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CN108135894A - 肿瘤治疗剂 - Google Patents

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CN108135894A CN201680046598.5A CN201680046598A CN108135894A CN 108135894 A CN108135894 A CN 108135894A CN 201680046598 A CN201680046598 A CN 201680046598A CN 108135894 A CN108135894 A CN 108135894A
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Abstract

披露了用于组合疗法的新颖的肿瘤治疗剂。更具体地，披露了用于乐伐替尼、异环磷酰胺和依托泊苷的组合疗法的肿瘤治疗剂。

Description

肿瘤治疗剂
技术领域
本发明涉及用于乐伐替尼、异环磷酰胺、和依托泊苷的组合疗法的肿瘤治疗剂。
背景技术
乐伐替尼具有血管生成抑制作用(专利文献1)和针对酪氨酸激酶的抑制作用(专利文献2至5)，据报道该酪氨酸激酶涉及肿瘤的恶性转化(非专利文献1至5)，并且乐伐替尼已知为用于各种肿瘤的治疗剂，该肿瘤例如是甲状腺癌、肺癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、胃癌、膀胱癌、肾癌、神经胶质瘤、肝癌和卵巢癌。
异环磷酰胺已知为用于许多恶性肿瘤(例如小细胞肺癌、前列腺癌、宫颈癌和骨肉瘤)的治疗剂。
依托泊苷已知为用于恶性肿瘤(例如小细胞肺癌、恶性淋巴瘤和急性白血病)的治疗剂。
总体而言，肿瘤治疗剂当单独使用时经常并非对所有的患者有效。因此，迄今为止已经进行了尝试来提高治疗率，通过使用组合的多种肿瘤治疗剂以增强抗肿瘤效果并减少不良反应来提高(专利文献6和专利文献7)。
异环磷酰胺和依托泊苷的组合给予用于恶性肿瘤，例如骨肉瘤和尤因氏肉瘤(非专利文献6至8)。
引用列表
专利文献
专利文献1：美国专利申请公开号2004-053908
专利文献2：美国专利申请公开号2004-253205
专利文献3：美国专利申请公开号2010-105031
专利文献4：美国专利申请公开号2009-209580
专利文献5：美国专利申请公开号2009-264464
专利文献6：美国专利申请公开号2011-104161
专利文献7：美国专利申请公开号2004-259834
非专利文献
非专利文件1：Lasota et al.,“Mutations in Exons 9and 13of KIT Gene AreRare Events in Gastrointestinal Stromal Tumors,”American Journal ofPathology,vol.157,pp.1091-1095,2000
非专利文献2：Berdel et al.,“Recombinant Human Stem Cell FactorStimulates Growth of a Human Glioblastoma Cell Line Expressing c-kitProtooncogene1,”Cancer Research,vol.52,pp.3498-3502,1992
非专利文献3：Lennartsson et al.,“The stem cell factor receptor/c-Kitas a drug target in cancer,”Current Cancer Drug Targets,vol.6,pp.65-75,2006
非专利文献4：Turner et al.,“Fibroblast growth factor signalling:fromdevelopment to cancer,”Nature Reviews Cancer,vol.10,pp.116-129,2010
非专利文献5：Wells et al,“Targeting the RET Pathway in ThyroidCancer,”Clinical Cancer Research,vol.15,pp.7119-7123,2009
非专利文献6：The ESMO/European Sarcoma Network Working Group,“Bonesarcomas:ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis,treatment and follow-up,”Annals of Oncology,vol.23,supplement 7,vii100-vii109,2012
非专利文献7：Gentet et al.,“Ifosfamide and etoposide in childhoodosteosarcoma.A phase II study of the French Society of Paediatric Oncology,”European Journal of Cancer,vol.33,pp.232-237,1997
非专利文献8：Grier et al.,“Addition of Ifosfamide and Etoposide toStandard Chemotherapy for Ewing’s Sarcoma and Primitive Neuroectodermal Tumorof Bone,”The New England Journal of Medicine,vol.348,pp.694-701,2003
发明内容
技术问题
然而，已经报道的组合使用肿瘤治疗剂的治疗效果是不足够的，并且期待使用另外的新的肿瘤治疗剂的组合疗法的开发。
问题解决方案
鉴于以上情况，诸位发明人进行了深入研究，并且因此发现乐伐替尼、异环磷酰胺和依托泊苷的组合给予令人惊讶地显示出超过预期的抗肿瘤效果；因此，完成了本发明。
即，本发明提供了以下各项：
[1]一种用于肿瘤的治疗剂，该治疗剂包含乐伐替尼或其药理学上可接受的盐，其中乐伐替尼或其药理学上可接受的盐是与异环磷酰胺和依托泊苷或其药理学上可接受的盐组合给予的。
[2]一种药物组合物，该药物组合物包含乐伐替尼或其药理学上可接受的盐，其中乐伐替尼或其药理学上可接受的盐是与异环磷酰胺和依托泊苷或其药理学上可接受的盐组合给予的。
[3]一种用于治疗肿瘤的药物组合物，该药物组合物包含乐伐替尼或其药理学上可接受的盐，其中乐伐替尼或其药理学上可接受的盐是与异环磷酰胺和依托泊苷或其药理学上可接受的盐组合给予的。
[4]一种用于治疗肿瘤的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予乐伐替尼或其药理学上可接受的盐、异环磷酰胺、和依托泊苷或其药理学上可接受的盐。
[5]乐伐替尼或其药理学上可接受的盐，其中乐伐替尼或其药理学上可接受的盐是与异环磷酰胺和依托泊苷或其药理学上可接受的盐组合给予的。
[6]用于治疗肿瘤的乐伐替尼或其药理学上可接受的盐，其中乐伐替尼或其药理学上可接受的盐是与异环磷酰胺和依托泊苷或其药理学上可接受的盐组合给予的。
[7]一种用于治疗肿瘤的药物组合物，该药物组合物包含乐伐替尼或其药理学上可接受的盐，其中乐伐替尼或其药理学上可接受的盐是与异环磷酰胺和依托泊苷或其药理学上可接受的盐组合给予的。
[8]乐伐替尼或其药理学上可接受的盐用于制造用于治疗肿瘤的药物组合物的用途，其中乐伐替尼或其药理学上可接受的盐是与异环磷酰胺和依托泊苷或其药理学上可接受的盐组合给予的。
[9]乐伐替尼或其药理学上可接受的盐用于治疗肿瘤的用途，其中乐伐替尼或其药理学上可接受的盐是与异环磷酰胺和依托泊苷或其药理学上可接受的盐组合给予的。
[10]一种试剂盒，该试剂盒包含含有乐伐替尼或其药理学上可接受的盐的配制品、含有异环磷酰胺的配制品、和含有依托泊苷或其药理学上可接受的盐的配制品。
[11]根据[10]所述的试剂盒，其中该试剂盒是用于治疗肿瘤的试剂盒。
[12]一种用于肿瘤的治疗剂，该治疗剂包含乐伐替尼或其药理学上可接受的盐、异环磷酰胺、和依托泊苷或其药理学上可接受的盐。
[13]一种药物组合物，该药物组合物包含乐伐替尼或其药理学上可接受的盐、异环磷酰胺、和依托泊苷或其药理学上可接受的盐。
[14]一种用于治疗肿瘤的药物组合物，该药物组合物包含乐伐替尼或其药理学上可接受的盐、异环磷酰胺、和依托泊苷或其药理学上可接受的盐。
[15]乐伐替尼或其药理学上可接受的盐、异环磷酰胺、和依托泊苷或其药理学上可接受的盐，用于治疗肿瘤。
[16]乐伐替尼或其药理学上可接受的盐、异环磷酰胺、和依托泊苷用于制造用于肿瘤的治疗剂的用途。
[17]以上用于治疗肿瘤的治疗剂或药物组合物，其进一步包含赋形剂。
[18]以上用于治疗肿瘤的治疗剂、药物组合物、治疗方法、用途、化合物、或试剂盒，其中乐伐替尼或其药理学上可接受的盐是乐伐替尼甲磺酸盐。
[19]以上用于治疗肿瘤的治疗剂、药物组合物、治疗方法、用途、化合物、或试剂盒，其中依托泊苷或其药理学上可接受的盐是依托泊苷磷酸盐。
[20]以上用于治疗肿瘤的治疗剂、药物组合物、治疗方法、用途、化合物、或试剂盒，其中乐伐替尼或其药理学上可接受的盐、异环磷酰胺、和依托泊苷或其药理学上可接受的盐是同时地、单独地、连续地、或按时间间隔给予。
[21]以上用于治疗肿瘤的治疗剂、药物组合物、治疗方法、用途、化合物、或试剂盒，其中该肿瘤是骨肉瘤、尤因氏肉瘤、横纹肌肉瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、肝母细胞瘤、或肾母细胞瘤。
[22]根据[21]所述的用于治疗肿瘤的治疗剂、药物组合物、治疗方法、用途、化合物、或试剂盒，其中该肿瘤是骨肉瘤。
[23]根据[22]所述的用于治疗肿瘤的治疗剂、药物组合物、治疗方法、用途、化合物、或试剂盒，其中该骨肉瘤是复发性或难治性的。
发明的有利效果
本发明提供了用于肿瘤的治疗剂，该用于肿瘤的治疗剂被用于乐伐替尼、异环磷酰胺、和依托泊苷的组合疗法。该用于肿瘤的治疗剂对于对其有需要的患者展示了意想不到的抗肿瘤效果。
具体实施方式
下面描述了本发明的实施例。以下的实施例是仅用于说明本发明的实例，并不旨在将本发明仅限定于这些实施例。在不脱离本发明的主题的情况下，可以按各种形式来实施本发明。
注意，将在本说明书中引用的文件、出版物、专利出版物、和其他专利文献通过引用结合在此。本说明书包括美国临时申请号62/207,546(提交于2015年8月20日)的内容，该美国临时申请是要求本申请的优先权的基础。
乐伐替尼是指4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，并且其结构式显示于下式：
乐伐替尼或其药理学上可接受的盐可以通过在专利文献1中所述的方法生产。乐伐替尼的药理学上可接受的盐的实例包括乐伐替尼甲磺酸盐。乐伐替尼甲磺酸盐也被称为E7080。
异环磷酰胺是指3-(2-氯乙基)-2-[(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1,3,2-氧氮杂膦-2-氧化物，并且其结构式显示于下式：
异环磷酰胺可以通过已知的方法生产、并且例如可以通过美国专利号3732340中所述的方法生产。而且，异环磷酰胺可以通过从百时美施贵宝公司(Bristol-MyersSquibb)购买Ifex(注册商标)，或者通过从盐野义有限公司(Shionogi&Co.，Ltd)购买Ifomide(注册商标)获得。
依托泊苷是指(5R,5aR,8aR,9S)-9-{[4,6-O-(1R)-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基}-5-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-5,8,8a,9-四氢呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-6(5aH)-酮，并且其结构式显示于下式：
依托泊苷可以通过已知的方法生产、并且例如可以通过美国专利号3524844中所述的方法生产。而且，依托泊苷可以通过从百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)购买VePesid(注册商标)获得。依托泊苷的药理学上可接受的盐的实例是依托泊苷磷酸盐。
尽管“药理学上可接受的盐”不限于盐的具体类型，其实例包括无机酸的盐、有机酸的盐、无机碱的盐、有机碱的盐、以及酸性或碱性氨基酸的盐。
无机酸的盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐。有机酸的盐的实例包括乙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、甲基磺酸(甲磺酸)盐、乙基磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
无机碱的盐的实例包括碱金属盐，例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；铝盐和铵盐。有机碱的盐的实例包括二乙胺盐、二乙醇胺盐、葡甲胺盐、和N,N-二苄基乙二胺盐。
酸性氨基酸的盐的实例包括天冬氨酸盐和谷氨酸盐。碱性氨基酸的盐的实例包括精氨酸盐、赖氨酸盐、和鸟氨酸盐。
乐伐替尼的病理学上可接受的盐的实例包括有机酸盐，并且其一个实施例是甲基磺酸盐(methanesulfonate)(甲磺酸盐(mesylate))。
依托泊苷的病理学上可接受的盐的实例包括无机酸盐，并且其一个实施例是磷酸盐。
当本发明的乐伐替尼、异环磷酰胺、或依托泊苷的溶剂化物和旋光异构体存在时，包括这些溶剂化物和旋光异构体。溶剂化物的实例包括水合物和脱水物。溶剂化物的实例包括水、醇(例如，甲醇、乙醇和正丙醇)、以及二甲基甲酰胺。
而且，本发明的乐伐替尼、异环磷酰胺、或依托泊苷可以是结晶的或非晶形的。当多态性晶体存在时，可以使用单晶型或任何这些晶型的混合物。
取决于症状的程度、不良反应的发展、年龄、性别、体重、以及患者的敏感性差异、给予途径、给予时间、给予间隔、药物配制品的类型等，可以适当地选择乐伐替尼或其药理学上可接受的盐的剂量。
乐伐替尼或其药理学上可接受的盐的剂量不受具体限制，但是当口服给予至成人(体重：60kg)或儿童时，通常是每天0.1mg至500mg、0.5mg至300mg、或1mg至100mg、或是每天0.1mg/m2至500mg/m2(体表面积，下文相同)、0.5mg/m2至300mg/m2、或1.0至100mg/m2。该剂量一般可以一天给予一次、或一天给予二至三次。如果患者经受过度的毒性，有必要减少剂量。除了本发明的组合疗法之外，当使用一种或多种另外的化学治疗剂时，可以改变剂量和剂量方案。剂量方案可以由正在治疗具体患者的医师确定。
异环磷酰胺可以根据已知的临床实践给予。剂量和剂量方案可以根据患者的具体疾病症状和总体症状而改变。取决于年龄、性别、症状、不良反应的发展等，可以适当地减少剂量。
异环磷酰胺的剂量不受具体限制、但是当口服、静脉内、或通过静脉滴注给予至成人(体重：60kg)或儿童时，通常是每天0.01g/m2至100g/m2、0.05g/m2至30g/m2、或0.1g/m2至10g/m2、或者是每天0.01g至100g、0.05g至30g、或0.1g至10g。异环磷酰胺的剂量的一个实施例是每天约1.5g/m2至3g/m2。该剂量通常可以给予持续一个周期的前3至5天，该周期由3至4周组成。通过重复这个周期，异环磷酰胺可以重复给予至该患者。在一个实施例中，从由21天组成的一个周期的第1天至第3天给予每天约3g/m2的异环磷酰胺，并且适当地重复该周期。如果患者经受过度的毒性，有必要减少剂量。当使用一种或多种另外的化学治疗剂时，可以改变剂量和剂量方案。剂量方案可以由正在治疗具体患者的医师确定。
依托泊苷或其药理学上可接受的盐可以根据已知的临床实践给予。剂量和剂量方案可以根据患者的具体疾病症状和总体症状而改变。取决于年龄、性别、症状、不良反应的发展等，可以适当地减少剂量。
依托泊苷或其药理学上可接受的盐的剂量不受具体限制，但是当口服、静脉内、或通过静脉滴注给予至成人(体重：60kg)或儿童时，通常是每天1.0mg/m2至5000mg/m2、5.0mg/m2至3000mg/m2、或10mg/m2至1000mg/m2。依托泊苷或其药理学上可接受的盐的剂量的一个实施例是约60mg/m2至约120mg/m2(按照每天的依托泊苷)。该剂量通常可以给予持续一个周期的前3至5天，该周期由3至4周组成。通过重复这个周期，依托泊苷或其药理学上可接受的盐可以重复地给予至患者。如果患者经受过度的毒性，有必要减少剂量。在一个实施例中，从由21天组成的一个周期的第1天至第3天给予约100mg/m2(按照每天的依托泊苷)的依托泊苷或其药理学上可接受的盐，并且适当地重复该周期。当使用一种或多种另外的化学治疗剂时，可以改变剂量和剂量方案。剂量方案可以由正在治疗具体患者的医师确定。
乐伐替尼、异环磷酰胺、或依托泊苷在本发明的组合给予中的剂量通常可以设定为等于或低于当它们单独给予时的剂量。考虑到年龄、性别和患者的症状、不良反应的发展等，适当地确定具体的剂量、给予途径、给予频率、给予周期等。
本发明的乐伐替尼、异环磷酰胺、和依托泊苷的剂型不受具体限制，并且当给予时，仅需要组合给予乐伐替尼、异环磷酰胺、和依托泊苷。例如，将乐伐替尼、异环磷酰胺、和依托泊苷各自同时地、单独地、连续地、或按时间间隔给予至患者。因此，术语“同时地”意指将这些成分各自以相同的时期或精确地在相同的时间给予，或者通过相同的途径给予。术语“单独地”意指将这些成分各自以不同的间隔或用不同的频率给予、或者通过不同的途径给予。术语“连续地”意指将这些成分各自通过相同的或不同的途径以任意的顺序在预定的时期内给予。术语“按时间间隔”意指将这些成分各自通过相同的或不同的途径按各自成分的间隔给予。在乐伐替尼和异环磷酰胺的组合给予中，当在以上所述的异环磷酰胺给予的一个周期期间或在重复该周期的时间段期间给予乐伐替尼时，确定组合给予乐伐替尼和异环磷酰胺。在乐伐替尼和依托泊苷或其药理学上可接受的盐的组合给予中，当在以上所述的依托泊苷或其药理学上可接受的盐给予的一个周期期间或在重复该周期的时间段期间给予乐伐替尼时，确定组合给予乐伐替尼和依托泊苷或其药理学上可接受的盐。在本发明的组合给予中的一个剂型中，乐伐替尼是口服给予，并且异环磷酰胺和依托泊苷是静脉内或通过静脉输注给予。而且，本发明的组合给予可以与除了乐伐替尼、异环磷酰胺、和依托泊苷以外的用于肿瘤的治疗剂的给予一起同时地、单独地、连续地、或按时间间隔进行。
本发明的用于肿瘤的治疗剂可以例如通过在第16版修订的日本药典(JP)、美国药典(USP)、或欧洲药典(EP)中描述的方法来配制。
本发明的肿瘤治疗剂可以按固体配制品例如片剂、颗粒、精细颗粒、粉末、或胶囊；或液体配制品、胶冻剂、或糖浆的形式口服给予。
而且，本发明的肿瘤治疗剂可以按注射、栓剂、软膏剂、泥敷剂等的形式胃肠外给予。
当制备口服固体配制品时，如果有需要，可以通过常规方法将赋形剂、和另外的粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂、表面活性剂等作为添加剂添加至乐伐替尼或其药理学上可接受的盐、异环磷酰胺、或依托泊苷或其药理学上可接受的盐，从而形成片剂、颗粒、微小颗粒、粉末、胶囊等。可以适当地组合以上添加剂用于配制品。此外，如果有需要，这些片剂、颗粒等可以被包衣。
当制备注射剂时，如果有需要，可以通过常规方法将pH调节剂、缓冲液、助悬剂、增溶剂、稳定剂、等渗剂、防腐剂等添加至乐伐替尼或其药理学上可接受的盐、异环磷酰胺、或依托泊苷或其药理学上可接受的盐，从而形成静脉内、皮下、或肌内注射剂、或静脉输注剂。在这种情况下，如果有需要，可以通过常规方法将注射剂制成冷冻干燥产品。
被本发明靶向的肿瘤不受具体限制，并且肿瘤的实例包括脑肿瘤(包括垂体腺瘤和胶质瘤)、头颈癌、宫颈癌、颌骨癌、上颌癌、下颌下腺癌、口腔癌(包括舌癌、口腔底癌、牙龈癌、口腔粘膜癌、和硬腭癌)、唾液腺癌、舌下腺癌、腮腺癌、鼻腔癌、鼻窦癌(包括上颌窦癌、额窦癌、筛窦癌、和蝶窦癌)、喉癌(包括声门上癌、声门癌、和声门下癌)、食道癌、肺癌(包括支气管癌、非小细胞肺癌(包括肺腺癌、鳞状细胞癌、和大细胞肺癌)、小细胞肺癌(包括燕麦细胞(淋巴)和中间细胞类型)和混合小细胞/大细胞肺癌)、乳腺癌、胰腺癌(包括胰管癌)、胃癌(包括硬性胃癌和未分化胃癌(包括未分化腺癌、印戒细胞癌、和粘液癌))、胆道癌(包括胆道癌和胆囊癌)、小肠或十二指肠癌、结肠直肠癌(包括结肠癌、直肠癌、盲肠癌、乙状结肠癌、升结肠癌、横结肠癌、和降结肠癌)、膀胱癌、肾癌(包括肾细胞癌)、肝癌(包括肝细胞癌和肝内胆管癌)、前列腺癌、子宫癌(包括宫颈癌和子宫内膜癌)、卵巢癌、甲状腺癌、咽癌(包括鼻咽癌、口咽癌、和下咽癌)、肉瘤(例如骨肉瘤、尤因氏肉瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、血管肉瘤、纤维肉瘤等)、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、肝母细胞瘤、肾母细胞瘤、恶性淋巴瘤(包括霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)、白血病(包括例如慢性髓细胞性白血病(CML)、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和急性淋巴细胞白血病(ALL)、淋巴瘤、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征等)、皮肤癌(包括基底细胞癌、鳞状细胞癌、恶性黑色素瘤、蕈样肉芽肿、赛杂瑞综合征(Sezary’s syndrome)、日光性角化病、鲍文病(Bowen’s disease)、和佩吉特氏病(Paget’s disease))和黑色素瘤；以及其混合的肿瘤。在本发明的一个实施例中，靶标肿瘤是骨肉瘤、尤因氏肉瘤、横纹肌肉瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、肝母细胞瘤、或肾母细胞瘤。在本发明的另一个实施例中，靶标肿瘤是骨肉瘤。而且，被本发明靶向的肿瘤包括复发性或难治性肿瘤。
实例
下面提供了本发明的具体实例；然而，本发明并不局限于此。
[实例1]组合使用乐伐替尼、异环磷酰胺、和依托泊苷对人类骨肉瘤细胞系(143B)皮下移植模型的肿瘤生长抑制活性
在每个组中使用6只NOD SCID小鼠(NOD.CB17-Prkdcscid/J，雌性小鼠，日本查尔斯河实验室公司(Charles River Laboratories Japan,Inc))，当给予单独的乐伐替尼、两种药剂的组合(即异环磷酰胺和依托泊苷)、或三种药剂的组合(即乐伐替尼、异环磷酰胺和依托泊苷)时评估抗肿瘤效果。将源自人类的骨肉瘤细胞系143B(ATCC CRL-8303)的细胞以1x107个细胞/mL的浓度悬浮，并且将0.1mL的悬浮液皮下移植至每只小鼠的侧翼。
移植后9天，用电子数字卡尺(Digimatic(商标)卡尺，日本三丰公司(MitutoyoCorporation))测量肿瘤的最长直径和短轴。将小鼠进行分组，使得每组的肿瘤体积的平均值几乎相等(第1天)。根据以下方程式计算肿瘤体积：
肿瘤体积＝最长直径(mm)x短轴(mm)x短轴(mm)/2
将乐伐替尼甲磺酸盐溶解于纯水中至浓度0.3mg/mL。将异环磷酰胺(西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich))溶解于生理盐溶液中至浓度25mg/mL。而且，将依托泊苷注射剂(20mg/mL溶液，百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb))用生理盐溶液稀释至浓度0.8mg/mL。
向对照组给予纯水和生理盐溶液。向乐伐替尼组给予乐伐替尼溶液和生理盐溶液。向异环磷酰胺+依托泊苷组合组给予异环磷酰胺溶液、依托泊苷溶液、和纯水。向3种药剂组合组给予乐伐替尼溶液、异环磷酰胺溶液、和依托泊苷溶液。
乐伐替尼甲磺酸盐的给予剂量是3mg/kg，并且每天一次口服给予10mL/kg持续7天(第1天至第7天)。异环磷酰胺的给予剂量是250mg/kg，并且腹膜内给予10mL/kg一次(第1天)。依托泊苷的给予剂量是8mg/kg，并且每天一次腹膜内给予10mL/kg持续3天(第2天至第4天)。纯水是以10mL/kg的量每天一次口服给予持续7天(第1天至第7天)。生理盐溶液是以10mL/kg的量每天一次腹膜内给予持续4天(第1天至第4天)。
开始给予后，测量每只小鼠的肿瘤体积8天(第8天)。将结果显示于表1中。阐明了三种药剂(即乐伐替尼、异环磷酰胺和依托泊苷)的组合使用具有对人类骨肉瘤细胞系(143B)皮下移植模型的优异的抗肿瘤效果。
[表1]
组 平均肿瘤体积(第8天)mm3
对照组 785.4
乐伐替尼组 438.6
异环磷酰胺+依托泊苷组合组 495.9
3种药剂组合组 184.7
[实例2]组合使用乐伐替尼、异环磷酰胺、和依托泊苷对人类骨肉瘤细胞系(G-292克隆A141B1)皮下移植模型的肿瘤生长抑制活性
在每个组中使用6只NOD SCID小鼠(NOD.CB17-Prkdcscid/J，雌性小鼠，日本查尔斯河实验室公司(Charles River Laboratories Japan,Inc))，当给予单独的乐伐替尼、两种药剂的组合(即异环磷酰胺和依托泊苷)、或三种药剂的组合(即乐伐替尼、异环磷酰胺和依托泊苷)时评估抗肿瘤效果。将源自人类的骨肉瘤细胞系G-292克隆A141B1(JCRB细胞库，IFO50107)以1x 108个细胞/mL的浓度悬浮，并且将0.1mL的悬浮液皮下移植至每只小鼠的侧翼。
移植后29天，用电子数字卡尺(Digimatic(商标)卡尺，日本三丰公司(MitutoyoCorporation))测量肿瘤的最长直径和短轴。将小鼠进行分组，使得每组的肿瘤体积的平均值几乎相等(第1天)。根据以下方程式计算肿瘤体积：
肿瘤体积＝最长直径(mm)x短轴(mm)x短轴(mm)/2
将乐伐替尼甲磺酸盐溶解于纯水中至浓度0.3mg/mL。将异环磷酰胺(西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich))溶解于生理盐溶液中至浓度25mg/mL。而且，将依托泊苷注射剂(20mg/mL溶液，百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb))用生理盐溶液稀释至浓度0.8mg/mL。
向对照组给予纯水和生理盐溶液。向乐伐替尼组给予乐伐替尼溶液和生理盐溶液。向异环磷酰胺+依托泊苷组合组给予异环磷酰胺溶液、依托泊苷溶液、和纯水。向3种药剂组合组给予乐伐替尼溶液、异环磷酰胺溶液、和依托泊苷溶液。
乐伐替尼甲磺酸盐的给予剂量是3mg/kg，并且每天一次口服给予10mL/kg持续7天(第1天至第7天)。异环磷酰胺的给予剂量是250mg/kg，并且腹膜内给予10mL/kg一次(第1天)。依托泊苷的给予剂量是8mg/kg，并且每天一次腹膜内给予10mL/kg持续3天(第2天至第4天)。纯水是以10mL/kg的量每天一次口服给予持续7天(第1天至第7天)。生理盐溶液是以10mL/kg的量每天一次腹膜内给予持续4天(第1天至第4天)。
开始给予后，测量每只小鼠的肿瘤体积8天(第8天)。将结果显示于表2中。阐明了三种药剂(即乐伐替尼、异环磷酰胺和依托泊苷)的组合使用具有对人类骨肉瘤细胞系(G-292克隆A141B1)皮下移植模型的优异的抗肿瘤效果。
[表2]
组 平均肿瘤体积(第8天)mm3
对照组 362.5
乐伐替尼组 267.9
异环磷酰胺+依托泊苷组合组 286.0
3种药剂组合组 208.9
[实例3]组合使用乐伐替尼、异环磷酰胺和依托泊苷对人类骨肉瘤细胞系(HOS)皮下移植模型的肿瘤生长抑制活性
在每个组中使用6只NOD SCID小鼠(NOD.CB17-Prkdcscid/J，雌性小鼠，日本查尔斯河实验室公司(Charles River Laboratories Japan,Inc))，当给予单独的乐伐替尼、两种药剂的组合(即异环磷酰胺和依托泊苷)、或三种药剂的组合(即乐伐替尼、异环磷酰胺和依托泊苷)时评估抗肿瘤效果。将源自人类的骨肉瘤细胞系HOS(人类科学研究资源库(HumanScience Research Resources Bank)，IFO50106)的细胞以1x108个细胞/mL的浓度悬浮，并且将0.1mL的悬浮液皮下移植至每只小鼠的右侧。
移植后18天，用电子数字卡尺(Digimatic(商标)卡尺，日本三丰公司(MitutoyoCorporation))测量肿瘤的最长直径和短轴。将小鼠进行分组，使得每组的肿瘤体积的平均值几乎相等(第1天)。根据以下方程式计算肿瘤体积：
肿瘤体积＝最长直径(mm)x短轴(mm)x短轴(mm)/2
将乐伐替尼甲磺酸盐溶解于纯水中至浓度0.3mg/mL。将异环磷酰胺(西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich))溶解于生理盐溶液中至浓度25mg/mL。而且，将依托泊苷注射剂(20mg/mL溶液，百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb))用生理盐溶液稀释至浓度0.8mg/mL。
向对照组给予纯水和生理盐溶液。向乐伐替尼组给予乐伐替尼溶液和生理盐溶液。向异环磷酰胺+依托泊苷组合组给予异环磷酰胺溶液、依托泊苷溶液、和纯水。向3种药剂组合组给予乐伐替尼溶液、异环磷酰胺溶液、和依托泊苷溶液。
乐伐替尼甲磺酸盐的给予剂量是3mg/kg，并且每天一次口服给予10mL/kg持续7天(第1天至第7天)。异环磷酰胺的给予剂量是250mg/kg，并且腹膜内给予10mL/kg一次(第1天)。依托泊苷的给予剂量是8mg/kg，并且每天一次腹膜内给予10mL/kg持续3天(第2天至第4天)。纯水是以10mL/kg的量每天一次口服给予持续7天(第1天至第7天)。生理盐溶液是以10mL/kg的量每天一次腹膜内给予持续4天(第1天至第4天)。
开始给予后，测量每只小鼠的肿瘤体积8天(第8天)。将结果显示于表3中。阐明了三种药剂(即乐伐替尼、异环磷酰胺和依托泊苷)的组合使用具有对人类骨肉瘤细胞系(HOS)皮下移植模型的优异的抗肿瘤效果。
[表3]
组 平均肿瘤体积(第8天)mm3
对照组 468.6
乐伐替尼组 352.2
异环磷酰胺+依托泊苷组合组 433.0
3种药剂组合组 252.1
[实例4]乐伐替尼用于患有复发性或难治性实体恶性肿瘤的儿童和青少年的1/2期临床试验
本临床试验是用于评估乐伐替尼在患有复发性或难治性实体恶性肿瘤的儿童和青少年中的安全性、耐受性和功效的1/2期临床试验。
本临床试验由5个组群(cohort)(组群1、2A、2B、3A和3B)组成，并且每个组群的初级目标如下：
使用时间至事件连续重新评估方法(TiTE-CRM)确定乐伐替尼在患有复发性或难治性实体恶性肿瘤的儿童和青少年中的推荐剂量(RD)[组群1]。在本临床试验中，将RD定义为剂量限制性毒性(DLT)的发生率与靶标水平最接近的剂量，即20％。
评估乐伐替尼在患有131碘难治性分化型甲状腺癌(DTC)的儿童和青少年中的客观反应率(ORR)[组群2A]。将客观反应率定义为基于实体瘤的反应评价标准(RECIST 1.1)的完全反应(CR)+部分反应(PR)。
评估在患有复发性或难治性骨肉瘤的儿童和青少年中给予单独的乐伐替尼后4个月时的无进展存活(PFS)[组群2B]。在4个月时的无进展存活(PFS)是开始给予单独的乐伐替尼后存活了4个月并且其疾病没有进展(基于RECIST 1.1)的参与者的比率。
设定当与异环磷酰胺和依托泊苷组合使用时乐伐替尼在患有复发性或难治性实体恶性肿瘤的儿童和青少年中的RD[组群3A]。在6种情况中的一种或更少中发生DLT时乐伐替尼、异环磷酰胺和依托泊苷组合的剂量被考虑为组合疗法的RD。
评估在患有复发性或难治性骨肉瘤的儿童和青少年中给予乐伐替尼、异环磷酰胺和依托泊苷的组合后4个月时的无进展存活(PFS)[组群3B]。在4个月时的无进展存活(PFS)是开始组合使用乐伐替尼、异环磷酰胺和依托泊苷后存活了4个月并且其疾病没有进展(基于RECIST 1.1)的参与者的比率。
本临床试验的第二目标如下：
最好的总体反应(BOR)[所有]
客观反应率(ORR)[组群1、2B、3A和3B]
反应持续时间(DOR)[所有组群]
疾病控制率(DCR)[所有组群]
临床受益率(CBR)[所有组群]
进展时间(TTP)[所有组群]
总体存活(OS)[所有组群]
经历了不良事件(AE)/严重不良事件(SAE)的参与者的数量作为安全性和耐受性评估
乐伐替尼的血浆浓度：药物浓度-时间曲线(AUC)下的面积[所有组群]
药效学(PD)生物标记：VEGFR和FGFR[所有组群]
本临床试验由5个组群组成。
在组群1中(单药剂剂量设定)，为了设定乐伐替尼在患有复发性或难治性实体恶性肿瘤的儿童和青少年中的推荐剂量(RD)，使用时间至事件连续重新评估方法(TiTE-CRM)逐渐增加剂量。一旦设定RD，组群2A、2B和3A并行开始。
在组群2中(单药剂扩张组群)，评估乐伐替尼在RD下在患有131碘难治性分化型甲状腺癌[组群2A]或复发性或难治性骨肉瘤[组群2B]的儿童和青少年中的功效。
在组群3A中(组合使用剂量设定)，确定当与异环磷酰胺和依托泊苷组合使用时乐伐替尼在患有复发性或难治性骨肉瘤的参与者中的RD。
在组群3B中(组合使用扩张组群)，评估组合使用乐伐替尼、异环磷酰胺和依托泊苷在RD下在患有复发性或难治性骨肉瘤的参与者中在组群3A中获得的功效。使在组群1或2B中注册的并且在给予乐伐替尼后其疾病有进展的患有骨肉瘤的参与者成为组群3B的参与者的候选者，就如患有复发性或难治性骨肉瘤的未给予乐伐替尼的参与者一样。
在本临床试验中，将乐伐替尼作为含有1.225mg、4.9mg、或12.25mg的乐伐替尼甲磺酸盐(按照乐伐替尼1mg、4mg、或10mg)的硬胶囊提供。对于不能吞咽胶囊的儿童，将乐伐替尼胶囊溶解于水中。
在组群1中，从28天周期的第1天至第28天每天一次以11mg/m2的开始剂量口服给予乐伐替尼。可以将剂量减少至9mg/m2，或增加至14mg/m2和17mg/m2。
在组群2A中，从28天周期的第1天至第28天每天一次以在组群1中确定的RD口服给予乐伐替尼。
在组群2B中，从28天周期的第1天至第28天每天一次以在组群1中确定的RD口服给予乐伐替尼。
在组群3A中，从21天周期的第1天至第21天每天一次以比在组群1中确定的RD低20％的剂量(开始剂量)口服给予乐伐替尼。从21天周期的第1天至第3天以3000mg/m2/天(开始剂量)的剂量给予异环磷酰胺，总共持续5个周期。从21天周期的第1天至第3天以100mg/m2/天(开始剂量)的剂量给予依托泊苷，总共持续5个周期。
在组群3B中，从21天周期的第1天至第21天每天一次以在组群3A中确定的RD口服给予乐伐替尼。从21天周期的第1天至第3天以在组群3A中设定的剂量给予异环磷酰胺，总共持续5个周期。从21天周期的第1天至第3天以在组群3A中设定的剂量给予依托泊苷，总共持续5个周期。
从本临床研究的结果，可以证实单独的乐伐替尼用于131碘难治性分化型甲状腺癌的功效、安全性和耐受性，单独的乐伐替尼用于复发性或难治性骨肉瘤的功效、安全性和耐受性，以及乐伐替尼、异环磷酰胺和依托泊苷的3种药剂组合使用用于复发性或难治性骨肉瘤的功效、安全性和耐受性。

Claims (11)

1.一种用于治疗肿瘤的药物组合物，该药物组合物包含乐伐替尼或其药理学上可接受的盐，其中乐伐替尼或其药理学上可接受的盐是与异环磷酰胺和依托泊苷或其药理学上可接受的盐组合给予。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，该药物组合物进一步包含赋形剂。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中该乐伐替尼或其药理学上可接受的盐是乐伐替尼甲磺酸盐。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中该依托泊苷或其药理学上可接受的盐是依托泊苷磷酸盐。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中该乐伐替尼或其药理学上可接受的盐、异环磷酰胺、和依托泊苷或其药理学上可接受的盐是同时地、单独地、连续地或按时间间隔给予。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中该肿瘤是骨肉瘤、尤因氏肉瘤、横纹肌肉瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、肝母细胞瘤或肾母细胞瘤。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中该肿瘤是骨肉瘤。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中该骨肉瘤是复发性或难治性的。
9.一种用于肿瘤的治疗剂，该治疗剂包含乐伐替尼或其药理学上可接受的盐，其中乐伐替尼或其药理学上可接受的盐与异环磷酰胺和依托泊苷或其药理学上可接受的盐组合给予。
10.一种用于治疗肿瘤的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予乐伐替尼或其药理学上可接受的盐、异环磷酰胺、和依托泊苷或其药理学上可接受的盐。
11.乐伐替尼或其药理学上可接受的盐用于制造用于治疗肿瘤的药物组合物的用途，其中乐伐替尼或其药理学上可接受的盐与异环磷酰胺和依托泊苷或其药理学上可接受的盐组合给予。
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