CH538511A - Verfahren zur Herstellung neuer 19-Hydroxy-3-aza-A-homo-steroide - Google Patents

Description

  
 



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 19-Hydroxy-3-aza-A-homo-steroide der   allémeinen    Formel
EMI1.1     
 worin   R2O    für eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, vorzugsweise für einen Alkanoyloxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch Phenylreste substituierten   Alkyloxyrest    mit 1-5 Kohlenstoffatomen steht und R3 eine ketalisierte Oxogruppe, z.

  B. die Äthylendioxygruppe, oder eine ss-ständige freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder eine aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder ein a-ständiges Wasserstoffatom oder eine a-ständige freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe zusammen mit einer Acetyl- oder Hydroxyacetylgruppe oder ein a-ständiges Wasserstoffatom zusammen mit der 1',5'-Dimethyl-hexylgruppe bedeutet.



   Eine veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine mit einer aliphatischen, alicyclischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen, z. B. der Ameisen-, Methylkohlen-, Essig-, Trifluoressig-, Trimethylessig-, Propion-, Caprin- Dekan-, Undecylen-, Hexahydrobenzol-, Cyclopentylpropion-, Phenylpropion-, Benzoe- oder Furancarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe. Eine verätherte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Alkoholen, wie   Alkano-    len mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Furanyl- oder Pyranylalkanolen veräthert ist.



   Als aliphatische   Kohlenwasserstoffreste    mit 1-5 Kohlenstoffatomen kommen z. B. Alkyl-, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste, Alkenyl-, wie Vinyl-, Allyl- oder Methallylreste, oder Alkinyl-, wie Äthinyl- oder Propinylreste, in Frage.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So haben sie eine starke Wirkung auf das Zentralnervensystem, ähnlich derjenigen der Salamander-Alkaloide; ferner weisen sie eine starke lokalanästhetische Wirkung auf und können somit in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung finden. Sie sind ferner wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Salamander-Alkaloide und deren Derivate. So können z. B. entsprechende Androstanverbindungen zur Herstellung des hochwirksamen Salamander-Alkaloide Cycloneosamandion oder dessen Derivate dienen.



   Die genannten neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man erfindungsgemäss eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 mit Hydroxylamin oder einem Salz davon umsetzt, das erhaltene Oxim der Beckmann'schen Umlagerung unterwirft und im Umlagerungsprodukt einerseits die Oxogruppe in 4 Stellung durch Reduktion abspaltet und andererseits die Doppelbindung in 4a,5-Stellung reduziert. Anschliessend wird, wenn erwünscht, eine in 17-Stellung vorhandene geschützte ketalisierte Oxogruppe in die freie Oxogruppe überführt.



   Diese Reaktionen werden in der Regel in an sich bekannter Weise durchgeführt. So kann man beispielsweise die Bildung des Oxims durch Umsetzung der 3-Oxoverbindung mit Hydroxylamin oder einem Salz davon, wie Hydroxylaminhydrochlorid, in Gegenwart einer tertiären Base, z. B. Pyridin, durchführen. Das Oxim wird zweckmässig mit einer starken Lewissäure, z. B. Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorpentachlorid, Sulfurylchlorid oder Thionylchlorid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, nach Beckmann in die Azaverbindung umgelagert. Enthält das Ausgangsmaterial in 4,5-Stellung eine Doppelbindung, erhält man immer die 3-Azaverbindung, während bei Abwesenheit der 4,5-Doppelbindung ein Gemisch der 3- und 4-Azaverbindungen anfällt, das sich nach dem Acylieren leicht chromatographisch trennen lässt.



   Die reduktive Abspaltung der Oxogruppe in 4-Stellung erfolgt z. B. mittels Lithiumaluminiumhydrid, und die Re   duktion    der gegebenenfalls vorhandenen Doppelbindung in 4,5-Stellung in erster Linie mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators. Dabei erhält man ein Gemisch der   Sa-    und   Sss-Isomeren,    die sich durch übliche Chromatographie gut trennen lassen.



   In den erhaltenen Aza-A-homo-verbindungen können gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen, wie Ketale, hydrolytisch gespalten oder die Azagruppe N-acyliert werden.



   Die Ausgangsstoffe sowie die Reaktionskomponenten können gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen der Formel I können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren. Die pharmazeutischen Präparate können in fester oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermitt   ler    oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter, verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw.



  Futtermittel angewendet.



   Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Die IR-Spektren sind in Nujol aufgenommen.



   Beispiel
2 g   3-Oxo-17ss,19-diacetoxy-A4-androsten    erwärmt man mit 2 g Hydroxylamin-chlorhydrat in 40 ml Pyridin 11/2 Stunden auf 900 und dampft anschliessend im Vakuum ein.



  Der Eindampfrückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält das   3-Oximino-17ss,19-      diacetoxy-t4-androsten    als amorphes Produkt, das in IR Spektrum Banden bei 3580, 1730 und 1240 cm-' zeigt.  



   11,5 g des Oxims werden in 50 ml Dioxan gelöst und mit 2 ml Thionylchlorid versetzt. Man erwärmt das Reaktionsgemisch eine Stunde auf 600, neutralisiert mit eiskalter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und zieht mit Methylenchlorid aus. Der Extrakt wird neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man chromatographiert zweimal an Kieselgel   (Merck,      0,05-0,2    mm), eluiert mit einem 10: 1-Gemisch von Essigester-Methanol und kristallisiert aus Aceton-Petroläther um. Man erhält so das 3-Aza-4-oxo-17ss,   l9-diacetoxy-A-homo-t,4a-androsten    vom F.   1950;      [ai    =   +    530 (c = 0,49 in Chloroform). Es zeigt in IR-Spektrum Banden bei 3420, 1730, 1655 und 1240   cm-t.   



   3 g davon werden mit Wasserstoff in Gegenwart von 1 g Pd/C-Katalysator in 200 ml Äthanol erschöpfend hydriert.



  Man filtriert vom Katalysator ab, dampft den Rückstand ein und kristallisiert ihn aus Aceton-Petroläther um. Das so erhaltene   3-Aza-4-oxo-17ss, 19-diacetoxy-A-homo-5a-androstan    besitzt den Doppelschmelzpunkt 133/1650   [alD    = + 3 (c = 0,39 aus Chloroform). Es zeigt in IR-Spektrum Banden bei 3410, 1730, 1665 und 1245 cm-'.

 

   320 mg davon werden mit 600 mg Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Dioxan 20 Stunden gekocht. Dann tropft man unter Eiskühlung Wasser zu, filtriert von den ausgeschiedenen anorganischen Bestandteilen ab, wäscht mit Methylenchlorid nach, dampft das Filtrat zur Trockne ein und erhält rohes   3-Aza-17ss, 1 9-dihydroxy-1-homo-5a-androstan.    100 mg davon werden eine Stunde im Wasserbad acetyliert und an Silicagel chromatographiert. Das mit Essigester eluierte N Acetyl-3-aza-17ss, 19-diacetoxy-A-homo-5a-androstan ist amorph. Es zeigt in IR-Spektrum Banden bei 1730, 1625 und   1250 cm-t.    

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von 19-Hydroxy-3-aza-A-homo-steroide der allgemeinen Formel EMI2.1 worin R20 für eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und Rs eine ketalisierte Oxogruppe oder eine ssständige freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder ein a-ständiges Wasserstoffatom oder eine a-ständige freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe zusammen mit einer Acetyl- oder Hydroxyacetylgruppe oder ein a-ständiges Wasserstoffatom zusammen mit der 1',5'-Dimethylhexylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI2.2 mit Hydroxylamin oder einem Salz davon umsetzt,

   das erhaltene Oxim der Beckmann'schen Umlagerung unterwirft und im Umlagerungsprodukt einerseits die Oxogruppe in 4 Stellung durch Reduktion abspaltet und andererseits die Doppelbindung in 4a,5-Stellung reduziert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Beckmann-Umlagerung durch Einwirken einer starken Lewissäure durchführt.

   2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke Lewissäure Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorpentachlorid, Sulfurylchlorid oder Thionylchlorid verwendet.

   3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umlagerung in einem inerten Lösungsmittel vornimmt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe 3-Oxo-17ss,19-diacetoxy-t4-androsten verwendet.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen eine in 17-Stellung vorhandene ketalisierte Oxogruppe in die freie Oxogruppe überführt.

   6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen N-acyliert.