DE1593272A1

DE1593272A1 - Verfahren zur Herstellung von Halogen-Tetracyclinen

Info

Publication number: DE1593272A1
Application number: DE19601593272
Authority: DE
Inventors: Rennhard Hans Heinrich; Beereboom John Joseph; Stephens Jun Charles Robert
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1959-10-22
Filing date: 1960-03-29
Publication date: 1970-07-16
Also published as: DE1296626B; GB885760A; US3043875A; FR369M; FR1385352A; BE596183A; SE349022B

Description

RECHTSANWÄLTE

DR. JUR. DIPUCHEM. WALTER BEIL ALFRED HOEPPENER

OR. JUR. DIPL-CHEM. H-J. WOLFF DR. JUR. HANS CHR. BEIL

623 FRANKFURT AM MAIN-HÖCHST

ADELONSTgASSE SB

Unsere Fr. 13171

- 8.111U 1369

Chas Pfizer & Co., Inc. New York, I.Y., V.St.A .

Verfahren zur Herstellung von Halogen-Tetracyclinen.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von letracyclin-Verbindungen.

Die Tetracyclin-Antibiotioa bestehen aus einer Gruppe biologisch aktiver Perhydronaphthacenderivate mit den folgenden wesentlichen Strukturmerkmalen. Das angegebene Nummerierungssystem ist das, das in "Chemical Abstracts" angewendet wird.

OH

COlTCL

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—' 2 —

Zu den biologisch wirksamen Stoffen dieser G-ruppe gehören jene, die die folgenden Substituenten enthalten:

Substituenten . Allgemeine Bezeichnung

4-N(GH₃)₂,6-OH,6-CH₅,12a-0H Tetracyclin

4-N(GH₃)2,5-OH,6-OH,6-CE* _s12a-0H 5-Oxytetracyclin 4-N( GH_x) _o , 6-OH, 6-GH^, 7-Gl, 12a-0H 7-Chlort etracyclin

4-N(GH,)_o,5-0H,6-CH,₉12a-0H 6-Desoxy-5-oxytetra-

^{0 d D} cyclin

5-0H_i6-GH,,12a-0H,6-0H 4~Desdimethylamino-5-

• oxytetracyelin

4-N(CH₅)₂,6-CH₅,12a-0H 6-Desoxytetracyclin

4-N(GH,)p,12a-0H 6-Desoxy-6-desmethyl-

^D tetracyclin

4-N( CH₅ j ₂,6-OH, 6-GH₅,7-Br ,12a-0H 7-Bromt etracyclin

4-N(CH,)₂,6-OH,T-Cl,12a-0H 6-Desmethyl-7-chlor-

^D - tetracyclin

6-OH,6-CH,,12a-OH 4-Desdimethylamino-

^ tetracyclin

6-OH,6-CEz,7-Cl,12a-0H 4-Desdimethylamino-7-

·> chlortetracyclin

4-N(CH₅)₂,6-0H,12a-0H 6-Desmethyltetracyclin

12a-0H ■ e-Desoxy-o-desmethyl-

4-desdimethylaminotetracyclin

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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7-Haiogen- oder 7j9-Dihalogen tetracyelinen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Tjllä-Dihalogen- oder ein 7_J9,lla-Trihalogentetracyclin in der* Ha-Stellung dehalogeniert.

" Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind solche säurebeständigen Tetracyeline, die min destens ein Wasserstoffatom in der 6-Stellung und eine Halogengruppe in der 7-Stellung oder in der 7- und 9-Stellung aufweisen. Auch soll die Herstellung von Salzen dieser Verbindungen sowohl mit Säuren als auch mit Basen, vor allem der Salze von Mineralsäuren und von Alkali- und Erdalkalimetallen, eingeschlossen sein. Säurebeständige Tetracyeline sind 6-Desoxy- und 6~Desoxy-6-desmethyltetracycline sowie die entsprechenden 4-Des — dimethylamino-Verbindüngen. Es ist natürlich allgemein bekannt, daß die Ausgangs-Tetracycline, z.B. Tetra -* cyclin, Oxytetracyclin und Ghlortetracyclin, nicht säurebeständig sind, denn sie verwandeln sieh in Gegenwart von Säure ohne weiteres in die entsprechenden Anhydrotetracycline.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können durch die folgende Formel wiedergegeben werden:

I.

⁰ OH⁰

OH

GONH₂

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worin: R H oder CH^ darstellt,

R-, H bedeutet oder OH, wenn R OB* ist, _A R₂ H oder H(CH₅J₂ darstellt,

Y Halogen ist und ·"

Z H oder ein Halogen darstellt.

Die Ausgangsverbindungen haben die Formel:

GONH,

X OH

in der X ein Halogenatom einschließlich Fluor bedeutet.

Diese Ausgangs-Haiogentetracycline, bei denen das Halogen Chlor, Brom oder Jod sein kann, werden durch ein Verfahren hergestellt, das darin besteht, daß ein Tetracyclin der folgenden Formeln:

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GONH,

OH O

OH 0

CONH.

III.

IV.

in denen R, R-, und Z die "bereits angegebene Bedeutung haben, oder Mineralsalze desselben, mit mindestens der zweifachen äquimolaren Menge Halogenierungsmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel in Berührung gebracht wird.

Dieses Verfahren ist in der deutschen Patentanmeldung P 24 703 IVb/12 ο beschrieben.

Wird als Ausgangsverbindung ein lla-Halogen (Cl, F, I oder Br)-tetraeyclin benutzt, so ist eine nur äquimolare Menge Halogenierungsmittel erforderlich, wenn auch ohne merkliche Vorteile ein Überschuß Verwendung finden kann.

Wird als Ausgangsverbindung ein Desdimethylaminotetracyclin verwendet, so scheint der Säurekatalysator nicht so notwendig zu sein wie im Fall der Tetracycline.

lla-Fluortetracycline können, hergestellt werden, indem ein Tetracyclin der Formel III oder IV, wie in derdeutschen Patentanmeldung P 34 625 beschrieben, mit

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Perchlorylfluorid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel zusammengebracht wird. Um größere Mengen des gewünschten lla-Fluortetracyclins zu gewinnen, muß die Reaktion in Gegenwart einer Base ablaufen.

Für die Entfernung des lla-Halogens aus den Produkten können bekannte Verfahren wie die Behandlung der lla-Halogentetracyoline;

(a) mit verdünnter wässriger Jodwasserstoff säure,

(b) mit metallischem Zink in Gegenwart eines Protonendonators wie Essigsäure,

(c) bei der lla-Brom- und lla-Jod-Verbindung durch Kochen des Produktes mit einem Lösungsmittel, .das mit Brom oder Jod zu reagieren vermag (Aceton, Methanol usw.), oder

(d) als andere Möglichkeit Behandlung mit Natriumiodid in einem organischen Lösungsmittel und anschließende Behandlung der erhaltenen Jodverbindung mit metallischem Zink,

(e) Behandlung mit Metallsulfiten und -hydrosulfiten, vor allem den Alkalimetall (Na, K, Ld)-Salzen

angewendet werden.

Anscheinend vermögen Sulfite nicht, die lla-Chlor- oder -Fluorgruppen zu entfernen, doch reduzieren sie ohne weiteres lla-Brom- oder Jodgruppierungen. Andererseits zeigen Hydrosulfite besonders gute Wirksamkeit bei der Entfernung aller lla-Halogens» Wird die Reaktion in

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Wasser durehgeführt, so seheint sie augenblicklich einzusetzen und deshalb wird dieses !lösungsmittel bevorzugt. Doch können andere Lösungsmittel, beispiels weise Alkohole, benutzt werden. Bei Zimmertemperatur ist die Reakt'ion schnell beendet.

• Es hat sich gezeigt, daß das unter d genannte Verfahren sehr unwirksam abläuft. Überraschenderweise ist gefunden worden, daß lla-Halogentetracycline durch gleichzeitige Behandlung von Verbindungen der Formeln:

V.

R R

X OH

VI.

GONH,

OH

0 0 0 X OH

(in diesen Formeln haben R, R₂, X, Y und R₁ die bereits beschriebene Bedeutung und B ist Fluor, Chlor oder Brom), oder auch von Mineralsalzen derselben mit Zink und Na triumjodid in einem .reaktionsinerten !lösungsmittel ohne weiteres dehalogeniert werden können. Geeignete Lösungs mittel können durch Versuchsarbeit im Laboratorium ohne weiteres ermittelt werden; es sind Lösungsmittel für die ietracyclin-Ausgangsverbindung, die das Natriumiodid zumindest teilweise zu lösen vermögen. Bevorzugte Lösungsmittel sind niedere Alkanone wie Aceton, But anon und Pentanone-, da man bei ihrer Verwendung die besten Ausbeuten erhält. Iheoretisoh sind lediglich äquivalente Mengen Zink und Natriumiodid erforderlich_s doch ist es ratsam, diese

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Substanzen im Überschuß zu verwenden, um vor allem die Reaktionszeit zu verringern und optimale Ausbeu ten zu erhalten. Ein Überschuß bis zu 1000 Mol-# und darüber kann in dem Verfahren mit Erfolg angewendet werden. Offensichtlich ist die Reaktionstemperatur nicht entscheidend, sondern wirkt sich lediglich auf die Reaktionszeit aus. Die Anwendung von hohen Temperaturen, beispielsweise bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, verkürzt lediglich die Reaktionszeit. Bei Aceton als Lösungsmittel z.B. ist die Reaktion schon nach 30 Min. beendet, wenn das Gemisch auf Rückfluß temperatur gehalten wird.

Ist die Reaktion beendet, so werden die Produkte durch Filtrieren und Konzentrieren des Reaktions gemisches gewonnen. Die Produkte können durch übliche Verfahren, beispielsweise Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln, noch weiter gereinigt werden. Auch ist überraschenderweise gefunden worden, daß das lla-Halogen durch katalytisch© Hydrierung aus den erfindungsgemäßen Dihalotetracyclinen entfernt werden kann. Dies ist ganz und gar unerwartet, da auch das 7-Halogen katalytisch hydriert werden kann.

Die Hydrierung wird durchgeführt₄ indem eine Lösung des Ausgangs-Dihalogentetracyclins in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Edelmetall-Katalysators mit Wasserstoffgas zusammen gebracht wird, Die Hydrierung kann bei atmosphärischem Druck oder Wasserstoff-Überdruck stattfinden. Normalerweise wendet man etwa 1 bis etwa 3 Atmosphären Wasserstoff -Druck bei Temperaturen bis zu 50°C an. Offen -

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sichtlieh führen Temperaturen "von etwa 25 "bis etwa 35°G zu den besten Ergebnissen und erhalten deshalb den Vorzug. Die Hydrierung wird fortgesetzt, bis 1 Äquivalent Wasserst off gas aufgenommen ist. An diesem Punkt verringert sich die Absorption an Wasserstoffgas und die Reaktion wird unterbrochen. Die für das erfindungsgemäße Verfahren in Betracht gezogenen Idelmetallkatalysatoren sind Palladium, Platin, Osmium, Ruthenium, Iridium und Rhodium, die vorteilhaft auf Kohlenstoff, Barium sulfat und ähnlichen Stoffen suspendiert sind. Geeig nete reaktionsinerte Lösungsmittel zur Hydrierung sind Dioxan, niedere Alkohole, Tetrahydrofuran, Diglym und Monoglym.

Ist die Reaktion beendet, wird der Katalysator abfiltriert und das Produkt nach bekannten Methoden gewonnen.

Die hierin beschriebenen 7,9»lla-Trihalogen-4-des dimethylaminotetracycline aind auch besonders wertvoll bei der Herstellung der neuen und sehr nützlichen entsprechenden 7,9-Dihalogen-Verbindungen der folgenden

Formeli

VII.

OH

COKH,

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- ίο -

worin R, H, OH oder CH₅ darstellt, R₁ ist H oder OH, falls R = GH, ist, X ist ein Halogen und B Brom-, Chlor- oder Jod·»

Die 7,9-Dilialogentetracycline zeigen erstaunlich hohe Wirksamkeit gegen krankheitserregende Mikroorganismen, vor allem gegen Antibioticum-resistente Stämme solcher Mikroorganismen. Sie eignen sich zur Heilbe handlung bei Mensch und Tier genau so wie das Stamm-Tetracyclin- Antibioticum, dessen Wirksamkeit durch die medizinische Fachliteratur belegt ist. Die 7,9-Di-Halogen-Verbindungen können in Porm von Säuren oder Salzen mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen, vor allem pharmazeutisch annehmbaren Alkali- und Erdalkalimetall-Kationen, Verwendung finden.

In den Bereich der Erfindung sollen besonders die Säuren- und Basensalze der neuen, amphoteren Tetra cycline sowie die basischen Salze der neuen, sauren Tetracycline, d.h. die 4-Des-dimethylamino-Yerbindungen, einbezogen werden. Was die therapeutisch wirksamen Tetracycline betrifft, so sind durch pharmazeutisch annehmbare Säuren und Basen gebildete Salze dazu geeignet, in entsprechender Dosierungsform dem Patienten verabreicht zu werden. Jene Salze, die aus pharmazeutisch nicht annehmbaren Säuren und Basen hergestellt wurden, erweisen sich als wertvoll bei der Isolierung und Reinigung der neuen Tetracycline sowie bei der Herstellung pharmazeutisch annehmbarer Salze.

Die nun folgenden Beispiele dienen dar Erläuterung der Erfindung.

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• - li -

Beispiel 1; Hydrierung von lla-Halogentetracyclinen.

Annähernd 1 g lla-Halogentetracyclin in 50 cm Lösungsmittel, das 100 mg 5$ Palladium auf Kohlenstoff enthalt, wird in einem üblichen Schüttelapparat bei einem Druck von 1 Ms 3 atm bei Zimmertemperatur mit Wasserstoffgas behandelt. Die Reaktion wird so lange fortgesetzt, bis 1 Äquivalent Wasserstoffgas aufge nommen ist.

Es werden beispielsweise 1,16 g 7,lla-Dichlor-6-

desoxy-6-desmethyltetracyelin zu 50 cm Methanol ge geben, das 100 mg 5 # Palladium auf Kohlenstoff ent hält. Das Gemisch wird bei einem Wasserstoffgas-Druck von 3 atm und einer temperatur von 32 C behandelt. Die Hydrierung hört nach 22 Min. auf, das Gemisch wird filtriert und die dadurch entstehende hellrote Lösung bei vermindertem Druek zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in 25 cnr. Ither geschlämmt, filtriert und zu 0,92 g gelbem, festem T-Chlor-e-desoxy-S-desmethyltetracyclin getrocknet.

Bei Befolgung dieses allgemein gehaltenen Ver fahrens werden die folgenden lla-Halogentetracycline zu den entsprechendenHa-Deshalogen-Produkten hydriert, wobei ein Palladium-Katalysator, beispielsweise auf Bariumsulfat, Ruthenium, Osmium, Rhodium, Iridium und Platin aufgebrachtes Palladium, in einem Lösungs mittel wie niedere Alkohole, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglym und Monoglym Verwendung findet:

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7-Chlor-lla-l3rom-6-desoxy-6~desinethyl tetracyclin; T-Fluor-lla-chlor-ö-desoxytetracyclin; T-Brom-lla-chlor-e-desoxytetracyclin; 7, lla- Dibrom-o-desoxy-ö-desmethyl tetracyclin; Tjlla-Dibrom-o-deaoxytetracyclin;

T-Ghlor-lla-fluor-o-desoxytetracyclin; T-Brom-lla-fluor-o-desoxy-ö-desmethyltetracyclin; Tilla-Dichlor-o-desoxytetracyclin;

Tjlla-Dichlor-o-desoxy-^-oxytetracyclin; T-Jod-lla-ohlor-e-desoxytetracyclin; T-Brom-lla-chlor-o-desoxytetracyclin; T-Chlor-lla-fluor-e-desoxy-ö-desmethyltetracyclin*

Beispiel 2: lla-Enthalogenierung; .

Äquivalente Mengen lla-Halogentetracyclin, Natriumjodid und pulverisiertes metallisches Zink werden in Aceton 30 Min. lang am Rückflußkühler gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtriert und unter ver mindertem Druck konzentriert, wodurch man die lla-Deshalogentetracyclin-Verbindung erhält*

Befolgt man dieses Verfahren, so werden in Beispiel 1 aufgezählten lla-Halogentetracycline in die entsprechenden lla-Deshalogen-Verbindungen umgewandelt. Ähnliche Ergebnisse erzielt man bei der Verwendung von Butanon bzw. Pentanon anstelle von Aceton.

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Beispiel 3:

7,9-Dibrom-6-desoxy-6-desmethyl-4--de3dimethylamino -

tetracyclin .

Ein Gemisch von 2 g lla-Fluor-ö-desoxy-o-desmethyl-4-desdimethylaminotetracyclin und 2 g N-Bromsuccinimid in 60 enr Essigsäure wird bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das erhaltene 7,9-Dibrom-lla-fluor-6-desoxy-6~ desmethyl^-desdimethylaminotetracyclin kristallisiert innerhalb einer Stunde direkt aus dem Gemisch aus und wird durch Filtrieren gewonnen.

Dieses Produkt entsteht nach demselben Verfahren auch aus der entsprechenden 7-Brom-lla-fluortetracyclin-Verbindung. Das Produkt (25 mg) wird in 2 cnr Essig -säure gelöst und zu diesem Gemisch werden 25 mg pulverisiertes Zink gegeben. Man läßt das Gemisch 15 Min. lang bei Zimmertemperatur stehen, danach wird es mit Aceton verdünnt und filtriert; das FiItrat wird gefriergetrocknet und man erhält das betroffene Produkt.

Beispiel 4t

A) 7,9 ,lla-Tribrom-o-desoxy-o-desmethyl^-desdimethyl-

aminotetracyclin.

Zu einem Gemisch von 2 g 6-Desoxy-6-desmethyl-

' 3

4-desdimethylaminotetracyclin in 30 cm Essigsäure wird tropfenweise eine lösung von 4 g N-Bromsuccinimid in

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-u-

30 cm Essigsäure gegeben. Man läßt das Gemisch 48 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen; das Produkt wird dann durch die Zugabe von Wasser ausgefällt.

Man erhält dieses Produkt auch, indem man unter Anwendung des gleichen Verfahrens die entsprechende lla-Brom-Verbindung und 7,lla-Dibrom-Verbindung bromiert.

B) 7,g-Dibrom-e-desoxy-e-desmethyl-A-desdimethyl -

aminotetracyclin.

Das vorstehend erhaltene Produkt wird in Aceton 2 Stunden lang am Bückflußkühler gekocht; dann wird das Reaktionsgemisch von dem Lösungsmittel abgestreift und man erhält das Produkt.

Beispiel 5 Y

2 g lla-Chlor-o-desoxy-o-desmethyl-^-desdimethylaminotetracyclin werden in 10 cm Essigsäure gelöst, in welcher 1,6 g Brom enthalten sind. Man läßt das Gemisch 36 Stunden lang stehen, danach wird es mit Wasser verdünnt und das erhaltene Tt^Dibrom-lla-chlor-ö-desoxyö-desmethyl-^-desdimethylaminotetracyclin wird durch Filtrieren gewonnen.

Das Produkt wird nach dem Verfahren des Beispiels in 7 ^-Dibrom^ö-desoxy-ö-desmethyl-^desdimethylaminoumgewandelt.

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'-■ 15 -

Beispiel 6 ;

Za einer Lösung von 2,5 g lla-]?luor-6-desoxy -

ö-desmethyl^-desdimethvlaminotetracyclin in 25 cnr Tri-

3 fluoressigsäure werden schnell 5 caa einer Lösung von Brom in Essigsäure (0,8 g Brom) zugegeben, -wodurch sich ein. Niederschlag "bildet. Das G-emisch wird 10 Min. lang auf dem Dampfbad erhitzt und dann mit Wasser verdünnt; das abgetrennte 7-Brom-lla-fluor-e-desoxy-e-desmethyl^· 4-desdimethylaminotetracyclin wird filtriert und getrocknet.

Bei der Behandlung mit Zink und Essigsäure bildet sich aus diesem Produkt 7-Brom-6-desoxy-6-desmethyl~4-desdimethylaminotetracyclin.

Beispiel 7:

Zu einer Lösung von 2,5 g lla-fluor-ö-desoxy-ödesmethyl^-desdimethylaminotetracyclin in 25 cm Trifluöressigsäure werden langsam 10 cm einer Lösung von Brom in Essigsäure (1,6 g Brom) zugegeben. Es bildet sich kein Niederschlag. Das Gemisch wird 30 Min. lang auf dem Dampfbad erhitzt und dann mit Wasser verdünnt, wonach man das 7,9*-Dibrom~lla-fluor-6--desoxy-6-des methyl-4-desdimethylaminotetraeyolin erhält.

• Bei der Behandlung mit Zink und Essigsäure bildet sich aus diesem Produkt 7,9-Dibrom-6-desoxy-6-des -

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" - 16 -

methyl-A-desdimethylaminotetracyclin.

Beispiel 8; '

Unter Anwendung des Verfahrens aus Beispiel 1 Ms werden die folgenden Halogendesdimethylaminotetracycline hergestellt:

7,9-Dlchlor-6-deaoxy-4-desdiBiethyläminotetra cyclin;

7,9—W. jod-6:-desoxy-4-desdimethylaminotetra — cyclinj

7,9-3Dibrom-6-desoxy-4-desdimethylaminotetracyclin; ·

T-Chlor-e-desoxy-o-desmethyl-A-desdimethylaminotetracyclin;

. 7,9-Ditroin-6-desoxy-4-desdimethylamino-5-oxytetracyelin;

7,9-Di jod-ö-desoxy-o-desmethyl^-desdimethylaminotetracyelin. -

Beispitel 9 : 7~Brom-6-desoxy-6'-de3methyltetracyclin .

Zu 1 g 7,lla-Dit)rom-6-desmethyl-6-desoxytetracyc lin-Bromwasserstoff in 20 cm⁵ Wasser werden unter Rühren 320 mg Kaliumsulfit zugegeben, die in 5 csn^ Wasser

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gelöst sind, !fach 30 minütigern Rühren bei Zimmertemperatur erhält man dureh Filtrieren des Reaktionsgemisches 650 mg des Produktes.

Beispiel IQ: 7~Ghlor-6-desmethyl-6-desoxytetraovclin .

Zu einer Lösung von 520 mg 7,lla-Diohlor-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin in- 5' cm . Wasser werden unter Rühren 175 mg Natriumhydrosulfit zugegeben; es bildet sich sofort ein gelber Niederschlag, der nach dem Filtrieren des Reaktionsgemisches 430 mg 7-Ghlor-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin ergab.

Beispiel 11;

Das Hydrochlorid von 7-Chlor-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin wird hergestellt, indem die Tetracyclin Verbindung in Methanol gelöst wird, das eine äquiva .-lente Menge Chlorwasserstoff enthält. Sas Chlorwaseer stoffsalz wird dann durch Konzentration des Reaktionsgemisches gewonnen.

Auf diesem Wege werden andere Mineralsäure-Salze mit Hilfe von.Säuren wie Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Jodwaaserstoffsäure, Phosphor- und Fluorwasserstoffsäure hergestellt.

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Beispiel 12:

Das Natriumsalz von T-Chlor-o-desoxy-ö-desmethyltetracyclin wird hergestellt, indem die Tetracyclin Verbindung in einer wässrigen Lösung, die eine äqui valente Menge Natriuinhydroxyd enthält, gelöst wird. Das Natriumsalz wird durch Konzentrieren dieser Lösung gewonnen.

Fach der gleichen Methode werden andere Alkali- und Erdalkalimetall-SaIze der neuen Verbindungen unter Verwendung folgender Salze erhalten: Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat, Bariumhydroxyd, Kalziumhydroxyd, Strontiumcarbonat, Magnesiumhydroxyd.

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Claims

Patentansprüche;

1.. Verfahren zur Herstellung von 7-Halogen- oder 7,9-Dihalogentetracyclinen, dadurch, gekennzeichnet, daß ein'7,11a-Dihal-ogen- oder ein 7,9,lla-Trihalogentetra cyclin in der lla-Stellung enthalogeniert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das lla-Halagentetracyclin oder ein Mineral säuresalz desselben in einem reaktionsinerten Lösungs mittel in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators mit Wasserstoffgas zusammengebracht wird, bis eine äquimolare Menge Wasserstoff aufgenommen ist.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein Palladiumkatalysator verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 2* dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung "bei einem Wasserstoff-Druck zwischen etwa 1 und etwa 3 Atmosphären und bei einer Temperatur bis etwa 50 G durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das lla-Halogentetracyclin oder ein Mineralsäuresalz desselben mit mindestens je einer äquivalenten Menge Natriumiodid und Zink in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel zusammengebracht wird.

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6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß als !lösungsmittel ein niederes Alkanon verwendet wird.

SHr Ghas Pfiaer * Co., Ine.

Rechtsanwalt