, y telbivudina ; otros inhibidores de proteasas de hepatitis C (inhibidores NS2-NS3 e inhibidores NS3-NS4A) ; inhibidores de otros blancos en el ciclo vital del HCV, incluyendo los inhibidores de helicasa y polimerasa; inhibidores de entrada ribosomática interna; inhibidores virales de amplio espectro, tales como por ejemplo, inhibidores de IMPDH (por ejemplo, VX-497 y otros inhibidores de IMPDH expuestos en la patente de los Estados Unidos 5,807,876, ácido micofenólico y derivados del mismo) ; o combinaciones de cualquiera de los anteriores. En el mejoramiento de una condición de un paciente, se puede administrar una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención, si es necesario. Por consiguiente, la dosificación o frecuencia de administración, o ambos, se pueden reducir, como una función de los síntomas, a un nivel en el cual la condición mejorada se mantenga cuando los síntomas se hayan aliviado al nivel deseado, el tratamiento debe cesar. Sin embargo, los pacientes pueden requerir de tratamiento intermitente sobre una base a largo plazo en cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad . También se debe entender que un régimen específico de dosificación y tratamiento para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, entre los que se incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, la salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, y el juicio del médico que está tratando y la gravedad de la enfermedad particular que será tratada. La cantidad de los ingredientes activos también dependerá del compuesto descrito particular y la presencia o ausencia y la naturaleza del agente antiviral adicional en la composición . De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de un paciente infectado con un virus caracterizado por una serina proteasa codificada viralmente que es necesaria para el ciclo vital del virus al administrar al paciente una composición farmacéuticamente aceptable de esta invención. De preferencia, los métodos de esta invención se utilizan para tratar a un paciente que padece de una infección por el HCV. Este tratamiento puede erradicar por completo la infección viral completamente o reducir la gravedad de la misma. De mayor preferencia, el paciente es un ser humano. En una modalidad alternativa, los métodos de esta invención comprenden adicionalmente el paso de administrar al paciente un agente antiviral de preferencia un agente anti-HCV. Estos agentes antivirales incluyen de manera enunciativa: agentes inmunomoduladores , tales como por ejemplo, OÍ-, ß-, y ?-interferones , compuestos de interferón-a derivados pegilados, y timosina; otros agentes antivirales, tales como por ejemplo, ribavirina y amantadina; otros inhibidores de proteasas de la hepatitis C (inhibidores NS2-NS3 e inhibidores NS3-NS4A) ; inhibidores de otros objetivos en el ciclo vital del HCV, incluyendo los inhibidores de helicasa y polimerasa; inhibidores de entrada ribosomática interna; inhibidores virales de amplio espectro, tales como por ejemplo, inhibidores de IMPDH (por ejemplo, VX-497 y otros inhibidores de IMPDH expuestos en la patente de los Estados Unidos 5,807,876, ácido micofenólico y derivados del mismo); o combinaciones de cualquiera de los anteriores. Este agente adicional se puede administrar al paciente como parte de una forma de dosificación individual que comprende tanto un compuesto de esta invención como un agente antiviral adicional. Alternativamente, el agente adicional se puede administrar por separado del compuesto de esta invención, como parte de una forma de dosificación múltiple, en donde el agente adicional se administra antes, junto o después de una composición que comprende un compuesto de esta invención. Todavía en otra modalidad la presente invención proporciona un método para el tratamiento previo de una sustancia biológica destinada para la administración a un paciente que comprende el paso de poner en contacto la sustancia biológica con una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de esta invención. Estas sustancias biológicas incluyen de manera enunciativa: sangre y componentes de la misma tales como por ejemplo, plasma, plaquetas, subpoblaciones de células sanguíneas y lo semejante; órganos tales como por ejemplo, riñon, hígado, corazón, pulmón, etc; esperma y óvulos; médula ósea y componentes de los mismos, y otros fluidos serán administrados por infusión en un paciente tal como por ejemplo, solución salina, dextrosa, etc. De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona métodos para tratamiento de materiales que pot encía lmente pueden entrar en contacto con un virus caracterizado por una serina proteasa codificada viralmente necesaria para su ciclo vital. Este método comprende el paso de poner en contacto el material con un compuesto de acuerdo con la invención. Estos materiales incluyen de manera enunciativa: instrumentos y vestimentas quirúrgicos; instrumentos y vestimentas de laboratorio; aparatos y materiales para recolección de sangre; y dispositivos invasivos, tales como por ejemplo, desviaciones, sujetadores, etc. En otra modalidad, los compuestos de esta invención se pueden utilizar como herramientas de laboratorio para ayudar en el aislamiento de una serina proteasa codificada viralmente. Este método comprende los pasos de proporcionar un compuesto de esta invención unidos a un soporte sólido; poner en contacto el soporte sólido con una muestra que contiene una serina proteasa viral bajo condiciones que provocan que la proteasa se una al soporte sólido; y eluir la serina proteasa proveniente del soporte sólido. De preferencia, la serina proteasa viral aislada mediante este método es la proteasa NS3-NS4A del HCV. Con el fin de que esta invención se entienda de manera más completa, se muestran los siguientes ejemplos. Estos ejemplos se presentan únicamente con fines de ilustración y no se deben interpretar como limitantes del alcance de la invención de ninguna forma .
EJEMPLOS Los espectros 1H-NMR se registraron a 500 MHz utilizando un instrumento Bruker AMX 500. Las muestras de espectrometría másica se analizaron sobre espectrómetro de masas icroMass ZQ o Quattro II operado en modo S individual con ionización por electro-rocío. Las muestras se introdujeron en el espectrómetro de masas utilizando inyección por flujo (FIA) o cromatografía. La fase móvil para todos los análisis espectromét ricos másicos que constan de mezclas de acetonitrilo-agua con 0.2% de ácido fórmico como un modificador.
En el sentido en que utiliza en la presente, el término "Rt (min) " se refiere al tiempo de retención en HPLC, en minutos, asociado con el compuesto. Los tiempos de retención en HPLC listados se obtuvieron ya sea a partir de los datos de espectrometría de masa o utilizando el siguiente método : Instrumento: Hewlett Packard HP-1050; Columna: YMC C18 (Cat. No. 326289C46) ; Gradiente/Tiempo de Gradient: 10-90% de CH3CN/H2O durante 9 minutos, luego CH3CN al 100% durante 2 minutos; Proporción de Flujo: 0.8mi /min; Detector de Longitud de Onda: 215nM y 245nM; La denominación química para los compuestos seleccionados en la presente se llevó a cabo utilizando el programa para denominación proporcionado por CambridgeSoft Corporations ChemDraw Ultra®, versión 7.0.1.
Ejemplo 1 : Ácido 3-aGetil-lfl-indol-2-carboxílico (4b) y ácido 5-acetil-lff-indol-2-carboxilico (5b) . Se suspendió cloruro de aluminio (7.75 g, 0.058 mol) en 200ml de dicloroetano anhidro a temperatura ambiente seguido por una adición lenta de anhídrido acético (2.74 mL, 0.03 mol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos después de lo cual, se agregó etiléster del ácido 1H-indol-2 -carboxí lico (Ib, 5.0 g, 0.0264 mol) como una solución en 15 mL de dicloroet ano . La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 40°C durante 10 h. La reacción se inactivo con una mezcla de agua helada y la capa orgánica se lavó con agua (3X) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía en Si02 (acetato de etilo al 4%/CH2Cl2 al 96%) con la condición de que 3.2 g del etiléster del ácido 3-acet il-lfí-indol-2-carboxí lico 2b (52%) y 770 mg de etiléster del ácido 5-acetil-líí-indol-2-carboxí lico 3b (13%) . 2b: JH NMR (CDC13) d 9.1 (bs, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.3 (s, 1H), 4.4 (q, 2H), 2.7 (s, 3H) , 1.5 (t , 3H) ppm. 3b: 1H NMR (CDC13) d 9.3 (bs, 1H), 8.25 (s, 1H) , 8.1 (d, 1H) , 7.6 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 4.3 (q, 2H) , 2.7 (s, 3H) , 1.7 (t, 3H) ppm. La saponificación de 2b y 3b con KOH al 10% en etanol a 60°C durante lh seguida por la acidificación con HC1 1M proporcionó el ácido 3- acetil-lff-indol-2-carboxilico 4b y el ácido 5-acetil- lfí-índol-2-carboxilico 5b en 95% y 93% de rendimiento respectivamente. Los ácidos crudos se utilizaron directamente sin purificación en el próximo paso.
E emplo 2 : Ácido 3-acetil-4 , 5-dimetil-2 -pirrol carboxilico (10b) . Una solución de nitrito de sodio (36.9 g, 0.534 mol) en 70 mL de agua se agregó gota a gota a una solución agitada de acetoacetato de etilo (70 g, 0.538 mol) en 1401 mL de ácido acético glacial a 0°C. Después de completar la adición, la mezcla de reacción de color amarillo claro se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, todo el material de partida se había consumido, la reacción se inactivo con 350 mL de agua y se extrajo con acetato de etilo (2 X 125 mL ) . Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua (2 X 125 mL) y solución acuosa saturada con carbonato ácido de sodio (2 X 105 mL) . La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró in vacuo para proporcionar 84.2 q (98%) de etil-2-hidroxiimino-3-oxobutanoato 6b como un aceite amarillo pálido.
XH NMR (CDCI3) d 10.3 (s, 1H), 4.2 (q, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.3 (t, 3H) ppm . Se agregó sodio triturado (12.4 g, 0.540 mol) a una solución de 2-butanona (48.2 mL, 0.538 mol) y formiado de etilo (43.47 mL , 0.538 mol) en éter seco (540 mL) con agitación mecánica vigorosa durante un periodo de 1 h, durante lo cual la mezcla se enfrió en un baño de hielo con sal. La mezcla luego se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. Después de enfriar la mezcla de reacción a 4°C durante unas cuantas horas, la sal de sodio precipitada se obtuvo mediante filtración y se lavó completamente con éter seco, frió, para producir 49.3 g (75%) de la sal de sodio deseada de 2-metil-3-oxobutiraldehido 7b. 1H NMR (DMSO-d6) d 9.1 (s, 1H), 1.9 (s, 3H), 1.3 ( s , 3H ) ppm . La sal de sodio 7b (49.3 g, 0.404 mol) y la oxima 6b (64.23, 0.404 mol) se agitaron en 300 mL de ácido acético al 70%/agua al 30% y se calentaron a 50°C. Se agregó en porciones durante 30 minutos polvo de zinc (42.21 g, 0.646 mol) manteniendo la temperatura por debajo de 100°C. Cuando se completó la adición, la suspensión se llevó a reflujo durante 15 minutos, luego se vació en 4 L de agua helada. Después de un tiempo corto, el producto se precipitó para proporcionar, después de la filtración, 30.1 g (45%) de carboxilato de etil-4 , 5-dimet il-2-pirrol 8b deseado. . 1R NMR (CDC13) d 9.0 (bs, 1H), 6.7 (s, 1H), 4.3 (q, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.0 (s, 3H), 1.3 (t, 3H) ppm . A una solución de cloruro de aluminio (50.19 g, 0.376 mol) en dicloroetano seco (580 mL ) a 25°C se agregó anhídrido acético lentamente (17.75 mL, 0.188 mol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se agregó una solución de pirrol 8b (10.49 g, 0.0627 mol) en dicloroetano (30 mL ) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2h. Después aproximadamente 3h adicionales a 80°C, la mezcla se vació en agua helada y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo a un residuo anaranjado. La filtración con un tapón corto sobre gel de sílice (acetato de etilos al 30%/hexanos al 70%) proporcionó 7.5 g (60%) de carboxilato de etil-3-acetil-4 , 5-dimetil-2-pirrol 9b. 1ti NMR (CDC13) d 9.0 (bs, 1H), 4.3 (q, 2H), 2.7 (s, 3H) , 2.1 (s, 3H) , 1.9 (s, 3H), 1.3 (t, 3H) ppm.
Una mezcla de pirrol éster 9b (8.2 g, 0.0392 mol), en etanol y 100 mL de hidróxido de potasio al 10% se llevaron a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió y se concentró in vacuo a un aceite. Al aceite se agregó agua, la mezcla se acidificó con HC1 diluido y se extrajo con éter. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo a un residuo sólido. El compuesto se recristalizó en 80 mL de etanol para proporcionar 5.8 g del ácido 3-acet il-4 , 5-dimetil-2-pirrol carboxilico 10b puro como un sólido. ?? NMR (DMSO-d6) d 2.5 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.0 (s, 3H) ppm.
E emplo 3 : (l-Ciclopropilaminooxalil-butil) -ámida del ácido 1-(2-{20 [ (3-acetil-4 , 5-dimetil-lfí-pirrol-lff-2-carbonil) -amino] -2 -ciclohexil-acetilamino } -3 , 3-dimetil-butiril) -octahidro-indol-2 -carboxilico (25a) . Se suspendió ácido octahidro-indol-2 -carboxilico 11b (5.0g, 29.5mmol, adquirido de Bachem) en 200mL de CHC13 luego se enfrió en un baño de hielo seco/acetona. Se agregó H2SO4 (120uL/mmol) seguido por burbujeo en exceso de isobutileno. La mezcla se selló y se retiró el baño con hielo. La mezcla se agitó a RT durante 12 horas. La mezcla de reacción se abrió cuidadosamente después de enfriar y se concentró. Se agregó EtOAc y se lavó con solución saturada con bicarbonato de sodio, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, luego se filtró y se concentró para proporcionar el ter-butil éster del ácido octahidro-indol-2-carboxí lico 12b (6.65g, 29.5itimol, 100% ) . 1H-NMR (CDC13) d 1.22 (2H, m) , 1.38 (2H, m) , 1.48 (9H, s), 1.50 (2H, m) , 1.66 (2H, m) , 1.71 (1H, m) , 2.02, (1H m) , 2.18 (1H, m) , 2.85 (1H, bs), 3.10 ( 1H m) , 3.70 ( 1H, dd) ppm. Se agitó L-CBz -ter-butil glicina (5.0g, 11.2mmol) en CH2C12 (40mL) . Se agregaron EDC (2.25g, 11.7mmol) y HOBt (1. 58g, 11.7 mmol) y la mezcla agitó 15 minutos. Esta solución se canuló en una solución de 12b (2.4g, 10.6mmol) en CH2C12 (20mL) y se agitó durante la noche. La reacción se monitoreó mediante HPLC observando el consumo de la amina. La mezcla se concentró, se agregó EtOAc, seguido por una solución salina acuosa 1.0N de glicina sodio y la mezcla se agitó hasta que todo el Cbz - ter-but ilo glicina-OBt se consumió. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con HC1 1N (3X), salmuera, 10% de carbonato de potasio (3X), y salmuera luego se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. La cromatografía a través de un tapón de gel de sílice (10% de EA/Hex) proporcionó el ter-butil éster del ácido l-(2-benc i loxi carboni 1 amino- 3 , 3 -dimet il -but i r i 1 ) -octahidro-indol-2-carboxílico 13b (4.4g, 9.3mmol, 88% ) . 1H-NMR (CDC13) d 1.05 (9H, s), 1.30 (2H, m) , 1.46 (9H, s), 1.50-1.72 (5H, m) , 1.94-2.10 (3H, m) , 2.30 (1H m) , 4.18 (1H, m) , 4.22, (1H, d), 4.28 (1H, dd), 5.05-5.17 (2H, dd), 5.30 (1H, d) , 7.33 (5H, m) ppm. El éster 13b (4.0g, 8.4mmol) se agitó en EtOH (40mL) se cargó con 400mg de 10% Pd (OH)2/C. Se burbujeó gas H2 en la suspensión hasta que la reacción se completó. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el ter-butil éster del ácido 1 - ( 2 -amino- 3 , 3 -dimet i 1 -but iril ) -octahidro-indol-2-carboxí lico 14b (2.8g, 8.4mmol, 100%) que se utilizó como estaba en el próximo paso sin purificación adicional. 1H-NMR (CDCI3) proporción 3:2 de rotámeros, d 0.98 y 1.02 (9H, par de singletes), 1.20-1.34 (2H, m) , 1.47 y 1.50 (9H, par de singletes), 1.58-1.78 (6H, m) , 1.99 (1H, m) , 2.1 (1H, m) , 2.3 (1H, m) , 2.4 (1H, m) , 3.86 y 4.13 (1H, m) , 4.32 (1H, m) ppm. La L-CBz-ciclohexil glicina (3.0g, 10.3mmol) en CH2C12 (30mL) se trató con ED'C (2.07g, 10.8mmol) y HOBt (1.65g, 10.8mmol) y se agitó durante 15 minutos. La mezcla resultante se agregó a una solución de 14b (3.32g, 9.8mmol en CH2C12 (20mL) y se agitó a RT, monotoreando el consumo de la amina mediante HPLC. Se agregó 1.0 de solución salina de glicina sodio hasta que todo el L-CBz-ciclohexil glicina-OBt se había consumido (varias horas) con monitoreo mediante HPLC . La mezcla de reacción se lavó con HC1 1.0N (3X), salmuera, carbonato de potasio al 10% (3X), y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo. El producto sólido obtenido se recristalizó a partir de IPA/H20 caliente (-3.3:1) al disolver el compuesto en IPA caliente y agregando agua lentamente hasta que el producto empezó a precipitarse. La filtración en frío proporcionó 4.79g (80%) del ter-butil éster del ácido 1 - [ 2 - ( 2 -benci loxicarboni lamí no -2 -c i clohexi 1 -acetilamino) -3, 3-dimetil-butiril] -octahidroindol-2-carboxílico 15b como un sólido.
XH-NMR (CDCI3) d 0.98 (1H, m) , 1.03 (9H, s), 1.12-1.32 (5H, m) , 1.43 (9H, s), 1.59-1.79 ,(12H, m), 1.93-2.10 (3H, m) , 2.20 (1H, m) , 3.98 (1H, m) , 4.12 (1H, m) , 4.22. (1H m) 4.55 (1H, d), 5.10 (2H, m) , 5.27 (1H, d) , 6.25 (1H, d) , 7.35 (5H, m) ppm. El CBz éster 15b (3.0g, 4.9mmol) se agitó en EtOH (25mL) y se cargó con 300mg 10 % Pd ( OH ) 2 /C . Se burbujeó gas de H2 en la suspensión hasta que la reacción se completó. El catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el ter-butil éster del ácido 1- [2- (2-amino-2-ciclohexil-acetilamino) -3, 3-dimetil-but i r il ] -oct ahidro -indol-2 -carboxi 1 ico 16b (2.34g, 4.9 mmol, 100%) que se utilizó como estaba en el próximo paso sin purificación adicional. XH-NM (CDCI3) d 1.08 (9H, s), 1.10-1.25 (7H, m) , 1.44 (9H, s), 1.50-1.78 (10H, m) , 1.94 (2H, m) , 2.07 (2H, m) , 2.30 (1H, m) , 3.21 (1H, m) , 4.22 (1H, m) . 4.34 (1H, m) , 4.52 (1H, d), 8.04 (1H, d) ppm. Se trató ácido 3-acet il- , 5 -dime t i 1-2 -pi rol carboxilico 10b (2.5g, 13.7 mmol) en DMF (56 mL ) con EDC (2.75g, 14.4 mmol) y HOBt (2.20g, 14.4 mmol) y se agitó a RT durante 15 minutos. Se agregó la amina 16b (6.23g, 13.0 mmol) en DMF (lOmL), la mezcla de reacción se agitó a RT y se monitoreó mediante HPLC.
La mezcla se concentró in vacuo, luego se disolvió en EtOAc. Se agregó solución acuosa de sal de sodio y glicina 1. ON hasta que se consumió todo el exceso de araino éster 16b (varias horas) . La mezcla se lavó con HC1 1N (3X), salmuera, bicarb (3X), y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró in vacuo. La purificación a través de un tapón corto de gel de sílice (25%EA/Hex) proporcionó 7.08g, (85%) del ter-butil éster del ácido l-(2-{2- [ (3-acetil-4, 5-dimetil-lff-pirrol-2-carbonil)-amino] -2 - ci clohexil -a cet i lamino } - 3 , 3-dimetil-butiril) -octahidro-i dol-2-carboxílico 17b. 1H-NMR (CDC13) d 0.94 (9H, s), 0.99-1.33 (6H, m) , 1.42 (9H, s), 1.45-2.22 (16H, m) , 2.24 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.55 (3H, s), 4.30 (1H, m) , 4.39 (1H, m) , 4.73 (1H, d), 5.00 (1H, m) , 11.30 (1H, d) ppm. Se agitó el ter-butil éster 17b (3.0g, 4.68 mmol) en CH2C12 (20mL) en un baño con hielo y se agregó lentamente TFA (20mL) . La mezcla se calentó a RT y se agitó hasta que ya no se observó el éster mediante HPLC . Se agregó tolueno y se concentró in vacuo varias veces (3X) . La mayoría del TFA residual se retiró in vacuo para el proporcionar el ter-butil éster del ácido 1- ( 2- { 2- [ ( 3-acet il-4 , 5-dimet il-lfí-pirrol-2-carbonil) -amino] -2-ciclohexil-acetilamino}- 3, 3-dimetil-butiril) -octahidrO-indol-2-carboxílico 18b como un sólido rosa que se utilizó en el próximo paso sin purificación adicional. El ácido 18b crudo anterior en CH2C12 (20 mL ) se trató con DIEA gota a gota y se agitó a RT hasta que cesó la exhalación de vapores (a partir de la inactivación del TFA en exceso) . Se agregaron EDC (0.99g, 5.1 mmol) y HOBt (0.78g, 5.1 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se agregó ciciopropilamina del ácido 3-amino-2-hidroxi-hexanoico 19b (950mg, 5.1 mmol, preparada de acuerdo con los métodos descritos por U. Schoellkopf et al., Justus Liebigs Ann . Chem. GE, 1976, 183-202, y J. Stemple et al., Organic Letters 2000, 2(18), 2769-2772) en CH2C12 (10 mL) y la mezcla se agitó durante la noche a RT . La mezcla se vació sobre HCl/EtOAc 1N, la capa orgánica se lavó con HC1 1N (3X), salmuera, NaHC03 saturado (3X), y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró in vacuo. La purificación a través de un tapón gel de sílice eluyendo con 100% de CH2CI2 -->>1% de MeOH/CH2Cl2-->>>2% de MeOH/CH2Cl2 proporcionó 3.0 g (85% durante dos pasos) de la [1- ( ciclopropilcarbamoil-hidroxi-metil ) -butil] -amida del ácido 1- ( 2 - { 2 - [ (3-acetil-4, 5 -dimet i 1 - 1 tf-pi r rol-2 - carbonil) -amino] -2-ciclohexil-acetilamino}-3, 3-dimetil-butiril ) -octahidro- indol -2 - carboxí 1 ico 20b. NMR 1H-NMR ( CDCI3 ) d 0.50 (2H, m) , 0.67 (1H, m) , 0.75 (1H, m) , 0.85 (4H, m) , 0.93 (8H, m) , 1.03 (3H, m), 1.22 (2H, m) , 1.30 (3H, m) , 1.50-2.03 (18H, m) , 2.25 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.71 (1H, m) , 3.89 y 3.91 (1H, bm), 4.10 y 4.21 (1H, par de singletes), 4.38 (1H, ' m) , 4.52 (1H, m) , 4.67 y 4.71 (1H, par de dobletes), 4.80 (1H, m) , 6.95 y 7.00 (1H, par de dobletes) ppm. A una solución de EDC (38.2g. 199.2 mmol) en EtOAc seco (98 mL) se agregó el ceto-alcohol 20b (10. Og, 13.3.mmol ) en EtOAc seco (52 mL) . Se agregó DMSO seco (75 mL) , la mezcla se enfrió a 7°C y se agregó tan rápido como fue posible ácido dicloracético (10.97 mL, 133 mmol) en EtOAc seco (31mL) permitiendo que la temperatura no fuera superior a 25°C. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó durante 15 minutos. El TLC mostró la desaparición completa de 20b. La mezcla se enfrió a 15°C antes de agregar HC1 1.0N (200 mL) para inactivar tan rápido como sea posible sin permitir que la temperatura aumentara a más de 25°C. La capa orgánica se lavó con agua (3X), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró ín vacuo. La purificación a través de un tapón de gel de sílice (100% de CH2C12 --> 50% de EtOAc/ CH2C12) proporcionó un sólido blanco que se agitó en Et20, se filtró y se secó In vacuo para retirar el sulfuro del dimetilo residual y el ácido dícloracét ico . Se obtuvieron 7.49 g (75%) de ( 1 -ciclopropilaminooxalil-but il ) -butil)-amida del ácido 1- ( 2- { 2- [ ( 3-acet il-4 , 5-dimetil-líf-pir rol -2 -carbónil ) -amino] -2-ciclohexil-acetilamino}-3, 3-dimetil-but iril ) -octahidro-indol-2-carboxilico 25a deseado. 1H-NMR (CDCI3) d 0.61 (2H, m) , 0.82 (2H, d), 0.91 (3H, t), 0.97 (7H, s), 1.05 (3H, m) , 1.20 (2H, m) , 1.32 (4H, m) , 1.50 (5H, m) , 1.68 (5H, m) , 1.79 (3H, ra) , 1.89 (3H, m) , 2.01 (1H, m) , 2.18 (1H, m) , 2.23 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.37 (1H, m), 2.59 (3H, s), 2.78 (1H, m) , 4.41 (1H, m) , 4.56 (1H, t), 4.85 (1H, d) , 4.91 (1H, ra) , 5.31 (1H, m) , 6.90 (1H, amplio) , 7.03 (1H, amplio) ppm.
Ejem lo 4 : (Ciclo exil- { 1- [2- ( 1-ciclopropilaminooxalil-butilcarbamoil) -octahidro-indol-l-carbonil ] -2,2-dimetil-propilcarbamoil } -metil) -amida del ácido 3-acetil-lg-indol-2-carboxilico (39a) . El ácido B0C-L-0ctahidro-indol-2 -carboxí lico 21b (3.4g, 12.6mmol, adquirido de Bachem) , se suspendió en 30 mL de CH2CI2 y se enfrió en un baño de agua/hielo. Se agregó N-raet ilmorfolina (3.0 eq. , 4.2 mL, 38 mmol) seguida por la adición de sólido PyBOP (1.1 eq. , 7.2g, 13.8 mmol) . El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a RT durante 1 hora bajo N2. En un matraz por separado, se disolvieron 5.8 g de la ciclopropi lamina del ácido 3-amino-2-hidroxi-hexanoico 19b en 30 mL de DMF y 10 mL de CH2C12 a RT. La solución de ácido (21b) /PyBOP/N M se canuló en la solución de la amina 19b junto con 20 mL de CH2CI2. La reacción se agitó a RT durante 16 horas, luego se inactivo con solución acuosa de bicarbonato de sodio y se concentró in vacuo. El residuo se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de ácido cítrico al 10%, solución saturada de bicarbonato de sodio, agua (5 X), luego salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron in vacuo. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 30% de EtOAc/hexanos a 100% de EtOAc proporcionó 4.35 g del ter-butil éster ácido 2- [ 1- ( ciclopropilcarbamoil-hidroxi-met il ) -butilcarbamoil] -octahidro-indol-l-carboxílico 22b. LC/MS M+H = 438.2, M-H = 436.3. 1H-NMR ( CDC 13 ) d 0.50 (2H, m) , 0.70 (2H, m) , 0.91 (3H, t), 1.14 (1H, m) , 1.2-1.37 (4H, m) , 1.42 (9H, s), 1.59-1.71 (5H, m), 1.93 (2H, m), 2.10 (1H, bs) , 2.22 (1H, m) , 2.7 (1H, m) , 3.8 (1H, bs), 3.98 (1H, bs) 4.02-4.2 (3H, m) , 5.80 (1H, s), 7.1 (2H, bs) ppm. El BOC éster 22b (4.35 g, 7.43 mmol) se disolvió en 25 mi de CH2C12 y se enfrió en un baño de agua helada. Se agregaron gota a gota 25 mL de TFA, el baño se retiró y la reacción se dejó calentar a R . El TLC mostró el grupo BOC retiraro después de 30 minutos. Después de 1 hora, se agregaron 25 mL de tolueno y la reacción se concentró a sequedad y se utilizó como estaba en el próximo paso. La L-CBz -ter-butil glicina (3.16g, 11.9 mmol) en CH2C12 (25 mL) se trató con PyBOP sólido (6.7g, 12.9 mmol) y DIEA (1.7 mL , 9.8 mmol) en 5 mL de CH2CI2. El baño se retiró y reacción se dejó calentar a RT y se agitó durante 50 minutos. La amina libre cruda se disolvió en CH2C12 (25 ruL) , se trató con DIEA (3.5 IBL, 20 mmol) y luego la mezcla se canuló en solución de Cb z -L-Tbg-OH / PyBOP con CH2C12 adicional (40 mL) agregado y la mezcla se agitó durante la noche. Después de 21 horas, la reacción se inactivo con solución saturada de bicarbonato de sodio y se concentró. El residuo se dividió entre EtOAc y agua y se extrajo dos veces con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavaron con HC1 0.5N, bicarbonato de sodio saturado, agua, y salmuera luego se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron in vacuo. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 2% de eOH/EtOAc a 5% de MeOH/EtOAc proporcionó 4.2 g (72%) del bencil éster del ácido ( 1- { 2- [ 1- ( ciclopropilcarbamoil-hidroxi-metil ) -butilcarbamoil] -octahidro-indol-1-carbonil } -2 , 2-dimetil-propil ) -carbámico 23b. LC/MS M+H = 585.4, M-H = 583.3. XH-NMR (CDC13) d 0.55 (2H, m) , 0.75 (2H, m) , 0.88 (3H, t), 0.98 (9H, s), 1.22-1.41 (5H, m) , 1.71 (5H, m) , 1.96 (2H, m), 2.21-2.44 (2H, m) , 2.72 (1H, m) , 3.98 (1H, m) , 4.07 (1H, s) 4.2-4.29 (2H, m) , 4.39-4.49 (1H, m), 5.02-5.15 (2H, m) , 5.4 (1H, m) , 6.75 (1H, m) 6.85 (1H, m) , 7.33 (5H, m) ppm.
El Cbz éster 23b (4.2g, 7. 2mmol) se agitó en EtOH (50 mL) y se lavó abundantemente con N2. Se agregaron 800mg de 10%Pd/C con EtOH (100 mL ) . La reacción se lavó abundantemente con H2 y se dejó bajo una atmósfera de H2 durante la noche. Después de 18 horas, la reacción se filtró y se concentró, se hizo azeótropa primero con CH3CN luego con CH2C12 y se concentró in vacuo para proporcionar la amina libre intermediaria (3.26g 7.2mmol, 100%) que se utilizó como estaba en el próximo paso. Se combinó tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-l-il)-l,l,3, 3 -tetramet iluronio (TBTU, 2.45g, 7.6 mmol) con DMF (20 mL) y CH2C12 (10 mL) y se calentó ligeramente (45°C) para disolver todos los sólidos, luego se enfrió en un baño de agua helada. Se agregó una solución de L-CBz-ciclohexil glicina (2.2g, 7.6 mmol) en CH2C12 (30 mL) y el baño de hielo se retiró. La reacción se calentó a 35°C durante 5 minutos . Se agregó N-metilmorfolina (1.5eq., 1.05 mL, 9.5 mmol) y la reacción se agitó a RT durante 30 minutos. Una solución de la amina cruda (2.85g 6.32 mmol) obtenida anteriormente en CH2CI2 (20 mL ) se canuló en la reacción con CH2C12 adicional (20mL) y la reacción se agitó durante la noche a RT . Después de 19 horas, la reacción se inactivo con solución saturada de bicarbonato de sodio y se concentró. El residuo se dividió entre EtOAc y agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HC1 0.5N, bicarbonato de sodio saturado, agua (4 x) . Los lavados con agua se extrajeron nuevamente con EtOAc y los orgánicos combinados se lavaron con la salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 1% de MeOH/CH2Cl2. a 4% de MeOH/CH2Cl2 proporcionó 2.8g (61%) del bencil éster del ácido [ ciclohexil- ( 1- { 2- [ 1- ( ciclopropilcarbamoil-hidroxi-met il ) -butilcarbamoil] -octahidro-indol-1-carbonil}-2,2-dimetil-propilcarbamoil)-metil]-carbámico 24b. LC/MS M+H = 724.2, M-H = 722.3. XH-NMR (CDC13) d 0.55 (2H, m) , 0.74 (2H, m), 0.88 (3H, t), 1.02 (9H, s), 1.1-1.65 (22H, mm) , 1.94 (2H, m) , 2.12 (2H, m) , 2.68-2.79 (1H, m) , 3.98-4.27 (4H, m) , 4.46-4.6 (1H, m) , 4.68 (1H, d) 4.55 (1H, d) , 5.10 (2H, s), 5.40 (1H, s), 5.62 (1H, m), 6.96-7.1 (2H, m) , 7.3 (5H, m) ppm. La Cbz amina 24b (2.8g, 3.9 mmol) se agitó en EtOH (60mL) y se trató con 520mg de 10%Pd/C en EtOH (100 mL) . La reacción se lavó abundantemente con H2 y se dejó bajo atmósfera de H2 durante la noche. Después de 19 horas, la reacción se filtró y se concentró, se hizo azeótropa con CH2C12 y se concentró para obtener la amina libre intermediaria (2.33g 3.9mmol, 100%) que se utilizó como estaba. El ácido 3-acetil-lfí-indol-2-carboxí lico 25b (67mg, 0.33 mmol) en CH2C12 (2 mL) y DMF (2 mL ) se trató con EDC (69mg, 0.36 mmol) y HOAT (123mg, 0.39 mmol) disuelto en CH2C12 (1 mL) y DIEA (160 ul, 0.9 mmol) y se agitó a RT durante 5 minutos. La amina cruda obtenida anteriormente (175 mg, 0.30 mmol) en CH2C12 (5 mL ) se agregó vía una cánula y la mezcla se agitó a R . Después de 46 horas, la reacción se inactivo con HC1 0.5N y se concentró. El residuo se dividió entre EtOAc y agua, se extrajo dos veces con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavaron con HC1 0.5N, agua (4 x), salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc a 5% de MeOH/EtOAc proporcionó 166mg (71%) de la [ ciclohexi 1- ( 1 - { 2 - [ 1 -( ci c lopropi 1 carbamoi 1 -hidroxi-met i 1 ) -but i 1 ca rbamoi 1 ] -octahidro-indol-l-carbonil}-2,2-dimetil-prop i 1 carbamoi 1 ) -met i 1 ] -amida del ácido 3 -acet i 1- 1 H-indol-2-carboxí lico 26b. FIA S M+H = 775.4 , M-H = 773.4, HPLC RT 8.75 + 8.85 (2 dias torneros ) . La 1H-NMR fue consistente para el producto deseado. El ceto alcohol 26b (166mg, 0.21 mmol) se disolvió en EtOAc seco (6 mL ) , se trató con EDC (605. mg, 3.15 mmol), se agregó DMSO seco ( 3mL ) y la reacción se enfrió a 7°C. Se agregó durante 1 minuto una solución de ácido dicloracético (175 uL, 2.1 mmol) en EtOAc seco (1 mL) con una reacción exotérmica ligera. Se agregó EtOAc adicional (2 mL ) y el baño de hielo se retiró. Después de 1 hora, la reacción se enfrió a 10°C, se inactivo con HC1 1.0N (2 mL), luego se extrajo dos veces con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua (4 x) y salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 25% de EtOAc/CH2Cl2 a 100% de EtOAc seguida por disolución en CH3CN/agua y liof ilización proporcionó 139 mg (86%) de la (ciclohexil-{l-[2-(l-ciclopropilaminooxalil-but i lcarbamoil ) -octahidro-indol-l-carbonil] -2, 2 -dime t i 1 -propi 1 ca rbamoi 1 } -met i 1 ) -amida del ácido 3 acetil-l#-indol-2-carboxílico 39a. LC/MS M+H 773.41 , M-H = 771.49, LC/MS RT = 5.01 min, HPLC RT = 9.53 min . 1H-NMR (CDCI3) d 0.50 (2H, m), 0.72 (5H, m), 0.92 (9H, s), 1.0-1.32 (10H, m) , 1.47-1.75 (10H, m), 1.79-1.93 (3H, m), 2.03 (1H, m) , 2.16 (1H, m) , 2.32 (1H, dd) , 2.68 (1H, m) , 2.83 (3H, s), 4.4 (1H, m) 4.6 (1H, t), 4.8 (1H, d) , 5.05 (1H, m) , 5.3 (1H, m) , 6.77 (1H, d), 7.02 (1H, m) , 7.27 (2H, m) , 7.61 (1H, d), 7.9 (1H, d) 8.86 (1H, bs) ppm.
E emplo 5 : (Ciclohexil- { 1- [2- ( 1-ciclopropilaminooxalil-butilcarbamoil) -octahidro-indol-l-carbonil] -2,2-dimetil-propilcarbamoil } -metil ) -amida del ácido 5-acetil-lg-indol-2-carboxílico (40a) ¦ El ácido 5-acetil-lH-indol-2-carboxí lico 27b (67 mg, 0.33 mmol) agitado en CH2C12 (2 mL) y DMF (2 mL) se trató con EDC (69mg, 0.36 mmol) y HOAT (123mg, 0.39 mmol) disuelto en CH2C12 (1 mL ) y DIEA (160ul, 0.9 mmol) y la mezcla se agitó a RT durante 5 minutos. Se agregó la amina intermediaria cruda (175mg, 0.30mmol, preparada idénticamente como en lo anterior en el ejemplo 4) en CH2C12 (5 mL ) vía una cánula y se agitó a RT . Después de 45 horas, la reacción se inactivo con solución de HC1 0.5N y se concentró. El residuo se dividió entre EtOAc y agua, se extrajo dos veces con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavaron con HC1 0.5N, agua (4 x), y salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron in vacuo. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc puro a 5% de MeOH/EtOAc proporcionó 142mg (61%) de la [ c i clohexi 1 - ( 1 - { 2 - [ 1 - ( ci c lopropi 1 carbamoi 1 -hidroxi -met i 1 ) -butilcarbamoil] -octahidro-indol-l-carbonil}-2,2-dimetil-propilcarbamoil) -metil] -amida del ácido 5-acet il-lfí-indol-2-carboxílico 28b. LC/MS M+H = 775.44, M-H = 773.52, LC/MS RT = 3.78 min., HPLC RT = 7.70 min. La XH-NMR fue consistente para el producto deseado. El ceto-alcohol 28b (142mg, 0.18 mmol) se disolvió en EtOAC seco (10 mL) tratado con EDC (520 mg, 2.7 mmol) y DMSO seco (5 mL) y luego se enfrió a 7°C. Una solución de ácido dicloracético (150uL, 1.8 mmol) en EtOAc seco (1 mL) se agregó durante 1 minuto produciendo una reacción exotérmica ligera. Se agregó EtOAc (1 mL) y el baño de hielo se retiró. Después de 1 hora, la reacción se enfrió a 10°C, se inactivo con HC1 1.0N (2 mL) y se extrajo dos veces con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua (4 x) y salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 10% de EtOAc/CH2Cl2 a 75% de EtOAc/CH2Cl2 seguida por disolución en CHaCN/agua y 1 i o fi 1 i zación proporcionó 129 mg (93%) de la ( ciclohexi 1- { 1- [ 2 - ( 1-cicl opropi laminooxali 1-but ilcarbamoi 1 ) -octahidro-indol-l-carbonilo] -2,2-dimetil-propilcarbamoil}-metil) -amida del ácido 5- ace t i 1 - 1 H- indo 1 -2 -carboxilico 40a. LC/MS M+H = 773.44, M-H = 771.48, LC/MS RT = 4.99 min, HPLC RT = 9.30 min. XH-NMR (CDC13) d 0.56 (2H, m) , 0.8 (5H, m) , 0.98 ( 9H, s), 1.0-2.2 (25H, m) , 2.45 (1H, m) , 2.68 (3H, s), 2.86 (1H, m) , 4.27 (1H, m) 4.72 (1H, t), 4.8 (1H, d) , 5.18 (1H, m) , 5.42 (1H, m) , 6.92 (1H, d) , 7.09 (2H, m) , 7.21 (1H, m) , 7.6 (1H, d) , 7.91 (1H, d) , 8.36 (1H, s), 9.1 (1H, bs), 11.32 (1H, bs) ppm.
Ej emplo 6 : Protocolo del análisis celular del replicón de HCV Las células que contienen el replicón del virus de la hepatitis C (HCV) se mantuvieron en DMEM que contenia suero bovino fetal (FBS) al 10%, 0.25 mg por mi de G418, con suplementos adecuados (medio A) . En el dia 1, la monocapa celular de replicones se trató con una mezcla de tripsina : EDTA, retirada, y luego el medio A se diluyó en una concentración final de 100,000 células por mi. con 10, 000 células en 100 ul se colocaron en placas en cada cavidad de una placa para cultivo de tejidos de 96 cavidades, y se cultivaron durante la noche en un incubador para cultivo de tejidos a 37°C. En el dia 2, los compuestos (en DMSO al 100%) se diluyeron consecutivamente en DMEM que contenia 2% de FBS, 0.5% de DMSO, con suplementos adecuados (medio B) . La concentración final de DMSO se mantuvo a 0.5% a lo largo de las series de dilución. El medio sobre la monocapa celular de replicones se retiró, y luego se agregó el medio B que contenia varias concentraciones de los compuestos. El medio B sin ningún compuesto se agregó a otras cavidades sin controles del compuesto. Las células se incubaron con el compuesto o 0.5% de DMSO en el medio B durante 48 horas en una incubadora para cultivo de tejidos a 37°C. Al final de la incubación de 48 horas, el medio se retiró, y la monocapa celular de replicones se lavó una vez con PBS y se almacenó a -80°C antes de la extracción de ARN . Las placas de cultivo con monocapas celulares de replices tratados se descongelaron, y se agregó una cantidad fija de otro ARN virus, tal como por ejemplo, el Virus de Diarrea Viral Bovina (BVDV) a las células en cada cavidad. Los reactivos para extracción de ARN (tales como por ejemplo, los reactivos provenientes de los equipos RNeasy) se agregaro a las células inmediatamente para evitar la degradación del ARN. El ARN total se extrajo de acuerdo con las inst ucciones del fabricante con modificación para mejorar la eficacia de extracción y consistencia. Finalmente, el ARN celular total, incluyendo el ARN del replicón del HCV, se eluyó y se almacenó a -80°C hasta un procesamiento adicional. Se inició un análisis de cuantif icación RT-PCR de tiempo real Taqman con dos conjuntos de cebadores específicos y solución de ensayo. Uno fue para HCV y el otro para BVDV. Los extractores de ARN total provenientes de las células replicones del HCV tratado se agregaron a las reacciones de PCR para cuant i ficación del ARN tanto del HCV como del BVDV en la misma cavidad de PCR. El fracaso experimental se marcó y se rechazó con base en el nivel de ARN del BVDV en cada cavidad. El nivel de ARN del HCV en cada cavidad se calculó de acuerdo con una corrida de curva normal en la misma placa de PCR. El porcentaje de inhibición o disminución del nivel de ARN del HCV debido al tratamiento del compuesto se calculó utilizando el D SO o ningún compuesto control como 0% de inhibición. El IC50 (concentración en la cual se observa un 50% de inhibición del nivel de ARN del HCV) se calculó a partir de la curva de valoración de cualquier compuesto determinado.
E emplo 7 : Protocolo de análisis del HCV Método de Microporo en HPLC para la separación del substrato 5AB y los productos Substrato NH2-Glu-Asp-Val-Val- (alf a ) Abu-Cys - Se r-Me t -Ser-Tyr-COOH Una solución madre de 20 miti 5AB (o concentración de su elección) se produjo en DMSO p/0.2M DT . Esta se almacenó en alícuotas a -20°C. Amortiguador: HEPES 50 mM, pH 7.8; 20% de glicerol; 100 mm de aC 1 El volumen de análisis total fue de 100 \i~L XI (pL) conc. en el análisis Amortiguador 86.5 véase lo anterior KK4A 5 mM 0.5 25 µ? DTT 1 M 0.5 5 mM DMSO o inhibidor 2.5 2.5% v/v tNS3 50 µ? 0.05 25 nM 5?? 250 µ? (iniciar) 20 25 µ? El amortiguador, KK4A, DTT , y tNS3 se combinaron; se distribuyeron 78 L en cada una de las cavidades de la placa de 96 cavidades. Esto se incubó a 30°C durante -5-10 rain . 2.5 L de la concentración adecuada del compuesto de prueba se disolvió en DMSO (DMSO sólo para el control) y agregaron a cada cavidad. Esto se incubó a temperatura ambiente durante 15 min. La reacción se inició mediante la adición de 20 ] del substrato 5AB 250 µ? (la concentración de 25 µ? es equivalente o ligeramente inferior al Km para 5AB) . Incubado durante 20 min a 30°C. La reacción se terminó mediante la adición de 25 \iL de 10% de TFA. Se transfirieron alícuotas de 120 ]iL a redomas para HPLC Se separó el producto de SMSY del substrato y KK4A mediante el siguiente método: Pétodo de separación por Microporos : Instrumentación: Agilent 1100 Desgasif icador G1322A Bomba binaria G1312A Automuestreador G1313A Cámara con termostato de columna G1316A Detector con arreglo de diodos G1315A Columna : Fenomenex Júpiter; 5 mieras C18; 300 angstroms; 150x2 mm; P/0 00F-4053-B0 Termostato en columna: 40°C Volumen de inyección: 100 µ? Solvente A = agua en grado para HPLC + TFA al 0.1% Solvente B = acetonitrilo en grado para HPLC + TFA al 0.11 Tiempo de paro: 17 min Tiempo después de la corrida: 10 min. La siguiente Tabla 5 representa la Espectrometría de Masas, HPLC, datos Ki e IC50 para ciertos compuestos de la invención. Los compuestos con Ki que varían de ?µ? a 5µ? se designan A. Los compuestos con Ki que varían de ?µ? a 0.5µ se designan B. Los compuestos con Ki inferior a 0.5µ? se designan C. Los compuestos con IC50 que varían de ?µ? a 5µ? se designan A. Los compuestos con IC50 que varían de 1 µ? a 0.5µ? Se designan B. Los compuestos con IC50 inferiores a 0.5µ se designan C.
Compuesto MS+ HPLC, Ki IC50 Rt (min) la 749 9.50 c ND 2a 640 3.51 B ND 3a 681 3.49 C A 4a 694 3.71 C B 5a 731 3.81 C ND 6a 745 4.02 C ND 7a 758 4.69 C ND 8a 782 4.23 c ND 9a 855 4.29 c C 10a 694 3.69 c B lia 681 3.98 c C 12a 726 4.09 c C 13a 727 3.97 c B 14a 727 3.97 c A 15a 682 3.45 c C 16a 738 3.88 c A 17a 696 3.31 A ND 18a 749 4.16 c C 19a 736 4.84 c B a 736 4.80 C B a 735 4.60 C C a 700 3.77 B A a 688 3.97 C A a 686 4.55 C A a 751 4.61 C C a 682 3.96 C A a 682 4.01 C A a 737 3.35 C ND a 751 3.94 C B a 693 4.35 B A a 693 3.56 C A a 694 3.48 C A a 751 4.76 C C a 825 9.69 C A a 744 4.35 c A a 744 5.04 c A a 737 4.18 c C a 717 4.03 B ND a 773 5.02 C C a 773 4.37 c C a 751 4.70 A C a 751 4.30 C C a 750 4.59 c C a 737 4.25 c C a 805 8.41 c C a 733 4.41 C A a 725 3.58 B A a 738 3.99 C A a 738 3.99 A ND a 682 3.78 A ND a 694 4.05 C B a 762 4.05 C C a 814 4.70 C C a 739 3.57 A ND a 612 4.06 A ND a 761 4.99 C ND a 718 4.83 C ND a 711 4.50 C ND a 725 4.90 C ND a 694 4.10 A A a 773 4.20 C C a 738 5.29 B ND 780 5.40 C B 739 4.82 c C 723 4.56 c C 842 4.15 c c 825 4.77 c c 737 9.75 c c 205 12. El compuesto según la reivindicación 11, en donde T es: 13. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde T es:

Claims (1)

180 REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (IA) : (IA) en donde: A, junto con X e Y, es: un anillo aromático o no aromático de 3 a 6 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, O, SO, o S02; en donde el anillo se fusiona opcionalmente a un (C6-C10) arilo, (C5-C10 ) heteroarilo, (C3- C10) cicloalquilo o ( C3-C10 ) het e rocicl i lo ; en donde A tiene hasta 3 sust ituyentes seleccionados independientemente de J; J es halógeno, -OR' , -N02, -CF3, -OCF3, -R' , oxo, -OR' , -O-bencilo, -O-fenilo, 1 , 2-metilendioxi , -N(R')2, -SR' , -SOR', -S02R' , -C(0)R', -COOR' o 181 -C0N(R' ) 2, en donde R' se selecciona independientemente de: hidrógeno, (C1-C12 ) -alifático, (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo, [ (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo ] -(C1-C12 ) -alifático, (C6-C10) -arilo, (C6-C10)-arilo- (Cl-C12)alifático, (C3-C10 ) -heterociclilo, (C6-C10) -heterociclilo (Cl-C12)alifático, (C5-C10 ) -heteroarilo, o (C5-C10)-heteroarilo-(Cl-C12)-alifático; Ri y R3 son independientemente: (C1-C12 ) -alifático, (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo, [ (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo] -(C1-C12 ) -alifático, (C6-C10 ) -arilo, (C6-C10) -arilo- (Cl-C12)alifático, (C3-C10) -heterociclilo, (C6-C10) -heterociclilo- (Cl-C12)alifático, (C5-C10 ) -heteroarilo, o (C5-C10) -heteroarilo- (Cl-C12)-alfático, 182 en donde . cada Ri y R3 se sustituye independiente y opciónalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; en donde hasta 3 átomos de carbono alifático en Ri y R3 se pueden reemplazar por un heteroátomo seleccionado de 0, NH, S, SO, o S02 en un arreglo químicamente estable; R2 y R4 son independientemente hidrógeno , (C1-C12) -alifático, (C3-C10)-cicloalquilo-(Cl-C12) -alifático, o (C6-C1.0)arilo-(C1-C12) -alifático, en donde cada R2 y se sustituye independiente y opcionalment e con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; en donde hasta dos átomos de carbono alifático en R2 y R4 se pueden reemplazar por un heteroátomo seleccionado de 0, NH, S, SO, o S02; R5 es ( Cl -Cl 2 ) -al i fát ico , en donde cualquier hidrógeno se reemplaza opcionalment e con halógeno, y en donde cualquier átomo de hidrógeno o halógeno unido a cualquier átomo de carbono terminal de R5 se sustituye opcionalment e con sulfhidrilo o hidroxi; W se selecciona de: 183 en donde cada R. 6 es independientemente: hidrógeno, (C1-C12) -alifático, (C6-C10) -arilo, (C6-C10)-arilo-(Cl-C12)alifático/ (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo, [ (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo] - (C1-C12 ) -alifático, (C3-C10)-heterociclilo, (C3-C10)-heterociclilo-(Cl-C12) -alifático, (C5-C10 ) heteroarilo, o (C5-C10 ) heteroarilo- (Cl-C12)-alifático, o dos grupos R6, que se unen al mismo átomo de nitrógeno, forman conjuntamente con ese átomo de nitrógeno, un anillo (C3-C10)-heterociclico; en donde F se sustituye opcionalmente con hasta 3 sust ituyentes J; V es -C(0)N(R8)-, -S(0)N(R8)-, o -S (O) 2N (R8) - ; en donde R8 es hidrógeno o (C1-C12)- alifático; T se selecciona de: 184 (C6-C10) -arilo, (C6-C10)-arilo-(Cl-C12)alifático, (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo, [ (C3-C10) -cicloalquilo o -cicloalquenilo ] -(C1-C12 ) -alifático, (C3-C10)-heterociclilo, (C3-C10)-heterociclilo-(Cl-C12)-alifático, (C5-C10 ) heteroarilo, o (C5-C10) heteroarilo- (Cl-C12)-alifático; o T se selecciona de: 185 en donde : Rio es: hidrógeno , (C1-C12 ) -alifático, (C6-C10) -ariló, (C6-C10)-arilo-(Cl-C12)alifático, (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo, [ ( C3 -Cl 0 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo ] - (C1-C12 ) -alifático, (C3-C10 ) -heterociclilo, (C3-C10)-heterociclilo-Cl-C12)-alifático, (C5-C10 ) -heteroarilo, o (C5-G10)-heteroarilo-(Cl-C12)-alifático, en donde cada T se sustituye opcionalment e con hasta 3 sustituyentes J; K es un enlace, ( Cl-C 12 ) -al i fát ico , -O-, -S-, -NR9- , -C(O)-, o -C(0)-NR9-, en donde R9 es hidrógeno o (C1-C12 ) -alifático; y n es 1-3. 2. Un compuesto de la fórmula (IB) : 186 (IB) en donde : A, junto con X e Y, es: un anillo aromático o no aromático de 3 a 6 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, 0, S, SO, o S02; en donde el anillo se fusiona opcionalmente a un (C6-C10 ) arilo, ( C5-C 10 ) het eroari 1 o , (C3- Cl 0 ) cicloalquilo , o ( C3 -Cl 0 ) he t erocicl il o ; en donde A tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J y en donde el anillo de 5 miembros a cual se fusiona A tiene hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de J; y en donde X e Y son independientemente C(H) o N; J es halógeno, -0R' , -0C (0) N (R' ) 2 , -N02, -CN, -CF3, -OCF3, -R' , oxo, tioxo, 1 , 2 -met i lendi oxi , 1,2- 187 etilendioxi, -N(R' )2, -SR' , -SOR' , -S02R' , -S02N(R' )2, -SO3R' , -C(0)RF , -C(0)C(0)R' , -C (O) CH2C (0) R' , -C(S)R' , -C(0)OR' ( -OC(0)R' , -C(0)N(R' )2, -OC ( 0 ) ( R ' ) 2 , -C(S)N(R' ) 2, - (CH2) 0-2NHC (0) R' , -N (R' ) N (R' ) COR' , -N (R' ) N (R' ) C (O)OR' , -N ( R ' ) N ( R ' ) CON ( R ' ) 2 , -N(R' )S02R' , - (R' ) S02N (R' ) 2, - ( R ' ) C ( 0 ) OR ' , -N ( R' ) C ( 0) R' , -N ( R' ) C ( S ) R' , -N (R' ) C (0) N (R/ ) 2, -N ( R ' ) C ( S ) N ( R ' ) 2 , -N (COR' ) COR' , -N(OR' )R' , -CN, - C ( =NH ) ( R ' ) 2 , -C ( 0 ) ( OR' ) R' , -C(=NOR' )R' , -OP ( 0 ) ( OR ' ) 2 , -P(0) (R' )2, -P(0) (OR' )2, o -P (0) (H) (OR' ) ; en donde: dos grupos R' junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo aromático o no aromático de 3 a 10 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, 0, S, SO, o S02, en donde el anillo se fusiona opcionalmente a un (C6-C10 ) arilo, (C5- C10 ) heteroarilo , (C3-C10 ) cicloalquilo , o un (C3-Cl 0 ) he t er ocicl i lo , y en donde cualquier anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J2 ; o cada R' se selecciona independientemente de: hidrógeno- , (Cl-C12)-alifático-, (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo- , 188 [ (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo ] - (C1-C12 ) -alifático-, (C6-C10 ) -arilo- , (C6-C10)-arilo-(Cl-C12)alifático-, (C3-C10) -heterociclilo-, (C6-C10)-heterociclilo-(Cl-C12)alifático-, (C5-C10 ) -heteroarilo- , o (C5-ClO)-heteroarilo-(Cl-Cl2)-alifático-; en donde R' tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J2; y J2 es halógeno, -OR' , -OC (O) N ( R' ) 2/ -N02, -CN, -CF3, -OCF3, -R' , oxo, tioxo, 1, 2-metilendioxi , -N(Rr)2, -SR' , -SOR', -S02R' , -S02N(R' )2, -S03R', -C(0)R', -C(0)C(0)R', -C (O) CH2C (O) R' , -C(S)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -C(0)N(R')2, -OC ( O ) ( R ' ) 2 , -C(S)N(R')2, - (CH2) 0-2NHC (O) R' , -N ( R' ) N ( R' ) COR' , -N (R' ) N (R' ) C (O) OR' , -N (R' ) N (R' ) CON (R' ) 2, -N(R')S02R', -N (R' ) S02 (R' ) 2, -N ( R ' ) C ( O ) OR ' , - ( R' ) C ( O) R' , -N (R' ) C (S) R' , - ( R' ) C ( O ) N ( R ' ) 2 / - (R')C(S)N(R')2, -N (COR' ) COR' , -N(OR')R', -CN, -C (=NH ) ( R' ) 2 , -C (O) N (OR' ) R' , -C(=NOR')R', -OP ( O ) ( OR ' ) 2 , -P(0) (R)2, -P (O) (OR' ) 2, o -P (O) (H) (OR' ) ; Ri y R3 son independientemente: (C1-C12 ) -alifático-, (C3-C10 ) -cicloalquilo- o -cicloalquenilo-, 189 [ (C3-C10 ) -cicloalquilo- o -cicloalquenilo ] - (C1-C12 ) -alifático-, (C6-C10 ) -arilo-, (C6-C10)-arilo-(Cl-C12)alifático-, (C3-C10 ) -heterociclilo-, (C6-C10)-heterociclilo(Cl-C12)alifático-, (C5-C10) -heteroarilo-, o (C5-ClO)-heteroarilo-(Cl-C12)-alifático-, en donde cada Ri y R3 se sustituye independiente y opcionalmente con hasta 3 sust ituyentes seleccionados independientemente de J; en donde hasta 3 átomos de carbono alifático en Ri y R3 se pueden reemplazar por un heteroátomo seleccionado de O, N, NH, S, SO, o S02 en un arreglo químicamente estable; R2 y R4 son independientemente: hidrógeno- , (C1-C12) -alifático-, (C3-C10 ) -cicloalquilo- (C1-C12 ) -alifático-, o (C6-C10) arilo- (C1-C12) -alifático-, en donde cada R2 y R se sustituye independiente y opcionalmente con hasta 3 sust ituyentes seleccionados independientemente de J; 190 en donde hasta dos átomos de carbono alifático en R2 y se pueden reemplazar por un heteroátomo seleccionado de 0 , N, NH, S, SO, o SO2; R5 es (C1-C12 ) -alifático, en donde cualquier hidrógeno se reemplaza opcipnalment e con halógeno, y en donde cualquier átomo de carbono terminal de R5 se sustituye opci ona lment e con sulfhidrilo o hidroxi; R5' es hidrógeno o (C1-C12 ) -alifático, en donde cualquier hidrógeno se reemplaza opcionalmente con halógeno, y en donde cualquier átomo de hidrógeno o halógeno unido a cualquier átomo de carbono terminal de R5 se sustituye opcionalmente con sulfhidrilo o hidroxi; W es : en donde cada R6 es independientemente: hidrógeno-, (C1-C12) -alifático-, (C6-C10) -arilo-, (C6-C10) -arilo - (C1-C12) alifático-, 191 (C3-C10 ) -cicloalquilo o cicloalquenilo- , t (C3-C10 ) -cicloalquilo o ci cloa 1 queni 1 o ] - ( C 1 -C12 ) -alifático-, (C3-C10) -heterociclilo-, (C3-C10 ) -heterociclilo- (C1-C12 ) -alifático- , (C5-C10 ) heteroarilo- , o (C5-C10) heteroarilo- (Cl-C12)-alifático-, o dos grupos R6 que están unidos al mismo átomo de nitrógeno, forman junto con ese átomo de nitrógeno, un anillo (C3-C10) -heterocíclico; en donde F se sustituye opcionalmente con hasta 3 sust ituyentes J; cada R17 es independientemente -OR' ; o los grupos R17 junto con el átomo de boro, es un anillo heterociclico de (C3-C10) miembros que tiene además del boro hasta 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NH, O, S, SO, y S02; V es -C(0)N(R8)-, -S(0)N(R8)-, -S ( O ) 2N ( R8 ) - , -OS(O)-, -OS(0)2-, -OC(O)-, u -O-; en donde R8 es hidrógeno o (C1-C12)-alifático; T es : (C1-C12) -alifático- ; (C6-C10 ) -arilo- , (C6-C10) -arilo- (C1-C12) alifático-, 192 (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo-, [ (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo] (C1-C12 ) -alifático-, (C3-C10)-heterociclilo-, (C3-C10)-heterociclilo-(Cl-C12)-alifático-, (C5-C10 ) eteroarilo-, o (C5-C10) heteroarilo- (Cl-C12)-alifático-; o T es : 193 en donde : Rio es: hidrógeno, (Cl-C12)-alifático-, (C6-C10 ) -ari lo-, (C6-C10)-arilo-(Cl-C12)alifático-, (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo-, [ (C3-C10) -cicloalquilo o -cicloalquenilo] (Cl-C12)-alifático-, (C3-C10) -heterociclilo-, (C3-C10 ) -heterociclilo- (Cl-C12)-alifático-, (C5-C10) -heteroarilo-, o (C5-C10) -heteroarilo- (Cl-C12)-alif ático-, 194 en donde cada T se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes J; K es un enlace, ( Cl -C 12 ) -al i fát ico , -0-, -S-, -NR9-, -C(0)-, o -C(0)-NR9-, en donde R9 es hidrógeno o (C1-C12) -alifático; y n es 1 - 3. 3. El compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde A, junto con X, Y y el anillo que contiene el átomo de nitrógeno, es: i95 i96 197 4. El compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde A, junto con X, Y y el anillo que contiene el átomo de nitrógeno, es: 198 5. El compuesto según la reivindicación 4, en donde A, junto con X, Y y el anillo que contiene el átomo de nitrógeno, es: 6. El compuesto según la reivindicación 5, en donde A, junto con X, Y y el anillo que contiene el átomo de nitrógeno, es: 7. El compuesto según cualquiera de las rei indicaciones 1-6, en donde T contiene al menos 199 una entidad donadora de enlaces seleccionada de -NH2, -NH-, -OH, y -SH 8. El compuesto según la re en donde T es: 200 201 o; en donde : T se sustituye opcionalmente con hasta 3 s u s t i t uyent e s J, en donde J es como se define en la reivindicación 1 ; Z es independientemente O, S, NRio, C(Rio)2; n es independientemente 1 ó 2; y es independientemente un enlace individual o un doble enlace. 9. El compuesto según la reivindicación 8, en donde T es : 202 203 en donde : T se sustituye opc iona Iment e con hasta 4 sust i tuyente s J, en donde J es como se define en la reivindicación 1; Z es independientemente O, S, NRio, C(Rio) 2f SO, S02; n es independientemente 1 ó 2 ; y es independientemente un enlace individual o un doble enlace. 10. El compuesto según la reivindicación 9, en donde T es: 204 en donde: T se sustituye opcionalmente con hasta sust i tuyentes J, en donde J es como se define en reivindicación 1; y Z es independientemente O, S, NRi0, C(Rio) SO, S02. 11. El compuesto según la reivindicación 10, en donde T es: 206 14. El compuesto según la reivindicación 13, en donde T es: 207 15. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde Ri es: 16. El compuesto según cualquiera reivindicaciones 1-15, en donde R3 : 17. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde R5 es: 208 18. El compuesto según la reivindicación 17, en donde R5 , : 19. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en donde R2 y R4 son independientemente cada uno H, metilo, etilo o propilo. 20. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en donde V es -C(0)N(Rs)- y Rs es hidrógeno . 21. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en donde W es: 22. El compuesto según la reivindicación 21, en donde un R6 es hidrógeno y el otro Re es: 209 (C6-C10) -aril- (C1-C3) alquil-, en donde el alquilo se sustituye opciona lment e con CO2H, (C3-C6) cicloalquilo-, (C5) -heterociclilo- (C1-C3) alquilo-, (C3-C6)alquenilo-; o cada F es { C1-C6 ) -alquilo- . 22. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de: 7 8 210 212 29 30 31 32 24. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de los números de compuesto la-62a. 25. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es 25a. 26. Un compuesto de la fórmula (II) 213 (II) X-! es -N( 20)-f "O-, -S-, o -C(R')2-; X2 es -C(0)-, -C(S)-, -S(0)-, o -S(0) W es: 214 m es 0 ó 1 ; cada Rn es independientemente: hidrógeno- , (Cl-C12)-alifático-, ( C3-C10 ) -cicloalquilo o - cicl oa 1 quen i 1 o- , [ (C3-C10) -cicloalquilo o -cicloalqueni lo ] (C1-C12) -alifático-, (C6-C10 ) -arilo-, (C6-C10)-arilo-(Cl-C12) alifático-, (C3-C10) -heterociclilo-, (C3-C10)-heterociclilo-(Cl-C12) -alifático-, (C5-C10 ) heteroarilo-, o (C5-C10) eteroarilo- (C1-C12) -alifático-, o 215 dos grupos Ri que están unidos al mismo átomo de nitrógeno, forman junto con ese átomo de nitrógeno, un anillo heterociclico de (C3-C10) miembros que tiene además del nitrógeno hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NH, 0, S, SO, y S02; en donde Ri7 se sustituye opcíonalmente con hasta 3 sus t ituyent es J; cada Ris es independientemente -0R' ; o ambos grupos OR' junto con el átomo de boro, es un anillo heterociclico de (C5-C20) miembros que tiene además del boro hasta 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NH, 0, S, SO, y SO2 R5 y R5' son independientemente hidrógeno o ( Cl -C 12 ) -a 1 i fát ico , en donde cualquier hidrógeno se reemplaza opcíonalmente con halógeno, y en donde cualquier átomo de carbono terminal se sustituye opcíonalmente con sulfhidrilo o hidroxi, y en donde hasta dos átomos de carbono alifático se pueden reemplazar por un heteroátomo seleccionado de N, NH, o, s, so, o so2; o R5 y R5' junto con el átomo al cual están unidos es un anillo de 3 a 6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados de N, NH, 0, S, SO, o 216 SO2; en donde el anillo tiene hasta 2 sust ituyentes seleccionados independientemente de J; Ri, Ri',' R11, . Rii' Ri3/ Y Ri3' son independientemente: hidrógeno-, (Cl-C12)-alifático-, (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo- , [ (C3-C10) -cicloalquilo o -cicloalquenilo] - (Cl-C12)-alifático-/ (C6-C10 ) -arilo- , (C6-C10)-arilo-(Cl-C12)alifático-, (C3-C10) -heterociclilo- , (C6-C10)-heterociclilo-(Cl-C12)alifático, (C5-C10 ) -heteroarilo-, o (C5-C10)-heteroarilo-(Cl-Cl2)-alifático-; o en donde cada Ri, Ri' , Rn, Rn-, Ri3r y i3' se sustituye independiente y opcionalmente con hasta 3 sust ituyentes seleccionados independientemente de J; en donde cualquier anillo se fusiona opcionalmente a un (C6-C10 ) arilo, (C5- C10) heteroarilo, ( C 3 -C 10 ) ci cloalqui lo , o (C3- C10) heterociclilo; en donde hasta 3 átomos de carbono alifático en cada Rír Ri>, Rn, Rn-, R13, 13' se pueden 217 reemplazar por un hete roátomo seleccionado de 0, N, NH, S, SO, o S02 en un arreglo químicamente estable; Ri y Ri' junto con el átomo al cual están unidos es un anillo de 3 a 6. miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados de N, NH, 0, S, SO, o S02; en donde el anillo tiene hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de J; o R y Ru> junto, con el átomo al cual están unidos es un anillo de 3 a 6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados de N, NH, 0, S, SO, o S02; en donde el anillo tiene hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de J; o R13 y Ri3' junto con el átomo al cual están unidos es un anillo de 3 a 6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados de N, NH, 0, S, SO, o S02; en donde el anillo tiene hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de J; R2, R , Ri2 Y R2o son independientemente hidrógeno- , (C1-C12 ) -alifático-, (C3-C10 ) -cicloalquilo- o -cicloalquenilo- , [ (C3-C10 ) -cicloalquilo- o -cicloalquenilo] -(C1-C12 ) -alifático, (C6-C10 ) -arilo- , (C6-C10) arilo- (Cl-C12)-alifá tico-, 218 (C3-C10)-heterociclilo-, (C6-C10)-heterociclilo-(Cl-C12)alifático, (C5-C10 ) -heteroarilo- , o (C5-C10)-heteroarilo-(Cl-12)-alifático-, en donde cada R2 , R4, R 12 , y R20 se sustituye independiente y opcionalmente con hasta 3 sust ítuyentes seleccionados independientemente de J; en donde hasta dos átomos de carbono alifático en R2 , R4 , R 1 2 , y R2 0 se pueden reemplazar por un heteroátomo seleccionado de O, N, NH, S, SO, o S02; o R 1 1 y R12 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un sistema de anillo carbocíclico heterociclico, monocíclico de 3 a 20 miembros, biciclico de 4 a 20 miembros, o triciclico de 5 a 20 miembros ; en donde, en el sistema de anillo bi- y triciclico, cada anillo se fusiona, o se conecta por puente, linealmente o espirociclico ; en donde cada anillo o es ya sea aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona del grupo que consiste de N, NH, O, S, SO, y S02; 219 en donde cada anillo se fusiona opcionalmente a un (C6-C10 ) arilo, (C5-C10) heteroarilo, (C3-C10) cicloalquilo, o ( C 3 -C 10 ) het eroc i c 1 i 1 o y en donde el anillo tiene hasta 3 sust ítuyentes seleccionados independientemente de J o R12 y Ri3 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un sistema de anillo carbociclico o heterocíclíco monociclico de 4 a 20 miembros, biciclico de 5 a 20 miembros, o triciclico de 6 a 20 miembros ; en donde, en el sistema de anillo bi y triciclico, cada anillo se fusiona, se conecta por puente, linealmente o espirocí clico; en donde cada anillo es ya sea aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona del grupo que consiste de N, NH, O, S, SO, y S02; en donde cada anillo se fusiona opcionalmente a un (C6-C10) arilo, (C5.-C10 ) heteroarilo, (C3-C10) cicloalquilo, o (C3-C10)heterociclilo; y en donde el anillo tiene hasta 3 sust ituyentes seleccionados independientemente de J; 220 Rii y R13 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un sistema de anillo carbociclico o het erociclico , monociclico de 5 a 20 miembros, bicíclico de 6 a 20 miembros, o triciclico de 7 a 20 miembros; en donde, en el sistema de anillo bi y triciclico, cada anillo se fusiona, se conecta por puente, linealmente o espirocí clico ; en donde cada anillo es ya sea aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona del grupo que consiste de N, NH, O, S, SO, y S02; en donde cada anillo se fusiona opciona lmente a un ( C 6 -Cl 0 ) ar i 1 o , (C5 -Cl 0 ) heteroa rilo , (C3-C10 ) cicloalquilo, o ( C3-C10 ) het eroci cl i 1 o ; y en donde el anillo tiene hasta 3 sus t ituyente s seleccionados independientemente de J; o Rn, R12, y R13 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un sistema de anillo carbociclico o heterociclico bicíclico de 5 a 20 miembros, o triciclico de 6 a 20 miembros; 221 en donde, en el sistema de anillo bi y tricíclico, cada anillo se fusiona, se conecta por puente linealmente, o espírocíclico; en donde cada anillo es ya sea aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterocíclíco se selecciona del grupo que consiste de N, NH, 0, S, SO, y S02; en donde cada anillo se fusiona opcionalment e a un (C6-C10) arilo, ( C5-C10 ) heteroari 1 o , (C3-C10 ) cicloalquilo, o ( C3-C10) heterociclilo; y en donde el anillo tiene hasta 3 sust ituyentes seleccionados independientemente de J; o Ra 3r y R2 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un sistema de anillo carbociclico o heterociclico de monociclico de 3 a 20 miembros, biciclico de 4 a 20 miembros, o tricíclico de 5 a 20 miembros ; en donde, en el sistema de anillo bi y tricíclico, cada anillo se fusiona, se conecta por puente, linealmente, o espírocíclico; en donde cada anillo es ya sea aromático o no aromático ; 222 en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterocí clico se selecciona del grupo que consiste de N, NH, 0, S, SO, y S02; en donde cada anillo se fusiona opcionalmente a un (C6-C10) arilo, ( C5 -C 10 ) he t e roar i lo , (C3-C10 ) cicloalquilo , o ( C3 -C 10 ) he t eroc i el il o ; y en donde el anillo tiene hasta 3 sust ituyentes seleccionados independientemente de J; o R5 y R13 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un sistema de anillo carbociclico o heterociclico monociclico de 18 a 23 miembros, biciclico de 19 a 24 miembros, o triciclico de 20 a 25 miembros; en donde, en el sistema de anillo bi y triciclico, cada anillo se fusiona, se conecta por puente, linealmente, o espirocíclico; en donde cada anillo es ya sea aromático o no aromático ; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona del grupo que consiste de N, NH, O, S, SO, y S02; en donde cada anillo se fusiona opcionalmente a un (C6-C10) arilo, ( C5-C 10 ) hete roar i lo , (C3-Cl 0 ) ci cloa lqui lo , o ( C3 -C 10 ) het eroci el ilo ; y 223 en donde el anillo tiene hasta 6 su s t i t uyentes seleccionados independientemente de J; o Ri y 12 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un sistema de anillo carbocíclico o heterociclico, monocíclico de 18 a 23 miembros, biclclico de 19 a 24 miembros, o triciclico de 20 a 25 miembros; en donde, en el sistema de anillo bi y triciclico, cada anillo se fusiona, se conecta por puente, linealmente, o espirociclico ; en donde cada anillo es ya sea aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona del grupo que consiste de N, NH, O, S, SO, y S02; en donde cada anillo se fusiona opcionalmente a un (C6-C10) arilo, (C5-C10 ) heteroarilo, (C3-C10 ) cicloalquilo , o (C3-C10 ) heterociclilo ; y en donde el anillo tiene hasta 6 sust ituyentes seleccionados independientemente de J; o Ri4 es -H, -S(0)R', -S(0)2R', -C(0)R', -C(0)OR', -C(0)N(R')2, - (R' ) C (O) R' , -N (COR' ) COR' , -S02N(R')2, -S03R' , -C(0)C(0)R', -C ( O ) CH2C ( O ) R ' , 224 -C(S) R , -C(S)N(R')2, - (CH2) 0-2NHC (0) R' , -N ( R ' ) ( R' ) COR ' , -N ( R ' ) N ( R' ) C ( O ) 0R' , -N (R' ) (R' ) CON (Rf ) 2, -N(R')S02R', -N ( R ' ) S02 ( R ' ) 2 , -N ( R ' ) C ( 0 ) OR' , -N (R' ) C (0) R' , -N ( R' ) C ( S ) R' , -N (R' ) C (0) N (R' ) 2, -N ( ' ) C ( S ) N ( R' ) 2 / -N ( COR ' ) COR' , -N(0R')R', -C (=NH) (R' ) 2, -C ( 0 ) N ( OR ' ) R ' , -C(=NOR')R', -OP (0) (OR' ) z, -P(0) (R')2, -P(0) (0R' ) 2, ° -P (0) (H) (OR' ) ; R15 y Ri6 son independientemente halógeno, -OR' , -0C (0) N (R' ) 2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R' , oxo, 1 , 2-metilendioxi, 1 , 2-et i lendioxi , -N(R')2, -SR' , -SOR', -S02R' , -S02N(R')2r -S03R', -C(0)R', -C(0)C(0)R', -C (O) CH2C (0) R' , -C(S)R', -C(0)OR', -0C(0)R', -C(0)N(R' ) 27 -OC (0) N (R' ) 2, -C(S)N(R')2, - (CH2) 0-2NHC (0) R' , -N ( R' ) N ( R ' ) COR' , -N ( R ' ) N ( R' ) C ( O ) OR' , -N(R' )N(R' ) CON ( R' )2-, -N(R')S02R', -N ( R' ) S02N ( R' ) 2, - (R' ) C (O) OR' , -N (R' ) C (O) R' , -N(R')C(S)R', -N(R')C(0)N(R')2, -N(R')C(S)N(R' ) 27 - (COR' ) COR' , -N(OR')R', -C , -C (=NH) (R' ) 2, -C ( O ) N ( OR ' ) R' , -C (=NOR' ) R' , -OP (O) (OR' ) 2, -P(0) (R')2, -P(0) (OR')2, o -P (O) (H) (OR' ) ; Z2 es =0, =NR' , =N0R' , o = C(R')2; Rig es -OR' , -CF3, -0CF3, -R' , -N(R')2, -SR', -C(0)R', -COOR' -C0N(R')2, -N(R')COR, o - ( COR' ) COR' ; 225 J es halógeno, -OR' , -OC (O) (R' ) 2 , -N02, -CN, -CF3/ -OCF3, -R' , oxo, tioxo, 1 , 2-metilendioxi, 1,2-etiendioxi, -N(R')2, -SR' , -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -SO3R' , -C(0)R', -C(0)C(0)R', -C (0) CH2C (O) R' , -C(S)R', -C(0)0R', -0C(0)R', -C(0)N(R')2, -OC (0) N ( R' ) 2 , -C(S)N(R')2, - (CH2) 0-2NHC (0) R' , -N ( R ' ) N ( R ' ) COR ' , -N ( R ' )N(R' ) C ( 0 ) OR ' , -N ( R ' ) ( R ' ) CO ( ' ) 2 , -N(R')S02R', -N (R' ) S02N (R) 2, -N (R' ) C (O) OR' , -N(R')C(0)R', -N(R')C(S)R', -N (R' ) C (O) (R' ) 2, -N ( R ' ) C ( S ) N ( R' ) 2 , -N (COR' ) COR' , -N(OR')R', -CN, -C ( =NH ) N ( R' ) 2 , -C(0)N(OR')R', -C(=NOR')R', -0P ( O ) ( OR' ) 2 , -P(0) (R')2, -P(0) (OR')2, o -P (O) (H) (OR' ) ; en donde: dos grupos R' junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo aromático o no aromático de 3 a 10 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, O, S, SO, o S02, en donde el anillo se fusiona opcionalmente a un (C6-C10 ) ar i lo , (C5- C10 ) heteroarilo, ( C 3 -Cl 0 ) cicloalquilo , o un (C3-CIO ) eterociclilo, y en donde cualquier anillo tiene hasta 3 sust ituyentes seleccionados independientemente de J2; o cada R' se selecciona independientemente de: hidrógeno- , (C1-C12 ) -alifático-, 226 (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo-, [ (C3-C10 ) -cicloalquilo o -cicloalquenilo] - (Cl-Cl2)-alifático-, (C6-C10) -arilo-, (C6-C10) -arilo- (C1-C12) alifático-, (C3-C10)-heterociclilo-, (C6-C10)-heterociclilo-(Cl-C12) alifático-, (C5-C10 ) -heteroarilo- , o (C5-C10)-heteroarilo-(Cl-C12) -alifático-; en donde R' tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J2; y J2 es halógeno, -OR' , -OC ( O ) ( R ' ) 2 , -N02, -CN, -CF3, -OCF3, -R' , oxo, tioxo, 1, 2-metilendioxi, -N(R')2, -SR' , -SOR', -S02R' , -S02N(R)2, -SO3R, -C(0)R', -C(O)C(0)R', -C (O) CH2C (O) R' , -C(S)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -C(0)N(R' )2, -OC ( O ) ( R' ) 2 , -C(S)N(R')2, - (CH2) 0-2NHC (O) R' , -N ( R ' )N(R' ) COR' , -N(R' )N(R' ) C ( O ) OR' , -N ( R' ) N ( R' } CO ( R' ) 2 , -N(R')S02R', - ( R ' ) S02 ( R ' ) 2 - (R' ) C (O) OR' , - ( R' ) C ( O ) R' , - ( R ' )C(S)R' , -N(R')C(0)N(R')2, -N ( R' ) C ( S ) N ( R' ) 2 , - (COR' ) COR' , -N(OR')R', -CN, -C ( =NH ) N ( R' ) 2 , -C ( O } ( OR' ) ' , -C(=NOR')R', -OP ( O ) ( OR' ) 2 , -P(0) (R')2, -P (O) (OR' ) 2, O -P (O) (H) (OR' ) . 227 27. El compuesto según la reivindicación 26, en donde : Rii es H; y R12 es (C1-C6) -alquilo, (C3-Cl0)-cicloal quilo, [(C3-C10)-cicloalquilo]-(Cl-C12) -alquilo, (C6 -CIO) -arilo , (C6 -CIO) -arilo- (C1-C6) alquilo, (C3 -CIO) -heterociclilo, (C6 -CIO) -heterociclilo- (C1-C6) alquilo, (C5 -CIO) -heteroari lo , o (C5 -CIO) -heteroarilo- (C1-C6) -alquilo. 28. El compuesto según la reivindicación 27, en donde Ri2 es isobutilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, bencilo, o feniletilo. 29. El compuesto según la reivindicación 26, en donde : Rn es : (C1-C6) -alquilo, (C3-C10)-cicloalquilo, [(C3-C10)-cicloalquilo]-(Cl-Cl2) -alquilo, (C6-C10 ) -arilo, 228 (C6-C10)-aril-(Cl-C6) alquilo; (C3-C10) -heterociclilo, (C6-C10) -heterociclilo- (C1-C6) alquilo, (C5-C10 ) -heteroarilo, o (C5-C10)-heteroarilo-(Cl-C6) -al quilo ; 30. El compuesto según la reivindicación 26, en donde el 31. El compuesto según la reivindicación en donde el radical es 230 en donde cada B forma independientemente un sistema de anillo carboc clico o heterocíclico de 3 a 20 miembros; en donde cada anillo B es ya sea aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterocíclico es N , NH , O, S, SO, o S02; en donde cada anillo se fusiona opcionalment e a un (C6-C10 ) arilo, ( C 5 -C 10 ) het eroar i lo , (C3-C10 ) cicloalquilo, o ( C3 -Cl 0 ) he t erocicl i lo ; y en donde cada anillo tiene hasta 3 sust ituyentes seleccionados independientemente de J. 231 33. El compuesto según la reivindicación 32, en donde el 34. El compuesto según la rei indicación 32, en donde el compuesto según la rei indicación en donde el 38. El compuesto según la reivindicación 26, en donde el en donde cada B forma independientemente un sistema de anillo heterociclico o carbociclico de 3 a 20 miembros; en donde cada anillo B es ya sea aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en sistema de anillo heterociclico es N, NH, O, S, SO, o S02; en donde cada anillo se fusiona opciona lment e a un (C6-C10 ) arilo, (C5-C10 ) heteroarilo, (C3-C1Q ) cicloalquilo, o ( C3 -Cl 0 ) heteroci el il o ; y en donde cada anillo tiene hasta sust ituyentes seleccionados independientemente de J. 39. El compuesto según la reivindicación 38 en donde el 40. El compuesto según la rei indicación 38, en donde el 41. El compuesto según la rei indicación en donde el 42. El compuesto según la reivindicación 26, en donde el en donde B forma un sistema de anillo carbociclico o heterociclico de 3 a 20 miembros; en donde cada anillo B es ya sea aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en sistema de anillo heterocíclico es N, NH, 0, S, SO, o S02; en donde cada anillo se fusiona opcionalmente a un (C6-C10) arilo, (C5-C10 ) heteroar ilo, (C3-CIO) cicloalquilo, o (C3-C10 ) heterociclilo; y en donde cada anillo tiene . hasta 3 sust ituyentes seleccionados independientemente de J. 43. El compuesto según la rei indicación 42, en donde el 44. El compuesto según la reivindicación 26, en donde Rn y Ri2 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un sistema de anillo carbociclico o he t eroc i el ico , mono o biciclico 6 a 10 miembros; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterocí clico se selecciona del grupo que consiste de N, NH , O, S, SO, y S02; y en donde el anillo tiene hasta 3 sust ituyentes seleccionados independientemente de J. 45. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde R5- es H y R5 es (Cl-C6)-alquilo, en donde el alquilo se sustituye opci onalment e con flúor o -SH. 46. El compuesto según la reivindicación 45, en donde el ( Cl -C 6 ) -alqui lo se sustituye con 1 a 3 grupos flúor . 47. El compuesto según la reivindicación 46, en donde R5 y R5- son independientemente: 48. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 26-47, en donde R13 es: (C1-C6) -alquilo, (C3-C10)-cicloalquilo, [ (C3-C10 ) -cicloalquilo] - (C1-C12 ) -alquilo, (C6-C10 ) -arilo, (C6-C10) -a rilo- (C1-C6 ) alquilo, (C3-C10)-heterociclilo, (C6-C10)-heterociclilo-(Cl-C6) alquilo, (C5-C10) -heteroarilo, o (C5-C10)-heteroarilo-(Cl-C6) -al quilo; en donde R13 se sustituye opcionalment e con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; y en donde hasta 3 átomos de carbono alifático en R13 se pueden reemplazar por un heteroátomo seleccionado de 0, NH, S, SO, o S02 en un arreglo químicamente estable. 49. El compuesto según la rei indicación 48, en donde R13 es: 50. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 26-49, en donde Ri es (C1-C6) -alquilo, (C3-C10)-cicloalquilo, [(C3-C10)-cicloalquilo]-(Cl-C12) -alquilo, (C6-C10) -arilo, (C6-C10) -arilo- (C1-C6) alquilo, (C3-C10)-heterociclilo, (C6-C10)-heterociclilo-(Cl-C6) alquilo, (C5-C10 ) -heteroarilo, o (C5-C10)-heteroarilo-(Cl-C6) -al quilo; en donde Ri se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; y en donde hasta 3 átomos de carbono alifático en Ri se pueden reemplazar por un heteroátomo seleccionado de O, NH, S, SO, o S02 en un arreglo químicamente estable. 51. El compuesto según la reivindicación 36, en donde Ri.es: 52. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 26-51, en donde W es: 53. El compuesto según la reivindicación 52, en donde W es: 54. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 26-53, en donde R2, R.j, y R20 son cada uno independientemente H o (C1-C3 ) -alquilo . 55. El compuesto según la reivindicación 54, en donde R2, , y R20 son cada uno H. 56. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 26-55, en donde Ri4 es hidrógeno. 57. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 26-56, en donde cada R15 y Ri6 es independientemente (C1-C6) -alquilo- . 58. El compuesto según la reivindicación 57, en donde cada Ri5 y Ri6 son cada uno metilo. 59. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 26-58, en donde Z2 es O y Rig es: (C1-C6) -alquilo- (C3-C10)-cicloal quilo-, [ (C3-C10) -cicloalquilo] -(Cl-C12)-alifático-, (C6-C10 ) -arilo- , (C6-C10)-arilo-(Cl-C 6) alquilo, (C3-C10)-heterociclilo, (C6-C10)-heterociclilo-(Cl-C6) alquilo, (C5-C10 ) -heteroarilo, o (C5-C10)-heteroarilo-(Cl-C6) -al quilo; en donde Ri9 tiene hasta 3 sust ituyentes seleccionados independientemente de J2 ; y en donde hasta 3 átomos de carbono alifático en R19 se pueden reemplazar por un heteroátomo seleccionado de 0, NH, S, SO, o S02 en un arreglo químicamente estable. 60. El compuesto según la rei indicación 59, en donde cada R19 es metilo. 61. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 26-58, en donde Ri4 es H; Z2 es CH2; y R19 es: 62. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 26-58, en donde cada R19 es metilo; Z2 es 0; R14 es: 63. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 26-58, en donde cada Ri9 es metilo; Ri4 es H; y Z2 es: 64. El compuesto según la reivindicación 63, en donde Z2 es: 65. El compuesto según la reivindicación 26, en donde el compuesto es 63-67 ó 68. 66. Una composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1- 65 o una sal, derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad eficaz para inhibir una serina proteasa; y un portador, adjuvante o vehículo aceptable. 67. La composición según la rei indicación 66, en donde la composición se formula para administ ación a un paciente. 68. La composición según la reivindicación 67, en donde la composición comprende un agente adicional seleccionada de un agente inmunomodulador ; un agente antiviral; un segundo inhibidor de la proteasa del HCV; un inhibidor de otro blanco en el ciclo vital del HCV; o combinaciones de los mismos. 69. La composición según la reivindicación 68, en donde el agente del inmunomodulador es a-, ß-, o ?-interferón o timosina; el agente antiviral es ribavirina, amantadina, o telbivudina; o el inhibidor de otro blanco en el ciclo vital del HCV es un inhibidor de helicasa, polimerasa, o raetaloproteasa del HCV. 70. Un método para inhibir la actividad de un serina proteasa que comprenden el paso de poner en contacto la serina proteasa con un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-65. 71. El método según la reivindicación 70, en donde el proteasa es una proteasa NS3 del HCV. 72. Un método para el tratamiento de una infección por el HCV en un paciente que comprende el paso de administrar al paciente una composición según la reivindicación 67. 73. El método según la reivindicación 72, que comprende el paso adicional de administrar al paciente un agente adicional seleccionado de un agente inmunomodulador; un agente antiviral; un segundo inhibidor de la proteasa del HCV; un inhibidor de otro blanco en el ciclo vital del HCV; o combinaciones de los mismos; en donde el agente adicional se administra al paciente como parte de la composición según la reivindicación 30 o como una forma de dosificación por separado. 74. El método según la reivindicación 73, en donde el agente inmunomodulador es OÍ-, ß-, o ?-interferón o timosína; el agente antiviral es ribavarina, amantadina o telbivudina; o el inhibidor de otro blanco en el ciclo vital del HCV es un inhibidor de helicasa, polimerasa, o metaloproteasa del HCV. 75. Un método para eliminar o reducir la contaminación del HCV de una muestra biológica o equipo médico o de laboratorio, que comprende el paso de poner en contacto la muestra biológica o equipo médico o de laboratorio con una composición según la reivindicación 66. 76. El método según la reivindicación 75, en donde la muestra o equipo se selecciona de sangre, otros fluidos corporales, tejido biológico, un instrumento quirúrgico, una vestimenta quirúrgica, un instrumento de laboratorio, una vestimenta de laboratorio, un aparato para recolección de sangre u otros fluidos corporales; un material para almacenamiento de sangre u otros fluidos corporales.
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CA2405043A1 (en) * 2000-04-03 2001-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
AU2002348414B2 (en) * 2001-10-24 2009-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine protease, particularly hepatitis C virus NS3-NS4A protease, incorporating a fused ring system
RU2004133044A (ru) * 2002-04-11 2006-01-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Ингибиторы сериновых протеаз, в частности, протеазы ns3-ns4a hcv
AU2011203054B2 (en) * 2003-04-11 2012-04-26 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of Serine Proteases, Particularly HCV NS3-NS4A Protease
CN100453553C (zh) 2003-04-11 2009-01-21 沃泰克斯药物股份有限公司 丝氨酸蛋白酶、特别是hcv ns3-ns4a蛋白酶的抑制剂
EP1613620A1 (en) * 2003-04-11 2006-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
TW200523270A (en) * 2003-07-18 2005-07-16 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV ns3-ns4a protease
UY28500A1 (es) * 2003-09-05 2005-04-29 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc.
JP4685775B2 (ja) * 2003-09-18 2011-05-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、とりわけｈｃｖｎｓ３−ｎｓ４ａプロテアーゼの阻害剤
TW200528472A (en) * 2003-10-10 2005-09-01 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV ns3-ns4a protease
US7491794B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
EP1944042A1 (en) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
US8187874B2 (en) 2003-10-27 2012-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery method
US7250520B2 (en) * 2003-10-28 2007-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for preparing pyrroles
DE602005017582D1 (en) 2004-01-30 2009-12-24 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitoren
EP2311851A3 (en) * 2004-02-04 2011-05-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
KR20130083938A (ko) * 2004-10-01 2013-07-23 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ3-ｎｓ4ａ 프로테아제 저해
ATE497395T1 (de) 2004-12-20 2011-02-15 Codman & Shurtleff Hcv inhibitor zur verwendung in einem verfahren zur behandlung von hepatitis c
US20080221466A1 (en) * 2005-04-20 2008-09-11 Koninklijke Philips Electronics N. V. Patient Monitoring System
JP5030947B2 (ja) 2005-05-13 2012-09-19 ヴァイロケム・ファーマ・インコーポレーテッド フラビウイルス感染の治療及び予防のための化合物及び方法
EA019888B1 (ru) * 2005-07-25 2014-07-30 Интермьюн, Инк. Промежуточное соединение для получения макроциклических ингибиторов репликации вируса гепатита с и способ его синтеза
JP5230416B2 (ja) 2005-07-29 2013-07-10 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｃ型肝炎ウイルスの大員環状阻害剤
DE602006019883D1 (de) 2005-07-29 2011-03-10 Medivir Ab Makrocyclische inhibitoren des hepatitis-c-virus
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
ES2456617T3 (es) * 2005-07-29 2014-04-23 Janssen R&D Ireland Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis C
AR055361A1 (es) 2005-07-29 2007-08-22 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
PL1919899T3 (pl) 2005-07-29 2011-06-30 Tibotec Pharm Ltd Makrocykliczne inhibitory wirusa zapalenia wątroby typu C
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
BRPI0614621A2 (pt) 2005-07-29 2011-04-12 Tibotec Pharm Ltd inibidores macrocìclicos de vìrus da hepatite c
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
EP2256113A1 (en) * 2005-08-02 2010-12-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
US8399615B2 (en) 2005-08-19 2013-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
KR20080056295A (ko) 2005-10-11 2008-06-20 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제를 억제하기 위한 화합물 및 방법
EP2392590A3 (en) 2005-11-11 2012-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
US7705138B2 (en) * 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
US8039475B2 (en) 2006-02-27 2011-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
EP2194039A1 (en) * 2006-03-16 2010-06-09 Vertex Pharmceuticals Incorporated Process for preparing optically enriched compounds
WO2007120595A2 (en) * 2006-04-11 2007-10-25 Novartis Ag Amines for the treatment of hcv
EP2007789B1 (en) * 2006-04-11 2015-05-20 Novartis AG Spirocyclic HCV/HIV inhibitors and their uses
MX2008014800A (es) * 2006-06-01 2008-12-02 Sanofi Aventis Nitrilos espirociclicos como inhibidores de proteasa.
KR20090024834A (ko) 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
CN102250074A (zh) 2006-11-15 2011-11-23 沃泰克斯药物(加拿大)股份有限公司 用于治疗或预防黄病毒属感染的噻吩类似物
ES2470568T3 (es) 2006-11-17 2014-06-24 Janssen R&D Ireland Inhibidores macroc�clicos del virus de la hepatitis C
KR20090115970A (ko) 2007-02-27 2009-11-10 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 공-결정 및 그를 포함하는 제약 조성물
AU2008219704A1 (en) 2007-02-27 2008-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
JP2010528987A (ja) * 2007-05-03 2010-08-26 インターミューン・インコーポレーテッド Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規大環状阻害剤
BRPI0811447A2 (pt) * 2007-05-10 2014-10-29 Intermune Inc Compostos, composição farmacêutica e métodos de inibição da atividade da protease ns3/ns4, de tratamento da fibrose hepática e de intensificação da função hepática num indivíduo tendo infecção de vírus da hepatite c.
ATE530546T1 (de) 2007-08-30 2011-11-15 Vertex Pharma Kokristalle und pharmazeutische zusammensetzungen damit
US8293705B2 (en) 2007-12-21 2012-10-23 Avila Therapeutics, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
US8309685B2 (en) 2007-12-21 2012-11-13 Celgene Avilomics Research, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
BRPI0821559A2 (pt) 2007-12-21 2015-06-16 Avila Therapeutics Inc Produto de confeitaria congelado
CN101951769B (zh) * 2007-12-21 2014-12-31 阿维拉制药公司 Hcv蛋白酶抑制剂和其用途
KR20110005869A (ko) 2008-04-15 2011-01-19 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규한 마크로사이클릭 억제제
US8188137B2 (en) 2008-08-15 2012-05-29 Avila Therapeutics, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
EP2358736A1 (en) * 2008-10-15 2011-08-24 Intermune, Inc. Therapeutic antiviral peptides
AU2009330333A1 (en) 2008-12-22 2011-07-07 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
AU2010253791A1 (en) 2009-05-29 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral compounds composed of three linked Aryl moieties to treat diseases such as Hepatitis C
SG179566A1 (en) 2009-09-15 2012-05-30 Taigen Biotechnology Co Ltd Hcv protease inhibitors
US20110081315A1 (en) * 2009-09-28 2011-04-07 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
CA2782024A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Schering Corporation Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
JP2013512247A (ja) 2009-11-25 2013-04-11 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染症の治療または予防のための５−アルキニル−チオフェン−２−カルボン酸誘導体およびそれらの使用
EP2516430B1 (en) 2009-12-22 2014-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CN102883718A (zh) 2009-12-24 2013-01-16 顶点制药公司 用于治疗或预防黄病毒感染的类似物
EA201290882A1 (ru) 2010-03-09 2013-04-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Конденсированные трициклические силильные соединения и способы их применения для лечения вирусных заболеваний
EP2550278A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
CA2794145A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW201141857A (en) 2010-03-24 2011-12-01 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW201139438A (en) 2010-03-24 2011-11-16 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
US20130157258A1 (en) 2010-06-15 2013-06-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b protease mutants
AU2011276526A1 (en) 2010-06-28 2013-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2585448A1 (en) 2010-06-28 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
JP2013541499A (ja) 2010-07-26 2013-11-14 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 置換されたビフェニレン化合物およびウイルス性疾患の治療のためのその使用方法
AU2011292040A1 (en) 2010-08-17 2013-03-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flaviviridae viral infections
WO2012050848A1 (en) 2010-09-29 2012-04-19 Schering Corporation Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012142075A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9061041B2 (en) 2011-04-13 2015-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013016501A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of thiophene compounds
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
WO2013033901A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033900A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033899A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013039876A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Silyl-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013072328A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 Sanofi Use of telaprevir and related compounds in atherosclerosis, heart failure, renal diseases, liver diseases or inflammatory diseases
EP2827876A4 (en) 2012-03-22 2015-10-28 Alios Biopharma Inc PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A THIONUCLEOTIDE ANALOG
WO2014053533A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 Sanofi Use of substituted 3-heteroaroylamino-propionic acid derivatives as pharmaceuticals for prevention/treatment of atrial fibrillation
US20150065439A1 (en) 2013-02-28 2015-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
WO2015065817A1 (en) 2013-10-30 2015-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Pseudopolymorphs of an hcv ns5a inhibitor and uses thereof
EP2899207A1 (en) 2014-01-28 2015-07-29 Amikana.Biologics New method for testing HCV protease inhibition
ES2928164T3 (es) 2015-10-19 2022-11-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
ES2928856T3 (es) 2015-11-19 2022-11-23 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
TW201726623A (zh) 2015-12-17 2017-08-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
EP3394033B1 (en) 2015-12-22 2020-11-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2906460T3 (es) 2016-05-06 2022-04-18 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CA3028685A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3472151A4 (en) 2016-06-21 2020-03-04 Orion Ophthalmology LLC CARBOCYCLIC PROLINAMIDE DERIVATIVES
AU2017282651B2 (en) 2016-06-21 2021-08-12 Orion Ophthalmology LLC Heterocyclic prolinamide derivatives
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018044783A1 (en) 2016-08-29 2018-03-08 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
PE20191532A1 (es) 2016-12-22 2019-10-23 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
TW201835049A (zh) 2016-12-22 2018-10-01 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
EP3558973B1 (en) 2016-12-22 2021-09-15 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
RU2650610C1 (ru) 2017-02-28 2018-04-16 Васильевич Иващенко Александр Противовирусная композиция и способ ее применения
IL313101A (en) 2018-03-30 2024-07-01 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
MD3790877T2 (ro) 2018-05-11 2023-08-31 Incyte Corp Derivați de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridină în calitate de imunomodulatori PD-L1
WO2020247736A1 (en) * 2019-06-07 2020-12-10 University Of Massachusetts Hepatitis c virus ns3/4a protease inhibitors
TW202115059A (zh) 2019-08-09 2021-04-16 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之鹽
JP7559059B2 (ja) 2019-09-30 2024-10-01 インサイト・コーポレイション 免疫調節剤としてのピリド［３，２－ｄ］ピリミジン化合物
WO2021096849A1 (en) 2019-11-11 2021-05-20 Incyte Corporation Salts and crystalline forms of a pd-1/pd-l1 inhibitor
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
JP2023548859A (ja) 2020-11-06 2023-11-21 インサイト・コーポレイション Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤ならびにその塩及び結晶形態を作製するためのプロセス

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
AU2933797A (en) 1996-05-10 1997-12-05 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
BR9712544B1 (pt) 1996-10-18 2013-10-22 Inibidores de proteases de serina, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e seus usos
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
GB9707659D0 (en) 1997-04-16 1997-06-04 Peptide Therapeutics Ltd Hepatitis C NS3 Protease inhibitors
HUP0004853A3 (en) 1997-08-11 2001-12-28 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Hepatitis c inhibitor peptides, process for preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising thereof, their use and their intermediates
PT1012180E (pt) 1997-08-11 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Analogos de peptidos inibidores da hepatite c
WO1999028482A2 (en) * 1997-11-28 1999-06-10 Schering Corporation Single-chain recombinant complexes of hepatitis c virus ns3 protease and ns4a cofactor peptide
US6075150A (en) * 1998-01-26 2000-06-13 Cv Therapeutics, Inc. α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome
IT1299134B1 (it) 1998-02-02 2000-02-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Procedimento per la produzione di peptidi con proprieta' inibitrici della proteasi ns3 del virus hcv, peptidi cosi' ottenibili e peptidi
EP1066247B1 (en) 1998-03-31 2006-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
GB9812523D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Angeletti P Ist Richerche Bio Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AR022061A1 (es) 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
DE19836514A1 (de) 1998-08-12 2000-02-17 Univ Stuttgart Modifikation von Engineeringpolymeren mit N-basischen Gruppe und mit Ionenaustauschergruppen in der Seitenkette
GB9825946D0 (en) 1998-11-26 1999-01-20 Angeletti P Ist Richerche Bio Pharmaceutical compounds for the inhibition of hepatitis C virus NS3 protease
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
US7122627B2 (en) 1999-07-26 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protease
WO2001007407A1 (en) 1999-07-26 2001-02-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Lactam inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
CA2383603A1 (en) * 1999-08-31 2001-03-08 Neil R. Taylor Method of identifying inhibitors of cdc25
EP1252178A1 (en) * 1999-12-03 2002-10-30 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Alpha-ketoamide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
WO2001064678A2 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
CA2405043A1 (en) * 2000-04-03 2001-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
AU2001253124A1 (en) 2000-04-05 2001-10-23 Schering Corporation Macrocyclic ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus comprising n-cyclic p2 moieties
IL151935A0 (en) 2000-04-19 2003-04-10 Schering Corp Macrocyclic ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus comprising alkyl and aryl alanine p2 moieties
MY143322A (en) 2000-07-21 2011-04-15 Schering Corp Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
AU2001277967A1 (en) 2000-07-21 2002-02-05 Corvas International, Inc. Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
AR029851A1 (es) * 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
MXPA03000626A (es) 2000-07-21 2004-07-30 Schering Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de la hepatitis c.
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
EP1317547B1 (en) * 2000-09-12 2012-01-25 Evonik Degussa GmbH Isolation and sequencing of the pknb gene of c. glutamicum
US6846806B2 (en) 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
EP1337550B1 (en) 2000-11-20 2006-05-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c tripeptide inhibitors
WO2002048157A2 (en) 2000-12-13 2002-06-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
WO2002048116A2 (en) 2000-12-13 2002-06-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
GB0107924D0 (en) 2001-03-29 2001-05-23 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease
MXPA04000293A (es) * 2001-07-11 2004-05-04 Vertex Pharma Inhibidores de serina proteasa biciclica de puente.
AU2002348414B2 (en) * 2001-10-24 2009-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine protease, particularly hepatitis C virus NS3-NS4A protease, incorporating a fused ring system
RU2004133044A (ru) * 2002-04-11 2006-01-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Ингибиторы сериновых протеаз, в частности, протеазы ns3-ns4a hcv
EP1613620A1 (en) * 2003-04-11 2006-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
CN100453553C (zh) * 2003-04-11 2009-01-21 沃泰克斯药物股份有限公司 丝氨酸蛋白酶、特别是hcv ns3-ns4a蛋白酶的抑制剂
TW200523270A (en) * 2003-07-18 2005-07-16 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV ns3-ns4a protease
EP2311851A3 (en) * 2004-02-04 2011-05-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease

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