DE1148544B

DE1148544B - Verfahren zur Herstellung von Steroid-[2, 3-d]-isoxazolen bzw. von entsprechenden 2-Cyansteroid-3-ketonen oder deren Salzen

Info

Publication number: DE1148544B
Application number: DEST15365A
Authority: DE
Inventors: Raymond Otto Clinton; Andrew John Manson
Original assignee: Sterling Drug Inc
Current assignee: STWB Inc
Priority date: 1958-07-23
Filing date: 1959-07-17
Publication date: 1963-05-16

Description

Verfahren zur Herstellung von Steroid-[2,3-d] isoxazolen bzw. von entsprechenden 2-Cyansteroid-3-ketonen oder deren Salzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroid-[2,3-d]-isoxazolen bzw. von entsprechenden 2-Cyansteroid-3-ketonen oder deren Salzen, wobei den zuerst genannten Verbindungen die a11aemeine Formel zukommt, in der R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R' Wasserstoff, einen niederen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-, einen gegebenenfalls ketalisierten Acetyl- oder Hydroxyacetyl-, einen 1,2-Dihydroxyäthyl- oder 1-Hydroxyäthylrest, X 2 Wasserstoffatome, die Gruppierung oder 1 Sauerstoffatom, Y und Y' Wasserstoff oder den Methylrest und Z Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe oder zusammen mit R' eine Oxogruppe bedeuten, wobeiZauf dieBedeutungeinerHydroxygruppe beschränkt ist, falls R' Wasserstoff oder einen niederen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest bedeutet, wobei ferner der Stereoidkern gegebenenfalls eine 4(5)-oder 5(6)-ständige Doppelbindung oder zwei Doppelbindungen in der 4(5)- und in der 6(7)-Stellung besitzt und wobei etwa vorhandene Hydroxygruppen mit Carbonsäuren mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 200 verestert sein können und wobei ferner der Steroidkern gegebenenfalls substituiert sein kann.
R' bedeutet in der obigen Formel beispielsweise einen der folgenden Reste: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, Äthinyl und Propargyl.
Beispiele für mögliche Acylreste, die sich etwa an vorhandenen Hydroxylgruppen befinden können, sind niedere Alkanoylreste, wie der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Caproyl-, Heptanoyl-, Octanoyl- oder der Trimethylacetylrest; carboxylsubstituierte niedere Alkanoylreste, wie der Succinylrest; cycloalkylsubstituierte niedere Alkanoylreste, wie der ß-Cyclopentylpropionyl- und /3-Cyclohexylpropionylrest; monocarbocyclische Aroylreste, wie der Benzoyl-, p-Toluyl-, p-Nitrobenzoyl- und 3,4,5-Trimethoxybenzoylrest; durch monocarbocychsche Arylreste substituierte niedere Alkanoyl- oder Alkenoylreste, wie der Phenylacetyl-, ß-Phenylpropionyl- und Cinnamoylrest, und durch monocarbocyclische Aryloxyreste substituierte niedere Alkanoylreste, wie der p-Chlorphenoxyacetylrest.
Der Steroidanteil kann ferner einen oder mehrere Substituenten in anderen Stellungen des Gerüstes tragen, beispielsweise Hydroxyl-, Acyloxy- oder Oxogruppen in 6-, 7-, 11-, 12-, 14- und/oder 16-Stellung; Halogenatome, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, z. B. in der 4-, 6-, 9-, 12- oder 21-Stellung und niedere Alkylreste, z. B. in der 2-, 4-, 6- oder 16-Stellung.
Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 2-(1-Hydroxyalkyliden)-3-oxo-steroid mit Hydroxylamin oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt, mit der Ausnahme, daß man zur Herstellung von Verbindungen, in denen Z und R' eine Oxogruppe bedeuten, zunächst eine Verbindung, worin Z Hydroxyl bedeutet, herstellt und anschließend diese Verbindung oxydiert, gewünschtenfalis eine Verbindung, worin R' eine 1-Hydroxyäthylgruppe bedeutet, zur entsprechenden - Verbindung, worin R' eine Acetylgruppe ist, oxydiert und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditions-oder quaternären Ammoniumsalze überführt oder gegebenenfalls das entsprechende Steroid-[2,3-dj-isoxazol, worin R die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, mit einer starken Base behandelt und gewünschtenfalls das Basensalz ansäuert, um das freie Produkt zu erhalten.
Ein als Ausgangsverbindung für das Verfahren der Erfindung bevorzugtes 2-(1-Hydroxyalkyliden)-3-oxosteroid ist 2-Hydroxymethylen-17a-methylandrostan-17ß-ol-3-on.
Die Kondensation des 2-(1-Hydroxyalkyliden)-steroid-3-ketons mit Hydroxylamin oder einem Säureadditionssalz desselben geht nach folgender Gleichung vor sich: In. diesen beiden Formeln bedeutet Q den übrigen Rest des oben beschriebenen Steroidanteils. Das Symbol R hat die oben angegebene Bedeutung; wenn R einen niederen Alkylrest bedeutet, so enthält dieser vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und kann z. B. der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylrest sein.
Das 2-Oxyalkyliden-steroid-3-keton liegt in Lösung in einem tautomeren Gleichgewicht vor, nämlich Die Kondensation des Hydroxylamins mit einem 2-Hydroxyalkyliden-steroid-3-keton wird durch Erwärmen dieser Steroidverbindung mit wenigstens 1 Moläquivalent des Hydroxylamins oder eines Säureadditionssalzes desselben in einem inerten Lösungsmittel auf eine Temperatur zwischen etwa 50 und 150° C durchgeführt. Als inertes Lösungsmittel wird vorzugsweise ein niederes Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder eine niedere Alkansäure, z. B. Essigsäure oder Propionsäure, oder ein Gemisch eines Alkohols und einer Säure verwendet. Die Reaktion wird durch Anwesenheit einer schwachen oder mittleren Säure, wie Essigsäure, katalysiert, doch kann, falls eine starke Säure vorhanden ist, eine Dehydratation einer Hydroxylgruppe in 17-Stellung auftreten, der eine tiefgreifende Umlagerung des Steroidgerüstes folgt. Falls man ein Säureadditionssalz des Hydroxylamins, wie beispielsweise das Hydrochlorid, verwendet, so setzt man eine etwa äquivalente Menge eines Salzes aus einer starken Base und einer schwachen Säure, z. B. Natriumacetat, zur Umwandlung der starken Additionssäure in eine schwache Säure zu, um die Dehydratation und Umlagerung zu verhüten. Die 17-ständigen Hydhroxylgruppen können auch durch Veresterung vor der Isoxazolbildung geschützt werden.
Falls der Steroidanteil außer der einen Oxogruppe in 3-Stellung noch weitere Oxogruppen trägt, so können diese beispielsweise in Form ihrer Ketalderivate geschützt werden, um Nebenreaktionen mit dem Hydroxylamin (Oximbildung) zu verhüten. So werden beispielsweise bei der Herstellung von Verbindungen, in deren Formeln R' einen Acetyl- oder Hydroxyacetylrest bedeutet, diese Reste vorzugsweise in an sich bekannter Weise ketalisiert, z. B. mit Äthylenglykol, ehe man den Hydroxyalkylidenrest in die 2-Stellung einführt und mit Hydroxylamin umsetzt. Es wurde jedoch gefunden, daß 3,20-Dioxosteroidverbindungen mit 17- und 21-ständigen Hydroxylgruppen selektiv in 2-Stellung formyhert werden können, ohne daß die ZO-ständige Oxogruppe durch Ketalisierung geschützt wird.
Die Steroid-3,20-dion-20-monoketale werden aus den 3,20-Diketalen durch selektive Hydrolyse in an sich bekannter Weise z. B. durch Stehenlassen des Diketals bei Zimmertemperatur in Acetonlösung mit einem Gehalt einer Spur p-Toluolsulfonsäure erhalten. Die Ketalgruppen lassen sich leicht nach der Kondensation mit Hydroxylamin durch verdünnte Säure spalten. Eine 11-ständige Oxogruppe ist verhältnismäßig wenig reaktionsfähig und braucht vor der Umsetzung mit Hydroxylamin nicht geschützt zu werden.
Die als Ausgangsverbindungen für das Verfahren der Erfindung verwendeten 2-Hydroxyalkylidensteroid-3-ketone sind durch Kondensation eines entsprechenden Steroid-3-ketons mit einem niederen Alkylester einer niederen Alkansäure in Gegenwart einer starken Base unter was$erfreien Bedingungen erhältlich.
Isoxazole sind schwach basische Substanzen und bilden deshalb bei Zugabe starker Säuren Säureadditionssalze und bei Zugabe von Estern starker Säuren quaternäre Ammoniumderivate.
Die quatemären Ammoniumderivate der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen werden durch Umsetzung eines Steroid-[2,3-d]-isoxazols mit einem Ester einer starken anorganischen oder organischen Sulfonsäure, der vorzugsweise ein Molekulargewicht von weniger als etwa 200 aufweist, hergestellt. Eine wegen ihrer leichten Zugänglichkeit bevorzugte Klasse von Estern sind die niederen Alkyl-, niederen Alkenyl- und niederen Aralkylester, z. B. Methyljodid, Äthyljodid, Äthylbromid, Propylbromid, Butylbromid, Allylbromid, Methylsulfat, Methylbenzolsulfonat, Methyl-p-toluolsulfonat, Benzylchlorid, o-Chlorbenzylchlorid. Die Umsetzung zwischen dem Steroid-[2,3-d]-isoxazol und dem Quaternisierungsmittel erfolgt durch einfaches Vermischen der Komponenten, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wobei zur Beschleunigung der Umsetzung auch erwärmt werden kann. Die Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen enthalten vorzugsweise pharmazeutisch verwendbare Anionen, d. h. Anionen, die die Toxizität der Gesamtverbindung für den Organismus nicht merklich erhöhen. Zu derartigen Anionen gehören beispielsweise Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat oder saure Sulfate, Methansulfonat und Benzolsulfonat. Salze mit toxischen Anionen eignen sich jedoch zur Charakterisierung der Steroid-[2,3-d]-isoxazole und dienen als Zwischenprodukte für die Herstellung nicht toxischer quaternärer Derivate nach üblichen Ionenaustauschverfahren. Alle Säureadditionssalze stellen ungeachtet der Art des Anions wertvolle Zwischenprodukte bei der Reinigung der freien Basen dar.
Endokrinologische Untersuchungen mit den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen haben gezeigt, daß diese Verbindungen wertvolle metabolische, hormonale oder antihormonale Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie eine oder mehrere der folgenden Wirkungen: Anabolische, androgene, hypophyseninhibierende, östrogene, progestative und adrenocorticale Wirkung.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen, insbesondere diejenigen mit Hydroxyl- und Methylresten in der 1.7-Stellung weisen den weiteren Vorteil auf, daß sie in Dosen anabolisch (myotrophisch und stickstoffretentiv) wirken, bei welchen sie noch keine merklichen geschlechtshormonalen Eigenschaften zeigen. So wurde beispielsweise gefunden, daß das 17ß- Hydroxy-17a-methyl-4-androsten-[2,3-d]-isoxazol bei Ratten eine myotrophische Wirksamkeit von etwa einem Viertel bis der Hälfte derjenigen des Testosteronpropionats bei subkutaner Injektion besitzt, während seine androgene Wirkung nur etwa ein Achtel derjenigen des Testosteronpropionats beträgt. Anabolische Mittel eignen sich zur Behandlung von Störungen, die sich aus einer schlechten Stickstoffverwertung ergeben, von verschiedenen Entkräftungszuständen, Knochendefekten, wie Frakturen, Osteoporosis, Osteogenesis imperfekta, degenerative Gelenkskrankheiten, traumatische Schädigungen, die mit großen Stickstoffverlusten verbunden sind, wie schwere Verbrennungen, hypochromen Anämien u. dgl.
Im allgemeinen besitzen die üblichen anabolischen Mittel einen mäßigen bis hohen Grad an androgener Wirksamkeit, weshalb ihre Verwendung bei weiblichen Lebewesen zu unerwünschten Nebenwirkungen, wie Virilismus und Hirsutismus, führt. Aus diesem Grunde ist die Trennung dieser Wirkungen, die bei den erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen vorliegt, die eine starke anabolische, jedoch eine geringe androgene Wirkung besitzen, in hohem Maße erstrebenswert.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können in gebrauchsfertigen Zustand gebracht werden, indem man sie in einer wäßrigen Suspension dispergiert oder in einem pharmakologisch verwendbaren Öl oder einer solchen Öl-Wasser-Emulsion löst, wenn sie parenteral verabreicht werden sollen. Zur oralen Verabreichung kann man sie mit Trägern in Tablettenform bringen.
Die Struktur der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen ist durch die Synthese, ihre Ultraviolett-und Infrarotspektren und damit bewiesen, daß die gefundenen Analysenwerte mit den für die angenommene Struktur berechneten übereinstimmen. Einen weiteren Beweis bildet die Tatsache, daß die erfindungsgemäß erhältlichen Steroid-[2,3-d]-isoxazole durch starke Basen unter Bildung von 2-Cyansteroid-3-ketonen gespalten werden. Q bedeutet den Steroidrest.
Dieses Verhalten entspricht dem bekannten Cyclohexan-[d]-isoxazol, das als Hauptprodukt bei der Umsetzung von 2-Hydroxymethylencyclohexanon und Hydroxylamin gebildet wird und durch Basen eine Spaltung unter Bildung von 2-Cyanocyclohexanon erfährt. Wenn das Hydroxylamin mit der 2-Hydroxymethylensteroidverbindung in umgekehrter Weise reagiert hätte, wäre das gebildete Produkt, ein Steroid-[3,2-c]-isoxazol, gegen Basen stabil, wie bekanntlich das Cyclohexano-[c]-isoxazol gegen Basen stabil ist.
Es wurde festgestellt, daß die 2-Cyansteroid-3-ketone eine endocrinologische Wirkung, und zwar insbesondere hormonale Wirkungen besitzen, z. B. anabolische und andrenal-inhibierende Eigenschaften.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1 a) l 7ß-Hydroxy-17 a-methyl-4-androsten-[2,3-d]-isoxazol (I; R = H, R' = CH3, X = H2, Z = OH, Y und Y' sind CH,; in 4(5)-Stellung befindet sich eine Doppelbildung) In einen Dreihalskolben mit einem Fassungsvermögen von 500 ml, der mit einem Hershberg-Verschlußrührer, einem Rückfiußkühler und einem Stopfen versehen ist, bringt man eine Lösung von 20,0 g (0,0605 Mol) 2-Hydroxymethylen-17a-methyl-4-androsten-17ß-ol-3-on in 300 ml 95o/oigem Äthanol ein. Man setzt den Rührer in Gang und fügt eine Aufschlämmung von 4,80 g (0,0585 Mol) geschmolzenem Natriumacetat und 4,42 g (0,0635 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 100 ml Eisessig zu. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad 11/2 Stunden gelinde zum Rückflußsieden erhitzt. 15 Minuten nach Beginn der Reaktion ergibt das Reaktionsgemisch eine negative Ferrichloridprobe. Man entfernt die Hauptmenge des Äthanols und der Essigsäure durch Destillation im Vakuum, setzt dem Konzentrat 300 ml Wasser und 300 ml Äther zu und schüttelt das Gemisch. Nach Trennen der Schichten extrahiert man die wäßrige Schicht mit frischem Äther, wäscht die vereinigten Atherextrakte mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand bringt man durch Verreiben mit Äther zur Kristallisation, filtriert die Kristalle ab, wäscht mit Hexan, trocknet und erhält so 12,0 g Substanz vom F. = 164 bis 175° C (unkorrigiert). Die Mutterlaugen engt man -zur Trockne ein und löst in einer minimalen Menge Aceton, wodurch man eine zweite Fraktion von 2,5 g Substanz vom F. = 164 bis 175° C (unkorrigiert) erhält. Man vereinigt die beiden Ausbeuten, löst sie in Essigsäureäthylester, entfärbt mit Aktivkohle und gewinnt durch Einengen 11,8 g 17ß-Hydroxy-17amethyl-4-androsten-[2,3-d]-isoxazol vom F. = 177,0 bis 179,6° C (korrigiert) nach einer zweiten Umkristallisation aus Aceton; [a]2D5 = +108,8 ± 0,3° (1fl/o in Chloroform); Ultraviolettspektrum Maxima bei 285 mu (E = 11900).

Analyse für C2iH29N02:

Berechnet . . . . . . . . C 77,02, H 8,93, O 9,77;

gefunden . . . . . . . . . C 76,90, H 8,77, O 9,80.

Bei Messung der Wirkung auf das Wachstum des Musculus levator ani bei der Ratte zeigte sich, d'aß 17ß-Hydroxy-17a-methyl-4-androsten-[2,3-dj-isoxazal bei subcutaner Verabreichung eine myotrophische Wirkung besitzt, die etwa ein Viertel bis der Hälfte derjenigen des Testosteronpropionats beträgt, während seine androgene Wirkung nur etwa ein Achtel derjenigen des Testosteronpropionats ausmacht. Bei Stickstoffretentionsuntersuchungen bei der Ratte, einem weiteren Maß für die anabolische Wirksamkeit, wurde festgestellt, daß die Verbindung eine Wirksamkeit besitzt, die etwa ein Viertel derjenigen des Testosteronpropionats beträgt.
17ß-Hydroxy-17a-methyl-4-androsten-[2, 3-d]-isoxazol kann mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Methansulfonsäure unter Bildung des Hydrochlorids, Hydrobromids, Sulfats (oder Bisulfats) bzw. Methansulfonats umgesetzt werden. Ferner kann das 17ß-Hydroxy-17a-methyl-4-methylandrosten-4-[2,3-d]-isoxazol mit Methyljodd, Äthylbromid, Allylbromid, Methylsulfat oder Benzylchlorid unter Bildung des Methojodids, Athobromids, Allobromids Methosulfats bzw. Benzochlorids umgesetzt werden. b) 2-Cyan-17a-methyl-4-androsten-1.7ß-ol-3-on Eine Lösung von 5,00 g 17ß-Hydroxy-17a-methyl-4-androsten-[2,3-d]-isoxazol in 500 ml absolutem Äther wird zu einer aus 0,5 g Natrium und 5 ml absolutem Methanol hergestellten Natriummethylatlösung zugegeben. Man schüttelt das Gemisch 1. Stunde, gießt in Wasser ein und versetzt mit 100 ml 5%iger Natriumhydroxylösung. Das so erhaltene Gemisch schüttelt man, trennt die Ätherschicht ab, wäscht dreimal mit 5%iger Natriumhydroxydlösung und einmal mit Wasser, kühlt die vereinigten wäßrigen Schichten und nichtgelöstes Material auf 10° C und säuert mit Eis enthaltender konzentrierter Salzsäure an. Das angesäuerte Gemisch extrahiert man zweimal mit Essigsäureäthylester, trocknet die Extrakte über wasserfreiem Natriumsulfat, sättigt mit Stickstoff und engt im Vakuum unter Anwendung eines Stickstoffstroms ein. Den Rückstand kristallisiert man zweimal aus einem Gemisch Äther-Hexan um, trocknet bei 95° C 18 Stunden im Vakuum und erhält so 2-Cyan-17a,-methyl-4-androsten-17ß-ol-3-on vom F. = 167,2 bis 171,0° C (korrigiert); [a] ö5 = +93,0 ± 0,1 (111/o in Chloroform); Ultraviolettspektrum: Maxima bei 243 und 310 mu (E = 14 600 bzw. 465).

Analyse für C"H29N02:

Berechnet . . . . . . . . C 77,02, 1-18,93, O 9,77;

gefunden . . . . . . . . . C 76,98, H 8,88, O 9,90.

Beispiel 2 17ß-Hydroxy-17a-äthyl-4-androsten-[2,3-d]-isoxazol (l; R = H, R' = C2H5, X = H2, Z = OH, Y und Y' sind CH.,; in 4(5)-Stellung befindet sich eine Doppelbindung) Diese Substanz wird aus 7,32 g Natriumsalz des 2-Hydroxymethylen-17«-äthyi-4-androsten- 17ß - ol-3-ons [hergestellt aus 17a.-Äthyl-4-androsten-17ß-ol-3-on, Ameisensäureäthylester und Natriumhydrid in Benzol nach der im Beispiel 1., Teil a), beschriebenen Arbeitsweise; das saure Produkt wurde in das Natriumsalz übergeführt], 2,1 g Hydroxylaminhydrochlorid, 5 g Natriumacetattrihydrat und 50 ml Essigsäure nach der im Beispiel 1, Teil b), beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das Rohprodukt wird in Form eines braunen Harzes erhalten, das an einer Kieselxerogelsäule in Benzollösung chromatographiert wird. Die Säule wird mit Benzol, das steigende Mengen Äther enthält, eluiert, wobei man bei 10'% Äther, 4,10 g 17ß-Hydroxy-17a-äthyl-4-andTosten-[2,3-d]-isoxazol erhält, das nach aufeinanderfolgenden Umkristallisationen aus einem Gemisch Essigsäureäthylester-Äther, aus Benzol und aus einem Gemisch Benzol-Essigsäureäthylester und 18stündigem Trocknen bei 90 bis 1001 C und einem Druck von 20 mm Hg einen Schmelzpunkt von 145,0 bis 148,2° C (korrigiert) aufweist; [a1205 = +94,8 ± 0,0° (111/o in Chloroform); Ultraviolettspektrum: Maximum bei 286 mu (E = 10 870).

Analyse für C,2H31NOz:

Berechnet . . . . . . . . C 77,37, H 9,15, O 9,37;

gefunden . . . . . . . . . C 77,33, H 9,27, O 9,33.

Beispiel 3 17ß-Hydroxy-17a-vinyl-4-androsten-[2,3-d] isoxazol (l;R=H,R'=CH=CH2,X=H2,Z=OH, Y und Y' sind CH3; in 4(5)-Stellung befindet sich eine Doppelbindung) Man setzt 1,01 g Natriumacetat und 0,95 g Hydroxylaminhydrochlorid in 5 ml Wasser einer Lösung von 4,45 g 2-Hydroxymethylen-17a-vinyl-4-and!rosten-17ß-ol-3-on [hergestellt aus 17a-Vinyl-4-and'rosten-17ß-ol-3-on, Ameisensäureäthylester und Natriumhydrid in Benzol unter Stickstoff bei Zimmertemperatur; Natriummethylat wird nachträglich zugegeben; die Aufarbeitung geschieht nach der im Beispiel 1, Teil a), beschriebenen Arbeitsweise] in etwa 90 ml Äthanol zu und erhitzt das Gemisch 2 Stunden auf einem Dampfbad. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser ein und extrahiert das Produkt mit Äther. Nach Trocknen der Ätherextrakte engt man ein, kristallisiert den Rückstand zunächst aus wäßrigem Methanol und dann aus einem Gemisch Essigsäureäthylester-Hexan um und erhält so 17ß-Hydroxy-17a-vinyl-4-androsten-[2,3-d]-isoxazol vom F. = 139,2 bis 145,2° C (korrigiert); [a] = +82,1 n ± 0,1° (111/o in Chloroform); Ultraviolettspektrum: Maximum bei 285 mu (E = 10 600).

Analyse für C2_H20NO2:

Berechnet . . . . . . . . C 77,84, H 8,61, O 9,43;

gefunden . . . . . . . . . C 77,82, H 8,90, O 9,15.

Beispiel 4 17ß-Propionoxy-4-androsten-[2,3-d]-isoxazol (l; R und R' sind H, X = H2, Z = OCOCH.CH3, Y und Y' sind CH3; in 4(5)-Stellung befindet sich eine Doppelbindung) Man rührt ein Gemisch von 4,0 g 2-Hydroxymethylen-4-androsten-17ß-ol-3-on {hergestellt aus Testosteron, Natriumhydrid und Ameisensäureäthylester in trockenem Benzol nach der im Beispiel 1, Teil a), beschriebenen Arbeitsweise], 1,3 g Hydroxylaminhydrochlorid und 180 ml Propionsäure etwa 18 Stunden bei 70 bis 80° C. Dann engt man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert das Gemisch mit Benzol. Die Benzolextrakte werden zweimal mit 10%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat - getrocknet und zur Trockne eingeengt. Den Rückstand löst man in Äther, entfärbt die Lösung mit Aktivkohle, filtriert und behandelt zur Herbeiführung der Kristallisation des Produkts mit Methanol. Man erhält so 2,1 g 17ß-Propionoxy-4-androsten-[2,3-d]-isoxazol vom F. = 129,8 bis 133,6" C (korrigiert) nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester; [a]ö5 = +103,1 ± 0,2° (10!o in Chloroform); Ultraviolettspektrum: Maximum bei 285 mu (E = 11319).

Analyse für C.,.;H31NOs:

Berechnet . . . . . . . . C 74,76, H 8,46, O 13,0;

gefunden . . . . . . . . . C 74,80, H 8,26, O 13,0.

Es wurde festgestellt, daß 17ß-Propionoxy-4-androsten-[2,3-d]-isoxazol myotrophische Wirksamkeit und daneben einen geringen Grad an androgener Wirkung besitzt. Beispiel 5 17ß-Hydroxy-17a-methylandrostan-[2,3-d]-isoxazol (l; R = H, R'= CH.' X = H@, Z = OH, Y und Y' sind CH,; Ringe A/B trans) Einer Lösung von 3,88 g Natriumacetattrihydrat in 5 ml Wasser setzt man 2,09 g Hydroxylaminhydrochlorid und Methanol bis zur Lösung zu. Diese Lösung fügt man zu einer Lösung von 10,0 g 2-Hydroxymethylen-17a-methylandrostan-17ß-ol- 3 -on (hergestellt aus 17a-Methylandrostan-17ß-ol-3-on, Natriummethylat und Ameisensäureäthylester in 200 ml absolutem Methanol zu und erhitzt die vereinigte Lösung 30 Minuten auf einem Dampfbad unter Rückfluß. Dann engt man das Reaktionsgemisch ein, extrahiert den Rückstand mit Essigsäureäthylester, wäscht die Essigsäureäthylesterextrakte mit 50/eiger Salzsäure, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt auf ein Volumen von 40 ml ein, worauf sich 2,82 g Festsubstanz vom F. = 222 bis 234° C (unkorrigiert) abscheiden. Durch Einengen der Mutterlaugen zur Trockne und Umkristallisieren des Rückstands aus Äther erhält man 3,32 g Festsubstanz vom F. = 160 bis 168' C (unkorrigiert). Diese Substanz chromatographiert man an einer Kieselgelsäule in Benzollösung, kristallisiert aus Essigsäureäthylester um, trocknet 20 Stunden bei 75° C und erhält so 17ß-Hydroxy-17a-methylandrostan- [2,3-d] -isoxazol vom F. = 171,4 bis 173,2° C (korrigiert); [a] ö5 = +42,8° ;- 0,2 (111/o in Chloroform); Ultraviolettspektrum: Maximum bei 228 mit (E = 5100).

Analyse für Cz1Hs1N0,:

Berechnet ....... C 76,55, H 9,48, O 9,71;

gefunden . . . . . . . . C 76,70, H 9,55, O 10,00.

Es wurde festgestellt, daß 17ß-Hydroxy-17a-methylandrostan-[2,3-d]-isoxazol myotrophische Wirksamkeit und daneben in geringem Grade androgene Wirksamkeit besitzt. Beispiel 6 1 7 f-Hydroxy-17a-methyltestan-[2,3-d]- isoxazol (I;R=H,R'=CH.;,X=H"Z=OH, Y und Y' sind CH"; Ringe A/B cis) Ein Gemisch von 3,32 g (0,01 Mol) 2-Hydroxymethylen-17a-methyltestan-17ß-ol-3-on (hergestellt aus 17a-Methyltestan-17ß-ol-3-on undAmeisensäureäthylester mittels Natriumhydrid, suspendiert in Benzol + Methanol), 1,31 g (0,016 Mol) geschmolzenes Natriumacetat, 1,01 g (0,015 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 100 ml Essigsäure werden 61/2 Stunden auf 60' C erhitzt. Das abgekühlte Gemisch gießt c man in 200 ml Wasser ein, trennt die ausgefallene Festsubstanz ab und chromatographiert in Äther mit einem Gehalt von 20% Pentan an 100 g KieseIxerogel. Das so gewonnene Produkt kristallisiert man aus Aceton um, wobei in Form farbloser Nadeln 1,01 g 17ß-Hydroxy-17a.-methyltestan-[2,3-d]-isoxazol vom F. = 244,2 bis 250,2° (korrigiert); H 2D5 = -37,9 ± 0,2 (1% in Chloroform), Ultraviolettspektrum: Maximum bei 226 mu (E = 4300), erhalten werden. Beispiel 7 -17ß-Hydroxy-17a-methyl-19-nor-androstan-[2,3-d]-isoxazol (l;R=H,R'=CH.;,X=H "Z=OH, Y=H, Y'=CH3) Ein Gemisch von 2,39 g 2-Hydroxymethylen-17a-methyl-19-nor-androstan-17ß-ol-3-on [hergestellt aus 17a-Methyl-19-nor-androstan-17ß-ol-3-on, Ameisensäureäthylester und Natriumhydrid nach der im Beispiel 1, Teil a), beschriebenen Arbeitsweise], 0,695 g Hydroxylaminhydrochlorid, 1,50 g Natriumacetattrihydrat und 75 ml Essigsäure wird 5 Stunden auf 60° C erhitzt. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in 850 ml Wasser ein, filtriert die ausgefallene Festsubstanz ab, wäscht mit Wasser und trocknet bei 65° C. Nach aufeinanderfolgenden Umkristallisationen aus wäßrigem Methanol, aus Essigsäureäthylester und aus Aceton erhält man 17ß-Hydroxy-17a-methyl-19-nor-androstan-[2,3-d]-isoxazol in Form farbloser Nadeln vom F. = 197,6 bis 199,6° C (korrigiert).

Analyse für C,oH,9N0=:

Berechnet ....... C 76,39, H 8,98, O 10,18;

gefunden . . . . . . . . C 76,02, H 9,15, O 10,40.

Es wurde festgestellt, daß 17j3-Hydroxy-17a-methyl-19-nor-androstan-[2,3-d]-isoxazol mytrophische Wirksamkeit und daneben in geringem Grad androgene Wirkung besitzt.
Beispiel 8 17ß-Hydroxy-17a-äthylandrostan-[2,3-d]-isoxazol (l; R = H, R' = C,Hp X = H2, Z = OH, Y und Y' sind CHF) Ein Gemisch von 3,18 g Natriumsalz des 2 Hydroxymethylen-17a-äthylandrostan-17,B-ol-3-ons (hergestellt aus 17a-Äthylandrostan-17ß-ol-3-on, AmeisensäureäthylesterundNatriummethylat),1,1 gHydroxyl-

Analyse für C1Hs1NOZ:

Berechnet . . . . . . . . C76,54, H9,48, N4,25;

gefunden . . . . . . . . . C76,65, H9,53, N4,23.

aminhydrochlorid, 20 ml Äthanol und 20 ml Essigsäure wird 2 Stunden unter Rückfiuß erhitzt. Man trennt das Produkt ab und reinigt es in Benzollösung durch Chromatographie an Kieselxerogel. Die erhaltene Substanz kristallisiert man aus Benzol um, trocknet unter einem Druck von 20 mm Hg 8 Stunden bei 70°C und erhält so 17ß-Hydroxy-17a-äthylandrostan-[2,3-d]-isoxazol vom F. = 144,4 bis 148,6° C (korrigiert); [a125 = +36,2 ± 0,2 (1fl/o in Chloroform); Ultraviolettspektrum: Maximum bei 225 m[. (E = 4410).

Analyse für CCH3,,NO2:

Berechnet . . . . . . . . C 76,92, H 9,68, N 4,08;

gefunden . . . . . . . . . C 76,77, H 9,51, N 4,05.

Beispiel 9 20-Oxoallopregnan-[2,3-d]-isoxazol (I;R=H,R'=COCH3,X=H2,Z=H, Y und Y' sind CH3; Ringe A/B-trans) Ein Gemisch von 1,70 g geschmolzenem Natriumacetat, 1,52 g Hydroxylaminhydrochlorid und 300 ml Essigsäure wird unter Rühren auf 100° C erhitzt und dann auf 60° C abgekühlt. Man setzt 7,67 g 2 Hydroxymethylen-allopregnan-3,20-dion-20-äthylenglykolketal zu und erhitzt das Gemisch 7 Stunden auf 60 bis 65° C. Nach Abkühlen verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 11 Wasser, trennt die ausgefallene Festsubstanz ab und erhitzt 15 Minuten mit 175 ml Methanol und 2 ml 0,5 n-Salzsäure auf 50° C. Nach Abkühlen des so erhaltenen Gemisches und Filtrieren gewinnt man 3,3 g Festsubstanz vom F. = 193 bis 206° C (urkorrigiert), die man in einem Gemisch aus 30 % Äther, 10 % Methylendichlorid und 60 % Pentan an 100 g Kieselxerogel chromatographiert. Das so gewonnene Produkt kristallisiert man aus Methanol um und erhält 20-Oxoallopregnan-[2,3-d]-isoxazol vom F. = 204,0 bis 209,4° C (korrigiert); [a] D5 = +134,7 ± 0,1° (111/o in. Chloroform); Ultraviolettspektrum: Maximum bei 225 m#t (E = 4500).

Analyse für C29 H31 N02:

Berechnet * * * ............. C 77,36, H 9,15;

gefunden . . . . . . . . . . . . . . . . . C 77,15, H 8,98.

Beispiel 10 20-Oxopregnan-[2,3-d]-isoxazol (I;R=H,R'=COCH3,X=H2,Z=H, Y und Y' sind CH3; Ringe A/B cis) Diese Verbindung wird aus 2-Hydroxymethylenpregnan-3,20-dion-20-äthylenglykolketal (hergestellt aus Pregnan-3a-ol-I0-on über die Zwischenstufen von Pregnan-3a-ol-20-on-20-äthylenglykolketal und Pregnan-3,20-dion-20-äthylenglykolketal), Hydroxylaminhydrochlorid, Natriumacetat und Essigsäure nach der im Beispiel 9 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Die erhaltene Verbindung bildet blaßgelbe Kristalle vom F. = 137,4 bis 153,2° C (korrigiert).

Analyse für C"H31NO2:

Berechnet . . . . . . . . C 77,37, H 9,15, N 4,10;

gefunden . . . . . . . . . C 77,60, H 9,31, N 4;00.

Beispiel 11 17ß-Acetoxyand'rostan-[2,3-d]-isoxazol (I; R und R' sind H, X = H2, Z = OCOCH3, Y und Y' sind CH.) Ein Gemisch von 3,18 g 2-Hydroxymethylenandrostan-17t3-ol-3-on (hergestellt aus And'rostan-17ß-ol-3-on und Ameisensäureäthylester in Gegenwart von Natriummethylat), 1,04 g Hydroxylaminhydrochlorid und 150 ml Eisessig wird 8 Stunden bei 70 bis 80° C gerührt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 15° C scheidet man das Produkt durch Zugabe von Wasser ab und filtriert die ausgefallene Substanz. Durch Umkristallisieren zunächst aus Methanol und dann aus Aceton und 16stündiges Trocknen bei 85 bis 105° C erhält man 17ß-Acetoxyand'rostan-[2,3-d]-isoxazol vom F. = 164,0 bis 166,0° C (korrigiert); [a] 25 = +39,6 ± 0,2° (1'% in Chloroform); Ultraviolettspektrum: Maximum bei 226 mg (E = 4300).

Analyse für C.AINO3:

Berechnet ....... C 73,91, H 8,74, O 13,43;

gefunden . . . . . . . . C 73,66, H 8,64, O 13,15.

Es wurde festgestellt, daß 17ß-Acetoxyandrostan-[2,3-d]-isoxazol myotrophische Wirkung besitzt und daneben in geringem Grade androgene Wirkung aufweist.

17ß-Hydroxyandrostan-[2,3-d]-isoxazol (I; R und R' sind H, X = H2, Z = OH, Y und Y' sind CH"), das durch Hydrolyse von 17ß-Acetoxyandrostan-[2,3-d]-isoxazol erhalten wird, besitzt einen Schmelzpunkt von 179,8 bis 182,0° C (korrigiert); [a]"5 = +61,6°C (1%inChloroform); Ultraviolettspektrum: Maximum bei 228 mu (E = 4900).

Analyse für C2aH"N02:

Berechnet ....... C 76,16, H 9,27, O 10,15;

gefunden . . . . . . . . C 75,93, H 9,38, O 9,90.

Das 17ß-(3-Cyclohexylpropionat) des 17ß-Hy-

droxyandrostan-[2,3-d] isoxazols (I; Rund R' sind H,

X = H2, Z = OCOCH.,CH"C,H1, Y und Y' sind CH3)

besitzt einen Schmelzpunkt von 140,4 bis 141,8° C

(korrigiert); [a] 25 = -f-40,6° (1% in Chloroform).

Analyse für C2,H43NO3:

Berechnet . . . . . . . . C 76,78, H 9,56, N 3,09;

gefunden . . . . . . . . . C 76,54, H 9,63, N 3,12.

Beispiel 12 17ß-Hydroxyandrostan-[2,3-d]-3'-methylisoxazol (I; R = CH3, R' = H, X = H2) Z = OH, Y und Y' sind CH3) Ein Gemisch von 3,32 g 2-Acetylandrostan-17ß-ol-3-on, welches eine tautomere Form des 2-(1-Hydroxyäthyliden)-androstan-17ß-ol-3-ons darstellt, 0,73g Hydroxylaxninhydrochlorid und 25 ml Essigsäure wird 10 Minuten zum Sieden erhitzt. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Wasser, filtriert das ausgefallene Produkt ab, kristallisiert aus wäßrigem Methanol um und erhält so 2,83 g Festsubstanz vom F. = 158 bis 194°C (urkorrigiert). Das Gesamtprodukt einschließlich der letztgenannten Festsubstanz löst man in 80 ml Äther, verdünnt die Lösung mit 800 ml Pentan und chromatographiert an einer Säule mit 200 g Kieselgel. Man eluiert die Säule mit Pentan, das allmählich steigende Mengen Äther enthält. Hierbei erhält man zwei Eluate, die aus 17ß-Hydroxyandrostan -[2,3-d]-3'-methylisoxazol und zu einem geringeren Anteil aus der durch die anwesende Essigsäure veresterten 17ß Acetoxyandrostan-[2,3-d]-3-methyhsoxazolverbindung bestehen. Die Elution bei 20 % Äther liefert 1,21 g kristallines Produkt vom F. = 180 bis 190° C (unkorrigiert). Durch anschließende Elution mit 400io Äther erhält man 2,07 g Festsubstanz vom F. = 176 bis 204° C (unkorrigiert). Diese letztere Verbindung kristallisiert man nacheinander aus wäßrigem Methanol, aus Essigsäureäthylester und aus Aceton, trocknet 17 Stunden bei 110° C im Vakuum und erhält so 17ß-Hydroxyandrostan-[2,3-d]-3'-methylisoxazol in Form von derben Nadeln vom F. = 208,8 bis 2l9,6° C (korrigiert); [a]25= +56,4 ± 0,1' (1% in Chloroform); Ultraviolettspektrum: Maximum bei 227 mu (E = 5500).

Analyse für C21Hs1N02:

Berechnet . . . . . . . . C 76,55, H 9,48, N 4,25;

gefunden . . . . . . . . . C 76,33, H 9,41, N 4,14.

Das bei 20% Äther eluierte Material vom F.=180 bis 190" C (unkorrigiert) kristallisiert man aus Methanol und aus Hexan um und erhält 17ß-Acetoxyandrostan-[2,3-d]-3'-methylisoxazol vom F. = 189,2 bis 195,2° C (korrigiert); [a] ö5 = +35,2 ± 0,1° (1% in Chloroform).

Beispiel 13 17ß-Hydroxyandrostan-[2,3-d]-3'-(n-propyl)-isoxazol (I; R = (CH 2)2CH3, R'= H, X = H2, Z = OH, Y und Y' sind CH.) Diese Verbindung stellt man aus 3,60 g 2-(n-Butyryl)-androstan-17ß-ol-3-on, 0,73 g Hydroxylaminhydrochlorid, 1,29g Natriumacetattrihydrat und 50 ml absolutem Äthanol nach der im Beispiel 1, Teil b), beschriebenen Arbeitsweise her. Das so erhaltene Produkt bildet ein farbloses Harz und gibt eine negative Ferrichloridprobe.
Den Benzoesäureester des 17ß-Hyd'roxyandrostan-[2,3-d]-3'-(n-propyl)-isoxazols [I; R = (CH2)2CH3, W=H, X=H2, Z=OCOC6H0, Y und Y' sind CH3] erhält man in Form farbloser Prismen vom F.=199,4 bis 202,6° C (korrigiert); [a]2D5= +82,4° (1'% in Chloroform); Ultraviolettspektrum: Maxima bei 229, 273 und 28l mu (E = 20 463. 925 bzw. 731).

Analyse für C30 H30NO3:

Berechnet . . . . . . . . C 78,05, H 8,52, N 3,03;

gefunden . . . . . . . . . C 78,31, H 8,77, N 3,03.

Beispiel 14 17ß-Acetoxy-4,6-androstadien-[2,3-d]-isoxazol (I; R und R' sind H, X = H." Z = OCOCH3, Y und Y' sind CH,; in 4(5)- und 6(7)-Stellung befinden sich Doppelbindungen) Ein Gemisch von 5,73 g 2-Hydroxymethylen-4,6-androstadien-17ß-ol-3-on [hergestellt aus 4,6-Androstadien-17ß-ol-3-on, Ameisensäureäthylester und Natriumhydrid nach der im Beispiel 1, Teil a), beschriebenen Arbeitsweise], 1,39 g Hydroxylaminhydrochlorid und 100 ml Essigsäure wird 10 Minuten zum Sieden erhitzt. Man isoliert das Produkt durch Verdünnen mit Wasser und Abtrennen der ausgefallenen Substanz. Letztere chromatographiert man an Kieselxerogel in Benzollösung. Man eluiert die Säule mit Benzol, das allmählich steigende Mengen Äther enthält. Das bei 5 % Äther in Benzol eluierte Material wird aus Benzol und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, bei 70° C 15 Stunden im Vakuum getrocknet und liefert 17ß-Acetoxy-4,6-androstadien-[2,3-d]-isoxazol vom F. = 157,4 bis 161,4° C (korrigiert); [a] ö5 = -182,6 ± 0,3° (1% in Chloroform); Ultraviolettspektrum: Maxima bei 244, 252 und 319 m#t (E = 3150, 2740 bzw. 18 240).

Analyse für C..,H"NO3:

Berechnet . . C 74,75, H 7,70, N 3,96, O 13,58;

gefunden . . . C 73,97, H 8,09, N 3,92, O 13,25.

Die mit 25°/o Äther enthaltendem Benzol eluierte kristalline Fraktion des Chromatogramms kristallisiert man nacheinander aus Benzol, aus Äthanol, aus Essigsäureäthylester und aus Äthanol um und trocknet 15 Stunden im Vakuum bei 75° C. Man erhält so 17ß-Hydroxy-4,6-androstadien-[2,3-d]-isoxazol vom F. = 216,2 bis 219,6° C (korrigiert); [a] ö5 = -134,7 ± 0,1' (1% Chloroform); Ultraviolettspektrum: Maxima bei 234, 254 und 319 m#t (E = 2900, 2500 bzw. 17 800).

Analyse für C201-25N02:

Berechnet . . . . . . . . C 77,13, H 8,09, N 4,50;

gefunden . . . . . . . . . C 76,89, H 7,85, N 4,49.

Es wurde festgestellt, daß 17ß-Hydroxy-4,6-androstadien-[2,3-d']-isoxazol sowie dessen Acetat myotrophische Wirksamkeit aufweisen.
Beispiel 15 17ß-Hydroxy-17a-methyl-4,6-and'rostadien-[2,3-d]-isoxazol (l; R = H, R' = CH3, X = Hz, Z = OH, Y und Y' sind CH,; in 4(5)- und 6(7)-Stellung befinden sich Doppelbindungen) Ein Gemisch von 3,3 g 2-Hydroxymethylen-17a-methyl-4,6-androstadien-17ß-ol-3-on [hergestellt aus 17a-Methyl-4,6-androstadien-17ß-ol-3-on, Ameisensäureäthylester und Natriumhydrid nach der im Beispiel 1, Teil a), beschriebenen Arbeitsweise], 1,0g Hydroxylaminhydrochlorid, 1,3g geschmolzenem Nätriumacetat und 150 ml Eisessig wird 7 Stunden auf 75 bis 80° C erhitzt. Man engt das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert das Produkt mit Benzol. Die Benzolextrakte werden mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den Rückstand verreibt man mit Äther und erhält so 2,55 g 17ß-Hydroxy-17a-methyl-4,6 - androstadien- [2,3-d]-isoxazol vom F. = 193,4 bis 199,0° C (korrigiert) nach Umkristallisieren aus Aceton; [a]2,5 = -187,8 ± 0,2° (1% in Chloroform); Ultraviolettspektrum: Maxima bei 319, 253, 245 und 236 m#t (E = 19 800, 2500, 2990 bzw. 3400).

Analyse für C21H27N02:

Berechnet ....... C 77,50, H 8,36, O 9,83;

gefunden . . . . . . . . C 77,19, H 8,29, O 10,05.

Es wurde festgestellt, daß 17'3-Hydroxy-17a-methyl-4,6-androstadien-[2,3-d]-isoxazol myotrophische und hypophyseninhibierende Wirkung und daneben nur in geringem Grade androgene Wirkung besitzt. Beispiel 16 17ß-Hydroxy-17a-äthyl-4,6-androstadien-[2,3-d]-isoxazol (I; R = H, R' = CZH5, X = H2, Z = OH, Y und Y' sind CH,; in 4(5)- und 6(7)-Stellung befinden sich Doppelbindungen) Ein Gemisch von 3,64 g Natriumsalz des 2-Hydroxymethylen-17a- äthyl-4,6 - androstadzen-17ß-ol-3-ons [hergestellt aus 17a-Äthyl-4,6-androstadien-17ß-ol-3-on, Ameisensäureäthylester und Natriumhydrid nach der im Beispiel 1, Teil a), beschriebenen Arbeitsweise], 0,76 g Hydroxylaminhydrochlorid, 0,10 g Natriumacetat und 50 ml Essigsäure wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man isoliert das Produkt durch Verdünnen mit Wasser und Abtrennen des gebildeten Niederschlags, den man nacheinander aus Benzol, aus Äthanol und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert und 3 Tage bei 70° C und dann 8 Stunden bei 100° C trocknet; wobei man 17ß-Hydroxy-17a-äthyl-4,6-androstadien-[2,3-d]-isoxazol in Form gelber Granula erhält; F. = 176,6 bis 185,0° C (korrigiert); [a]2D5= -209,4 ± 0,1° (1'% in Chloroform); Ultraviolettspektrum: Maxima bei 243, 252 und 319 mg (E = 2900, 2500 bzw. 17 800).

Analyse für C,2H2@,N02:

Berechnet . . . . . . . . C 77,84, H 8,61, O 9,43;

gefunden . . . . . . . . . C 77,74, H 8,34, O 9,60.

Beispiel 17 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-4-androsten-[2,3-d]-isoxazol (I; R=H, W=C=CH, X=H" Z=OH, Y und Y' sind CH"; in 4(5)-Stellung befindet sich eine Doppelbindung) Diese Substanz wird aus 4,32 g 17a-Äthinyl-2-hydroxymethylen-4-androsten-17ß-ol-3-ori (hergestellt aus 17a-Äthinyl-4-androsten-17ß-ol-3-on und Ameisensäureäthylester mittels Natriumäthylat), 1,00 g Hydroxylaminhydrochlorid, 1,12 g geschmolzenem Natriumacetat und 135 ml Essigsäure nach der im Beispiel 1, Teil b), beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Man erhält so 2,35g 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-4-androsten-[2,3-d]-isoxazol vom F. = 224,2 bis 226,8°C (korrigiert) nach Umkristallisieren aus Aceton; [a]2D5= + 7,5 ± 0,2° (in 95 % Äthanol); Ultraviolettspektrum: Maximum bei 286 mg. (E = 11300).

Analyse für C22H27N0,:

Berechnet . . . . . . . . C 78,30, H 8,07, O 9,48;

gefunden ......... C 78,00, H 8,06, O 9,10.

Beispiel 18 20ß-Hydroxy-4-pregnen-[2,3-d:]-isoxazol (l; R = H, R' = CH(OH)CH.;, X = H" Z = H, Y und Y' sind CH"; in 4(5)-Stellung befindet sich eine Doppelbindung) Diese Substanz stellt man aus 2-Hydroxymethylen-4-pregnen-20ß-oI-3-on [hergestellt aus 4-Pregnen-20-/3-ol-3-on, Ameisensäureäthylester und Natriumhydrid nach der im Beispiel 1, Teil a), beschriebenen Arbeitsweise] und 1,20 g Hydroxylaminhydrochlorid in 2 ml Äthanol nach der im Beispiel 1, Teil b), beschriebenen Arbeitsweise her. Man erhält so ZOß-Hy-

droxy-4-pregnen-[2,3-d]-isoxazol vom F. = 129;2 bis

147,8° C (korrigiert); [11]D= -105,0 ± 0,2° (1% in

Chloroform); Ultraviolettspektrum: Makimum bei

286 mg, (E = 10 050).

Analyse für C,"H"N02:

Berechnet . . . . . . . . C 77,37, H 9,15, O 9,37;

gefunden . . . . . . . . . C 77,16, H 9,21, O 9,70.

Beispiel 19 20-Oxo-4-pregnen-[2,3-d]-isoxazol (I; R = H, R'= COCH.;, X = H2, Z = H, Y und Y' sind CH.;; in 4(5)-Stellung befindet sich eine Doppelbindung) Einer Lösung von 1,10 g 20ß-Hydroxy-4-pregnen-[2,3-d]-isoxazol in 80 ml Aceton setzt man 8,46 ml einer aus 26,7 g Chromoxyd, 23 ml konzentrierte Schwefelsäure und 40 ml Wasser hergestellten, mit Wasser auf 1000 ml verdünnten oxydierenden Lösung tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zu. Man l'äßt das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei Zimmertemperatur stehen, gießt in 200 ml Wasser und extrahiert mit Essigsäureäthylester. Die Essigsäureäthylesterextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den Rückstand löst man in Aceton, behandelt erneut mit 14,25 ml der oxydierenden Lösung und arbeitet das Produkt wie zuvor auf. Das Rohprodukt löst man in Benzol und chromatographiert an einer Säule mit Kieselxerogel. Man eluiert die Säule nacheinander mit Pentan-Benzol (1:1), mit Benzol und mit Benzol-Äther (19:1). Das zuletzt genannte Lösungsmittelgemisch enthält das gewünschte Produkt, das man aus einem Gemisch Aceton-Äther umkristallisiert, wobei man 20-Oxo-4-pregnen-[2,3-d]-isoxazol vom F. = 182,5 bis 187° C (unkorrigiert) erhält.
Eine gereinigte Probe der Verbindung weist einen Schmelzpunkt von 181,4 bis 183,0° C (korrigiert) auf; [11]D5 = -i-220,9 ± 0,2° (1% in Chloroform); Ultraviolettspektrum: Maximum bei 285 m#t (E = 11000).

Analyse für C,"H29NO2:

Berechnet . . . . . . . . C 77,83, H 8,61, O 9,43;

gefunden . . . . . . . . . C 78,09, H 8,91, O 9,47.

Beispiel 20 17ß-Hydroxy-4,4,17a-trimethyl-5-androsten-[2,3-d]-isoxazol Diese Verbindung kann aus 4,5 g 2-Hydroxymethylen-4,4,17a-trimethyl-5-androsten-17ß-ol-3-on (hergestellt aus 4,4,17a-Trimethyl-5-androsten-17ß-ol-3-on und Ameisensäureäthylester mittels Natriummethylat), 0,91 g Hydroxylaminhydrochlorid, 1,03 g Natriumacetat und 150 ml Essigsäure nach der im Beispiel 1, Teil b), beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden. Das Rohprodukt wird an Kieselxerogel in Benzollösung chromatographiert, mit 50/0 Äther enthaltendem Benzol eluiert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 17ß-Hydroxy-4,4, 17a-trimethyl-5-androsten-[2,3-d]-isoxazol vom F. = 177,6 bis 180,8° C (korrigiert); [11]ö5 = -66,9 ± 0,1° (111/o in 951% Äthanol); Ultraviolettspektrum: Maximum bei 229 mu (E = 6200).

Analyse für C"H"N02:

Berechnet . . . . . . . . C 77,70, H 9,36, O 9,00;

gefunden . . . . . . . . . C77,71, H9,17, 09,30.

Beispiel 21 4,4-Dimethyl-17ß-hydroxy-5-androsten-[2,3-d]-isoxazol Diese Substanz wird aus 2-Hyd'roxymethylen-4,4-dimethyl-5-androsten-17ß-ol-3-on (hergestellt aus 4,4-Dimethyl-5-androsten-17ß-ol-3-on, Ameisensäureäthylester und Natriumäthylat) und Hydroxylaminhydrochlorid nach der im Beispiel 1, Teil b), beschriebenen Arbeitsweise hergestellt; F. = 192,6 bis 195,4°C (korrigiert); [a] ö5 = -39,6° (1% in Chloroform).
Beispiel 22 4,4,17a-Trimethyl-17ß-hydroxyandrostan-[2, 3-d]-isoxazol Diese Verbindung wird aus 2,8 g 2-Hydroxymethylen-4,4,17a-trimethylandrostan -17ß-ol-3 -on (hergestellt aus 4,4,17a-Trimethylandrostan-17ß-ol-3-on und Ameisensäureäthylester mittels Natrium und Äthanol), 0,57g Hydroxylaminhydrochlorid, 0,64g Natriumacetat und 90 ml Essigsäure nach der im Beispiel 1, Teil b), beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Man kristallisiert das Produkt aus Äthanol um und erhält so 4,4,17a-Trimethyl-17ß-hydroxyandrostan-[2,3-d]-isoxazol vom F. = 210 bis 214° C (unkorrigiert); Ultraviolettspektrum: Maximum bei 228 mg (E = 5456).

Eine gereinigte Probe besitzt einen Schmelzpunkt von 207,2 bis 209,8° C (korrigiert); [a] @5 = -f-7,07 ± 0,25° (1% in Äthanol).

Analyse für C23H3äN02:

Berechnet . . . . . . . . C 77,27, H 9,87, O 8,95;

gefunden . . . . . . . . . C 77,58, H 9,98, 0 9,03.

Beispiel 23 6a,17a-Dimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-[2,3-d]-isoxazol Diese Verbindung stellt man aus 2-Hydroxymethylen - 6a,17a-dimethyl - 4-androsten-17ß-ol-3-on [hergestellt aus 6a,17a-Dimethyl-4-and'rosten-17ß-ol-3-on, Ameisensäureäthylester und Natriumhydrid nach der im Beispiel 1, Teil a), beschriebenen Arbeitsweise] und Hydroxylaminhydrochlorid nach der im Beispiel 1, Teil b), beschriebenen Arbeitsweise her. Die Verbindung besitzt einen Schmelzpunkt von 177,0 bis 182,2° C (korrigiert); [a] n5 = -I-90,2 ± 0,5° (1% in Chloroform); Ultraviolettspektrum: Maximum bei 285 mg, (E = 10 700).

Analyse für C2,H"NO,:

Berechnet . . . . . . . . C77,37, H9,151 N4,10;

gefunden . . . . . . . . . C 77,58, H 8,97, N 3,93.

Beispiel 24

17a,21-Dihydroxy-11,20-dioxo-4-pregnen-

[2,3-d]-isoxazol

(l; R = H, R'= COCH.OH; X = O, Z = OH,

Y und Y' sind CH3;

in 4(5)-Stellung befindet sich eine- Doppelbindung)

Diese Verbindung wird aus 2-Hydtroxymethylen-

4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion [hergestellt aus

4-Pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat (Corti-

sonacetat) mittels Natriumhydrid; bei dem Verfahren

wird die 21-ständige Acetoxygruppe verseift] und

Hydroxylaminhydrochlorid nach der im Beispiel 1, Teil b), beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.

Man reinigt das Produkt in Form seines 21-Acetats, das man in Form farbloser Prismen erhält; F.=246,2 bis 254,2° C (korrigiert); [a] ö5 = -I-215,7 (1'% in Chloroform); Ultraviolettspektrum: Maximum 287 mit (E = 10 600).

Analyse für C24H.,9N06:

Berechnet . . . . . . . . C 67,42, H 6,84, N 3,28;

gefunden . . . . . . . . . C 67,65, H 6,58, N 3,23.

Beispiel 25 17ß-Hydroxy-17 a-äthinylandrostan-[2,3-d]-isoxazol (l;R=H,R'=C-CH,X=H2,Z--OH, Y und Y' sind CH.) Ein Gemisch von 3,42 g 2-Hydroxymethylen-17a-äthinyland'rostan-17ß-ol-3-on (hergestellt aus 17a-Äthinylandrostan-17ß-ol-3-on und Ameisensäureäthylester mittels Natriummethylat) und 0,76 g Hydroxylaminhydrochlorid in 50 ml Essigsäure wird 5 Minuten zum Sieden erhitzt. Man isoliert das Produkt, kristallisiert nacheinander aus Aceton, aus einem Gemisch Benzol-Aceton, aus Äthanol und aus Essigsäureäthylester um und erhält so 17ß-Hydroxy-17a-äthinylandrostan-[2,3-d]-isoxazol vom F. = 197,2 bis 198,8° C (korrigiert); [a] ö = -8,0 ± 0,2° (1% in Chloroform); Ultraviolettspektrum: Maximum bei 227 mu (E = 5100).

Analyse für C22H29NO_:

Berechnet . . . . . . . . C 77,83, H 8,61, O 9,43;

gefunden . . . . . . . . . C 77,55, H 8,39, O 9,70.

Beispiel 26

Entsprechend wurden hergestellt:

6a,17a-Dimethyl-17ß-hydroxyandrostan-

[2,3-d]-isoxazol

F. = 161,4 bis 166,2° C (korrigiert); [a]ö5 = -i-47,8

± 0,4° (l % in Chloroform); Ultraviolettspektrum:

Maximum bei 228 mg, (E = 4800).

Analyse für C2,H33N02:

Berechnet . . . . . ''' C 76,92, H 9,68, N 4,08;

gefunden . . . . . . . . . C 77,04, H 9,75, N 3,99.

17ß-Hydroxy-17a-propyl-4-andxosten-

[2,3-d]-isoxazol

(I;. R = H, R' = (CH,),CH.,X"H2, Z = OH,

Y und Y' sind CH,;

in 4(5)-Stellung befindet sich eine Doppelbindung)

F. = 122;6 bis 127,8° C (korrigiert); [a] 2D5 = -I-79,7

± 0,2° (1% in Chloroform); Ultraviolettspektrum:

Maximum bei 286 mg, (E = 10200)-.

Analyse für CUHNNOz:

Berechnet . . . . . . . . 09- 00; N 3,94;

gefunden . . . . . . . . . 0 9,15, N 3,82.

17a-Allyl-17ß=hydroxy-4-androsten-[2,3-d]-isoxazol

(l; R = H, R' = CH2CH=CH3, X = H2,. Z = OH,

Y und Y' sind CH-3;

in 4(5)-Stellung befindet sich eine Doppelbindung)

F. = 152,2 bis 156,0° C (korrigiert); [a] ö5 = -f- 85,0

± 0,1' (1% in Chloroform); Ultraviolettspektrum:

Maximum bei 286 m#t (E = 12 200).

Analyse für C23HaiN02.

Berechnet . . . . . . . . C 78,14, H 8,84, O 9,05;

gefunden . . . . . . . . . C 78,37, H 8,82, O 9,10.

17ß-Hydroxy-17a-propargyl-4-androsten-[2,3-d]-isoxazol (I; R = H, R' = CH2C=CH, X = H2, Z = OH, Y und Y' sind CH,; in 4(5)-Stellung befindet sich eine Doppelbindung) blaßgelbe Prismen, F. = 182,0 bis 187,6° C (korrigiert); [a] 25 = -I-72,6° (1% in Chloroform); Ultraviolettspektrum: Maximum bei 285 mR, (E = 11227).

Analyse für C,3H29NO2:

Berechnet . . . . . . . . C 78,59, H 8,32, N 3,99;

gefunden ..... .... C78,27, H8,06, N3,97.

17ß-Hydroxy-17a-propinyl-4-androsten-[2,3-d]-isoxazol (I; R = H, R'= C-CC1., X = H2, Z = OH, Y und Y' sind CH3; in 4(5)-Stellung befindet sich eine Doppelbindung) mit 1 Mol Kristalläthanol vom F. = 138,6 bis 144,2° C (korrigiert); [a] 25 = -8,3° (1% in Chloroform); Ultraviolettspektrum: Maximum bei 284 m#t (E = 9600).

Analyse für C23H29N02 ' C2H50H:

Berechnet ....... C 75,52, H 8,87, O 12,07;

gefunden . . . . . . . . C 75,50, H 8,53, O 12,30.

17ß-Hydroxy-17a-propylandrostan-[2,3-d]-isoxazol (I; R = H, R' = CH.CH.CH3, X = H2, Z = OH, Y und Y' sind CH.) farblose verlängerte Prismen, F. = 162,2 bis 168,2'C (korrigiert); [a]25= -I-31,9° (1% in Chloroform); Ultraviolettspektrum: Maximum bei 224 m[, (E = 4000).

Analyse für C23H35N02'

Berechnet . . . . . . . . C 77,27, H 9,87, O 8,95;

gefunden . . . . . . . . . C 77,55, H 9,69, O 8,65.

17ß-Hydroxy-17a-methyl-19-nor-4-androsten-

[2,3-d]-isoxazol

(1;R=H, W=CH3,X=H2,Z=OH,Y=H,

Y.=C II,

@

in 4(5)-Stellung befindet sich eine Doppelbindung)

blaßgeIbe Nadeln vom F. = 158,0 bis 165,4° C

(korrigiert); [a]2D5= -44,9° (1% in Chloroform).

Analyse für C29H27N02'

Berechnet . . . . . . . . C 76,64, H 8,69, N 4,47;

gefunden ... , .. . . . C 76,57, H 8,63, N 4,44.

17ß-Hydroxy-17a-propinylandrostan-[2,3-d]-isoxazol (I; R = H, R' = C=CCH3, X = H2, Z = OH, Y und Y' sind CH..) F. = 124,6 bis 135,4° C (korrigiert); [a]25 = -18,5° (1% in Chloroform); Ultraviolettspektrum: Maximum bei 227 mu, (E = 5300).

Analyse für C23H31N02'

Berechnet . . . . . . . . C 78,14, H 8,84, O 9,05;

gefunden . . . . . . . . . C 77,85, H 9,13, 0 9,15.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Steroid-[2,3-d]-isoxazolen bzw. von entsprechenden 2-Cyansteroid-3-ketonen oder deren Salzen, wobei den zuerst genannten Verbindungen die allgemeine Formel zukommt, in der R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R' Wasserstoff, einen niederen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-, einen gegebenenfalls ketalisierten Acetyl- oder Hydroxyacetyl-, einen 1,2-Dihydroxyäthyl- oder 1-Hydroxyäthylrest, X 2 Wasserstoffatome, die Gruppierung oder 1 Sauerstoffatom, Y und Y' Wasserstoff oder den Methylrest und Z Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe oder zusammen mit R' eine Oxogruppe bedeuten, wobei Z auf die Bedeutung. einer Hydroxygruppe beschränkt ist, falls R' Wasserstoff oder einen niederen Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylrest bedeutet, wobei ferner der Steroidkern gegebenenfalls eine 4(5)- oder 5(6)-ständige Doppelbindung oder zwei Doppelbindungen in der 4(5)- und in der 6(7)-Stellung besitzt und wobei etwa vorhandene Hydroxygruppen mit Carbonsäuren mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 200 verestert sein können und wobei ferner der Steroidkern gegebenenfalls substituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß. man ein entsprechendes 2-(1.-Hydroxyalkyliden)-3-oxo-steroid mit Hydroxylamin oder eineu Säureadditionssalz davon umsetzt, mit der Ausnahme, daß man zur Herstellung von Verbindungen, in denen Z und R' eine Oxogruppe bedeuten, zunächst eine Verbindung, worin Z Hydroxyl bedeutet, herstellt und anschließend diese Verbindung oxydiert, gewünschtenfalls eine Verbindung, worin R' eine Hydroxyäthylgruppe bedeutet zur entsprechenden Verbindung, worin R' eine Acetylgruppe ist, oxydiert und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditions- oder quaternären Ammoniumsalze überführt oder gegebenenfalls das entsprechende Steroid-[2,3-d]-isoxazol, worin R die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, mit einer starken Base behandelt und gewünschtenfalls das Basensalz ansäuert, um das freie Produkt zu erhalten.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Hyd'roxymethylen-17a-methylandrostan-17ß-ol-3-on als Ausgangsverbindung verwendet.