DE2240215A1

DE2240215A1 - Verfahren zur herstellung von alpha - eckige klammer auf carbo(5-indanyloxy) eckige klammer zu -benzylpenicillin

Info

Publication number: DE2240215A1
Application number: DE2240215A
Authority: DE
Inventors: Susumu Nakanishi
Original assignee: Pfizer Corp Belgium
Current assignee: Pfizer Corp Belgium
Priority date: 1971-09-14
Filing date: 1972-08-16
Publication date: 1973-03-22
Also published as: FR2150814A1; ES406013A1; SE383888B; FR2150814B1; AU4552272A; FI56183B; NL175827B; DE2240215C3; CA963463A; US3759898A; FI56183C; AR193124A1; NL7211396A; AU456874B2; NL175827C; DE2240215B2; JPS5421359B2; BE787821A; JPS4836187A; GB1327563A

Description

«CHTSANWXITE

DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIL ALFRED HOEPPENER DR. JUR. DtPL-CHEM. H-J, WOLFF DR. JUR. HANS CHR, BEIL

623FiANXFUtTAMMMN-HOCHSr

Unsere Nr. 18 068

Pfizer Ine.
New York, N.Y., V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von tf-/""Carbo(5-indanyloxy27-benzylpenicillin.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ©(-/"CarlJoCS-indanyloacyj/teiizylpenicillin, das bei oraler Verabreichung eine hohe antibakterielle Wirksamkeit entwickelt.

Die obige Verbindung gehört zur Pamilie der "Penicilline, die die nachstehend angegebene allgemeine SOrmel besitzen und sich untereinander in Substituenten R unterscheiden; der Acylrest an der 6-Aminogruppe der Penicillansäure ent-

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stammt einer Carbonsäure oder deren funktionellem Derivat, z.B. einem Acylchlorid oder -anhydrid.

⁰ H R-C-N

/und
Sie pharmakodynamisehen antibiotischen Eigenschaften eines Penicillins werden weitgehend durch die Art des Restes R bestimmt. Die am weitesten verwendeten Penicilline weisen ala Heat R den Benzyl-, Phenoxymethyl- oder o(-Phenoxyäthylrest auf. Diese bekannten Analoga sind hochwirksame Antagonisten gegen gram-positive Mikroorganismen, besitzen jedoch nur begrenzte Wirksamkeit gegenüber gram-negativen Mikroorganismen. Drogen, die das Wachstum gram-negativer Infektionen, z.B. von £. coli bekämpfen, sind daher für den Arzt besondere wertvoll.

Neuere Bemühungen zur Verbesserung des WJrkungsprofils innerhalb der Klasse der Penicilline führten zur Synthese des OC-Carboxybenzylpenicillins (siehe US-PS 3 142 673), einem Antibiotikum mit breitem Wirkungsspektrum und erhöhter Wirksamkeit gegen gram-negative Infektionen bei parenteraler Verabreichung. Die niedrige orale Wirksamkeit veranlagte dann jedoch die Synthese oral wirksamer Ester des 0(-Carboxybenzylpenicillins. Die Synthese solcher Ester ist in der belgischen

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Patentschrift 726 421 "be schrie "ben, gemäß welcher die 6-Aminopenicillansäure mit einem Arylcarboxyketen-säurederivat kondensiert wird, wogegen die "belgische Patentschrift 738 353 die Synthese der genannten Ester durch Kondensation der 6-Aminopenicillansäure mit einem Arylmalonsäurehalbesterchlorid beschreibt.

Es wurde nun gefunden, daß ein Ester desc^-Carboxybenzylpenicillins, nämlich (^-/~"Carbo(5-indanylOxyJf7-benzylpenicillin erhalten wird, indem man (X-Carboxybenzylpenicillin in Gegenwart von NjU'-Dicyclohexylcarbodiimid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einem pH-Wert zwischen 2 und 8 mit 5-Indanol umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren bietet mehrere Vorteile gegenüber den' bisher beschriebenen Verfahren. Es ist einstufig, ausgehend vom 0(-Carboxybenzylpenicillin, welches aus 6-Aminopenicillansäure und Phenylmalonsäure (US-PS 3 142 673) erhalten wird. Das Verfahren erlaubt die Einführung der Estergruppe in der letzten Synthesestufe, so daß die Einführung dieses Restes in die Phenylmalonsäure in mehrstufigem Abstand vom Endprodukt vermieden wird und man die Verfahrenskosten beträchtlich senken kann.

Besonders überraschend beim erfindungsgemäßen Verfahren ist die hohe Spezifität bei der Veresterung der ^(-Carboxygruppe gegenüber der 3-Stellung des Penicillinmoleküls.

Die Untersuchung des Endprodukts durch Dünnschichtenchromatographie zeigte ferner, daß mehr als 96$ des isolierten Materials aus dem gewünschten Produkt und die Nebenprodukte aus Benzylpenicillin (Ό$) und Penicillinsäure (2,9%) bestehen.

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Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von ^-/~Carbo(5-indn^ayloxyJ_7benzylpenicillin in einem nicht-wässrigen, reaktionsinerten Lösungsmittel beim pH-Wert 2,5 durchgeführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird zweckmäßig mit einem Molverhältnis zwischen t^-Garboxybenzylpenicillin und 5-Indanol von etwa 1:1 durchgeführt, obgleich häufig ein Penicillinüberschuß von bis zu 5?S von Vorteil sein kann. Wie bereits erwähnt, besteht das Kondensationsmittel des Verfahrens aus N,M'-Dicyclohexylcarbodiimid, das im gleichen Holverhältnis wie das 5-lndanol eingesetzt wird. Bei der praktischen Durchführung wird eine Lösung des otrCarboxybenzylpenicillins, welches aus dem Mono- oder Dinatriumsalz unter Verwendung einer geeigneten anorganischen Säure hergestellt wird, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit einer etwa äquimolaren Menge des Diimids, welches im gleichen oder einem anderen reaktionsinerten Lösungsmittel gelöst ist, behandelt, worauf nach wenigen Minuten der Zusatz des 5-Indanols erfolgt. Das Lösungsmittel stellt keinen kritischen Parameter des Verfahrens dar, sondern verschafft lediglich eine einheitliche Kontakiftaase für die Ausgangsmaterialien. Die Neutralisation des Mono- oder Dinatriumsalzes des OUCarboxybenzylpenicillins zu Beginn der Umsetzung führt zu einem pH-Wert zwischen 2 und 3, bei dem beide Carboxylgruppen des Penicillins, d.h. die o<f- und die 3-Carboxygruppe, in nicht-ionisierter Form vorliegen. Das erfindungsgemäße Verfahren kann zwar im pH-Bereich von 2 bis 8 durchgeführt werden, aufgrund von Ausbeute und Produktqualität wird jedoch ein pH-Wert zwischen 2 und 3 bevorzugt.

Unter einem reakt onsinerten Lösungsmittel wird ein Lösungsmittel verstanden, welches unter den Verfahrensbedingungen nicht merklich mit den Produkten oder Ausgangsmaterialien in

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Reaktion tritt. Ein weiteres Kriterium bei der Wahl des Lösungsmittels sind dessen Löslichkeitseigenschaften hinsichtlich des kondensierenden Diimids und des daraus als Nebenprodukt entstehenden Dieyclohexylharnstoffs. Ein geeignetes Lösungsmittel sollte etwa 1oo mg des Diimids im Milliliter lösen, jedoch nur geringe oder keine Lösungsmitteleigenschaft für das Harnstoff-Nebenprodukt besitzen. Bei diesen Tor aus Setzungen trägt das Lösungsmittel wesentlich zur Abscheidung des angestrebten Produkts in relativ hoher Reinheit bei, so daß mühsame Reinigungsverfahren vermieden werden. Die geeigneten Lösungsmittel müssen selbstverständlich günstige Lösungsmitteleigenschaften hinsichtlich Ausgangsmaterialien und Endprodukt besitzen. Bevorzugte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Methylenchlorid und Äthylacetat. Während es sich bei den Lösungsmitteln um nicht-wässrige Lösungsmittel haiidelt, können geringe Feuchtigkeitsmengen darin toleriert werden, ohne daß der Reäct ionsverlauf merklich nachteilig beeinflußt wird.

Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs durchgeführt werden. Normaltemperaturen zwischen 2o und 3o C werden bevorzugt, um eine Decarboxylierung des o(-Carboxybenzylpenicillins oder Hydrolyse des ß-Lactamrings zu vermeiden. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und hängt von Konzentration, Temperatur und Reaktionsfreudigkeit des Ausgangsmaterials ab. Bei Anwendung der vorstehend genannten Temperatur ist die Umsetzung gewöhnlich innerhalb 4 Ws 8 Stunden beendet.

Der Indanylester des D(-Carboxybenzylpeni eillins wird nach bekannten Methoden isoliert. In der Praxis wird das umgesetzte Reaktionsgemisch zunächst abfiltriert, um'den Dicyclohexyl-

/mit harnstoff zu entfernen, dann wird dem Lösungsmittel Methyliso-

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butylketon verdünnt und schließlich mit Wasser gewaschen. Die das gewünschte Produkt enthaltende organische Phase wird mit einer geeigneten Base behandelt, das entsprechende Salz fällt dann beim Stehen aus. Das isolierte Salz kann direkt für chemotherapeutische Zwecke eingesetzt werden, oder man kann die freie Säure durch Behandlung des Salzes mit einer geeigneten Säure freisetzen und dann in ein anderes Salz überführen.

Wie bereits erwähnt, ist eine charakteristische Eigenschaft der erfindungsgemäß erhaltenen sauren Verbindung deren Fähigkeit zur Bildung basischer Salze. Das Produkt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird durch Umsetzung der Säure

mit einer geeigneten Base in wässrigem oder nicht^wässrigem in

Mediumfein basisches Salz überführt. Verschiedenartige basische Reagentien kommen hierfür infrage, beispielsweise organische Amine, Ammoniak, Alkalimetallhydroxyde, »carbonate, -Bicarbonate, -hydride und -alkoxyde, ferner Erdalkalimetallhydroxyde, -hydride, -alkoxyde und -carbonate. Als Beispiele seien Ammoniak, primäre Amine wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin, p-l'oluidin, Äthylamin, Octylamin, sekundäre Amine wie Dicyclohexylamin und tertiäre Amine wie Diäthylanilin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und 1,5-Diazabicyclo/~*4,3,0,7-5-nonen, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, Natriumäthylat, Kaliummethylat, Magnesiumhydroxyd, Calciumhydrid und Bariumhydroxyd genannt.

Zur Ausnützung der chemotherapeutischen Wirksamkeit wird selbstverständlich die Verwendung pharmazeutisch verträglicher Salze bevorzugt. Aufgrund der Unlöslichkeit in Wasser, hoher Toxizität oder fehlender Kristallinität sind zwar einige Salze ungeeignet oder weniger geeignet für pharmazeutische Anwendungsformen; derartige wasserunlösliche oder toxische

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Salze können jedoch wie oben "beschrieben in die entsprechende Säure überführt v/erden, oder man kann daraus pharmazeutisch verträgliche basische Salze herstellen. Bevorzugte, pharmazeutisch verträgliche Salze sind die !atrium-, Aluminium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze, z.B. die Salze mit Procain, Dibenzylamin, IJ,IM' -Dibenzyläthylendiamin, W, N-Bis- (dehydroabietyl)-äthylendiamin, 1-lJphenamin, N-Xthylpiperidin, K-Benzyl-ß-phenäthylamin, Triäthylamin sowie die Salze mit anderen Aminen, die zur Salzbildung mit Benzylpenicillin bereits verwendet wurden.

Das im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial benötigte O(-Carboxybenzylpenicillin wird nach dem Verfahren der US-PS 3 142 673 hergestellt. 5-Indanol und N.N'-Mcyclohexylcarbodiimid sind handelsübliche Chemikalien.

ö/-_^~Carbo(5-indanyloxy_i}_7l^:)erizylP^enicillin ist in vitro wirksam gegen zahlreiche Mikroorganismen einschließlich gram-rpositiver und gram-negativer Bakterien. Die Wirksamkeit kann durch in vitro-Tests gegen verschiedene Organismen im llirn-nerz-Infusionsmedium unter Anwendung der üblichen zweifachen Serienverdünnungstechnik demonstriert werden«, Aufgrund der in vitro ermittelten Wirksamkeit ist die Verbindung brauchbar zur topischen Anwendung in Form von Salben, Cremes und dgl., ferner zum Sterilisieren, z.B. von Gerätschaften aus Krankenzimmern.

Das Penicillin ist auch in vivo ein wirksames antibakterielles Mittel, und zwar nient nur bei parenteraler, sondern auch bei oraler Verabreichung. ·

Die am beaten geeignete Dosis wird selbstverständlich im jeweiligen Fall vom Arzt bestimmt, sie hängt von Alter, Gewicht

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Ansprechen des Patienten, ferner der Art und dem Ausmaß der Symptome ab. Häufig findet man, daß bei oraler Verabreichung größere Wirkstoffinengen als bei parenteraler Verabreichung zur Erreichung des gleichen Drogenspiegels benötigt werden.

Unter Berücksichtigung dieser Faktoren liegt die wirksame tägliche Dosis bei oraler Verabreichung beim Menschen bei etwa 2o-1oo mg/kg pro Tag, vorzugsweise bei etwa 3o-6o mg/kg pro Tag, wobei die Verabreichung in einer einzigen oder in mehreren Dosen erfolgen kann. Die parenterale Dosis beträgt 15-75 mg/kg pro Tag und vorzugsweise etwa 1o bis 4o mg pro Tag, womit die Symptome der Infektion wirksam erleichtert werden. Die angegebenen Werte dienen nur der Illustrierung, selbstverständlich können in speziellen Fällen höhere oder niedrigere Dosen infrage kommen.

Der erfindungsgemäß erhaltene Penicillinester wird bei oraler Verabreichung besser absorbiert als die entsprechende freie Säure oder das Alkalimetallsalz»- Er stellt daher eine zweckmäßige und wirksame Dosierungsform dejf θί-Carboxybenzylpenicillins dar.

Das O(-/~"0arbo(5-indafiyloxy^7tenzylpenicillin, das selbst relativ geringe "wirkung gegen gram-negative Organismen ausübt, wird bei oraler Verabreichung an Tiere und Menschen zur Stammsäure umgewandelt, die ein breites Ylirkungsspektrum gegenüber gram_negativen und gram-positiven Bakterien besitzt. Der obige Ester dient somit als Vorform der Stammverbindung,in die er in vitro biologisch überführt wird. Die metabolische Umwand^ H§§ Esters zur Säure erfolgt mit solcher Geschwindigkeit, daß eine wirksame, dauerhafte Konzentration der Stammsäure im Tierkörper bereitgestellt wird. Der Ester dient somit auch als Depot für die Stammsäure.

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Zur Bestimmung der Wirksamkeit des Cy-/~~Carbo(5-indanyloxy27-benzylpenicillins in vitro wird die allgemein anerkannte, zweifache Serienverdünnungstechnik angewandt. Die Bndkonzentrationen des Wirkstoffs pro ml liegen zwischen 1oo meg im ersten Röhrchen und o,19 meg im zehnten Röhrchen. Das Inokulum "besteht aus o,5 ml einer 1 χ 1o -Verdünnung einer S standardisierten Kultur. Das Endvolumen in jedem Röhrchen oder Becher beträgt 1,o ml. Die Röhrchen werden bei 37 C ca. 24 Stunden inkuMert. Als Medium wurde Witkins synthetisches Hinr-Herz-Infusionsmedium verwendet. Die Ergebnisse sind dargestellt anhand der geringsten Menge der Verbindung, die eine vollständige Wachstumsinhibierung zur Folge hat (ersichtlich aus der Abwesenheit einer groben Trübung).

Das antimikrobielle Wirkungsspektrum des O(-/"~Carbo(5-indanyloxy^Tbenzylpenicillins gegen verschiedene Bakterien zeigt die folgende Tabelle I. Die Versuche wurden unter den oben genannten . ' sierten !Bedingungen durchgeführt, wobei die minimale .konzentration ermittelt und aufgezeichnet wurde, bei der das Wachstum der Organismen ausblieb:

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- 1G -

Tabelle I

In Vitro-V/erte von ty! -/ Carbo(5-indanyloxyJy benzylpenicillin

(minimale inhibierende Konzentration in mcg/ml) Organismus Natriumsalz KaliumsQlz

Staph. aureus 5 Staph. aureus 4oo Strept. pyogenes 8668 Strept. pyogenes o2o3 Strept. faecalis A121 Dip. pneumoniae A. aerogenes 2 E. coli 266 Pr. vulgaris 59 Ps. aeruginosa 173 Sal. typhosa 344 K. pneumoniae 132 Vibrio comma Past, multocida PM Pseudomonas 1o49o

0,62	o,21
1oo	1oo
o,oo2	o,oo45
o,oo9	o,oo2
o,78	o,78
o,o31	o,o31
6,25	6,25
3,12	6,25
3,12	1,56
1oo	1oo
12,5	6,25
1,16	3,12
3,12	3,12
1,25	1,25
1,56	1,56

Zur Bestimmung der in vivo-Aktivität wurden akute systemische Infektionen bei iiäusen durch intraperitoneale Inokulierung einer standardisierten Kultur (in 5',·' Hagenschleim von Schweinen suspendiert) erzeugt. Das Ausmaß der Infektion betrug stets 1 bis 1o LD- , d.h. J.ethale Dosis-Ioovi: 1- bis 1o-fache Anzahl Organismen, die zur Abtötung von 1oo> der Hausen erforderlich waren. Die Behandlung mit der 'festverbindung begann 1/2 Stunde nach der Infektion. Eine zweite Dosis wurde 4 Stunden spät or verabreicht. Nach einer w'artczoit von 4 Tagen wurden dia lebenden l-:äuse gezählt und der

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Prozentsatz wurde berechnet. Diese Werte wurden dann in ProMts umgerechnet und ein PD₁- -Wert in mg/kg wurde unter Verwendung einer Probit-Methode (Batson 1957) berechnet. Die PD₁- ist die Antibiotika-Dosis, die zum Schutz von 5ofo der "behandelten Mäuse gegen die sonst lethale Infektion benötigt wird.

Die Tabellen II und HA zeigen die in vivo ermittelten Werte für Ctf -(Üarbo(5-indanyloxy27tenzylpenicillin_f verglichen mit den Werten für andere Penicilline. Die PDt- -Werte wurden wie ober,, erläutert erhalten.

Tabelle II

Wirksamkeit vonO(-^f"Garbo(5-inda-nyloxyJ_7benzylpenicllin und Penicillinen gegen E. coli bei Mäusen.

PD₅₀ (mg/kg mit 95$ Si ⁵ grenze)

Sicherheitsgrenze,'

Antibiotikum Oral Subkutan

O( -/~*C arb ο (5 - indany 1 ο xyj.7-

1oo	15	55 +	19
1oo	1oo
25 +	27 +	19

benzylpenicillin 54+8 51+11

Carbenicillin Penicillin G Ampicillin

Natrium- und Kaliumsalz zeigen vergleichbare Aktivität. Cephaloglycin zeigt gegen denselben E. coli-Stamm eine orale PD₅₀ von 25 mg/kg.

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Tabelle IIA

Wirksamkeit von 06-/~~Carbo(5-indanyloxy27benzylpenicillin und Carbenicillin in vivo gegen verschiedene Pathogene.

infizierender Organismus

Sicherheits-

PD₁₅₀ (mg/kg mit

³ grenze) (X -/~Car bo (5 -indanyloxy27 benzylpenicillin Carbenicillin

Oral

Subkutan Subkutan

Escherichia coli 51A266

Salmonella choleraesuis 58B242

Pasteurella multocida 59Aoo1 Proteus vulgaris 57Ao59 Staphylococcus aureus 5 Streptococcus pyogenes o2o3

2o,5+6,1 22 + 5,9 21,5 + 5,9

13o+37,7 105+48,6 9o + 26,5

6,7 + 1,8 12,o + 2,2 12,o + 2,5

32o + 154 29o + 135 25o + 69

40 + 1o,7 41 + 9,8 38 + 3,1

14 +4,5 8 + 2,5 8,7 + 2,7

Das neue Produkt des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, wie bereits erwähnt, als antibakterielles Mittel brauchbar; es besitzt bemerkenswerte Wirksamkeit gegen zahlreiche Infektionen durch gram-negative und gram-positive Bakterien bei Geflügel und anderen Tieren sowie beim Menschen. Für therapeutische Zwecke wirdwidas reine Produkt oder Gemische davon mit anderen Antibiotika eingesetzt. Das Produkt kann allein oder in Kombination mit pharmazeutischen Trägern, je nach der Art der Verabreichung, gegeben werden. Beispielsweise kann man es oral in Form von Tabletten verabreichen, die Streckmittel wie Stärke, Milchzucker, verschiedene Arten von Ton oder dgl. enthalten, oder als Kapseln, irfie mit dem Wirkstoff allein oder mit diesem und Streckmitteln gefüllt sind. Ferner kann die orale Verabreichung in Form von Elixieren

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oder Suspensionen erfolgen, die Aromatisierungsmittel und Farbstoffe enthalten. Das Produkt kann ferner parenteral, d.h. intramuskulär oder subkutan injiziert werden. Zur parenteralen Verabreichung wird zweckmäßig eine sterile wässrige Lösung hergestellt, z.B. mit Wasser, isotonischer Kochsalzlösung, isotonischer Dextroselösung oder Ringer-Lösung; ferner können nicht-wässrige Lösungen hergestellt werden, z.B. mit Pflanzenölen (Baumwollsamenöl, Erdnußöl, Maisöl, Sesamöl) oder anderen nicht-wässrigen Trägern, die die therapeutische Wirksamkeit der Zubereitung nicht beeinflussen und in der verwendeten Menge nicht toxisch sind (Glycerin, Propylenglycol, Sorbit). Ferner können Zubereitungen zur Herstellung von Lösungen direkt vor der Verabreichung hergestellt werden. Diese enthalten flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Propylenglycol, Diäthylcarbonat, Glycerin, Sorbit und dgl., Puffer, ferner Lokalanästhetika und anorganische Salze, die die erstrebten pharmakologisehen Eigenschaften liefern.

Beispiel 1

Zu 2o,9 g (52,5 Millimol) des OC-Carboxybenzylpenicillin-mononatriumsalzes in 5o ml Dioxan wird 6n-Salzsäure bis zum pH 2,5 zugegeben, dann erfolgt Zusatz von 1o,3 g (5o Millimol) NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid in 5o ml des gleichen Lösungsmittels. Das resultierende Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 15-2o Minuten gerührt und dann mit 6,7 g (5o Millimol) 5-Indanol behandelt. Man rührt noch 5 Stunden,-dann wird der unlösliche Ν,Ν-Dicyelohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat wird 2 χ mit 1oo ml und 1 χ mit 25 ml Methylisobutylketon behandelt. Die vereinigten" Methylisobutylketon-Phasen

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werden mit 5o ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt, dabei erhält man das Produkt als amorphen Peststoff.

Beispiel 2

in, N-lthylpiperidinsalz,

Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird die Methylisobutylketon-Lösung des Produkts nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat mit 6,25 g (55 Millimol) N-Äthylpiperidin behandelt. Die resultierende Lösung wird in der Kälte 2 1/2 Stunden gerührt. Das ausgefällte Salz wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet, dabei erhält man 1o,9 g (365ε Ausbeute) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 135-148 C (Zersetzung).

Neutralisationsäquivalent: Ber. 6o7

Gef. 619.

Analog werden unter Ersatz des N-Äthylpiperidins durch Triäthylamin, Tributylamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylamin, Procain und Dibenzylamin die entsprechenden Salze hergestellt.

Beispiel 3

Oi-/~Carbo(5-indanyloxy27t»enzylpenicillin, Na-SaIz.

Zu 6,o7 g (Io Millimol) (^(-/"Oarbo^-indanyloxyJ/kenzylpenicillin-N-äthylpiperidinsalz in einem Gemisch aus 2o ml V/asser und 60 ml Methylisobutylketon wird 12n-Salzsäure bis zum

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pH 2,5 zugesetzt. Das Methylisobutylketon scheidet sich ab und di< wässrige Schicht wird mit 5 ml Methylisobutylketon gewaschen. Die Methylisobutylketon-lxtrakte v/erden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit 3o ml Aceton behandelt. Dann wird eine Lösung aus 1,826 g (11 Millimol) Katrium-2-äthylhexanoat in 7,74 ml Äthylacetat im Verlauf von 5 Minuten zugetropft, dann wird das Gemisch 2 Stunden bei O bis 5°C gerührt. Der resultierende Niederschlag aus dem Natriumsalz wird abfiltriert, in 1o ml Diisqpropyläther aufgeschlämmt, erneut abfiltriert und getrocknet, Ausbeute 4,6 g, Schmelzpunkt 2o7-215°C

Beispiel 4

0(-/~"Carbo(5-indanyloxy_£7benzylpenicillin, K-SaIz.

Zu einer Lösung von 13o g (o,21 Mol) ^(-/""Carbo(5-indanyloxyJ_<7-benzylpenicillin-IT-äthylpiperidinsalz in 1 85ο ml Benzol v/erden 45,2 g (o,25 Mol) Kalium-2-äthylhexanoat in 165 ml Äthylacetat zugegeben. Das Gemisch wird auf 4o C erwärmt, worauf sämtliche Feststoffe gelöst sind. Man läßt die klare Lösung bei Raumtemperatur 2 bis 3 Stunden stehen, dann wird das kristallisierte Kaliumsalz abfiltriert und im Vakuum getrocknet, Ausbeute 1o5 g, P. 19o-191°G. Analog erhält man bei Verwendung des Lithiumsalzes anstelle des Kaliumsalzes das O^-/~Carbo(5-indanyloxy_]7*>enzylpenicillinlithiumsalz.

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Beispiel 5

O^-/"Garbo^-indanyloxy^/benzylpenicillin, Ga-SaIz.

Zu 6,o7 g (1o Millimol) ö^-_/~Garbo(5-indanyloxy27t>enzylpenicillin-N-äthylpiperidinsalz in 2o ml Wasser und 6o ml Methylisobutylketon wird 6n-Salzsäure bis zum pH 2,5 zugegeben. Die Methylisobutylketon-Phase wird abgetrennt, über Natrium sulfat getrocknet und mit 89o mg (12 Millimol) Calciumhydroxyd in 15 ml Wasser "behandelt. Das Reaktionsgemisch wird Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 5ο ml Aceton behandelt. Dann rührt man noch weitere 2o Minuten, anschließend wird das Magnesiumsalz abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Auf analoge Weise erhält man ausgehend vom N-Äthylpiperidinsalz das Magnesium-, Barium-, Ammonium- und Aluminiumsalz.

Beispiel 6

Cy-/~Carbo(5-indanyloxy27*>enzylpenicillin.

Zu 31,4 g (88,8 liillimol) c^-Carboxybenzylpenicillin-mononatriumsalz in 8o ml Tetrahydrofuran wird 2n-wässrige Natriumhydroxydlösung bis zum pH 7,ο zugegeben. Dann werden 16,4 g (75 Hillimol) N^I'-Dicyclohexylcarbodiimid in 75 ml des gleichen Lösungsmittels zugesetzt, danach wird das ileaktionsgemisch bei Raumtemperatur 2o Minuten gerührt. Dann werden dem Geraisch 1o,1 ^ (75 liillimol) 5-Indanol zugesetzt und man rührt noch 4 Ms 5 stunden, dann wird vom unlöslichen N,N »-DicyclohexyliiarnGtoiT abi'iltriert. Das Filtrat wird auf pH 2 bis 3 eingestellt und mehrmals mit Methylisobutylketon extraliiert. Die vereinigten Extrakte werden

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über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom lösungsmittel befreit, dabei erhält man das gewünschte Produkt als gelben amorphen Feststoff.

Claims

Patentansp r ü ehe

^/Verfahren zur Herstellung von Oi-/"~Car"bo(5-indanyloxyJ[7-benzylpenicillin, dadurch gekennzeichnet, daß man öl-Carboxybenzylpenicillin in Gegenwart von NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel aus Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dimethylformamid oder Methylenchlorid bei einem pH-Wert zwischen 2 und 8 mit 5-Indanol umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei pH 2,5 arbeitet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Dioxan verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Äthylacetat verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel DimethyIfor;.amid verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel hethylenchloirid verwendet.

Für: Pfizer, Inc. Γ

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