DE1007775B - Verfahren zur Herstellung von Tetracyclin und seinen Salzen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Tetracyclin durch Hydrieren von Chlortetracyclin.

In der USA.-Patentschrift 2 699 054 und dem deutschen Patent 932 670 sind Verfahren zur Herstellung von Tetracyclin durch Hydrieren von Chlortetracyclin in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Palladium, Platin oder Raneynickel, beschrieben. Es ist dort ausgeführt, daß erhöhte Drücke die Reaktionsgeschwindigkeit erhöhen und Drücke bis zu 14 atü für diesen Zweck geeignet sind, während Drücke von 0,35 bis 3,5 atü im allgemeinen brauchbar sind. Man hat zwar in einem Laboratoriumsversuch bei Atmosphärendruck verhältnismäßig kurze Reaktionszeiten erzielen können, doch liegen diese unter vergleichbaren Bedingungen und bei gleichen Ausbeuten stets erheblich höher, als wenn man bei hohen Drücken arbeitet.

Es wurde nun gefunden, daß man bei Drücken, die wesentlich höher als 14 atü liegen, nämlich bei mindestens etwa 35 atü und bis zu etwa 350 atü, eine unerwartete Verbesserung des Hydrierungsverfahrens erzielt. Das gilt insbesondere, wenn das Verfahren mit Chlortetracyclin in einem organischen Lösungsmittel oder in wäßrigen Lösungen in Gegenwart basischer Verbindungen, wie anorganischer Basen, z. B. Ammoniak, oder löslicher organischer Amine durchgeführt wird.

Die Verwendung basischer Stoffe bei der Hydrierung von Chlortetracyclin zu Tetracyclin ist insofern vorteilhaft, als bei der Hydrierung Chlorwasserstoff gebildet wird, der sich dann mit den basischen Stoffen verbindet. Dadurch wird verhindert, daß der Chlorwasserstoff auf das Chlortetracyclin oder das Tetracyclin zersetzend einwirken kann. Indessen ist auch die Anwesenheit der Base selbst, inisbesondere auf das als Ausgangsgut verwendete Chlortetracyclin, nicht ganz unschädlich.

Es wurde gefunden, daß eine merkliche Druckerhöhung bei der Hydrierung von Chlortetracyclin zu Tetracyclin nicht nur die Reaktionsgeschwindigkeit des Verfahrens merklich erhöht, sondern auch eine Verbesserung der Ausbeute und des Reinheitsgrads des Reaktionsproduktes zur Folge hat. Wenn man beispielsweise Chlortetracyclin in einem Gemisch orgamischer Lösungsmittel in Anwesenheit von Triäthylamin bei einem Druck von 1,4 bis 2,1 atü in einer gegebenen Anlage verarbeitet, ist die Hydrierung in 138 Minuten zu 90% erfolgt. Durch Abtrennung des Reaktionsprodukteis erzielt man eine Ausbeute von 74%. Wenn man die Umsetzung bei der gleichen Temperatur, in der gleichen Anlage und unter sonst gleichen Bedingungen, jedoch bei einem Druck von. 98 bis 112 atü durchführt, ist die Hydrierung bereits in Verfahren zur Herstellung
von Tetracyclin und seinen Salzen

Anmelder:

Chias. Pfizer & Co., Inc.,
Brooklyn, N. Y. (V. St. A.)

Vertreter: Dr.-Ing. W. Abitz, Patentanwalt,
München 27, Gaußstr. 6

Lloyd Hillyard Conover, Oakdale, Conn. (V. St. Α.),
ist als Erfinder genannt worden

38 Minuten zu 90% erfolgt, und Tetracyclin wird in einer Ausbeute von 82 % gewonnen.

Zur Durchführung des vorliegenden Verfahrens wird Chlortetracyclin, VOrZUg¹SWeJSe als amphoter« Verbindung, in einem geeigneten beständigen organischen Lösungsmittel unter Zusatz von mindestens etwa einem molaren Anteil eines basischen Stoffes gelöst. Für diesen Zweck können eine Vielzahl von. Basen verwendet werden, einschließlich tertiärer aliphatischer Amine, wie Triäthylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Dimethylanilin oder Diäthylanilin. Außer diesen in Lösungsmitteln löslichen Basen können auch in Lösungsmitteln unlösliche Verbindungen, wie Calcium-, Barium- oder Strontiumcarbonat, verwendet werden. Man gibt einen: Katalysator hinzu und setzt dann das Reaktionsgemisch unter einen Wasserstoffdruck von mindestens etwa 35 atü. Während der Umsetzung wird das Gemisch gründlich gerührt, um eine möglichst schnelle Absorption des Wasserstoffs zu erreichen. Das Verfahren wird vorteilhaft bei einer Temperatur nicht wesentlich, oberhalb 50° durchgeführt. Man kann, eine Temperatur von 10° oder sogar noch niedriger anwenden. Eine Vielzahl organischer Lösungsmittel eignet sich zur Durchführung des Verfahrens. Hierzu gehören niedermolekulare aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, Äther niedermolekularer aliphatischer Glykole, wie die Methyl-, Äthyl- und Propyläther von Äthylenglykol und die Methyl-, Äthyl- und Propyläther von Propylenglykol, cyclische Äther, wie Tetrahydrofuran undDioxan, Ester, wie Äthylaoetat, Propylacetat, Äthylpropionat oder Butylacetat und Gemische dieser Lösungsmittel. Die Geschwindigkeit der Hydrierung kann sich etwas mit dem jeweiligen. Lösungsmittel ändern, aber in jedem Falle führt die Anwendung- höherer Drücke zu einer günstigeren Umsetzung, als wenn man mit dem

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gleichen Lösungsmittel bei eiinem niedrigeren Druck arbeitet. Die Anwesenheit einer gewissen Menge Wasser in diesen Lösungsmitteln oder Gemischen von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln ist nicht schädlich. Indessen darf dieser Wassergehalt nicht so hoch sein, daß sich festes Tetracyclin ausscheidet.

Chlortetracyclin wird in einer Konzentration von etwa 5 bis 30 Gewichtsprozent in bezug auf die Lösungsmittelmenge angewendet. In manchen Fällen ist es erwünscht, ein Säuresalz von Chlortetracyclin anzuwenden, z. B. das Hydrachlorid, und eine organische Base zuzusetzen, um das Salz in das amphotere CMo'rtetracyclin umzuwandeln. Dies wird durch Zusatz eines molekularen Anteils,dex Base, erreicht. Man kann in diesem Zeitpunkt oder im Verlaufe der Hydrierung noch so viel organische Base zusetzen, daß der gebildete Chlorwasserstoff gerade neutralisiert wird.

Als geeigneter Katalysator für die Hydrierung von Chlortetracyclin zu Tetracyclin hat sich Palladium in seinen verschiedenen Formen erwiesen. Der Katalysator kann in Form des feinverteilten Metalls oder auf einem Träger, wie Kohle, Aluminiumoxyd oder Calciumcarbonat niedergeschlagen, vorliegen.

Nachdem die Umsetzung von Wasserstoff mit Chlortetracyclin beendet ist, nachdem also ungefähr 1 Mol Wasserstoff je Mol Chlortetracyclin absorbiert ist, wird der Katalysator abfiltriert, der Filterkuchen mit einem geeigneten Lösungsmittel gewaschen und das Tetracyclin auf folgende Weise abgetrennt. Zum Beispiel scheidet sich durch Zusatz von Wasser zur Lösung bei einem p_H von 5,5 bis 6,5 und Stehenlassen des Gemisches bei etwa Raumtemperatur das Trihydrat des Tetracyclins kristallin aus. Dieses kann abfiltriert, mit einer geringen Menge Wasser gewaschen und getrocknet werden. Dieses Produkt ist für die Herstellung pharmazeutischer Präparate wertvoll. Man erhält oft Ausbeuten von 80 bis 90% an Tetracyclin. Das amphotere Tetracyclin kann in eine Vielzahl von Salzen umgewandelt werden·, um es pharmazeutischen Zubereitungen oder anderen Produkten zuzusetzen, in denen seine antibiotische Wirksamkeit erwünscht ist.

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 67,6 g kristallinem Chlortetracyclinhydroehlorid, 19 g feuchtem 5°/oigem Palladium auf Aktivkohle (50% Wasser) als Katalysator, 128 cm³ des Äthyläthers von Äthylenglykol, bekannt unter dem Handelsnamen »Äthylcellosalve«, und 128 cm³ Butanol wird mit 36,1 cm³ (2 Mol) Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird in ein für Hochdruckhydrierung geeignetes 1-1-Druckgefäß eingebracht. Das Druckgefäß ist außerdem mit einem Rührwerk ausgerüstet, um eine gründliche Durchmischung der Reaktionsmasse zu ermöglichen. Das Gemisch wird sofort unter einen Druck von 105 atü bei 25° gesetzt. Das Rührwerk wird angestellt und der Druck im Reaktionsgefäß auf 98 bis 112 atü gehalten. Bereits nach 38 Minuten sind 90% der theoretischen Menge an Wasserstoff vom Reaktionsgemisch absorbiert. Man läßt die Umsetzung noch weitere 10 Minuten fortschreiten. Dann wird der Wasserstoff aus dem Gefäß herausgelaisisen und durch Stickstoff ersetzt. Der Katalysator wird abfiltriert und mehrmals mit -,kleinen Anteilen Butanol gewaschen. Triäthylaminhydrochlorid wird ebenfalls mit dem Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird nach Zusatz des gleichen Raumanteiles Butanol mit 48 cm³ konzentrierter wäßriger Salzsäure auf einen pg-Weit von 0,8

45 eingestellt. Das Gemisch wird 26 Stunden bei etwa 25° gerührt. Das kristalline Tetracyclinhydrochlorid wird dann abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 60° getrocknet. Auf diese Weise erzielt man eine Ausbeute von 82% Tetracyclinhydrochlorid von hoher Reinheit.

Beispiel 2

Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird mit der Maßgabe wiederholt, daß man als Lösungsmittel ein Gemisch gleicher Raumteile des Methyläthers von Äthylenglykol, bekannt unter dem Handelsnamen »Methylcellosolve«, und Propanol verwendet. An Stelle von Triäthylamin wird Tripropylamin verwendet. Die Umsetzung ist in etwa 55 Minuten beendet. Die Ausbeute beträgt etwa 80% Tetracyclintrihydrat.

Beispiel 3

Ein Gemisch von 67,6 g Chlortetracyclinhydrochlorid, 9 g feuchtem 5%igem Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator und 256 cm³ des Äthyläthers von Äthylenglykol, bekannt unter dem Handelsnamen »Äthyloellosolve«, werden mit 45 cm³ Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird wie im Beispiel 1 in ein Druckgefäß von 11 Fassungsvermögen eingebracht und bei einem Anfangsdruck von 96 atü und 28 bis 30° hydriert. Nach 7-minutigem Rühren wird der Katalysator abfiltriert und mit 200 cm³ heißem Äthyloellosolve gewaschen. Man vereinigt Waschflüssigkeit und Filtrat und setzt 550 cm³ Wasser zu. Dieses Gemisch wird mit Salzsäure auf einen p_H-Wert von 5,5 eingestellt, 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, 4 Stunden in einem Eisbad gekühlt, das Tetracyclin abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50° getrocknet. Man erzielt eine Ausbeute von 86% Tetracyclin (freie Base) von hoher Reinheit.

Beispiel 4

Man arbeitet gemäß Beispiel 3, setzt aber das Reaktionsgemisch nicht unter einen Wasserstoffdruck von 96, sondern hier von 5,4 atü. Nach 15 Minuten sind nur 35% des Chlortetracyclins in Tetracyclin umgewandelt.

Beispiel 5 bis 10

Man arbeitet in ähnlicher Weise wie in den Beispielen 3 und 4 bei einer Hydrierungstemperatur von 15 bis 20°, jedoch bei verschiedenen Drücken und mit verschiedenen Reaktionszeiten. Die hierbei erzielten Ergebnisse sind im der folgenden Tabelle zusammengestellt, in der die vorletzte Spalte angibt, bis zu welchem Grade die Reduktion fortgeschritten ist, d. h. wie hoch der Gehalt des Reduktionsproduktes an Tetracyclin ist, während die letzte Spalte angibt, in welcher Ausbeute das Tetracyclin, aus dem Reduktionsprodukt gewonnen wurde.

Beispiel	Drude atü	Zeitdauer Minuten	reduziert	Ausbeute
5	3,5	30	42
6	3,5	60	82	—
7	3,5	120	99	83
8	35	30	78	—
9	35	60	97	84
10	70	30	91	84

Aus diesen Werten erkennt man deutlich, daß die Umsetzung bei höheren Drücken von z. B. 35 und

atü erheblich, schneller verläuft als bei den bisher angewandten niedrigeren Drücken.

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von Tetracyclin und seinen Salzen durch katalytische Hydrierung von Chlortetracyclin oder seinen Salzen mit Wasserstoff in einem organischen Lösungsmittel und vorzugsweise in Gegenwart einer in dem Lösungsmittel löslichen basischen Verbindung bei erhöhtem Druck, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Drücken von mindestens 35 atü bis zu etwa 350 atü hydriert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung in Gegenwart von mindestens etwa einem Mol einer organischen Base je Mol Chlortetracyclin durchführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentanmeldung P 10600 IVb/12 o;
J. Am. Chem. Soc., Bd. 75, 1953, S. 4621.

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