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CH536292A - Verfahren zur Herstellung neuer 9B,10a-Steroide - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer 9B,10a-Steroide

Info

Publication number
CH536292A
CH536292A CH1009965A CH1009965A CH536292A CH 536292 A CH536292 A CH 536292A CH 1009965 A CH1009965 A CH 1009965A CH 1009965 A CH1009965 A CH 1009965A CH 536292 A CH536292 A CH 536292A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
dione
isopropylidenedioxy
compound
solution
mixture
Prior art date
Application number
CH1009965A
Other languages
English (en)
Inventor
Harmen Reerink Engbert
Westerhof Pieter
Louis Scholer Hendrik Frederik
Original Assignee
Philips Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Philips Nv filed Critical Philips Nv
Priority to CH99472A priority Critical patent/CH533611A/de
Priority to CH99572A priority patent/CH544082A/de
Priority to CH1009965A priority patent/CH536292A/de
Publication of CH536292A publication Critical patent/CH536292A/de

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description


  
 



  Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von
EMI1.1     


<tb> Verbindungen <SEP> der <SEP> Formel
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> 1
<tb>  <SEP> CH3 <SEP> x
<tb>  <SEP> CjH3
<tb>  <SEP>  <  <SEP> J <SEP> o/ <SEP> X2
<tb>  <SEP> Ö
<tb>  <SEP> 6
<tb>  oder von   /\1    oder   A6-    oder   A1,6-Denvaten    davon, in welcher Formel    R6    ein Wasserstoff, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe ist,    Rz,    ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe ist, X1 und X2 je ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Heterocyclylgruppe ist, die gleich oder verschieden sein können, das dadurch gekennzeichnet ist,

   dass man eine Verbin   dung    der Formel
EMI1.2     
 oder ein A1- oder   A6-    oder   Al 6-Derivat    davon, mit einem Keton oder Aldehyd der Formel
EMI1.3     
 .umsetzt.



   Die Verfahrensprodukte können anschliessend zu entsprechenden in der 3-Stellung verätherten   3-Hydroxy3'5-    -steroiden enolveräthert oder zu entsprechenden 3-Acyl   oxy-A3 > 5-steroiden    enolverestert werden.



   Dabei ist die Äthergruppe vorzugsweise eine aliphatische oder gemischt aliphatisch-aromatische oder eine alicyclische Äthergruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, tert.-Butoxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy- oder Benzyloxygruppe. Die 3-Acyloxygruppe ist vorzugsweise die Acyloxygruppe einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, oder Buttersäure.



   Wenn R21 eine Acyloxygruppe darstellt, so ist diese Gruppe vorzugsweise die Acyloxygruppe einer aliphatischen Mono-, Di- oder Tricarbonsäure mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder die Acyloxygruppe einer gemischt aliphatisch-aromatischen Carbonsäure. Als Beispiel dieser Acyloxygruppen seien erwähnt die Formoxy-, Acetoxy-, Propionoxy- und Butyroxygruppe und die Acyloxygruppen von Malonsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Stearinsäure, Palmitinsäure.



   Es sei bemerkt, dass die stereochemische Konfiguration des Steroidskelettes der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen an den Kohlenstoffatomen 8, 9, 10, 13 und 14 die gleiche ist wie die des Dihydroisoluminsterons. Castells u.a. (Proc. Chem. Soc. 1958, Seite 7) haben nachgewiesen, dass diese letzte Verbindung die Konfiguration   8ss,      9ss,      10&alpha;,    13ss,   14&alpha;    hat.

  Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden als    9ss,10&alpha;-Steroide     bezeichnet, um anzugeben, an welchen Kohlenstoffatomen (9 und 10) die   Stereo-Konfiguration    von derjenigen der normalen Steroide abweicht und in welchem Sinne   (9,1,3,      10a    im Gegensatz zur   9z,10,-Konfiguration    der normalen Steroide). Die neuen Verfahrensprodukte haben eine besondere pharmakologische Wirkung. Die Verbindungen sind im allgemeinen progestativ.

  Namentlich   160c,17la-Iso-      propylidendioxy-9ss,10&alpha;-pregn-4-en-3,20-dion    ist oral und parenteral progestativ, nicht an drogen, nicht östrogen, es induziert Deciduomata, es hält die Schwangerschaft aufrecht, insbesondere bei gleichzeitiger Verabreichung einer östrogen wirksamen Verbindung, und hemmt die Ovulation. Die Verbindung   16&alpha;,17&alpha;-Isopropylidendioxy-9ss,10&alpha;-    -pregna-4-dien-3,20-dion hat qualitativ die gleichen Eigenschaften wie die vorstehende Verbindung.

  Weiter sind sowohl   9ss,10&alpha;-Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[16&alpha;,17&alpha;-d]-2'&alpha;-      -phenyl-2'-methyl-1',3'-dioxolan    als auch   16a,17.xl[1'-      -(2"-Furyl)- äthylendioxy] -   9,100s - pregna    - 4,6-dien - 3,20 -dion oral und parenteral progestativ.



   Als Beispiele der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen seien erwähnt:    16&alpha;,17&alpha;-Isopropylidendioxy-9ss,10&alpha;-pregn-4-en-3,20-dion, 16&alpha;,17&alpha;-Isopropylidendioxy-9ss,10&alpha;-pregna-4,6-dien-3,20-    -dion,   9, 1 Üo-Pregna-4, 6-dien- 3,20-dion:[160G, 17G- d]-2:

  :a-phenyl-    -2'ss-methyl-1',3'-dioxolan,   16&alpha;,17&alpha;-[1'&alpha;-(2"-Furyl)-äthylendioxy]-9ss,10&alpha;-pregna-4,6-    -dien-3,20-dion,   6&alpha;-Methyl-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidendioxy-9ss,10&alpha;-pregn-4-    -en-3,20-dion,   6-Chlor-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidendioxy-9ss,10&alpha;-pregna-    -1,4,6-trien-3,20-dion,   6-Fluor-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidendioxy-9ss,10&alpha;-pregna-4,6-    -dien-3,20-dion,   16&alpha;,17&alpha;-Isopropylidendioxy-9ss,10&alpha;-pregna-1,4,6-trien-    -3,20-dion,   6-Chlor-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidendioxy-9ss,10&alpha;

  ;-pregna-4,6-    -dien-3,20-dion,   21-Acetoxy-16cc,17lo > -isopropylidendioxy-9ss,100s-pregna-    4,6-dien-3,20-dion,   21-Acetoxy- 16cx,17-isopropylidendioxy-943,10cc-pregn-4-    -en-3,20-dion,   6ss-Fluor-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidendioxy-9ss,10&alpha;-pregna-1,4-    -dien-3,20-dion,   6-Methyl-160s,170X-isopropylidendioxy-9#,lasc-pregna-    -4,6-dien-3,20-dion,   16&alpha;,17&alpha;-Isopropylidendioxy-9ss,10&alpha;-pregna-1,4-dien-3,20-    -dion,   6ss-Chlor-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidendioxy-9ss,10&alpha;-pregna-1,4-    -dien-3,20-dion,   6-(c -en-,ss)-Fluoro- 160s,170c-isopropylidendioxy-90,10;    -pregn-4-en-3,20-dion.



   In die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen, welche keine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 6 u. 7 enthalten, kann eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 7 eingeführt werden durch Behandlung mit einem Benzochinon bei dem mindestens zwei der Wasserstoffatome entweder durch Chlor oder eine Cyangruppe substituiert sind, z.B. 2,3-Dichlor -5,6-dicyanobenzochinon oder 2,3-5,6-Tetrachlorbenzochinon (Chloranil).



   In die Verbindungen der Formel   1,    welche keine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 enthalten, kann ferner eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 eingeführt werden durch Behandlung mit Selendioxid oder 2,3-Dichloro-5,6-dicyanobenzochinon.



   Die erhaltenen Verbindungen, die nur eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 enthalten, lassen sich durch Reaktion mit einem Orthoameisensäurealkylester oder Dialkoxypropan in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Para-Toluolsulfonsäure oder Salzsäure, in 3-Alkoxy-3,5-bis-dehydroverbindungen umwandeln.



   Die Verbindungen der Formel   I,    in der R6 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist, und die nur eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 enthält, können ferner umgewandelt werden in die entsprechenden 3 - Acyloxy   -3,5-    bisdehydroverbindungen durch Reaktion mit einem Veresterungsmittel, z.B. Acylanhydrid oder Isopropenylacylat.



   Diese Reaktion wird vorzugsweise mit Isopropenylacetat oder mit Essigsäureanhydrid durchgeführt. Es sei bemerkt, dass die Enolveresterung eines   6-Halogen-9'.p,      10X-steroides    mit den angewandten Verfahren nicht zum gewünschten Ergebnis führte.



   Im allgemeinen wird das erfindungsgemässe Verfahren in Gegenwart von Lösungsmitteln und bei Temperaturen   zwischen - 200C    und etwa   + 1000C    ausgeführt, gegebenenfalls in einer Atmosphäre eines inerten Gases, z.B. in einer Stickstoffatmosphäre.



   Die als Ausgangsprodukte verwendeten   16,z,17la-Di-      hydroxy-9p, 10-steroide    sind dadurch herstellbar, dass ein   20-Keto-9P,10sc-steroid,    das in Stellung 17 ein   ix-Wasser-    stoffatom und am Kohlenstoffatom 16 zwei Wasserstoffatome aufweist, mikrobiologisch hydroxyliert wird, z.B.



  mit Sepedonium ampullosporum Damon,   Sependonium    chrysospermum (Bull. Fr. Doudyn) oder Stagonospora curtisii (Berk et Cke) Sacc, wobei am Kohlenstoffatom 16 eine   os-Hydroxylgruppe    eingeführt wird, wonach aus der entstandenen Verbindung Wasser abgespalten wird, z.B.



  mit Hilfe von verdünnter Natriumoxidlösung oder mit Schwefelsäure, wodurch sich ein 20-Keto-16-dehydro-9ss,-   10sc-steroid    bildet, welche Verbindung mit Osmiumtetroxid behandelt wird, wonach das Zwischenprodukt gebildete Osmat mit Schwefelwasserstoff zersetzt wird, oder eine 16-Dehydroverbindung mit Kaliumpermanganat unter neutralen oder, infolge der Gegenwart von Ameisensäure, schwach sauren Bedingungen hydroxyliert wird.



   Wenn im erwünschten Endprodukt eine 1- und 6-Dehydro-Doppelbindung, ein 6-Halogenatom oder eine 21 Acyloxy- oder 21-Hydroxygruppe vorhanden sind, empfiehlt es sich, die 16,17-Ketalisierungsreaktion, bzw. die vorangehende Einführung einer 16- und einer 17-Hydroxylgruppe vor der Einführung der erwähnten Doppelbindungen und/oder Substituenten vorzunehmen. Im allgemeinen sind die erfindungsgemäss erhältlichen 16,17 Ketale verhältnismässig stabile Verbindungen, was vorteilhaft ist, wenn in diese Verbindungen Substituenten eingeführt werden sollen.



   Die Ketalisierungsreaktion selbst wird vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie Salzsäure, Bortrifluorid oder Perchlorsäure, durchgeführt. Als Aldehyd oder Keton der Formel III wird vorzugsweise eine Verbindung gewählt, bei der X1 und   X    beide eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom sind oder bei der eines von beiden ein Wasserstoffatom und das andere eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, z.B. Formaldehyd, Acetaldehyd oder Aceton.



  Ausserdem werden auch mit Acetofuran sehr gute Ergebnisse erreicht.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auf die übliche Weise zu pharmazeutischen bzw. veterinärmedizinischen Präparaten verarbeitet werden.



   Beispiel I    a) 5 g      16&alpha;-Hydroxy-9ss,10&alpha;-pregn-4-en-3,20-dion    wurden in 500 ml Benzol gelöst. Nach Zusatz von 100 mg p Toluolsulfonsäure wurde die Lösung 1 Stunde an einem Rückflusskühler erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Waschen mit Natriumbicarbonat und Wasser und nach dem Trocknen wurde trockengedampft und der trockene Rückstand (4,9 g) über Silicagel chromatographiert. Es ergab sich 3,8 g einer reinen Fraktion von   9,1Ocs-Pregna-4,16-dien-3,20-dion,    die nach Kristallisation aus Methanol bei 165 bis 1670C schmolz.

 

   Im Infrarotspektrum waren unter anderem die folgenden Banden vorhanden: 1663, 1616, 1579, 1368, 1233, 947, 862 und 824   cm      s      (X    max = 240 mm) = 25300.  



   b Lösung A: 10 g   9,B,10z-Pregna-4,16-dien-3,20-dion    wurde in 250 ml Aceton gelöst, wonach der Lösung 23 ml Ameisensäure (10%) zugesetzt wurde.



   Lösung B: 6,3 g Kaliumpermanganat wurde in 90 ml Wasser gelöst, wonach der Lösung 160 ml Aceton zugesetzt wurde.



   Die Lösung A wurde in einen graduierten Scheidetrichter und die Lösung B in einen zweiten gleichfalls graduierten Scheidetrichter gegossen. Die beiden Scheidetrichter waren durch kurze Gummischläuche mit zwei Glasschlangen verbunden, die ihrerseits mit einem Y Stück verbunden sind. Das dritte Rohr des Y-Stückes war gleichfalls mit einer Glasschlange verbunden. Das aus den Glasschlangen und dem Y-Stück bestehende Gebilde wurde in einem Gefäss angeordnet, so dass das Reaktionssystem in Kohlensäure-Aceton gekühlt werden konnte. Man liess die zwei Lösungen A und B mit einer derartigen Geschwindigkeit zusammenfliessen, dass die gesamte Kontaktzeit etwa 10 Sekunden betrug. Die Reaktionstemperatur wurde auf etwa   - 50C    eingestellt.

  Das Reaktionsgemisch liess man in eine gerührte Natriumbisulfitlösung (40 ml, 10%) ausströmen, der eine geringe Menge an Mangansulfat zugesetzt worden war. Nach Abfiltern des gebildeten Braunsteines, der gut mit Aceton gewaschen wurde, wurde das Aceton im Vakuum vom Filtrat abfiltriert. Das gebildete Kristallisat wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 80% an nahezu reinem   16,171X-Dihydroxy-9,ss,lOoc-pregn-    -4-en-3,20-dion. Ein analytisch reines Präparat zeigte die nachstehenden physikalischen Konstanten: Schmelzpunkt: 209 bis   2120C,      ±      (1    max = 241,5 mm) =   16600;      ICD25    =    -1380;    Infrarotspektrum: 860, 1231, 1348, 1415, 1615, 1661 und 1693   cm-l.   



   c) 13,85 g   16&alpha;,17&alpha;-Dihydroxy-9ss,10&alpha;-pregn-4-en-3,20-    -dion wurde in 400 ml Aceton suspendiert. Bei Zimmertemperatur wurde unter Stickstoff 4 ml Perchlorsäure (70%) zugetropft. Durch die Umsetzung in das 16,17-Ketal wurde das Reaktionsgemisch nach wenigen Minuten klar. Es wurde 45 Minuten nachgerührt, und die Lösung wurde in 2 Liter Wasser ausgegossen. Nach Extraktion mit Äther und Waschen des Extraktes wurde das Lösungsmittel beseitigt. Kristallisation aus Äther ergab   16oc,-      170c-Isopropylidendioxy      -9ss,10&alpha;-pregn-4-en   -3,20-dion in einer Ausbeute von 89%, Schmelzpunkt: 150 bis   151 C,      #(#max    = 241 nm) = 16600. Infrarotspektrum: 859, 1038, 1211, 1343, 1374, 1382, 1421, 1608, 1666 und 1712 cm-1.



   d)   1Q,17r,    - Isopropylidendioxy   - Q,10z - pregn - 4-    en -3,20-dion wurde in benzolischer Lösung mit Isopropenylacetat und p-Toluolsulfonsäure als Katalysator in 3   Acetoxy-16&alpha;,17&alpha;-isopropyliden-9ss,10&alpha;    -pregna - 3,5 - dien -20-on umgewandelt. Die Verbindung wurde aus Methanol, dem eine Spur Pyridin zugefügt worden war, umkristallisiert und zeigte einen Schmelzpunkt von 108 bis 112 C. UV.   #max    = 234 nm   (#    = 18200).



   Beispiel 2
0,2 Mol   16sc-Hydroxy-9,B,100c-pregna-4,6-dien 3,20-    -dion wurde 3 Stunden unter azeotroper Destillation in Benzol, dem 6 g p-Toluolsulfonsäure zugesetzt worden war, gekocht. Dabei ergab sich   9ss,10&alpha;-pregna-4,6,16-    -trien-3,20-dion, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Methylenchlorid und Di äthyläther einen Schmelzpunkt von 132,5 bis 1330C hatte.



     frjD3    =   4300      ist    50 (Dioxan).   ±    ( max = 237,5 nm) = 12000.   s      (1    max = 284 nm) = 27400.



   18,15 g der so erhaltenenVerbindung wurde in 300 ml Benzol gelöst, wonach 37,5 g Pyridin und 15 g Osmiumtetraoxid in 500 ml Benzol zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 3 Tage bei Zimmertemperatur im Dunkeln gerührt. Dem Reaktionsprodukt wurde Äthylacetat zugesetzt, wonach das Gemisch bei   - 100C    mit Schwefelwasserstoffgas behandelt wurde wobei sich das Reaktionsprodukt des Steroides mit Osmiumtetraoxyd zersetzte. Das entstandene Osmiumsulfid wurde abfiltriert und das erhaltene Gemisch an   9ss,10&alpha;-Steroiden    über Silicagel chromatographiert. Aus der   Benzol -Äthyl acetat-    -(1: 1)-Fraktion wurde   16&alpha;,17&alpha;-Dihydroxy-9ss,10&alpha;-pre-    gna-4,6-dien-3,20-dion isoliert. Schmelzpunkt: 210 bis 215 C (nach Umkristallisation aus Methylenchlorid und    Diisopropyläther).

  [&alpha;]D25 = - 452  # 5  (Dioxan).   



     #(# max    =   284 nm)    = 27100.



   Die so erhaltene Verbindung wurde mit Aceton und 70%iger Perchlorsäure als Katalysator in   16z,17z-Iso-      propylidendioxy-9ss,10&alpha;-pregna-4,6      - dien -3,20-dion    umgesetzt. Die aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Diisopropyläther kristallisierte Substanz hatte einen Schmelzpunkt von 182 bis   1830C fD55    =   4520    + 50 (Dioxan).   s      (R    max = 284 nm) = 27100.



   Beispiel 3
In einer Stickstoffatmosphäre wurden 689 mg (2 mMol)   16&alpha;,17&alpha;-Dihydroxy-9ss,10&alpha;-pregna   -4,6 - dien-3,20 -dion in 50 ml frisch destilliertem Acetophenol suspendiert. Der magnetisch gerührten Suspension wurde 0,3 ml 70%ige Perchlorsäure zugesetzt. Das Steroid ging innerhalb von 15 Minuten in Lösung und wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Silicagelfvierhundertfach in bezug auf das Steroid) filtriert. Der grösste Teil des Acetophenons wurde mit Petroläther und Benzol eluiert, während das Steroid zusammen mit etwas Acetophenon mit Äthylacetat eluiert wurde.

  Das restliche Acetophenon wurde in Hochvakuum beseitigt, und das   9P,10a-Pregna-4,6-dien-      -3,20-dion-[16&alpha;,17&alpha;-d]-2'ss-methyl-2'&alpha;-phenyl-1',3'-dioxo-    lan wurde durch Rekristallisation aus Benzol/Ligroin und schliesslich aus Diisopropyläther in reiner Form erhalten.



  Schmelzpunkt: 190 bis   1910C.   



     tain25    = 5070 + 50 (Dioxan).



  UV.:   lXt }    = 284,5   mn      (±    = 25600).



   Die IR- und NMR-Spektren stehen mit der Struktur im Einklang.



   Beispiel 4 a) Eine Suspension von 1,034 g (3 mMol)   160c,17a-      -Dihydroxy-9ss,1Qs-pregna-4,6-dien-3,20-dion    in 10 g frisch destilliertem 2-Furylmethylketon, 6 ml Chloroform und 0,5 ml 70%iger Perchlorsäure wurde in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 35 Minuten war das Steroid völlig gelöst. Nach 2 Stunden wurden 2 ml einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung zugesetzt und das Gemisch wunde im Hochvakuum zu einem dünnflüssigen Brei eingedampft (Temperatur des Bades: 35 bis 400C).

 

  Der Rückstand wurde in Äther/Methylenchlorid 4 : 1 aufgenommen und dann nacheinander einmal mit Waser, zweimal mit einer 2%igen Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Benzol und zu einer Silicagelsäure (zehnfach) zugegeben. Eine geringe Menge an restlichen 2-Furylmethylketon wurde mit Benzol und Isooctan-Äthylacetat 5   1    eluiert. Isooctan/Äthylacetat 3 : 1 eluierte ein Gemisch aus den überschriebenen   Ketalen (Verhältnis zwischen II und III etwa 4 : 1, nach NMR zu urteilen). Schmelzpunkt: 183 bis 1860C.



   Das   9p, 13c-Pregna-4,6-dien-3,20-dion-"C1 6cc,17c-d]-2'lcc-    -methyl-2'ss-(2"-furyl)-1',3'-dioxolan wurde durch Kristallisation aus   Methylenchlorid/Äther    rein erhalten.



     Schmelzpunkt: 245 bis 247 C. [&alpha;]D25 = -426  # 5     (Dioxan).



     UV.:      lXa H    = 284 nm,   (    = 28200).



   IR- und NMR-Spektrum stehen mit der Struktur im Einklang.



   b) Eine Suspension von 1,034 g (3 mMol)   16,x,17a,-Di-      hydroxy-9ss,10&alpha;-pregna-4,6-dien-3,20-dion    in 5 ml Benzol, 11,0 g 2-Furylmethylketon und 0,05   ml    70%iger Per   chlorsäure    wurden in einer Stickstoffatmosphäre gerührt.



  Nach 45 Minuten hatte sich das Steroid völlig gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Äther/Äthylenchlorid   4:1(500      ml)    wurde zugesetzt. Die organische Phase wurde dreimal mit einer 2%igen Natriumcarbonatlösung und dreimal mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter herabgesetztem Druck eingedampft. Der Überschuss an 2-Furylmethylketon wurde im Hochvakuum beseitigt.



  Das Steroid wurde in Benzol gelöst und über Silicagel (zehnfach) chromatographiert. Das Ketal, das Hauptprodukt, wurde mit Isooctan/Äthylacetat 5   1,    4 1 und 3 : 1 eluiert, eine geringe Menge eines Gemisches aus den beiden Ketalen wurde mit Isooctan/Äthylacetat 3   1    und
1 : 1 erhalten, während etwas unreagiertes Diol mit Äthylacetat eluiert wurde. Das Ketal wurde aus Methylenchlorid/Diisopropyläther umkristallisiert und reines   9ss,10&alpha;-Pregna-4,6-dien-3,20-dion[16&alpha;,17&alpha;-d]-2'ss-methyl-      -2'&alpha;-(2"-furyl)-1',3'-dioxolan    wurde erhalten. Schmelzpunkt: 197 bis   198 C.      [&alpha;]D25      = 474       #    5  (Dioxan).



     UV.:      #maxÄtOH    = 284   nm, (#    = 26200).



   IR- und NMR-Spektren stehen mit der Struktur im Einklang.



   Beispiel 5 a) Einer Lösung von 360 mg (1 mMol)   16z,17;a-Iso-      propylidendioxy-9,ss,10-pregn-4-en-3,20-dion    in 5 ml gereinigtem trockenen Dioxan, das   1%o    Salzsäure enthielt, wurde in einer Stickstoffatmosphäre einer Lösung von 295 mg (1,3 mMol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in
10 ml Dioxan, das   1%o    Salzsäure enthielt, zugetropft.



  Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, mit einem   Überschuss    an Natriumbicarbonat und einer Spur Wasser behandelt und 3 Minuten am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Benzol aufgenommen und über Silicagel (sechzigfach) chromatographiert. Etwas Ausgangsmaterial wur de mit Petroläther/Äther 2   1    und das Dehydrierungsprodukt mit Petroleumäther/Äther 2   1    und   1:1    eluiert.



  Das   16&alpha;, 17&alpha;-Isopropylidendioxy - 9ss,10&alpha;-pregna-1,4-dien-     -3,20-dion wurde aus Methylenchlorid /Diisopropyläther rekristallisiert. Schmelzpunkt: 172 bis   1740C.      la,25    =  -28    # 5     (Dioxan).



     UV.:      #maxÄtOH    = 241 nm,   (#    = 14600).



   IR-, NMR- und Massenspektren stehen mit der Struktur im Einklang.



   b) Eine Suspension von 386 mg (1 mMol)   16CCX17IK-       -Isopropylidendioxy-9S,ss,10cc-pregn-4-en-3,20-on    und 295 mg (1,3 mMol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon in 10 ml gereinigtem Dioxan wurde 6 Stunden am Rückfluss er hitzt. Innerhalb von 20 Minuten war all das Material in Lösung gegangen. Nach dem Abkühlen wurden Natriumbicarbonat und eine Spur Wasser zugesetzt und das Gemisch 3 Minuten am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, in Benzol gelöst und über Silicagel chromatographiert, auf ähnliche Weise wie im vorstehenden beschrieben worden ist. Das reine   16&alpha;, 17&alpha;-Isopropylidendioxy-9ss,10&alpha;-pregna-    -1,4-dien-3,20-dion wurde nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Diisopropyläther rein erhalten.



   Schmelzpunkt 173 bis 1740C; die physikalischen Eigenschaften waren denjenigen des vorstehenden Materials (A) völlig gleich.



   c) Eine Lösung von 384 mg (1 mMol)   16&alpha;,17&alpha;-Iso-      propylidendioxy-9ss,10&alpha;-pregna-4,6-dien-3,20-dion    u. 295 mg (1,3 mMol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon in 10 ml gereinigtem Dioxan, das 2%o Salzsäure enthielt, wurde 1¸ Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Ein   Überschuss    an Natriumcarbonat und eine Spur Wasser wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Minuten am Rückfluss erhitzt und filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und über Silicagel (vierzigfach) chromatographiert.



     Das 16&alpha;,17&alpha; - Isopropylidendioxy - 9ss,10&alpha;-pregna - 1,4,6-    -trien-3,20-dion wurde mit Petroläther/Äther   1:1    eluiert und aus Methylenchlorid /Diisopropyläther umkristalli    siert. Schmelzpunkt: 2030C. D = - 3270 + 50    (Dioxan).



  UV.:   #maxÄtOH(#):    221,5 nm (12600), 252   nm    (9660), 300,5   nm (13080).   



   Beispiel 6
Eine Lösung von 2,38 g   6ss-Fluor-16&alpha;,17&alpha;-isopropyli-      dendioxy-9ss,10&alpha;-preg-4-en-3,20-dion    und 1,66 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon in 70 ml gereinigtem Dioxan, welches   l%o    Salzsäure enthielt, wurde bei Zimmertemperatur während anderthalb Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch w.urde sodann mit 0,23 g Calciumcarbonat während 10 Minuten gerührt, filtriert, und das Filtrat während   1 y2    Stunden auf Siedetemperatur erhitzt.



  Die Aufarbeitung und Umkristallisation aus Aceton-Hexan ergab   6ss-Fluor-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidendioxy-9ss,      10-       -pregna-1,4-dien-3,20-dion    mit einem Schmelzpunkt von 208,5 bis 2090C.



   Beispiel 7
Eine Lösung von 4,19 g (10 Millimol)   6-Chlor-160c,-       17-(isopropylidendioxy)-9ss,10&alpha;    - pregna - 4,6 -dien - 3,20  -dion und 2,95 g (13 Millimol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyan benzochinon in 100 ml gereinigtem Dioxan, welches 2%o
Chlorwasserstoff enthielt, wurde während 5 Stunden unter
Argon-Atmosphäre bei Zimmertemperatur gerührt. Ein  Überschus an Kaliumcarbonat u. 30 ml Wasser wurden zugesetzt, und das Gemisch während 15 Minuten am
Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurde dieses in Eiswasser gegossen, und das Steroid mit
Chloroform extrahiert. 

  Die organische Schicht wurde an schliessend mit eiskalter   1,5n    Kaliumhydroxydlösung vier mal extrahiert und anschliessend dreimal mit Wasser,  über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur
Trockene verdampft, wobei 3,95 g rohes Chloracetonid erhalten wurden, welches durch Chromatographie an Sili cagel (120 g) gereinigt wurde. Das gewünschte 6-Chlor    -16&alpha;,17-(isopropylidendioxy)-9ss,10&alpha;      - pregna      -1,4,6 -    trien  -3,20-dion wurde mit Hexan/Äther/Dichlormethan im
Verhältnis   9 : 3 :1    eluiert u. durch zweimaliges Umkri stallisieren aus Äther/Hexan weiter gereinigt. Schmelz punkt: 234,5 bis 2360C.  



   Beispiel 8
Zu einer Lösung von 6 g   16&alpha;,17&alpha;-Isopropylidendioxy-      -9ss,10&alpha;-pregn-4-en-3,20-dion    in 100 ml frisch destilliertem, trockenem Dioxan wurde eine Lösung von 4,2 g   2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon    in 100 ml einer Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in trockenem Dioxan (130 mg Chlorwasserstoff pro ml Lösung) bei Zimmertemperatur zugesetzt. Nach 5 Minuten bei Zimmertemperatur, wurde das Reaktionsgemisch filtriert, in 2 Liter n Natriumhydroxyd gegossen u. mit Methylenchlorid erschöpfend extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, n Natriumhydroxyd und nochmals mit Wasser gewaschen.



  Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, welcher auf Silicagel chromatographiert wurde, und nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diisopropyläther   16x,17x-Isopropylidendioxy-      -9j3,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion    vom Schmelzpunkt 182 bis 183 C ergab.



   Beispiel 9
Eine gerührte Lösung von 5 g   1dx,17x-Isopropyliden-      dioxy-9ss,10&alpha;-pregn-4-en-3,20-dion    und 7,5 g Chloranil in 700 ml tertiärem Butanol wurde unter Rückfluss während 20 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt.



  Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde es mit 3 Liter Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser, mit einer Natriumbisulfitlösung, mit Natriumhydroxyd und schliesslich wieder mit Wasser wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand über Aluminiumoxyd chromatographiert, um nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diisopropyläther   1 6oc, -      17&alpha;-Isopropylidendioxy-9ss,10&alpha;-pregna-4,6-dien-3,20-dion    vom Schmelzpunkt 182 bis 1830C zu ergeben.



   Beispiel 10
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6 beschrieben, wurde das   6-Chlor-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidendioxy-9ss,      l Ox-    -pregna-4,6-dien-3,20-dion aus   63-Chlor-16x,17tx-isopro-      pylidendioxy-9ss,10&alpha;-pregn-4-en-3,20-dion    hergestellt.



   Beispiel 11
Ein Gemisch von 4,21 g (10 Millimol)   6p-Chlor-16x,-      17-(isopropylidendioxy)-9,B,10cc-pregn-4-en-3,20-dion,    285 mg (1,5 Millimol) p-Toluol-Sulfonsäuremonohydrat, 4,0 g   Äthylorthoformiat    und 75 ml Dioxan wurden während 20 Stunden bei Zimmertemperatur unter Stickstoff im Dunkeln stehen gelassen. Das rohe Reaktionsgemisch wurde über eine Kolonne von 50 g    Alox    III   N       abfiltriert.    Die Kolonne wurde mit Hexan und einem Gemisch von Hexan und Benzol im Verhältnis 1 : 1 gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene verdampft und das 6 - Chlor -   3-äthoxy-16&alpha;,17&alpha;-(isopropylidendioxy)    -pregna-3,5-dien-20-on in Form eines weissen Schaumes erhalten.

 

     UV.:      #maxÄtOH    = 253 nm,   (#    = 20500).



      PATENTANSPRUCH I   
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI5.1     
 oder von   Al    oder   #6-    oder   A16-Derivaten    davon, in welcher Formel
R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe ist,    R2 <     ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe ist,
X1 und X2 je ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Heterocyclylgruppe ist, die gleich oder verschieden sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.
    Beispiel 8 Zu einer Lösung von 6 g 16&alpha;,17&alpha;-Isopropylidendioxy- -9ss,10&alpha;-pregn-4-en-3,20-dion in 100 ml frisch destilliertem, trockenem Dioxan wurde eine Lösung von 4,2 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 100 ml einer Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in trockenem Dioxan (130 mg Chlorwasserstoff pro ml Lösung) bei Zimmertemperatur zugesetzt. Nach 5 Minuten bei Zimmertemperatur, wurde das Reaktionsgemisch filtriert, in 2 Liter n Natriumhydroxyd gegossen u. mit Methylenchlorid erschöpfend extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, n Natriumhydroxyd und nochmals mit Wasser gewaschen.
    Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, welcher auf Silicagel chromatographiert wurde, und nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diisopropyläther 16x,17x-Isopropylidendioxy- -9j3,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 182 bis 183 C ergab.
    Beispiel 9 Eine gerührte Lösung von 5 g 1dx,17x-Isopropyliden- dioxy-9ss,10&alpha;-pregn-4-en-3,20-dion und 7,5 g Chloranil in 700 ml tertiärem Butanol wurde unter Rückfluss während 20 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt.
    Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde es mit 3 Liter Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser, mit einer Natriumbisulfitlösung, mit Natriumhydroxyd und schliesslich wieder mit Wasser wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand über Aluminiumoxyd chromatographiert, um nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diisopropyläther 1 6oc, - 17&alpha;-Isopropylidendioxy-9ss,10&alpha;-pregna-4,6-dien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 182 bis 1830C zu ergeben.
    Beispiel 10 Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6 beschrieben, wurde das 6-Chlor-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidendioxy-9ss, l Ox- -pregna-4,6-dien-3,20-dion aus 63-Chlor-16x,17tx-isopro- pylidendioxy-9ss,10&alpha;-pregn-4-en-3,20-dion hergestellt.
    Beispiel 11 Ein Gemisch von 4,21 g (10 Millimol) 6p-Chlor-16x,- 17-(isopropylidendioxy)-9,B,10cc-pregn-4-en-3,20-dion, 285 mg (1,5 Millimol) p-Toluol-Sulfonsäuremonohydrat, 4,0 g Äthylorthoformiat und 75 ml Dioxan wurden während 20 Stunden bei Zimmertemperatur unter Stickstoff im Dunkeln stehen gelassen. Das rohe Reaktionsgemisch wurde über eine Kolonne von 50 g Alox III N abfiltriert. Die Kolonne wurde mit Hexan und einem Gemisch von Hexan und Benzol im Verhältnis 1 : 1 gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene verdampft und das 6 - Chlor - 3-äthoxy-16&alpha;,17&alpha;-(isopropylidendioxy) -pregna-3,5-dien-20-on in Form eines weissen Schaumes erhalten.
    UV.: #maxÄtOH = 253 nm, (# = 20500).
    PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI5.1 oder von Al oder #6- oder A16-Derivaten davon, in welcher Formel R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe ist, R2 < ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe ist, X1 und X2 je ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Heterocyclylgruppe ist, die gleich oder verschieden sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI6.1
    oder ein als oder A6- oder,1X6-Derivat davon, mit einem Keton oder Aldehyd den Formel EMI6.2 umsetzt UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Ketalisierungsreaktion in Gegenwart eines Katalysators, wie Salzsäure, Bortrifluorid oder Perchlorsäure, durchgeführt wird.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Ketalisierung mit der Verbindung der Formel EMI6.3 durchgeführt wird, worin entweder X" und X2 beides Wasserstoffatome oder beides Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind oder eine der beiden Gruppen X1 u.
    X ein Wasserstoffatom und die andere eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
    3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass in eine erhaltene Verbindung, die keine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 7 enthält, eine solche Doppelbindung eingeführt wird durch Behandlung mit einem Benzochinon, bei dem mindestens zwei der Wasserstoffatome entweder durch Chlor oder eine Cyangruppe substituiert sind, z.B. 2,3 -Dichlor-5,6-di- cyanbenzochinon oder 2,3,5,6- Tetrachlorbenzochinon (Chloranil).
    4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass in einer erhaltenen Verbindung, welche keine Doppelbindung zwischen Kohlenstoffatomen 1 und 2 enthält, eine solche Doppelbindung eingeführt wird durch Behandlung mit Selendioxid oder 2,3-Dichior-5,6-dicyano- benzochinon.
    5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene Verbindung, die nur eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 enthält, umgewandelt wird in eine 3-Alkoxy-3,5-bis-dehydroverbindung durch Reaktion mit einem Orthoameisensäurealkylester oder Dialkoxypropan in Gegenwart eines Katalysators, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Salzsäure.
    6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene Verbindung, die nur eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 enthält und in welcher R6 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist, umgewandelt wird in eine 3-Acyloxy-3,5 -bis-dehydroverbindung durch Reaktion mit einem Veresterungsmittel, z.B. Acylanhydrid oder Isopropenylacylat.
    PATENTANSPRUCH II Verbindung der Formel I, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I.
    UNTERANSPRUCH 7. Verbindung nach Patentanspruch II, hergestellt nach dem Verfahren gemäss einem der Unteransprüche 1 bis 6.
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