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CH459189A - Verfahren zur Herstellung neuer Tetracyclinverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Tetracyclinverbindungen

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Publication number
CH459189A
CH459189A CH762966A CH762966A CH459189A CH 459189 A CH459189 A CH 459189A CH 762966 A CH762966 A CH 762966A CH 762966 A CH762966 A CH 762966A CH 459189 A CH459189 A CH 459189A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
sep
deoxy
tetracycline
demethyl
methylene
Prior art date
Application number
CH762966A
Other languages
English (en)
Inventor
Keith Blackwood Robert
Ferry Cales
Heinrich Rennhard Hans
Joseph Beersboom John
Robert Stephens Charles
Original Assignee
Pfizer & Co C
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27567787&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CH459189(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
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Application filed by Pfizer & Co C filed Critical Pfizer & Co C
Publication of CH459189A publication Critical patent/CH459189A/de

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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Tetracyclinverbindungen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Tetracyclinverbindungen, nämlich der 6-Methylentetracycline.



   Die Antibiotika auf Basis des Tetracyclins umfassen eine Gruppe der biologisch aktiven Perhydronaphthacenderivate mit folgender Strukturformel als Grundformel. Das angegebene   Numeneru.ngssystem    ist demjenigen der    Chemical    Abstracts  entnommen.
EMI1.1     




   Unter den biologisch aktiven Gliedern dieser Gruppe sind diejenigen, die die folgenden Substituentengruppen enthalten: Substituenten: Name: 4-N(CH3)2,6-OH,6-CH3,12a-OH Tetracyclin   4-N (CH3) 2,    5-OH,   6-OH, 6-CH3 12a-OH    5-Oxy-tetracyclin 4-N(CH3)2,6-OH,6-CH3,7-Cl,12a-OH 7-Chlor-tetracyclin 4-N(CH3)2,5-OH,6-CH3,12a-OH 6-Desoxy-5-oxy-tetracyclin   4-N(CH3)2,6-CH3, 12a-OH    6-Desoxy-tetracyclin 4-N(CH3)2,12a-OH 6-Desoxy-6-dimethyl-tetracyclin 4-N(CH3)2, 6-OH,   6-CH3, 7-Br,    12a-OH 7-Brom-tetracyclin 4-N(CH3)2,6-OH,7-Cl,12a-OH 6-Demethyl-7-chlor-tetracyclin   4-NcCH3)2,6-OH,    12a-OH 6-Demethyl-tetracyclin
Diese Tetracyclinverbindungen und einige ihrer Herstellungsmethoden werden durch folgende Reihenfolge der Reaktion und durch folgende Strukturformeln illustriert,

   wobei X ein Halogenatom bedeutet; A CH3 oder H bedeutet; Z   C1    oder H bedeutet, wenn jedoch X, F und A CH3 bedeuten, dann ist Z gleich H; E bedeutet H oder OH, vorausgesetzt, dass, wenn E gleich OH ist, A CH3 bedeutet und Z gleich H ist.  
EMI2.1     


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<tb>  <SEP> X10 <SEP> CH2 <SEP> OH <SEP> N(CH3)2 <SEP> X10 <SEP> cH2 <SEP> OH <SEP> N < CH3 > 2
<tb>  <SEP> 1? <SEP> --o <SEP> H
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<tb>  <SEP> o <SEP> -=o <SEP> 1 <SEP> CONH2 <SEP> Nitrierung <SEP> 1 <SEP> OH
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<tb>    wobei: X4 = H, Cl, Br, J X5 = H, NH2 X10 = Cl, Br, J X1 = Cl, F     
EMI3.1     


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<tb>  <SEP> OH <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> OH <SEP> 0 <SEP> OH <SEP> 0
<tb>    worin: Z und X früher definiert wurden, X8 = Cl, Br oder J X9 = Cl, Br, J oder H X6 und X7 = H, Cl, Br, J oder eine Aminogruppe, vorausgesetzt, dass wenn X6 = H, X7 = H oder NH2- und wenn X6 # H, Z = H.     



   Die Verbindungen der Struktur III, IV, V, VI, VIII, IX und X, die im folgenden als   6-Methylen-lla-halo-    gentetracycline bezeichnet werden, sind Ausgangsprodukte für die erfindungsgemässe Herstellung der entsprechenden   1 1a-Deshalogenverbindungen,    z. B.



  6-Methylentetracycline (Verbindungen der Strukturen VII und XI).



   Obwohl solche Strukturen von einigen dieser Verbindungen mit bekannten   Sa,6-Anhydrotetracyclinen    isomer scheinen, unterscheiden sie sich' merklich, insbesondere in ihrem breiteren   Spektrum    gegen eine Vielzahl von Mikroorganismen einer höheren Wirksamkeit gegen einzelne Organismen und besonders gegen die antibiotisch resistenten Organismen. Ferner ergeben diese Verbindungen einen Schutz gegen krankheitserzeugende Organismen, welche Eigenschaft bei den bekannten   5a,6-Anhydroverbindungen    nicht vorhanden ist, wie das wohl bekannt ist.



   Die Dehalogenierungsreaktion kann auf Grund vie  ler      Standardmethoden    ausgeführt werden, um das Halogenatom zu entfernen, einschliesslich katalytischer Reduktionsmethoden. Eine solche katalytische Reduktion wird z. B. ausgeführt durch Behandlung mit Wasserstoffgas und einem Edelmetallkatalysator, z. B. Palladium oder Rhodiumkatalysator bei Atmosphärendruck bis zu einem Druck von 1000 Atmosphären und in Temperaturgrenzen von 0 bis 100  C.   Es    können auch verschiedene chemische Methoden verwendet werden, wie z. B. die Reaktion mit Alkalimetallhydrosulfiten. Die Ausgangsverbindung wird hierbei einer wässrigen Lösung des ausgewählten Hydrosulfites zugegeben und bei Zimmertemperatur stehengelassen; was für diese Reaktion am besten geeignet ist.

   Weitere geeignete Methoden zum Entfernen des   11 a-Halogens    sind beispielsweise auch:  (a) die Behandlung mit verdünnter wässriger Jodwasserstoffsäure;  (b) die Behandlung mit Zinkmetall in Anwesenheit   eines    Protondonators, wie Essigsäure.



   Es ist überraschenderweise gefunden worden, dass die   1 1a-Halogentetracycline    durch eine simultane Be handlung der   lla-Halogenvçrbindungen    mit Zink und Natriumjodid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel (vorzugsweise niedere   Alkanone,    z. B. Aceton) bei Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur leicht   dehaio    geniert werden können, und zwar unter Verwendung von äquivalenten Mengen bis zu Überschüssen von 100 Mol-% und mehr des Reagens. Bei Rückflusstemperatur ist die Reaktion in 30 Minuten beendet. Nach Beendigung der Reaktion wird das Produkt durch Filtration und Eindampfen der Reaktionsmischung erhalten.

   Unter den Bedingungen der reduktiven Entfernung des   lla-Halogens,    wie oben beschrieben, werden die gegebenenfalls in 9-Stellung vorhandenen Nitrogruppen   zu    Aminogruppen reduziert, wobei die entsprechenden Aminoderivate entstehen.



   Bei der Umwandlung des   1 1a-Halogentetracyclin-    hemiketals zu den 11a-Halogen-6-methylen-tetracyclinen und von da zu den 6-Methylentetracyclinen werden die   1 1a- Chlortetracyclin-hemiketale    vorgezogen, da diese Verbindungen im allgemeinen ganz stabil scheinen und sich leicht einer Dehalogenierung unterziehen lassen.



  Die   lla-Fluorverbindungen    können weniger leicht dehalogeniert werden.



   Die lla-Deshalogenverbindungen, das heisst die 6-Methylentetracycline haben eine überraschend grosse   @@@@@ @    Wirksamkeit der Prüfung in vitro gegen eine Vielzahl von krankheitsverursachenden Organismen und sind besonders wirksam gegen antibiotisch resistente Mikroorganismen.



   Die folgende Tabelle fasst die Aktivität des 6-Meth  ylentetracyclins    gegen eine Vielzahl von krankheits  erzeugenden    Mikroorganismen zusammen, einschliesslich der antibiotisch resistenten Stämme. Die minimale Verhinderungskonzentratin ( Minimum inhibitory concentration  = MIC) wird durch die wohlbekannte Serienverdünnungstechnik bestimmt. In die Tabelle wurden auch als Vergleichswerte die MIC von 11 a-Chlor6-methylen-tetracyclin und 6-Desoxy-tetracyclin aufgenommen. Es kann festgestellt werden, dass die MIC  Werte    für 6-Methylen-tetracyelin im allgemeinen niedriger sind als diejenigen von 6-Desoxytetracyclin, was eine grössere Wirksamkeit anzeigt, insbesondere gegen Mikrococcus pyogenes var. sureus 400, ein tetracyclinresistenter Organismus.



   Tabelle I 1. 6-Methylentetracyclin 2.   6-Desoxytetracycli    3. 11a-Chlor-6-methylentetracyclin
MIC (mcg/ml) Mikroorganismen 1. 2. 3.



  Micrococcus  < 0,19 0,78   50(25p.)    pyogenes var. aureus   < 0,19 0,39 12,5 Streptococcus    < 0,19    0,78 25 faecalis Diplococcus  < 0,19 3,12 25   pneuiuoniae    Erysipelothrix  < 0,19 0,39 rhusiopathiae   Corynebacterium    0,78 3,12    > 100    diphtheriae Listeria 0,19 6,25 25 monocytogenes Bacillus subtills  < 0,19 0,01 3,12 Lactobacillus casei 0,78 25 100 (50p.) Bacterium  < 0,19 0,78 12,5   ammoniagenes    Aerobacter 3,12 6,3  >  100 aerogenes Escherichia coli 1,56 6,3  > 100 Proteus vulgaris 12,5 100  > 100 Pseudomonas 25,0 100    > 100    aeruginosa Salmonella 3,12 12,5    > 100    gallinarum Salmonella 0,78 3,12 100 (p) pullorum  
Tabelle   l    (Fortsetzung)
MIC (mcg/ml)

   Mikroorganismen 1. 2. 3.



  Klebsiella 1,56 6,3    > 100    pneumoniae Neisseria  < 0,19 0,78 12,5 gonorrhoeae Hemophilus  < 0,19 0,09 6,25 influenzae Shigella sonnei 3,12 3,12    12    Brucella    < 0,19    0,19 6,25 bronchiseptica Malleomyces mallei 0,39 3,12 25 Vibrio comma    < 0,19    0,19 6,25 Pasteurella    < 0,19    0,39 25 multocida Streptococcus  < 0,19   5    adalactiae Mycobacterium 607  < 0,19 0,19 0,78 Mycobacterium    < 0,19    100 0,39 berolinense Candida albicans 50 100  >  100 Sarcina lutea 0,19 - 100
1. 2. 3.



  Antibiotisch resi- Micro- pyogenes var. aureus   stete    Stämme von coccus 376* 6,25 6,3  > 100 400 ** 0,78 3,12 50    *    Resistent gegenüber Tetracyclin bei einer Konzen tration unter 100 mcgl/ml.



  ** Resistent gegeniiber Tetracyclin bei einer Konzen tration unterhalb 50 mcg/ml.



   Die folgende Tabelle fasst die in vitro Wirksamkeit von weiteren erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zusammen.



   Tabelle II 1. 6-Desoxy-6-dimethyl-6-methylen-5-oxytetracyclin 2. 7-Chlor-6-desoxy-6-dimethyl-6-methylen-5-oxytetra cyclin Microorganismen MIC (mcg/ml)
1 2 Micrococcus pyogenes var.   araeus    5 0,78 0,25 Streptococcus pyogenes 0,78 0,03 Streptococcus faecalis 0,39 0,6 Diplococcus pneumoniae 0,39 0,06 Erysipelothix rhusiopathiae 0,39 0,125 Corynebacterium diphtheriae 3,12 1,0   Listeria    monocytogenes 0,19 0,19 Bacillus subtilis 0,09 0,01 Lactobacillus casei   0,78 -    Bacterium ammoniagenes 0,39 0,19 Streptococcus pyogenes 98 0,09 0,01 Micrococcus pyogenes var.

   aureus 209p 0,25 0,25 Aerobacter aerogenes 6,3 1,56 Escherichia coli 3,12 0,78 Pseudomonas aeruginosa 100 3,12 Salmonella gallinarum 12,5 1,56 Salmonella pullorum   3,15 (p)    0,78   Klebsiella pneumoniae    3,15 (p) 0,78 Neisseri gonorrhoeae 0,19 0,06   Hemophllus    influenzae 0,19   0,03    Shigella sonnei 3,12 0,39 Brucella bronchiseptica 0,39 0,25 Malleomyces mallei   1,56    0,25 Vibrio comma 0,78 3,12 Pasteurella multocida   0,19    0,5 Sarcina lutea   0,78 -    Streptococcus agalactiae   0,39 -    Antibiotisch resistente Stämme von Micrococcus pyogenes var. aureus:

   376 100 100 400 50 100   (p)    partielle Verhinderung
Wenn diese in vitro Versuche in Gegenwart eines menschlichen Serums wiederholt werden, werden ähnliche Resultate beobachtet. Die folgende Tabelle fasst die Aktivität der oben erwähnten Verbindungen von Tabelle II zusammen, wenn dieselben in 20%igem menschlichem Serum untersucht werden:
MIC (mcg/ml)
1 2 Micrococcus pyogenes var. aureus 5 0,78 0,39 Streptococcus pyogenes 0,78 0,09 Streptococcus pyogenes 98 - 0,19 Micrococcus pyogenes var. aureus 209p - 0,39
Es sei festgestellt, dass 7-Chlor-6-desoxy-6-dimethyl  6-methylen-5-oxytetracyclin    eine grössere in vitro Aktivität gegen eine grosse Anzahl von Organismen aufweist als   6-Desoxy-6-demethyl-6-methylen-5 -oxytetra-    cyclin.  



   Wenn   6-Desoxy-6-demethyl-6-methylen-5-oxytetra-    cyclin in vivo sowohl über den oralen als auch über den parenteralen Weg untersucht wurde, zeigte es eine grössere Aktivität als Tetracyclin oder 5-Oxytetracyclin gegen Infektionen, die mit tetracyclin-empfindlichen Mikroorganismen hervorgerufen worden waren.



  Die   PDso    (PD =  Protective   dose )    für die vorliegenden neuen Verbindungen gegen eine Infektion, die mit einem Micrococcus pyogenes var. aureus 5 hervorgerufen worden ist, beträgt 3,2 mg/kg (oral) und 0,34 mg/ kg (parenteral). Die entsprechende   PD,,    für Tetracyclin ist 6,4 mg/kg (oral) und 0,78 mg/kg (parenteral).



   Die erfindungsgemäss hergestellten 6-Methylenverbindungen können zu zahlreichen pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden. Sie sind für die menschliche Therapie nützlich, und sie sind auch therapeutisch wertvoll in Futtermitteln oder Wachstumsstimulantien, in der Veterinär-Medizin und in der Landwirtschaft.



   Bei der Humantherapie beträgt die übliche orale Dosis der vorliegenden neuen Verbindung ungefähr 0,1 bis ungefähr 2 g pro Tag für den durchschnittlichen Erwachsenen. Die Verbindungen können zu Kapseln oder Tabletten verarbeitet werden, die im allgemeinen 25 bis 250 mg des Antibiotikums an aktiver Basis enthalten.



   Es können auch Suspensionen oder Lösungen in zahlreichen Medien hergestellt werden, die-vorzugsweise Konzentrationen im Bereich von 5 bis 125 mg/cc aufweisen. Für die parenterale Verabreichung intramuskulär oder intravenös wird die tägliche Dosis vorzugsweise auf ungefähr 0,1 bis 1,0 g reduziert. Intramuskuläre Zubereitungen umfassen im allgemeinen Lösungen des Antibiotikums mit Konzentrationen im Bereich von 50 bis 100 mg/cc. Die intravenöse Verabreichung geschieht mittels isotonischer Lösungen mit Antibiotikakonzentrationen von ungefähr 10 mg/cc.



  Beide Typen des parenteralen Produktes gelangen am besten als feste Zubereitungen zur Wiederauflösung in den Handel.



   Auch die Herstellung der sauren und basischen Salze der neuen amphoterischen Tetracycline wird von der Erfindung umfasst.



   Im Falle der therapeutisch wirksamen Tetracycline sind auch die mit pharmazeutisch verwendbaren Säuren und Basen gebildeten Salze für die Verabreichung in geeigneter Dosierungsform geeignet. Diese mit pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen hergestellten Salze sind von besonderem Wert bei der Isolierung und der Reinigung der vorliegenden neuen Tetracycline und auch bei der Herstellung von pharmazeutisch verträglichen Salzen.



   Beispiel 1
5 mg 11 a-Chlor-6-desoxy-6-demethyl-6-methylentetracyclin werden in 3 cc Methanol aufgelöst, und es wird eine frisch zubereitete Lösung von Natriumhydrosulfit (20 mg in 2 cc Wasser) zugefügt. Die Mischung wird während 15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, danach wird das Methanol abgeschüttet und der Rückstand mit Butanol extrahiert. Das Butanolextrakt wird konzentriert, um das Produkt, nämlich 6-Desoxy-6-demethyl-6-methylen-tetracyclin zu erhalten. Das Produkt wird aus Acetonitril kristallisiert. Andererseits wird es als Hydrochloridsalz aus Wasser kristallisiert durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure.



   Im Versuch gegen K. Pneumoniae hat das Produkt eine Oxytetracyclinwirksamkeit von mindestens 1100 mcg/mg. Das Produkt zeigt einen   RrWert    von 0,6 und folgt der Lösungsmittelfront im folgenden System: Mobile Phase   20 : 10 : 3    Nitromethan: Chloroform : Pyridin Immobile Phase pH 3,5-Puffer (wässrig)
Beispiel 2
Das Vorgehen gemäss Beispiel 1 wird wiederholt, wobei die folgenden Produkte erhalten werden, welche demjenigen gemäss Beispiel 1 in der Ultraviolett- und der Infrarotanalyse entsprechen (die Infrarotanalyse zeigt ein Fehlen der Carbonylabsorption, was sich durch ein Fehlen eines Maximums bei oder ungefähr bei 5,7 Mikron auswirkt): 7-Chlor-6-desoxy-6-demethyl-6-methylentetracyclin   5-Hydrnxyö -desoxy-6-demethyl-6-methylentetracyclin.   



   Beispiel 3
Eine Mischung von 250 mg   lla-Chlor-6-methylen-    tetracyclin-hydrochlorid und 100 mg Zink in 10 cc Aceton werden während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wonach 5 cc 50/oige   HCl    zugefügt wird.



  Die Mischung   wird-filtriert    und von Aceton befreit. Das   6-Methylen-tetracyclin-hydrochlorid    scheidet sich aus der konzentrierten Reaktionsmischung aus, und wird durch Filtration abgetrennt.



   Dieses Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems von 5 cc HCl und 5 cc Aceton, wobei vergleichbare Resultate erzielt wurden.



   Beispiel 4
6-Methylentetracyclin
250 mg   11 a-Chlor-6-methylentetracyclin    und 250 mg Natriumjodid in 25 cc Aceton werden während 2 Stunden am   Rückfluss    gekocht. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, filtriert und konzentriert, um das Produkt zu erhalten.



   Beispiel 5
6-Methylentetracyclin
250 mg   lla-Chlor-6-methylentetracyclin-hydro-    chlorid werden in 50 cc Aceton während 24 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Mischung wird gekühlt, klar filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um das Produkt als Hydrochloridsalz zu erhalten.



   Beispiel 6
6-Methylentetracyclin
Zu 1 g   lla-Brom-6-methylentetracyclin-hydro-    bromid in 20 cc Wasser werden unter Rühren 320   mg      Kaliumsulfit    zugegeben, das in 5 cc Wasser gelöst war.



  Nach Umrühren während 30 Minuten bei Raumtemperatur erhielt man das Produkt durch Filtration der Reaktionsmischung.



   Beispiel 7
Das Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Hydrojodid- und Phosphatsalz der 6-Methylentetracycline werden nach den Verfahren hergestellt, indem man die amphotere Verbindung in Methanol mit der äquivalenten Menge der entsprechenden Säure umsetzt und Äther zusetzt, um das Salz auszufällen.  



   Beispiel 8
Das Natriumsalz von 6-Methylentetracyclin wird durch Auflösen der Tetracyclinverbindung in Wasser hergestellt, das eine äquivalente Menge Natriumhydroxyd enthält. Die Lösung wird der Gefriertrocknung unterworfen, um das Natriumsalz zu erhalten.



   In ähnlicher Weise werden andere Alkali- und Erdalkalimetallsalze der vorliegenden neuen 6-Methylen Verbindung hergestellt; einschliesslich des Kalium-, Lithium-, Barium-, Calcium-, Strontium- und Magnesiumsalzes.



   In ähnlicher Weise werden auch andere Salze gebildet unter Verwendung einer Vielzahl von Säuren und Basen, z. B. von organischen Carbonsäuren, wie Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Gulonsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure und ähnliche, sowohl als von organischen (Aminen) und anderen anorganischen Basen. Die mit pharmazeutisch verträglichen Säuren oder Basen herge  sbellten    Salze sind nützlich für die Therapie; diejenigen mit pharmazeutisch nicht verträglichen Säuren oder Basen sind nützlich für die Reinigung der neuen Produkte und für die Herstellung von pharmazeutisch verträglichen Salzen.



   Beispiel 9
6-Desoxy-6-demethyl-6-methylentetracyclin
Eine Lösung von 50 g   lla-Chlor-6-desoxy-6-de-    methyl-6-methylentetracyclinhydrochlorid in 500 cc Monomethyläther von Äthylenglycol wird auf   4  C    in einem Eisbad gekühlt, und die stark gerührte Lösung wird mit 50 g Zinkmetallstaub unter allmählicher Zugabe über einen Zeitraum von ungefähr 10 Minuten behandelt. Während dieser Zugabe erhöht sich die Temperatur auf   120 C.    Nachdem die Zugabe beendet ist, beginnt die Temperatur wieder zu fallen. Nach einer totalen Reaktionszeit von 15 Minuten wird das Zink durch schnelle Filtration entfernt und mit dem Lösungsmittel nachgewaschen. Dem Filtrat wird über einen Zeitraum von ungefähr 10 Minuten 1 Liter Wasser allmählich zugefügt. Es bildet sich eine gelbe Aufschlämmung des Zinkkomplexes des Produktes.

   Danach wird das pH der Lösung mit 100/oigem wässrigem Natriumhydroxyd auf 6,8 eingestellt.



   Die entstehende Aufschlämmung wird während ungefähr 1,5 Stunden in einem Eisbad digeriert und dann filtriert. Der nasse Kuchen wird dann in 750 cc Wasser wieder aufgeschlämmt, und man fügt tropfenweise konzentrierte Salzsäure zu bis man eine klare Lösung erhält. Ein geringer   Überschuss    an konzentrierter Salzsäure bewirkt eine schnelle Kristallisation des 6-Desoxy-6-demethyl-6-methylentetracyclinhydrochlorides in Form von glänzenden Nadeln. Nach dem Digerieren während einer Stunde wird das Produkt filtriert und getrocknet. Die Ausbeute des Produktes beträgt 37,8 g.



  Das Produkt schmilzt bei 213,8-214,2 C unter Zersetzung.



   Beispiel 10    6-D esoxy-6-demethyl-6-methylentetracyclin   
11a-Chlor-6-desoxy-6-demethyl-6-methylentetracyclin wird auch mit den folgenden entsprechenden Reagenzien wirksam zu   6-Desoxy-6-demethyl-6-methylen-    tetracyclin   dechloriert:    Wässriges Phenylhydrazinacetat Wässriges Ferrosulfat   Natriumformaldehydsulfoxylat    Hypophosphorige Säure und Palladiumschwarz Eisenpulver in Dimethylformamid Raney-Nickel in 50%iger wässriger Essigsäure
Wie für den Fachmann naheliegend, können die 6-Methylentetracycline unter vielen Bedingungen teilweise in ihre   C . 4-Epimere    übergeführt werden. Insbesondere bei pH-Werten zwischen 2 und 6 und in solchen Lösungsmitteln wie Eisessig.

   In der Praxis enthalten das nach den hierin beschriebenen Verfahren isolierte 6-Methylentetracyclin kleine Mengen, d. h. weniger als 20    /o    ihrer   C . 4-Epimere.    Die 5-Hydroxy-methylentetracycline sind gegenüber der C.4-Epimersation stärker resistent. Die   C . 4-Epimere    der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können aus den Mischungen isoliert werden unter Verwendung von Standard-Methoden wie der Papierchromatographie oder der Gegenstromverteilungstechnik. Die im wesentlichen reinen C.4-Epiverbindungen können wieder in die normalen stärker wirksamen Verbindungen übergeführt werden, und zwar durch Verfahren, wie sie dem Fachmann wohlbekannt sind, z. B. durch Behandlung mit Eisessig.



   Beispiel 11
6-Desoxy-6-demethyl-6-methylen-5-oxytetracyclin
Methode A
Einer Lösung von 5 g   11 a-Chlor-6-methylen-5-oxy-    tetracyclin (als Hydrojodid) in 125 cc verdünnter Chlorwasserstoffsäure (1 Teil konzentrierte HCl in 55 Teilen Wasser) werden bei 200 C 2 g Zinkstaub zugefügt. Nach einem Rühren von 10 Minuten wird das Zink abfiltriert, das Filtrat auf einen pH-Wert von 0,8 eingestellt und mit Butanol extrahiert. Der Butanolextrakt wird unter reduziertem Druck zu einem Rückstand eingeengt, der mit Äther aufgeschlämmt wird. Der äther-unlösliche Rückstand wird aus Methanol-Acetonkonz.-HClAther umkristallisiert, um das Produkt als Hydrochlorid-mono-methanolat (2,5 g) mit einem Schmelzpunkt von 2050 C unter Zersetzung zu erhalten.



   Die Ultraviolettanalyse in 0,01 n-HCl in Methanol zeigt   #max252m ,    E 1 cm 1%, 450 und   #max   345 m  E 1 cm 1%, 302; in 0,01n NaOH in Methanol,   #max    235 m , E 1 cm 1%, 442;   #max    254 m , E 1 cm 1%, 408;   #max 385 m  E 1 cm 1%,   329; inf280 m , E 1 cm 1%, 329; in   0,01n      MgCl2    in Methanol,   #max    240 m , E 1 cm 1%, 461;   #max    277 m  E 1 cm 1%, 326;   #max    351 m , E 1 cm 1%, 282.



   Die Infrarotanalyse zeigt die hauptsächlichsten Gipfelpunkte bei   6, 03,      6 2    6 37 und 6,87 Mikron. Der Bioversuch zeigt einen Wert von 2000 bis 2400 mcg/mg (K.-Pneumonia-trubimetrischer Versuch mit Oxytetracyclin als Standard). Die Elementaranalyse des Produktes ergibt die folgenden Werte: C   55,0;    H   5,2;    N   5,5;      Cl 7,0;    OCH3   3,4.    Das Produkt zeigt Rf-Werte von 0 und 0,35 in den folgenden Systemen: Mobile Phase Immobile Phase (1) 20 :

   Toluol-Pyridin pH 4,2-Puffer (wässrig) gesättigt mit pH   4,2-Puffer    (2) 20 : 10 : 3 Nitromethan, pH 3,5-Puffer (wässrig) Chloroform, Pyridin, gesättigt mit pH 3,5-Puffer      Methode    B
Eine Mischung von 1 g   lla-Chlor-6-methylen-5-    oxytetracyclin in 10 cc Methanol enthaltend 200 mg 5%iges Rhodium auf Kohle wird bei Raumtemperatur unter einem   Wasserstoffgasdruck    von einer Atmosphäre hydriert bis eine äquimolare Menge des Wasserstoffes aufgenommen   ist -(2    Stunden). Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingeengt und der Rückstand wie bei Methode A kristallisiert.



   Methode C
Eine Mischung von 1 g 11a-Chlor-6-methylen-5-oxytetracyclin in 70 cc Wasser, enthaltend 1 g Natriumhydrosulfit, wird während 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird dann mit Butanol extrahiert und das Butanolextrakt zur Trockene verdampft.



  Das Produkt wird wie bei Methode A aus dem Rückstand kristallisiert.



     Methode    D
Unter Verwendung des Verfahrens gemäss Methode A wird   11 a-Fluor-6-desoxy-6-demethyl-6-methylen-5    oxytetracyclin-perchloratsalz zu   6-Desoxy-6-demethyl-6-    methylen-5-oxytetracyclin reduziert.



   Das kristalline chlorwasserstoffsaure Methanolatprodukt dieses Beispiels kann aus Isopropanol zum 6-Desoxy-6-demethyl-6-methylen-5-oxytetracyclinhydrochlorid umkristallisiert werden. Das umkristallisierte Material zeigt die folgenden Gipfelpunkte bei der Infra  rotanalyse: 3,1, 3,75, 6,02, 6,23, 6,36, 6,55, 6,9, 7,35, 7,6, 7,8,      8,15,      8,26,      8,5,      9,27,      9,95,    10,55,   10,8,      11,53,    11,93 und 12,15 Mikron.



   Beispiel 12
I. 7,11a-Dichlor-6-desoxy-6-demethyl-6-methylen   5-hydroxytetracyclin   
Methode A
Zu 5 g lla-Chlor-6-desoxy-6-demethyl-6-methylen5-oxytetracyclin-hydrojodid, in 15 cc flüssigem Fluorwasserstoff auf Eisbadtemperatur gekühlt, werden 1,5 g N-Chlorsuccinimid zugegeben. Die Lösung wird während   1t/2    Stunden bei Eisbadtemperatur gerührt. Das rohe Produkt wird durch einen Zusatz von 500 cc Äther ausgefällt und durch Filtration abgeschieden.



   Das rohe Produkt wird in Methanol bei   Raumtem-    peratur aufgenommen, das unlösliche Material abfiltriert, das Filtrat mit aktiver Kohle behandelt, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Der entstehende Rückstand wird in verdünnter Salzsäure aufgenommen, von welcher das Produkt als Hydrochlorid kristallisiert.



  Die   Ultraviolettanalyse    in   0,01n-HCl    in Methanol zeigt   #max      239 m , E 1 em 1%, 352; #max    378 m , E 1 cm 1%, 60;   Beugung 258 m, nut, E 1 cm 1%, 324.   



  Die Infrarotanalyse zeigt prinzipielle Bänder bei   5,7,    6,0 und 6,9 Mikron.



   Methode B
5 g 11a-Chlor-5-oxytetracyclin-6,12-hemiketal werden zu 15 cc flüssigem Fluorwasserstoff bei Eisbadtemperatur zugegeben. Nach dem Rühren während 3,5 Stunden bei Eisbadtemperatur wird das Verfahren gemäss Methode A dann durchgeführt, nachdem man dieselbe Gewichtsmenge   N-hlcr-succinimid    zugegeben hat, um das Produkt zu erhalten.



   Eine andere und etwas praktischere Methode des   Anfarbeitens    wird wie folgt durchgeführt. Nach der Entfernung des grössten Teiles des flüssigen   Fluorwasser-    stoffes werden zuerst 100 cc Wasser und dann 5 g ss-Naphthalinsulfonsäure zugefügt. Das Produkt schlägt sich als   ss-naphthalinsullonsaures    Salz nieder und wird dann durch   Filtration    abgetrennt. Eine weitere Aufarbeitungsmethode geschieht mittels Verdünnung der ursprünglichen Reaktionsmischung mit 6 bis 7 Volumen Wasser und wird gefolgt von einem tropfenweisen Zusatz an konzentrierter Säure, um das Perchlorat und die ss-naphthalinsulfonsauren Salze niederzuschlagen, wie das im vorgehenden beschrieben ist. 

   Das so erhaltene rohe Perchloratsalz kristallisiert in Form von langen Nadeln aus Isopropanol, die bei der Ultraviolettanalyse Maxima bei 260 bis 377   mjt    und eine Beugung bei 160   mjt    zeigt. die Infrarotanalyse zeigt Gipfelpunkte bei 5,7 6,0, 6,26, 6,55, 6,88, 7,2, 7,85 und 8,35 Mikron.



      Maxima bei 234 mjt (log e 4,24), 253 m, lt (log e 4,22) und 389 m, u (log e 4,12) und eine Beugung bei 284 m,    (log   e    4,07) festzustellen; in 0,01 m-MgCl2 in Methanol   sind Maxima bei 241 m  (log # 4,32) festzustellen; 349 m, u (log e 4,04); und 372 mpt (Schulter) (log e 4,02).   



   Das Produkt zeigt die folgenden Rf-Werte in den angegebenen Lösungsmittelsystemen: Rf-Wert Mobale Phase   ImmobilEe Phase    0,35 Äthylacetat, wässriger Phosphat gesättigt mit Wasser Puffer (pH-3) 0,33 Äthylacetat McIlvaines-Puffer gesättigt mit Wasser pH 4,2
Der Bioversuch (K. Pneumonia-oxytetracyclin Standard) ergibt einen Wert von 6000 mcg/mg.



   Das kristalline Perchlorsalz des Produktes des vorausgehenden Beispieles wird hydriert, um dieses Produkt zu ergeben, welches aus Methanol und 700/oiger Perchlorsäure kristallisiert Das Perchloratsalz des Produktes zeigt identische Ultraviolettspektren mit demjenigen der amphoteren Base.



   Methode C
Durch Reduktion von 7,11   a-Dichlor-6-desoxy-6-      demethyl-6-methylen-5 -oxytetracyclinperchlorat    mit Zink und Säure gemäss dem Verfahren nach Beispiel 11 wird ebenfalls das gewünschte Produkt erhalten.



   Beispiel 13
I. 7-Brom-l   1 a-chlor-6-desoxy-6-demethyl-   
6-methylen-5-oxytetracyclin
Dieses Produkt wird nach den Verfahren gemäss Methode A und B nach Beispiel 12/I. hergestellt, wobei eine äquivalente Menge von N-Bromsuccinimid anstelle von   N-Chlorsuccinimid    verwendet wird.



   II.   7-Brom-6-desoxy-6-demethyl-6-methylen-   
5-oxytetracyclin
Dieses Produkt wird aus dem Produkt gemäss Beispiel 14/I. erhalten, und zwar durch eine Natriumhydro- sulfitbehandlung, wie sie in Beispiel   12/1.    beschrieben ist.



   Die folgenden Verbindungen werden aus den entsprechenden 11 a-Halogenverbindungen nach den Verfahren der vorausgehenden Beispiele hergestellt: 7-Chlor-l 1 a-fluor-6-desoxy-6-demethyl-6-methylen
5-oxy-tetracyclin 7-Jod-l 1   a-chlor-6-desoxy-6-demethyl-6-methylen-   
5-oxy-tetracyclin   7-Brom-1 1    a-fluor-6-desoxy-6-demethyl-6-methylen
5-oxy-tetracyclin.



   Diese Verbindungen werden nach den oben erwähnten Verfahren in die entsprechenden   lla-Deshalogen-    verbindungen übergeführt.



   Beispiel 14
I.   lla-Chlor-9-nitro-6-desoxy-6-demethyl-   
6-methylen-5-oxytetracyclin
Zu ein g 11 a-Chlor-6-desoxy-6-demethyl-6-methylen-5-oxytetracyclin in 20 cc Essigsäure wird 1 cc konzentrierte   HNO9    zugefügt. Die Mischung wird 12 Stunden stehen gelassen, dann auf ein Viertel des ursprünglichen Volumens eingeengt, und es werden 200 cc Äther zugefügt. Das Produkt scheidet sich als Nitratsalz ab und wird durch Filtration abgeschieden.



   In ähnlicher Weise wird die entsprechende   lla-    Fluorverbindung hergestellt.



   II. 9-Amino-6-desoxy-6-demethyl-6-methylen
5-oxytetracyclin
Das Produkt aus Stufe I wird nach dem Reduktionsverfahren hydriert, wie es früher beschrieben worden ist, um die entsprechende Verbindung zu erhalten.



   Beispiel 15
I.   7,11    a-Dichlor-9-nitro-6-desoxy-6-demethyl
6-methylen-5 -oxytetracyclin    Ein Gramm 7,1 11a-Dichlor-6-desoxy-6-dimethyl-6-    methylen-5-oxytetracyclin-hydrochlorid wird in 20 cc Essigsäure aufgelöst, und es wird ein cc konzentrierte   HNOS    zugefügt. Die Mischung wird während 12 Stunden stehengelassen und dann auf   t/4    des ursprünglichen Volumens eingeengt. Es werden tropfenweise 200 cc Äther unter Rühren bei Eisbadtemperatur zugefügt. Das Rühren wird noch während 3 Stunden fortgesetzt, und der Feststoff wird dann durch Filtration abgeschieden.



  Der Feststoff wird mehrere Male in Äther aufgeschlämmt und dann getrocknet, um das Produkt als Hydrochloridsalz zu erhalten. Unter Verwendung desselben Verfahrens können die folgenden Produkte aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen erhalten werden: 7-Chlor-l 1 a-fluor-9-nitro-6-desoxy-6-demethyl
6-methylen-5-oxytetracyclin 7-Brom-1 1   a-chlor-9-nitro-6-desoxy-demethyl-   
6-methylen-5 -oxytetracyclin 7-Chlor-l 1 a-fluor-9-nitro-6-desoxy-6-demethyl
6-methylen-5 -oxytetracyclin
II.



   Diese Produkte werden nach den oben beschriebenen Reduktionsverfahren in das 7-Brom- und das 7-Chlor-9-amin-6-desoxy-6-demethyl-6-methylen-5-oxytetracyclin übergeführt. Sie werden chemisch (Zn in verdünnter   HC1)    oder katalytisch (Rhodium) zu 7-Chlor, 7-Jod und 7-Brom-9-amino-6-desoxy-6-demethyl-6  methylen-5-oxytetracyclin    reduziert.



   Beispiel 16
6-Desoxy-6-demethyl-6-chlormethylentetracyclin
Einem Mol   lla-Chlor-6-desoxy-6-demethyl-6-chlor-    methylentetracyclin in 45 cc Methanol werden 100 mg 50/oiges Rhodium auf Kohle hinzugefügt. Die Mischung wird unter Rühren bei Raumtemperatur hydriert, und zwar unter einem Wasserstoffgasdruck von einer Atmosphäre, bis ein Mol Wasserstoff aufgenommen ist. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird die Lösung unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgeschlämmt, filtriert und getrocknet, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird.



   Unter Verwendung dieses Verfahrens können die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden   lla-    Halogenverbindungen erhalten werden. Es ist offensichtlich, dass bei dieser Reaktion die Nitroverbindungen zu Aminoverbindungen reduziert werden, was mit sich bringt, dass mehr als ein Mol Wasserstoff verwendet wird.  



  6-Desoxy-6-demethyl-6-bromäthylentetracyclin 9-Brom-6-desoxy-6-demethyl-6-brommethylen tetracyclin 9-Chlor-6-desoxy-6-demethyl-6-chlormethylen tetracyclin 7-Chlor-6-desoxy-6-demethyl-6-chlormethylen tetracyclin 7-Brom-6-desoxy-6-demethyl-6-chlormethylen tetracyclin   7-Chlor-6-desoxy-6-demethyl-6-brommethylen-    tetracyclin 9-Amino-6-desoxy-6-demethyl-6-methylentetracyclin 6-Desoxy-6-demethyl-6-aminomethylentetracyclin 9-Chlor-6-desoxy-6-demethyl-6-aminomethylen tetracyclin 9-Amino-6-desoxy-6-demethyl-6-chlormethylen tetracyclin 9-Brom-6-desoxy-6-demethyl-6-aminomethylen tetracyclin 9-Amino-6-desoxy-6-demethyl-6-brommethylen tetracyclin   7-Chlor-6-desoxy-6-demethyl-6-aminomethylen-    tetracyclin.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines 6-Methylentetracyclins, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 11 am Halogen-6-methylentetracyclin der Formel EMI10.1 worin R = H oder OH Xt = C1 oder F X und Z = H, C1, Br oder I, und Y = H, C1, Br, I oder NO2 ist wenn R = H,Z = H oder C1 ist wenn R = HundXj = F, Z = Hist wenn R = OH oder Z = C1, X = H ist, und wenn X =H,Y =HodcrNO2ist, an der 11-Stellung dehalogeniert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogen durch chemische Dehaloge nierung entfernt wird.
    2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogen entfernt wird durch Behandlung des 11a-Halogen-6-methylen-tetracyclins mit einem wässrigen Alkalimetallhydrosulfit, oder Zink in Gegenwart eines Protonendonators.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehalogenisierung durch katalytische Hydrierung erfolgt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung in ein entsprechendes saures oder basisches Salz umwandelt.
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