CH537948A

CH537948A - Verfahren zur Herstellung neuer 3-Aza-A-homo-steroide

Info

Publication number: CH537948A
Application number: CH1561972A
Authority: CH
Inventors: Jeger Oskar Dr Prof; Ueli Dr Wehrli Hans
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1968-09-27
Filing date: 1968-09-27
Publication date: 1973-06-15
Also published as: CH538510A

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Aza-A-homo-steroide der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R20 für eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, vorzugsweise für einen Alkanoyloxyrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch Phenylreste substituierten Niederalkyloxyrest steht und Rl eine ketalisierte Oxogruppe, z.

B. die Athylendioxyruppe, oder eine ss- ständige freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder ein a-ständiges Wasserstoffatom oder eine a-ständige freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe zusammen mit einer Acetyl- oder Hydroxyacetylgruppe oder ein a-ständiges Wasserstoffatom zusammen mit der 1',5'-Dimethyl-hexylgruppe bedeutet.

Eine veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine mit einer aliphatischen, alicyclischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen z. B. der Ameisen-, Methylkohlen-, Essig-, Trifluoressig-, Trimethylessig-, Propion-, Caprin-, Dekan-, Undecylen-, Hexahydrobenzol-, Cyclopentylpropion-, Phenyl propion-, Benzoe- oder Furancarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe. Eine verätherte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Alkoholen, wie Alkanolen mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Furanyl- oder Pyranylalkanolen veräthert ist.

Als aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1-5 Kohlenstoffatomen kommen z. B. Alkyl-, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste oder Alkenyl-, wie Vinyl-, Allyloder Methallylreste oder Alkinyl-, wie Äthinyl- oder Propinylreste, in Frage.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So haben sie eine starke Wirkung auf das Zentralnervensystem, ähnlich derjenigen der Salamander-Alkaloide; ferner weisen sie eine starke lokalanästhetische Wirkung auf und können somit in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung finden. Sie sind ferner wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Salamander-Alkaloide und deren Derivate. So können z. B.

entsprechende Androstanverbindungen zur Herstellung des hochwirksamen Salamander-Alkaloids Cycloneosamandion oder dessen Derivate dienen.

Die genannten neuen Verbindungen der Formel I werden erhalten, wenn man erfindungsgemäss eine Verbindung der Formel
EMI1.2
mit Hydroxylamin oder einem Salz davon umsetzt, das erhaltene Oxim der Beckmann'schen Umlagerung unterwirft und im Umsetzungsprodukt einerseits die Oxogruppe in 2-Stellung durch Reduktion abspaltet sowie andererseits die vorhandene Doppelbindung in 5,6-Stellung reduziert. Anschliessend wird, wenn erwünscht, eine vorhandene ketalisierte Oxogruppe in die freie Oxogruppe überführt. Gegebenenfalls wird im gebildeten Umlagerungsprodukt vor oder nach der Abspaltung der 2-Oxogruppe bzw. der Reduktion der Doppelbindung in 5,6 Stellung die Azagruppe acyliert, in erster Linie acetyliert.

Diese Reaktionen können in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. So kann man beispielsweise die Bildung des Oxims durch Umsetzung der 2-Oxoverbindung mit Hydroxylamin oder einem Salz davon, wie Hydroxylaminhydrochlorid, in Gegenwart einer tertiären Base, z. B. Pyridin, durchführen. Das Oxim wird zweckmässig mit einer starken Lewis-Säure, z. B. Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorpentachlorid,'Sulfu- rylchlorid oder Thionylchlorid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, nach Beckmann in die Azaverbindung umgelagert. Enthält das Ausgangsmaterial in 5,6-Stellung eine Doppelbindung, erhält man immer die 3-Azaverbindung, während bei Abwesenheit der 5,6-Doppelbindung ein
Gemisch der 2- und 3-Azaverbindungen anfällt, das sich nach dem Acylieren leicht chromatographisch trennen lässt.

Die reduktive Abspaltung der Oxogruppe in 2-Stellung erfolgt z. B. mittels Lithiumaluminiumhydrid, und die Reduktion der gegebenenfalls vorhandenen Doppelbindung in 5,6
Stellung in erster Linie mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators. Dabei erhält man ein Gemisch der 5a- und 5ss-Isomeren, die sich durch übliche Chromatographie gut trennen lassen.

In den erfindungsgemäss erhaltenen Aza-A-homo-Verbin dungen können, wie gesagt, gegebenenfalls vorhandene ketali sierte Oxogruppen hydrolytisch gespalten werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen der
Formel I können als Heilmittel, in Form pharmazeutischer
Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigne ten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung des selben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen
Verbindungen nicht reagieren.

Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder
Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeu tischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von
Zusatzmitteln für Tierfutter, verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futter mittel angewendet.

Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgra den angegeben. Die IR-Spektren sind in Nujol aufgenommen.

Beispiel
200 mg 2-Oxo-17-äthylendioxy-19-triphenylmethoxy-A5- 10ct-androsten werden mit 200 mg Hydroxylaminhydrochlorid in 10 ml Pyridin 2 Stunden gekocht. Man dampft die Reaktionsmischung ein, nimmt in Methylenchlorid auf und chromatographiert an Kieselgel (Merck, 0,05-0,2 mm). Man eluiert mit einer 10:1-Mischung von Benzol und Essigester und erhält nach dem Eindampfen des Eluats das 2-Oximino-17-äthylen dioxy-1 9-triphenylmethoxy-A5-1 0a-androsten vom F. 2352360. [a]D = -300 (c = 0,57 in Chloroform).

Im IR-Spektrum zeigt es Banden bei 3580 und 1450 cm-'.

5,1 g dieses Oxims werden in 25 ml absolutem Dioxan gelöst und bei 5O mit 1,5 ml Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 200 stehengelassen, auf eine eisgekühlte, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Chromatographie an Kieselgel und Eluieren mit einer 1:2-Mischung von Benzol Essigester liefert ein Gemisch aus dem durch weitere Chromatographie mittels Stufensäule das 2-Oxo-3-aza-17-äthylendioxy-A-homo- 19- triphenylmethoxy-A5-10 < x-androsten abgetrennt wird, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther bei 229-230 schmilzt. [a]D = -130 (c = 0,53 in Chloroform). Im IR-Spektrum zeigt es Banden bei 3410, 1665 und 1450 cm-'.

700 mg dieser Verbindung kocht man 20 Stunden mit 1,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Dioxan, tropft dann unter Eiskühlung Wasser zu, filtriert von den ausgeschiedenen anorganischen Bestandteilen ab, wäscht mit Methylenchlorid nach und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Das Rohprodukt wird eine Stunde auf dem Wasserbad mit Essigsäureanhydrid und Pyridin acetyliert und dann an Kieselgel chromatographiert.

Man erhält so N-Acetyl-3-aza- 17-äthylendioxy- 19- triphenylmethoxy-A5-lOa-A-homo-androsten, das nach Kristallisation aus Aceton-Petroläther bei 1501550 schmilzt.[ajp =250 (c = 0,47 in Chloroform) und das N-Acetyl-3-aza-17-äthylendioxy-19 acetoxy-A5-lOa-A-homo-androsten vom Schmelzpunkt 112-1140. [a]D = -120 (c = 0,50 in Chloroform).

300 mg des so erhaltenen Steroids werden mit Wasserstoff in Gegenwart von 0,1 g Pd/Kohle-Katalysator in 20 ml Äthanol erschöpfend hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft den Rückstand ein und kristallisiert ihn aus Aceton/ Petroläther um. Das erhaltene N-Acetyl-3-aza-17-äthylendioxy-19 acetoxy-A-homo-5a,10a-androstan schmilzt bei 1321340. 18 mg davon werden in 2 ml 5 %iger Essigsäure eine Stunde bei 90O gekocht. Dann dampft man im Vakuum ein, chromatographiert an Silicagel und kristallisiert die einheitlichen Eluate aus Aceton/Petroläther. Das N-Acetyl-3-aza-17-oxo-19-acetoxy-A-homo-Sa,lOa-andro- stan schmilzt bei 171-1720; [a]D = + 1350 (c = 0,41 in Chloro form).

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial lässt sich z. B. wie folgt erhalten:
1 g 2-Oxo-17,3-acetoxy-A5-lOa-androsten kocht man in 80 ml Tetrahydrofuran mit 2 g Tri-tert.butoxy-lithiumaluminiumhydrid 2 Stunden am Rückfluss und arbeitet anschliessend nach Zugabe von 5 %iger wässeriger Essigsäure wie üblich auf. Das 2a-Hydroxy-17P-acetoxy-h5-l0cc-androste schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton Petroläther bei 2000. [a]D = -680 (c = 0,69 in Chloroform).

Banden im IR-Spektrum: 3610, 1724, 1250 cm-l.

600 mg Bleitetraacetat und 250 mg Calciumcarbonat werden eine Stunde am Hochvakuum getrocknet, in 20 ml Cyclohexan suspendiert und 10 Minuten gekocht. Das siedende Gemisch wird zuerst mit 130 g Jod, dann mit 100 mg 2a Hydroxy-17ss-acetoxy-A5-10a-androsten versetzt und 1l/2 Stunden unter gleichzeitiger Bestrahlung mit zwei Glühlampen (210 Watt) weitergekocht. Dann wird durch Watte filtiert, die Lösung in Essigester aufgenommen, mit Thiosulfat- und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Chromatographie an Kieselgel in Benzol-Essigester 9:1 und Kristallisation in Aceton-Petrol äther ergibt 2a,19-0xido-1 7 B-acetoxy-l 9-oxo-b5-l0a-andro- sten vom F. 1800. [a]D = +640 (c = 0,27 in Chloroform).

1,7 g dieser Verbindung werden in 140 ml gesättigter methanolischer Kaliumcarbonatlösung über Nacht bei 200 hydrolysiert. Dann wird mit verdünnter Salzsäure sauer gestellt (pH 5) und eingedampft. Nach Aufarbeitung resultiert das 2a,19-Oxido-17(3-hydroxy-19-oxo-A5-10 -androsten, das nach Kristallisation aus Aceton-Petroläther bei 225o schmilzt.

[a]D = + 880 (c = 0,50 in Chloroform).

Man löst 1,35 g davon in 70 ml Aceton und gibt bei 0O 1,2 ml 8n Chromtioxyd in 8n Schwefelsäure zu. Nach 1l/2 Stunden wird das überschüssige Oxidationsmittel durch Zugabe einiger Tropfen Methanol zerstört. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man das 2a,19-Oxido- 17,19-dioxo-A5-10a-androsten, das nach Kristallisation aus Aceton-Petroläther bei 2080 schmilzt. [a]D = +1750 (C = 0,66 in Chloroform).

1,2 g dieser Verbindung wird mit 300 mg p-Toluolsulfonsäure in einem Gemisch aus 200 ml Benzol und 30 ml Äthylenglykol 24 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Dann giesst man in eine eisgekühlte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und nimmt in Methylenchlorid auf. Nach dem Waschen, Trocknen und Eindampfen des Extrakts erhält man das 2a,19-Oxido-17-äthylendioxy-19-oxo-A5-lOa-androsten das nach Kristallisation aus Aceton-Petroläther bei 2330 schmilzt.

[a]D = + 36 (c = 0,75 in Chloroform).

750 mg davon werden mit 1,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran 3 Stunden gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man das 2a,19-Dihydroxy-17-äthylendi- oxy-A5-1Oa-androsten vom F. 2440. [aln = -680 (c = 0,31 in Chloroform).

Man kocht 316 mg dieser Verbindung mit 500 mg Triphenylchlormethan in 30 ml Pyridin 7 Stunden, dampft dann ein und arbeitet wie üblich auf. Chromatographie in einem 10:1 Gemisch von Benzol- und Essigester und Kristallisation aus Aceton-Petroläther gibt das 2a-Hydroxy-17-äthylendioxy-19 triphenylmethoxy-A5-lOa-androsten vom F. 211-2120; [a]D = -33O (c = 0,58 in Chloroform).

Zu 10 ml Pyridin gibt man unter Kühlung 1,3 g Chromtrioxyd, versetzt die Mischung bei 0O mit 780 mg der erhaltenen 2a-Hydroxyverbindung in 10 ml Pyridin und lässt 18 Stunden bei 200 stehen. Dann wird durch eine Glasfilternutsche filtriert, das Filtrat in Essigester aufgenommen. Die übliche Aufarbeitung und Chromatographie in eine 10:1-Mischung von Benzol und Essigester und Kristallisation aus Aceton-Petroläther ergibt das 2-Oxo-17-äthylendioxy-19 triphenvlmethoxy-A5-lOa-androsten vom F. 2150. [alD = 200 (c = 0,77 in Chloroform).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 3-Aza-A-homosteroiden der Formel EMI3.1 worin R20 für eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und R1 eine ketalisierte Oxogruppe oder eine ss-stän- dige freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder ein a ständiges Wasserstoffatom oder eine a-ständige freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe zusammen mit einer Acetyl- oder Hydroxyacetylgruppe oder ein a-ständiges Wasserstoffatom zusammen mit der 1',5'-Dimethylhexylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 mit Hydroxylamin oder einem Salz davon umsetzt,

das erhaltene Oxim der Beckmann'schen Umlagerung unterwirft und im Umlagerungsprodukt einerseits die Oxogruppe in 2-Stellung durch Reduktion abspaltet, sowie andererseits die vorhandene Doppelbindung in 5,6-Stellung reduziert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Beckmann-Umlagerung durch Einwirken einer starken Lewis-Säure, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel vornimmt.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke Lewis-Säure Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorpentachlorid, Sulfurylchlorid oder Thionylchlorid verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man alc Ausgangsstoffe 2-Oxo:17-äthylendioxy-19-triphenylmethoxy- A5,1Oa-androsten verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in erhaltenen Verbindungen vorhandene ketalisierte Oxogruppe in die freie Oxogruppe überführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen im gebildeten Umlagerungsprodukt, vor oder nach der Abspaltung der 2-Oxogruppe bzw. der Reduktion der Doppelbindung in 5,6-Stellung, die Azagruppe acyliert.