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Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 16-Aminosteroiden
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von in 16-Stellung
durch Stickstoff substituierten Steroiden, die man durch Anlagerung von organischen
Aminen an in 16-Stellung ungesättigte Steroide, deren 16,17ständige Doppelbindung
durch ein mit einem elektronegativen Atom, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel,
in doppelter oder dreifacher Bindung ver--knüpftes Kohlenstoffatom 20 auf Grund
der in Konjugation befindlichen Mehrfachbindungen aktiviert ist erhält. Die erfindungsgemäß
hergestellten Verbindungen besitzen entweder selbst eine physiologische Wirkung
oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroiden
verwendet werden.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen
können in den Stellungen 4, 5, 7, 9 und 11 gesättigt oder ungesättigt sein und als
Substituenten eine oder mehrere Hydroxyl- oder Carbonylgruppen oder deren Derivate
an einem oder mehreren der Kohlenstoffatome 2, 3, 5, 6, 7, 11, 12 und 21 enthalten.
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Da viele natürliche Steroide von weitgehend verschiedener und wertvoller
pharmakologischer Wirksamkeit am 16ständigen Kohlenstoffatom durch andere als Kohlenstoffatome
substituiert sind, war es daher wünschenswert, diese oder ähnliche Stoffe aus leicht
zugänglichen Ausgangsverbindungen synthetisch darzustellen.
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Erfindungsgemäß werden in der 16-Stellung ungesättigte Steroide,
deren 20ständiges Kohlenstoffatom durch eine ungesättigte Bindung mit einem elektronegativen
Atom verknüpft ist, das auch ein Teil einer aus mehreren Atomen bestehenden Gruppe
sein kann, mit Aminen verschiedener Art in Gegenwart eines Katalysators umgesetzt.
Es können- weiterhin Seitenketten, die in anderen physiologisch wirksamen Steroiden
enthalten sind, an das Steroid angelagert werden. Diese sind jedoch nicht mit dem
16ständigen Kohlenstoffatom verknüpft.
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Ebenso können Substituenten eingeführt werden, die als solche bereits
physiologisch wirksam sind und in Verbindung mit dem Steroidmolekül pharmakologisch
wertvolle Verbindungen ergeben.
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Es ist bereits bekannt, daß synthetisch hergestellte Zwischenprodukte
von Aminen der Veratrin- und Solanidinreihe hinsichtlich ihrer pharmakologischen
Wirkung an die der natürlichen Alkaloide heranreichen (C. Uhle: Journ. Amer. Chem.
Soc., Bd. 73, 1951, S.883). Die beschriebenen Verbindungen sind aber am Kohlenstoffatom
20 substituiert, und zwar sind die Substituenten durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung
mit dem Steroidkern verknüpft, während das Verfahren der vorliegenden Erfindung
Verbindungen mit einer Kohlenstoff- Stickstoff- Kohlenstoff - Bindung am Kohlenstoffatom
16 liefert. Es war daher nicht zu erwarten, daß ein Substituent, der, in der 20-Stellung
über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung mit dem Steroidrest verknüpft,
eine bestimmte
Wirkung herbeiführt, ähnliche Eigenschaften auch bei einer Verbindung bewirkt, in
deren Molekül er sich in der 16-Stellung, und über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung
verknüpft, befindet.
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Überraschenderweise sind aber die pharmakologischen Eigenschaften
solcher Verbindungen gegenüber den bereits beschriebenen ganz erheblich besser,
wie ein Vergleich erkennen läßt.
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Krayer und Mitarbeiter (Journ. Experim. Therapy, Bd. 102, 1951, S.
261) berichten über die herzschlagverlangsamende Wirkung des 20-(5'-Methyl-2'-piperidyl)-i15-pregnen-3p,
20-diols (I) - einer der von C. Uhle (vgl. die vorstehenden Ausführungen) beschriebenen
Verbindungen -, daß sie gegenüber der herzschlagbeschleunigenden Wirkung des Adrenalins
am isolierten Hundeherzen von der Größenordnung des Jervins, d. h. etwa 1135 bis
1/50 von der des Veratramins ist. Die Dosis für die vollständige Unterdrückung der
herzschlagbeschleunigenden Wirkung des Adrenalins liegt zwischen 25 und 50 mg.
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Eine blutdrucksenkende oder antiarrhytmische Wirkung dieser Stoffe
ist nicht nachgewiesen worden. Es wurde gefunden, daß eine solche diesen Stoffen
auch nicht zukommt.
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Außerdem wurde festgestellt, daß die dem Adrenalin entgegengesetzte
Wirkung der Verbindung (1) beim Hund nur 1/80 derjenigen von Veratrum viride (dessen
Hauptbestandteil das Veratramin bildet) beträgt; es wurde eine Mindestgabe von 250
mg benötigt.
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Bakteriologisch gesehen ist die Verbindung (I) in einer Konzentration
1: 5000 völlig unwirksam gegenüber Streptococcus aureus, Mycoderma smegmatis, Bacillus
subtilis, Escherichia coli, Pennicillium aeruginosa und Trichophytes lnentogrophytes.
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Die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellten
Verbindungen können nun nicht direkt mit der Verbindung (1) verglichen werden, da
diese als Gemisch der schwierig zu reinigenden Stereoisomeren vorlag, während die
zuerst genannten Verbindungen leicht stereochemisch rein gewonnen werden können.
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Soweit Vergleiche möglich sind, wurde jedoch folgendes festgestellt:
16-Cyclohexylaminoallopregnan-3ß,20-diol zeigte eine pulsverlangsamende Wirkung
von 1/10 bis 1/20 derjenigen des Veratramins, d.h., 0,5 mg/kg oder 5 bis 10 mg je
Hund waren ausreichend. Diese Dosis liegt dreibis fünfmal niedriger als die bei
der Verwendung der Verbindung (1) erforderliche. Ferner verursachen Veratramin und
die Verbindung (I) so heftige toxische Nervensymptome, daß sie nur bei narkotisierten
Tieren angewandt werden können. Die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung
hergestellten Verbindungen sind dagegen in therapeutischen Dosen völlig frei von
derartigen toxischen Dlebenwirkungen und können selbst am Menschen angewandt werden.
Darüber hinaus beugen sie in Dosen von 1 bis 2 mg/kg Herzarrhythmien vor oder beseitigen
sie, eine Wirkung, die bei der Verbindung (I) nicht beobachtet worden ist. Andere
im Rahmen dieser Erfindung dargestellte Verbindungen besitzen diese antiarrhythmische
Wirkung in gleichem oder noch höherem Maße, z. B. das 16-(3'-Diäthylaminopropylamino)-5-pregnen-3jB-ol-20-on
und das 16-(3'-Oxypropylamino)-5-pregnen-3,B-ol-20-on. Andere nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren hergestellte Verbindungen zeigen die herzschlagveriangsamende Wirkung
bereits bei einer Dosis von 1 mg/kg oder weniger, z B. das 16-Cyclohexylamino -
5 - pregnen - 3 - ol - 20 - on und das 16-Piperidino-5-pregnen-3ß-ol-20-on. Die
zuletzt genannte
Verbindung besitzt ferner bei Hunden blutdrucksenkende Eigenschaften,
und zwar in Dosen von 0,5 bis 2 mg/kg. Diese Wirkung kann durch die Verbindung (I)
nicht hervorgerufen werden.
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Schließlich kommt den Verbindungen, die nach dem Verfahren der vorliegenden
Erfindung hergestellt werden können, auch noch eine konservierende Wirkung zu, denn
sie besitzen bakteriostatische Eigenschaften gegenüber allen Hauptklassen von Mikroorganismen,
wie die folgenden Beispiele zeigen.
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Es wurden von 16-Benzylamino-5-pregnen-3ß-ol-20-on in der jeweiligen
Verdünnung gehemmt: Escherichia coli bei 1 10, Streptococcus aureus bei 5 . 104,
Bacillus subtilis bei 4. 10, Mycoderma Albicans bei 2 104, Mycoderma smegmatis bei
2-104 und Trichophytes mentogrophytes bei 1. 10.
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Aus dieser Gegenüberstellung ergibt sich deutlich, daß die nach dem
Verfahren der vorliegenden Erfindung her stellbaren Verbindungen den bekannten,
am Kohlenstoffatom 20 substituierten Steroiden in der physiologischen Wirkung erheblich
überlegen sind und ihnen gegenüber ganz andere, bedeutend wertvollere Eigenschaften
besitzen.
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Die für das erfindungsgemäße Verfahren geeigneten Ausgangsverbindungen
sind in 16(17)-Stellung hunger sattigte Cyclopeutanopolyhydrophenanthrene, die in
der 20>SteUung den folgenden Bau aufweisen:
lAsandRshabenbeispielsweisedienachstehendeBedeutung:
R und R3 können jedoch zusammen auch N bedeuten.
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In diesen Formeln steht R entweder für Wasserstoff oder einem Kohlenwasserstoffrest,
wie einen Alkyl oder Arylrest; R1 steht ebenfalls filr einen Kohlenwasserstoffrest,
wie einen Alkyl- oder Arylrest; Hal bedeutet ein Halogen, wie Chlor oder Brown.
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Die an das Sohlenstoffatom 17 gebundene Seitenkette llmfat z.B Nitril-,
Carboxyl-, Ester, Amine, Aldehyd, Alkyloxiul., Hydrazon-, Sernicarbazou- oder Thiosemicarbazongruppen,
Die bevorzugten Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren entsprechen
den allgemeinen Formeln
in denen X' eine niedriglalolekulare Alkylgruppe bedeutet, die gegebeaenfalls durch
eine Hydroxyl oder eine durch
Hydrolyse in eine solche umwandelbare Gruppe substü
tariert ist, z.B. eine Ester oder Äthergruppe, wie eiue
Acetoxy-,
Propionoxy-, Valeroxy-, Benzoy-loxy- oder Furoyloxy-, Methoxy- oder Benzoxygruppe;
R4 bedeutet eine Hydroxyl- oder eine durch Hydrolyse in eine Hydroxylgruppe umwandelbare
Gruppe der vorstehend genannten Art. Die gestrichelten Linien kennzeichnen die Gegenwart
bzw. Abwesenheit einer Doppelbindung am Kohlenstoffatom 5. Die Ausgangsverbindungen
können aber auch an anderen Stellen des Kernes, z.B. in den Stellungen 7, 11 und
12, Substituenten, wie = O oder -OH, enthalten.
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Es ist bereits bekannt, daß a, ß-ungesättigte Ketone Amine anlagern
können (vgl. Houben-Weyl, Die Methoden der organischen Chemie, 3. Auflage, 1925,
Bd. 2, S. 997 und 1002). Diese Reaktion ist jedoch nur
für solche Verbindungen dort
beschrieben worden, bei denen die zur Carbonylgruppe a,l3-ständigen Kohlenstoffatome
kettenförmig gebunden sind. Es war dagegen nicht vorauszusehen, daß die Reaktion
auch bei solchen ungesättigten Ketonen, bei denen die zur Carbonylgruppe in a, fl-Stellung
befindlichen Kohlenstoffatome in einem Steroidkern stehen, während die Carbonylgruppe
einer Seitenkette angehört, zumal gewisse Stellungen des Steroidmoleküls sterisch
gehindert sind.
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Es wurde jedoch überraschenderweise gefunden, daß die Anlagerung von
Aminen an Steroide nach dem erfindungsgemäßen Verfahren glatt erfolgt.
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Das Verfahren gemäß der Erfindung wird z.B. durch die folgenden Formeln
erläutert:
| A. C-N R CN |
| H3C J HC /\cIJ) R |
| I~NH R1 yNH |
| C ~~ t wäßrige KOH H3C I |
| tert. Butanol MMM |
| CH3COOZ#M ¼M H- |
| CH8 |
| I |
| CO |
| HBC I R |
| CH8MgBr> \t/>N R1 |
| HO- MM'¾Y |
in denen R Wasserstoff, einen Alkyl- oder Arylrest und R1 Wasserstoff oder einen
Alkylrest bedeutet; R und R zusammen können - (C H2) sein.
| B, Cl H3 Cl H3 |
| H8C C=N-R1 H8C C=N-R1 |
| RNH2 lC/4 RNHa , M#NHR |
| H3C | ; CholinhydroxydinDioxan H3C F |
| yMMMM MM MM |
| HO</\/ \/\i |
in denen R Wasserstoff, einen Alkyl- oder Arylrest und R1 einen Alkyl- oder Arylrest
bedeutet.
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Im weiteren Sinne können nach dem Verfahren der Erfindung Verbindungen
der folgenden allgemeinen Formel dargestellt werden:
in der R Wasserstoff, einen vorzugsweise niedermoleku-
laren Alkylrest, wie einen
Methyl-, Äthyl- oder Propylrest, einen Zuckerrest oder eine aliphatische oder aromatische
Acylgruppe, wie eine Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Methyläthylacetyl-,
Isovaleryl-, Benzoyl- oder Veratroylgruppe, bedeutet; Y steht für
| OH O-Acyl / H |
| =0, |
| \ \ odery |
| H H H |
wobei - Acyl die gleichen Gruppen, die vorstehend bereits genannt werden, umfaßt.
Z ist ein Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder ein gesättigter, Stickstoff enthaltender
heterocyclischer Rest, der durch das Stickstoffatom an das Steroidgerüst gebunden
ist, wobei sich im Falle des heterocyclischen Restes der verbindende Stickstoff
im heterocyclischen Ring befindet. X, X zusammen sind ein a- oder ständiges Wasserstoffatom
und eine Hydroxylgruppe; Wasserstoff und eine Hydroxylgruppe; Sauerstoff oder eine
Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung;
X' bedeutet entweder Wasserstoff
oder - OR, wobei R die vorstehend genannte Bedeutung hat.
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Eine besonders brauchbare, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbare
Gruppe von Verbindungen entspricht der folgenden allgemeinen Formel:
in der R und Z die vorstehend genannte Bedeutung haben.
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Die gestrichelten Linien in den Formeln deuten die Gegenwart bzw.
Abwesenheit von Doppelbindungen an.
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Die zur Anlagerung verwendbare gesättigte stickstoffhaltige heterocyclische
Verbindung kann ein zweites Heteroatom, wie N, 0 oder S in ihrem Kern enthalten.
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Der heterocyclische Rest selbst kann sich beispielsweise vom Piperidin,
von mono- oder polysubstituierten Piperidinen, wie ß- oder y-Pipecolinen, von 1,
3- und 1, tOxazolidinen, Oxazolidinen, von 1, 3- und 1, 4-Hexahydrodiazinen und
ihren Alkylsubstitutionsprodukten oder dem Thiazolidin und seinen niedermolekularen
Alkylsubstitutionsprodukten ableiten.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen
sind in 16-Stellung gesättigte Steroide, die am Kohlenstoffatom 16 die Gruppe -
NZ tragen. Diese bedeutet den Rest eines primären oder sekundären aliphatischen,
aromatischen, aralphatischen oder heterocyclischen Amins, wie Methyl- oder Dimethylamin,
Äthyl- oder Diäthylamin, Isohexyl-, Biheptyl-, Octyl-, Pentadecyl- oder Benzylamin,
Anilin, Piperidin, Pyrrolidin oder fl-Methylpiperidin.
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Das Verfahren wird in Gegenwart eines anorganischen oder organischen
alkalischen Katalysators, wie NaOH, KOH, NaHS, KHS, K2CO3, Na2 CO3, KNH2, NaNH2,
KNHR, LiNHR und NaOR, wobei R eine Alkyl- oder substituierte Alkylgruppe, vorzugsweise
von niedriger Kohlenstoffzahl, wie eine Methyl-, Äthyl- oder Butylgruppe, bedeutet,
durchgeführt. Auch quartäre Ammoniumbasen, wie Benzyltrimethylammoniumhydroxyd,
Tetraäthylammoniumhydroxyd oder Cholin sind gleichermaßen als alkalische Katalysatoren
zu verwenden.
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Zur Herstellung von in 16-Stellung durch einen ringförmigen stickstoffhaltigen
Rest substituierten Steroiden wird ein entsprechendes in 16(17)-Stellung ungesättigtes
Steroid, z.B. ein 16-Pregnen- oder ein 5, 16-Pregnadien-20-Keton, mit einem freien
cyclischen Amin in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd,
oder einer starken organischen Base, wie eines quartären Ammoniumhydroxydes oder
Cholin umgesetzt. Geht man von der zuletzt genannten Ausgangsverbindung aus, so
kann das erhaltene, in 16-Stellung substituierte 5-Pregnen in bekannter Weise zur
entsprechenden gesättigten Verbindung hydriert und eine gegebenenfalls vorhandene
20ständige Ketogruppe, z.B. mit einem Alkalimetallborhydrid, oder die Doppelbindung,
z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, unter Erhaltung
der Ketogruppe selektiv reduziert werden.
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In den Ausgangsverbindungen enthaltene Estergruppen werden während
des Verfahrens zu den entsprechenden freien Alkoholen hydrolysiert und mizssen anschließend
erneut verestert werden, wenn Ester erwünscht sind.
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Dagegen bleiben Äther- und Glykosidgruppen unverändert, da sie Basen
gegenüber stabil sind.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten, in 16-Stellung
substituierten gesättigten und ungesättigten Steroide, z.B. Pregnanolone und Pregnandiole,
können durch Behandlung mit Acylierungsmitteln in Gegenwart von Pyridin oder anderen
basischen Lösungsmitteln verestert werden. Wenn eine vorhandene 20ständige Hydroxylgruppe
während des Verfahrens nicht substituiert werden soll, muß die Veresterung vor der
Reduktion der 20ständigen Ketogruppe vorgenommen werden.
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Soweit die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellten
Stoffe tertiäre Basen sind, können sie nach irgendeinem Verfahren in Salze organischer
oder anorganischer Säuren, z. B. in die Bitartrate, Maleate, Succinate, Hydrochloride
oder Sulfate übergeführt werden, die in den verabreichten Mengen ungiftig sind.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Für die Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispiels 15 wird im Rahmen vorliegender
Erfindung Schutz nicht begehrt.
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Beispiel 1 Eine Lösung aus 1 g 5,16-Pregnadien-3-ol-20-on in 15 cm3
Tetrahydrofuran wird mit 5 cm3 Benzylamin versetzt. Sodann fügt man 0,5 cm3 Benzyltrimethylammoniumhydroxyd
(33 0zig in Methanol) zu und bringt die Lösung zum Sieden, läßt die Lösung 3 Tage
stehen und gießt dann das Gemisch in Wasser. Das ausgefallene 16-Benzylamino-5-pregnen-3-ol-20-on
wird abfiltriert und getrocknet. C28H33O3N; Schmelzpunkt = 146 bis 1500; [a]25 =
-38,8".
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Beispiel 2 Zu einer Lösung aus 2 g 5,16-Pregnadien-3-ol-20-onacetat
in 35 cm3 Dioxan gibt man 5 cm3 destilliertes Anilin, anschließend eine Lösung aus
0,5 g K OH in 15cm3 Wasser, rührt die Lösung 12 Stunden und engt auf ein geringes
Volumen ein, worauf das 16-(N-Phenylamino)-5-pregnen-3-ol-20-on auskristallisiert.
Es wird durch Umkristallisieren aus Benzol gereinigt. Der Schmelzpunkt der rohen
Verbindung beträgt 200 bis 205°, der der reinen Verbindung 208 bis 209".
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Beispiel 3 2 g 16-Allopregnen-3B-ol-20-on werden nach Beispiel 2
mit 5 cm3 Benzylamin an Stelle des Anilins behandelt.
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Nach dem Einengen der Reaktionslösung kristallisiert das 16-Benzylaminoallopregnan-3
p-ol-20-on.
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Beispiel 4 Eine Lösung aus 2 g 5, 16-Pregnadien-3jB-ol-20-onacetat
in 30 cm3 Tetrahydrofuran wird mit 4 cm3 einer 33 0/0eigen methylalkoholischen Lösung
von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd versetzt. Darauf wird in die Lösung bis zur
Sättigung Methylamin eingeleitet und das Gemisch 24 Stunden stehengelassen. Auf
Zusatz von Wasser fällt ein Niederschlag von 16-Methyl-amino-5-pregnen-3ß-ol-20-on
aus, das aus Aceton-Chlorofom umkristallisiert werden kann; C32H33O3N. Schmelzpunkt
= 167 bis 168°; [oi]D = 22,60. Auf Zusatz von konzentrierter Salzsäure zu der alkoholischen
Lösung einer Probe dieser Verbindung fällt das Hydrochlorid als kristalliner Niederschlag
aus.
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Beispiel 5 Eine Lösung aus 2 g 4, 16-Pregnadien-3, 20-dion in 40
cm3 Dioxan wird mit 0,1 g K OH in 5 cm3 Wasser und
mit 5 cm3 Pentadecylamin
versetzt. Das Gemisch wird unter ständigem Rühren während 12 Stunden am Rückflußkühler
erhitzt und dann mit Wasserdampf destilliert, um flüchtige Bestandteile zu entfernen.
Der rohe Niederschlag wird abfiltriert und aus Aceton-Äthylenchlorid umkristallisiert.
Man erhält kristallinisches 16-Pentadecylaminoprogesteron.
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Beispiel 6 Die gleiche Lösung wie im Beispiel 2 wird mit 0,5 g K
OH in 15 cm3 Wasser und 5 cm3 a-Methylpiperidin versetzt.
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Das Gemisch wird 6 Stunden gerührt und über Nacht stehengelassen.
Beim nachfolgenden Einengen scheidet sich aus der Lösung kristallines 16-(a-Methylpiperidin)-5-pregnen-3-ol-20-on
aus.
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Beispiel 7 Die gleiche Lösung wie im Beispiel 2 wird mit 0,5 g KOH
in 15 cm3 Wasser und 5 cm3 Octylamin versetzt.
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Nach 12stündigem Rühren wird die Mischung mit Wasser verdünnt und
mit schwacher Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag ist 1 6-Octylamino-5-pregnen-3-ol-20-on.
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Beispiel 8 Die gleiche Lösung wie im Beispiel 2 wird mit 0,5 g KOH
in 15 cma Wasser und 5 cm3 Pyrrolidin versetzt, 12 Stunden gerührt und dann eingeengt.
Beim Abkühlen werden Kristalle von 1 6-(N-)-Pyrrolidin-5-pregnen-3-ol-20-on, C,,H,O,N,
erhalten; Schmelzpunkt = 145 bis 147°; [a]D=17,6°.
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Beispiel 9 Die gleiche Lösung wie im Beispiel 2 wird mit 10 cm3 Diäthylamin
und 0,5 g KOH in 15 cm3 Wasser versetzt.
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Nach 24stündigem Stehen wird die Mischung eingeengt und abgekühlt.
Man erhält 16-Diäthylamino-5-pregnen-3-ol-20-on als Kristalle.
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Beispiel 10 Die gleiche Lösung wie im Beispiel 2 wird mit 10 cm3
Di-n-Heptylamin und 4 cm3 einer 33 °/Oigen, metl1ylalkoholischen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd
versetzt, 24 Stunden stehengelassen, unter vermindertem Druck eingeengt und abgekühlt.
Man erhält Kristalle von 16-I)i-n-heptylamino-5-pregnen-3-ol-20-on, die abfiltriert
und im Vakuum getrocknet werden.
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Beispiel 11 Die gleiche Lösung wie im Beispiel 2 wird mit 0,5 g KOH
in 15 cm3 Wasser und 5 cm3 Isohexylamin (4-Methylamylamin) versetzt. Nach 18stündigem
Stehen wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und das rohe 16-(4'-Methylamylamino)-5-pregnen-3-ol-2
abfiltriert.
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Nach dem Trocknen wird es aus Aceton-Tetrahydrofuran umkristallisiert;
Summenformel: C27 H45 O3 N; Schmelzpunkt = 124 bis 126°; [a]D = 18,10.
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Beispiel 12 Zu einer Lösung aus 1 g 5, 16-Pregnadien-3jB-ol-20-on
in 4 cm3 Piperidin gibt man 0,25 g KOH in 0,3 cm3 destilliertem Wasser, erhitzt
unter Rühren 1 Stunde und rührt danach bei Zimmertemperatur über Nacht weiter.
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Sodann wird die Lösung in 100 cm3 Wasser gegossen, der Niederschlag
abfiltriert und getrocknet. Das erhaltene
16-(N-Piperidin)-5-pregnen-3-ol-20-on schmilzt
nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 149 bis 151".
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Das erhaltene 16-(N-Piperidin)-5-pregnen-3-ol-20-on wird im 20fachen
Volumen Essigsäure gelöst, mit 0,25 Teilen eines 10 zeigen Palladium-Holzkohle-Katalysators
versetzt und unter Schütteln in einer Wasserstoffatmosphäre reduziert. Sobald die
einer Doppelbindung äquivalente Menge Wasserstoff absorbiert ist, wird die Reduktion
beendet, das Gemisch filtriert und mit einer 10 0/0eigen Natriumcarbonatlösung neutralisiert.
Der Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert.
Man erhält 16-(N-Piperidin)-allopregnan-3 B-ol-20-on. Schmelzpunkt = 169 bis 171°;
{oj%S = 1 49,6°; Summenformel: CH43OaN Das 16-(N-Piperidin)-5-pregnen-3-ol-20-on
kann durch Umsetzung mit Veratroylchlond in 16-(N-Piperidin)-5-pregnen-3-ol-20-on-3-veratrat
vom Schmelzpunkt = 154 bis 156° oder in entsprechender Weise in andere Ester, z.
B. das Acetat vom F. = 176 bis 178", das Propionat, Benzoat, das Isobutyrat vom
F.= 140 bis 141°J oder das n-Butyrat übergeführt werden.
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Aus dem 16- (N-Piperidin) -5-pregnen-3-ol-20-on-3-veratrat kann durch
Umsetzung mit H Cl das entsprechende Hydrochlorid vom F. = 244 bis 245° und mit
a-Weinsäure das entsprechende Bitartrat hergestellt werden.
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Zur Reduktion der 20ständigen Ketogruppe werden 4 g 16-(N-Piperidin-5-pregnen-3-ol-20-on
in 40 cm3 Methanol gelöst und mit 4 g Natriumborhydrid versetzt, 4 Stunden stehengelassen,
bis keine Blasenbildung mehr auftritt, dann mit Aceton zersetzt, in Wasser gegossen
und das ausgefällte 16-(N-Pipendin)-5-pregnen-3B, 20-diol abfiltriert. Es kann aus
Isopropanol umkristallisiert werden; Schmelzpunkt = 184 bis 186°; [a]D = -97,6".
Das Hydrochlorid schmilzt bei 292 bis 293° unter Zersetzung.
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Beispiel 13 Eine Lösung aus 10 g 5, 16-Pregnadien-3-ol-20-on in 100
ml Tetrahydrofuran und 50 ml p-Pipecolin wird mit 5 cm3 einer 50 Ol,igen Lösung
von Cholin in Methanol versetzt, 12 Stunden stehengelassen und dann in Wasser gegossen.
Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet.
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Das Rohprodukt ist ein Gemisch der Isomeren des 16-(N-ß-Pipecolin)-5-pregnen-3-ol-20-ons,
die durch fraktionierte Kristallisationen aus Hexan getrennt werden können. Man
kann sie auch durch fraktionierte Kristallisation der Hydrochloride erhalten, die
sich beim Versetzen einer Methanol-Aceton-Lösung des Gemisches der freien Basen
mit wäßriger oder gasförmiger Salzsäure bilden.
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Die Basen werden durch Behandlung mit einem Äquivalent Natriumcarbonat
oder -hydroxyd in Freiheit gesetzt, Summenformel der Hydrochloride: C27H4802N HC1;
das eine Isomere zeigt einen Schmelzpunkt von 215 bis 217,5°; iIa]D = +16,7°; das
andere Isomere schmilzt bei 222 bis 226,5°; [a]%5 = +8,8o. Durch Umsetzung des 1
6-(N-p-Pipecolin) -5-pregnen-3-ol-2Q-ons mit a-Weinsäure erhält man das entsprechende
Bitartrat.
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Beispiel 14 1 g 5, 16-Pregnadien-3-ol-20-on-acetat wird mit 5 cm3
Morpholin in 10 cm3 Dioxan und 0,25 g KOH in 0,3 cm3 destilliertem Wasser versetzt
und unter Rühren 1 Stunde erhitzt; danach wird bei Raumtemperatur über Nacht weitergerührt.
Anschließend wird die Lösung unter vermindertem Druck bei nicht über 40° eingeengt
und in Wasser gegossen. Das ausgefällte 16-(N-Morpholin)-5-pregnen-3-ol-20-on wird
abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es kann aus Hexan-Benzol umkristallisiert
werden und hat dann den Schmelzpunkt 180 bis 181°; [a]2D=11,8°; Summenformel: C33H39O3N.
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Beispiel 15 5 g 5, 16-Pregnadien-3-ol-20-on in 200 cm3 Benzol werden
mit 8 g frischem, trockenem Silbercarbonat unter Rühren erhitzt und unter Rühren
tropfenweise mit einer Lösung aus 10 g Tetraacetobromglucose in 200 cm3 Benzol versetzt,
wobei so viel Benzol abdestilliert wird, wie der zugesetzten Lösung entspricht.
Das Reaktionsgemisch wird eine weitere halbe Stunde zum Sieden erhitzt und dann
durch eine Rlärmatte filtert Das Filtrat wird bis nahezu zur Trockene eingedampft
und der sirup öse Rückstand aus Äther kristallisiert. Man erhält so das 5, 16-Pregnadien-3-ol-20-on-3-glucosid-tetraacetat.
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Eine Probe dieser Verbindung wird wie im Beispiel 14 mit Piperidin
versetzt, wobei man 1 Teil KOH in 1 Teil Wasser anwendet, um die Acetatgruppe zu
hydrolysieren und den Vorgang zu katalysieren. Das Gemisch wird im Vakuum unterhalb
40° auf ein geringes Volumen eingedampft. Der Rückstand enthält das 16-(N-Piperidin)-5-pregnen-3-ol-20-on-3-glucosid.
Dieses kann durch Umsetzung mit einem Äquivalent Maleinsäure in das saure 16 - (N
- Piperidin) -5-pregnen-3 - ol-20-on-3-glucosidmaleat übergeführt werden.
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Beispiel 16 2 g 16-Allopregnen-34-ol-20-on-acetat werden nach Beispiel
12 behandelt. Nach dem Eintragen in Wasser erhält man das 16-Piperidin-allopregnanolon
als Niederschlag, das mit der im Beispiel 12 beschriebenen Verbindung identisch
ist.
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Beispiel 17 Arbeitet man nach dem Verfahren des Beispiels 13 mit
y-Pipecolin an Stelle von ß-Pipecolin, so erhält man nach dem Ausfällen mit Wasser
das 16-(N-y-Pipecolin)-5-pregnen-3-ol-20-on in einheitlicher Form. Die rohe Verbindung
kann durch Umkristallisieren aus Benzol gereinigt werden; Schmelzpunkt = 169 bis
171". Die einheitliche Struktur wird aus dem Infrarotspektrum abge-Ieitet.
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In gleicher Weise können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren das
16-(n-Piperidin)-5-pregnen-3, 6-diol-20-on, das 16-(N-fl-Pipecolin)-5-pregnen-3,
7, 12-triol-20-on, das 16-(N-Morpholin)-5-pregnen-3, (N-Morpholin) -5-pregnen-3,
12, 20-triol, das 16-(N-Piperidin)-5-pregnen-3, 5, 6, 20-tetrol, das 16-(N-fi-Pipecolin)-pregnan-21-ol-3,
11, 20-trion, das 16-(N-ß, ,B-Dimethylpiperidin)-5-pregnen-3-ol-20-on, das 16-(N-5-Methylhexahydropyrimidin)
- pregnandiol - 3 - acetat - hydrochlorid und das 16-(N-3, 5-Diäthylpiperidm) -5-pregnen-3-ol-20-on-3-acetatbitartrat
hergestellt werden.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen
können entweder oral oder durch Injektion in Dosen von etwa 5 bis 100 mg je Tag
verabreicht werden.
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PATENTANSPRSCHE 1. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten
16-Aminosteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man
primäre oder sekundäre Amine an
Steroide der allgemeinen Formel
in der X eine Hydroxyl-, Methyl-, Oxymethyl-, Aralkoxy- oder eine niedrigmolekulare
Alkoxygruppe und Y Sauerstoff, Schwefel oder den Rest einer Stickstoff enthaltenden,
mit dem Stickstoff an das Kohlenstoffatom 20 gebundenen Verbindung bedeutet und
die noch weitere Substituenten und bzw. oder andere ungesättigte Bindungen enthalten
können, in Gegenwart eines alkalischen Katalysators anlagert und gewünschtenfalls
anschließend die erhaltenen 16-Aminosteroide, soweit sie eine oder mehrere Doppelbindungen
- mit Ausnahme der 7(8)-ständigen Doppelbindung - enthalten, in bekannter Weise
mit Palladiumkohle bis zur Sättigung dieser Doppelbindungen hydriert und bzw. oder
soweit sie in der 3-Stellung eine Carbonyl-und bzw. oder in der 20-Stellung eine
Ketogruppe tragen, diese selektiv - z. B. mit Natriumborhydridzur Hydroxylgruppe
reduziert und bzw. oder, soweit sie am Kohlenstoffatom 17 eine niedermolekulare
Alkoxy- oder Nitrilgruppe enthalten, diese durch Behandlung mit einem Methylmagnesiumhalogenid,
wie Methylmagnesiumbromid, in eine 17-ständige Acetylgruppe überführt.