CH444853A

CH444853A - Verfahren zur Herstellung neuer Tetracyclinverbindungen

Info

Publication number: CH444853A
Application number: CH762866A
Authority: CH
Inventors: Keith Blackwood Robert; Heinrich Rennhard Hans; Joseph Beersboom John; Robert Stephens Charles
Original assignee: Pfizer & Co C
Priority date: 1960-05-23
Filing date: 1961-05-23
Publication date: 1967-10-15
Also published as: SE302119B; DE1283834B; DE1300934B; OA00136A; MY6700047A; CY366A; MY7400226A; GB995031A; DE1298522B; MY6900209A; MY6700048A; CY381A; FI40534B; GB995033A; GB995032A; US3200149A; CY365A; FR1430859A; CH434238A; CH459189A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Tetracyclinverbindungen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Tetracyclinverbindungen, nämlich der lla-Halogentetracycline der Formel II.

Die Antibiotika auf Basis des Tetracyclins umfassen eine Gruppe der biologisch aktiven Perhydro naphthacenderivate mit folgender Strukturformel als Grundformel. Das angegebene Numerierungssystem ist demjenigen der Chemical Abstracts entnommen.
EMI1.1

Unter den biologisch aktiven Gliedern dieser Gruppe sind diejenigen, die die folgenden Substituentengruppen enthalten :
Substituenten Name
4-N (CH3) 2, 6-OH, 6-CH3, 12a-OH Tetracyclin
4-N (CH3) 2, 5-OH, 6-OH, 6-CH3, 12a-OH 5-Oxy-tetracyclin 4-N (CH3) 2, 6-OH, 6-CH3, 7-C1, 12a-OH 7-Chlor-tetracyclin 4-N (CH3) 2, 5-OH, 6-CH3, 12a-OH 6-Desoxy-5-oxy-tetracyclin
4-N (CH3) 2, 6-CH3, 12a-OH 6-Desoxy-tetracyclin 4-N (CH3) 2, 12a-OH 6-Desoxy-6-demethyl-tetracyclin 4-N (CH3) 2, 6-OH, 6-CHs, 7-Br,

12a-OH 7-Brom-tetracycld
4-N (CH3) 2, 6-OH, 7-C1, 12a-OH 6-Demethyl-7-chlor-tetracyclin
4-N (CH3) 2, 6-OH, 12a-OH 6-Demethyl'tetracyclin
Die neuen Tetracyclinverbindungen und deren erfin dungsgemässen Herstellungsmethode werden durch folgendes Reaktionsschema dargestellt, wobei
X ein Halogenatom bedeutet ;
A CH3 oder H bedeutet ; Z Cl oder H bedeutet, wenn jedoch X F und A
CH3 bedeuten, dann ist Z gleich H ; E bedeutet H oder OH, vorausgesetzt, dass, wenn
E gleich OH ist, A CH3 bedeutet und Z gleich
H ist.
EMI2.1

<tb>

<SEP> Z <SEP> A <SEP> OH <SEP> E <SEP> N <SEP> (CH3) <SEP> s
<tb> <SEP> /\-OH
<tb> <SEP> ohm
<tb> <SEP> -CON2
<tb> I
<tb> <SEP> OH <SEP> O <SEP> O <SEP> O
<tb> <SEP> 1 <SEP> Halogenierung
<tb> <SEP> Y
<tb> <SEP> Z <SEP> A <SEP> g <SEP> E <SEP> N <SEP> (CH3) <SEP> z
<tb> <SEP> -OH
<tb> II <SEP> ! <SEP> ! <SEP> \ <SEP> OH
<tb> <SEP> I <SEP> NNH2
<tb> <SEP> II <SEP> X <SEP>
<tb> <SEP> OH <SEP> O <SEP> OH <SEP> O
<tb>
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung eines neuen lla-Halogen-tetracyclins (II) ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine'Tetracyclinverbindung (I) mit einem vorzugsweise milden, Halogenierungsmittel in einem reaktionsinerten Lösungsmittel behandelt.

Wie aus der Strukturformel ersichtlich ist, existiert das Halogen- atom (X) in der vorliegenden Erfindung an der lla Stelle in beiden, cis-und trans-Formen im Verhältnis zum Wasserstoff n der 5a-Stellung des Tetracyclingerüstes. Es wird angenommen, dass in Verbindungen, in welchen das Halogen in cis-Form vorkommt, vorwie- gend die Verbindungen der angegebenen Struktur existieren, das heisst, die Struktur enthält eine Sauerstoffbrücke zwischen der 6-und 12-Stellung des Tetracyclingerüstesj als Resultat der Bildung eines Hemiketals zwischen der Carbonylfunktion der 12-Stellung und der Hydroxyle gruppe in der 6-Stellung.

Im kristallinen Zustande erscheinen diese Verbindungen vorwiegend in der Form der Hemiketalstruktur, wie dies aus dem Fehlen der Carbonylabsorption in der Infrarotanalyse hervorgeht (keine Bänder im Bereich von 5-6 Mikron). Natürlich existieren derartige Strukturen im Gleichgewicht mit der nichtketalisierten Form :
EMI2.2
besonders in Lösung, und wenn hierin Bezug genommen wird auf die Hemiketalverbindungen, so ist durchaus beabsichtigt, dass diese Bezeichnung sowohl die cis-lla- halogen-nichtketalisierten Verbindungen als auch die Hemiketale umfasst.

Die vorliegenden neuen Epoxyverbindungen sind l la-Halogen-1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, lla, 12, 12a-decahydro
3, 10, 12, 12a-tetrahydroxy-1, 11-dioxo 2- carboxamidonaphthacenr6, 12-Epoxyde.

Einfachheitshalber werden im folgenden die vorliegenden neuen Halogenverbindungen als Tetracyclin- 6, 12-hemiketale bezeichnet.

Wie angegeben, wird die Halogenierung eines ent sprechenden Tetracyclines (I) mit einem vorzugsweise milden Halogenierungsmittel in einem inerten Lösungs- mittel vorgenommen. Entsprechende Ausgangs-Tetra cycline umfassen z. B. Tetracyclin, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, 6-Dimethyltetracyclin und 6-Dimethyl- chlor-tetracyclin. Die Tetracyclinausgangsverbindung sollte natürlich einen 6-Hydroxysubstituenten enthalten, um eine Hemiketalstruktur bilden zu können.

Für die
Herstellung der vorliegenden neuen lla-Halogentetra- cyclise, in welchen Halogen Cl, Br oder 1 bedeutet, kann eine Vielzahl von Halogenierungsmitteln in einem reaktionsinerten Lösungsmittel verwendet werden. Ge eignete Halogenierungsmittel sind Brom ; Chlor ; Jod chlor ; Jodbrom ; N-Chlor-, N-Jod-und die niederen N-Bromalkancarbonsäureamide, z. B. N-Chlor-und N-Bromacetamid ; N-Halogen-kohlenwasserstoffdicarbon- säureimide, z. B. N-Chlor-, N-Brom-und N-Jod succinimid,-Phthalimid und ähnliche, weiter N-(niedrige
Glieder) der Alkanoyl-anilid, z.

B. N-Bromacetanilid, Propionanilid und ähnliche ; 3-Chlor-, 3-Brom-, 3, 5-Di chlor-und 3, 5-Dibrom-5, 5-dimethyl-hydantoin ; Pyridi niumperbromid und-perchlorid-hydrohalogenide, z. B.

Pyridiniumperbromid-hydrobromid ; Pyridiniumperchlo- jid-hydrochlond ; weiter niedere Alkylhypochlorite, z. B. tet.-Butylhypochlorit. Es ist klar, dass man im allgemei nen ein jedes für diesen Zweck geeignete Halogenie rungsmittel einsetzen kann, aber die obengenannten werden vorgezogen. Im allgemeinen ist es am besten, dass man pro Mol !Tetracyclin als Ausgangsverbindung
1 bis 1, 2 Mol des Halogenierungsmittels verwendet.

Als inertes Lösungsmittel , welches dabei verwen det wird, ist ein Lösungsmittel gemeint, welches unter den Bedingungen der Reaktion, weder mit den Aus gangsverbindungen noch mit den Endprodukten in einer unerwünschten Art reagiert. Ein Minimum an Labora toriumsversuchen wird eine Auswahl der geeigneten Lösungsmittel für das gegenwärtige Verfahren ermög- lichen.

Beispiele für solche Lösungsmittel sind Dioxan,
Tetrahydrofuran, Methyläther des Diäthylenglycols (Monoglym). Meistens wird es vorgezogen, es ist aber nicht notwendig, Wasser aus dem Reaktionsgemisch auszuschliessen, wenn das Ausgangsprodukt eine lla- Brom-oder Jodverbindung ist, die etwas wasser empfindlich zu sein scheint.

Falls Wasser in der Reaktionsmischung vorhanden ist, sollte eine längere Reaktionszeit der lla-Brom-oder
Jodverbindung vermieden werden, um einen beträcht- lichen Verlust an Ausbeute des gewünschten Produktes zu verhindern. Es scheint, dass die Temperatur in diesem
Verfahren nicht ausschlaggebend ist, Temperaturen von 0 bis 50 C sind jedoch als geeignet festgestellt worden.

Die Temperaturen über 50D C soJlten vermieden wer den, da die Möglichkeit besteht, dass sich die 5a, 6-An hydroderivate bilden können, welche die Ausgiebigkeit des Verfahrens herabsetzen. Die Auswahl der besten
Reaktionsbedingungen, z. B.

Temperatur, Lösungsmittel,
Halogenierungsmittel usw., ist eine Sache der Experi mentierroutine. Es ist zu empfehlen, ein System der
Lösungsmittel zu verwenden, aus dem ein 11a-Halogenr produkt beim Entstehen auskristallisiert, besonders im
Falle der Brom-und Jodverbindungen. Zum Beispiel ein 1 : 1 Benzol ; Monoglym (Dimethyläther des Äthylen, glycols) ist empfehlenswert als Lösungsmittelsystem für die Bromierung der lla-Stellung des Oxytetracyclines.

Das Produkt fällt leicht aus der Reaktionsmischung aus schon beim Entstehen. Wenn dieses Produkt für eine längere Zeit in der Lösung bleibt, findet eine merkliche Zersetzung statt, welche zu. einer wesentlichen Herab- setzung der Ausbeute am Produkt führt. Wie früher erwähnt, scheinen die lla-Brom-und Jodverbindungen sehr wasserempfindlich zu sein. lla-Brom-5-hydroxy- tetracyclin-6, 12-hemiketal-hydrobromid löst sich in Wasser, und die Lösung zeigt ein pH um 2 herum.

Nach ungefähr ll/2 Stunden war das Produkt nicht feststellbar, es wurde umgewandelt in eine Substanz, vermutlich in ein Lacton. Wenn das lla-Halogenpro dukt in Aceton erwärmt wird, bewirkt eine bedeutende Regeneration des 5-Hydroxytetracyclins, der Ausgangsverbindung. Bei der Behandlung mit wässrigem Natriumhydrosulfit wird die Ausgangsverbindung auch aus 1 la- Brom-hemiketal erhalten. Man zieht gewöhnlich die Herstellung der Chlorhemiketale in einem mit Wasser' mischbaren !Lösungsmittel vor, so Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton. Die Alkyl (niedere Glieder)-äther des Athyl'en-, Propylenglycols und ähnliche.

Das Produkt wird erhalten, wenn man die Reaktionsmischung nur mit Wasser verdünnt, welches das lla-Chlortetracyclin- 6, 2-hemiketal ausfällt.

Die lla Chlorverbindungen scheinen nicht so stark reaktionsfähig zu sein wie die entsprechende lla-Brom- verbindung, so dass man bei der Herstellung nicht besonders vorgehen muss. Sie sind de facto in wässrigen Lösungen völlig stabil, selbst bei niederen pH-Werten, z. B. kann 11a-Chl'artetracyclin, 6, 12-Hemiketal-hydro- chlorid in Wasser mit einem von etwa pH 1 herum 18' Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen werden, ohne dass man eine merkliche Zersetzung feststellen könnte.

Die Herstellung der lla-Fluortetracycline ist durchgeführt worden durch Zusammenbringen der Ausgangstetracyclinverbindung mit Perchlorylfluorid in Anwesenheit einer starken Base, vorzugsweise eines Alkalimetall- hydroxydes oder Alkoxydes. Die Reaktion wird normal : so ausgeführt, dass man die Ausgangsverbindung im gewählten Lösungsmittel löst, am besten in einem niederen Alkanol, das heisst einem der nicht mehr als 3 C-Atome enthält, und ein Moläquivalent mindestens wie derjenige der Base. Perchlorylffiorid wird zugegeben als Gas bei Zimmertemperatur. Wie die Reaktion fortschreitet, fällt der pH-Wert vom alkalischen in die Nähe der neutralen Werte, das Produkt beginnt sich auszuscheiden bei einem pH von ungefähr 8.

Das kri stalline Produkt wird gesammelt in normaler Weise und getrocknet.

Zusätzlich zu den 1la-Halogentetracyclin-6, 12-hemi- ketalen entstehen beim vorliegenden Verfahren auch l la-Halogentetracycline, das heisst solche, bei denen die Hemilçetalbildung nicht aufgetreten ist, und es wird angenommen, dass das lla-Halbgenatom auf der gegen überliegenden Seite in bezug auf das lla-C-Atom des Halogens in den Hemiketalen liegt. Es wird angenommen, dass die stereochemischen Strukturverhältnisse des ersten die Bildung der Hemiketale verhindert. Diese Verbindungen sind hauptsächlich beim Verdampfen der Reaktionsmischung nach den Ausfällen der 6, 12- Hemiketal'verbdndungen erhalten worden.

Die Trans lla-halogenverbindungen können durch folgende For mel, wobei Z, A, E und X so wie vorher definiert sind, veranschaulicht werden :
EMI3.1

Die vorliegenden neuen lla-Halogenverbindungen der Struktur II erweisen sich als geeignet für die Herstellung von entsprechenden am D-Ring substituierten Tetracyclinen mittels aromatischen Substituionsreaktionen, welche die an der 7ten und/oder 9ten Stellung substituierten Verbindungen ergeben. Beispiele solcher aromatischer Substitutionsreaktionen sind die Haloge nierung und die Nitrierung.

Die Halogenierung wird so ausgeführt, dass man die Ausgangs-lla-halogenverbindungen mit dem Halo genierungsmittel (Chlorierungs-, Bromierungs-oder Jodierungsmittel) in Reaktionen zusammenbringt, und zwar in einem inerten Lösungsmittel, wie vorher be schrieben im Hinblick auf die Synthese der lla-Halo- genverbindungen.

Das halogenierte Produkt, welches nach dieser Methode erhalten wird, ist bestimmt durch das molare Verhältnis des verwendeten Halogenierungsmittels. Bei im wesentlichen äquimolarem Verhältnis des Halogenie- rungsmittels pro Mol der lla-Halogenverbindung resultiert Monohallogenierung. Mit zwei oder mehr molaren Äquivalenten des Halogenierungsmittels resultiert Dihalogenierung.

Wenn die Halogenierungsreaktion beendet ist, werden die Produkte mit den üblichen Methoden gewon- nen. Im allgemeinen verlangt die verwendete Methode die Zugabe eines Fällüngsmittels (eines Nichtlösers zur Reaktionsmischung mit nachherigem Abtrennen des ausgefällten Produktes).

Die Nitrierung wird durchgeführt nach einer der Standard-Methoden, die für diesen Zweck verwendet wird. Zum Beispiel wird die Ausgangsverbindung mit der Salpetersäure perse oder wenn sich diese bildet in ; situ, z. B. Natriumnitrat und Schwefelsäure, in Reaktion gebracht. Die besten Resultate werden dadurch erzielt, dass die Nitrierungsreaktion in einem Lösungs- mittel durchgeführt wird, wie z. B. einer niedrigen Alkylcarbonsäure, z. B. Essigsäure, obwohl eine Anzahl anderer Lösungsmittel verwendet werden kann.

Das bevorzugte Lösungsmittel ist fluchtiger Fluorwasserstoff. Ein Minimum der Laborexperimentierung erlaubt es, eine Auswahl zu treffen, um andere geeignete Lösungsmittel zu finden. Obwohl die Reaktionsbedin- gungen sehr beträchtlich variieren können, sollte die Verwendung von hohen Temperaturen vermieden werden. Befriedigende Resultate wurden über einen Bereich von-25 bis ungefähr 50'C erhalten, am besten bei ; Zimmertemperatur. Die Reaktionszeit ist nicht übermässig entscheidend, besonders im Hinblick auf die Stabilität der Ausgangsverbindungen gegenüber den sauren Reaktionsbedingungen. Um die besten Ausbeuten zu erzielen, verwendet mam vorzugsweise Reaktionszeiten von 17 Minuten bis ungefähr 12 Stunden.

Ferner werden die vorliegenden neuen 11 a-Halogen tetracycline auch als Ausgangsverbindungen für Kupp lungsreaktionen mit den Diazonsalzen verwendet. Die
Kupplungsreaktion mit Aryldiazoniumsalzen wird nach bekannten Methoden ausgeführt, z. B. das lla-Halogen- tetracyclin wird mit Wasser oder einem wasserlöslichen Alkohol oder Keton, beispielsweise Aceton, gelöst, welcher zu einer wässrigen Lösung, enthaltend 1-bis 3molare Aquivalente, hinzugefügt wird, des auserwählten Diazoniumsalzes. Die Temperatur der Mischung ist zwischen 0 und 10 C gehalten worden.

Das Kupplungsprodukt beginnt normal aus der Reaktions- mischung auszufallen, und zwar nach 15 Minuten, die Reaktionszeit beträgt jedoch normalerweise 2 Stunden, bis die vollständige Reaktion zu Ende gebracht wird.

Das Produkt wird normalerweise als amorphe Substanz abgetrennt, gewaschen und getrocknet. Es kann vorkommen, dass die Substanz nicht ausfällt, dann muss man das, Produkt entweder durch Verdampfung des Lösungsmittels oder durch Extraktion der Reaktionsmischung mit einem Lösungsmittel, wie n-Butanol, Methylisobutylketon und ähnliche, isolieren.

Das so gewonnene Azoprodukt ist im allgemeinen geeignet für weitere chemische Umwandlungen, oder es muss durch Umfällung oder Kristallisation aus Lösungs- mitteln, Chromatographie oder durch Lösungsmittel- extraktionsmethoden usw., isoliert werden.

Es gibt eine unzählige Menge von Aryldiazonium- salzen, die Kupplungsprodukte des angegebenen Typus ergeben. Die erhaltenen Produkte sind die 7-und/oder 9-Arylazo-11 a-halogentetracycline-6, 12-hemiketale.

Wenn im Ausgangsprodukt Z Chlor oder Brom ist, dann ist das Produkt eine 9-Arylazoverbindung ; wenn Z ein H ist, ist das Produkt eine Mischung der 7-und 9-Isomere.

Die aromatischen Azo-kupplungsprodukte wie auch die entsprechenden Nitroverbindungen, die entsprechend der vorangehenden Beschreibung hergestellt worden sind, sind besonders wertvoll für die Herstellung der entsprechenden Aminotetracycline. Die Azoverbindungen sind durch elektrolytische oder chemische Methoden reduziert worden, jedoch am besten mittels der katalytischen Hydrierung.

Gewünschtenfalls kann das lla-Halogenatom der am Ring D-substituiertensl la-halogentetracycline (erhalten aus den Verbindungen der Struktur II) durch selektive Reduktion entfernt werden, am besten durch Verwendung der chemischen Mittel. Zum Beispiel werden manche lla-Brom-oder Jodverbindung in Aceton lediglich gekocht, um das lla-Halogenatom zu ent- fernen. Das lla-Chl'oratom kann schnell entfernt werden durch Behandlung mit Natriumhydrosulfit im wässri- gen Medium.

Diese letztere Reduktion, die man auch zur Entfernung von Brom oder Jod verwenden kann, ist ein besonders leichtes Verfahren und wird besonders für die lla-Chlorverbindungen vorgezogen, die andere reduzierbare Gruppen enthalten. Dementsprechend wird das 7, lla-Dichlortetracyclin-6, 12-hemiketal in 7-Chlorteracyclin durch Behandlung mit Natriumhydrosulfit in wässrigem Dimethylformamid reduziert. Die lla- Fluorverbindungen zeigen sich als noch schwieriger für die selektive Reduktion, da sie energischere Reak tionsbedingungen verlangen.

Zum Beispiel werden die lla-Fluortetracycline in entsprechende lla-Difluor- verbindungen durch die Reaktion mit Zink und Mineralsäure entsprechend der Standardmethode hergestellt.

Das lla-Fluor kann auch durch katalytische Hydrierung mit einem Edelmetallkatalysator ; vorzugsweise bei überatmosphärischen Drücken des Wasserstoffgases, das heisst bei ungefähr 1000 Atmosphären, entfernt werden. Eine höhere Temperatur als Raumtemperatur (20 bis 25 C) kann erforderlich sein in vielen Fällen, um eine wesentliche Ausbeute des gewünschten Produktes zu erzielen. Unter solchen Bedingungen sind auch andere reduzierbare Gruppen, wie z. B. die 6-Hydroxygruppe unter 7-oder 9-Halogen oder Nitrogruppen der Reduktion zugänglich. Zum Beispiel ergibt das 7-Nitro-lla-fluortetracyclin-6, 12-hemiketal durch Behandlung mit Wasserstoffgas über Palladium an der Kohle 1500 u. a. auch 7-Amino-6-desoxy-tetracyclin als Produkt.

Diese neuen lla-Halogentetracycline sind auch verwendbar als Zwischenprodukte für die Synthese der 6-DesoxytetracycTine. Durch die Behandlung mit Wasserstoffgas, in Anwesenheit der Mineralsäure über einem Edelmetallkatalysator werden beide, das lla Halogen und die 6-Hydroxygruppe hydriert. Zu diesem Zweck kann man die Drücke des Wasserstoffgases vom atmosphären bis zum superatmosphärischen einsetzen ; vorzugsweise arbeitet man normalerweise mit hohen Drücken, besonders bei lla-Fluorverbindungen, bei welchen gefunden wurde, dass sie gegenüber der Hydrierung weniger empfindlich sind und vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, z. B. bis 100 C, hydriert werden.

Ausgenommen im Falle der 1la-Fluorverbindungen, in welcher Reaktion die Temperatur nicht kritisch zu sein scheint, darf die Temperatur in den Reaktionen das kritische nicht übersteigen (bis 50 Q. Höhere Temperaturen werden, hauptsächlich zur Verkürzung der Re aktionszeit verwendet. Die neuen lla-Halogentetra cycline zeigen sich als sehr schwach biologisch wirksam beim Testen in vitro im Vergleich zu Testorganismen, wie z. B. KlebsieNa pneumoniae.

Unter Verwendung der früher beschriebenen Verfahren werden die vorliegenden neuen lla-Halogen- verbindungen in folgende Produkte umgewandelt : 7-Brom-1la-chlortetracyclin-6, 12-hemiketal,
7-und 9-Nitro-11a-chlortetracyclin-6, 12-hemiketal, 7-Jod-1 la-chlortetracyclin-6, 12-hemiketal,
7-Chlor-6-dimethyltetracyclin,
7, 11 a-Dichlortetracyclin-6, 12-hemiketal,
7-Chlbr-11 a-brom-6-dimethyltetracyclin-
6, 12-hemiketal, 7-Fluor-6-dimethyltetracyclin, und entsprechende nichtketalisierte Verbindungen waren verwendbar. Die lla-Halogenatome können mit den hierin beschriebenen Methoden entfernt werden.

Beispiel 1
11 a-Fluortetracyclin-6, 12-hemiketal
Einer Suspension von 20 g Tetracyclinbase in 800 cm3 Wasser (auf 0 C gekiihlt) werden 45 cm3 (zwei Äquivalente) 2N-Natriumhydroxydlösung zugegeben. Das Tetracyclin löst sich und ergibt eine Lösung, deren pH ungefähr 11 beträgt. Danach wird Perchloryl- fluorid durch die gerührte Lösung hindurch geblasen, die unter Stickstoffatmosphäre gehalten wird, bis das pH der Mischung gegen 7 beträgt. Zwischen einem pH Wert von 8 und 8, 5 beginnt sich ein schwerer Niederschlag zu bilden.

Das überschüssige Perchlorylfluorid wiird mit einem Stickstoffstrom ausgespült und das Material abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, wobei 7, 9 bis 8, 5 g des Produktes erhalten werden. Die Ultraviolett- absorption zeigt Maxima bei 267 und 340 m, ; beim Infrarot zeigt sich keine Carbonylabsorption unterhalb 6 Mikron. Bioversuche gegen K.-Pneumonia zeigen eine Aktivität von 8 mcg/mg am Tetracyclinmassstab. Die Elementaranalyse ergibt die folgenden Resultate :
Berechnet für : C22H23N208F :
C 54, 95 H 5, 20 N 5, 83
Gefunden :

C 54, 97 H 5, 19 N 5, 85
Beispiel 2
11 a-Fluor-5-hydroxytetracyclin-6, 12-hemiketal
Einer Mischung von 6, 9 g wasserfreier Oxytetracyclinbase, die in 285 cm3 Methanol gelöst ist, wird unter Kühlung in einem Eisbad ein Äquivalent einer 1N-Natriummethoxydmethanollösung zugegeben. Das gelbe Natriumsalz fällt aus. Es wird Perchlorylfluorid eingeblasen, und das Natriumsalz löst sich wieder auf.

Sobald sich die Mischung dem Neutralpunkt nähert, beginnt die Bildung eines schweren Niederschlages. Das überflüssige Perchlorylfluorid wird mit einem Stickstoff- strom ausgetrieben, das Produkt abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und bei Raumtemperatur unter Vakuum getrocknet, wobei 5, 1 g glasgelbe Kristalle erhalten werden. Beim Infrarot zeigt sich keine Carbonyl- absorption unterhalb 6 Mikron. Ein Bioversuch gegen K.-Pneumonia zeigt eine Aktivität von 4 mcg/mg am Tetracyclinmassstab. Die Ultraviolettabsorption zeigt Maxima bei 265 und 336 m, u.

Die Elementaranalyse ergibt die folgenden Resultate nach der Umkristallisation des Produktes aus Wasser :
Berechnet für : C22H23OgN2F-2H20 :
C 51, 4 H 5, 25 N 5, 5
Gefunden : C 51, 2 H 5, 3 N 5, 7
Beispiel 3 1 la-Chlortetracycllin-6, 12-hemiketal
Einer Lösung von 2, 2 g wasserfreiem Tetracyclin in 25 cmS Monoglym (Dimethyläther von Äthylen- glycol) werden 800 mg N-Chlorsuccinimid unter Rühren zugegeben, um das Reagenz aufzulösen. Die Mischung wird während 7 Minuten stehengelassen und dann mit Wasser (25 cm8) verdünnt. Das Produkt, 873 mg, kristallisiert in Form von weissen Nadeln.

Ein Bioversuch des Produktes zeigt eine Tetracyclinaktivität von ungefähr 4 mcg/mg gegen K.-Pneumonia. Die Infrarotanalyse zeigt keine Carbonylbänder zwischen 5 und 6 Mikron. Die Ultraviolettabsorption zeigt Maxima bei 267 und 340-342 m,.

Bei der Behandlung dieses Produktes mit Natriumhydrosulfit in wässrigem Dimethylformamid bei Raumtemperatur wird Tetracyclin regeneriert. Ein Bioversuch der Reaktionsmischung zeigt eine Tetracyclinaktivität von 520 bis 665 mcg/mg (K.-Pneumonia).

Das kristalline Hydrochl'orid dieses Produktes wird erhalten durch Auflösung desselben in überschüssigem, wässrigem HC1 (pH etwa 1) und Tiefgefriertrocknung der Mischung.

Beispiel 4
7, 11 a-Dichlortetracyclin-6, 12-hemiketal
Eine Mischung von 2, 4 g wasserfreiem 7-Chlortetracyclin, 800 mg N-Chlorsuccinimid und 25 cm3 1, 2-Dimethoxyäthan wird während 21/2 Minuten gerührt, danach werden 100 cm3 Äther zugefügt, gefolgt von 300 cm3 Hexan. Der dabei gebildete Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Hexan gewaschen und getrocknet.

In ähnlicher Weise wird 7-Brom-lla-chlortetra- cyclin-6, 12-hemiketal als 7-Bromtetracyclin hergestellt.

Beispiel 5 11 a-Chlor-5-hydroxytetracyclin-6, 12-hemiketal
23 g wasserfreies Oxytetracyclin werden in 250 cm3 1, 2-Dimethoxyäthan aufgelöst, und dieser Lösung werden 8-N-Chlorsuccinimid zugefügt. Die Mischung wird während 2 Minuten gerührt und dann in einen Liter Wasser unter Umrühren, eingegossen. Das Produkt, das sich abscheidet, wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Infrarotanalyse des Produktes (KBr bei 1 % iger Konzentration) zeigt keine Carbonylabsorption in der 5-6-Mikronregion, aber sie zeigt die folgenden hauptsächlichen Gipfelpunkte :
6, 12, 6, 35, 6, 66, 6, 85, 7, 22, 7, 55, 7, 75, 7, 92,
8, 14, 8, 36, 8, 78, 9, 18 und 9, 43 Mikron.

Ein Bioversuch des Produktes zeigt eine Tetracyclinaktivität von 4 mcg/mg.

Beispiel 6
11 a-Brom-5-hydroxytetracyclin-6, 12-hemiketal
2350 mg wasserfreies Oxytetracyclin wird in 10, 2 cm3 einer erwärmten Mischung von gleichen Volumteilen Benzol und Monoglym aufgelöst. Die Mischung wird dann in einem Eisbad gekühlt, und es werden 0, 5 cm3 einer 0, ln Lösung von Brom in Benzol unter Rühren zugefügt. Das Produkt kristallisiert direkt, es wird abfiltriert und mit frischem Lösungsmittel gewaschen.

Das Sieden des Produktes in Aceton oder die Be- handlung des Produktes mit wässrigem Hydrosulfit ergibt eine hohe Regeneration an Oxytetracyclin.

Beispiel 7
11 a-Bromtetracyclin-6, 12-hemiketal
Das Verfahren gemäss Beispiel 4 wird wiederholt, wobei N-Bromsuccinimid als Halogenierungsmittel verwendet wird und wobei das obengenannte Produkt aus Tetracyclin erhalten wird. Dieses Verfahren wird auch verwendet zur Herstellung von 7-Chlor-lla-brom-und 7, 11 a-Dibromtetracyclin-6, 12-hemiketal.

Beispiel 8
Das Verfahren gemäss Beispiel 4 wird wiederholt, wobei N-Jodsuccinimid als Halogenierungsmittel verwendet wird, um die folgenden Verbindungen aus geeigneten Tetracyclinen herzustellen : 7-Chlor-11 ajodtetracyclin-6, 12-hemiketal, 7-Brom-l l ajodtetracyclin-6, 12-hemiketal,
11 a-Jod-5-hydroxytetracyclin-6, 12-hemiketal,
11 a-Jodbetracyclin-6 > 12-hemiketal
Beispiel 9
Säuresalze von llaHalotetracyclin-6, 12-hemiketalen
Die Hydrochloridsalze der oben beschriebenen lla- Halogenverbindungen werden hergestellt durch Auflösen der freien Base in Wasser, das eine äquimolare Menge Chlbrwasserstoff enthält, und durch Gefrier- trocknung der entstehenden Lösung.

In ähulficher Weise können Salze gebildet werden mit Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure und Phosphorsäure.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren für die Herstellung eines lla-Halogen- tetracyclines der Formel II, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Tetracyclinverbindung der Formel I in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit einem Halo genierungsmittel behandelt.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Halogenierungsmittel Chlor, Brom, JodchTorid, Jodbromid, N-Chlor-, N-Jod-oder ein N-Brom- (niederes) Alkancarbonsäureamid, N-Halo genkohlenwasserstoff-dicarbonsäureimide, N-Halogen- (niedrig)-Alkanoylanilid, 3-Chlor-, 3-Brom-, 3, 5-Dichlor-oder 3, 5-Dibrom-5, 5-dimethyl-hydantoin, Pyri diniumperbromid oder Perchloridhydrohalogenide, nie- dere Alkylhypochlorite oder Perchlorylfluorid verwendet.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch oder Unteranspruch 1, worin das Halogenierungsmittel in einer Menge von 1 bis 1, 2 Mol pro Mol der Tetracyclinver- bindung verwendet wird.

3. Verfahren gemäss Patentanspruch oder Unteranspruch 1, worin die Halogenierung in Gegenwart eines wassermiscbbarem Lösungsmittels durchgeführt wird.

4. Verfahren gemäss Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Halogenierungsmittel Perchloryl- flluorid und als Lösungsmittel ein niederer Alkanol verwendet wird.

5. Verfahren gemäss Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Fluorierung in Gegenwart einer Base ausgeführt wird.

6. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Halogenierung bei einer Temperatur unterhalb 50 C durchgeführt wird.

7. Verfahren gemäss Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Haloge- nierungsmittel in einer MengeL von mindestens 2 Mot pro Mol der Tetracyclinverbindung verwendet wird.