[go: up one dir, main page]

NO20120585L - Forbindelser, farmasoytiske sammensetninger og anvendelser av slike forbindelser, samt fremgangsmater for fremstilling av nevnte forbindelser - Google Patents

Forbindelser, farmasoytiske sammensetninger og anvendelser av slike forbindelser, samt fremgangsmater for fremstilling av nevnte forbindelser

Info

Publication number
NO20120585L
NO20120585L NO20120585A NO20120585A NO20120585L NO 20120585 L NO20120585 L NO 20120585L NO 20120585 A NO20120585 A NO 20120585A NO 20120585 A NO20120585 A NO 20120585A NO 20120585 L NO20120585 L NO 20120585L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
lower alkyl
ring
halogen atom
alkyl group
Prior art date
Application number
NO20120585A
Other languages
English (en)
Other versions
NO334706B1 (no
Inventor
Sumihiro Nomura
Kiichiro Ueta
Eiji Kawanishi
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34115515&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO20120585(L) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of NO20120585L publication Critical patent/NO20120585L/no
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Publication of NO334706B1 publication Critical patent/NO334706B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/048—Pyridine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Det beskrives forbindelser, farmasøytisk sammensetning og anvendelser av slike forbindelser, samt fremgangsmåter for fremstilling av nevnte forbindelser. Nevnte forbindelser kan anvendes for behandling eller forsinking av utvikling eller start av diabetes mellitus, diabetes retinopati, diabetes neuropati, diabetes nefropati, forsinket sårheling, insulinresistens, hyperglykemi, hyperinsulinemia, forhøyete blod nivåer av fettsyrer, forhøyete blodnivåer av glyserol, hyperlipidemia, obesitet, hypertriglyseridemia, Syndrom X, diabetiske komplikasjoner, ateroskierose, eller hypertensjon.

Description

Område for oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser, farmasøytisk sammen-
setning og anvendelser av slike forbindelser, samt fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser - Nevnte forbindelser har en inhibitorisk aktivitet mot natriumavhengig glukosetransportør (SGLT) som foreligger i tarm eller nyre.
Bakgrunnsteknikk
Selv om terapi i form av diett og mosjon er viktig i behandling av diabetes
mellitus, idet disse terapier ikke er tilstrekkelig til å regulere tilstanden til pasientene, benytter man i tillegg insulin eller et oralt antidiabetisk middel. For tiden benyttes som antidiabetisk middel biguanidforbindelser, sulfonylureaforbindelser, insulinresistensforbedrende midler og a-glukosidaseinhibitorer. Imidlertid har disse antidiabetiske midler forskjellige bieffekter. F.eks. forårsaker biguanidforbindelser melkesyreforgiftning, sulfonylureaforbindelsene forårsaker betydelig hypoglykemi, insulinresistensforbedrende midler forårsaker ødem og hjertefeil, og a-glukosidaseinhibitorer forårsaker abdominal oppsvulming og diaré. Under slike tilstander har det vært ønskelig å utvikle nye medikamenter for behandling av diabetes mellitus som ikke har disse bieffekter.
Nylig er det blitt rapportert at hyperglykemi tar del i start og progressiv ned-
settelse av diabetes mellitus, dvs. glukosetoksisitetsteori. Nemlig, kronisk hyperglykemi fører til redusert insulinsekresjon og videre til redusert insulinsensitivitet, og som et resultat, økes blodglukosekonsentrasjonen slik at diabetes mellitus er selvforverrende [jf., Diabetologia, vol 28, p 119 (1985);
Diabetes Care, vol 13, p 610 (1990) etc]. Derfor, ved å behandle hyperglykemi
vil den ovenfor nevnte selvforverrende syklus forstyrres slik at profylakse eller behandling av diabetes mellitus er mulig.
Idet én av fremgangsmåtene for å behandle hyperglykemi, vurderes det å utskille en overskuddsmengde av glukose direkte inn i urinen, slik at blodglukosekonsentrasjonen normaliseres. F.eks. ved å inhibere natriumavhengig glukosetransporter som foreligger på den proksimale konvulterte tubule på nyren, inhiberes reabsorpsjon av glukose ved nyren, hvorved utskillelse av glukose til urinen fremmes slik at blodglukosenivået reduseres. Faktisk er det bekreftet at ved kontinuerlig subkutanøs administrering av phlorizin som har SGLT-inhibitorisk aktivitet for diabetiske dyremodeller, normaliseres hyperglykemi og blodglukosenivået derav kan holdes normalt i en lang tidsperiode slik at insulinsekresjon og insulinresistens forbedres [jf., Journal of Clinical Investigation, vol 79, p 1510 (1987); ibid., vol 80, p 1037 (1987); ibid., vol 87, p 561 (1991), etc.].
I tillegg, ved å behandle diabetesdyremodeller med SGLT-inhibitoriske midler i lang tid vil insulinsekresjonsrespons og insulinsensitivitet i dyrene forbedres uten å påføre noen skadelige effekter av nyren eller ubalanse i blodnivåene av elektrolytter, og som et resultat, start og utvikling av diabetisk nefropati og diabetisk neuropati hindres [jf., Journal of Medicinal Chemistry, vol 42, p 5311
(1999); British Journal of Pharmacology, vol 132, p 578 (2001), etc.].
Ut fra det ovenfor nevnte, kan man forvente at SGLT-inhibitorer forbedrer insulinsekresjon og insulinresistens ved å redusere blodglukosenivået i diabetespasienter og ytterligere hindrer start og utvikling av diabetes mellitus og diabetiske komplikasjoner.
WO01/27128 beskriver en aryl C-glykosidforbindelse som har følgende struktur.
Denne forbindelse beskrives å være nyttig i profylakse eller behandling av diabetes mellitus, f.eks. som en SGLT-inhibitor.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse av formel (I):
hvor:
Ring A er en valgfritt substituert umettet monosyklisk heterosyklisk ring, eller en valgfritt substituert umettet fusjonert heterobisyklisk ring, hvor sukkerenheten X-(sukker) og enheten -Y-(Ring B) er begge på den samme heterosykliske ring av den fusjonerte heterobisykliske ring;
Ring B er en valgfritt substituert umettet monosyklisk heterosyklisk ring, en valgfritt substituert umettet fusjonert heterobisyklisk ring, eller en valgfritt substituert benzenring;
X er et nitrogenatom; og
Y er -(CH2)n- (hvor n er 1 eller 2);
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et prodrug derav.
Forbindelsen med denne formel I utviser en inhibitorisk aktivitet mot natriumavhengig glukosetransportør som foreligger i tarmen og nyrene i pattedyr, og er nyttig i behandling av diabetes mellitus eller diabetiske komplikasjoner så som diabetisk retinopati, diabetisk neuropati, diabetisk nefropati og forsinket sårheling.
Beste form for å utføre oppfinnelsen
Heretter skal foreliggende forbindelse (I) illustreres mer detaljert.
Definisjoner for hver term anvendt i beskrivelsen av foreliggende oppfinnelse er angitt nedenfor.
«Halogenatom» eller «halo» angir klor, brom, fluor og jod, og klor og fluor er foretrukket.
«Alkylgruppe» angir en rettkjedet eller forgrenet monovalent hydrokarbonkjede som har 1-12 karbonatomer. Den rettkjedede kjede eller forgrenede kjede alkylgruppe som har 1-6 karbonatomer er foretrukket, og en rettkjedet kjede eller forgrenet kjede alkylgruppe med 1 -4 karbonatomer er mer foretrukket. Eksempler derav er metylgruppe, etylgruppe, propylgruppe, isopropylgruppe, butylgruppe, t-butylgruppe, isobutylgruppe, pentylgruppe, heksylgruppe, iso-heksylgruppe, heptylgruppe, 4,4-dimetylpentylgruppe, oktylgruppe, 2,2,4-tri-metylpentylgruppe, nonylgruppe, decylgruppe, og forskjellige forgrenede kjedeisomerer derav. Videre kan alkylgruppen valgfritt og uavhengig være substituert med 1-4 substituenter som angitt nedenfor, dersom nødvendig.
«Alkylengruppen» eller «alkylenhet» angir en rettkjedet eller forgrenet divalent mettet hydrokarbonkjede som har 1-12 karbonatomer. Den rettkjedede eller forgrenede alkylengruppe som har 1 -6 karbonatomer er foretrukket, og den rettkjedede eller forgrenede kjede av alkylengruppe som har 1 -4 karbonatomer er mer foretrukket. Eksempler derav er metylengruppe, etylengruppe, propylen-gruppe, trimetylengruppe, etc. Dersom nødvendig kan alkylengruppen ytterligere være substituert på samme måte som ovenfor nevnte «alkylgruppe».
Idet alkylengruppene som definert ovenfor er festet ved 2 forskjellige karbonatomer i benzenringen, danner de en sammenføyd 5, 6 eller 7-medlemmers karboring sammen med karbonatomene hvorved de er festet, og kan valgfritt være substituert med én eller flere substituenter definert nedenfor.
«Alkenylgruppen» angir en rettkjedet eller forgrenet monovalent hydrokarbonkjede som har 2-12 karbonatomer og som har minst én dobbeltbinding. Foretrukket alkenylgruppe er en rettkjedet eller forgrenet kjede alkenylgruppe som har 2-6 karbonatomer, og rettkjedet eller forgrenet kjede alkenylgruppe som har
2- 4 karbonatomer er mer foretrukket. Eksempler derav er vinylgruppe, 2-propenylgruppe, 3-butenylgruppe, 2-butenylgruppe, 4-pentenylgruppe, 3- pentenylgruppe, 2-heksenylgruppe, 3-heksenylgruppe, 2-heptenylgruppe, 3-heptenylgruppe, 4-heptenylgruppe, 3-oktenylgruppe, 3-nonenylgruppe, 4-decenylgruppe, 3-undecenylgruppe, 4-dodecenylgruppe, 4,8,12-tetradeka-trienylgruppe, etc. Alkenylgruppen kan valgfritt og uavhengig være substituert med 1-4 substituenter som angitt nedenfor, dersom nødvendig.
«Alkenylengruppen» angir en rettkjedet eller forgrenet divalent hydrokarbonkjede som har 2-12 karbonatomer og som har minst én dobbeltbinding. Den rettkjedede eller forgrenede kjede alkenylengruppe som har 2-6 karbonatomer er foretrukket, og den rettkjedede eller forgrenede kjede alkenylengruppe som har 2-4 karbonatomer er mer foretrukket. Eksempler derav er vinylengruppe, propenylengruppe, butadienylengruppe, etc. Dersom nødvendig kan alkylengruppen være valgfritt substituert med 1-4 substituenter som angitt nedenfor, dersom nødvendig.
Dersom alkenylengruppene som definert ovenfor festes ved 2 forskjellige karbonatomer i benzenringen, danner de en sammenføyd 5, 6 eller 7-medlemmers karboring (f.eks. en fusjonert benzenring) sammen med karbonatomene hvortil de er festet, kan valgfritt være substituert med én eller flere substituenter definert nedenfor.
«Alkynylgruppen» angir en rettkjedet eller forgrenet monovalent hydrokarbonkjede som har minst én trippelbinding. Den foretrukne alkynylgruppe er en rettkjedet eller forgrenet kjede alkynylgruppe som har 2-6 karbonatomer, og den rettkjedede eller forgrenede kjede alkynylgruppe som har 2-4 karbonatomer er mest foretrukket. Eksempler derav er 2-propynylgruppe, 3-butynylgruppe, 2-butynylgruppe, 4-pentynylgruppe, 3-pentynylgruppe, 2-heksynylgruppe, 3-heksynylgruppe, 2-heptynylgruppe, 3-heptynylgruppe, 4-heptynylgruppe, 3-oktynylgruppe, 3-nonynylgruppe, 4-decynylgruppe, 3-undecynylgruppe, 4-dodecynylgruppe, etc. Alkynylgruppen kan valgfritt og uavhengig være substituert med 1-4 substituenter som angitt nedenfor, dersom nødvendig.
«Sykloalkylgruppen» angir en monosyklisk eller bisyklisk monovalent mettet hydrokarbonring som har 3-12 karbonatomer, og den monosykliske mettede hydrokarbongruppe med 3-7 karbonatomer er mest foretrukket. Eksempler derav er en monosyklisk alkylgruppe og en bisyklisk alkylgruppe så som syklo-propylgruppe, syklobutylgruppe, syklopentylgruppe, sykloheksylgruppe, syklo-heptylgruppe, syklooktylgruppe, syklodecylgruppe, etc. Disse grupper kan valgfritt og uavhengig være substituert med 1 -4 substituenter som angitt nedenfor, dersom nødvendig. Sykloalkylgruppen kan valgfritt være kondensert med en mettet hydrokarbonring (hvor nevnte mettede hydrokarbonring og umettede hydrokarbonring valgfritt kan inneholde et oksygenatom, et nitrogenatom, et svovelatom, SO eller SO2innen ringen, dersom nødvendig), og den kondenserte mettede hydrokarbonring og den umettede hydrokarbonring kan valgfritt og uavhengig være substituert med 1-4 substituenter som angitt nedenfor.
«Sykloalkylidengruppen» angir en monosyklisk eller bisyklisk divalent mettet hydrokarbonring som har 3-12 karbonatomer, og den monosykliske mettede hydrokarbongruppe som har 3-6 karbonatomer er foretrukket. Eksempler derav er en monosyklisk alkylidengruppe og en bisyklisk alkylidengruppe så som syklopropylidengruppe, syklobutylidengruppe, syklopentylidengruppe, syklo-heksylidengruppe, etc. Disse grupper kan valgfritt og uavhengig være substituert med 1-4 substituenter som angitt nedenfor, dersom nødvendig. I tillegg, kan sykloalkylidengruppen valgfritt være kondensert med en mettet hydrokarbonring eller en umettet hydrokarbonring (hvor nevnte mettede hydrokarbonring og umettede hydrokarbonring valgfritt kan inneholde et oksygenatom, et nitrogenatom, et svovelatom, SO eller SO2innen ringen, dersom nødvendig), og den kondenserte mettede hydrokarbonring og den umettede hydrokarbonring kan valgfritt være substituert med 1-4 substituenter som angitt nedenfor.
«Sykloalkenylgruppen» angir en monosyklisk eller bisyklisk monovalent umettet hydrokarbonring som har 4-12 karbonatomer og som har minst én dobbeltbinding. Den foretrukne sykloalkenylgruppe er en monosyklisk umettet hydro-
karbongruppe som har 4-7 karbonatomer. Eksempler derav er monosykliske alkenylgrupper så som syklopentenylgruppe, syklopentadienylgruppe, syklo-heksenylgruppe, etc. Disse grupper kan valgfritt og uavhengig være substituert med 1-4 substituenter som angitt nedenfor, dersom nødvendig. I tillegg, kan sykloalkenylgruppen valgfritt være kondensert med en mettet hydrokarbonring eller en umettet hydrokarbonring (hvor nevnte hydrokarbonring og umettede hydrokarbonring valgfritt kan inneholde et oksygenatom, et nitrogen, et svovelatom, SO eller S02innen ringen, dersom nødvendig), og den kondenserte mettede hydrokarbonring og den umettede hydrokarbonring kan valgfritt og uavhengig være substituert med 1-4 substituenter som angitt nedenfor.
«Sykloalkynylgruppen» angir en monosyklisk eller bisyklisk umettet hydrokarbonring som har 6-12 karbonatomer, og som har minst én trippelbinding. Den foretrukne sykloalkynylgruppe er en monosyklisk umettet hydrokarbongruppe som har 6-8 karbonatomer. Eksempler derav er monosykliske alkynyl-grupper så som syklooktynylgruppe, syklodecynylgruppe. Disse grupper kan valgfritt være substituert med 1-4 substituenter som angitt nedenfor, dersom nødvendig. I tillegg kan sykloalkynylgruppen valgfritt og uavhengig være kondensert med en mettet hydrokarbonring eller en umettet hydrokarbonring (hvor nevnte mettede hydrokarbonring og umettede hydrokarbonring valgfritt kan inneholde et oksygenatom, et nitrogenatom, et svovelatom, SO eller S02innen ringen, dersom nødvendig), og den kondenserte mettede hydrokarbonring eller den umettede hydrokarbonring kan valgfritt og uavhengig være substituert med 1-4 substituenter som angitt nedenfor.
«Arylgruppen» angir en monosyklisk eller bisyklisk monovalent aromatisk hydrokarbongruppe som har 6-10 karbonatomer. Eksempler derav erfenyl-gruppe, naftylgruppe (inkluderende 1 -naftylgruppe og 2-naftylgruppe). Disse grupper kan valgfritt og uavhengig være substituert med 1-4 substituenter som angitt nedenfor, dersom nødvendig. I tillegg kan arylgruppen valgfritt være substituert med en mettet hydrokarbonring eller en umettet hydrokarbonring (hvor nevnte mettede hydrokarbonring og umettede hydrokarbonring valgfritt kan inneholde et oksygenatom, et nitrogenatom, et svovelatom, SO eller S02
innen ringen, dersom nødvendig), og den kondenserte mettede hydrokarbonring eller den umettede hydrokarbonring kan valgfritt og uavhengig være substituert med 1 -4 substituenter som angitt nedenfor.
Den «umettede monosykliske heterosykliske ring» angir en umettet hydrokarbonring inneholdende 1-4 heteroatomer uavhengig valgt fra et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom, og en foretrukket er en 4- til 7-medlemmers mettet eller umettet hydrokarbonring inneholdende 1-4 heteroatomer uavhengig valgt fra et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom. Eksempler derav er pyridin, pyrimidin, pyrazin, furan, tiofen, pyrrol, imidazol, pyrazol, oksazol, isoksazol, 4,5-dihydroksazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, etc. Blant disse foretrekkes anvendelse av pyridin, pyrimidin, pyrazin, furan, tiofen, pyrrol, imidazol, oksazol og tiazol. Den «umettede monosykliske heterosykliske ring» kan valgfritt og uavhengig være substituert med 1 -4 substituenter som angitt nedenfor, dersom nødvendig.
Den «umettede fusjonerte heterobisykliske ring» angir hydrokarbonring sam-mensatt av en mettet eller umettet hydrokarbonring kondensert med den ovenfor nevnte umettede monosykliske heterosykliske ring hvor nevnte mettede hydrokarbonring og nevnte umettede hydrokarbonring valgfritt kan inneholde et oksygenatom, et nitrogenatom, et svovelatom, SO eller SO2innen ringen, dersom nødvendig. Den «umettede fusjonerte heterobisykliske ring» inkluderer f.eks. benzotiofen, indol, tetrahydrobenzotifen, benzofuran, isokinolin, tienotiofen, tienopyridin, kinolin, indolin, isoindolin, benzotiazol, benzoksazol, indazol, dihydroisokinolin, etc. Videre omfatter den «heterosykliske ring» også mulige N- eller S-oksider derav.
Den «heterosykliske» angir en monovalent gruppe av den ovenfor nevnte monosykliske heterosykliske ring eller umettede fusjonerte heterobisykliske ring og en monovalent gruppe av den mettede versjon av den ovenfor nevnte umettede monosykliske heterosykliske eller umettede fusjonerte heterobisykliske ring. Dersom nødvendig kan nevnte heterosyklyl valgfritt og uavhengig være substituert med 1-4 substituenter som angitt nedenfor.
«Alkanoylgruppen» angir en formylgruppe og én som er formet for å binde en
«alkylgruppe» til en karbonylgruppe.
«Alkoksygruppen» angir én som er formet ved å binde en «alkylgruppe» til et oksygenatom.
Substituenten for hver av de ovenfor nevnte grupper inkluderer, f.eks. et halogenatom (f.eks. fluor, klor, brom, jod), en nitrogruppe, en cyanogruppe, en oksogruppe, en hydroksygruppe, en merkaptogruppe, en karboksylgruppe, en sulfogruppe, en alkylgruppe, en alkenylgruppe, en alkynylgruppe, en sykloalkylgruppe, en sykloalkylidenmetylgruppe, en sykloalkenylgruppe, en sykloalkynylgruppe, en arylgruppe, en heterosyklylgruppe, en alkoksygruppe, en alkenyloksygruppe, en alkynyloksygruppe, en sykloalkyloksygruppe, en sykloalkenyloksygruppe, en sykloalkynyloksygruppe, en aryloksygruppe, en heterosyklyloksygruppe, en alkanoylgruppe, en alkenylkarbonylgruppe, en alkynyloksykarbonylgruppe, en sykloalkylkarbonylgruppe, en sykloalkenylkarbonylgruppe, en sykloaknynylkarbonylgruppe, en arylkarbonylgruppe, en heterosyklylkarbonylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en alkenyloksykarbonylgruppe, en alkynyloksykarbonylgruppe, en sykloalkyloksykarbonylgruppe, en sykloalkenyloksykarbonylgruppe, en sykloalkynyloksykarbonylgruppe, en aryloksykarbonylgruppe, en heterosyklyloksykarbonylgruppe, en alkanoyloksygruppe, en alkenylkarbonyloksygruppe, en alkynylkarbonyloksygruppe, en sykloalkylkarbonyloksygruppe, en sykloalkenylkarbonyloksygruppe, en sykloalkynylkarbonyloksygruppe, en arylkarbonyloksygruppe, en heterosyklylkarbonyloksygruppe, en alkyltiogruppe, en alkenyltiogruppe, en alkynyltiogruppe, en sykloalkyltiogruppe, en sykloalkenyltiogruppe, en syklo-alkynyltiogruppe, en aryltiogruppe, en heterosyklyltiogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-alkylaminogruppe, en mono- eller di-alkanoylaminogruppe, en mono- eller di-alkylaminogruppe, en mono- eller di-alkanoylaminogruppe, en mono- eller di-alkoksykarbonylaminogruppe, en mono- eller di-arylkarbonylaminogruppe, en alkylsulfinylaminogruppe, en arylsulfonylaminogruppe, en karbamoylgruppe, en mono- eller di-alkylkarbamoylgruppe, en mono- eller di- arylkarbamoylgruppe, en alkylsulfinylgruppe, en alkenylsulfinylgruppe, en alkynylsulfinylgruppe, en sykloalkylsulfinylgruppe, en sykloalkenylsulfinylgruppe, en sykloalkynylsulfinylgruppe, en arylsulfinylgruppe, en heterosyklylsulfinylgruppe, en alkylsulfonylgruppe, en sykloalkynylsulfonylgruppe. Hver gruppe angitt ovenfor kan valgfritt substitueres med disse substituenter.
Videre kan disse termene så som haloalkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en haloalkoksygruppe, en halo-lavere alkoksygruppe, en halofenylgruppe, eller en halogeterosyklogruppe bety en alkylgruppe, en lavere alkylgruppe, en alkoksygruppe, en lavere alkoksygruppe, en fenylgruppe eller en hetesyklyl-gruppe (heretter angitt som en alkylgruppe, etc.) som er substituert med én eller flere halogenatomer, respektivt. Foretrukne er en alkylgruppe, etc. substituert med 1-7 halogenatomer, og mer foretrukne er en alkylgruppe, etc. substituert med 1-5 halogenatomer. Tilsvarende, termene så som hygroksyalkylgruppe, en hydroksy-lavere alkylgruppe, en hydroksyalkoksygruppe, en hydroksy-lavere alkoksygruppe og en hydroksyfenylgruppe angir en alkylgruppe, etc. substituert med én eller flere hydroksygrupper. Foretrukne er en alkylgruppe, etc. substituert med 1-4 hydroksygrupper, og mer foretrukne er en alkylgruppe, f.eks. substituert med 1-2 hydroksygrupper. Videre, termene så som en alkoksyalkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en alkoksy-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksy-lavere alkylgruppe, en alkoksyalkoksygruppe, en lavere alkoksyalkoksygruppe, en alkoksy-lavere alkoksygruppe, en lavere- alkoksy-lavere alkoksygruppe, en alkoksyfenylgruppe, og en lavere alkoksyfenylgruppe angir en alkylgruppe, etc. substituert med én eller flere alkoksygrupper. Foretrukne er en alkylgruppe, etc, substituert med 1-4 alkoksygrupper, og mer foretrukne er en alkylgruppe, etc, substituert med 1-2 alkoksygrupper.
Termene «arylalkyl» og «arylalkoksy» anvendes alene eller som del av annen gruppe angir alkyl og alkoksygrupper som beskrevet ovenfor som har en aryl-substituent.
Termen «lavere» anvendt i definisjon av formlene i foreliggende oppfinnelse angir en rettkjedet eller forgrenet karbonkjede som har 1 -6 karbonatomer, med mindre annet er definert. Mer fortrinnsvis, angir de en rettkjedet eller forgrenet karbonkjede som har 1-4 karbonatomer.
«Prodrug» angir en ester eller karbonat, som er formet ved å reagere én eller flere hydroksygrupper av forbindelsen av formel I med en acylerende middel substituert med en alkyl, en alkoksy, eller et acyl med en konvensjonell metode for å produsere acetat, pivalat, metylkarbonat, benzoat, etc. Videre inkluderer termen prodrug også en ester eller amid som er tilsvarende formet ved å reagere én eller flere hydroksygrupper av forbindelsen av formel I med en a-aminosyre eller en p-aminosyre etc, ved å anvende et kondenserende middel med en konvensjonell metode.
Det farmasøytisk akseptable salt av forbindelsen av formel I inkluderer f.eks. et salt med et alkalimetall så som litium, natrium, kalium, etc; et salt med et alkalisk jordmetall så som kalsium, magnesium, etc; et salt med sink eller aluminium; et salt med en organisk base så som ammonium, cholin, dietanol-amin, lysin, etylendiamin, t-butylamin, t-oktylamin, tris(hydroksymetyl)amino-metan, N-metylglukosamin, trietanolamin og dehydroabietylamin; et salt med en uorganisk syre så som hydroklorisk syre, hydrobromisk syre, hydrojodsyre, svovelsyre, nitrogensyre, fosforsyre, etc; eller et salt med en organisk syre så som maursyre, eddiksyre, propionisk syre, oksalisk syre, malonisk syre, suksinisk syre, fumarisk syre, maleisk syre, melkesyre, malisk syre, smørsyre, sitronsyre, metansulfonisk syre, etansulfonisk syre, benzensulfonisk syre, etc; eller et salt med en sur aminosyre så som asparaginsyre, glutaminsyre, etc.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer også en blanding av stereoisomerer, eller hver rene eller i hovedsak rene isomer. F.eks. kan foreliggende oppfinnelse ha ett eller flere asymmetriske sentre ved et karbonatom inneholdende enhver av substituentene. Derfor kan forbindelsen i formel I eksistere i form av enantiomerer eller diastereomerer, eller en blanding derav. Idet foreliggende oppfinnelse (I) inneholder en dobbeltbinding, kan foreliggende forbindelse eksistere i form av geometriske isomerer (cis-forbindelse, trans-forbindelse), og idet foreliggende forbindelse (I) inneholder en umettet binding så som karbonyl, kan foreliggende forbindelse eksistere i form av en tautomer, og foreliggende forbindelse inkluderer også disse isomerer eller en blanding derav. Utgangsforbindelsen i form av en rasemisk blanding, enantiomer eller diastereomer kan anvendes i prosessene for fremstilling av foreliggende forbindelse. Idet foreliggende forbindelse oppnås i form av en diastereomer eller enantiomer, kan de separeres ved en konvensjonell metode så som kromato-grafi eller fraksjonskrystallisering.
I tillegg inkluderer foreliggende forbindelse (I) et intramolekylært salt, hydrat, solvat eller polymorfisme derav.
I en foretrukket utførelse omfatter foreliggende oppfinnelse en forbindelse som angitt over, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et prodrug derav, hvor: Ring A er en umettet monosyklisk heterosyklisk ring, eller en umettet fusjonert heterobisyklisk ring, hvor hver av disse valgfritt kan være substituert med 1-3 substituenter, uavhengig valgt blant gruppen som består av et halogenatom, en hydroksygruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en alkylgruppe, en alkenylgruppe, en alkynylgruppe, en sykloalkylgruppe, en sykloalkylidenmetylgruppe, en alkoksygruppe, en alkanoylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en alkylsulfinylgruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-alkylaminogruppe, en sulfamoylgruppe, en mono- eller di-alkylsulfamoylgruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en mono- eller dialkylkarbamoylgruppe, en alkylsufonylaminogruppe, en fenylgruppe, en fenoksygruppe, en fenylsulfonylaminogruppe, en fenylsulfonylgruppe, en heterosyklylgruppe, og en oksogruppe,
Ring B er en umettet monosyklisk heterosyklisk ring, en umettet fusjonert heterobisyklisk ring, eller en benzenring, som hver av disse valgfritt kan være substituert med 1-3 substituenter, uavhengig valgt blant gruppen som består av et halogenatom, en hydroksygruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en alkylgruppe, en alkenylgruppe, en alkynylgruppe, en sykloalkylgruppe, en sykloalkylidenmetylgruppe, en alkoksygruppe, en alkanoylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en alkylsulfinylgruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-alkylaminogruppe, en sulfamoylgruppe, en mono- eller di-alkylsulfamoylgruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en mono- eller dialkylkarbamoylgruppe, en alkylsufonylaminogruppe, en fenylgruppe, en fenoksygruppe, en fenylsulfonylaminogruppe, en fenylsulfonylgruppe, en heterosyklylgruppe, en alkylengruppe og en oksogruppe: hvor hver av de ovenfor nevnte substituenter på Ring A og Ring B valgfritt kan være substituert med 1-3 substituenter, uavhengig valgt blant gruppen som består av et halogenatom, en cyanogruppe, en alkylgruppe, en haloalkylgruppe, en alkoksygruppe, en haloalkoksygruppe, en alkanoylgruppe, en mono- eller di-alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en hydroksygruppe, en fenylgruppe, en alkylendioksygruppe, en alkylenoksogruppe og en alkoksykarbonylgruppe.
I en foretrukket utførelse omfatter foreliggende oppfinnelse en forbindelse som angitt over, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et prodrug derav, hvor: Ring A er en umettet monosyklisk heterosyklisk ring som kan være valgfritt substituert med et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en oksogruppe, og
Ring B er (a) en benzenring som valgfritt kan være substituert med et halogenatom; en cyanogruppe; en lavere alkylgruppe; en halo-lavere alkylgruppe; en lavere alkoksygruppe; en halo-lavere alkoksygruppe; en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe; en fenylgruppe valgfritt substituert med et halogen-atom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe; eller en heterosyklylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe; (b) en umettet monosyklisk heterosyklisk ring som kan være valgfritt substituert med en gruppe valgt blant et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en halo-lavere alkoksygruppe, en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe, en fenylgruppe som kan være valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylamino gruppe, og en heterosyklylgruppe som kan være valgfritt substituert med en gruppe valgt blant et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe; eller (c) en umettet fusjonert heterobisyklisk ring som kan være valgfritt substituert med en gruppe valgt blant et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en halo-lavere alkoksygruppe, en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe, en fenylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe, og en heterosyklylgruppe som kan være valgfritt substituert med en gruppe valgt blant et halogen-atom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe.
I en foretrukket utførelse omfatter foreliggende oppfinnelse en forbindelse som angitt over, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et prodrug derav, hvor: Ring A er en umettet fusjonert heterobisyklisk ring som kan være valgfritt substituert med et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en oksogruppe, og
Ring B er (a) en benzenring som kan være valgfritt substituert med en gruppe valgt blant et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en halo-lavere alkoksygruppe, en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe, en sykloalkylgruppe, en sykloalkoksygruppe, en fenylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe, og en heterosyklylgruppe som kan være valgfritt substituert med en gruppe valgt blant et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe; (b) en umettet monosyklisk heterosyklisk ring som kan være valgfritt substituert men en gruppe valgt blant et halogenatom; en cyanogruppe; en lavere alkylgruppe; en halo-lavere alkylgruppe; en lavere alkoksygruppe; en halo-lavere alkoksygruppe; en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe; en fenylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe, og en heterosyklylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe; eller (c) en umettet fusjonert heterobisyklisk ring som kan være valgfritt substituert med en gruppe valgt blant et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en halo-lavere alkoksygruppe, en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe, en fenylgruppe som kan være valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe, og en heterosyklylgruppe som kan være valgfritt substituert med en gruppe valgt blant et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe.
I en foretrukket utførelse omfatter foreliggende oppfinnelse en forbindelse som angitt over, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et prodrug derav, hvor: Ring A er en umettet monosyklisk heterosyklisk ring som kan være valgfritt substituert med 1-3 substituenter, uavhengig valgt blant gruppen som består av et halogenatom, en lavere alkylgruppe valgfritt substituert med en lavere alkoksygruppe, en lavere alkoksygruppe valgfritt substituert med et halogen-atom eller en lavere alkoksygruppe, en sykloalkylgruppe, en sykloalkoksygruppe, og en oksogruppe;
Ring B er en benzenring som kan være valgfritt substituert med 1-3 substituenter, uavhengig valgt blant gruppen som består av et halogenatom; en lavere alkylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en lavere alkoksygruppe eller en fenylgruppe; en lavere alkoksygruppe valgfritt substituert med et halogenatom eller en lavere alkoksygruppe; en sykloalkylgruppe; en sykloalkoksygruppe; en fenylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe eller en halo-lavere alkoksygruppe; en heterosyklylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe eller en halo-lavere alkoksygruppe; og en lavere alkylengruppe; og
I en foretrukket utførelse omfatter foreliggende oppfinnelse en forbindelse som angitt over, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et prodrug derav, hvor: Ring A er en umettet fusjonert heterobisyklisk ring som valgfritt kan være substituert med 1-3 substituenter, uavhengig valgt blant gruppen som består av et halogenatom, en lavere alkylgruppe valgfritt substituert med en lavere alkoksygruppe, en lavere alkoksygruppe valgfritt substituert med et halogen-atom eller en lavere alkoksygruppe, en sykloalkylgruppe, en sykloalkoksygruppe, og en oksogruppe; Ring B er en benzenring som valgfritt kan være substituert med 1-3 substituenter, uavhengig valgt blant gruppen som består av et halogenatom; en lavere alkylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en lavere alkoksygruppe eller en fenylgruppe; en lavere alkoksygruppe valgfritt substituert med et halogenatom eller en lavere alkoksygruppe; en sykloalkylgruppe; en sykloalkoksygruppe; en fenylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe eller en halo-lavere alkoksygruppe; en heterosyklylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe eller en halo-lavere alkoksygruppe; og en lavere alkylengruppe; og
I en foretrukket utførelse omfatter foreliggende oppfinnelse en forbindelse som angitt over, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et prodrug derav, hvor:
Ring A er en umettet monosyklisk heterosyklisk ring eller en umettet fusjonert heterobisyklisk ring valgt blant gruppen som består av tiofen, dihydro-isoquinolin, dihydroisoksazol, triazol, pyrazol, dihydropyridin, dihydroindol, indol, indazol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, quinolin, og en isoindolin, hvor den heterosykliske eller heterobisykliske ring valgfritt kan være substituert med en substituent valgt blant et halogenatom, en lavere alkylgruppe, og en oksogruppe; Ring B er en benzenring som kan valgfritt være substituert med en substituent valgt blant et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, og en halo-lavere alkoksygruppe; og
I en foretrukket utførelse omfatter foreliggende oppfinnelse en forbindelse som angitt over, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et prodrug derav, hvor: Ring A er en umettet fusjonert heterobisyklisk ring valgt blant dihydro-isoquinolin, dihydroindol, indol, indazol, quinolin og isoindolin, hvor den heterobisykliske ring valgfritt kan være substituert med en substituent valgt blant et halogenatom, en lavere alkylgruppe, og en oksogruppe, og
Ring B er en benzenring som kan være valgfritt substituert med en substituent valgt blant et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, og en halo-lavere alkoksygruppe.
I en foretrukket utførelse omfatter foreliggende oppfinnelse en forbindelse som angitt over, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et prodrug derav, hvor den umettede fusjonerte heterobisykliske ring er dihydroindol, indol eller indazol.
I en foretrukket utførelse omfatter foreliggende oppfinnelse en forbindelse som angitt over, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et prodrug derav, hvor Ring B er en benzenring substituert med en lavere alkylgruppe.
I foretrukne utførelser omfatter foreliggende oppfinnelse valgt blant: 1-(3-D-glykopyranosyl)-3-(4-etylfenylmetyl)indazol,
2-(B-D- glykopyranosyl)-3-(4- etylfenylmetyl)indazol,
1-(B-D- glykopyranosyl)-3-(4- etylfenylmetyl)indol, og
1 -(B-D- glykopyranosyl)-3-(RSj-(4- etylfenylmetyl)-2,3-dihydroindol;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et prodrug derav.
I et ytterligere aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning, som omfatter en forbindelse som angitt over, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et prodrug derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
En foretrukket utførelser omfatter et ytterligere antidiabetisk middel.
Et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en forbindelse angitt i et av de forannevnte krav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et prodrug derav, for fremstilling av et medikament for behandling eller forsinking av utvikling eller start av diabetes mellitus, diabetes retinopati, diabetes neuropati, diabetes nefropati, forsinket sårheling, insulinresistens, hyperglykemi, hyperinsulinemia, forhøyete blodnivåer av fettsyrer, forhøyete blodnivåer av glyserol, hyperlipidemia, obesitet, hypertriglyseridemia, Syndrom X, diabetiske komplikasjoner, aterosklerose, eller hypertensjon.
I foretrukne utførelser er anvendelsen for behandling av type 1 og 2 diabetes mellitus, hvor et ytterligere antidiabetisk middel, et middel for å behandle diabetiske komplikasjoner, et anti-obesitetsmiddel, et antihypertensivt middel, et antiplatemiddel, et anti-aterosklerosemiddel og/eller et hypolipidemisk middel valgfritt administreres i kombinasjon.
I et ytterligere aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I): hvor Ring A, Ring B, X og Y er som definert i krav 1, som omfatter avbeskyttelse av en forbindelse av formel (II):
hvor Ring A, Ring B, X og Y er som definer i krav 1, R<11>a,R11<b>, R<11c>og R<1>1d er hver uavhengig en beskyttende gruppe for en hydroksygruppe.
Den valgfritt substituerte umettede monosykliske heterosykliske ring kan være en umettet monosyklisk heterosyklisk ring som valgfritt kan være substituert med 1-5 substituenter valgt fra gruppen omfattende et halogenatom, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en oksogruppe, en hydroksylgruppe, en merkaptogruppe, en karboksylgruppe, en sulfogruppe, en alkylgruppe, en alkenylgruppe, en alkynylgruppe, en sykloalkylgruppe, en sykloalkylidenmetylgruppe, en sykloalkenylgruppe, en sykloalkynylgruppe, en aryloksygruppe, en heterosyklyloksygruppe, en alkanoylgruppe, en alkenylkarbonylgruppe, en alkynylkarbonylgruppe, en sykloalkylkarbonylgruppe, en sykloalkenylkarbonylgruppe, en sykloalkynylkarbonylgruppe, en arylkarbonylgruppe, en heterosyklylkarbonylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en alkenyloksykarbonylgruppe, en alkynyloksykarbonylgruppe, en sykloalkyloksykarbonylgruppe, en sykloalkenyloksykarbonylgruppe, en syklo-alkynyloksykarbonylgruppe, en heterosyklyloksykarbonylgruppe, en alkanoyloksygruppe, en alkenylkarbonyloksygruppe, en alkynylkarbonyloksygruppe, en sykloalkylkarbonyloksygruppe, en sykloalkenylkarbonyloksygruppe, en sykloalkynyl-oksykarbonyloksygruppe, en aryloksykarbonyloksygruppe, en heterosyklylkarbonyloksygruppe, en alkyltiogruppe, en alkenyltiogruppe, en alkynyltiogruppe, en sykloalkyltiogruppe, en sykloalkenyltiogruppe, en sykloalkynyltio-gruppe, en aryltiogruppe, en heterosyklyltiogruppe, en aminogruppe, en mono-eller di-alkylaminogruppe, en mono- eller di-alkanoylaminogruppe, en mono-eller di-alkoksykarbonylaminogruppe, en mono- eller di-arylkarbonylaminogruppe, en alkylsulfinylaminogruppe, en alkylsulfonylaminogruppe, en arylsulfinylaminogruppe, en arylsulfonylaminogruppe, en karbamoylgruppe, en mono- eller di-alkylkarbamoylgruppe, en mono- eller di-arylkarbamoylgruppe, en alkylsulfinylgruppe, en alkenylsulfinylgruppe, en alkynylsulfinylgruppe, en sykloalkylsulfinylgruppe, en sykloalkenylsulfinylgruppe, en sykloalkynylsulfinylgruppe, en arylsulfinylgruppe, en heterosyklylsulfinylgruppe, en alkylsulfonylgruppe, en alkenylsulfonylgruppe, en alkynylsulfonylgruppe, en sykloalkylsulfonylgruppe, en sykloalkenylsulfonylgruppe, en sykloalkynylsulfonylgruppe, en arylsulfonylgruppe, og en heterosyklylsulfonylgruppe hvor hver substituent valgfritt kan ytterligere substitueres med disse substituenter.
Den valgfritt substituerte umettede fusjonerte heterobisykliske ring kan være en umettet fusjonert heterobisyklisk ring som valgfritt kan være substituert av 1-5 substituenter valgt fra gruppen omfattende et halogenatom, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en oksogruppe, en hydroksygruppe, en merkaptogruppe, en karboksylgruppe, en sulfogruppe, en alkylgruppe, en alkenylgruppe, en alkynylgruppe, en sykloalkylgruppe, en sykloalkyliden-metylgruppe, en sykloalkenylgruppe, en sykloalkynylgruppe, en arylgruppe, en heterosyklylgruppe, en alkoksygruppe, en alkenyloksygruppe, en alkynyloksygruppe, en sykloalkyloksygruppe, en sykloalkenyloksygruppe, en sykloalkynyloksygruppe, en aryloksygruppe, en heterosyklyloksygruppe, en alkanoylgruppe, en alkenylkarbonylgruppe, en alkynylkarbonylgruppe, en sykloalkylkarbonylgruppe, en sykloalkenyl-karbonylgruppe, en sykloalkynylkarbonylgruppe, en arylkarbonylgruppe, en heterosyklylkarbonylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en alkenyloksykarbonylgruppe, en alkynyloksykarbonylgruppe, en sykloalkyloksykarbonyl gruppe, en sykloalkenyloksykarbonylgruppe, en sykloalkynyloksykarbonylgruppe, en aryloksykarbonylgruppe, en heterosyklyloksykarbonylgruppe, en alkanoyloksygruppe, en alkenylkarbonyloksygruppe, en alkynylkarbonyloksygruppe, en sykloalkylkarbonyloksygruppe, en sykloalkenylkarbonyloksygruppe, en sykloalkynylkarbonyloksygruppe, en arylkarbonyloksygruppe, en heterosyklylkarbonyloksygruppe, en alkyltiogruppe, en alkenyltiogruppe, en alkynyltiogruppe, en sykloalkyltiogruppe, en sykloalkenyltiogruppe, en sykloalkynyltio-gruppe, en aryltiogruppe, en heterosyklyltiogruppe, en aminogruppe, en mono-eller di-alkylaminogruppe, en mono- eller di-alkanoylaminogruppe, en mono-eller di-alkoksykarbonylaminogruppe, en mono- eller di-arylkarbonylaminogruppe, en alkylsulfinylamino-gruppe, en alkylsulfonylaminogruppe, en arylsulfinylaminogruppe, en arylsulfonylaminogruppe, en karbamoylgruppe, en mono- eller di-alkylkarbamoylgruppe, en mono- eller di-arylkarbamoylgruppe, en alkylsulfinylgruppe, en alkenylsulfinylgruppe, en alkynylsulfinylgruppe, en sykloalkylsulfinylgruppe, en sykloalkenylsulfinylgruppe, en sykloalkynylsulfinylgruppe, en arylsulfonylgruppe, en heterosyklylsulfinylgruppe, en alkylsulfonylgruppe, en sykloalkylsulfonylgruppe, en sykloalkenylsulfonylgruppe, en sykloalkynylsulfonylgruppe, en arylsulfonylgruppe, og en heterosyklylsulfonylgruppe, hvor hver substituent kan valgfritt substitueres med disse substituenter.
Den valgfritt substituerte benzenring kan være en benzenring som kan valgfritt være substituert med 1-5 substituenter valgt fra gruppen omfattende et halogenatom, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en hydroksygruppe, en merkaptogruppe, en karboksylgruppe, en sulfogruppe, en alkylgruppe, en alkenylgruppe, en alkynylgruppe, en sykloalkylgruppe, en sykloalkyliden-metylgruppe, en sykloalkenylgruppe, en sykloalkynylgruppe, en arylgruppe, en heterosyklylgruppe, en alkoksygruppe, en alkenyloksygruppe, en alkynyloksygruppe, en sykloalkyloksygruppe, en sykloalkenyloksygruppe, en sykloalkynyloksygruppe, en aryloksygruppe, en heterosyklyloksygruppe, en alkanoylgruppe, en alkenylkarbonylgruppe, en alkynylkarbonylgruppe, en sykloalkylkarbonylgruppe, en sykloalkenylkarbonylgruppe, en sykloalkynylkarbonylgruppe, en arylkarbonylgruppe, en heterosyklylkarbonylgruppe, en alkoksy karbonylgruppe, en alkenyloksykarbonylgruppe, en alkynyloksykarbonylgruppe, en sykloalkyloksykarbonylgruppe, en sykloalkenyl-oksykarbonylgruppe, en sykloalkynyloksykarbonylgruppe, en aryloksykarbonylgruppe, en heterosyklyl-oksykarbonyloksygruppe, en alkanoyloksygruppe, en alkenylkarbonyloksygruppe, en alkynylkarbonyloksygruppe, en sykloalkylkarbonyloksygruppe, en sykloalkenylkarbonyloksygruppe, en sykloalkynylkarbonyloksygruppe, en arylkarbonyloksygruppe, en heterosyklylkarbonyloksygruppe, en alkyltiogruppe, en alkenyltiogruppe, en alkynyltiogruppe, en sykloalkyltiogruppe, en sykloalkenyltiogruppe, en sykloalkenyltiogruppe, en aryltiogruppe, en heterosyklyltiogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-alkylaminogruppe, en mono- eller di-alkanoylaminogruppe, en mono- eller di-alkoksykarbonylamino, en mono- eller di-arylkarbonylaminogruppe, en alkylsulfinylaminogruppe, en alkylsulfonylaminogruppe, en arylsulfinylaminogruppe, en arylsulfonylaminogruppe, en karbamoylgruppe, en mono- eller di-alkylkarbamoylgruppe, en mono- eller di-arylkarbamoylgruppe, en alkylsulfinylgruppe, en alkenylsulfinylgruppe, en alkynylsulfinylgruppe, en sykloalkylsulfinylgruppe, en sykloalkenylsulfinylgruppe, en sykloalkynylsulfinylgruppe, en arylsulfinylgruppe, en heterosyklylsulfinylgruppe, en alkylsulfonylgruppe, en alkenylsulfonylgruppe, en alkynylsulfonylgruppe, en sykloalkylsulfonylgruppe, en sykloalkenylsulfonylgruppe, en sykloalkynylsulfonylgruppe, en arylsulfonylgruppe, og en heterosyklylsulfonylgruppe, en alkylengruppe, en alkylenoksygruppe, en alkylendioksygruppe, og en alkenylengruppe hvor hver substituent valgfritt kan ytterligere være substituert av disse substituenter. Videre inkluderer den valgfritt substituerte benzenring en benzenring substituert med en alkylengruppe for å danne en sammenføyd karboring sammen med karbonatomene hvortil de er festet, og også inkludere en benzen-ring substituert med en alkenylert gruppe for å danne en sammenføyd karboring sammen med karbonatomene hvortil de er festet.
Den valgfritt substituerte umettede monosykliske ring er fortrinnsvis en umettet monosyklisk heterosyklisk ring som valgfritt kan være substituert med 1 -3 substituenter valgt fra gruppen omfattende et halogenatom, en hydroksygruppe, en alkoksygruppe, en alkylgruppe, en haloalkylgruppe, en haloalkoksygruppe, en hydroksyalkylgruppe, en alkoksyalkoksygruppe, en alkenylgruppe, en alkynylgruppe, en sykloalkylgruppe, en syklylalkylidenmetylgruppe, en sykloalkenylgruppe, en sykloalkyloksygruppe, en arylgruppe, en aryloksygruppe, en arylalkoksygruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en amino-gruppe, en mono- eller di-alkylaminogruppe, en alkanoylaminogruppe, en alkoksykarbonylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en mono- eller di-alkylkarbamoylgruppe, en alkanoylgruppe, en alkylsulfonylaminogruppe, en arylsulfonylaminogruppe, en alkylsulfinylgruppe, en alkylsulfonylgruppe, en arylsulfonylgruppe, en heterosyklisk gruppe og en oksogruppe.
Den valgfritt substituerte umettede fusjonerte heterobisykliske ring kan være en umettet fusjonert heterobisyklisk ring som kan være valgfritt substituert med 1 -3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen omfattende et halogenatom, en hydroksygruppe, en alkoksygruppe, en alkylgruppe, en haloalkylgruppe, en haloalkoksygruppe, en hydroksyalkylgruppe, alkoksyalkylgruppe, en alkoksy-alkyloksygruppe, en alkenylgruppe, en alkynylgruppe, en sykloalkylgruppe, en sykloalkylidenmetylgruppe, en sykloalkenylgruppe, en sykloalkyloksygruppe, en arylgruppe, en aryloksygruppe, en aryloksygruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-alkylaminogruppe, en alkanoylaminogruppe, en alkoksykarbonylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en mono- eller di-alkylkarbamoylgruppe, en alkanoylgruppe, en alkylsulfonylaminogruppe, en arylsulfonylaminogruppe, en alkylsulfinylgruppe, en alkylsulfonylgruppe, en arylsulfonylgruppe, en heterosyklylgruppe og en oksogruppe.
Den valgfritt substituerte benzenring kan være en benzenring som valgfritt kan være substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen omfattende et halogenatom, en hydroksygruppe, en alkoksygruppe, en alkylgruppe, en haloalkylgruppe, en haloalkoksygruppe, en hydroksyalkylgruppe, en alkoksyalkylgruppe, en alkoksyalkoksygruppe, en alkenylgruppe, en alkynylgruppe, en sykloalkylgruppe, en sykloalkylidenmetylgruppe, en sykloalkenylgruppe, en sykloalkyloksygruppe, en arylgruppe, en aryloksygruppe, en arylalkoksygruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-amino-alkylgruppe, en alkanoylaminogruppe, en alkoksykarbonylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en mono-eller di-karbamoylgruppe, en alkanoylgruppe, en alkylsulfonylaminogruppe, en arylsulfonylaminogruppe, en alkylsulfinylgruppe, en alkylsulfonylgruppe, en arylsulfonylgruppe, en heterosyklisk gruppe, en alkylengruppe, en alkylenoksogruppe, en alkylendioksygruppe og en alkenylengruppe.
Den valgfrie substituerte umettede monosykliske heterosykliske ring kan være en umettet monosyklisk heterosyklisk ring som valgfritt kan være substituert med 1-3 substituenter, uavhengig valgt fra gruppen omfattende et halogenatom, en hydroksygruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en alkylgruppe, en alkenylgruppe, en alkynylgruppe, en sykloalkylgruppe, en sykloalkyliden-metylgruppe, en alkoksygruppe, en alkanoylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en alkylsulfinylgruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-alkylaminogruppe, en alkanoylaminogruppe, en alkoksykarbonylaminogruppe, en sulfamoylgruppe, en mono- eller di-alkylsulfamoylgruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en mono- eller di-alkylkarbamoylgruppe, en alkylsulfonylaminogruppe, en fenylgruppe, en fenoksygruppe, en fenylsulfonylaminogruppe, en fenylsulfonylgruppe, en heterosyklylgruppe, og en oksogruppe;
den valgfritt substituerte umettede fusjonerte heterobisykliske ring kan være en umettet fusjonert heterobisyklisk ring som valgfritt kan være substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen omfattende et halogenatom, en hydroksygruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en alkylgruppe, en alkenylgruppe, en alkynylgruppe, en sykloalkylgruppe, en sykloalkylidenmetylgruppe, en alkoksygruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en alkylsulfinylgruppe, en amino-gruppe, en mono- eller di-alkylaminogruppe, en alkanoylaminogruppe, en alkoksykarbonylaminogruppe, en sulfamoylgruppe, en mono- eller di-alkylsulfamoylgruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en mono- eller di-karbamoylgruppe, en alkanoylgruppe, en alkylsulfonylaminogruppe, en fenylgruppe, en fenoksygruppe, en fenylsulfonyl-
aminogruppe, en fenylsulfonylgruppe, en heterosyklisk grupp, og en oksogruppe; og
den valgfritt substituerte benzenring er en benzenring som kan være substituert med 1-3 substituenter, uavhengig valgt fra gruppen omfattende et halogenatom, en hydroksygruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en alkylgruppe, en alkenylgruppe, en alkynylgruppe, en sykloalkylgruppe, en sykloalkylidenmetylgruppe, en alkoksygruppe, en alkanoylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en alkylsulfinylgruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-alkylaminogruppe, en alkanoylaminogruppe, en alkoksykarbonylaminogruppe, en sulfamoylgruppe, en mono- eller di-alkylsulfamoylgruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en mono- eller di-alkylkarbamoylgruppe, en alkylsulfonylaminogruppe, en fenylgruppe, en fenoksygruppe, en fenylsulfonylaminogruppe, en fenylsulfonylgruppe, en heterosyklylgruppe, en alkylengruppe, og en alkenylengruppe;
hvor hver av de ovenfor nevnte substituenter på den umettede monosykliske heterosykliske ring, den umettede fusjonerte heterobisykliske ring og benzenringen kan ytterligere være substituert med 1-3 substituenter, uavhengig valgt fra gruppen omfattende et halogenatom, en hydroksygruppe, en cyanogruppe, en alkylgruppe, en haloalkylgruppe, en alkoksygruppe, en haloalkoksygruppe, en alkanoylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en mono- eller di-alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en fenylgruppe, en alkylenoksygruppe, en alkylendioksygruppe og en oksogruppe.
Den valgfritt substituerte monosykliske heterosykliske ring kan være en umettet monosyklisk heterosyklisk ring som valgfritt kan være substituert med 1-3 substituenter, uavhengig valgt fra gruppen omfattende et halogenatom, en cyanogruppe, en alkylgruppe, en alkoksygruppe, en alkanoylgruppe, en mono-eller di-alkylaminogruppe, en alkanoylaminogruppe, en alkoksykarbonylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoyl-gruppe, en mono- eller di-karbamoyl-gruppe, en fenylgruppe, en heterosyklylgruppe, og en oksogruppe;
den valgfritt substituerte umettede fusjonerte heterobisykliske ring kan være en umettet fusjonert heterobisyklisk ring som valgfritt kan være substituert med 1 -3
substituenter uavhengig valgt fra gruppen omfattende et halogenatom, en cyanogruppe, en alkylgruppe, en alkoksygruppe, en alkanoylgruppe, en mono-eller di-alkylaminogruppe, en alkanoylaminogruppe, en alkoksykarbonylaminogruppe, en karboksygruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en mono- eller di-alkylkarbamoylgruppe, en fenylgruppe, en heterosyklylgruppe, og en oksogruppe; og
den valgfritt substituerte benzenring er en benzenring kan være substituert med 1-3 substituenter, uavhengig valgt fra gruppen omfattende et halogenatom, en cyanogruppe, en alkylgruppe, en alkoksygruppe, en alkanoylgruppe, en mono-eller di-alkylaminogruppe, en alkanoylaminogruppe, en alkoksykarbonylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en mono- eller di-karbamoylgruppe, en fenylgruppe, en heterosyklylgruppe, en alkylengruppe, og en alkenylengruppe;
hvor hver av de ovenfor nevnte substituenter på den umettede monosykliske heterosykliske ring, den umettede fusjonerte heterobisykliske ring og benzenringen ytterligere kan være substituert av 1-3 substituenter, uavhengig valgt fra gruppen omfattende et halogenatom, en cyanogruppe, en alkylgruppe, en halo-alkylgruppe, en alkoksygruppe, en haloalkoksygruppe, en alkanoylgruppe, en mono- eller di-alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en hydroksygruppe, en fenylgruppe, en alkylendioksygruppe, en alkylenoksygruppe, og en alkoksykarbonylgruppe.
Ring A kan være en umettet monosyklisk heterosyklisk ring som valgfritt kan være substituert med 1-3 substituenter, uavhengig valgt blant gruppen omfattende et halogenatom, en hydroksygruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en alkylgruppe, en alkenylgruppe, en alkynylgruppe, en sykloalkylgruppe, en sykloalkylidenmetylgruppe, en alkoksygruppe, en alkanoylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en alkylsulfinylgruppe, en aminogruppe, en mono- eller dialkylaminogruppe, en sulfamoylgruppe, en mono- eller di-sulfamoylgruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en mono- eller di-alkylkarbamoylgruppe, en alkylsulfonylaminogruppe, en fenylgruppe, en fenoksygruppe, en fenylsul fonylaminogruppe, en fenylsulfonylgruppe, en heterosyklylgruppe, og en oksogruppe, og
Ring B kan være en umettet monosyklisk heterosyklisk ring, en umettet fusjonert heterobisyklisk ring, eller en benzenring, som hver valgfritt kan være substituert med 1-3 substituenter, uavhengig valgt fra gruppen omfattende et halogen-atom, en hydroksygruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en alkylgruppe, en alkenylgruppe, en alkynylgruppe, en sykloalkylgruppe, en sykloalkylidenmetylgruppe, en alkoksygruppe, en alkanoylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en alkylsulfinylgruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-alkylaminogruppe, en sulfamoylgruppe, en mono- eller di-alkylsulfamoylgruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en mono- eller di-karbamoylgruppe, en alkylsulfonylaminogruppe, en fenylgruppe, en fenoksygruppe, en fenylsulfonylaminogruppe, en fenylsulfonylgruppe, en heterosyklisk gruppe, en alkylengruppe og en alkenylengruppe;
(2) en forbindelse hvor Ring A er en benzenring som valgfritt kan være substituert med 1-3 substituenter, uavhengig valgt fra gruppen omfattende et halogenatom, en hydroksygruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en alkylgruppe, en alkenylgruppe, en alkynylgruppe, en sykloalkylgruppe, en sykloalkylidenmetylgruppe, en alkoksygruppe, en alkanoylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en alkylsulfinylgruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-alkylaminogruppe, en alkanoylaminogruppe, en sulfamoylgruppe, en mono-eller di-sulfamoylgruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en mono- eller di-alkylkarbamoylgruppe, en alkylsulfonylaminogruppe, en fenylgruppe, en fenoksygruppe, en fenylsulfonylaminogruppe, en fenylsulfonylgruppe, en heterosyklylgruppe, en alkylengruppe, og en alkenylengruppe, og
Ring B kan være en umettet monosyklisk heterosyklisk ring eller en umettet fusjonert heterobisyklisk ring som hver kan være substituert med 1 -3 substituenter, uavhengig valgt blant gruppen omfattende et halogenatom, en hydroksygruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en alkylgruppe, en alkenylgruppe, en alkynylgruppe, en sykloalkylgruppe, en sykloalkyliden-metylgruppe, en alkoksygruppe, en alkanoylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en alkylsulfinylgruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-aminogruppe, en sulfamoylgruppe, en mono- eller di-sulfamoylgruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en mono-eller di-karbamoylgruppe, en alkylsulfonylaminogruppe, en fenylgruppe, en fenoksygruppe, en fenylsulfonylaminogruppe, en fenylsulfonylgruppe, en heterosyklylgruppe, en alkylengruppe og en oksogruppe; og (3) en forbindelse hvor Ring A kan være en umettet fusjonert heterobisyklisk ring som valgfritt kan være substituert med 1 -3 substituenter, uavhengig valgt blant gruppen omfattende et halogenatom, en hydroksygruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en alkylgruppe, en alkenylgruppe, en alkynylgruppe, en sykloalkyl-gruppe, en sykloalkylidenmetylgruppe, en alkoksygruppe, en alkanoylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en alkylsulfinylgruppe, en amino-gruppe, en mono- eller di-alkylaminogruppe, en sulfamoylgruppe, en mono- eller di-alkylsulfamoylgruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en mono- eller di-karbamoyl-gruppe, en alkylsulfonylaminogruppe, en fenylgruppe, en fenoksygruppe, en fenylsulfonylaminogruppe, en fenylsulfonylgruppe, en heterosyklylgruppe og en oksogruppe, og
Ring B kan være en umettet monosyklisk heterosyklisk ring, en umettet fusjonert heterobisyklisk ring, eller en benzenring, hvor hver av disse valgfritt kan være substituert med 1-3 substituenter, uavhengig valgt blant gruppen omfattende et halogenatom, en hydroksygruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en alkylgruppe, en alkenylgruppe, en alkynylgruppe, en sykloalkyl-gruppe, en sykloalkylidenmetylgruppe, en alkoksygruppe, en alkanoylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en alkylsulfinylgruppe, en amino-gruppe, en mono- eller di-alkylaminogruppe, en sulfamoylgruppe, en mono-eller di-alkylsulfamoylgruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en mono- eller di-karbamoylgruppe, en alkylsulfonylaminogruppe, en fenylgruppe, en fenoksygruppe, en fenylsulfonylaminogruppe, en fenylsulfonylgruppe, en heterosyklylgruppe, en alkylengruppe og en oksogruppe;
hvor hver av de ovenfor nevnte substituenter på Ring A og Ring B valgfritt kan være substituert med 1-3 substituenter, uavhengig valgt blant gruppen omfat-
tende et halogenatom, en cyanogruppe, en alkylgruppe, en haloalkylgruppe, en alkoksygruppe, en haloalkoksygruppe, en alkanoylgruppe, en mono- eller di-aminogruppe, en karboksylgruppe, en hydroksygruppe, en fenylgruppe, en alkylendioksygruppe, en alkylenoksygruppe, og en alkoksykarbonylgruppe.
Det beskrives også en forbindelse hvor Ring A og Ring B er
(1) Ring A er en umettet monosyklisk heterosyklisk ring som valgfritt kan være substituert med et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en oksogruppe, og Ring B er (a) en benzenring som valgfritt kan være substituert med et halogenatom; en cyanogruppe; en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe; en halo-lavere alkoksygruppe; en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe; en fenylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe; eller en heterosyklylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe; (b) en umettet monosyklisk heterosyklisk ring som kan være valgfritt substituert med en gruppe valgt fra et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en halo-lavere alkoksygruppe, en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe, en fenylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe, og en heterosyklylgruppe som kan være valgfritt substituert med en gruppe valgt blant et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe; eller (c) en umettet fusjonert heterobisyklisk ring som valgfritt kan være substituert med en gruppe valgt blant et halogenatom, cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en halo-lavere alkoksygruppe, en mo- eller di-lavere alkylaminogruppe, en fenylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe; og en heterosyklylgruppe som kan være valgfritt substituert med en gruppe valgt blant et halogenatom, cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe; (2) Ring A er en benzenring som valgfritt kan være substituert med et halogen-atom, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en fenylgruppe eller en lavere alkenylengruppe, og Ring B er (a) en umettet monosyklisk heterosyklisk ring som valgfritt kan være substituert med et halogenatom; en cyanogruppe; en lavere alkylgruppe; en halo-lavere alkylgruppe, en fenyl lavere alkylgruppe; en lavere alkoksygruppe; en halo-lavere alkoksygruppe; en mono- eller di-lavere aminogruppe, en fenylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom; en cyanogruppe; en lavere alkylgruppe; en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe; eller en heterosyklylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe; (b) en umettet fusjonert heterobisyklisk ring som valgfritt kan være substituert med en gruppe valgt blant halogenatom, cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en fenyl lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en halo-lavere alkoksygruppe, en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe, en fenylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere aminogruppe; og en heterosyklylgruppe som valgfritt kan være substituert med en gruppe valgt blant et halogenatom, cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere aminogruppe; eller (3) Ring A er en umettet fusjonert heterobisyklisk ring som valgfritt kan være substituert med et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en oksogruppe, og Ring B er (a) en benzenring som valgfritt kan være substituert med en gruppe valgt blant et halogenatom, cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en halo-lavere alkoksygruppe, en mono- eller di-lavere aminogruppe, en fenylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere aminogruppe; og en heterosyklisk gruppe som kan være valgfritt substituert med en gruppe valgt fra et halogenatom, cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe; (b) en umettet monosyklisk heterosyklisk ring som kan være valgfritt substituert med et halogenatom; en cyanogruppe; en lavere alkylgruppe; en halo-lavere alkylgruppe; en lavere alkoksygruppe; en halo-lavere alkoksygruppe; en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe; en fenylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe; eller en heterosyklylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe; eller (c) en umettet fusjonert heterobisyklisk ring som kan valgfritt være substituert med en gruppe valgt blant et halogenatom, cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en halo-lavere alkoksygruppe, en mono- eller di-lavere aminogruppe, en fenylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe; og en heterosyklylgruppe som kan valgfritt være substituert med en gruppe valgt blant et halogenatom, cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere aminogruppe.
Det beskrives også en forbindelse av formel I hvor Y er -CH2- og er forbundet ved 3-posisjonen i Ring A, med hensyn til X i 1-posisjonen, Ring A er en benzenring som er substituert med 1-3 substituenter valgt blant gruppen omfattende en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, et halogenatom, en lavere alkoksygruppe, en fenylgruppe, og en lavere alkenylengruppe, og Ring B er en umettet monosyklisk ring eller en umettet fusjonert heterobisyklisk ring, hvor hver av disse kan være substituert med 1-3 substituenter valgt blant gruppen omfattende en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en fenyl lavere alkylgruppe, et halogenatom, en lavere alkoksygruppe, en halo-lavere alkoksygruppe, en fenylgruppe, en halo-fenylgruppe, en cyanofenylgruppe, en lavere alkylfenylgruppe, en halo-lavere alkylfenylgruppe, en lavere alkoksyfenylgruppe, en halo-lavere alkoksyfenylgruppe, en lavere alkylendioksyfenylgruppe, en lavere alkylenoksyfenylgruppe, en mono- eller dilavere alkylaminofenyl-gruppe, en heterosyklylgruppe, en haloheterosyklylgruppe, en cyanoheterosyklylgruppe, en lavere alkylheterosyklylgruppe, en lavere alkoksyheterosyklylgruppe, og en mono- eller di-lavere alkylaminoheterosyklylgruppe.
Det beskrives også en forbindelse i formel I hvor Y er -CH2- og er forbundet ved 3-posisjon i Ring A, med hensyn til X i 1-posisjon, hvor Ring A er en umettet monosyklisk heterosyklisk ring som kan være substituert av 1-3 substituenter valgt blant gruppen omfattende en lavere alkylgruppe, et halogenatom, en lavere alkoksygruppe og en oksogruppe, og Ring B er en benzenring som kan være substituert av 1-3 substituenter valgt blant gruppen omfattende en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, et halogenatom, en lavere alkoksygruppe, , en halo-lavere alkoksygruppe, en fenylgruppe, en halo-fenylgruppe, en cyanofenylgruppe, en lavere alkylfenylgruppe, en halo-lavere alkylfenylgruppe, en lavere alkoksyfenylgruppe, en heterosyklylgruppe, en haloheterosyklylgruppe, og en lavere alkylheterosyklylgruppe.
Det beskrives også en forbindelse av formel I hvor Y er -CH2- og er forbundet ved 3-posisjonen i Ring A, med hensyn til X i 1-posisjonen, hvor Ring A er en monosyklisk heterosyklisk ring som kan være substituert av 1-3 substituenter valgt blant gruppen omfattende en lavere alkylgruppe, et halogenatom, en lavere alkoksygruppe, og en oksogruppe, og Ring B er en benzenring som kan substitueres ved 1 -3 substituenter valgt blant gruppen omfattende en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, et halogenatom, en lavere alkoksygruppe, en halo-lavere alkoksygruppe, en fenylgruppe, en halofenylgruppe, en cyanofenylgruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylfenylgruppe, en lavere alkoksyfenylgruppe, en halo-lavere alkoksyfenylgruppe, en heterosyklylgruppe, en halo-hetero syklylgruppe, en cyanoheterosyklylgruppe, en lavere heterosyklylgruppe, og en lavere alkoksyheterosyklylgruppe.
Det beskrives også en forbindelse hvor X er et karbonatom og Y er -CH2.
Det beskrives også en forbindelse hvor Ring A og Ring B (1) Ring A er en benzenring som kan være valgfritt substituert med 1 -3 substituenter uavhengig valgt blant gruppen omfattende et halogenatom, en lavere alkylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom eller en lavere alkoksygruppe, en lavere alkoksygruppe valgfritt substituert med et halogenatom eller en lavere alkoksygruppe, en sykloalkylgruppe, en sykloalkoksygruppe, en fenylgruppe, og en lavere alkenylengruppe, og
Ring B er en umettet monosyklisk heterosyklisk ring eller en umettet fusjonert heterobisyklisk ring, hvor hver av disse valgfritt kan være substituert med 1-3 substituenter, uavhengig valgt blant gruppen omfattende et halogenatom; en lavere alkylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en lavere alkoksygruppe eller en fenylgruppe; en lavere alkoksygruppe valgfritt substituert med et halogenatom eller en lavere alkoksygruppe; en sykloalkylgruppe, en sykloalkoksygruppe, en fenylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe en halo-lavere alkoksygruppe, en heterosyklylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe eller en halo-lavere alkoksygruppe, og en oksogruppe,
(2) Ring A er en umettet monosyklisk heterosyklisk ring som valgfritt kan være
substituert med 1-3 substituenter, uavhengig valgt fra gruppen omfattende et halogenatom, en lavere alkylgruppe valgfritt substituert med en lavere alkoksygruppe, en lavere alkoksygruppe valgfritt substituert med et halogenatom eller en lavere alkoksygruppe, en sykloalkylgruppe, en sykloalkoksygruppe, og en oksogruppe, og Ring B er en benzenring som valgfritt kan være substituert med
1-3 substituenter, uavhengig valgt blant gruppen omfattende et halogenatom; en lavere alkylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en lavere
alkoksygruppe eller en fenylgruppe; en lavere alkoksygruppe valgfritt substituert med et halogenatom eller en lavere alkoksygruppe; en sykloalkylgruppe; en sykloalkoksygruppe, en fenylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en halo-lavere alkoksygruppe; en heterosyklylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en halo-lavere alkoksygruppe; en lavere alkylengruppe; (3) Ring A er en umettet monosyklisk heterosyklisk ring som valgfritt kan være substituert med 1 -3 substituenter, uavhengig valgt fra gruppen omfattende et halogenatom, en lavere alkylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom eller en lavere alkoksygruppe, en lavere alkoksygruppe valgfritt substituert med et halogenatom, eller en lavere alkoksygruppe, en sykloalkylgruppe, en sykloalkoksygruppe, og en oksogruppe, Ring B er en umettet monosyklisk heterosyklisk ring eller en umettet fusjonert bisyklisk ring, hvor hver av disse kan være valgfritt substituert med 1-3 substituenter, uavhengig valgt fra gruppen bestående av et halogenatom; en lavere alkylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en lavere alkoksygruppe eller en fenylgruppe; en lavere alkoksygruppe valgfritt substituert med et halogenatom eller en lavere alkoksygruppe; en sykloalkylgruppe; en sykloalkoksygruppe; en fenylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en halo-lavere alkoksygruppe; en heterosyklylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en halo-lavere alkoksygruppe; og en oksogruppe; (4) Ring A er en umettet fusjonert heterobisyklisk ring som valgfritt kan være substituert med 1-3 substituenter, uavhengig valgt fra gruppen bestående av et halogenatom, en lavere alkylgruppe valgfritt substituert med en lavere alkoksygruppe, en lavere alkoksygruppe valgfritt substituert med et halogenatom eller en lavere alkoksygruppe, en sykloalkylgruppe, en sykloalkoksygruppe, og en oksogruppe, Ring B er en benzenring som valgfritt kan være substituert med 1-3 substituenter, uavhengig valgt fra gruppen omfattende et halogenatom, en lavere alkylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en lavere alkoksygruppe eller fenylgruppe; en lavere alkoksygruppe valgfritt substituert med et halogenatom, eller en lavere alkoksygruppe; en sykloalkylgruppe; en sykloalkoksygruppe; en fenylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en halo-lavere alkoksygruppe, en heterosyklylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en halo-lavere alkoksygruppe; og en lavere alkylengruppe, eller (5) Ring A er en umettet monosyklisk heterosyklisk ring som valgfritt kan være substituert med 1 -3 substituenter, uavhengig valgt fra gruppen omfattende et halogenatom, en lavere alkylgruppe valgfritt substituert med en lavere alkoksygruppe, en lavere alkoksygruppe valgfritt substituert med et halogenatom eller en lavere alkoksygruppe, en sykloalkylgruppe, en sykloalkoksygruppe, og en oksogruppe,
Ring B er en umettet monosyklisk heterosyklisk ring eller en umettet fusjonert heterobisyklisk ring, hvor hver av disse kan være valgfritt substituert med 1-3 substituenter, uavhengig valgt fra gruppen omfattende et halogenatom, en lavere alkylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en lavere alkoksygruppe eller en fenylgruppe; en lavere alkoksygruppe valgfritt substituert med et halogenatom eller en lavere alkoksygruppe; en sykloalkylgruppe; en sykloalkoksygruppe; en fenylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe eller en halo-lavere alkoksygruppe, en heterosyklisk gruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en halo-lavere alkoksygruppe; og en oksogruppe.
Det beskrives også en forbindelse hvor Y er forbundet ved 3-posisjonen i Ring A, med hensyn til at X er i 1-posisjonen, hvor Ring A er en benzenring som valgfritt kan være substituert med et halogenatom, en lavere alkylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en lavere alkoksygruppe eller en fenylgruppe, og Ring B er en umettet monosyklisk heterosyklisk ring, eller en umettet fusjonert heterobisyklisk ring som valgfritt kan være substituert med 1 -3 substituenter, uavhengig valgt fra gruppen omfattende et halogenatom; en lavere alkylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom eller en fenylgruppe; en lavere alkoksygruppe; en fenylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, eller en lavere alkoksygruppe; en heterosyklylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe eller en lavere alkoksygruppe; og en oksogruppe.
Det beskrives også en forbindelse hvor Y er forbundet ved 3-posisjonen i Ring
A, med hensyn til at X er i 1-posisjonen, hvor Ring A er en umettet monosyklisk heterosyklisk ring som valgfritt kan være substituert med en substituent valgt fra et halogenatom, en lavere alkylgruppe, og Ring B er en benzenring som valgfritt kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen omfattende et halogenatom, en lavere alkylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom eller en fenylgruppe, en lavere alkoksygruppe; en fenylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, eller en lavere alkoksygruppe; en heterosyklylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halolavere alkylgruppe eller en lavere alkoksygruppe; og en lavere alkylengruppe.
Foretrukket umettet monosyklisk heterosyklisk ring inkluderer en 5- eller 6-medlemmers umettet heterosyklisk ring inneholdende 1 eller 2 heteroatomer uavhengig valgt fra et nitrogenatom, et oksygenatom, og et svovelatom. Nærmere foretrukket er furan, tiofen, oksazol, isoksazol, triazol, pyrazol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, dihydroisoksazol, dihydropyridin og tetrazol. Foretrukket umettet fusjonert heterobisyklisk ring inkluderer en 9- eller 10-medlemmers umettet fusjonert heterosyklisk ring inneholdende 1-4 heteroatomer uavhengig valgt fra et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom. Nærmere bestemt er indolin, isoindolin, benzotiazol, benzoksazol, indol, indazol, kinolin, isokinolin, benzotiofen, benzofuran, tienotiofen, og dihydroisokinolin mer foretrukket.
Det beskrives også en forbindelse hvor Ring A er en benzenring som valgfritt kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen omfattende et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, og en fenylgruppe, og Ring B er en heterosyklisk ring valgt fra gruppen omfattende tiofen, furan, benzofuran, benzotiofen og benzotiazol, hvor den heterosykliske ring valgfritt kan være substituert med en substituent valgt fra den følgende gruppe: et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en fenyl lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en halo-lavere alkoksygruppe, en fenylgruppe, en halofenylgruppe, en lavere alkylfenylgruppe, en lavere alkoksyfenylgruppe, en tienylgruppe, en halo-tienylgruppe, en pyridylgruppe, en halo-pyridylgruppe, og en tiazolylgruppe.
Det beskrives også forbindelser inkluderer en forbindelse hvor Y er -CH2-, Ring A er en umettet monosyklisk heterosyklisk ring eller en umettet fusjonert heterobisyklisk ring valgt fra gruppen omfattende tiofen, dihydroisokinolin, dihydroisoksazol, triazol, pyrazol, dihydropyridin, dihydroindol, indol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, kinolin og en isoindolin, hvor den heterosykliske ring valgfritt kan være substituert med en substituent valgt fra følgende gruppe: et halogenatom, en lavere alkylgruppe, og en oksogruppe, og Ring B er en benzenring som valgfritt kan være substituert med en substituent valgt fra følgende gruppe: et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe og en halo-lavere alkoksygruppe.
Det beskrives også en forbindelse av formel I inkluderer en forbindelse hvor Ring A er hvor R<1a>, R<2>a,R3a,R<1b>, R<2b>, og R<3b>er hver uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksygruppe, en alkoksygruppe, en alkylgruppe, en haloalkylgruppe, en haloalkoksygruppe, en hydroksyalkylgruppe, en alkoksyalkylgruppe, en alkoksyalkoksygruppe, en alkenylgruppe, en alkynylgruppe, en sykloalkylgruppe, en sykloalkylidenmetylgruppe, en sykloalkenylgruppe, en sykloalkyloksygruppe, en fenylgruppe, en fenylalkoksygruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-alkylaminogruppe, en alkanoylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en mono- eller di-alkylkarbamoylgruppe, en alkanoylgruppe, en alkylsulfonylaminogruppe, en fenylsulfonylaminogruppe, en alkylsulfinylgruppe, en alkylsulfonylgruppe, eller en fenylsulfonylgruppe, og Ring B er
hvorR4a og R<5a>er hver uavhengig et hydrogenatom; et halogenatom; en hydroksygruppe; en alkoksygruppe; en alkylgruppe; en haloalkylgruppe; en haloalkoksygruppe; en hydroksyalkylgruppe; en alkoksyalkylgruppe; en fenylalkylgruppe; en alkoksyalkoksygruppe; en hydroksyalkoksygruppe; en alkenylgruppe; en alkynylgruppe; en sykloalkylgruppe; en sykloalkylidenmetylgruppe; en sykloalkenylgruppe; en sykloalkyloksygruppe; en fenyloksygruppe; en fenylalkoksygruppe; en cyanogruppe; en nitrogruppe; en aminogruppe; en mono- eller di-alkylaminogruppe; en alkanoylaminogruppe; en karboksylgruppe; en alkoksykarbonylgruppe; en karbamoylgruppe; en mono- eller di-alkylkarbamoylgruppe; en alkanoylgruppe; en alkylsulfonylaminogruppe; en fenylsulfonylaminogruppe; en alkylsulfinylgruppe; en alkylsulfonylgruppe; en fenylsulfonylgruppe; en fenylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en alkylgruppe, en haloalkylgruppe, en alkoksygruppe, en halo-alkoksygruppe, en alkylendioksygruppe, en alkylenoksygruppe, eller en mono- eller di-alkylaminogruppe; eller en heterosyklylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en alkylgruppe, en haloalkylgruppe, en alkoksy-
gruppe eller en halo-alkoksygruppe, eller R<4a>og R<5a>er bundet til hverandre ved terminalene derav for å danne en alkylengruppe; og R4b,R5b, R<4c>og R<5c>er hver uavhengig et hydrogenatom; et halogenatom; en hydroksygruppe; en alkoksygruppe; en alkylgruppe; en haloalkylgruppe; en haloalkoksygruppe; en hydroksyalkylgruppe; en alkoksyalkylgruppe; en fenylalkylgruppe; en alkoksyalkoksygruppe; en hydroksyalkoksygruppe; en alkenylgruppe; en alkynylgruppe;
en sykloalkylgruppe; en sykloalkylidenmetylgruppe; en sykloalkenylgruppe; en sykloalkyloksygruppe; en fenyloksygruppe; en fenylalkoksygruppe; en cyanogruppe; en nitrogruppe; en aminogruppe; en mono- eller dialkylamino-
gruppe; en alkanoylaminogruppe; en karboksylgruppe; en alkoksykarbonyl-
gruppe; en karbamoylgruppe; en mono- eller di-karbamoylgruppe; en alkanoylgruppe; en alkylsulfonylaminogruppe; en fenylsulfonylaminogruppe; en alkylsulfinylgruppe; en alkylsulfonylgruppe; en fenylsulfonylgruppe; en fenylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en alkylgruppe, en halo-alkylgruppe, en alkoksygruppe, en halo-alkoksygruppe, en metylendioksygruppe, en etylenoksygruppe, eller en mono- eller di-alkylaminogruppe; eller en heterosyklylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe,
en alkylgruppe, en halo-alkylgruppe, en alkoksygruppe, eller en halo-alkoksy-
gruppe.
Det beskrives også en forbindelse hvor R1a,R2<a>, R<3>a,R<1>b,R<2>b, og R<3b>er hver uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en halo-
lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en fenylgruppe;
R<4>a ogR5<a>er hver uavhengig et hydrogenatom; et halogenatom; en lavere alkylgruppe; en halo-lavere alkylgruppe; en fenyl lavere alkylgruppe, en fenyl-
gruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en halo-
lavere alkoksygruppe, en metylendioksygruppe, en etylendioksygruppe, eller en mono- eller di-lavere aminogruppe; eller en heterosyklylgruppe valgfritt sub-
stituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, eller en lavere alkoksygruppe, eller R<4a>og R5a er bundet til hverandre ved terminalene derav for å danne en lavere alkylengruppe; og
R<4b>,R5b,R4c ogR5<c>er hver uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en halo-lavere alkoksygruppe.
Det beskrives også forbindelser hvor Ring B er
hvor R<4a>er en fenylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en halo-lavere alkoksygruppe, en metylendioksygruppe, en etylenoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere aminogruppe; eller en heterosyklylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, eller en lavere alkoksygruppe, og
R<5a>er et hydrogenatom, eller
R4a ogR5<a>er bundet til hverandre ved terminalene derav for å danne en lavere alkylengruppe.
Det beskrives også en forbindelse hvor Ring A er
hvor R<1a>er et halogenatom, en lavere alkylgruppe, eller en lavere alkoksygruppe, ogR2a og R<3a>er hydrogenatomer; og Ring B er
hvor R<4a>er en fenylgruppe valgfritt substituert med en substituent valgt fra gruppen omfattende et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en halo-lavere alkoksygruppe, og en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe; eller en heterosyklylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, eller en lavere alkoksygruppe, og R<5a>er et hydrogenatom og Y er
-CH2-.
Det beskrives også en forbindelse som representeres ved følgende formel IA:
hvor RA er et halogenatom, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoksygruppe; R<B>er en fenylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en halo-lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe; eller en heterosyklylgruppe valgfritt substituert ved et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en halo-lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylamino; og R<c>er hydrogenatom; eller R<B>og R<c>sammen er en fusjonert benzenring som kan være substituert med et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en halolavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en halo-lavere alkoksygruppe.
Blant disse er en forbindelse hvor RB er en fenylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en halo-lavere alkoksygruppe; eller en heterosyklylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoksygruppe foretrukket.
En foretrukket heterosyklisk gruppe inkluderer en 5- eller 6-medlemmers heterosyklylgruppe inneholdende 1 eller 2 heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen omfattende et nitrogenatom, et oksygenatom, og et svovelatom, eller en 9- eller 10-medlemmers heterosyklylgruppe inneholder 1-4 heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen omfattende et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom. Nærmere bestemt er en tienylgruppe, en pyridylgruppe, en pyrimidylgruppe, en pyrazinylgruppe, en pyrazolylgruppe, en tiazolylgruppe, en kinolylgruppe og en tetrazolylgruppe foretrukket.
Det beskrives også en forbindelse hvor Ring A er
hvor R<1a>er et halogenatom, en lavere alkylgruppe, eller en lavere alkoksygruppe, ogR2a og R<3a>er hydrogenatomer; og Ring B er
hvorR4bog R<5b>er hver uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en halo-lavere alkoksygruppe.
Det beskrives også en forbindelse representert med følgende formel IB:
hvor R<8>, R<9>og R<10>er hver uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksygruppe, en alkoksygruppe, en alkylgruppe, en halo-alkylgruppe, en haloalkoksygruppe, en hydroksyalkylgruppe, en alkoksyalkylgruppe, en alkenylgruppe, en alkynylgruppe, en sykloalkylgruppe, en sykloalkylidenmetylgruppe, en sykloalkenylgruppe, en sykloalkyloksygruppe, en aryloksygruppe, en arylalkoksygruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe, en mono-eller di-alkylaminogruppe, en alkylkarbonylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en mono- eller di-karbamoylgruppe, en alkanoylgruppe, en alkylsulfonylaminogruppe, en arylsulfonylaminogruppe, en alkylsulfinylgruppe, en alkylsulfonylgruppe, eller en arylsulfonylgruppe; og en gruppe representert med:
hvor R<6>a ogR7<a>er hver uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksygruppe, en alkoksygruppe, en alkylgruppe, en haloalkylgruppe, en haloalkoksygruppe, en hydroksyalkylgruppe, en alkoksyalkylgruppe, en alkoksyalkoksygruppe, en alkenylgruppe, en alkynylgruppe, en sykloalkyl-gruppe, en sykloalkylidenmetylgruppe, en sykloalkenylgruppe, en sykloalkyloksygruppe, en aryloksygruppe, en arylalkoksygruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-alkylaminogruppe, en alkylkarbonylaminogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en mono- eller di-karbamoylgruppe, en alkanoylgruppe, en alkylsulfonylaminogruppe, en arylsulfonylaminogruppe, en alkylsulfinylgruppe, og alkylsulfonylgruppe, eller en arylsulfonylgruppe og R<6b>og R<7b>er hver
uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe, en haloalkylgruppe, eller en alkoksygruppe.
Blant forbindelsene representert av formel IB er en foretrukket forbindelse hvor R<8>, R9 og R<1D>er hver uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en sykloalkylgruppe, en hydroksy-lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksy lavere alkylgruppe, en sykloalkylgruppe, en halo-lavere alkoksygruppe eller en lavere alkoksy lavere alkoksygruppe, og en gruppe representert ved: hvorR6a, R<7a>er hver uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en sykloalkylgruppe, en hydroksy-lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksy-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en sykloalkoksygruppe, en halo-lavere alkoksygruppe, eller en lavere alkoksy-lavere alkoksygruppe, eller en gruppe representert med:
hvorR6bog R<7b>er hver uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, eller en lavere alkoksygruppe.
Det beskrives også en forbindelse representert med følgende formel IC:
hvor Ring B' er en valgfritt substituert benzenring, en valgfritt substituert umettet monosyklisk heterosyklisk ring, eller en valgfritt substituert fusjonert heterobisyklisk ring.
Foretrukne eksempler av Ring B' inkluderer en benzenring og en heterosyklisk ring, hvor begge disse kan ha en substituent(er) valgt fra gruppen omfattende et halogenatom; en cyanogruppe; en lavere alkylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom; en lavere alkoksygruppe valgfritt substituert med et halogenatom; en lavere alkanoylgruppe; en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe; en lavere alkoksykarbonylgruppe; en karbamoylgruppe; en mono- eller di-lavere karbamoylgruppe; en fenylgruppe valgfritt substituert med substituent(er) valgt fra et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en lavere alkoksygruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en lavere alkanoylgruppe, en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, eller en mono-eller di-lavere karbamoylgruppe; en heterosyklylgruppe valgfritt substituert med substituent(er) valgt fra et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en lavere alkoksygruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en lavere alkanoylgruppe, en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, eller en mono- eller di-lavere karbamoylgruppe; en alkylengruppe; og en oksogruppe.
Mer foretrukne eksempler av Ring B' inkluderer en benzenring som kan være substituert av en substituent valgt fra gruppen omfattende et halogenatom; en cyanogruppe; en lavere alkylgruppe valgfritt substituert av et halogenatom; en lavere alkoksygruppe valgfritt substituert med et halogenatom; en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe, en fenylgruppe valgfritt substituert med et halogen-atom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en lavere alkoksygruppe valgfritt substituert med et halogenatom; en heterosyklylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en lavere alkoksygruppe valgfritt substituert med et halogenatom.
Det beskrives også forbindelser som kan velges fra følgende gruppe: 1-(P-D-glukopyranosyl)-4-klor-3-(6-etylbenzo[b]tiofen-2-ylmetyl)benzen; 1-(P-D-glukopyranosyl)-4-klor-3-[5-(5-tiazolyl)-2-tienylmetyl]benzen; 1-(P-D-glukopyranosyl)-4-klor-3-(5-fenyl-2-tienylmetyl)benzen; 1-(P-D-glukopyranosyl)-4-metyl-3-[5-(2-pyrimidinyl)-2-tienylmetyl]benzen; 1-(P-D-glukopyranosyl)-4-metyl-3-[5-(2-pyrimidinyl)-2-tienylmetyl]benzen; 1-(P-D-glukopyranosyl)-4-klor-3-[5-(3-cyanofenyl)-2-tienylmetyl]benzen; 1-(P-D-glukopyranosyl)-4-klor-3-[5-(4-cyanofenyl)-2-tienylmetyl]benzen; 1-(P-D-glukopyranosyl)-4-metyl-3-[5-(6-fluor-2-pyridyl)-2-tienylmetyl]benzen; 1-(p-D-glukopyranosyl)-4-klor-3-[5-(6-fluor-2-pyridyl)-2-tienylmetyl]benzen; 1-(p-D-glukopyranosyl)-4-metyl-3-[5-(3-difluormetylfenyl)-2-tienylmetyl]benzen; det farmasøytisk akseptable salt derav; og prodrug derav.
Forbindelsen (I) utviser en utmerket inhibitorisk aktivitet mot natriumavhengig glukosetransportør, og en utmerket glukosesenkende effekt i blod. Derfor er forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse nyttig for behandling eller profylakse av diabetes mellitus (type 1 og type 2 diabetes mellitus, etc.) eller diabetiske komplikasjoner (så som diabetisk retinopati, diabetisk neuropati, diabetisk nefropati, eller er nyttig i behandling av postprandial hyperglycemi). Forbindelsen (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan administreres enten oralt eller parenteralt, og kan anvendes i form av et egnet farmasøytisk preparat. Egnet farmasøytisk preparat for oral administrering inkluderer f.eks. faststoffpreparat så som tabletter, granuler, kapsler, pulvere, etc, eller løsningspreparater, suspensjonspreparater eller emulsjonspreparater, etc. Egnet farmasøytisk preparat for parenteral administrering inkluderer, f.eks. stikkpiller, injeksjonspreparater og intravenøse dryppreparater ved anvendelse av destillert vann for injeksjon, fysiologisk saltløsning eller vandig glukoseløsning; eller inhaleringspreparater.
Doseringen av foreliggende oppfinnelse (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan variere i samsvar med administrasjonsrute, alder, kroppsvekt, pasientens tilstand, og type og alvorlighet av sykdommen som skal behandles, og er vanligvis i området av ca. 0,1-50 mg/kg/dag, fortrinnsvis i området ca. 0,1-30 mg/kg/dag.
Forbindelsen av formel I kan anvendes, dersom nødvendig, i kombinasjon med én eller flere andre antidiabetiske midler og/eller ett eller flere midler for å behandle andre sykdommer. Foreliggende forbindelse og disse andre midler kan administreres i samme doseringsform, eller i separate orale doseringsformer, eller ved injeksjon.
De andre antidiabetiske midler inkluderer f.eks. antidiabetiske eller antihyper-glykemiske midler inkluderende insulin, insulin sekretagoga, eller insulin-sensitiserende midler, eller andre antidiabetiske midler som har en virknings-mekanisme forskjellig fra SGLT-inhibering, og 1, 2, 3 eller 4 av disse andre antidiabetiske midler kan fortrinnsvis anvendes. Konkrete eksempler derav er biguanidforbindelser, sulfonylureaforbindelser, a-glukosidaseinhibitorer, PPARy-agonister (f.eks. tiazolidindionforbindelser), PPARa/y dualagonister, dipeptidylpeptidase IV (DPP4)-inhibitorer, mitiglinidforbindelser, og/eller nateglinidforbindelser, og insulin, glukagonlignende peptid-1 (GLP-1), PTP1B-inhibitorer, glykogenfosforylaseinhibitorer, RXR-modulatorer, og/eller glukose 6-fosfotaseinhibitorer.
Midlene for behandling av andre sykdommer inkluderer, f.eks., antiobese midler, antihypertensive midler, antiplatemidler, antiaterosklerotiske midler og/eller et hypolipidemisk middel.
SGLT-inhibitorer ifølge formel I kan anvendes i kombinasjon med midler for behandling av diabetiske komplikasjoner, dersom nødvendig. Disse midler inkluderer f.eks. PKC-inhibitorer og/eller ACE-inhibitorer.
Doseringen av disse midler kan variere i samsvar med alder, kroppsvekt, pasientens tilstand og adminstreringsruter, doseringsformer, etc.
Disse farmasøytiske materialer kan være oralt administrert i pattedyrsformer inkluderende mennesker, aper, hunder, f.eks. i doseringsform av tablett, kapsel, granule eller pulver, eller parenteralt administrert i form av injeksjonspreparater eller intranasalt, eller i form av transdermalt plaster.
Forbindelsen av formel I kan fremstilles ved følgende prosesser.
Prosess 1
Forbindelsen av formel I kan fremstilles ved en fremgangsmåte som vist i følgende skjema:
hvor R<11a>er et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe for en hydroksygruppe, og R<11b>, R<11c>og R<11d>er hver uavhengig en beskyttende gruppe for en hydroksygruppe, og andre symboler er som definert ovenfor.
Forbindelsen med formel I kan fremstilles ved avbeskyttelse av forbindelsen i formel II.
I forbindelsen av formel II er den beskyttende gruppen for hydroksygruppen enhver konvensjonell beskyttende gruppe og en benzylgruppe, en acetyl-gruppe, og en alkylsilygruppe så som trimetylsilylgruppe kan anvendes. Videre, den beskyttende gruppe for hydroksygruppe kan danne acetal eller silylacetal sammen med tilgrensende hydroksygrupper. Eksempler på slike beskyttende grupper inkluderer en alkylidengruppe så som en isopropylidengruppe, en sec-butylidengruppe, etc, en benzylidengruppe, eller en dialkylsilylengruppe så som di-tert-butylsilylengruppe, etc, som kan dannes f.eks. ved å kombinereR11cogR11<d>ved deres terminal.
Avbeskyttelsen kan utføres i samsvar med type beskyttende gruppe som skal fjernes, f.eks. ved konvensjonelle prosesser så som reduksjon, hydrolyse, syrebehandling, fluorbehandling, etc.
F.eks. dersom en benzylgruppe skal fjernes, kan avbeskyttelsen utføres ved (1) katalytisk reduksjon ved anvendelse av palladiumkatalysator (f.eks. palladium-karbon, palladium-hydroksid) under hydrogenatmosfære i et egnet løsemiddel (f.eks. metanol, etanol, etylacetat); (2) behandle med et dealkylerende middel så som bortribromid, bortriklorid, bortriklorid, dimetylsulfidkompleks, eller jodtrimetylsilan i et egnet løsemiddel (f.eks. diklormetan); eller (3) behandle med en lavere alkyltiol så som etantiol i nærvær av en Lewis-syre (f.eks. bortrifluorid ■ dietyleterkompleks) i et egnet løsemiddel (f.eks. diklormetan).
Idet en beskyttende gruppe fjernes ved hydrolyse, kan hydrolysen utføres ved å behandle forbindelsen av formel II med en base (f.eks. natriumhydroksid, kaliumhydroksid, litiumhydroksid, natriummetoksid, natriumetoksid, etc.) i et egnet løsemiddel (f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, metanol, etanol, vann, etc).
Syrebehandling kan utføres ved å behandle forbindelsen i formel II med en syre (f.eks. hydroklorisk syre, p-toluensulfonisk syre, metansulfonisk syre, trifluoreddiksyre, etc.) i et egnet løsemiddel (f.eks. metanol, etanol, etc).
I tilfelle fluoridbehandling kan denne utføres ved behandling av forbindelsen av formel II med et fluorid (f.eks. hydrogenfluorid, hydrogenfluoridpyridin, tetrabutylammoniumfluorid, etc.) i et egnet løsemiddel (f.eks. eddiksyre, en lavere alkohol (metanol, etanol, etc), acetonitril, tetrahydrofuran, etc.)).
Den avbeskyttende reaksjon kan fortrinnsvis utføres under avkjøling eller ved oppvarming, f.eks. ved en temperatur fra 0°C-50°C, mer fortrinnsvis ved en temperatur av fra 0°C til rt.
Prosess 2
Forbindelsen av formel I hvor X er et karbonatom kan fremstilles ved en metode som vist i følgende skjema:
hvor R<12>er en lavere alkylgruppe, og andre symboler er som definert ovenfor.
Forbindelsen av formel l-a kan fremstilles ved å redusere forbindelsen av formel
III.
Reduksjonen kan fremstilles ved behandling med en silanreagens i nærvær av en syre, i en egnet løsning eller i fravær av et løsemiddel.
Som syre kan f.eks. en Lewis-syre så som bortrifluorid • dietyleter-kompleks, titantetraklorid, etc, og en sterk organisk syre så som trifluoreddiksyre, metansulfonisk syre, etc, fortrinnsvis anvendes.
Som silanreagens kan f.eks. et trialkylsilan så som trietylsilan, triisopropylsilan, etc fortrinnsvis anvendes. Som løsemiddel kan ethvert type løsemiddel anvendes så lenge det ikke påvirker reaksjonen, og f.eks. kan acetonitril, diklormetan, eller en acetonitril/diklormetanblanding fortrinnsvis anvendes.
Prosess 3
Forbindelsen av formel I hvor X er et karbonatom kan fremstilles ved en fremgangsmåte som vist i det følgende skjema:
hvor symbolene er som definert ovenfor.
Nemlig, forbindelsen av formel l-b kan fremstilles ved å redusere forbindelsen av formel IV.
Reduksjonen kan utføres på en måte tilsvarende til Prosess 2. Med andre ord kan den utføres ved behandling med et silanreagens (f.eks. trietylsilan, etc), i nærvær av en Lewis-syre (bortrifluorid • dietyleter-kompleks, etc.) i en egnet løsning (f.eks. acetonitril, diklormetan, etc).
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse oppnådd på denne måte kan isoleres og renses med en konvensjonell metode godt kjent innen fagfeltet organisk syntesekjemi så som rekrystallisering, kolonnekromatografi, etc.
Utgangsforbindelsen representert ved formel (II), (III) eller (IV) kan fremstilles ved ethvert ett av følgende trinn (a) - (j).
Trinn (a) og (b):
I skjemaet ovenfor er R<13>(1) et bromidatom eller et jodidatom idet X er et karbonatom; eller (2) et hydrogenatom idet X er et nitrogenatom, R<116>er en beskyttende gruppe for hydroksygruppe, og de andre symboler er som definert ovenfor.
Trinn (a):
Blant forbindelsene av formel II kan forbindelsen hvor X er et karbonatom fremstilles ved kobling av forbindelsen av formel VII med forbindelsen av formel VI for å gi forbindelsen av formel V, etterfulgt av reduksjon av forbindelsen av formel V.
Koblingsreaksjonen kan utføres ved litsiering av forbindelsen av formel VII, etterfulgt av reaksjon av resultanten med forbindelsen av formel VI.
Nærmere bestemt, forbindelsen av formel VII kan behandles med alkyllitium, etterfulgt av å reagere resultanten med forbindelsen av formel VI. Som alkyllitium kan metyllitium, n-butyllitium, t-butyllitium, etc, fortrinnsvis anvendes. Løsemidlet kan være ethvert løsemiddel som ikke forstyrrer reaksjonen, og etere så som tetrahydrofuran, dietyleter, etc, anvendes fortrinnsvis. Denne reaksjon kan utføres fra under kjøling, (f.eks. ved -78°C) til rt.
Reduksjonen kan utføres på en måte tilsvarende til Prosess 2. Nemlig, den kan utføres ved å behandle forbindelsen av formel V med et silanreagens (f.eks. trietylsilan, etc.) i nærvær av en Lewis-syre (f.eks. bortrifluorid • dietyleterkompleks, etc.) i et løsemiddel (f.eks. acetonitril, diklormetan, etc).
Trinn (b)
Blant forbindelsene av formel II kan forbindelsen hvor X er et hydrogenatom fremstilles ved å silylere forbindelsen av formel VII i et løsemiddel, etterfulgt av reaksjon av resultanten med forbindelsen av formel VIII (f.eks. en a eller p-glukose pentaacetat, etc.) i nærvær av en Lewis-syre.
Silyleringsreaksjonen kan utføres ved å behandle forbindelsen av formel VII med et silylerende middel i en løsning. Det silylerende middel inkluderer f.eks. N, 0-bis(trimetylsilyl)acetamid, 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazan, etc.
Løsemidlet kan f.eks. være halogenerte hydrokarboner så som diklormetan, dikloretan, kloroform, etc, etere så som dietyleter, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, etc, acetonitril, etc.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis under avkjøling eller med oppvarming, f.eks. ved en temperatur på 0°C-60°C, fortrinnsvis ved en temperatur av fra rt til 60°. Reaksjonen med forbindelsen av formel VIII kan utføres i et løsemiddel i nærvær av en Lewis-syre.
Lewis-syren inkluderer f.eks. trimetylsilyltrifluormetansulfonat, titantetraklorid, tinntetraklorid, bortrifluorid • dietyleter, kompleks.
Løsemidlet kan f.eks. være halogenerte hydrokarboner så som diklormetan, dikloretan, kloroform, etc, acetonitril, etc.
Reaksjonen kan utføres under avkjøling eller med oppvarming, f.eks. ved en temperatur fra 0°C-100°C, fortrinnsvis ved en temperatur av fra rt til 60°C.
Trinn (c):
Blant forbindelsene av formel II kan forbindelsen hvor X er et karbonatom ogR11<a>er et hydrogenatom fremstilles ved en fremgangsmåte som vist i følgende skjema:
hvor R<13a>er et bromatom eller et jodatom, og de andre symboler er som definert ovenfor.
Nemlig, forbindelsene av formel I l-a kan fremstilles ved kobling av forbindelsen av formel Vll-a med forbindelsen av formel X eller en ester derav for å gi forbindelsen av formel IX, etterfulgt av hydrering av forbindelsen av formel IX.
Esteren av forbindelsen av formel X inkluderer f.eks. en lavere alkylester derav, og en forbindelse representert av formel XI:
hvor R<14>er en lavere alkylgruppe, m er 0 eller 1, og de andre symboler er som definert ovenfor.
Koblingsreaksjonen av forbindelsen av formel Vll-a med forbindelsen av formel X eller en ester derav kan utføres i nærvær av en base og en palladiumkatalysator i et egnet løsemiddel.
Basen inkluderer en uorganisk base så som et alkalimetallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc), et alkalimetallhydrogenkarbonat (f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, etc), et alkalimetallhydroksid (f.eks. natriumhydroksid, kaliumhydroksid, etc), kaliumfluorid, kalium-fosfat, etc, og en uorganisk base så som tri-lavere alkylamin (f.eks. trietylamin, diisopropyletylamin, etc), et syklisk tertiært amin (f.eks. 1,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan, 1,5-diazabisyklo[4.3.0]-non-5-en, 1,8-diazabisyklo-[5.4.0]undeca-7-en, etc).
Palladiumkatalysatorer kan være en konvensjonell katalysator så som tetrakis(trifenyl)fosfinpalladium(0), palladium(ll)acetat, palladium(ll)klorid, bis(trifenyl)fosfinpalladium(ll)klorid, palladium(ll)klorid • 1,1-bis(difenylfosfino)-ferrocen-kompleks, etc.
Løsemidlet kan være en inert løsning som ikke forstyrrer reaksjonen, f.eks. etere så som tetrahydrofuran, dioksan, etc, amidløsninger så som N,N-dimetylformamid, 1,3-dimetyl-2-imidaszolidinon, etc, aromatiske hydrokarboner så som toluen, xylen, etc, dimetylsulfoksid, vann, og dersom ønskelig, en blanding av 2 eller flere av disse løsninger.
Denne reaksjon utføres fortrinnsvis med oppvarming, f.eks. ved en temperatur av fra 50°C til et kokepunkt av reaksjonsblandingen, og mer fortrinnsvis ved en temperatur av fra 50°C-100°C.
Hydreringsreaksjonen av forbindelsen av formel IX kan utføres f.eks. ved hydroborinering, mer fortrinnsvis med reaksjon med diboran, borantetrahydro-furan-kompleks, eller 9-borabisyklononan, etc. i et egnet løsemiddel, etterfulgt av behandling med hydrogenperoksidløsning i nærvær av en base (f.eks. et alkalimetallhydroksid så som natriumhydroksid, etc), eller ved behandling med et oksiderende middel så som natriumperborat, og oksidiperoksymolybdenum (pyridin) (heksametylfosfortriamid) i et egnet løsemiddel.
Løsemidlet kan være ethvert inert løsemiddel som ikke forstyrrer reaksjonen, f.eks. etere så som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, etc, aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen, etc, vann, og dersom ønskelig en blanding av 2 eller flere av disse løsninger. Denne reaksjon kan utføres ved en temperatur innen et bredt spekter så som under avkjøling eller oppvarming, og utføres fortrinnsvis ved en temperatur av fra -10°C til et kokepunkt av reaksjonsblandingen.
Trinn (d):
Blant forbindelsen av formel II kan forbindelsen hvor Ring A er en benzenring fremstilles ved en fremgangsmåte som vist i det følgende skjema:
hvor symbolene er som definert ovenfor.
Nemlig, forbindelsene ifølge formel ll-b kan fremstilles ved å koble forbindelsen av formel XIV med forbindelsen av formel XIII for å gi forbindelsen av formel XII, etterfulgt av reduksjon av forbindelsen av formel XII.
Koblingsreaksjonen kan utføres på en måte tilsvarende til trinn (a). Nemlig, den kan utføres ved å litiere forbindelsen av formel XIV med et alkyllitium (f.eks. n-butyllitium, tert-butyllitium, etc.) i en egnet løsning (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, etc), etterfulgt av reaksjon av resultanten med forbindelsen (XIII).
Reduksjonsreaksjonen kan utføres ved (1) behandling med en silanreagens (f.eks. trialkylsilan så som trietylsilan, etc.) i et egnet løsningsmiddel, f.eks. acetonitril, diklormetan, etc. ved -30°C-60°C, i nærvær av en Lewis-syre så som bortrifluorid • dietyleter-kompleks eller trifluoreddiksyre, (2) behandling med jodtrimetylsilan, eller (3) behandling med et reduserende middel (f.eks. borhydrider så som natriumborhydrid, natriumtriacetoksyborhydrid, etc, aluminiumhydrider så som litiumaluminiumhydrid, etc.) i nærvær av en syre (f.eks. en sterk syre så som trifluoreddiksyre, etc, og en Lewis-syre så som aluminiumklorid, etc).
Trinn (e):
Forbindelsen av formel III kan fremstilles med en fremgangsmåte som vist i følgende skjema:
hvor symbolene er som definert ovenfor.
Nemlig, forbindelsen av formel III kan fremstilles ved avbeskyttelse av forbindelsen av formel V som er et syntetisk mellomtrinn av Trinn (a), etterfulgt av behandling av resultantforbindelsen med en syre i en alkoholløsning.
Avbeskyttelsesreaksjonen kan utføres på en måte tilsvarende til Prosess 1. Nemlig, kan den utføres ved å underlegge forbindelsen til en syrebehandling, reduksjon, eller en fluoridbehandling, etc.
Etter avbeskyttelsesreaksjonen kan resulterende forbindelse behandles med en syre i en egnet alkohol. Syren inkluderer f.eks. en uorganisk syre så som hydroklorisk syre, nitrogensyre, svovelsyre, etc, en organisk syre så som p-toluensulfonisk syre, metansulfonisk syre, trifluoreddiksyre, etc. Alkoholen inkluderer en konvensjonell alkylalkohol som ikke forstyrrer reaksjonen, f.eks. metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, etc.
Videre kan avbeskyttelsesreaksjonen og syrebehandlingen utføres i samme trinn, avhengig av type beskyttende gruppe.
Trinn (f):
Forbindelsen av formel IV kan fremstilles ved en fremgangsmåte som vist i følgende skjema:
hvor symbolene er som definert ovenfor.
Først kobles forbindelsen av formel XVI med forbindelsen av formel VI for å gi forbindelsen av formel XV. Deretter fjernes beskyttende grupper fra forbindelsen av formel XV, resultanten behandles med en syre i en alkohol for å gi forbindelsen av formel IV.
Koblingsreaksjonen kan utføres på samme måte som i Trinn (a). Nemlig, forbindelsen XVI behandles med et alkyllitium (f.eks. n-butyllitium, tert-butyllitium, etc.) i en egnet løsning (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, etc.) etterfulgt av reaksjon av resultanten med forbindelsen VI.
Fjerning av beskyttende grupper og syrebehandling utføres på en måte tilsvarende til Trinn (e). Nemlig, den kan utføres ved å underlegge forbindelsen XV til reduksjon, syrebehandling eller fluoridbehandling, avhengig av type beskyttende gruppe som skal fjernes, etterfulgt av behandling av resultanten med en syre (f.eks. hydroklorisk syre, p-toluensulfonisk syre, metansulfonisk syre, trifluoreddiksyre, etc.) i en egnet løsning (f.eks. metanol, etanol, etc).
Trinn (g):
Forbindelsen av formel II kan fremstilles med en fremgangsmåte som vist i følgende skjema:
hvor R<20>er en trialkylstannylgruppe, eller en dihydroksyborylgruppe eller en ester derav, og de andre symboler er som definert ovenfor.
Nemlig, forbindelsen av formel II kan fremstilles ved å koble forbindelsen XVII med forbindelsen XVIII i et egnet løsningsmiddel, i nærvær av en palladiumkatalysator, og i nærvær eller i fravær av en base.
Koblingsreaksjonen kan utføres på samme måte som i Trinn (c).
Trinn (h):
Blant forbindelsene med formel IV, kan forbindelsen hvor n=1 fremstilles med en fremgangsmåte som vist i følgende reaksjonsskjema:
hvor symbolene er som definert ovenfor.
Nemlig, forbindelsen av formel IV kan fremstilles med følgende trinn: (1) behandle forbindelsen av formel XXII med et halogenerende middel i en egnet løsning eller i fravær av et løsemiddel, etterfulgt av kondensering av resultanten med forbindelsen av formel XXI i nærvær av en Lewis-syre for å gi forbindelsen av formel XX, (2) redusere forbindelsen av formel XX, og (3) fjerne de beskyttende grupper fra forbindelsen av formel XIX.
Det halogenerende middel omfatter et konvensjonelt halogenerende middel så som tionylklorid, fosforisk oksyklorid, oksalylklorid, etc.
Løsemidlet kan være ethvert løsemiddel som ikke forstyrrer reaksjonen, og f.eks. kan nevnes diklormetan, karbontetraklorid, tetrahydrofuran, toluen, etc.
Videre, i foreliggende reaksjon kan reaksjonen hensiktsmessig foregå ved å tilsette en katalysator så som dimetylformamid, etc.
Kondenseringsreaksjonen av forbindelsen (XXII) og forbindelsen (XXI) kan ut-føres i samsvar med en konvensjonell metode kjent som Friedel-Crafts-reaksjon i nærvær av en Lewis-syre og en egnet løsning.
Lewis-syren inkluderer aluminiumklorid, bortrifluorid ■ dietyleterkompleks, tinn(IV)klorid, titaniumtetraklorid, etc, som konvensjonelt anvendes i Friedel-Crafts-reaksjon.
Løsemidlet inkluderer halogenerte hydrokarboner så som diklormetan, karbontetraklorid, dikloretan, etc.
Reduksjonsreaksjonen kan utføres ved å behandle forbindelsen meds formel XX med en silanreagens (f.eks. trialkylsilan, etc.) i en egnet løsning (f.eks. acetonitril, diklormetan, etc), i nærvær av en syre (f.eks. en Lewis-syre så som bortrifluorid • dietyleter-kompleks, etc, og en sterk organisk syre så som trifluoreddiksyre, metansulfonisk syre, etc, eller ved å behandle med et hydrazin i et egnet løsemiddel (f.eks. etylenglykol, etc.) i nærvær av en base (f.eks. kaliumhydroksid, etc).
Reaksjon kan utføres under avkjøling eller med oppvarming, f.eks. ved en temperatur av fra -30°C-60°C.
Fjerning av beskyttende grupper fra forbindelsen av formel XIX kan utføres på en måte tilsvarende til Prosess 1.
Trinn (i):
Blant forbindelsene av formel II kan forbindelsen hvor X er et nitrogenatom fremstilles ved en fremgangsmåte som vist i følgende reaksjonsskjema:
hvor R<21>er en forlatende gruppe, og de andre symboler er som definert ovenfor.
Eksempler på frigivelsesgruppen inkluderer et halogenatom så som kloratom og bromatom.
Nemlig, forbindelsen av formel ll-d kan fremstilles ved kondensering av forbindelsen av formel XXIII med forbindelsen av formel XXIV.
Kondenseringsreaksjonen kan utføres i en løsning så som acetonitril, etc, i nærvær av en base, f.eks. et alkalimetallhydroksid, så som kaliumhydroksid, etc.
Trinn (j):
Blant forbindelsene av formel II kan forbindelsen hvor Ring A er en pyrazol substituert med en lavere alkylgruppe, X er et nitrogenatom og Y er -CH2-fremstilles ved en fremgangsmåte som vist i det følgende skjema:
hvorR22og R<23>er hver uavhengig en lavere alkylgruppe, og de andre symboler er som definert ovenfor.
Nemlig, forbindelsen H-e kan fremstilles ved kondensering av forbindelsen av formel XXV med forbindelsen av formel XXVI i en egnet løsning (f.eks. etere så som tetrahydrofuran, etc, aromatiske hydrokarboner så som toluen, etc).
Videre, forbindelsen kan omdannes til hverandre. Slike omdanningsreaksjoner kan utføres i samsvar med en konvensjonell metode, avhengig av type.
F.eks. en forbindelse som har en substituent i Ring B, en arylgruppe så som en fenylgruppe, eller en heterosyklylgruppe kan fremstilles ved å koble forbindelsen hvor substituentene i Ring B er et halogenatom så som et bromatom, med en egnet fenylboronisk syre, fenyltin, heterosyklylboronisk syre, eller heterocyklytin.
Koblingsreaksjonen kan utføres på tilsvarende måte som i Trinn (c) eller Trinn (g), eller i en fremgangsmåte som beskrevet i de følgende eksempler.
I forbindelsen, kan forbindelsen hvor heteroatomet oksideres
(f.eks. S-oksid, S,S-oksid, eller N-oksidforbindelser) fremstilles ved å oksidere en korresponderende S-form eller N-form.
Oksideringsreaksjonen kan utføres med en konvensjonell metode, f.eks. ved behandling med et oksiderende middel (f.eks. persyrer så som hydrogenper-oksid, m-klorbenzosyre, pereddiksyre, etc.) i en egnet løsning (f.eks. halogenerte hydrokarboner så som diklormetan, etc).
Utgangsforbindelsene av de respektive trinn beskrevet ovenfor kan fremstilles ved fremgangsmåter som beskrevet i referanseeksempler eller en prosess som nevnt nedenfor.
(1) Blant forbindelsene av formel VII, kan forbindelsen hvor Y= -CH2- fremstilles med en fremgangsmåte som vist i det følgende skjema:
hvor R<15>er et hydrogenatom eller et halogenatom, og de andre symboler er som definert ovenfor.
Nemlig, forbindelsen av formel Vll-b kan fremstilles ved å koble forbindelsen av formel XXVIII med forbindelsen av formel XXIX for å gi forbindelsen av formel XXVII, etterfulgt av reduksjon av den oppnådde forbindelse av formel XXVII.
Koblingsreaksjonen i foreliggende trinn kan utføres på en måte tilsvarende til Trinn (a). Nemlig, forbindelsen av formel XXVIII behandles med en alkyllitium, (f.eks. n-butyllitium, tert-butyllitium, etc.) i et egnet løsemiddel (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, etc), etterfulgt av at resultanten reageres med forbindelsen av formel XXIX.
Reduksjonsreaksjonen kan utføres på en måte tilsvarende til Trinn (d) mer spesifikt ved (1) behandling med en silanreagens så som trietylsilan, etc, i et egnet løsemiddel (f.eks. acetonitril, diklormetan, etc), ved -30°C-60°, i nærvær av en Lewis-syre så som bortrifluorid dietyleterkompleks eller trifluoreddiksyre, (2) behandling med jodtrimetylsilan, eller (3) behandling med et reduserende middel (f.eks. borhydrider så som natriumborhydrid, natriumtriacetoksyborhydrid, etc, aluminiumhydrider så som litiumaluminiumhydrid, etc.) i nærvær av en syre (f.eks. en sterk syre så som trifluoreddiksyre, etc, en Lewis-syre så som aluminiumklorid, etc).
(2) Blant forbindelsen av formel VII kan forbindelsen hvor X er et karbonatom og Y er -CH2- fremstilles med en fremgangsmåte som vist i følgende skjema:
hvor R<16>er et halogenatom, og andre symboler er som definert ovenfor.
Prosess kan utføres på en måte som Trinn (h), som nevnt ovenfor.
Nemlig, forbindelsen av formel VII-c kan fremstilles ved å behandle forbindelsen av formel XXXIII med et halogerende middel (f.eks. tionylklorid, fosforisk oksyklorid, oksalylklorid, etc.) i et egnet løsemiddel (f.eks. diklormetan, karbontetraklorid, tetrahydrofuran, toluen, etc.) eller i fravær av et løsemiddel, for å gi forbindelsen av formel XXXII, og deretter kondensere denne forbindelse med forbindelsen av formel XXXI i et egnet løsemiddel (f.eks. diklormetan, karbontetraklorid, dikloretan, etc.) i nærvær av en Lewis-syre (f.eks. aluminiumklorid, sinkklorid, titantetraklorid, etc), for å gi forbindelsen av formel XXX, og ytterligere ved å redusere den oppnådde forbindelse.
Reduksjonsreaksjonen kan utføres ved å behandle med en silanreagens (f.eks. trietylsilan, etc.) i et egnet løsemiddel (f. eks. acetonitril, diklormetan, etc), i nærvær av en syre (f.eks. en Lewis-syre så som bortrifluorid • dietyleter-kompleks, etc, og en sterk organisk syre så som trifluoreddiksyre, metansulfonisk syre, etc), eller ved å behandle med et hydrazin i et egnet løsemiddel (f.eks. etylenglykol, etc.) i nærvær av en base (f.eks. kaliumhydroksid, etc).
Blant forbindelsene av formel VII kan forbindelsen hvor X er et karbonatom og Y er -CH2- fremstilles ved en fremgangsmåte som vist i følgende skjema:
hvor R<17>er en lavere alkylgruppe, og de andre symboler er som definert ovenfor.
Forbindelsen av formel VII-c kan fremstilles ved å koble forbindelsen av formel XXXV med forbindelsen av formel XXXIV for å gi forbindelsen av formel XXX, og deretter redusere den oppnådde forbindelse.
Koblingsreaksjonen kan utføres på en måte som tilsvarende til Trinn (a). Nemlig, forbindelsen av formel (XXV) litieres med et alkyllitium (f.eks. tert-butyllitium, n-butyllitium, etc.) i et egnet løsemiddel (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, etc), og deretter ved å reagere resultanten med forbindelsen
(XXIV).
Reduksjonsreaksjonen kan utføres på en måte tilsvarende til Trinn (a). Nemlig, den kan utføres ved å behandle forbindelsen av formel XXX med en silanreagens (f.eks. trietylsilan, etc.) i et egnet løsemiddel (f. eks. acetonitril, diklormetan, etc.) i nærvær av en syre (f. eks. bortrifluorid • dietyleter-kompleks, etc).
(4) Blant forbindelsen av formel VII kan forbindelsen hvor X er et karbonatom og Y er -CH2- fremstilles med en fremgangsmåte som vist i følgende skjema:
hvor R<18>er en lavere alkylgruppe, og de andre symboler er som definert ovenfor.
Nemlig, forbindelsen av formel VII-c kan fremstilles ved å koble forbindelsen av formel XXVIII med forbindelsen av formel XXXVI for å gi forbindelsen av formel XXX, og deretter ved å redusere forbindelsen.
Prosessen kan utføres på en måte tilsvarende til Trinn (3). Nemlig, forbindelsen av formel (XXVIII) litieres med et alkyllitium (f.eks. tertbutyllitium, n-butyllitium, etc.) i en egnet løsning (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, etc), og deretter ved å reagere resultanten med forbindelsen (XXVI) for å gi forbindelsen av formel (XXX). Deretter behandles forbindelsen av formel XXX med en silanreagens (f.eks. trietylsilan, etc.) i et egnet løsemiddel (f.eks. acetonitril, diklormetan, etc.) i nærvær av en syre (f.eks. bortrifluorid • dietyleter-kompleks, etc.) for å gi forbindelsen av formel (VII-c).
Forbindelsen av formel XIV hvor Ring A er en benzenring er beskrevet i WO01/27128 pamflett.
Forbindelsen av formel VI beskrives i WO01/27128, eller eller Benhaddu, S. Czernecki et al., Carbohydr., Res., vol 260, pp 243-250, 1994.
Forbindelsen av formel VIII kan fremstilles fra D-(+)-glukono-1,5-lakton i samsvar med fremgangsmåten beskrevet i USP 6515117.
Forbindelsen av formel X og forbindelsen av formel XI kan fremstilles med følgende reaksjonsskjema:
hvor symbolene er som definert ovenfor.
Først litieres forbindelsen av formel XXXVII med t-butyllitium i en egnet løsning (f.eks. tetrahydrofuran, etc.) under avkjøling (f.eks. -78°C), etterfulgt av reaksjon med trimetylborat for å gi forbindelsen av formel X.
Deretter reageres forbindelsen av formel X med 1,2-diol (f.eks. pinacol, etc.) eller 1,3-diol (f.eks. 2,4-dimetyl-2,4-pentandiol, etc.) for å gi forbindelsen med
XI.
De andre utgangsforbindelsene er kommersielt tilgjengelige eller kan enkelt fremstilles ved en standardmetode godt kjent for fagkyndige innen dette felt.
Heretter vil foreliggende oppfinnelse bli illustrert ved eksempler og referanseeksempler, men foreliggende oppfinnelse skal ikke anses å være begrenset til disse.
Eksempel 1 1 -( B- D- alukopvranosvl)- d-( 5- etvl- 2- tienvl- metvl) benzen
I skjemaet ovenfor er Me en metylgruppe, Et er en etylgruppe, TMSO og OTMS er en trimetylsilyloksygruppe. (1) 3-brom-(5-etyl-2-tienylmetyl)benzen 1 (211 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (2 ml) - toluen (4 ml), og blandingen ble avkjølt til -78°C under argonatmosfære. Til blandingen ble det tilsatt dråpevis n-butyllitium (2, 44 M heksanløsning, 0,29 ml) og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 min. Deretter ble en løsning av 2,3,4,6-tetrakis-0-trimetylsilyl-D-glukono-1,5lakton 2 (se USP 6.515.117) (233 mg) i toluen (5 ml) tilsatt dråpevis, og blandingen ble videre omrørt ved den samme temperatur i 1 t for å gi en laktolforbindelse 3. Uten å isolere denne forbindelse ble en løsning av metansulfonisk syre (0,1 ml) i metanol (5 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt ved rt natten over. Under isavkjøling ble det til blandingen tilsatt en mettet vandig natriumhydrokarbonatløsning, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, og løsemidlet ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (kloroform:metanol = 19:1) for å gi en metyleterforbindelse 4 (136 mg) av laktolet. APCI-Mass m/Z 412 (M+NH4). (2) En løsning av ovenfor nevnte metyleterforbindelse 4 (100 mg) i diklormetan (5 ml) ble avkjølt til -78°C under argonatmosfære, og til dette ble det tilsatt dråpevis suksessivt triisopropylsilan (0,16 ml), og bortrifluorid • dietyleter-kompleks (0,10 ml). Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 10 min, og oppvarmet. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 t og 20 min., og deretter ytterligere omrørt ved rt i 21. Under isavkjøling ble en mettet vandig natrium-hydrogenkarbonatløsning tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, og løse-midlet ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (kloroform:metanol = 19:1) for å gi den ønskede 1-(B-glukopyranosyl)-3-(5-etyl-2-tienylmetyl)benzen 5 (59 mg). APCI-Mass m/z 382 (M+NH4). Eksempel 2 5-( B- D- qlukopvranosvl)- 1-( 4- etvlfenvl- metyl)- 1 H- pyridin- 2- on
I skjemaet ovenfor er tBu en tert-butylgruppe, OTIPS er triisopropylsilyloksy-gruppe, og de andre symboler er som definert ovenfor. (1) 5-brom-1-(4-etylfenylmetyl)-1H-pyridin-2-on 6 (293 mg) og boronisk syre-ester av glucal 7 (1,0 g) ble oppløst i dimetoksyetan (5 ml). Til blandingen ble tilsatt bis(trifenyl)fosfin palladium(ll) diklorid (35 mg) og 2M natriumkarbonat (2,5 ml), og blandingen ble oppvarmet ved omrøring under refluks under argonatmosfære i 51. Blandingen ble avkjølt ved rt, og reaksjonsløsningen ble fortynnet med etylacetat, og vasket med vann. Det organiske sjikt ble samlet, tørket over magnesiumsulfat, og løsemidlet ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat=95:5 - 70:30) for å glucalderivater 8 (276 mg) som fargeløst pulver. APCI-Mass m/Z 654 (M+H). (2) En løsning av glucalderivat 8 (260 mg) i tetrahydrofuran (5 ml) ble avkjølt til 0°C under argonatmosfære, og dertil ble det tilsatt dråpevis en løsning av boran • tetrahydrofuran-kompleks (1.13M tetrahydrofuranløsning, 1,06 ml), og reaksjonsløsningen ble omrørt ved den samme temperatur natten over. En blanding av en vandig hydrogenperoksidløsning (31%, 5,0 ml) og 3N vandig natriumhydroksidløsning (5,0 ml) ble tilsatt ved reaksjonsløsningen, og blandingen ble varmet til rt og omrørt i 30 min. Til blandingen ble det tilsatt 20% vandig natriumtiosulfatløsning (30 ml), og blandingen ble ekstrahert med eter. Ekstraktet ble vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, og løse-midlet ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 96:4 - 66,34) for å gi C-glukosidforbindelse 9 (59 mg) som fargeløst pulver. APCI-Mass m/Z 672 (M+H). (3) Den ovenfor nevnte C-glukosidforbindelse 9 (55 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (2 ml), og dertil ble det tilsatt tetrabutylammoniumfluorid (1,0M tetrahydrofuranløsning, 0,41 ml). Blandingen ble oppvarmet ved omrøring under refluks i 31 under argonatmosfære, og reaksjonsløsningen ble avkjølt ved rt. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk, og resten ble renset på silikagelkolonnekromatografi (kloroform:metanol = 100:0 - 88:12) for å gi det ønskede 5-(p-D-glukopyranosyl)-1-(4-etylfenylmetyl)-1H-pyridin-2-on 10 (10 mg) som fargeløst pulver. APCI-Mass m/Z 376 (M+H). Eksempel 3 1-( B- D- alukopyranosvl)- 3-( benzorbltiofen- 2- vlmetvnbenzen
I skjemaet ovenfor er Bn en benzylgruppe.
(1) B-m-bromfenyl-tetra-O-benzyl-C-glukosid 11 (se WO01/27128) (1,00 g) ble oppløst i dietyleter (60 ml), og blandingen ble avkjølt ved -78°C under argonatmosfære. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt t-butyllitium (1,49M pentan-løsning, 0,99 ml), og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 10 min. Deretter ble en løsning av 2-formylbenzo[b]tiofen (286 mg) i dietyleter (2 ml) tilsatt dråpevis, og blandingen ble videre omrørt ved den samme temperatur i 30 min. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en mettet vandig ammonium-kloridløsning, og blandingen ble oppvarmet ved rt. Blandingen ble ekstrahert med dietyleter, ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat, og løsemidlet ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 90:10 - 50:50) for å gi en alkoholforbindelse 12 (835 mg). APCI-Mass m/z 780 (M+NH4). (2) En løsning av ovenfor nevnte alkoholforbindelse 12 (820 mg) i diklormetan (15 ml) ble avkjølt til -78°C under argonatmosfære, og det ble til dette tilsatt dråpevis suksessivt trietylsilan (0,52 ml), og bortrifluorid • dietyleter-kompleks (0,20 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt og omrørt ved den samme temperatur i 30 min. Tilsatt dertil ble en mettet vandig natriumhydrogenkarbo- natløsning, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat, og løsemidlet ble evaporert av under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 94:6 - 75:25) for å gi forbindelsen 13 (703 mg). APCI-Mass m/Z 764 (M+NH4). (3) En løsning av forbindelsen 13 (690 mg) i diklormetan (20 ml) ble avkjølt til 0°C, og jodtrimetylsilan (0,66 ml) ble tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt ved rt i 11. Tilsetning av jodtrimetylsilan og omrøring ved rt ble repetert på samme måte 3 ganger. Total mengde av jodtrimetylsilan ble oppsummert til 2,64 ml. Under isavkjøling ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med dietyleter 2 ganger, og vasket med en vandig natriumtiosulfat-løsning. Ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat, og løsemiddel ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (kloroform:metanol = 100:0 - 89:11) for å gi det ønskede 1-(B-D-glukopy-ranosyl)-3-(benzo[b]tiofen-2-ylmetyl)benzen 14 (180 mg). APCI-Mass m/Z 404 (M+NJH4). Eksempel 4 1 -( p- D- glukopyranosvl)- 3-( 5- klor- 2- tienvl- metvn- 4- metvlbenzen
I skjemaet ovenfor er symbolene som definert ovenfor.
(1) En løsning av 2-klortiofen (447 mg) i tetrahydrofuran (10 ml) ble avkjølt til -78°C under argonatmosfære, og til dette ble det tilsatt dråpevis n-butyllitium (1.59M heksanløsning, 2,61 ml). Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 11, og tilsatt dråpevis dertil ble en løsning av 5-brom-2-metylbenz-aldehyd 15 (750 mg) i tetrahydrofuran (5 ml). Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 min. for å gi forbindelse 16. Toluen (30 ml) ble tilsatt, og videre ble det til dette dråpevis tilsatt n-butyllitium (1,59M heksanløsning, 2,37 ml). Blandingen ble ytterligere omrørt ved den samme temperatur i 30 min., og en løsning av 2,3,4,6-tetrakis-0-trimetylsilyl-D-glucon-1,5-lakton 2 (se USP 6.515.117) (1,76 g) i toluen (5 ml) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble videre omrørt ved den samme temperatur i 1,5 timer for å gi en laktolforbindelse 17. Deretter ble en løsning av metansulfonisk syre (1,22 ml) i metanol (25 ml) tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved rt natten over. Til blandingen ble det tilsatt en vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat, og løsemidlet ble evaporert av under redusert trykk for å gi en rå-metyleterforbindelse 18, som ble anvendt i påfølgende trinn uten ytterligere
rensing.
(2) En løsning av ovenfor rå-metyleterforbindelse 18 i diklormetan (25 ml) ble avkjølt til -78°C under argonatmosfære, og det ble til dette tilsatt dråpevis suksessivt trietylsilan (3,01 ml), og bortrifluorid • dietyleter-kompleks (2,39 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 0°C, og omrørt ved den samme temperatur i 31. Tilsatt dertil ble en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat, og løsemidlet ble evaporert av under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (klorofom:metanol = 100:0 - 92:8) for å gi det ønskede l-(p-D-glukopyranosyl)-3-(5-klor-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen 19 (183 mg). APCI-Mass m/Z 402/404 (M+NH4).
På tilsvarende måte som fremgangsmåten beskrevet i eksemplene 1 -4 over, ble forbindelsene vist i Tabell 1 nedenfor fremstilt fra korresponderende ut gangsmaterialer. Numrene vist i en kolonne av «fremstillingsmetode» i tabellen indikerer hvilket eksempel fremstillingen ble utført i samsvar med.
Eksempel 103 1- fB- D- alukopvranosvn- 3-( benzotiazol- 2- vl- metvh- 4- metvlbenzen
I skjemaet ovenfor er symbolene som definert ovenfor.
(1) 1-(benzotiazol-2-ylmetyl)-5-brom-2-metylbenzen 20 (495 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (5 ml) - toluen (10 ml), og blandingen ble avkjølt til -78°C under argonatmosfære. Til løsningen ble det tilsatt dråpevis n-butyllitium (2.44M heksanløsning, 0,67 ml), og suksessivt ble det tilsatt dråpevis t-butyllitium (2.44M pentanløsning, 1,57 ml). Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 10 min., og deretter ble en løsning av 2,3,4,6-tetrakis-O-trimetylsilyl-d-gluconol, 5-lakton 2 (se USP 6,515,117) (2,17 g) i toluen (5 ml) tilsatt dråpevis, og blandingen ble videre omrørt ved den samme temperatur i 15 min. for å gi en laktolforbindelse 21. Uten å isolere denne forbindelse ble en løsning av metansulfonisk syre (1,5 ml) i metanol (25 ml) tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved rt natten over. Under isavkjøling, ble det til blandingen tilsatt en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, og løsemiddel ble evaporert under redusert trykk for å gi en metyleterforbindelse 22, som ble anvendt i påfølgende trinn uten ytterligere rensing. (2) En løsning av ovenfor nevnte metyleterforbindelse 22 i diklormetan (20 ml) - acetonitril (10 ml) ble avkjølt til -78°C under argonatmosfære, og til dette ble det tilsatt dråpevis suksessivt trietylsilan (1,24 ml), og bortrifluorid ■ dietyleter-kompleks (0,99 ml). Blandingen ble oppvarmet til rt og omrørt ved den samme temperatur i 30 min. Under isavkjøling ble en mettet vandig natriumhydrogen-karbonatløsning tilsatt, og løsemidlet ble evaporert under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, og løsemidlet ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (kloroform:metanol = 100:0 - 85:15) for å gi 1-B-D-glukopyranosyl)-3-(benzotiazol-2-ylmetyl)-4-metylbenzen 23 (200 mg) som fargeløst pulver. APCI-Mass m/Z 402 (M+H).
På en måte tilsvarende som gitt i Eksempel 103 ble forbindelsene vist i Tabell 2 nedenfor fremstilt fra korresponderende utgangsmaterialer. Eksempel 106 1 -( B- D- alukopvranosvl)- 4- klor- 3-( 1 - oksv- benzorbltiofen- 2-ylmetvDbenzen
I skjemaet ovenfor er AcO og OAc en acetyloksygruppe.
(1) Forbindelsen 24 (9,61 g) oppnådd i Eksempel 1 ble oppløst i kloroform (100 ml), og til blandingen ble det tilsatt eddiksyreanhydrid (21,6 ml), pyridin (18,5 ml) og 4-dimetylaminopyridin (128 mg), og blandingen ble omrørt ved rt i 3,5 dager. Deretter ble kloroform evaporert under redusert trykk, og resten ble opp-løst i etylacetat (200 ml). Løsningen ble vasket suksessivt med 10% vandig hydroklorisk syreløsning, vann, en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning, og saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, og behandlet med aktivert karbon. Løsningen ble evaporert under redusert trykk, og resten ble krystallisert fra etanol for å gi tetraacetatforbindelsen 25 (6,14 g). APCI-Mass m/Z 606/608 (M+NH4). (2) Tetraacetatforbindelsen 25 ovenfor (1,00 g) ble oppløst i diklormetan (20 ml), og under isavkjøling ble m-klorperbenzosyre (439 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt ved rt natten over. m-klorperbenzosyre ble ytterligere tilsatt dertil, og blandingen ble igjen omrørt ved rt natten over. Reaksjonsblandingen ble vasket suksessivt med 10% vandig natriumtiosulfatløsning, en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, og saltløsning. Blandingen ble tørket over magnesiumsulfat, og løsemiddel ble evaporert av under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 2:1 - 1:2) for å gi en sulfoksidforbindelse 26 (295 mg). APCI-Mass m/Z 622/624 (M+NH4). (3) Ovenfor nevnte sulfoksidforbindelse 26 (293 mg) ble oppløst i en blanding av metanol (10 ml) - tetrahydrofuran (5 ml), og natriummetoksid (28% metanol-løsning, 2 dråper) ble tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt ved rt i 1 t. Løse-middel ble evaporert av under redusert trykk, og resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (kloroform:metanol = 9:1) for å gi 1-(B-D-gluko-pyranosyl)-4-klor-3-(1-oksybenzo[b]tiofen-2-ylmetyl)benzen som svakt gult pulver. APCI-Mass m/Z 454/456 (M+NH4).
Eksempel 107 1- fB- D- alukopvranosvh- 4- klor- 3-( 1. 1- dioksv- benzorbltiofen- 2-vlmetyDbenzen
Målforbindelsen ble fremstilt på en tilsvarende måte som i Eksempel 106. APCI-Mass m/Z 470/472 (M+NH4).
Eksempel 108 3. 5- dimetvl- 4-( 4- etvlfenvlmetvh- 1-( B- D- glukopvranosvl) pyrazol
I skjemaet ovenfor er symbolene som definert ovenfor.
(1) 3-(4-etylfenylmetyl)-2,4-pentandion 28 (700 mg) og 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-a.B-D-glukosehydrazon 29 (1,70 g) (se R.R.Schmidt et al., LiebigsAnn. Chem. 1981, 2309) ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml), og blandingen ble omrørt ved rt i 181 under argonatmosfære. Løsemidlet ble evaporert av under redusert trykk, og resten ble oppløst i toluen (20 ml), og blandingen ble oppvarmet ved omrøring under refluks i 21. Blandingen ble satt til henstand inntil den ble avkjølt, og løsemiddel ble evaporert av under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 90:10 - 65:35) for å gi 3,5-dimetyl-4-(4-etylfenylmetyl)-1 -(2,3,4,6-tetra-O-benzy 1 -B-D-gluko-pyranosyl)pyrazol 30 (299 mg) som et svakt gult semifaststoff. APCI-Mass m/Z 737 (M+H). (2) Ovenfor nevnte tetrabenzylforbindelse 30 (294 mg) ble oppløst i en blanding av etanol (5 ml) og tetrahydrofuran (4 ml), og tilsatt dertil ble palladiumhydroksid (100 mg), og blandingen ble omrørt ved rt i 161 under hydrogenatmosfære under normalt trykk. Uløselige materialer ble filtrert av, og løsemiddel ble evaporert av under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra dietyleter for å gi det ønskede 3,5-dimetyl-4-(4-etylfenylmetyl)-1-(B-D-glukopyranosyl)pyrazol 31 (118 mg) som fargeløst pulver. APCI-Mass m/Z 377 (M+H).
Eksempel 109 4-( 4- etvlfenvlmetvl)- 1-( p- D- glukopvranosv0- 1. 2. 3- triazol
I skjemaet ovenfor er n-Bu en n-butylgruppe, og andre symboler er som definert ovenfor.
(1) En løsning av 4-(brommetyl)-1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-1,2,3-triazol 32 (500 mg) (se G.H.Federico et al., J. Med. Chem. (1979), vol 29, p 496), tri-n-butyl(4-etylfenyl)tinn 33 (604 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (59 mg) i tetrahydrofuran (10 ml) ble omrørt under oppvarming ved 70°C i 12 t under argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til rt fortynnet med etylacetat, og deretter ble en vandig kaliumfluoridløsning tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved rt i 1 t. Uløselige materialer ble filtrert av, og filtratet ble vasket med vann, og tørket over magnesiumsulfat. Løsemiddel ble evaporert av under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 90:10 - 50:50) for å gi 4-(4-etylfenylmetyl)-1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-B-D-glukopyranosyl)-1,2,3-triazol 34 (90 mg) som et fargeløst faststoff. APCI-Mass m/Z 518 (M+H).
(2) Fra ovenfor nevnte tetraacetatforbindelse 34 ble den ønskede 4-(4-etyl-fenylmetyl)-1-(p-D-glukopyranosyl)-1,2,3-triazol 35 fremstilt på en måte tilsvarende til Eksempel 106-(3) som et fargeløst faststoff. APCI-Mass m/Z 350
(M+H).
Eksempel 110 4-( 4- etvlfenvlmetvl)- 1-( B- D- qlukopvranosvQpyrazol
I skjemaet ovenfor er TMS en trimetylsilylgruppe, og andre symboler er som definert ovenfor. (1) Til en løsning av 4-(4-etylfenylmetyl)pyrazol 36 (495 mg) i acetonitril (2,0 ml) ble det tilsatt N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid (1,05 ml), og blandingen ble omrørt under oppvarming ved 60°C i 2,51 under argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til rt, og løsemiddel ble evaporert under redusert trykk for å gi råformen 4-(4-etylfenylmetyl)-1-trimetylsilylpyrazol 37, som ble anvendt i påfølgende reaksjon uten ytterligere rensing. (2) Ovenfor nevnte N-silylforbindelse 37 ble oppløst i dikloretan (7,0 ml), og tilsatt dertil ble molekylsikt 4A pulver (500 mg), 1,2,3,4,6-penta-O-acetyl-p-D-glukopyranose 38 (1,04 g) og trimetylsilyl trifluor-metansulfonat (0,51 ml). Blandingen ble omrørt under oppvarming ved oppvarming ved 80°C i 31 under argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til rt, og uløselige materialer ble filtrert av. Deretter ble filtratet helt over i en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, blandingen ble ekstrahert 2 ganger med diklormetan, og tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble evaporert av under redusert trykk, og resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 80:20 - 50:50) for å gi 4-(4-etylfenylmetyl)-1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)pyrazol 39 (610 mg) som et fargeløst semifaststoff. APCI-Mass m/Z 517 (M+H). (3) Fra ovenfor nevnte tetraacetatforbindelse 39 ble det ønskede 4-(4-etyl-fenylmetyl)-1-(p-D-glukopyranosyl)pyrazol 40 fremstilt på en måte tilsvarende som i Eksempel 106-(3) som fargeløs olje. APCI-Mass m/Z (M+H).
På en måte tilsvarende som i Eksempel 110 ble forbindelsene vist i Tabell 3 nedenfor fremstilt fra korresponderende utgangsmaterialer. Eksempel 118 3- RS( 4- etvlfenvlmetvn- 1-( B- D- qlukopvranosvh- 2. 3- dihvdroindol
I skjemaet ovenfor er symbolene som definert ovenfor.
(1) Til en suspensjon av kaliumhydroksidpulver (953 mg) og natriumsulfat (6,0
g) i acetonitril (50 ml) ble det tilsatt 3-(4-etylfenylmetyl)-1 H-indol 41 (500 mg) og blandingen ble omrørt ved rt i 11 under argonatmosfære. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en løsning av en benzylklor-a-D-glukose 42 (3,0 g) (se R.M. Cicchillo et al., Carbohydrate Research (2000), vol 328, p 431) i acetonitril (20 ml), og blandingen ble omrørt ved rt natten over. Reaksjonsblandingen ble helt over i 2N vandig hydroklorisk syreløsning, og blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, og løsemiddel ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksametylacetat = 100:0 - 85:15) for å gi 3-(4-etylfenylmetyl)-1 -(2,3,4,6-tetra-0-benzyl-ap-D-glukopyranosyl)-1 H-indol 43 (1,04 g) som en svak gul sirup. APCI-Mass m/Z 758 (M+H). (3) Fra ovenfor nevnte tetrabenzylforbindelse 43 ble det ønskede 3-RS-(4-etylfenylmetyl)-1-(p-D-glukopyranosyl)-2,3-dihydroindol 44 fremstilt på en måte tilsvarende som i Eksempel 108 - (2) som et svakt rosa pulver. APCI-Mass m/Z 400 (M+H). Eksempel 119 1-( B- qlukopvranosvl)- 4- klor- 3-( 5-( 2- pvrimidinvl)- 2- tienvlmetvDbenzen
I skjemaet ovenfor er symbolene som definert ovenfor.
(1) Til en løsning av 5-brom-2-klorbenzosyre 45 (1,22 g) i en blanding av tetrahydrofuran (20 ml) —toluen (20 ml) ble tilsatt dråpevis n-butyllitium (2.44M heksanløsning, 4,26 ml) ved -78°C under argonatmosfære. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 min., og tilsatt dråpevis dertil ble en blanding av 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-B-D-glukolakton 46 (2,16 g) i toluen (10 ml), og blandingen ble videre omrørt ved den samme temperatur i 21. Til blandingen ble det tilsatt en mettet vandig ammoniumkloridløsning, og blandingen ble oppvarmet til rt. Reaksjonsblandingen ble surgjort ved tilsetning av 10% vandig hydroklorsyreløsning, og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk for å gi en råforbindelse 47 som olje, som ble anvendt i påfølgende trinn uten ytterligere rensing. (2) Ovenfor nevnte råforbindelse 47 ble oppløst i diklormetan (30 ml) og til dette ble det tilsatt dråpevis triisopropylsilan (2,46 ml) og bortrifluorid • dietyleter-kompleks (1,52 ml) ved -78°C. Deretter ble blandingen omrørt ved 0°C i 1 t, og tilsatt dertil var en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, og blandingen ble videre omrørt i 20 min. Reaksjonsblandingen ble surgjort ved tilsetning av 10% vandig hydroklorisk syreløsning, og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Løse-middel ble evaporert under redusert trykk, og resten ble renset med silikagel-kromatografi (kloroform:metanol = 100:1 - 50:1) for å gi en forbindelse 48 (1,41
g) som olje.
(3) Forbindelse 48 (1,41 g) ble oppløst i diklormetan (10 ml), og til dette ble det tilsatt oksalylklorid (2 ml). Blandingen ble omrørt ved rt i 31. Løsemiddel ble evaporert av under redusert trykk for å gi et korresponderende syreklorid. Forbindelsen ble oppløst i kloroform (10 ml), og tilsatt dråpevis til en løsning av N.O-dimetylhydroksyamin-hydroklorid (390 mg) og trietylamin (1,12 ml) i kloroform (10 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved rt natten over, og reaksjonsblandingen ble vasket suksessivt med 10% vandig hydroklorisk syreløsning, vann, en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og saltløsning. Blandingen ble tørket over magnesiumsulfat og løsningen ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 4:1 - 2:1) for å gi en forbindelse 49 (784 mg) som en svak gul olje. APCI-Mass m/Z 739/741 (M+NH4). (4) Forbindelsen 49 (1,22 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml), og blandingen ble avkjølt til -78°C under argonatmosfære. Til blandingen ble det tilsatt dråpevis diisobutylaluminiumhydrid (1,0M toluenløsning, 4,2 ml), og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 31. Tilsatt dertil ble 10% vandig hydroklorisk syreløsning og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket suksessivt med en mettet vandig hydrogenkarbonatløsning og saltløsning. Ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat og løsemidlet ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 9:1) for å gi en forbindelse 50 (771 mg) som svak gul olje. APCI-Mass m/Z 680/682 (M+NH4). (5) 2,5-dibromtiofen 51 (1,31 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (30 ml) og blandingen ble avkjølt til -78°C under argonatmosfære. Til blandingen ble det tilsatt dråpevis n-butyllitium (2.59M heksanløsning, 2,01 ml), og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 min. Tilsatt dråpevis dertil ble en løs-ning av forbindelsen over 50 (2,40 g) i tetrahydrofuran (15 ml), og blandingen ble omrørt ved -78°C i 21. Tilsatt dertil var en mettet vandig ammoniumklorid-løsning, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat og vasket med saltløsning. Ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat og løsemiddel ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 9:1 - 4:1) for å gi en forbindelse 52 (2,62 mg) som lys brun olje. APCI-Mass m/Z 842/844 (M+NH4). (6) Forbindelsen 52 ble behandlet på tilsvarende måte som i Eksempel 3- (2) for å gi 1-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl-B-D-glukopyranosyl)-3-(5-brom-2-tienylmetyl)-4-klorbenzen 53 som et lyst gult faststoff. APCI-Mass m/Z 826/828 (M+NH4). (7) En blandet løsning av ovenfor nevnte 1-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl-p-D-glukopyranosyl)-3-(5-brom-2-tienylmetyl)-4-klorbenzen 53 (200 mg), tri-n-butyl(2-pyrimidinyl)tinn 54 (137 mg) og bis(trifenylfosfin)palladium(ll) diklorid (9 mg) i N-metyl-2-pyrrolidon (5 ml) ble omrørt ved 100°C i 71 under argonatmosfære. Blandingen ble avkjølt til rt, og vann ble tilsatt dertil, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og påfølgende med saltløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 4:1 - 2:1) for å gi 1-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl-p-D-glukopyranosyl)-4-klor-3-(5-(2-pyrimidinyl)-2-tienylmetyl)benzen 55 (93 mg) som lys brun olje. APCI-Mass m/Z 826/828 (M+NH4). (8) Til en løsning av ovenfor nevnte 1-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl-p-D-glukopyrano-syl)-4-klor-3-(5-(2-pyrimidinyl)-2-tienylmetyl)benzen 55 (90 mg) i etantiol (1,5 ml) ble det tilsatt bortrifluorid • eter-kompleks (0,42 ml) ved 0°C og blandingen ble omrørt ved rt natten over. Blandingen ble igjen avkjølt til 0°C, og tilsatt dertil ble en vandig mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, og en vandig natrium-tiosulfatløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og tetrahydrofuran, og ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat. Løsemidlet ble evaporert av under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (kloroform:metanol = 19:1 - 9:1) for å gi det ønskede 1-(p-D-glukopyranosyl)-4-klor-3-(5-(2-pyrimidinyl)-2-tienylmetyl)benzen 56 (27 mg) som et blekt gult pulver. APCI-Mass m/Z 449/451 (M+H). Eksempel 120 1-( B- D- alukopvranosvn- 3- f5-( 6- fluor- 3- Pvridvn- 2- tienvlmetvl)- 4-metvlbenzen
I skjemaet ovenfor er symbolene som definert ovenfor.
(1) Forbindelsen 19 oppnådd i Eksempel 4 ble behandlet på en måte tilsvarende som i Eksempel 106- (1) for å gi 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-B-D-glukopyranosyl)-3-(5-klor-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen 57 som fargeløse krystaller. APCI-Mass m/Z 570/572 (M+NH4). (2) En løsning av ovenfor nevnte 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-3-(5-klor-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen 57 (200 mg), 6-fluorpyridin-3-boronisk syre 58 (117 mg), tri-tert-butylfosfin ■ tetrafluorborsyreaddukt (24 mg), kalium fluorid (80 mg) og tris(benzylidenaceton)dipalladium(0) (27 mg) i tetrahydrofuran (8 ml) ble omrørt ved rt i 2 dager under argonatmosfære. Tilsatt til dette ble en mettet vandig ammoniumkloridløsning og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat. Løsemiddel ble evaporert av under redusert trykk, og resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 90:10 -70:30) for å gi 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-B-D-glukopyranosyl)-3-(5-(6-fluor-3-pyridyl)-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen 59 (44 mg) som fargeløse krystaller. APCI-Mass m/Z (M+NH4). (3) Ovenfor nevnte 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-3-(5-(6-fluor-3-pyridyl)-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen 59 (39 mg) ble oppløst i 1,4-dioksan (4 ml)-tetrahydrofuran (4 ml), og til dette ble det tilsatt 2N natriumhydroksid (2 ml). Blandingen ble omrørt ved rt i 1 t. Blandingen ble surgjort ved tilsetning av en vandig sitronsyreløsning, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket suksessivt med en mettet vandig natriumhydrogenkarbo-natløsning og saltløsning, og deretter tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble evaporert av under redusert trykk for å gi det ønskede l-(p-D-glukopyranosyl)-3-5-(6-fluor-3-pyridyl)-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen 60 (34 mg) som fargeløst pulver. APCI-Mass m/Z 463 (M+NH4).
Eksempel 121 1-( p- D- glukopvranosvn- 4- klor- 3-( 2-( 5- fenvl- 2- tienvl) etvl) benzen Målforbindelsen ble oppnådd på tilsvarende måte som i Eksempel 1, fra 5-brom-2-klor-1-(2-(5-fenyl-2-tienyl)etyl)-benzen. APCI-Mass m/Z 478/480 (M+NH4).
Eksempel 122 1-( B- D- alukopvranosvn- 3-( 5- f3- dimeMaminofenvlV2- tienvlmetvh-4- metvlbenzen (1) 1 -(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-B-D-glukopyranosyl)-3-(5-klor-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen 57 oppnådd i Eksempel 120 (1) og 3-dimetylaminofenylborsyre ble anvendt og behandlet på tilsvarende måte som i Eksempel 120- (2) for å gi 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-B-D-glukopyranosyl)-3-(5-(3-dimetylaminofenyl)-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen. APCI-Mass m/Z 638 (M+H). (2) ovenfor nevnte 1-(2,3)4,6-tetra-0-acetyl-B-D-glukopyranosyl)-3-(5-(3-dimetylaminofenyl)-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen ble behandlet på tilsvarende måte som i Eksempel 106- (3) for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 470
(M+H).
Eksempel 123 1 -( B- D- alukopvranosvl)- 4- klor- 3-( 5-( 3- cvanofenvl V2- tienvlmetvDbenzen
(1) En blandet løsning av 1-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl-B-D-glukopyranosyl)-3-(5-brom-2-tienylmetyl)-4-klorbenzen 53 (1,24 g) oppnådd i Eksempel 119- (6), 3-cyanofenylborsyre (270 ml), bis(trifenylfosfin)palladium(ll)diklorid (54 mg) og 2M vandig natriumkarbonatløsning (2,3 ml) i 1,2 dimetoksyetan (12 ml) ble oppvarmet under refluks i 41. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, og vasket suksessivt med en vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og saltløsning. Blandingen ble tørket over natriumsulfat, og løsemiddel ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 7:1 - 5:1) for å gi 1-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl-B-D-gluko-pyranosyl)-4-klor-3-(5-(3-cyanofenyl)-2-tienylmetyl)benzen (1,12 g) som fargeløs olje. APCI-Mass m/Z 849/851 (M+NH4). (2) Ovenfor nevnte 1-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl-B-D-glukopyranosyl)-4-klor-3-(5-(3-cyanofenyl)-2-tienylmetyl)benzen ble anvendt og behandlet på tilsvarende måte som i Eksempel 3- (3) for å gi målforbindelsen som et fargeløst pulver. APCI-Mass m/Z 489/491 (M+NH4). Eksempel 124 1 -( B- D- qlukoDvranosvn- 4- metvl- 3-( 5-( 5- pyrimidinvh- 2-tienvlmetvhbenzen (1) En blandet løsning av 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-3-(5-klor-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen 57 (600 mg) oppnådd i Eksempel 120- (1), tri-n-butyl(5-pyrimidinyl)tinn (600 mg), tri-tert-butylfosfin • tetrafluorborsyreaddukt (116 mg), cesiumfluorid (414 mg), og tris(benzylidenaceton)dipalladium(0) (91 mg) i 1,4-dioksan (18 ml) ble oppvarmet under refluks ved 100°C under argonatmosfære. Uløselige materialer ble filtrert av, og filtratet ble fortynnet med etylacetat og vasket med saltløsning. Løsemiddel ble evaporert av under redusert trykk, og renset ble renset på silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 75:25 - 40:40) for å gi 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-4-metyl-3-(5-(5-pyrimidinyl)-2-tienylmetyl)benzen (266 mg) som fargeløse krystaller. APCI-Mass m/Z 597 (M+H). (2) Ovenfor nevnte 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-4-metyl-3-(5-(5-pyrimidinyl)-2-tienylmetyl)benzen ble anvendt og behandlet på tilsvarende måte som i Eksempel 106- (3) for å gi målforbindelsen som fargeløst pulver. APCI-Mass m/Z 429 (M+H).
Eksempel 125 1 -( p- D- glukopyranosvl)- 4- klor- 3- f2- fenvl- 5- tiazolvlmetvlbenzen) Målforbindelsen ble fremstilt på en måte tilsvarende til Eksempel 1, med ut-gangspunkt i 5-brom-2-klor-1-(2-fenyl-5-tiazolylmetyl)benzen. APCI-Mass m/Z 448/450 (M+H).
Eksempel 126 1 -( B- D- qlukopvranosvlV4- klor- 3-( 5-( 3- Pvridvl- 2- tienvl-metyDbenzen
(1) 1-(B-D-glukopyranosyl)-4-klor-3-(5-klor-2-tienylmetyl)benzen ble anvendt og behandlet på en måte tilsvarende som i Eksempel 106- (1) for å gi 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-B-D-glukopyranosyl)4-klor-3-(5-klor-2-tienylmetyl)benzen som fargeløse krystaller. APCI-Mass m/Z 590/592 (M+NH4). (2) Ovenfor nevnte 1-(2,3,4,6tetra-0-acetyl-B-D-glukopyranosyl)4-klor-3-(5-klor-2-tienylmetyl)benzen og tri-n-butyl(3-pyridyl)tinn ble anvendt og behandlet på en måte tilsvarende som i Eksempel 124 for å gi målforbindelsen som fargeløst pulver. APCI-Mass m/Z 448/450 (M+H). Eksempel 127 1 -( B- D- qlukopvranosvl)- 3-( 5-( 3- cvanofenvl)- 2- tienylmetvl)- 4-metvlbenzen (1) 1 -(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-3-(5-klor-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen 57 oppnådd i Eksempel 120- (1) og 3-cyanofenylborsyre ble anvendt og behandlet på en måte tilsvarende som i Eksempel 120- (2) for å gi 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-3-(5-(3-cyanofenyl)-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen. APCI-Mass m/Z 637 (M+NH4). (2) Ovenfor nevnte 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-3-(5-(3-cyanofenyl)-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen ble anvendt og behandlet på en måte tilsvarende i Eksempel 106- (3) for å gi målforbindelsen som fargeløst pulver. APCI-Mass m/Z 469 (M+NH4). Eksempel 128 1 -( B- D- qlukopvranosvl)- 4- klor-( 3-( 5- pvrazinvl- 2- tienvlmetvl) benzen
I skjemaet ovenfor er symbolene som definert ovenfor.
(1) En løsning av mesitylbromid (4,74 g) i tetrahydrofuran (100 ml) ble avkjølt til
-78°C under argonatmosfære, og dertil ble det dråpevis tilsatt t-butyllitium (1.43M pentanløsning, 33 ml). Blandingen ble omrørt ved -30 til -20°C i 1 t, og deretter ble en blandet løsning av t-butyl 5-brom-2-klorbenzoat 61 (4,94 g) og 2,3,4,6-tetrakis-0-trimetylsilyl-D-glukono-1,5-lakton 2 (se USP 6.515.117)
(11,10 g) i tetrahydrofuran (70 ml) tilsatt dråpevis dertil ved -78°C. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 11 for å gi en forbindelse 62. Uten å isolere denne forbindelse ble en løsning av metansulfonisk syre (3,75 ml) i metanol (50
ml) tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved rt i 181. Til denne blanding ble det tilsatt en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning ved 0°C, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat 2 ganger. Ekstraktet ble vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, og løsemiddel ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (kloroform:metanol = 19:1) for å gi en metyleterforbindelse 63 (4,55 g) av laktolet som blekt gult pulver. APCI-Mass m/Z 422/424 (M+NH4). (2) Forbindelsen 63 ble behandlet på en måte tilsvarende som i Eksempel 106-(1) for å gi forbindelsen 64. APCI-Mass m/Z 590/592 (M+NH4). (3) En løsning av ovenfor nevnte forbindelse 64 (7,10 g) i maursyre (50 ml) ble omrørt ved 50°C i 30 min. Løsemiddel ble evaporert under redusert trykk, og resten ble underlagt azeotropisk destillering med toluen, 2 ganger, for å gi en forbindelse 65 som fargeløst pulver. Uten ytterligere rensing ble denne forbindelse oppløst i diklormetan (50 ml). Tilsatt dertil ble oksalylklorid (1,3 ml) og N,N-dimetylformamid (1 dråpe), og blandingen ble omrørt ved rt natten over. Løsemiddel ble evaporert under redusert trykk for å gi et korresponderende syreklorid, som ble oppløst i dikloretan (50 ml), uten ytterligere rensing. Til løs-ningen ble det tilsatt 2-bromtiofen 66 (2,63 g) og blandingen ble avkjølt til 0°C. Til dette ble det gradvis tilsatt aluminiumklorid (8,26 g), og deretter ble blandingen omrørt ved den samme temperatur i 30 min. Reaksjonsblandingen ble helt over i iskaldt vann, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat.
Ekstraktet ble vasket suksessivt med vann, og mettet vandig natriumhydrogen-karbonatløsning og saltløsning, tørket over natriumsulfat, og løsningen ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 10:1 - 5:1) for å gi en forbindelse 67 (7,01 g) som blekt gulaktig pulver. APCI-Mass m/Z 678/680 (M+NH4).
(4) Ovenfor nevnte ketonforbindelse 67 (7,01 g) ble oppløst i etanol (50 ml), og til dette ble det tilsatt natriumborhydrid (401 mg), og blandingen ble omrørt ved rt i 30 min. Løsemiddel ble evaporert under redusert trykk, og resten ble oppløst i etylacetat. Løsningen ble vasket med suksessivt vann, 2N vandig hydroklorid-
syreløsning, og mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og saltløsning, og tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk for å gi en forbindelse 68 som blekt gult pulver som ble oppløst i metanol (50 ml) uten ytterligere rensing. Til løsningen ble natriummetoksid (28% metanol-løsning, 5 dråper) tilsatt, og deretter ble blandingen omrørt ved rt i 2,51. Løse-middel ble evaporert under redusert trykk for å gi en deacetylert forbindelse 69 som blekt gult pulver. Uten ytterligere rensing ble denne oppløst i diklormetan (170 ml) - acetonitril (70 ml), og til dette ble det tilsatt trietylsilan (10,2 ml), og blandingen ble avkjølt til 0°C. Det ble dråpevis tilsatt dertil bortrifluorid • dietyleter-kompleks (8,1 ml), og blandingen ble omrørt ved rt i 51. Til blandingen ble det tilsatt en vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk for å gi en råform 1-(B-Dglukopyranosyl)-3-(5-brom-2-tienylmetyl)4-klorbenzen 70 som blekt brunt pulver. Uten ytterligere rensing ble dette oppløst i diklormetan (30 ml) og deretter ble eddiksyreanhydrid (10,0 ml), pyridin (8,57 ml) og 4-dimetylaminopyridin (258 mg) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved rt i 11. Løsemiddel ble evaporert av under redusert trykk og resten ble oppløst i etylacetat, og løsningen ble vasket suksessivt med vann, 1N vandig hydroklorsyreløsning, en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og saltløsning. Løsningen ble tørket over natriumsulfat og løsemiddel ble evaporert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra metanol for å gi 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-B-D-glukopyranosyl)-3-(5-brom-2-tienylmetyl)4-klorbenzen 71 (3,17 g) som fargeløse krystaller. APCI-Mass m/Z 634/636 (M+NH4). (5) Ovenfor nevnte 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-B-D-glukopyranosyl)-3-(5-brom-2-tienylmetyl)4-klorbenzen 71 (600 mg) ble oppløst i 1,4-dioksan (11 ml). Til dette ble det tilsatt tri-n-butyl (pyrazinyl)tinn 72 (720 mg), tetrakis(trifenylfosfin) palladium(O) (206 mg) og kobber(l) jodid (51 mg), og blandingen ble omrørt ved oppvarming ved 100°C i 1,51, under bestråling av en mikroovn (500 W). Blandingen ble fortynnet med etylacetat, og uløselige materialer ble filtrert av, og filtratet ble vasket med vann. Løsemiddel ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 75:25-30:70), og krystallisert fra heksandietyleter for å gi 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-(3-D-glukopyranosyl)-4-klor-3-(5-pyrazinyl-2-tienylmetyl)benzen 73 (263 mg) som bleke gule krystaller. APCI-Mass m/Z 617/619 (M+H). (6) Ovenfor nevnte 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-B-D-glukopyranosyl)-4-klor-3-(5-pyrazinyl-2-tienylmetyl)benzen 73 ble anvendt og behandlet på en måte tilsvarende som i Eksempel 106- (3) for å gi det ønskede 1-(B-D-glukopyranosyl)-4- klor-3-(5-pyrazinyl-2-tienylmetyl)benzen 74 som fargeløst pulver. APCI-Mass m/Z 449/451 (M+H). Eksempel 129 1 -( B- D- alukopyranosvl)- 4- klor- 3-( 6- etoksvbenzorbltiofen- 2-vlmetvDbenzen 5- brom-2-klor-1-(6-etoksybenzo[b]tiofen-2-ylmetyl)benzen ble anvendt og behandlet på en måte tilsvarende som i Eksempel 1 for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 482/484 (M+NH4). Eksempel 130 1-( B- D- alukopvranosvn- 3- f5-( 3- difluormetvlfenvh- 2- tienvlmetvl- 4-metvlbenzen (1) 1 -(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-3-(5-klor-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen 57 oppnådd i Eksempel 120- (1) og 3-formylfenylborsyre ble anvendt og behandlet på en måte tilsvarende som i Eksempel 120- (2) for å gi 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-3-(5-(3-formylfenyl)-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen. APCI-Mass m/Z 640 (M+NH4). (2) Ovenfor nevnte 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-3-(5-(3-formylfenyl)-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen (100 mg) ble oppløst i diklormetan (2 ml), og tilsatt til dette ble (dietylamino)svoveltrifluorid (0,30 ml). Blandingen ble omrørt ved rt natten over. Vann ble tilsatt til blandingen og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med saltløsning og tørket med magnesiumsulfat, og deretter ble løsemiddel evaporert av under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 9:1 - 1:1) for å gi 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-B-D-glukopyranosyl)-3-(5-(3-difluormetyl-fenyl)-2-tienylmetyl)4-metylbenzen (82 mg). APCI-Mass m/Z 662 (M+NH4). (3) Ovenfor oppnådde 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-B-D-glukopyranosyl)-3-(5-(3-difluormetylfenyl)-2-tienylmetyl)4-metylbenzen ble anvendt og behandlet på tilsvarende måte som i Eksempel 120- (3) for å gi det ønskede 1 -(B-D-gluko-pyranosyl)-3-(5-(3-difluormetylfenyl)-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen som fargeløst pulver. APCI-Mass m/Z 494 (M+NH4).
Eksempel 131 1-( B- D- alukopvranosvh- 4- klor- 3-( 6- fenvl- 3- pvridylmetvnbenzen 5-brom-2-klor-1-(6-fenyl-3-pyridylmetyl)benzen ble anvendt og behandlet på en måte tilsvarende Eksempel 1 for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 442/444
(M+H).
På en måte tilsvarende til metoden beskrevet i noen av eksemplene ovenfor, ble forbindelsene vist i Tabell 4 fremstilt fra korresponderende utgangsmaterialer. Numrene vist i en kolonne for «fremstillingsmetode» i Tabellen indikerer eksempelnummer, i samsvar med hvilket fremstillingen ble utført på tilsvarende måte. Eksempel 157 1 -( B- D- alukopvranosvl)- 4- klor- 3-( 6- isopropyloksvbenzorb1tiofen-2- vlmetvUbenzen 5-brom-2-klor-1 -(6-isopropyloksybenzo[b]tiofen-2-ylmetyl)benzen ble behandlet på tilsvarende måte som i Eksempel 1 for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 496/498 (M+NH4). Eksempel 158 1 -( B- D- alukopvranosvh- 4- metvl- 3-( 2- tienvlmetvl) benzen (1) 1 -(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-B-D-glukopyranosyl)-3-(5-klor-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen 57 (12,0 g) oppnådd i Eksempel 120- (1) ble oppløst i tetrahydrofuran (120 ml) og metanol (360 ml), og tilsatt dertil ble trietylamin (24,2 ml) og 10% palladiumkarbonkatalysator (våt, 3,6 g), og blandingen ble omrørt ved rt i 181 under hydrogenatmosfære under normalt trykk. De uløselige materialer ble filtrert av, vasket med tetrahydrofuran, og filtratet ble evaporert under redusert trykk. Resten ble oppløst i kloroform, vasket suksessivt med en 5% vandig sitronsyreløsning, en mettet vandig hydrogenkarbonatløsning og vann, og tørket over natriumsulfat. Løsemiddel ble evaporert under redusert trykk, og resten ble rekrystallisert fra etanol for å gi 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-B-D-glukopyranosyl)-4-metyl-3-(2-tienylmetyl)benzen (7,79 g) som fargeløse krystaller. APCI-Mass m/Z 536 (M+NH4). (2) Ovenfor nevnte 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-4-metyl-3-(2-tienylmetyl)benzen ble behandlet på en måte tilsvarende som i Eksempel 106-(3) for å gi det ønskede 1-(p-D-glukopyranosyl)-4-metyl-3-(2-tienylmetyl)benzen som fargeløst pulver. APCI-Mass m/Z 368 (M+NH4).
Eksempel 159 1 -( B- D- qlukopvranosvl)- 3-( 5- brom- 2- tienvlmetvl)- 4- metvlbenzen (1) 1 -(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-B-D-glukopyranosyl)-4-metyl-3-(2-tienyl-metyl)benzen (11,08 g) oppnådd i Eksempel 150- (1) ble oppløst i kloroform (100 ml), og tilsatt dråpevis dertil ved 0°C ble en løsning av brom (3,71 g) i kloroform (13 ml). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 1,5 timer, og deretter ved rt i 1 t, og blandingen ble helt over i en 10% vandig natriumtiosulfatløsning og en mettet vandig natriumkarbonatløsning. Blandingen ble ekstrahert 2 ganger med kloroform, vasket med saltløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Løsemiddel ble evaporert under redusert trykk, og resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 80:20 - 67:33) for å gi 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-3-(5-brom-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen (7,13 g) som et fargeløst faststoff. APCI-Mass m/Z 614/616 (M+NH4). (2) Ovenfor nevnte 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-3-(5-brom-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen ble behandlet på tilsvarende måte som i Eksempel 106- (3) for å gi ønsket 1-(p-D-glukopyranosyl)-3-(5-brom-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen som fargeløst pulver. APCI-Mass m/Z 446/448 (M+NH4).
Eksempel 160 1 -( B- D- glukopvranosvl)- 3-( 5- fenvl- 2- tienvlmetvl) benzen 2-fenyltiofen og 3-brombenzaldehyd ble behandlet på en måte tilsvarende som i Eksempel 4 for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 430 (M+NH4).
Eksempel 1611 -( B- D- glukopyranosvl)- 3-( 5- cvano- 2- tienvlmetvn- 4- metvlbenzen (1) 1 -(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-3-(5-brom-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen (500 mg) oppnådd i Eksempel 159- (1) ble oppløst i N,N-dimetyl-acetamid (10 ml), og til dette ble det tilsatt sinkcyanid (98 mg), tris(dibenzyliden-aceton)dipalladium(O) (77 mg), 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen (47 mg) og sinkpulver (14 mg). Blandingen ble oppvarmet under omrøring ved 120°C natten over. Reaksjonsløsningen ble avkjølt, fortynnet med etylacetat og vann, og uløselige materialer ble filtrert av. Det organiske sjikt av filtratet ble vasket 2 ganger med vann og suksessivt vasket med saltløsning. Etter tørking av samme over natriumsulfat ble løsemidlet evaporert under redusert trykk og resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 100:0 - 50:50) for å gi 1 -(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-B-D-glukopyranosyl)-3-(5-cyano-2tienylmetyl)-4-metylbenzen (207 mg) som fargeløse krystaller. APCI-Mass m/Z 561 (M+NH4). (2) Ovenfor nevnte 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-B-D-glukopyranosyl)-3-(5-cyano-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen ble behandlet på tilsvarende måte som i Eksempel 106- (3) for å gi det ønskede 1-p-D-glukopyranosyl)-3-(5-cyano-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen som fargeløst pulver. APCI-Mass m/Z 393 (M+NH4).
Eksempel 162 1-( B- D- alukopvranosvn- 4- fluor- 3-( 5-( 2- pvridvl)- 2- tienvlmetvh naftalen
4-brom-1-fluor-2-(5-(2-pyridyl-2-tienylmetyl)naftalen ble behandlet på tilsvarende måte som i Eksempel 1 for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 482 (M+H).
Eksempel 163 1 -( B- D- glukopvranosvl)- 3-( 5- brom- 2- tienvlmetvl)- 4- klorbenzen 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-B-D-glukopyranosyl)-3-(5-brom-2-tienylmetyl)-4-klorbenzen 71 oppnådd i Eksempel 128- (4) ble behandlet på en måte tilsvarende som i Eksempel 106- (3) for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 466/468 (M+NH4).
Eksempel 164 1 -( B- D- alukopvranosvl)- 4- metvl- 3-( 5-( 2- pvrimidinvn- 2- tienvlmetvDbenzen
1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-3-(5-brom-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen oppnådd i Eksempel 159- (1) og tri-n-butyl(2-pyrimidinyl)tinn 54 ble behandlet på en måte tilsvarende som i Eksempel 128- (5) og (6) for å gi målforbindelsen.
Eksempel 165 1-( B- D- qlukopyranosvh- 4- metvl- 3-( 5-( 2- tiazolvl)- 2- tienvlmetvDbenzen
1- (2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-3-(5-brom-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen oppnådd i Eksempel 159- (1) og tri-n-butyl(2-tiazolyl)tinn ble behandlet på en måte tilsvarende som i Eksempel 128- (5) og (6) for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 434 (M+H).
Eksempel 166 1 -( B- D- alukopvranosvl)- 4- klor- 3-( 6- etvl- 3- pvridvlmetvhbenzen 5- brom-2-klor-1-(6-etyl-3-pyridylmetyl)benzen ble behandlet på en måte tilsvarende til Eksempel 1 for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 394/396
(M+H).
Eksempel 167 1 -( B- D- qlukopyranosvn- 4- klor- 3-( 6- etvlbenzorbltiofen- 2- yl-metvhbenzen
6- etylbenzo[b]tiofen og 5-brom-2-klorbenzaldehyd oppnådd i Referanseeksempel 16- (1) ble behandlet på tilsvarende måte som i Eksempel 4 for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 466/468 (M+H).
Eksempel 168 1 -( B- D- alukopvranosvn- 4- klor- 3-( 5-( 6- fluor- 3- pvridvl)- 2-tienvlmetvDbenzen (1)1 -(2,3,4I6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-3-(5-brom-2-tienylmetyl)-4klorbenzen 71 (500 mg) oppnådd i Eksempel 128- (4) ble oppløst i 1,2-dimetoksyetan (15 ml), og til dette ble det tilsatt 6-fluorpyridin-3-borsyre 58 (228 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (94 mg) og cesiumfluorid (738 mg). Blandingen ble oppvarmet under refluks i 30 min. Reaksjonsløsningen ble helt over i mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltløsning og tørket ved magnesiumsulfat, og løsemidlet ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 75:25 - 60:40) for å gi 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-4-klor-3-(5-(6-fluor-3pyridyl)-2- tienylmetyl)benzen (454 mg) som et fargeløst faststoff. APCI-Mass m/Z 634/636 (M+H). (2) Ovenfor nevnte 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-B-D-glukopyranosyl)-4-klor-3-(5-(6-fluor-3-pyridyl)-2-tienylmetyl)benzen ble behandlet på en måte tilsvarende som i Eksempel 106- (3) for å gi det ønskede 1-(B-D-glukopyranosyl)-4-klor-3-(5-(6-fluor-3-pyridyl)-2-tienylmetyl)benzen som fargeløst pulver. APCI-Mass m/Z 483 (M+NH4), 466 (M+H).
Eksempel 169 1 - f B- D- alukopvranosvh- 4- klor- 3-( 5-( 6- metoksv- 3- pvridvl )- 2 - tienvlmetvhbenzen
1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-3-(5-brom-2-tienylmetyl)-4-klorbenzen 71 oppnådd i Eksempel 128- (4) og 6-metoksypyridin-3-borsyre ble behandlet på tilsvarende måte som i Eksempel 168 for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 478/480 (M+H).
Eksempel 170 1-( p- D- glukopyranosvl)- 4- klor- 3-( 5-( 6- metoksv- 2- pvridvn- 2-tienvlmetvhbenzen
1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-3-(5-brom-2-tienylmetyl)-4-klorbenzen 71 oppnådd i Eksempel 128- (4) og tri-n-butyl(6-metoksy-3-pyridyl)tinn (se Philippe Gros; Fort, Yves. Synthesis (1999), pp 754-756) ble behandlet på tilsvarende måte som i Eksempel 128- (5) og (6) for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 478/480 (M+H).
Eksempel 1711 -( p- D- glukopvranosvl)- 4- klor- 3-( 1 - okso- 2- isoindolinvl-metvObenzen
5-brom-2-klor-1-(1-okso-2-isoindolynilmetyl)benzen ble behandlet på tilsvarende måte som i Eksempel 2 for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 437/439 (M+NH4).
Eksempel 172 1 -( p- D- qlukopvranosvl)- 4- klor- 3- f 1 - fenvl- 4- pvrazolvlmetvhbenzen 5-brom-2-klor-1-(1-fenyl-4-pyrazolylmetyl)benzen ble behandlet på tilsvarende måte som i Eksempel 1 for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 431/433
(M+H).
Eksempel 173 1 -( B- D- alukopvranosvn- 4- klor- 3-( 5-( 6- etoksv- 2- pvridvn- 2-tienvlmetvDbenzen
(1) 1 -(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-B-D-glukopyranosyl)-3-(5-brom-2-tienylmetyl)-4-klorbenzen 71 oppnådd i Eksempel 128- (4) og tri-n-butyl(6-etoksy-2-pyridyl)tinn (se WO00/74681) ble behandlet på tilsvarende måte som Eksempel 128- (5) for å gi 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-4-klor-3-(5-(6etoksy-2-pyridyl)-tienylbenzen som fargeløse krystaller. (2) Ovenfor nevnte 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-4-klor-3-(5-(6-etoksy-2-pyridyl)-tienylbenzen (245 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (5 ml), og tilsatt dertil ble en løsning av natriumhydrid (olje, 9 mg) i etanol (5 ml), og blandingen ble omrørt ved rt i 21. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk og resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (kloroform:metanol = 100:0 - 90:10 for å gi det ønskede 1-(B-D-glukopyranosyl-4-klor-3-(5-(6-etoksy-2-pyridyl)-2-tienylmethyl)benzen (145 mg) som fargeløst pulver. APCI-Mass m/Z 429/494 (M+H). Eksempel 174 1 -( p- d- glukopvranosvl)- 4- klor- 3-( 6- n- propvloksvbenzorbltiofen- 2-vlmetvDbenzen 5-brom-2-klor-1 -(6-n-propyloksybenzo[b]tiofen-2-ylmetyl)benzen ble behandlet på samme måte som i Eksempel 1 for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 496/498 (M+NH4). Eksempel 175 1 -( p- D- qlukopyranosvl)- 4- klor- 3-( 6-( 2- fluoretvloksv) benzorbltiofen- 2- vlmetvl) benzen 5-brom-2-klor-1-(6-(2-fluoretyloksy)benzo[b]tiofen-2-ylmetyl)benzen ble behandlet på samme måte som i Eksempel 1 for å gi målforbindelsen. Eksempel 176 1 -( B- D- qlukopvranosvl)- 3-( 5-( 4- difluormetvlfenvl)- 2- tienvlmetvl)-4- metvlbenzen (1) 1 -(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-B-D-glukopyranosyl)-3-(5-brom-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen fra Eksempel 159-(1) og 4-formylfenylborsyre ble behandlet på tilsvarende måte som i Eksempel 168-(1) for å gi 1-(2,d,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-flukopyranosyl)-3-(5-(4-formylfenyl)-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen som et fargeløst faststoff. APCI-Mass m/Z 640 (M+NH4). (2) Ovenfor nevnte 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-3-(5-(4-formyl-fenyl)-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen ble behandlet på tilsvarende måte som i Eksempel 130-(2) for å gi det ønskede 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-3-(5-(4-difluormetylfenyl)-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen som fargeløse krystaller. APCI-Mass m/Z 662 (M+NH4). (3) Ovenfor nevnte 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-3-(5-(4-difluor-metylfenyl)-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen ble behandlet på tilsvarende måte som i Eksempel 106-(3) for å gi det ønskede 1-(p-D-glukopyranosyl)-3-(5-(4-difluormetylfenyl)-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen som fargeløst pulver. APCI-Mass m/Z 494 (M-NH4). Eksempel 177 1 -( p- D- Qlukopvranosvh- 3-( 5-( 3. 4- difluorfenvl)- 2- tienvlmetvn- 4-metvlbenzen (1) 1 -(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-3-(5-brom-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen oppnådd i Eksempel 159-(1) og 3,4-difluorfenylborsyre ble behandlet på tilsvarende måte som i Eksempel 168-(1) for å gi 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-3-(5-(3,4-difluorfenyl)-2-tienylmetyl)-4-metyl-benzen som fargeløse krystaller. APCI-Mass m/Z 648 (M+NH4). (2) Ovenfor nevnte 1-(2,3,4)6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-3-(5-(3I4-difluorfelyl)-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen ble behandlet på tilsvarende måte som i Eksempel 106-(3) for å gi det ønskede 1-(p-D-glukopyranosyl)-3-(5-(3,4-difluorfenyl)-2-tienylmetyl)-4-metylbenzen som fargeløst pulver. APCI-Mass m/Z 480 (M+NH4). Eksempel 178 1 -( B- D- qlukopvranosvl)- 4- klor- 3-( 5-( 3- difluormetvlfenvl)- 2- tienvlmetvDbenzen (1) 1 -(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-3-(5-brom-2-tienylmetyl)-4-klorbenzen 71 oppnådd i Eksempel 128-(4) og 3-formylfenylborsyre ble behandlet på tilsvarende måte som i Eksempel 168-(1) for å gi 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-4-klor-3-(5-(3-formylfenyl)-2-tienylmetyl)benzen som et fargeløst faststoff. APCI-Mass m/Z 660/662 (M+NH4). (2) Ovenfor nevnte 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-4-klor-3-(5-(3-formylfenyl)-2-tienylmetyl)benzen ble behandlet på tilsvarende måte som i Eksempel 130-(2) for å gi 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-4-klor-3-(5-(3-difluormetylfenyl)-2-tienylmetyl)benzen som fargeløse krystaller. APCI-Mass m/Z 682/684 (M+NH4). (3) Ovenfor nevnte 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-4-klor-3-(5-(3-difluormetylfenyl)-2-tienylmetyl)benzen ble behandlet på tilsvarende måte som i Eksempel 120-(3) for å gi det ønskede 1-(P-D-glukopyranosyl)-4-klor-3-(5-(3-difluormetylfenyl)-2-tienylmetyl)benzen som fargeløst pulver. APCI-Mass m/Z 514/516 (M+NH4). Eksempel 179 1-( B- D- alukopvranosvn- 4- klor- 3-( 5-( 4- difluormetvlfenvl)- 2-tienvlmetvDbenzen (1) 1 -(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-3-(5-brom-2-tienylmetyl)-4-klorbenzen 71 oppnådd i Eksempel 128-(4) og 4-formylfenylborsyre ble behandlet på tilsvarende måte som i Eksempel 168-(1) for å gi 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-4-klor-3-(5-(4-formylfenyl)-2-tienylmetyl)benzen som fargeløst faststoff. APCI-Mass m/Z 660/662 (M+NH4). (2) Ovenfor nevnte 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-4-klor-3-(5-(4-formylfenyl)-2-tienylmetyl)benzen ble behandlet på tilsvarende måte som i Eksempel 130-(2) for å gi 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-4-klor-3-(5-(4-difluormetylfenyl)-2-tienylmetyl)benzen som fargeløse krystaller. APCI-Mass m/Z 682/684 (M+NH4). (3) Ovenfor nevnte 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-4-klor-3-(5-(4-difluormetylfenyl)-2-tienylmetyl)benzen ble behandlet på tilsvarende måte som i
Eksempel 120-(3) for å gi det ønskede 1-(B-D-glukopyranosyl)-4-klor-3-(5-(4-difluormetylfenyl)-2-tienylmetyl)-benzen som fargeløst pulver. APCI-Mass m/Z 514/516 (M+NH4).
Forbindelsene vist i Tabell 5 nedenfor ble fremstilt på tilsvarende måte som i ett av eksemplene ovenfor fra de korresponderende utgangsmaterialer.
Referanseeksempel 1
3- brom- 1-( 5- etvl- 2- tienvlmetv0benzen
(1) En løsning av 1,3-dibrombenzen (3,7 g) i tetrahydrofuran (25 ml) ble avkjølt til -78°C under argonatmosfære, og til dette ble det dråpevis tilsatt n-butyllitium (2,44 M heksanløsning, 5,55 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved samme temperatur i 10 min., og dertil ble det dråpevis tilsatt en løsning av 5-etyl-2-tiofenkarboksaldehyd (2,0 g) i teterahydrofuran (10 ml). Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 30 min., og dertil ble det tilsatt en mettet ammonium-kloridløsning, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til rt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat, og løsemiddel ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 97,3-85:15) for å gi 3-bromfenyl-5-etyl-2-tienylmetanhol (2,97 g) som en blek gul sirup. APCI-Mass m/Z 279/281 (M+H-H20). (2) Ovenfor nevnte 3-bromfenyl-5-etyl-2-tienylmetanol (2,90 g) ble oppløst i
diklormetan (38 ml), og blandingen ble avkjølt til -78°C under argonatmosfære. Til blandingen ble det tilsatt trietylsilan (6,18 ml) og bortrifluorid • dietyleterkompleks (2,45 ml), og blandingen ble gradvis oppvarmet til rt over en periode på 1 t. Blandingen ble gjort basisk med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning, og diklormetansjiktet ble samlet, tørket over magnesiumsulfat, og løse-midlet ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan) for å gi den ønskede 3-brom-1-(5-etyl-2-tienyl-metyl)benzen (2,57 g) som en fargeløs sirup. APCI-Mass m/Z 281/283 (M+H).
Referanseeksempel 2
5- brom- 1 -( 4- etvlfenvlmetvl)- 1 H- pyridin- 2- on
5-brom-1H-pyridin-2-on (1,04 g) og 4-etylbenzylbromid (1,43 g) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (15 ml), og til dette ble det tilsatt kaliumkarbonat (1,66 g).
Blandingen ble omrørt ved rt natten over, fortynnet med etylacetat og vasket suksessivt med vann og saltløsning. Ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat, og løsemidlet ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 10:1-3:1) for å gi 5-brom-1-(4-etylfenylmetyl)-1H-pyridin-2-on (1,58 g) som fargeløse krystaller. APCI-Mass m/Z 292/294 (M+H).
Referanseeksempel 3
I skjemaet ovenfor er symboler som definert ovenfor.
(1) En løsning av silylert glukal 75 (se Parker et al., Org. Lett. 2000, vol 2,
pp 497-499) (7,00 g) tetrahydrofuran (70 ml) ble avkjølt til -78°C under argonatmosfære. Dertil ble det dråpevis tilsatt t-butyllitium (1,45 M pentanløsning, 49,0 ml) over en periode på 10 min. Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 15 min., og deretter oppvarmet til rt, og ytterligere omrørt i 30 min. Blandingen ble avkjølt igjen til -78°C, og til dette ble det tilsatt trimetylborat (8,90 ml) i én porsjon. Etter 15 min. ble reaksjonsløsningen oppvarmet ved rt over en periode på 1 t, og dertil ble det tilsatt vann (100 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 30 min., og ekstrahert 2 ganger med dietyleter. Ekstraktet ble vasket med vann og deretter vasket med saltløsning. Resultanten ble tørket over magnesiumsulfat, og løsningen ble evaporert under redusert trykk for å gi Forbindelse 76, som ble anvendt i påfølgende reaksjon uten ytterligere rensing.
(2) Hele mengden av Forbindelse 76 ovenfor ble oppløst i toluen (65 ml), og dertil ble det tilsatt pinacol (2,24 g). Blandingen ble omrørt ved rt under argonatmosfære i 17 t. Reaksjonsløsningen ble helt over i vann, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet ble vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk for å gi
Forbindelse 7 (10,4 g) som et gult semifaststoff, som ble anvendt i påfølgende reaksjon uten ytterligere rensing. APCI-Mass m/Z 569 (M+H).
Referanseeksempel 4 5- brom- 2- metvlbenzaldehvd
(1) Metyl 5-brom-2-metylbenzoat (se japansk ikke-gransket patentpublikasjon nr 9-263549) (16,12 g) ble oppløst i metanol (100 ml), og dertil ble det tilsatt 10% vandig natriumhydroksidløsning (50 ml). Blandingen ble omrørt i 50°C i 40 min. Under isavkjølingen ble blandingen justert til pH 1 med tilsetning av 10% vandig hydroklorsyreløsning, og fortynnet med vann. Presipitatpulver ble samlet ved filtrering, og tørket for å gi 5-brom-2-metylbenzosyre (14,1 g). ESI-Mass m/Z 213/215 (M-H). (2) Ovenfor nevnte 5-brom-2-metylbenzosyre (10,0 g) ble suspendert i diklormetan (100 ml), og dertil ble det tilsatt oksalylklorid (8,1 ml) og N,N-diformamid (2 dråper). Blandingen ble omrørt ved rt i 41. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk for å gi 5-brom-2-metylbenzoylklorid. Dette benzoylklorid ble oppløst i diklormetan (200 ml) og dertil ble det tilsatt N.O-dimetylhydriksylamin-hydroklorid (12,3 g). Til blandingen ble det tilsatt dråpevis trietylamin (20 ml) ved 0°C, og blandingen ble omrørt ved rt natten over. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk, og resten ble ekstrahert med etylacetat, og vasket suksessivt med vann, 10% vandig hydroklorsyreløsning, vann, en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og saltløsning. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat, og løsemiddel ble evaporert under redusert trykk for å gi N-metoksy-N-metyl-5-brom-2-metylbenzamid (12,2 g) som olje. APCI-Mass m/Z 258/260 (M+H). (3) En løsning av ovenfor nevnte N-metoksy-N-metyl-5-brom-2-metylbenzamid (12,2 g) i tetrahydrofuran (100 ml) ble avkjølt til -78°C under argonatmosfære. Til blandingen ble det tilsatt dråpevis diisobutylaluminiumhydrid (1, 0 M toluen-løsning, 75 ml) og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 1.10% vandig hydroklorsyreløsning (50 ml) ble tilsatt dertil, og blandingen ble oppvarmet til rt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat 2 ganger, og vasket suksessivt med en vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og saltløsning. Ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat, og løsemiddel ble evaporert under redusert trykk. Resten ble solidifisert for å gi 5-brom2-metylbenzaldehyd (8,73
g). APCI-Mass m/Z 213/215 (M+H-MeOH-H20).
Referanseeksempel 5
5- brom- 2- klor- 1-( 5- etvl- 2- tienvlmetvl) benzen
(1) 5-brom-2-klorbenzosyre (5,00 g) ble suspendert i diklormetan (10 ml), og til dette ble det tilsatt oksalylklorid (2,2 ml) og N,N-dimetylformamid (2 dråper). Blandingen ble omrørt ved rt i 61. Løsemiddel ble evaporert under redusert trykk for å gi 5-brom-2-klorbenzoylklorid. Denne forbindelse og 2-etyltiofen (2,38 g) ble oppløst i diklormetan (20 ml), og til dette ble det tilsatt aluminiumklorid (3,11 g) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 t.
Reaksjonsblandingen ble helt over i en kald 10% vandig hydroklorsyreløsning, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket suksessivt med 10% vandig hydroklorsyreløsning, vann, en mettet vandig natrium-hydrogenkarbonatløsning, og saltløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Løsemiddel ble evaporert under redusert trykk, og resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan.etylacetat = 100:1) for å gi 5-brom-2-klorfenyl-5-etyl-2-tienylketon (5,29 g) som en olje. APCI-Mass m/Z 329/331
(M+H).
(2) En løsning av ovenfor nevnte 5-brom-2-klorfenyl-5-etyl-2-tienylketon (5,29 g) i diklormetan (50 ml)-acetonitril (50 ml) ble avkjølt under isavkjøling, og dertil ble det tilsatt dråpevis trietylsilan (7,69 ml) og bortrifluorid • dietyleter-kompleks (6,1 ml). Deretter ble blandingen omrørt ved rt i 3,51, og igjen avkjølt under
isavkjøling. Til blandingen ble det tilsatt en mettet vandig natriumhydrogen-karbonatløsning, og blandingen ble ekstrahert med kloroform, vasket med saltløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk, og resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan) for å gi 5-brom-2-klor-1-(5-etyl-2-tienylmetyl)benzen (4,52 g) som en fargeløs væske.
Referanseeksempel 6
3- brom- 1-( 5- n- propyl- 2- tienvlmetvhbenzen
3-brombenzosyre og 2-n-propyltiofen ble anvendt og behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 5 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 7
5- brom-( 5- etvl- 2- tienvlmetvl) 2- metoksvbenzen
(1) En løsning av 2-etyltiofen (3,00 g) i tetrahydrofuran (36 ml) ble avkjølt til 0°C under argonatmosfære, og dertil ble det tilsatt dråpevis n-butyllitium (1,56 M heksanløsning, 17,1 ml). Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 min., og avkjølt til -78°C, og dertil ble det tilsatt dråpevis en suspensjon av 5-brom-2-metoksybenzaldehyd (5,74 g) i tetrahydrofuran (60 ml). Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 21, oppvarmet til 0°C, og dertil ble det tilsatt en mettet vandig ammoniumkloridløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet ble vasket med saltløsning, og tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 100:0-85:15) for å gi 5-brom-2-metoksyfenyl-5-etyl-2-tienylmetanol (5,99 g) som en blek gul sirup. APCI-Mass m/Z 309/311 (M+H-HzO). (2) Ovenfor nevnte 5-brom-2-metoksyfenyl-5-etyl-2-tienylmetanol ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 1-(2) for å gi 5-brom-(5-etyl-2-tienylmetyl)-2-metoksybenzen som olje. APCI-Mass m/Z 311/313 (M+H).
Referanseeksempel 8 3- brom- 1 -( 5- etvl- 2- tienvlmetvl)- 4- metoksvbenzen 2- etyltiofen og 3-brom-4-metoksybenzaldehyd ble anvendt og behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 7 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 9
3- brom- 1-( 4- n- propyl- 2- tienvlmetv0benzen
(1) 3-n-propyltiofen og 3-brombenzaldehyd ble anvendt og behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 7-(1) for å gi 3-bromfenyl-4-n-propyl-2-tienylmetanol. AP-Mass m/Z 293-295 (M+H-H20). (2) En løsning av ovenfor nevnte 3-bromfenyl-4-n-propyl-2-tienylmetanol (2,4 g) i acetonitril (10 ml) ble tilsatt dråpevis til en blandet løsning av klortrimetylsilan (4,54 ml) og natriumjodid (5,36 g) i acetonitril (10 ml) ved 0°C, over en periode på 21. Blandingen ble videre omrørt ved rt i 5 min., og avkjølt igjen til 0°C. En vandig løsning (10 ml) av natriumhydroksid (1,0 g) ble tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 0,51. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med suksessivt med en vandig natriumtiosulfatløsning, vann og salt-løsning, og tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk, og resten renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan) for å gi 3-brom-1-(4-n-propyl-2-tienyl)benzen (1,97 g) som fargeløs olje.
Referanseeksempel 10
5- brom- 2- klor- 1-( 5- n- propvl- 2- tienvlbenzen
5-brom-2-klorbenzosyre og 2-n-propyltiofen ble anvendt og behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 5 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 11
5- brom- 2- metoksv- 1-( 5- n- propvl- 2- tienvlmetvl) benzen
2- n-propyltiofen og 5-brom-2-metoksybenzaldehyd ble anvendt og behandlet på samme måte som Referanseeksempel 7 for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 325/327 (M+H).
Referanseeksempel 12
3- brom- 1-( 4- etvl- 2- tienvlmetvl) benzen
3-etyltiofen og 3-brombenzaldehyd ble anvendt og behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 9 for å gi målforbindelsen 9. APCI-Mass m/Z 281/283 (M+H).
Referanseeksempel 13
3- brom- 1-( 4- klor- 5- etvl- 2- tienvlmetv0benzen
(1) Til en løsning av 5-etyl-2-tiofenkarboksaldehyd (6,0 g) i N,N-dimetylformamid (60 ml) ble det til satt N-klorsukkinimid (8,57 g) og blandingen ble omrørt ved rt i 21, og deretter omrørt under oppvarming ved 60°C i 21. N-
klorsuksinimid (4,00 g) ble ytterligere tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt under oppvarming ved 60°C i 21. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og blandingen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med saltløsning, og tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk, og resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 33:1) for å gi 4-klor-4-etyl-2-tiofenkarboksaldehyd (3,1 g) som en fargeløs olje. (2) Ovenfor nevnte 4-klor-5-etyl-2-tiofenkarboksaldehyd ble behandlet på en måte tilsvarende Referanseeksempel 1 for å gi 3-brom-1-(4-klor-5-etyl-2-tienyl-metyl)benzen som gul olje. APCI-Mass m/Z 347/349 (M+H+MeOH). Referanseeksempel 14 5- brom- 2- klor- 1-( 4. 5. 6. 7- tetrahvdrobenzorbltiofen- 2- vlmetvl) benzen (1) Til en løsning av 4-keto-4,5,6,7-tetrahydrotianaften (9,83 g) i etylenglykol (100 ml) ble det tilsatt hydrazinhydrat (10,4 ml) og kaliumhydroksid (13,0 g), og blandingen ble omrørt under argonatmosfære ved 190°C i 41. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved rt, og helt over i vann, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, og tørket over natriumsulfat. Løse-middel ble evaporert under redusert trykk, og resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan) for å gi 4,5,6,7-tetrahydrotianaften (2,75 g) som fargeløs olje. (2) Ovenfor nevnte 4,5,6,7-tetrahydrotianaften ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 5 for å gi 5-brom-2-klor-1-(4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]tiofen-2-ylmetyl)benzen som et fargeløst faststoff. APCI-Mass m/Z 341/343 (M+H).
Referanseeksempel 15
5- brom- 2- klor- 1-( 5- etvl- 4- metvl- 2- tienvlmetvl)- benzen
2-acetyl-3-metyltiofen ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 14 for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 329/331
(M+H).
Referanseeksempel 16
5- brom- 2- klor- 1-( 2- tienor3. 2- b1tienvlmetvl) benzen
(1) 5-brom-2-klorbenzosyre ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 4-(2) og (3) for å gi 5-brom-2-klorbenzaldehyd. APCI-Mass m/Z 233/235 (M+H+MeOH-H20). (2) Ovenfor nevnte 5-brom-2-klorbenzaldehyd og tieno[3,2-b] tiofen (se L Fuller, B. Iddon, K.A. Smith. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1.1997, pp3465-3470) ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 9 for å gi 5-brom-2-klor-1-(2-tieno[3,2-b]tienylmetyl)benzen som fargeløs olje. APCI-Mass m/Z 343/343 (M+H).
Referanseeksempel 17
5- brom- 2- klor- 1-( 5- klor- 2- tienvlmetvnbenzen
2-klortiofen ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 5 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 18
5- brom- 2- klor- 1-( 5- fenvlmetyl- 2- tienvlmetvDbenzen
2-benzoyltiofen ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 14 for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 377/379 (M+H).
Referanseeksempel 19
5- brom- 2- klor- 1-( 5-( 2- tienvl)- 2- tienvlmetvl) benzen
2,2'-bitiofen og 5-brom-2-klorbenzaldehyd oppnådd i Referanseeksempel 16-(1) ble anvendt og behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 9 for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 369/371 (M+H).
Referanseeksempel 20
5- brom- 2- klor- 1-( 5-( 5- klor- 2- tienvl)- 2- tienvlmetvn- 2- metvlbenzen (1) Til en løsning av 2-brom-5-klortiofen (4,11 g), tiofen-2-borsyre (4,00 g), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (1,20 g) og 2 M vandig natriumkarbonat-løsning (31,3 ml) i dimetoksyetan (100 ml) ble behandlet under refluks under argonatmosfære i 2,51. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og ekstrahert med
etylacetat. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk, og resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan) for å gi 2-(5-klor-2-tienyl)tiofen (3,37
g) som blek gul olje.
(2) Ovenfor nevnte 2-(5-klor-2-tienyl)tiofen og 5-brom2-metylbenzosyre
oppnådd i Referanseeksempel 4-(1) ble anvendt og behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 5 for å gi 5-brom-1-(5-(5-klor-2-tienyl)-2-tienyl-metyl)-2-metylbenzen som fargeløst faststoff. APCI-Mass m/Z 383/385 (M+H).
Referanseeksempel 21
5- brom- 2- klor- 1-( 4- klor- 5- etvl- 2- tienvlmetvh- benzen
2-acetyl-3-klortiofen (se japansk ikke-gransket patentpublikasjon nr 2000-34230) ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 14 for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z.
Referanseeksempel 22 5- klor- 4- metvltiofen
Målforbindelsen ble fremstilt på samme måte som en fremgangsmåte beskrevet i japansk ikke-gransket patentpublikasjon nr 10-324632.
Referanseeksempel 23
5- brom- 2- klor- 1-( 5-( 5- klor- 2- tienvl)- 2- tienvlmetvl) benzen 2-(5-klor-2-tienyl)tiofen og 5-brom-2-klorbenzosyre ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 5 for å gi tittelforbindelsen.
Referanseeksempel 24
5- brom- 2- klor- 1-( 5- trifluormetvl- 2- tienvlmetvl) benzen
2-trifluormetyltiofen (se japansk ikke-gransket patentpublikasjon nr. 2000-34239) og 5-brom-2-klorbenzaldehyd oppnådd i Referanseeksempel 16-(1) ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 7 for å gi tittelforbindelsen.
Referanseeksempel 25
5- brom- 2- klor- 1-( 5-( 2- pvridvl)- 2- tienvlmetvhbenzen
(1) 2-(2-pyridyl)tiofen og 5-brom-2-klorbenzaldehyd oppnådd i Referanseeksempel 16-(1) ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 7-(1) for å gi 5-brom-2-klorfenyl-(2-pyridyl)-2-tienylmetanol som fargeløst pulver. APCI-Mass m/Z 380 (M+H). (2) En løsning av ovenfor nevnte 5-brom-2-klorfenyl-5-(2-pyridyl)-2-tienyl-metanol (3,52 g) i trifluoreddiksyre (45 ml) ble tilsatt til en løsning av natriumborhydrid (1,75 g) i trifluoreddiksyre (45 ml) og blandingen ble omrørt ved rt i 4 t. Trifluoreddiksyre ble evaporert under redusert trykk.
Referanseeksempel 26
5- brom- 1-( 5- klor- 2- tienv) metvl)- 2- fenv) benzen
(1) 5-brom-2-jodbenzosyre (se Jorg Frahn, A. Dieter Schluter Synthesis 1997, pp 1301-1304) og 2-klortiofen ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 5 for å gi 5-brom-1-(5-klor-2-tienylmetyl)-2-jodbenzen som fargeløs olje. (2) Til en løsning av ovenfor nevnte 5-brom1-(5-klor-2-tienylmetyl)-2-jodbenzen (1,0 g) i dimetoksyetan (10 ml) ble det tilsatt fenylborsyre (310 mg), bis(trifenyl-fosfin)palladium(ll) diklorid (85 mg) og 2 M vandig natriumkarbonatløsning (3,8 ml), og blandingen ble omrørt ved 50°C natten over. Tilsatt dertil var en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og blandingen ble ekstrahert med etylacetat og tørket over natriumsulfat. Løsningen ble evaporert under redusert trykk, og resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi for å gi 5-brom-1 -
(5-klor-2-tienylmetyl)-2-fenylbenzen (683 mg) som olje.
Referanseeksempel 27 2- klortieno[ 3. 2- b1tiofen
En løsning av tieno[3,2-b]tiofen (se L. Fuller, B. Iddon, K.A. Smith. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1997, pp 3465-3470) (1,27 g) i tetrahydrofuran (30 ml) ble avkjølt til -78°C under argonatmosfære, og dertil ble det tilsatt dråpevis n-butyllitium (1,59 M heksanløsning, 5,70 ml). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 min., og igjen avkjølt til -78°C. Tilsatt dertil ble en løsning av heksakloretan (2,14 g) i tetrahydrofuran (5 ml). Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 11, og oppvarmet til 0°C. Tilsatt dertil ble en mettet vandig ammoniumkloridløsning, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan) for å gi 2-klortieno[3,2-b]tiofen (1,19 g) som et faststoff.
Referanseeksempel 28
1-( benzorbltiofen- 2- vlmetvl)- 5- brom- 2- metoksvbenzen
Tianaften ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 7 for å gi målforbindelsen. ESI-Mass m/Z 331/333 (M-H).
Referanseeksempel 29
1-( benzorb1tiofen- 2- vlmetvl)- 5- brom- 2- klorbenzen
Tianaften og 5-brom-2-klorbenzaldehyd oppnådd i Referanseeksempel 16-(1) ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 7 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 30
3- brom- 1-( 5- metvlbenzorbltiofen- 2- vlmetvl) benzen
5-metylbenzo[b]tiofen og 3-brombenzaldehyd ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 7 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 31
3- brom- 1-( 6- fluorbenzorb1tiofen- 2- vlmetvl) benzen
(1) Til en løsning av 2,4-difluorbenzaldehyd (5,0 g) i dimetylsulfoksid (100 ml) ble det tilsatt metyltioglykolat (3,45 ml) og trietylamin (10 ml) og blandingen ble omrørt ved 80°C natten over. Reaksjonsblandingen ble helt over i iskaldt vann. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og saltløsning, og tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 7:1) for å 6-fluor-2-metoksykarbonylbenzo[b]tiofen (1,32 g) som fargeløst pulver. GC-EI-Mass m/Z 210 (M). (2) Ovenfor nevnte 6-fluor-2-metoksykarbonylbenzo[b]tiofen ble behandlet på en måte tilsvarende til Referanseeksempel 4-(1) for å 6-fluorbenzo[b]tiofen-2-ylkarboksylisk syre som fargeløst pulver. ESI-Mass m/Z 195 (M-H). (3) Ovenfor nevnte 6-fluorbenzo[b]tiofen-2-ylkarboksylisk syre ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 4-(2) for å gi 6-fluor-2-(N-metoksy-N-metylkarbamoyl)benzo[b]tiofen som fargeløst pulver. APCI-Mass m/Z 240
(M+H).
(4) En løsning av 1,3-dibrombenzen (493 mg) i tetrahydrofuran (10 ml) ble avkjølt til -78°C under argonatmosfære, og dertil ble det tilsatt dråpevis n-butyllitium (2,44 M heksanløsning, 0,86 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 min., og dertil ble det tilsatt dråpevis en løsning av ovenfor nevnte 6-fluor-2-(N-metoksy-N-metylkarbamoyl)benzo[b]tiofen (500 mg) i tetrahydrofuran (3 ml). Blandingen ble oppvarmet ved rt, og til dette ble det tilsatt en mettet vandig ammoniumkloridløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og tørket over magnesiumsulfat. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 95:5-85:15 for å gi 3-bromfenyl 6-fluorbenzo[b]tiofen-2-yl keton (479 mg) som et blekt gult faststoff. APCI-Mass m/Z 335/337 (M+NH4). (5) Ovenfor nevnte 3-bromfenyl 6-fluorbenzo[b]tiofen-2-yl keton ble behandlet på en måte tilsvarende som Referanseeksempel 5-(2) for å gi 3-brom-1 -(6-fluor-benzo[b]tiofen-2-ylmetyl)benzen som et fargeløst faststoff.
Referanseeksempel 32
1- fbenzorbltiofen- 2- vlmetvn- 3- brom- 4- fluorbenzen
Tianaften og 3-brom-4-fluorbenzaldehyd ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 7 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 33
1-( benzorbltiofen- 2- vlmetvl)- 5- brom- 2- etoksvbenzen
Tianaften og 5-brom-2-etoksybenzaldehyd ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 7 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 34
1- ( benzorb1tiofen- 2- vlmetvl)- 5- brom- 2- fluorbenzen
Tianaften og 5-brom-2-fluorbenzaldehyd ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 7 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 35
2- ( benzorb1tiofen- 2- vlmetvl)- 4- brom- 1- metoksv- naftalen
2.4- dibrom-1-metoksynaftalen (se J. Clayden, et al. Org. Lett., (2003), vol 5, p 831) og benzo[b]tiofen-2-karboksaldehyd ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 1 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 36
3- brom- 1-( 5- trifluormetvlbenzorbltiofen- 2- vlmetvl) benzen 5-trifluormetylbenzo[b]tiofen-2-ylkarboksylisk syre ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 31-(3), (4), og (5) for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 37
3- brom- 1-( 3- metvlbenzo[ bltiofen- 2- vlmetvnbenzen
3-metylbenzo[b]tiofen-2-karboksaldehyd ble behandlet på en måte tilsvarende som Referanseeksempel 1 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 38
3- brom- 1-( 5- fluorbenzorb1tiofen- 2- vlmetvl) benzen
2.5- difluorbenzaldehyd ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 31 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 39
1- fbenzorbltiofen- 2- vlmetvl)- 3- brom- 4- metvlbenzen
(1) 3-brom-4-metylbenzosyre ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 4-(2) og (3) for å gi 3-brom-4-metylbenzaldehyd som fargeløse krystaller. (2) Ovenfor nevnte 3-brom-4-metylbenzaldehyd og tianaften ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 7 for å gi (benzo[b]tiofen-2-ylmetyl)-3-brom-4-metylbenzen som et fargeløst faststoff.
Referanseeksempel 40
1- ( benzorbltiofen- 2- vlmetvl)- 3- brom- 5- metvlbenzen
3,5-dibromtoluen og benzo[b]tiofen-2-karboksaldehyd ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 1 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 41
5- brom- 2- klor- 1-( 5- metvlbenzorbltiofen- 2- vlmetvnbenzen 5-metylbenzo[b]tiofen og 5-brom-2-klorbenzaldehyd oppnådd i Referanseeksempel 16-(1) ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 7 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 42
5- brom- 2- klor- 1-( 7- metvlbenzorb1tiofen- 2- vlmetv0benzen 7-metylbenzo[b]tiofen (se B.D. Tilak. Tetrahedron 9 (1960), pp 76-95 og 5-brom-2-klorbenzaldehyd oppnådd i Referanseeksempel 16-(1) ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 7 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 43
5- brom- 2- klor- 1-( 5- klorbenzorbltiofen- 2- ylmetvl) benzen
5-klorbenzo[b]tiofen (se B.D. Tilak, Tetrahedron 9 (1960), pp 76-95) og 5-brom-2- klorbenzaldehyd oppnådd i Referanseeksempel 16-(1) ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 7 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 44
5- brom- 2- klor- 1-( 5, 7- dimetvlbenzorb1tiofen- 2- vlmetvl) benzen 5,7-dimetylbenzo[b]tiofen (se Y. Yoshimura, et al., J. Med Chem., (2000), vol 43, pp 2929-2937) og 5-brom-2-klorbenzaldehyd oppnådd i Referanseeksempel
16-(1) ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 7 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 45
1-( benzorbltiofen- 2- metvl)- 5- brom- 2- metvlbenzen
(1) En løsning av tianaften (543 mg) i dietyleter (20 ml) ble avkjølt til 0°C under argonatmosfære, og dertil ble det tilsatt dråpevis n-butyllitium (2,44 M heksan-løsning, 1,74 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 31. Reaksjonsblandingen ble tilsatt dråpevis til en løsning av N-metoksy-N-metyl-5-brom-2-metylbenzamid (1,15 g) oppnådd i Referanseeksempel 4-(2) i dietyleter (10 ml) avkjølt til -78°C. Blandingen ble oppvarmet til rt og omrørt i 11. Tilsatt dertil var en mettet vandig ammoniumkloridløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med saltløsning og tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan.etylacetat = 100:0-95-5) for å gi 5-brom-2-metyl-fenyl benzo[b]tiofen-2-yl keton (995 mg) som en blek gul sirup. APCI-Mass m/Z 331/333 (M+H). (2) Ovenfor nevnte 5-brom-2-metylfenyl benzo[b]tiofen-2-yl keton ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 5-(2) for å gi 1-(benzo[b]tiofen-2-ylmetyl)-5-brom-2-metylbenzen som fargeløs olje. Referanseeksempel 46 5- brom- 2- klor- 1-( 6- metoksvbenzorbltiofen- 2- vlmetvn- benzen 6- metoksybenzo[b]tiofen (se WO97/25033) og 5-brom-2-klorbenzaldehyd oppnådd i Referanseeksempel 16-(1) ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 7 for å gi målforbindelsen. Referanseeksempel 47 5- brom- 2- klor- 1-( 6- klorbenzorb1tiofen- 2- vlmetvh- benzen (1) 4-klor-2fluorbenzaldehyd ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 31-(1) og (2) for å gi 6-klorbenzo[b]tiofen-2-ylkarboksylisk syre som fargeløse krystaller. ESI-Mass m/Z 211/213 (M-H). (2) En løsning av ovenfor nevnte 6-klorbenzo[b]tiofen-2-ylkarboksylisk syre (3,0 g) og kobberpulver (1,2 g) i kinolin (20 ml) ble omrørt ved 210°C i 40 min. Blandingen ble avkjølt til rt, og fortynnet med dietyleter, og uløselige materialer ble filtrert av. Filtratet ble vasket suksessivt med 10% vandig hydroklorsyre-løsning og saltløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk, og resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan) for å gi 6-klorbenzo[b]tiofen (1,79 g) som fargeløse krystaller. (3) Ovenfor nevnte 6-klorbenzo[b]tiofen og 5-brom-2-klor-benzaldehyd oppnådd i Referanseeksempel 16-(1) ble behandlet på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 7 for å gi 5-brom-2-klor-1-(6-klorbenzo[b]tiofen-2-ylmetyl)benzen som fargeløse krystaller.
Referanseeksempel 48
5- brom- 2- klor- 1- f6- trifluormetvlbenzorbltiofen- 2- vlmetvhbenzen 2- fluor-4-trifluormetylbenzaldehyd ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 47 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 49
1-( benzorbltiofen- 2- vlmetvl)- 3- brom- 4- klorbenzen
3- brom-4-klorbenzosyre ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 39 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 50
5- brom- 2- klor- 1-( 6- fluorbenzorbltiofen- 2- vlmetvn- benzen 2,4-difluorbenzaldehyd ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 47 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 51
5- brom- 2- fluor- 1-( 6- fluorbenzorbltiofen- 2- vlmetvl)- benzen 6- fluorbenzo[b]tiofen produsert i framstillingsprosessen i Referanseeksempel 50 og 5-brom-2-fluorbenzaldehyd ble behandlet på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 7 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 52
1-( benzorb1tiofen- 2- vlmetvl)- 3- brom- 5- klorbenzen
1-klor-3,5-dibrombenzen og benzo[b]tiofen-2-karboksaldehyd ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 1 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 53
5- brom- 2- klor- 1-( 7- metoksvbenzorbltiofen- 2- vlmetvl)- benzen 7- metoksvbenzo
7-metoksybenzo[b]tiofen (se WO02/094262) og 5-brom-2-klorbenzaldehyd oppnådd i Referanseeksempel 16-(1) ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 9 for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 367/369 (M+H).
Referanseeksempel 54
5- brom- 2- klor- 1-( 5- metoksvbenzorbltiofen- 2- vlmetvl)- benzen 5-brom-2-klor-1-(5-metoksybenzo[b]tiofen (se WO97/25033) og 5-brom-2-klor-benzaldehyd oppnådd i Referanseeksempel 16-(1) ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 9 for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 367/369 (M+H).
Referanseeksempel 55
5- brom- 2- klor- 1-( 5- fluorbenzorbltiofen- 2- vlmetvl)- benzen 2,5-difuorbenzaldehyd ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 47 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 56
5- brom- 2- klor- 1-( 7- fluor- 6- metvlbenzofbltiofen- 2- vlmetvl) benzen 2,3-diflkuor-4-metylbenzaldehyd ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 47 for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 369/371 (M+H).
Referanseeksempel 57
5- brom- 2- klor- 1-( 4- fluorbenzorbltiofen- 2- vlmetvl)- benzen 2,6-difluorbenzaldehyd ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 47 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 58
5- brom- 2- klor- 1-( 7- fluorbenzorb1tiofen- 2- vlmetvn- benzen 2,3-difluorbenzaldehyd ble behandlet på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 47 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 59
5- brom- 2- klor- 1-( 4- klorbenzorbltiofen- 2- vlmetvl)- benzen 2- klor-6-fluorbenzaldehyd ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 47 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 60
5- brom- 2- fluor- 1-( 5- fluorbenzorbltiofen- 2- vlmetvl)- benzen 5-fluorbenzo[b]tiofen produsert i fremstillingsprosessen i Referanseeksempel 55 og 5-brom-2-fluorbenzaldehyd ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 7 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 61
3- brom- 2- klor- 1- fbenzorbltiofen- 2- vlmetvl) benzen
(1) 3-brom-2-klorbenzosyre (se Frederic Gohier et al., J. Org. Chem. (2000), vol 68, pp 2030-2033) ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 4- (2) for å gi N-metoksy-N-metyl-3-brom-2-klorbenzamid som olje. APCI-Mass m/Z 278/280 (M+H). (2) Ovenfor nevnte N-metyl-3-brom-2-klorbenzamid ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 45 for å gi 3-brom-2-klor-1 -(benzo [b]tiofen-2-ylmetyl)benzen som fargeløst faststoff.
Referanseeksempel 62
1-( benzorbltiofen- 2- vlmetvl)- 5- brom- 2- etvlbenzen
(1) Til en løsning av 2-etylbenzosyre (10,0 g) i diklormetan (50 ml) ble det tilsatt oksalylklorid (7,0 ml) og N,N-dimetylformamid (3 dråper), og blandingen ble omrørt ved rt i 31. Løsningen ble evaporert under redusert trykk for å gi korresponderende syreklorid. Syrekloridet ble oppløst i metanol (60 ml), og blandingen ble omrørt ved rt i 31, og deretter ble løsemiddel evaporert av under redusert trykk. Resten ble oppløst i dietyleter, og vasket suksessivt med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og saltløsning, og tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk for å gi metyl 2-etylbenzoat, som ble anvendt i påfølgende trinn uten ytterligere rensing. (2) Ovenfor nevnte metyl 2-etylbenzoat ble blandet med molekylsikt 13X (pulver, 70g), og under omrøring av blandingen, ble brom (5,2 ml) tilsatt dråpevis dertil ved 80°C. Blandingen ble videre omrørt ved den samme temperatur i 1,51. Blandingen ble avkjølt til rt, og tilsatt dertil ble kaliumkarbonat (7,4 g), vann (70 ml) og metanol (350 ml), og blandingen ble omrørt i 81. Uløselige materialer ble filtrert av, og suspendert i en blandet løsning av metanol (500 ml) - vann (500 ml), og blandingen ble omrørt ved rt natten over. Uløselige materialer ble filtrert av, og filtratet ble kombinert med det tidligere oppnådde filtrat, og løsemiddel ble evaporert av under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet ble vasket med saltløsning, og tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk, og resten ble destillert under redusert trykk, for å gi metyl 5-brom-2-etylbenzoat (2,44 g). APCI-Mass m/Z 260-262 (M+NH4). (3) Ovenfor nevnte metyl 5-brom-2-etylbenzoat ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 4-(1) og (2) for å gi N-metoksy-N-metyl-5-brom-2etylbenzamid som fargeløs olje. APCI-Mass m/Z 272-274 (M+H). (4) Ovenfor nevnte N-metoksy-N-metyl-5-brom-2-etylbenzamid og tianaften ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 45 for å gi 1-(benzo[b]tiofen-2-ylmetyl)-5-brom-2-etylbenzen som olje. Referanseeksempel 63 1- ( benzorbltiofen- 2- vlmetvn- 5- brom- 2- trifluormetvl- benzen (1) 5-brom2-jodbenzosyre (se Jorg Frahn, A. Dieter Schluter Synthesis 1997, pp 1301-1304) ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 4-(2) for å gi N-metoksy-N-metyl-5-brom-2-jodbenzamid som et blekt gult faststoff. APCI-Mass m/Z 370/372 (M+H). (2) Til en løsning av ovenfor nevnte N-metoksy-N-metyl-5-brom-2-jodbenzamid (2,67 g) i N-metyl-2-pyrrolidinon (12 ml) ble det tilsatt kobber (I) bromid (124 mg) og metylfluorsulfonyl (difluor)acetat (1,34 ml), og blandingen ble omrørt under oppvarming i 1,51. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved rt, og deretter ble en fortynnet vandig ammoniakk tilsatt dertil, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltløsning, og tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 100:0 - 85:15) for å gi N-metoksy-N-metyl-5-brom-2-trifluormetylbenzamid (1,59 g) som fargeløs olje. APCI-Mass m/Z 312/314 (M+H). (3) Ovenfor nevnte N-metoksy-N-metyl-5-brom-2-trifluormetylbenzamid og tianaften ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 45 for å gi 1 -(benzo[b]tiofen-2-ylmetyl)-5-brom-2-trifluormetylbenzen som et fargeløst faststoff. ESI-Mass m/Z 369/371 (M-H).
Referanseeksempel 64
5- brom- 2- klor- 1-( 5- fenvl- 2- tienvlmetvhbenzen
2- fenyltiofen ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 5 for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 363/365 (M+H).
Referanseeksempel 65
5- brom- 2- klor- 1-( 5-( 4- metvlfenvl)- 2- tienvlmetvl)- benzen
(1) 2-jodtiofen og 4-metylfenylborsyre ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 26-(2) for å gi 2-(4-metylfenyl)tiofen som fargeløse krystaller. APCI-Mass m/Z 175 (M+H). (2) Ovenfor nevnte 2-(4-metylfenyl)tiofen ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 5 for å gi 5-brom-2-klor-1-(5-(4-metylfenyl)-2-tienyl-metyl)benzen som fargeløse krystaller. APCI-Mass m/Z 377/379 (M+H).
Referanseeksempel 66
5- brom- 2- klor- 1-( 5-( 2- fluofrenvl)- 2- tienvlmetvl)- benzen
(1) 2-fluorbrombenzen og tiofen-2-borsyre ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 26-(2) for å gi 2-(2-fluorfenyl)tiofen som et fargeløst faststoff. (2) Ovenfor nevnte 2-(2-fluorfenyl)tiofen ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 5 for å gi 5-brom-2-klor-1 (5-(2-fluorfenyl)-2-tienylmetyl)benzen som et fargeløst faststoff. APCI-Mass m/Z 381/383 (M+H).
Referanseeksempel 67
5- brom- 2- klor- 1-( 5-( 4- fluorfenvl)- 2- tienvlmetvh- benzen
(1) 2-jodtiofen og 4-fluorfenylborsyre ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 26-(2) for å gi 2-(4-fluorfenyl)tiofen som fargeløst pulver. (2) Ovenfor nevnte 2-(4-fluorfenyl)tiofen ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 5 for å gi 5-brom-2-klor-1-(5-(4-fluorfenyl)-2-tienylmetyl) benzen som fargeløst pulver. Referanseeksempel 68 5- brom- 2- klor- 1-( 5-( 4- etoksvfenvl)- 2- tienvlmetvh- benzen (1) 2-bromtiofen og 4-etoksyfenylborsyre ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 20-(1) for å gi 2-(4-etoksyfenyl)tiofen som et fargeløst faststoff. APCI-Mass m/Z 205 (M+H). (2) Ovenfor nevnte 2-(4-etoksyfenyl)tiofen ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 5 for å gi 5-brom-2-klor-1-(5-(4-etoksyfenyl)-2-tienylmetyl)benzen som et fargeløst faststoff. APCI-Mass m/Z 407/409 (M+H). Referanseeksempel 69 5- brom- 2- klor- 1 -( 5-( 3- etoksvf envl V2- tienvl metvl V benzen (1) 2-bromtiofen og 3-etoksyfenylborsyre ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 20-(1) for å gi 2-(3-etoksyfenyl)tiofen som fargeløs olje. APCI-Mass m/Z 205 (M+H). (2) Ovenfor nevnte 2-(3-etoksyfenyl)tiofen og 5-brom-2-klorbenzaldehyd oppnådd i Referanseeksempel 16-(1) ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 9 for å gi 5-brom-2-klor-1-(5-(3-etoksyfenyl)-2-tienylmetyl) benzen som fargeløs olje. APCI-Mass m/Z 407-409 (M+H). Referanseeksempel 70 5- brom- 2- klor- 1-( 5-( 2- etoksvfenvl)- 2- tienvlmetvl)- benzen (1) 2-jodtiofen og 2-etoksyfenylborsyre ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 26-(2) for å gi 2-(2-etoksyfenyl)tiofen som et svakt gult stoff. (2) Ovenfor nevnte 2-(2-etoksyfenyl)tiofen og 5-brom-2-klorbenzaldehyd oppnådd i Referanseeksempel 16-(1) ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 9 for å gi 5-brom-2-klor-1-(5-(2-etoksyfenyl)-2-tienylmetyl-benzen som fargeløs olje. APCI-Mass m/Z 407/409 (M+H).
Referanseeksempel 71
5- brom- 2- fluor- 1-( 5- fenvl- 2- tienvlmetvl) benzen
2-fenyltiofen og 5-brom-2-fluorbenzaldehyd ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 7 for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 347/349
(M+H).
Referanseeksempel 72
5- brom- 1-( 5-( 4- etoksvfenvn- 2- tienvlmetvl)- 2- fluorbenzen 2-(4-etoksyfenyl)tiofen oppnådd i Referanseeksempel 68-(1) og 5-brom-2-fluorbenzaldehyd ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 7for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 391/393 (M+H).
Referanseeksempel 73
5- brom- 1-( 5-( 2- etoksyfenvl)- 2- tienvlmetv0- 2- fluorbenzen 2-(2-etoksyfenyl)tiofen oppnådd i Referanseeksempel 70-(1= og 5-brom-2-fluorbenzaldehyd ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 9 for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 391/393 (M+H).
Referanseeksempel 74
5- brom- 2- fluor- 1-( 5-( 2- fluorfenylV2- tienvlmetvl)- benzen
2-(2-fluorfenyl)tiofen oppnådd i Referanseeksempel 66-(1) og 5-brom-2fluor-benzaldehyd ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 7 for å gi målforbindelsen. APCI-Mass 365-367 (M+H).
Referanseeksempel 75
5- brom- 2- klor- 1( 5-( 3- fluorfenvl)- 2- tienvlmetvl)- benzen
(1) 2-jodtiofen og 3-fluorfenylborsyre ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 26-(2) for å gi 2-(3-fluorfenyl)tiofen som olje. (2) Ovenfor nevnte 2-(3-fluorfenyl)tiofen ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 5 for å gi målforbindelsen som pulver.
Referanseeksempel 76
5- brom- 1-( 5-( 3- etoksvfenvn- 2- tienvlmetvl)- 2- fluorbenzen 2-(3-etoksyfenyl)tiofen oppnådd i Referanseeksempel 69-(1) og 5-brom-2-fluor-benzaldehyd ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 9 for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 391-393 (M+H).
Referanseeksempel 77
5- brom- 2- fluor- 1-( 5-( 3- fluorfenvh- 2- tienvlmetvl)- benzen
2-(3-fluorfenyl)tiofen oppnådd i Referanseeksempel 75-(1) og 5-brom-2fluor-benzaldehyd ble behandlet på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 7 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 78
5- brom- 2- fluor- 1-( 5-( 4- fluofrenvl)- 2- tienvlmetvl)- benzen
2-(4-fluorfenyl)tiofen oppnådd i Referanseeksempel 67-(1) og 5-brom-2fluor-benzaldehyd ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 7 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 79
5- brom- 2- metvl- 1-( 5- fenvl- 2- tienvlmetvl) benzen
2-fenyltiofen og 5-brom-2-metylbenzosyre oppnådd i Referanseeksempel 4-(1) ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 5 for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 343-345 (M+H).
Referanseeksempel 80
5- brom- 1-( 5- 3- fluorfenvl)- 2- tienvlmetvl)- 2- metvlbenzen
2-(3-fluorfenyl)tiofen oppnådd i Referanseeksempel 75-(1) og 5-brom-2metyl-benzosyre oppnådd i Referanseeksempel 4-(1) ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 5 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 81
5- brom- 1-( 5-( 4- fluorfenvl)- 2- tienvlmetvl)- 2- metvlbenzen
2-(4-fluorfenyl)tiofen oppnådd i Referanseeksempel 67-(1) og 5-brom-2-metyl-benzosyre oppnådd i Referanseeksempel 4-(1) ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 5 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 82
5- brom- 2- metoksv- 1-( 5- fenvl- 2- tienvlmetvl) benzen
2-fenyltiofen ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 7 for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 359/361 (M+H).
Referanseeksempel 83
5- brom- 2- metvl- 1-( 5-( 3- metvlfenvl)- 2- tienvlmetvl)- benzen (1) 2-bromtiofen og 3-metylfenylborsyre ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 26-(2) for å gi 2-(3-metylfenyl)tiofen som fargeløs olje. (2) Ovenfor nevnte 2-(3-metylfenyl)tiofen og 5-brom-2-metylbenzaldehyd oppnådd i Referanseeksempel 4 ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 9 for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 357/359 (M+H).
Referanseeksempel 84
5- brom- 2- klor- 1-( 5-( 3- metvlfenvl)- 2- tienvlmetvl)- benzen
2-(3-metylfenyl)tiofen oppnådd i Referanseeksempel 83-(1) og 5-brom-2-klor-benzaldehyd oppnådd i Referanseeksempel 16-(1) ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 9 for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 377/379/381 (M+H).
Referanseeksempel 85
5- brom- 2- klor- 1-( 5-( 3- klorfenvl)- 2- tienvlmetvl)- benzen
(1) 2-bromtiofen og 3-klorfenylborsyre ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 26-(2) for å gi 2-(3-klorfenyl)tiofen som fargeløs olje. (2) Ovenfor nevnte 2-(3-klorfenyl)tiofen ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 5 for å gi målforbindelsen som fargeløs olje.
Referanseeksempel 86
5- brom- 1-( 5-( 3- klorfenvl)- 2- tienvlmetvn- 2- metvlbenzen
2-(3-klorfenyl)tiofen oppnådd i Referanseeksempel 85-(1) og 5-brom-2-metyl-benzosyre oppnådd i Referanseeksempel 4-(1) ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 5 for å gi målforbindelsen som fargeløs olje.
Referanseeksempel 87
5- brom- 1-( 5-( 3- metoksvfenvn- 2- tienvlmetvn- 2- metvlbenzen (1) 3-metoksybrombenzen og tiofen-2-borsyre ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 26-(2) for å gi 2-(3-metoksyfenyl)tiofen som gul væske. APCI-Mass m/Z 191 (M+H).
(2) Ovenfor nevnte 2-(3-metoksyfenyl)tiofen og 5-brom-2-metylbenzaldehyd oppnådd i Referanseeksempel 4 ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 9 for å gi målforbindelsen som gul olje. APCI-Mass m/Z 373/375
(M+H).
Referanseeksempel 88
4- brom- 2-( 4- etvlfenvlmetvl)- 2H- isokinolin- 1- on
4-brom-2H-isokinolin-1-on (se EP0355750) ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 2 for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 342/344
(M+H).
Referanseeksempel 89
4- brom- 2- f4- etvlfenvlmetvn- 8- metvl- 2H- isokinolin- 1- on
(1) Til en løsning av 8-metyl-2H-isokinolin-1-on (1,15 g) i diklormetan (20 ml) ble tilsatt dråpevis en løsning av brom (1,26 g) i diklormetan (4 ml) ved rt. Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 11, og løsningen ble evaporert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra eter for å gi 4-brom-8-metyl-2H-isokinolin-1-on (1,86 g) som fargeløse krystaller. APCI-Mass m/Z 238/240 (M+H). (2) Ovenfor nevnte 4-brom-8-metyl-2H-isokinolin-1-on ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 2 for å gi målforbindelsen som fargeløse krystaller. APCI-Mass m/Z 356/358 (M+H).
Referanseeksempel 90
4- brom- 2-( 4- etvlfenvlmetvlttiofen
(1) En løsning av 4-brom-2-tiofenkarboksaldehyd (4,78 g) i tetrahydrofuran (40 ml) ble avkjølt til 0°C under argonatmosfære, og dertil ble tilsatt dråpevis 4-etylfenylmagnesiumbromid (0,5 M tetrahydrofuranløsning, 50 ml). Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 30 min., og dertil ble tilsatt en mettet vandig ammoniumkloridløsning, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltløsning og tørket over magnesiumsulfat, og løsningen ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 97:3 -84:16) for å gi 4-brom-2-tienyl-4- etylfenylmetanol (5,37 g) som fargeløs olje. APCI-Mass m/Z 279/281 (M+H-H20. (2) Ovenfor nevnte 4-brom-2-tienyl-4-etylfenylmetanol ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 1-(2) for å gi målforbindelsen som fargeløs olje.
Referanseeksempel 91
5- brom- 2-( 4- etvlfenvlmetv0tiofen
(1) 2,3-dibromtiofen og 4-etylbenzaldehyd ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 1-(1) for å gi 3-brom-2-tienyl-4-etylfenylmetanol som gul olje. APCI-Mass m/Z 279/281 (M+H-NH4). (2) En løsning av ovenfor nevnte 3-brom-2-tienyl-4-etylfenylmetanol (12,4 g) i dietyleter (10 ml) ble tilsatt dråpevis inn i en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (2,6 g) og aluminiumklorid (9,0 g) i dietyleter (35 ml) ved 0°C. Deretter ble blandingen omrørt ved rt over natten, og deretter helt på is. Blandingen ble ekstrahert med dietyleter, vasket med en mettet vandig natrium-hydrogenkarbonatløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Løsningen ble evaporert under redusert trykk, og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan) for å gi 3-brom-2-(4-etylfenylmetyl)tiofen (8,77 g) som fargeløs olje. APCI-Mass m/Z 279/281 (M+H).
Referanseeksempel 93
5- brom- 3-( 4- etvlfenvlmetv0tiofen
5-brom-3-tiofenkarboksaldehyd (se N. Amishiro, et al., Chem. Pharm. Bull.
(1999), vol 47, pp 1393-1403 ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 90 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 94
5- brom- 2- klor- 3-( 4- etvlfenvlmetvl) tiofen
(1) 5-brom-2-klor-3-tiofenkarboksylisk syre (se japansk ikke-gransket patentpublikasjon nr 10-324632) ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 4-(2) og (3) for å gi 5-brom-2-klor-3-tiofenkarboksaldehyd som svak gul olje. APCI-Mass m/Z 239/241/243 (M+H+MeOH-H20). (2) Ovenfor nevnte 5-brom-2-klor-3-tiofenkarboksaldehyd ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 90 for å gi målforbindelsen som fargeløs olje.
Referanseeksempel 95
5- brom- 3- klor- 2-( 4- etvlfenvlmetv0tiofen
(1) En løsning av diisopropylamin (6,8 ml) i tetrahydrofuran (75 ml) ble avkjølt til
-78°C under argonatmosfære, og dertil ble tilsatt dråpevis n-butyllitium (1,59M heksanløsning, 30,5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved samme temperatur i 30 min., og dertil ble tilsatt dråpevis en løsning av 3-klor-2-tiofenkarboksyl-syre (3,92 g) i tetrahydrofuran (40 ml). Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 30 min., og dertil ble tilsatt dråpevis 1,2-dibrom-1,1,2,2-tetra-fluoretan (6,0 ml). Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 11, og deretter oppvarmet til rt. Blandingen ble helt inn i en fortynnet vandig hydroklorisk syreløsning, og løsningen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltløsning og tørket over natriumsulfat. Løsningen ble evaporert under redusert trykk og resten ble krystallisert fra en blandet løsning av diisopropyleter og heksan for å gi 5-brom-3-klor-2-tiofenkarboksylisk syre (3,79
g) som et gult faststoff. ESI-Mass m/Z 239/241 (M-H).
(2) Ovenfor nevnte 5-brom-3-klor-2-tiofenkarboksylisk syre ble behandlet på
tilsvarende måte som Referanseeksempel 94 for å gi 5-brom-3-klor-2-(4-etylfenylmetyl)tiofen som fargeløs olje.
Referanseeksempel 96
3- brom- 2- benzorbltiofen- 3- vlmetvl) benzen
Tianaften-3-karboksaldehyd ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 1 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 97
3- brom- 1-( 5- etvl- 2- furvlmetvl) benzen
(1) 5-etyl-2-furaldehyd ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 1-(1) for å gi 3-bromfenyl-5-etyl-2-furylmetanol som olje. APCI-Mass m/Z 263/265 (M+H+H20). (2) Ovenfor nevnte 3-bromfenyl-5-etyl-2-furylmetanol ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 9-(2) for å gi målforbindelsen som olje.
Referanseeksempel 98
3- brom- 1-( benzorblfuran- 2- vlmetvl) benzen
2-benzo[b] furankarboksaldehyd ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 97 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 99
1-( benzorb1 furan og 5- brom- 2- klorbenzen
Benzo[b] furan og 5-brom-2-klorbenzaldehyd oppnådd i Referanseeksempel 16-(1) ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 7 for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 100
1-( benzotiazol- 2- vlmetvl)- 5- brom- 2- metvlbenzen
(1) Benzotiazol og 5-brom-2-metylbenzaldehyd oppnådd i Referanseeksempel 4 ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 7-(1) for å gi 5-brom-2-metylfenyl-(benzotiazol-2-yl)metanol som svake gule krystaller. APCI-Mass m/Z 334/336 (M+H). (2) Til en løsning av ovenfor nevnte 5-brom-2-metylfenyl-(benzotiazol-2-yl)metanol (2,60 g) i diklormetan (30 ml) -toluen (10 ml) ble tilsatt mangan(IV) oksid (3,42 g), og blandingen ble omrørt ved rt i 31. Uløselige materialer ble filtrert av, og filtratet ble evaporert under redusert trykk for å gi 5-brom-2-metylfenylbenzotiazol-2-yl keton (2,45 g) som fargeløse krystaller. APCI-Mass m/Z 332/334 (M+H). (3) Ovenfor nevnte 5-brom-2-metylfenyl benzotiazol-2-yl keton ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 14-(1) for å gi 1-(benzotiazol-2-yl-metyl)-5-brom-2-metylbenzen som olje. APCI-Mass m/Z 318/320 (M+H).
Referanseeksempel 101
1-( benzotiazol- 2- vlmetv0- 5- brom- 2- klorbenzen
Benzotiazol og 5-brom-2-klorbenzaldehyd oppnådd i Referanseeksempel 16-(1) ble behandlet på en tilsvarende måte som Referanseeksempel 100 for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 338/340 (M+H).
Referanseeksempel 102
5- brom- 2- klor- 1-( 5- fenvl- 2- tiazolvlmetvnbenzen
(1) En løsning av tiazol (10,0 g), jodbenzen (2,63 ml), tetrakis(trifenylfosfin) palladium(O) (1,36 g) og kaliumacetat (3,46 g) i N,N-dimetylacetamid (100 ml) ble omrørt under oppvarming ved 100°C over natten. Løsningen ble evaporert under redusert trykk og etylacetat ble tilsatt til resten. Blandingen ble vasket suksessivt med vann og saltløsning og tørket over natriumsulfat. Løsningen ble evaporert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 100:0 —90:10) for å gi 5-fenyltiazol (1,50 g) som et gult faststoff. APCI-Mass m/Z 162 (M+H). (2) Ovenfor nevnte 5-fenyltiazol og 5-brom-2-klorbenzaldehyd oppnådd i Referanseeksempel 16-(1) ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 100 for å gi 5-brom-2-klor-1-(5-fenyl-2-tiazolylmetyl)benzen som et gult faststoff. APCI-Mass m/Z 364/366 (M+H).
Referanseeksempel 103
3-( 4- etvlfenvlmetvl)- 2, 4- pentandion
En suspensjon av natriumjodid (15,0 g) i acetonitril (100 ml) ble avkjølt til 0°C under argonatmosfære, og dertil ble tilsatt dråpevis klortrimetylsilan (12,7 ml), 2,4-pentandion (2,05 ml) og 4-etylbenzaldehyd (2,68 g) suksessivt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i171, og ytterligere omrørt ved 60°C i 101. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til rt og helt in i en vandig natriumtiosulfat-løsning. Blandingen ble ekstrahert med dietyleter og ekstraktet ble vasket med saltløsning og tørket over magnesiumsulfat. Løsningen ble evaporert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan-.etylacetat = 9:1) for å gi 3-(4-etylfenylmetyl)-2,4-pentandion (2,72
g)som svak gul olje. APCI-Mass m/Z 219 (M+H).
Referanseeksempel 104 Tri- n- burvl( 4- etvlfenvl) tin
Til en løsning av magnesium (896 mg) i tetrahydrofuran (20 ml) ble tilsatt dibrometan (0,1 ml) og blandingen ble omrørt ved rt i 15 min. Dertil ble tilsatt dråpevis en løsning av 1-brom-4-etylbenzen (5,7 g) i tetrahydrofuran (20 ml) og deretter ble blandingen omrørt ved rt i 1 t. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til - 78°C og dertil ble tilsatt dråpevis tributyltinnklorid (9,49 g). Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 min., og deretter ved rt i 1 t. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 10% vandig kaliumfluoridløsning og etylacetat, og blandingen ble omrørt ved rt i 30 min. Uløselige materialer ble filtrert av. Det organiske lag av filtratet ble vasket med vann og saltløsning suksessivt, og tørket over natriumsulfat. Løsningen ble evaporert under redusert trykk og resten ble renset ved aluminiumkolonnekromatografi (heksan) for å gi det ønskede tri-nbutyl(4-etylfenyl)tinn (10,7 g) som fargeløs olje. El-Mass m/Z 337 (M-Bu).
Referanseeksempel 105 4-( 4- etvlfenvlmetvnpvrazol
(1) En blandet løsning av 4-etylbenzylbromid (10,0 g), malononitril (6,64 g), kaliumkarbonat (6,94 g) og tetra-n-butylammoniumbromid (648 mg) i toluen (100 ml) ble agitert ved rt i 171. Reaksjonsblandingen ble helt inn i vann og blandingen ble ekstrahert med etylacetat 2 ganger. Ekstraktet ble vasket suksessivt med vann og saltløsning og tørket over natriumsulfat. Resten ble evaporert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 6:1) for å gi 2-(4-etylfenylmetyl)malononitril (3,28
g) som et fargeløst faststoff.
(2) En løsning av det ovenfor nevnte 2-(4-etylfenylmetyl)malononitrilk (1,30 g)
og hydrazinhydrat (0,86 ml) i etanol (35 ml) ble oppvarmet under refluks i 41. Hydrazinhydrat (0,43 ml) ble ytterligere tilsatt dertil og blandingen ble ytterligere oppvarmet under refluks i 41. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til rt og løs-
ningen ble evaporert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etylacetat-dietyleter for å gi 3,5-diamino-4-(4-etylfenylmetyl)pyrazol (2,63 g) som svakt rosa pulver. APCI-Mass m/Z 217 (M+H). (3) Det ovenfor nevnte 3,5-diamino-4-(4-etylfenylmetyl)pyrazol (1,30 g) ble tilsatt til 50% vandig fosforsyreløsning (19 ml) og ytterligere tilsatt dertil var vann (10 ml). Blandingen ble avkjølt til 0°C, og dertil ble tilsatt dråpevis en vandig løsning (4 ml) av natriumnitritt (912 mg). Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i i 30 min., og ytterligere omrørt ved rt i 41. Reaksjonsblandingen ble avkjølt igjen til 0°C, 10% vandig natriumhydroksidløsning ble tilsatt dertil for å justere pH til reaksjonsblandingen til 7. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, vasket suksessivt med vann og saltløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Løsningen ble evaporert under redusert trykk, og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (kloroform:metanol = 100:0 - 90:10) for å gi det ønskede 4-(4-etylfenylmetyl)pyrazol (414 mg) som svakt brunt semifaststoff. APCI-Mass m/Z 187 (M+H).
Referanseeksempel 106
3-( 4- etvlfenvlmetvl)- 5- metvl- 1H- pvrazol
(1) 4-etylfenyleddiksyre (3,0 g) (se japansk ikke-reagert patentpublikasjon nr. 63-233975) ble oppløst i diklormetan (15 ml) og dertil ble tilsatt oksalylklorid (6,0 ml) og N,N-dimetylformamid (1 dråpe). Blandingen ble omrørt ved rt i 1,51. Reaksjonsblandingen ble evaporert under redusert trykk, og resten ble henvist til azeotropisk destillering med toluen for å gi et rått 4-etylfenylacetylklorid, som ble anvendt i det videre trinn uten ytterligere rensing. (2) En suspensjon av magnesiumklorid (1,74 g) i diklormetan (30 ml) ble avkjølt til 0°C, og dertil ble tilsatt t-butylacetoacetat (3,03 ml) og pyridin (2,96 ml), og suksessivt ble tilsatt en løsning av ovennevnte 4-etylfenylacetylklorid i diklormetan (30 ml). Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 2,51, og en vandig sitronsyreløsning ble tilsatt dertil. Blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med saltløsning og tørket over natriumsulfat. Løsningen ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan.etylacetat = 15:1) for å gi t-butyl 2-acetyl- 4-(4-etylfenyl)-3-oksobutyrat (4,75 g) som svak gul olje. APCI-Mass m/Z 322 (M+NH4). (3) En løsning av den ovennevnte t-butyl 2-acetyl-4-(4-etylfenyl)-3-oksobutyrat i trifluoreddiksyre (60 ml) ble omrørt ved rt i 21. Løsningen ble evaporert under redusert trykk og resten ble oppløst i etylacetat, og blandingen ble vasket suksessivt med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og salt-løsning. Blandingen ble tørket over natriumsulfat, og løsningen ble evaporert under redusert trykk for å gi 1-(4-etylfenyl)-4-hydroksy-3-penten-2-on (4,00 g) som gul olje. APCI-Mass m/Z 205 (M+H). (4) En løsning av det ovennevnte 1-(4-etylfenyl)-4-hydroksy-3-penten-2-on)
(3,98 g) og hydrazinhydrat (4,0 ml) i toluen (20 ml) ble omrørt under oppvarming ved 100°C i 1,51. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til rt, og vasket suksessivt med vann og saltløsning og tørket over natriumsulfat. Løsningen ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (kloroform:etylacetat = 2:1) for å gi 3-(4-etylfenylmetyl)-5-metyl-1 H-pyrazol (3,12
g) som gul olje. APCI-Mass m/Z 201 (M+H).
Referanseeksempel 107
3-( 4- etvlfenvlmetvD- 6- hvdroksvpyridin
(1) Til en løsning av 6-klornikotinylklorid (10,0 g) og N.O-dimetylhydroksyamin-hydroklorid (6,65 g) i diklormetan (200 ml) ble tilsatt dråpevis trietylamin (17,2 g) ved 0°C. Deretter ble blandingen omrørt ved rt over natten. Blandingen ble vasket suksessivt med vann, 5% vandig sitronsyreløsning, vann og saltløsning, og deretter tørket over natriumsulfat. Løsningen ble evaporert under redusert trykk for å gi N-metoksy-N-metyl-6-klornikotinamid (11,73 g) som svak gul olje. APCI-Mass m/Z 201/203 (M+H). (2) En løsning av N-metoksy-N-metyl-6-klornikotinamidet (4,2 g) i tetrahydrofuran (40 ml) ble avkjølt til 0°C og tilsatt dertil ble 10% vandig hydroklorisk syreløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og vasket med salt-løsning og tørket over natriumsulfat. Løsningen ble evaporert under redusert trykk, og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 20:1) for å gi 6-klor-3-pyridyl 4-etylfenylketon (3,68 g) som fargeløse krystaller. APCI-Mass m/Z 246/248 (M+H). (3) Ovenfor nevnte 6-klor-3-pyridyl 4-etylfenylketon (1,68 g) ble oppløst i N-metyl-2-pyrrolidon (20 ml), og dertil ble det tilsatt benzylalkohol (815 ml) og 60% natriumhydrid (275 mg). Blandingen ble omrørt ved rt i 61, og deretter ved 90°C i 1. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til rt, og vann ble tilsatt dertil, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og deretter med saltløsning, og tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk, og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 100:0 - 95:5) for å gi 6-benzyloksy-3-pyridyl 4-etylfenylketon (1,68 g) som fargeløs olje. APCI-Mass m/Z 318 (M+H). (4) Ovenfor nevnte 6-benzyloksy-3-pyridyl4-etylfenylketon (865 mg) ble oppløst i etylenglykol (8,5 ml), og til dette ble det tilsatt hydrazinhydrat (0,44 ml) og kaliumhydroksid (550 mg). Blandingen ble omrørt under oppvarming ved 190°C i 81. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved rt, og vann ble tilsatt dertil, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann 3 ganger, og deretter en saltløsning, og tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk, og resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan.etylacetat = 100:0 - 0:100) for å gi det ønskede 3-(4-etyl-fenylmetyl)-6-hydroksypyridin (256 mg) som fargeløst pulver. APCI-Mass m/Z 214 (M+H).
Referanseeksempel 108
3-( 4- etvlfenvlmetvl)- 2- hvdroksvpyridin
(1) 2-klornikotinoylklorid ble behandlet på tilsvarende måte som referanseeksempel 107-(1), (2) og (3) for å gi 2-benzyloksy-3-pyridyl 4-etylfenylketon som fargeløs olje. APCI-Mass m/Z 318 (M+H). (2) Ovenfor nevnte 2-benzyloksy-3-pyridyl 4-etylfenylketon (1,69 g) ble oppløst i etanol (15 ml), og dertil ble det tilsatt natriumborhydrid (403 mg), og blandingen ble omrørt ved rt i 31. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk, og resten ble oppløst i etylacetat. Blandingen ble vasket med vann og suksessivt med saltløsning, og tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk for å gi råformen 2-benzyloksy-3-pyridyl-4-etylfenylmetanol som fargeløs olje, som ble anvendt i påfølgende trinn uten ytterligere rensing. (3) Ovenfor nevnte 2-benzyloksy-3-pyridyl-4-etylfenylmetanol ble oppløst i metanol (10 ml), og dertil ble det tilsatt konsentrert hydroklorsyre (1,0 ml) og 10% palladium-karbon (500 mg). Blandingen ble omrørt ved rt i 151 under hydrogenatmosfære under normalt trykk. Uløselige materialer ble filtrert av, og løsemidlet ble evaporert under redusert trykk. Resten ble oppløst i etylacetat, og løsningen ble vasket med vann og suksessivt med saltløsning, og tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk, og resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (kloroforrrv.metanol = 100:0 - 97:3) for å gi det ønskede 3-(4-etylfenylmetyl)-2-hydroksypyridin (307 mg) som et blekt brunt faststoff. APCI-Mass m/Z 214 (M+H).
Referanseeksempel 109 3-( 4- etvlfenvlmetvl)- 1 H- indol
(1) Til en løsning av indol (6,00 g) i metanol (60 ml) ble det tilsatt natriumhydroksid (2,25 g) og 4-etylbenzaldehyd (7,56 g), og blandingen ble omrørt ved rt i 3 dager under argonatmosfære. Vann ble tilsatt dertil, og metanol ble evaporert under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med dietyleter, og ekstraktet ble vasket med vann, og tørket over magnesiumsulfat. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk og resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 98:2 - 70:30) for å gi 4-etylfenyl-(1 H-indol-3-yl)metanol (2,10 g) som et fargeløst faststoff. APCI-Mass m/Z (M+H-H20). (2) Ovenfor nevnte 4-etylfenyl-(1 H-indol-3-yl)metanol ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 1 -(2) for å gi ønskede 3-(4-etylfenyl-metyl)-1 H-indol som fargeløse krystaller. APCI-Mass m/Z 236 (M+H).
Referanseeksempel 110 3-( 4- etvlfenvlmetvl)- 1 H- indazol
(1) En blanding av sinkpulver (712 mg) og dibrometan (0,04 ml) i N,N-dimetylformamid (2,5 ml) ble omrørt under oppvarming ved 70°C i 10 min. under argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved rt, og klortrimetylsilan (0,04 ml) ble tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt ved rt i 30 min. Til den aktiverte sinkløsning ble det dråpevis tilsatt en løsning av 4-etylbenzylbromid (1,74 g) i N,N-dimetylformamid (10 ml) ved 0°C over en periode på 21. Deretter ble blandingen omrørt ved 0°C i 2 t, for å fremstille en løsning av 4-etylbenzyl-
sinkbromid i N.N-dimetylformamid, som ble anvendt i påfølgende trinn uten ytterligere rensing. (2) En løsning av tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (167 mg) og tri(2-furyl)fosfin (135 mg) i tetrahydrofuran (20 ml) ble omrørt i 5 min. under en argonatmosfære. Til dette ble det tilsatt 1-t-butoksykarbonyl-3-jod-1H-indazol (2,0 g) og ovenfor nevnte 4-etylbenzylsinkpromid (N,N-dimetylformamidløsning) ved 0°C, og blandingen ble omrørt ved rt i 51. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann, og blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Løsningen ble evaporert under redusert trykk, og resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 100:0 - 92:8) for å 1-t-butoksykarbonyl-3-(4-etylfenyl-metyl)-1 H-indazol (1,37 g) som fargeløs olje. APCI-Mass m/Z 337 (M+H). (3) Ovenfor nevnte 1-t-butoksykarbonyl-3-(4-etylfenylmetyl)-1 H-indazol (1,35 g) ble oppløst i metanol (15 ml), og tilsatt dertil ble 28% natriummetoksidløsning (metanolløsning, 1,0 ml), og blandingen ble omrørt ved rt i 1 t. Tilsatt dertil ble en vandig sitronsyreløsning, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket suksessivt med vann og saltløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk, og resten ble krystallisert fra heksan for å gi det ønskede 3-(4-etylfenylmetyl)-1 H-indazol (800 mg) som fargeløse krystaller. APCI-Mass m/Z 237 (M+H). Referanseeksempel 111 5- brom- 2- metvl- 1-( 5-( 4- trifluormetvlfenvl)- 2- tienvlmetvl) benzen (1) 4-brombenzotrifluorid og tiofen-2-borsyre ble behandlet på tilsvarende måte som referanseeksempel 20-(1) for å gi 2-(4-trifluormetylfenyl)tiofen som farge-løse krystaller. (2) Ovenfor nevnte 2-(4-trifluormetylfenyl)tiofen og 5-brom-2-metylbenzaldehyd oppnådd i Referanseeksempel 4 ble behandlet på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 7 for å gi det ønskede 5-brom-2-metyl-1-(5-(4-trifluormetyl-fenyl)-2-tienylmetyl)benzen som fargeløse krystaller. APCI-Mass m/Z 425/427 (M+H+MeOH). Referanseeksempel 112 5- brom- 2- metvl- 1-( 5-( 3- trifluormetvlfenvl)- 2- tienvlmetvl) benzen (1) 3-brombenzotrifluorid og tiofen-2-borsyre ble behandlet på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 20-(1) for å gi 2-(3-trifluormetylfenyl)tiofen som farge-løs olje. (2) Ovenfor nevnte 2-(3-trifluormetylfenyl)tiofen og 5-brom-2-metylbenzaldehyd oppnådd i Referanseeksempel 4 ble behandlet på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 7 for å gi det ønskede 5-brom-2-metyl-1-(5-3-trifluormetyl-fenyl)-2-tienylemetyl)benzen som fargeløs olje.
Referanseeksempel 113 2-( 4- etvlfenvhtiofen
2-bromtiofen og 4-etylfenylborsyreblebehandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 20-(1) for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 114 2-( 4- metvlfenvl) tiofen
2-bromtiofen og 4-metylfenylborsyre ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 20-(1) for å gi målforbindelsen.
Referanseeksempel 115
2-( 2. 3- dihydro- 5- benzorblfuranvl) tiofen
(1) 5,7-dibrom-2,3-dihydrobenzo[b]furan (se WO02/070020) (3,0 g) i dietyleter ble avkjølt til -78°C under argonatmosfære, og til dette ble det tilsatt dråpevis n-butyllituim (2,44 M heksanløsning, 5,09 ml). Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 min., og helt over en mettet vandig ammoniumklorid-løsning. Blandingen ble ekstrahert med dietyleter, og tørket over magnesiumsulfat. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk for å gi 5-brom-2,3-dihydrobenzo[b]furan (2,0 g) som bleke gule krystaller, som ble anvendt i påfølgende trinn uten ytterligere rensing. 2. Ovenfor nevnte 5-brom-2,3-dihydrobenzo[b]furan og tiofen-2-borsyre ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 20-(1) for å gi det ønskede 2-(2,3-dihydro-5-benzo[b]furanyl)tiofen som bleke gule krystaller. APCI-Mass m/Z 203 (M+H).
Referanseeksempel 116
4- brom- 2-( 5- klor- 2- tienvlmetvl)- 1- fluornaftalen
(1) En løsning av 2,2,6,6-tetrametylpiperidin (1,04 g) i tetrahydrofuran (15 ml) ble avkjølt til -78°C under argonatmosfære, og til dette ble det tilsatt dråpevis n-butyllitium (1,58 M heksanløsning, 4,43 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 min. og til dette ble det dråpevis tilsatt en løsning av 1-brom-4-fluornaftalen (1,50 g) i tetrahydrofuran (12 ml) ved -78°C. Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 t, og til dette ble det tilsatt en løsning av 5-klor-2-tiofenkarboksaldehyd (1,07 g) i tetrahydrofuran (11 ml) ved -78°C. Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 min., og til dette ble det tilsatt en mettet vandig ammoniumkloridløsning, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat, og løsemidlet ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset med en aminosilan-behandlet silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 3:1) for å gi 4-brom-1-fluor-2-naftyl-5-klor-2-tienylmetanol (2,00 g) som blekt gult pulver. APCI-Mass m/Z 353/355 (M+H-H20). (2) Ovenfor nevnte 4-brom-1-fluor-2-naftyl-5-klor-2-tienylmetanol ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 1-(2) for å gi det ønskede 4-brom-2-(5-klor-2-tienylmetyl)-1-fluornaftalen som et gult faststoff.
Referanseeksempel 117
5- brom- 2. 4- dimetvl- 1-( 5- fenvl- 2- tienvlmetvnbenzen)
(1) 2,4-dimetylbenzosyre (20,0 g) ble suspendert i kloroform (100 ml), og dertil ble det tilsatt oksalylklorid (6,8 ml) og N,N-dimetylformamid (2 dråper). Blandingen ble omrørt ved rt natten over. Løsemidlet ble evaporert under
redusert trykk, og resten ble oppløst i metanol (200 ml). Blandingen ble omrørt ved rt i 3 t. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk, og resten ble oppløst i etylacetat. Blandingen ble vasket suksessivt med en mettet vandig hydrogen-karbonatløsning og saltløsning, og tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk for å gi metyl 2,4-dimetylbenzoat som blek gul olje, som ble anvendt i påfølgende trinn uten ytterligere rensing.
(2) Til en blanding av ovenfor nevnte metyl 2,4-dimetylbenzoat (19,75 g) og aktivert aluminiumnøytralt oksid (120 g) ble det tilsatt dråpevis brom (9,25 ml)
under omrøring ved rt. Blandingen ble omrørt ved rt i 81, og fortynnet med dietyleter (1000 ml). Uløselige materialer ble filtrert av, og vasket med dietyleter (500 ml). Det kombinerte filtrat ble vasket suksessivt med 10% vandig natrium-tiosulfatløsning, en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og salt-løsning. Filtratet ble tørket over magnesiumsulfat, og løsemidlet ble operert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra metanol (40 ml) for å gi metyl 5-brom-2,4-dimetylbenzoat (6,34 g) som fargeløse krystaller. APCI-Mass m/Z 243/243 (M+H). (3) Ovenfor nevnte metyl 5-brom-2,4-dimetylbenzoat ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 4-(1) for å gi 5-brom-2,4-dimetylbenzosyre som fargeløse krystaller. ESI-Mass m/Z 227/229 (M-H). (4) Ovenfor nevnte 5-brom-2,4-dimetylbenzosyre og 2-fenyltiofen ble behandlet på samme måte som Referanseeksempel 5 for å gi 5-brom-2,4-dimetyl-1-(5-fenyl-2-tienylmetyl)benzen som fargeløse krystaller. APCI-Mass m/Z 357/359
(M+H).
Referanseeksempel 118
5- brom- 1-( 5- fenvl- 2- tienvlmetvl)- 2- trifluormetvl- benzen
(1) 5-brom-2-jodbenzosyre (se Jorg Frahn, A. Dieter Schluter Synthesis 1997, pp 1301-1304) ble behandlet på samme måte som Referanseeksempel 117-(1) for å gi metyl 5-brom-2-jodbenzoat som et brunt faststoff. (2) Til en løsning av ovenfor nevnte metyl 5-brom-2-jodbenzoat (4,65 g) i N-metyl-2-pyrrolidon (20 ml) ble det tilsatt kobber (I) bromid (235 mg) og metyl 2,2-difluor-2-(fluorsulfonylacetat (2,6 ml), og blandingen ble omrørt under oppvarming ved 120°C i 1,51. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og til dette ble det tilsatt 10% vandig hydroklorsyreløsning og etylacetat. Uløselige materialer ble filtrert av, og et organisk sjikt av filtratet ble vasket med vann i 4°, og deretter vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og salt-løsning. Filtratet ble tørket over natriumsulfat, og løsemidlet ble evaporert av under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 80:1) for gi metyl 5-brom-2-trifluormetylbenzoat (3,55 g) som fargeløs olje. (3) Ovenfor nevnte metyl 5-brom-2-trifluormetylbenzoat ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 4-(1) for å gi 5-brom-2-trifluormetyl-benzosyre som bleke brune krystaller. ESI-Mass m/Z 267/269 (M-H). (4) Ovenfor nevnte 5-brom-2-trifluormetylbenzosyre og 2-fenyltiofen ble behandlet på tilsvarende måte som i Referanseeksempel 5-(1) for å gi 5-brom-2-trifluormetylfenyl 5-fenyl-2-tienylketon som bleke gule krystaller. APCI-Mass m/Z 411/413. (5) Til en blandet løsning av ovenfor nevnte 5-brom-2-trifluormetylfenyl 5-fenyl-2-tienylketon (670 mg) i metanol (20 ml) - tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt natriumborhydrid (62 mg), og blandingen ble omrørt ved rt i 31. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk, og resten ble oppløst i kloroform (10 ml) - acetonitril (20 ml). Til dette ble det tilsatt trietylsilan (0,78 ml), og blandingen ble avkjølt til 0°C. Det ble til dette dråpevis tilsatt bortrifluorid ■ dietyleter-kompleks (0,52 ml). Blandingen ble omrørt ved rt i 45 min., og tilsatt dertil ble en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltløsning, og tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble evaporert av under redusert trykk, og resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan) for å gi det ønskede 5-brom-1-(5-fenyl-2-tienylmetyl)-2-trifluormetylbenzen (565 mg) som fargeløs olje.
Referanseeksempel 119
5- brom- 1-( 5-( 3- etvlfenvh- 2- tienvlmetvn- 2- metvl- benzen
(1) 1-brom-3-etylbenzen og tiofen-2-borsyre ble behandlet på samme måte som Referanseeksempel 20-(1) for å gi 2-(3-etylfenyl)tiofen som en blek gul væske. (2) Ovenfor nevnte 2-(3-etylfenyl)tiofen og 5-brom-2-metylbenzaldehyd oppnådd i Referanseeksempel 4 ble behandlet på en måte tilsvarende Referanseeksempel 9 for å gi 5-brom-1-(5-(3-etylfenyl)-2-tienylmetyl)-2-metylbenzen som blek gul olje. APCI-Mass m/Z 371/373 (M+H).
Referanseeksempel 120
5- brom- 2- metvl- 1-( 5-( 2- pvridvl)- 2- tienvlmetvl) benzen
(1) 2-(2-pyridyl)tiofen og 5-brom-2-metylbenzaldehyd oppnådd i Referanseeksempel 4 ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 7-(1) for å gi 5-brom-2-metylfenyl-5-(2-pyridyl)-2-tienylmetanol som fargeløs olje. APCI-Mass m/Z 360-362 (M+H). (2) En løsning av ovenfor nevnte 5-brom-2-metylfenyl-5-(2-pyridyl)-2-tienyl-metanol (1,59 g) i trifluoreddiksyre (40 ml) ble avkjølt til 0°C, og til dette ble det tilsatt gradvis natriumtriacetoksyborhydrid (4,68 g). Blandingen ble omrørt ved rt i 1 t, og avkjølt igjen til 0°C. 10% vandig natriumhydroksidløsning ble tilsatt dertil for å gjøre reaksjonsblandingen basisk. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet ble vasket med saltløsning, og tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk, og resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 3:1) for å gi det ønskede 5-brom-2-metyl-1-(5-(2-pyridyl)-2-tienylmetyl)benzen (1,38 g) som et fargeløst faststoff. APCI-Mass m/Z 344/346 (M+H).
Referanseeksempel 121
2-( 5- fluor- 2- tienvl) tiofen
2,2'-bitiofen (7,40 g) i tetrahydrofuran (90 ml) ble avkjølt til -78°C under argonatmosfære, og til dette ble det tilsatt dråpevis n-butyllitium (1,59 M heksan-løsning, 28,0 ml). Blandingen ble omrørt ved 0°C i én 30 min., og avkjølt igjen til -78°C. Tilsatt dertil ble N-fluorbenzensulfonimid (15,5 g), og blandingen ble gradvis oppvarmet, og omrørt ved rt i 171. Reaksjonsblandingen ble helt over i iskaldt vann, og løsningen ble ekstrahert med heksan 2 ganger, og ekstraktet ble vasket suksessivt med vann og saltløsning, og tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk, og resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan) for å gi 2-(5-fluor-2-tienyl)tiofen (5,89 g) som fargeløs olje.
Referanseeksempel 122
5- brom- 2- metvl- 1-( 5-( 3- pyridvl)- 2- tienvlmetvMbenzen
2-(3-pyridyl)tiofen ble behandlet på samme måte som Referanseeksempel 120 for å gi målforbindelsen som fargeløse krystaller. APCI-Mass m/Z 344/346
(M+H).
Referanseeksempel 123
5- brom- 1-( 5-( 4- metoksvfenvl)- 2- tienvlmetyl)- 2- metvlbenzen (1) p-bromanisol og tiofen-2-borsyre ble behandlet på en tilsvarende måte som Referanseeksempel 20-(1) for å gi 2-(4-metoksyfenyl)tiofen som et blekt gult faststoff. APCI-Mass m/Z 191 (M+H). (2) Ovenfor nevnte 2-(4-metoksyfenyl)tiofen og 4-brom2-metylbenzosyre oppnådd i Referanseeksempel 4-(1) ble behandlet på en tilsvarende måte som Referanseeksempel 5 for å gi 5-brom-1-(5-(4-metoksyfenyl)-2-tienylmetyl)-2-metylbenzen som et blekt gult faststoff. APCI-Mass m/Z 373/375 (M+H).
Referanseeksempel 124
5- brom- 2- metvl- 1-( 5- 1. 2- metvlendioksvbenzen- 4- vh- 2- tienvlmetvnbenzen 4- brom-1,2-(metylendioksy)benzen ble behandlet på en tilsvarende måte som Referanseeksempel 119 for å gi målforbindelsen som fargeløst pulver.
Referanseeksempel 125
5- brom- 2- klor- 1( 2-( 5- fenvl- 2- tienvl) etvl) benzen
(1) Til en løsning av 5-brom-2-klorbenzylalkohol (10,66 g) i toluen (100 ml) løsning ble det tilsatt tionylklorid (10 ml), og pyridin (2 dråper), og blandingen
ble omrørt under oppvarming ved 100°C natten over. Løsemidlet ble evaporert av under redusert trykk, og resten ble oppløst i etylacetat. Løsningen ble vasket suksessivt vann, en 10% vandig hydroklorsyreløsning, en mettet natriumhydro-genkarbonatløsning og saltløsning, og tørket over natriumsulfat. Løsningen ble evaporert under redusert trykk for å gi 5-brom-2-klorbenzylklorid som bleke gule krystaller, som ble anvendt i påfølgende trinn uten ytterligere rensing.
(2) Ovenfor nevnte 5-brom-2-klorbenzylklorid ble oppløst i acetonitril (100 ml) og blandingen ble avkjølt til 0°C. Tilsatt dertil ble tetraetylammoniumcyanid (8,8
g), og blandingen ble omrørt ved rt i 2 t. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk, og resten ble oppløst i etylacetat. Løsningen ble vasket suksessivt med vann, 10% vandig hydroklorsyreløsning, en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og saltløsning, og tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk for å gi 5-brom-2-klorfenylaceto-nitril som et blekt gult faststoff, som ble anvendt i påfølgende trinn uten ytterligere rensing. (3) Ovenfor nevnte 5-brom-2-klorfenylacetonitril ble tilsatt til vann (90 ml) - svovelsyre (75 ml), og blandingen ble omrørt under oppvarming ved 160°C natten over. Blandingen ble videre fortynnet med vann, og avkjølt til 0°C. Løsemidlet ble fjernet ved dekantering, og resten ble oppløst i dietyleter. Løs-ningen ble vasket med vann og saltløsning, og ekstrahert med 10% natriumhydroksid. Til ekstraktet ble det tilsatt konsentrert hydroklorsyre for å surgjøre løsningen. Presipitatene ble samlet ved filtrering, og renset med silikagelkolonnekromatografi (kloroform) for å gi 5-brom-2-klorfenyleddiksyre (6,67 g) som fargeløse krystaller. ESI-Mass m/Z 247/249 (M-H). (4) Ovenfor nevnte 5-brom-2-klorfenyleddiksyre ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 118-(4) og (5) for å gi det ønskede 5-brom-2-klor-1-(2-(5-fenyl-2-tienyl)etyl)benzen som et blekt gult faststoff. APCI-Mass m/Z 377/379 (M+H). Referanseeksempel 126 5- brom- 1-( 5-( 6- fluor- 2- pvridvl)- 2- tienvlmetvl) 2- metvlbenzen (1) 2-brom-6-fluorpyridin og tiofen-2-borsyre ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 20-(1) for å gi 2-(6-fluor-2-pyridyl)tiofen som gul olje. APCI-Mass m/Z 180 (M+H). (2) Ovenfor nevnte 2-(6-fluor-2-pyridyl)tiofen ble behandlet i på tilsvarende måte som Referanseeksempel 120 for å gi det ønskede 5-brom-1-(5-(6-fluor-2-pyridyl)-2-tienylmetyl)2-metylbenzen som et fargeløst faststoff. APCI-Mass m/Z 362/364 (M+H).
Referanseeksempel 127
5- brom- 2- metvl- 1-( 5- trifluormetvl- 2- tienvlmetvl)- benzen
2- trifluormetyltiofen (se japansk ikke-reagert patentpublikasjon nr. 2000-34239) og 5-brom-2-metylbenzaldehyd oppnådd i Referanseeksempel 4 ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 7 for å gi målforbindelsen som fargeløs olje.
Referanseeksempel 128
5- brom- 1-( 5-( 5- fluor- 2- tienvl)- 2- tienvlmetvlV2- metvl- benzen 5-brom-2-metylbenzosyre oppnådd i Referanseeksempel 4-(1) og 2-(5-fluor-2-tienyl)tiofen oppnådd i Referanseeksempel 121 ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 5 for å gi målforbindelsen som et fargeløst faststoff. APCI-Mass m/Z 367/369 (M+H).
Referanseeksempel 129
3- brom- 2- fluor- 6- metvl- 1-( 5- fenvl- 2- tienvlmetvl) benzen
4- brom-3-fluortoluen og 5-fenyl-2-tiofenkarboksaldehyd ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 116 for å gi målforbindelsen som bleke blå pulvere. APCI-Mass m/Z 361/363 (M+H).
Referanseeksempel 130
5- brom- 2- klor- 1-( 2- fenvl- 5- tiazolvlmetvnbenzen
(1) 5-brom-2-klorfenyleddiksyre (2,0 g) oppnådd i Referanseeksempel 1265-(3) ble oppløst i diklormetan (40 ml), og til dette ble det tilsatt oksalylklorid (0,77 ml) og N,N-dimetylformamid (1 dråpe) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved rt natten over. Løsemidlet ble evaporert under redusert trykk for å gi 5-brom-2-klorfenyl-acetylklorid, som ble anvendt i påfølgende trinn uten ytterligere rensing. (2) En løsning av kalium t-butoksid (1,35 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ble avkjølt til 0°C, og dertil ble tilsatt metylisocyanoacetat (1,33 ml). Deretter ble en løsning av det ovenfor nevnte 5-brom-2-klorfenylacetylklorid i tetrahydrofuran tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt i ved 0°C i 21, og deretter ved rt over natten. Blandingen ble avkjølt igjen til 0°C. 10% vandig sitronsyreløsning ble tilsatt dertil, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltløsning, og tørket over natriumsulfat. Løsningen ble evaporert ved silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat =3:1) for å gi 5-brom-2-klor-1-(4-metoksykarbonyl-5-oksazolylmetyl)benzen (1,12 g) som et gult faststoff. APCI-Mass m/Z 330-332 (M+H). (3) Ovenfor nevnte 5-brom-2-klor-1-(4-metoksykarbonyl-5-oksazolylmetyl) benzen (1,37 g) ble oppvarmet under refluks i 6 N vandig hydroklorisk syre-løsning (20 ml) over natten. Løsningen ble evaporert under redusert trykk, og resten ble oppløst i metanol, og behandlet med karbonpulver. Karbonpulveret ble filtrert av, og filtratet ble evaporert under redusert trykk for å gi råproduktet 1- (3-amino-2-oksopropyl)-5-brom-2-klorbenzen ■ hydroklorid (1,73 g) som et svakt brunt faststoff, som ble anvendt i påfølgende trinn uten ytterligere rensing. APCI-Mass m/Z 262-264 (M+H). (4) En blandet løsning av det ovenfor nevnte 1-(3-amino-2-oksopropyl)-5-brom-2- klorbenzen • hydroklorid (1,70 g) i etylacetat (30 ml) - vann (15 ml) ble avkjølt til 0°C. Tilsatt hertil var benzoylklorid (0,99 ml) og natriumhydrogenkarbonat (2,39 g) og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 31. Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning, og tørket over natriumsulfat. Løsningen ble evaporert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (kloroform:etylacetat = 95:5) for å gi 1-(3-benzoylamino-2-oksopropyl=)-5-brom-2-klorbenzen (710 mg) som et fargeløst faststoff. APCI-Mass m/Z 366/368 (M+H). (5) Til en løsning av det ovenfor nevnte 1-(3-benzoylaminoi-2-oksopropyl)-5-brom-2-klorbenzen (710 mg) i toluen (20 ml) ble tilsatt Lawessen reagens (2,35
g) og blandingen ble oppvarmet under refluks i 21. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsningen ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset med
silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 90:10) for å gi det ønskede 5-brom-2-klor-1-(2-fenyl-5-tiazolylmetyl)benzen (512 mg) som et fargeløst faststoff. APCI-Mass m/Z 364/366 (M+H).
Referanseeksempel 131
t- butvl 5- brom- 2- klorbenzosvre
Til en løsning av 5-brom-2-klorbenzosyre (11,75 g) i N,N-dimetylformamid (50 ml) ble tilsatt 1,1'-karbonyldiimidazol (8,10 g) og blandingen ble omrørt under oppvarming ved 40°C i 1 t. Dertil ble tilsatt t-butanol (7,40 g) og 1,8-diazabisyklo [5.4.0]undec-7-en (7,60 []g) og blandingen ble ytterligere omrørt under oppvarming ved 40°C over natten. Blandingen ble fortynnet med dietyleter, og vasket suksessivt med vann (3 ganger), 2% vandig hydroklorisk syreløsning (2 ganger), en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og saltløsning. Blandingen ble tørket over magnesiumsulfat, og løsningen ble evaporert under redusert trykk for å gi t-butyl 5-brom-2-klorbenzoat (12,53 g) som svak gul olje.
Referanseeksempel 132
5- brom- 2- klor- 1-( 6- etoksvbenzorb1tiofen- 2- vlmetvl) benzen (1) En løsning av 5-brom-2-klor-1-(6-metoksybenzo[b]tiofen-2-ylmetyl)benzen (2,70 g) oppnådd i Referanseeksempel 46 i diklormetan (27 ml) ble avkjølt til 0°C under argonatmosfære, og dertil ble tilsatt dråpevis bortribromid (0,83 ml). Blandingen ble varmet til rt, og omrørt i 30 min. Blandingen ble gjort basisk med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, og deretter ble reaksjonsblandingen gjort sur med en mettet vandig sitronsyreløsning. Blandingen ble ekstrahert med kloroform, og tørket over magnesiumsulfat. Løsningen ble evaporert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra kloroformheksan for å gi 5-brom-2-klor-1-(6-hydroksybenzo[b]tiofen-2-ylmetyl)benzen (2,01 g) som svake grønne krystaller. ESI-Mass m/Z 351/353 (M-H). (2) Det ovenfor nevnte 5-brom-2-klor-1-(6-hydroksybenzo[b]tiofen-2-ylmetyl)-benzen (500 mg) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (5 ml) og dertil ble tilsatt jodetan (0,23 ml) og kaliumkarbonat (390 mg). Blandingen ble omrørt ved rt i 2 dager. Tilsatt dertil var vann, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat.
Ekstraktet ble vasket med vann og saltløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Løsningen ble evaporert under redusert trykk, og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 98:2 - 80:20) for å gi det ønskede 5- brom-2-klor-1-(6-etoksybenzo[b]tiofen-2-ylmetyl)benzen (492 mg) som svak rosa olje. APCI-Mass m/Z 381/383 (M+H).
Referanseeksempel 133
5- brom- 2- klor- 3-( 5- fenvl- 2- tienvlmetvl) tiofen
5- brom-2-klor-3-tiofenkarboksylisk syre (se japansk ikke-gransket patentpublikasjon nr. 10-324632) og 2-fenyltiofen ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 5 for å gi målforbindelsen som et fargeløst faststoff. APCI-Mass m/Z 367/369 (M+H).
Referanseeksempel 134
6- fluor- 2- pyridvlborsvre pinacolester
En løsning av 2-brom-6-fluorpyridin (1,0 g) i tetrahydrofuran (10 ml) ble avkjølt til -78°C under argonatmosfære, og dertil ble tilsatt en løsning av n-butyllitium (2,59 M heksanløsning, 2,24 ml) i tetrahydrofuran (10 ml). Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 21, oppvarmet, og ytterligere omrørt ved rt i 11. Deretter ble en løsning av pinacol (0,91 g) i tetrahydrofuran (10 ml) dråpevis tilsatt dertil, og omrørt ved rt i 20 min. Uløselige materialer ble filtrert av. Filtratet ble ekstrahert med 2,5% natriumhydroksid, og ekstraktet ble avkjølt til 0°C, og ble gjort svakt syrlig med 2N vandig hydroklorisk syreløsning. Det ble ekstrahert med dietyleter, vasket med en liten mengde av saltløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Løsningen ble evaporert under redusert trykk og resten ble solidifisert med heksan for å gi 6-fluor-2-pyridylborsyre pinacolester (850 mg) som et fargeløst faststoff. APCI-Mass m/Z 224 (M+H).
Referanseeksempel 135
5- brom- 2- klor- 1-( 6- fenvl- 3- pyridvlmetv0benzen
(1) 5-brom-2-klorbenzosyre ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 4-(2) for å gi N-metoksy-N-metyl-5-brom-2-klorbenzamid som et fargeløst faststoff. APCI-Mass m/Z 278/280 (M+H). (2) Det ovenfor nevnte N-metoksy-N-metyl-5-brom-2-klorbenzamid og 2,5-di-brompyridin ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 31-(4) for å gi 5-brom-2-klorfenyl 6-brom-3-pyridylketon som et svakt gult faststoff. APCI-Mass m/Z 374/376 (M+H). (3) Det ovenfor nevnte 5-brom-2-klorfenyl 6-brom-3-pyridylketon og fenylborsyre ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 20-(1) for å gi 5-brom-2-klorfenyl 6-fenyl-3-pyridylketon som gule krystaller. APCI-Mass m/Z 372/374 (M+H). (4) Ovenfor nevnte 5-brom-2-klorfenyl 6-fenyl-3-pyridylketon ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 14-(1) for å gi det ønskede 5-brom-2-klor-1-(6-fenyl-3-pyridylmetyl)benzen som fargeløse krystaller. APCI-Mass m/Z 358/360 (M+H).
Referanseeksempel 136
5- brom- 2- klor- 1-( 6- isopropvloksvbenzorbltiofen- 2- vlmetvl) benzen 5-brom-2-klor-1 -(6-hydroksybenzo[b]tiofen-2-ylmetyl)benzen oppnådd i Referanseeksempel 132-(1) og 2-jodpropan ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 132-(2) for å gi tittelforbindelsen. APCI-Mass m/Z 395/397 (M+H).
Referanseeksempel 137
4- brom- 1- fluor- 2-( 5-( 2- pvridvh- 2- tienvlmetvl) naftalen
(1) En løsning av 2,2,6,6-tetrametylpiperidin (4,13 ml) i tetrahydrofuran (40 ml) ble avkjølt til -78°C under argonatmosfære, og tilsatt dråpevis dertil var n-butyllitium (2,44 M heksanløsning, 10,0 ml). Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 min., og tilsatt dråpevis dertil ved -78°C var en løsning av 1-brom-4-fluornaftalen (5,0 g) i tetrahydrofuran (20 ml). Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 t, og tilsatt dråpevis dertil ved -78°C var N,N-dimetylformamid (5,16 ml). Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 t, og tilsatt dertil var en mettet vandig ammoniumkloridløsning og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat, og løsningen var evaporert under redusert trykk. Resten var krystallisert fra diisopropyleter og heksan for å gi 4-brom-1-fluor-2-naftaldehyd (4,43 g) som svake gule krystaller. APCI-Mass m/Z 267/269 (M+NH4). (2) Ovenfor nevnte 4-brom-1-fluor-2-naftaldehyd og 2-(2-pyridyl)tiofen ble behandlet på tilsvarejnde måte som Referanseeksempel 120 for å gi det ønskede 4-brom-1-fluor-2-(5-(2-pyridyl)-2-tienylmetyl)naftalen som fargeløst pulver. APCI-Mass m/Z 398/400 (M+H).
Referanseeksempel 138
5- brom- 2- klor- 1-( 6- etvl- 3- pvridvlmetvl) benzen
(1) 5-brom-2-klorfenyl 6-brom-3-pyridylketon (3,2 g) fra Referanseeksempel 135-(2) ble oppløst i tetrahydrofuran (80 ml) og tilsatt dertil var trietylaluminium (1,0 M heksanløsning, 9,9 ml), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (570 mg) og cerium(lll) klorid (7,3 g), og blandingen ble fortynnet med metanol, og reak-sjonsløsningen ble gjort basisk med en mettet vandig natriumhydrogen-karbonatløsning. De uløselige materialer ble filtrert av og filtratet var ekstrahert med etylacetat og tørket over magnesiumsulfat. Løsningen ble evaporert under redusert trykk, og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 99:1 - 85:15) for å gi 5-brom-2-klorfenyl 6-etyl-3-pyridylketon (1,98 g) som et fargeløst faststoff. APCI-Mass m/Z 324/326 (M+H). (2) Ovenfor nevnte 5-brom-2-klorfenyl 6-etyl-3-pyridylketon ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 14-(1) for å gi det ønskede 5-brom-2-klor-1-(6-etyl-3-pyridylmetyl)benzen som en fargeløs olje. APCI-Mass m/Z 310/312 (M+H).
Referanseeksempel 139 6- etvlbenzorbltiofen
(1) 4-brom-2-fluorbenzaldehyd og etyltioglykolat ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 31-(1) for å gi 6-brom-2-etoksykarbonylbenzo-[bjtiofen som et fargeløst faststoff. (2) Ovenfor nevnte 6-brom-2-etoksykarbonylbenzo[b]tiofen (1,26 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (4 ml) og metanol (8 ml), og tilsatt dertil var litiumhydroksid-monohydrat (677 mg), og blandingen ble evaporert under redusert trykk, og resten ble oppløst i vann og løsningen ble gjort sur med en 10% vandig hydroklorisk syreløsning. Presipitatene ble samlet ved filtrering og vasket med vann for å gi 6-etylbenzo[b]tiofen-2-ylkarboksylisk syre (1,15 g) som fargeløse krystaller. ESI-l-Mass m/Z 205 (M-H). (4) Ovenfor nevnte 6-etylbenzo[b]tiofen-2-ylkarboksylsyre var temmelig lik Referanseeksempel 47-(2) for å gi det ønskede 6-etylbenzo[b]tiofen som fargeløs olje.
Referanseeksempel 140
5- brom- 2- klor- 1 -( 1 - okso- 2- isoindolinvlmetvUbenzen
(1) 5-brom-2-klorbenzylalkohol (3,0 g) ble oppløst i toluen (30 ml) og tilsatt dertil var tionylklorid (2,35 ml) og pyridin (2 dråper), og blandingen ble oppvarmet under omrøring ved 100°C i 21. Blandingen ble avkjølt, vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og saltløsning, og tørket over natriumsulfat. Løsningen ble evaporert under redusert trykk for å gi 5-brom-2-klor-benzylklorid (3,34 g) som svak brun olje, som ble anvendt i det etterfølgende trinn uten ytterligere rensing. (2) Ovenfor nevnte 5-brom-2-klorbenzylklorid (3,34 g) ble oppløst i N,N-dietyl-formamid (30 ml), og tilsatt dertil var kalium-ftalimid (2,63 g), og blandingen ble oppvarmet under omrøring ved 70°C i 31. Reaksjonsløsningen ble helt i i vann og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med salt-løsning, og tørket natriumsulfat. Løsningen ble evaporert under redusert trykk og resten ble krystallisert fra diisopropyleter for å gi 5-brom-2-klor-1-(ftalimid-2-ylmetyl)-benzen (3,33 g) som fargeløse krystaller. APCI-Mass m/Z 350-352
(M+H).
(3) Ovenfor nevnte 5-brom-2-klor-1-(ftalimid-2-ylmetyl)-benzen (4,3 g) ble oppløst i eddiksyre (43 ml) og tilsatt dertil var sinkpulver (8,02 g), og blandingen ble oppvarmet ved refluks i 3 dager. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med kloroform og den var basifisert med en vandig natriumhydroksidløsning. Det organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, og løsningen ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 6:1 - 4:1) for å gi det ønskede 5-brom-2-klor-1-(1-okso-2-isoindolinylmetyl)benzen (1,39 g) som fargeløst pulver. APCI-Mass m/Z 336/338 (M+H).
Referanseeksempel 141
5- brom- 2- klor- 1 -( 1 - fenvl- 4- pvrazolvlmetvl) benzen
(1) En løsning av 1 -fenyl-4-brompyrazol (se M.A. Khan, et al., Can. J. Chem.,
(1963), vol 41, p 1540) (2,23 g) i dietyleter (30 ml) ble avkjølt til -78°C under argonatmosfære, og tilsatt dråpevis dertil var n-butyllitium (1,59 M heksan-løsning, 6,9 ml). Blandingen ble omrørt ved -20°C til -10°C i 51, og tilsatt dråpevis dertil ved samme temperatur ved en løsning av 5-brom-2-klorbenzal-dehyd (2,19 g) oppnådd i Referanseeksempel 16-(1) i dietyleter (30 ml). Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 min, og tilsatt dertil var tetrahydrofuran (30 ml), og blandingen ble omrørt ved 0°C i ytterligere 30 min. EN mettet vandig ammoniumkloridløsning ble tilsatt dertil og blandingen var ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltløsning og tørket over natriumsulfat. Løsningen ble evaporert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 83:17 - 80:20) for å gi 5-brom-2-klorfenyl-1-fenyl-4-pyrazolylmetanol (831 mg)som gul olje. APCI-Mass m/Z 363/365 (M+H). (2) Ovenfor nevnte 5-brom-2-klorfenyl-1-fenyl-4-pyrazolylmetanol ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 120-(2) for å gi det ønskede 5-brom-2-klor-1-(1-fenyl)-4-pyrazolylmetyl)benzen som fargeløst pulver. APCI-Mass m/Z 347/349 (M+H).
Referanseeksempel 142
5- brom- 2- klor- 1-( 6- n- propyloksvbenzorbltiofen- 2- vl- metvhbenzen 5-brom-2-klor-1 -(6-hydroksybenzo[b]tiofen-2-ylmetyl)benzen oppnådd i Referanseeksempel 132-(1) og 1-brompropan ble behandlet på tilsvarende måte som Referanseeksempel 132-(2) for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 395/397 (M+H).
Referanseeksempel 143
5- brom- 2- klor- 1-( 6-( 2- fluoretvloksv) benzorb1tiofen- 2- vlmetvl) benzen 5-brom-2-klor-1 -(6-hydroksybenzo[b]tiofen-2-ylmetyl)benzen oppnådd i Referanseeksempel 132-(1) og 1 -brom-2-fluoretan ble behandlet på tilsvarende
måte som Referanseeksempel 132-(2)for å gi målforbindelsen. APCI-Mass m/Z 399/401 (M+H).

Claims (16)

1. Forbindelse av formel (I):
hvor: Ring A er en valgfritt substituert umettet monosyklisk heterosyklisk ring, eller en valgfritt substituert umettet fusjonert heterobisyklisk ring, hvor sukkerenheten X-(sukker) og enheten -Y-(Ring B) er begge på den samme heterosykliske ring av den fusjonerte heterobisykliske ring; Ring B er en valgfritt substituert umettet monosyklisk heterosyklisk ring, en valgfritt substituert umettet fusjonert heterobisyklisk ring, eller en valgfritt substituert benzenring; X er et nitrogenatom; og Y er -(CH2 )n - (hvor n er 1 eller 2); eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et prodrug derav.
2. Forbindelse i samsvar med krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et prodrug derav, hvor: Ring A er en umettet monosyklisk heterosyklisk ring, eller en umettet fusjonert heterobisyklisk ring, hvor hver av disse valgfritt kan være substituert med 1-3 substituenter, uavhengig valgt blant gruppen som består av et halogenatom, en hydroksygruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en alkylgruppe, en alkenylgruppe, en alkynylgruppe, en sykloalkylgruppe, en sykloalkylidenmetylgruppe, en alkoksygruppe, en alkanoylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en alkylsulfinylgruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-alkylaminogruppe, en sulfamoylgruppe, en mono- eller di-alkylsulfamoylgruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en mono- eller dialkylkarbamoylgruppe, en alkylsufonylaminogruppe, en fenylgruppe, en fenoksygruppe, en fenylsulfonylaminogruppe, en fenylsulfonylgruppe, en heterosyklylgruppe, og en oksogruppe, Ring B er en umettet monosyklisk heterosyklisk ring, en umettet fusjonert heterobisyklisk ring, eller en benzenring, som hver av disse valgfritt kan være substituert med 1-3 substituenter, uavhengig valgt blant gruppen som består av et halogenatom, en hydroksygruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en alkylgruppe, en alkenylgruppe, en alkynylgruppe, en sykloalkylgruppe, en sykloalkylidenmetylgruppe, en alkoksygruppe, en alkanoylgruppe, en alkyltiogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en alkylsulfinylgruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-alkylaminogruppe, en sulfamoylgruppe, en mono- eller di-alkylsulfamoylgruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en mono- eller dialkylkarbamoylgruppe, en alkylsufonylaminogruppe, en fenylgruppe, en fenoksygruppe, en fenylsulfonylaminogruppe, en fenylsulfonylgruppe, en heterosyklylgruppe, en alkylengruppe og en oksogruppe: hvor hver av de ovenfor nevnte substituenter på Ring A og Ring B valgfritt kan være substituert med 1-3 substituenter, uavhengig valgt blant gruppen som består av et halogenatom, en cyanogruppe, en alkylgruppe, en haloalkylgruppe, en alkoksygruppe, en haloalkoksygruppe, en alkanoylgruppe, en mono- eller di-alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en hydroksygruppe, en fenylgruppe, en alkylendioksygruppe, en alkylenoksogruppe og en alkoksykarbonylgruppe.
3. Forbindelse i samsvar med krav 1, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et prodrug derav, hvor: Ring A er en umettet monosyklisk heterosyklisk ring som kan være valgfritt substituert med et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en oksogruppe, og Ring B er (a) en benzenring som valgfritt kan være substituert med et halogenatom; en cyanogruppe; en lavere alkylgruppe; en halo-lavere alkylgruppe; en lavere alkoksygruppe; en halo-lavere alkoksygruppe; en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe; en fenylgruppe valgfritt substituert med et halogen-atom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe; eller en heterosyklylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe; (b) en umettet monosyklisk heterosyklisk ring som kan være valgfritt substituert med en gruppe valgt blant et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkyl gruppe, en lavere alkoksygruppe, en halo-lavere alkoksygruppe, en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe, en fenylgruppe som kan være valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe, og en heterosyklylgruppe som kan være valgfritt substituert med en gruppe valgt blant et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe; eller (c) en umettet fusjonert heterobisyklisk ring som kan være valgfritt substituert med en gruppe valgt blant et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en halo-lavere alkoksygruppe, en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe, en fenylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe, og en heterosyklylgruppe som kan være valgfritt substituert med en gruppe valgt blant et halogen-atom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe.
4. Forbindelse i samsvar med krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et prodrug derav, hvor: Ring A er en umettet fusjonert heterobisyklisk ring som kan være valgfritt substituert med et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en oksogruppe, og Ring B er (a) en benzenring som kan være valgfritt substituert med en gruppe valgt blant et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en halo-lavere alkoksygruppe, en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe, en sykloalkylgruppe, en sykloalkoksygruppe, en fenylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe, og en heterosyklylgruppe som kan være valgfritt substituert med en gruppe valgt blant et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe; (b) en umettet monosyklisk heterosyklisk ring som kan være valgfritt substituert men en gruppe valgt blant et halogenatom; en cyanogruppe; en lavere alkylgruppe; en halo-lavere alkylgruppe; en lavere alkoksygruppe; en halo-lavere alkoksygruppe; en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe; en fenylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe, og en heterosyklylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe; eller (c) en umettet fusjonert heterobisyklisk ring som kan være valgfritt substituert med en gruppe valgt blant et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en halo-lavere alkoksygruppe, en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe, en fenylgruppe som kan være valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe, og en heterosyklylgruppe som kan være valgfritt substituert med en gruppe valgt blant et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe.
5. Forbindelse i samsvar med krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et prodrug derav, hvor: Ring A er en umettet monosyklisk heterosyklisk ring som kan være valgfritt substituert med 1-3 substituenter, uavhengig valgt blant gruppen som består av et halogenatom, en lavere alkylgruppe valgfritt substituert med en lavere alkoksygruppe, en lavere alkoksygruppe valgfritt substituert med et halogen-atom eller en lavere alkoksygruppe, en sykloalkylgruppe, en sykloalkoksygruppe, og en oksogruppe; Ring B er en benzenring som kan være valgfritt substituert med 1-3 substituenter, uavhengig valgt blant gruppen som består av et halogenatom; en lavere alkylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en lavere alkoksygruppe eller en fenylgruppe; en lavere alkoksygruppe valgfritt substituert med et halogenatom eller en lavere alkoksygruppe; en sykloalkylgruppe; en sykloalkoksygruppe; en fenylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe eller en halo-lavere alkoksygruppe; en heterosyklylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe eller en halo-lavere alkoksygruppe; og en lavere alkylengruppe; og
6. Forbindelse i samsvar med krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et prodrug derav, hvor: Ring A er en umettet fusjonert heterobisyklisk ring som valgfritt kan være substituert med 1-3 substituenter, uavhengig valgt blant gruppen som består av et halogenatom, en lavere alkylgruppe valgfritt substituert med en lavere alkoksygruppe, en lavere alkoksygruppe valgfritt substituert med et halogen-atom eller en lavere alkoksygruppe, en sykloalkylgruppe, en sykloalkoksygruppe, og en oksogruppe; Ring B er en benzenring som valgfritt kan være substituert med 1-3 substituenter, uavhengig valgt blant gruppen som består av et halogenatom; en lavere alkylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en lavere alkoksygruppe eller en fenylgruppe; en lavere alkoksygruppe valgfritt substituert med et halogenatom eller en lavere alkoksygruppe; en sykloalkylgruppe; en sykloalkoksygruppe; en fenylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe eller en halo-lavere alkoksygruppe; en heterosyklylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe eller en halo-lavere alkoksygruppe; og en lavere alkylengruppe; og
7. Forbindelse i samsvar med krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et prodrug derav, hvor: Ring A er en umettet monosyklisk heterosyklisk ring eller en umettet fusjonert heterobisyklisk ring valgt blant gruppen som består av tiofen, dihydro-isoquinolin, dihydroisoksazol, triazol, pyrazol, dihydropyridin, dihydroindol, indol, indazol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, quinolin, og en isoindolin, hvor den heterosykliske eller heterobisykliske ring valgfritt kan være substituert med en substituent valgt blant et halogenatom, en lavere alkylgruppe, og en oksogruppe; Ring B er en benzenring som kan valgfritt være substituert med en substituent valgt blant et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, og en halo-lavere alkoksygruppe; og
8. Forbindelse i samsvar med krav 7, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et prodrug derav, hvor: Ring A er en umettet fusjonert heterobisyklisk ring valgt blant dihydro-isoquinolin, dihydroindol, indol, indazol, quinolin og isoindolin, hvor den hetero bisykliske ring valgfritt kan være substituert med en substituent valgt blant et halogenatom, en lavere alkylgruppe, og en oksogruppe, og Ring B er en benzenring som kan være valgfritt substituert med en substituent valgt blant et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, og en halo-lavere alkoksygruppe.
9. Forbindelse i samsvar med krav 8, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et prodrug derav, hvor den umettede fusjonerte heterobisykliske ring er dihydroindol, indol eller indazol.
10. Forbindelse i samsvar med krav 9, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et prodrug derav, hvor Ring B er en benzenring substituert med en lavere alkylgruppe.
11. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er valgt blant: 1- (B-D-glykopyranosyl)-3-(4-etylfenylmetyl)indazol, 2- (B-D- glykopyranosyl)-3-(4- etylfenylmetyl)indazol, 1-(B-D- glykopyranosyl)-3-(4- etylfenylmetyl)indol, og 1-(B-D- glykopyranosyl)-3-(ÆSJ-(4- etylfenylmetyl)-2,3-dihydroindol; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et prodrug derav.
12. Farmasøytisk sammensetning, som omfatter en forbindelse som angitt i et av kravene 1-11, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et prodrug derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
13. Farmasøytisk sammensetning i samsvar med krav 12, karakterisert ved at den ytterligere omfatter et annet antidiabetisk middel.
14. Anvendelse av en forbindelse angitt i et av de forannevnte krav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et prodrug derav, for fremstilling av et medikament for behandling eller forsinking av utvikling eller start av diabetes mellitus, diabetes retinopati, diabetes neuropati, diabetes nefropati, forsinket sårheling, insulinresistens, hyperglykemi, hyperinsulinemia, forhøyete blodnivåer av fettsyrer, forhøyete blodnivåer av glyserol, hyperlipidemia, obesitet, hypertriglyseridemia, Syndrom X, diabetiske komplikasjoner, aterosklerose, eller hypertensjon.
15. Anvendelse i samsvar med krav 14, for behandling av type 1 og 2 diabetes mellitus, hvor et ytterligere antidiabetisk middel, et middel for å behandle diabetiske komplikasjoner, et anti-obesitetsmiddel, et antihypertensivt middel, et antiplatemiddel, et anti-aterosklerosemiddel og/eller et hypolipidemisk middel valgfritt administreres i kombinasjon.
16. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I):
hvor Ring A, Ring B, X og Y er som definert i krav 1, som omfatter avbeskyttelse av en forbindelse av formel (II):
hvor Ring A, Ring B, X og Y er som definer i krav 1, R11a, R11b, R11c og R11d er hver uavhengig en beskyttende gruppe for en hydroksygruppe.
NO20120585A 2003-08-01 2012-05-18 Forbindelser, farmasøytiske sammensetninger og anvendelser av slike forbindelser, samt fremgangsmåter for fremstilling av nevnte forbindelser NO334706B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49153403P 2003-08-01 2003-08-01
PCT/JP2004/011312 WO2005012326A1 (en) 2003-08-01 2004-07-30 Novel compounds having inhibitory activity against sodium-dependant transporter

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20120585L true NO20120585L (no) 2006-05-02
NO334706B1 NO334706B1 (no) 2014-05-12

Family

ID=34115515

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20060220A NO333933B1 (no) 2003-08-01 2006-01-16 Forbindelser, farmasøytiske sammensetninger og anvendelser derav, samt fremgangsmåte for å fremstille nevnte forbindelser
NO20120585A NO334706B1 (no) 2003-08-01 2012-05-18 Forbindelser, farmasøytiske sammensetninger og anvendelser av slike forbindelser, samt fremgangsmåter for fremstilling av nevnte forbindelser
NO2014009C NO2014009I2 (no) 2003-08-01 2014-04-25 Forbindelser, farmasøytiske sammensetninger og anvendelser derav, samt fremgangsmåte for å fremstille nevnte forbindelser

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20060220A NO333933B1 (no) 2003-08-01 2006-01-16 Forbindelser, farmasøytiske sammensetninger og anvendelser derav, samt fremgangsmåte for å fremstille nevnte forbindelser

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2014009C NO2014009I2 (no) 2003-08-01 2014-04-25 Forbindelser, farmasøytiske sammensetninger og anvendelser derav, samt fremgangsmåte for å fremstille nevnte forbindelser

Country Status (36)

Country Link
US (3) US7943788B2 (no)
EP (4) EP3251679B1 (no)
JP (2) JP4130466B2 (no)
KR (2) KR100778988B1 (no)
CN (4) CN103214471B (no)
AR (1) AR045173A1 (no)
AU (1) AU2004260761B2 (no)
BE (1) BE2014C027I2 (no)
BR (1) BRPI0413232B8 (no)
CA (1) CA2534024C (no)
CR (2) CR8188A (no)
CY (3) CY1113813T1 (no)
DK (2) DK2896397T4 (no)
EA (2) EA010299B1 (no)
ES (4) ES2402098T5 (no)
FR (1) FR14C0034I2 (no)
HR (2) HRP20130124T4 (no)
HU (2) HUE037320T2 (no)
IL (2) IL173050A (no)
LT (1) LT2896397T (no)
LU (1) LU92426I2 (no)
ME (1) ME00411B (no)
MX (1) MXPA06001274A (no)
MY (1) MY143203A (no)
NL (1) NL300670I2 (no)
NO (3) NO333933B1 (no)
NZ (2) NZ575711A (no)
PL (2) PL1651658T5 (no)
PT (2) PT1651658E (no)
RS (1) RS53365B (no)
SG (1) SG145694A1 (no)
SI (2) SI2896397T2 (no)
TW (2) TWI365190B (no)
UA (1) UA83243C2 (no)
WO (1) WO2005012326A1 (no)
ZA (5) ZA200601685B (no)

Families Citing this family (215)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1020944C (zh) * 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
TWI309980B (en) 2003-03-14 2009-05-21 Yamanouchi Pharma Co Ltd C-glycoside derivatives or salts thereof
PT1651658E (pt) † 2003-08-01 2013-03-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Novos compostos que possuem actividade inibidora dirigida contra os transportadores dependentes do sódio
NZ549629A (en) * 2004-03-04 2010-06-25 Kissei Pharmaceutical Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
DK1730131T3 (da) 2004-03-16 2012-08-13 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituerede benzol-derivater, lægemiddel indeholdende disse forbindelser, deres anvendelse og fremgangsmåder til deres fremstilling
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP2008508213A (ja) * 2004-07-27 2008-03-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄ−グルコピラノシル−フェニル置換環状体、そのような化合物を含有する医薬品、それらの使用及びその製造方法
CA2581922A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 1-(.beta.-d-glycopyranosyl)-3-substituted nitrogenous heterocyclic compound, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
DE602005009745D1 (de) 2004-12-16 2008-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Glucopyranosyl-substituierte benzen-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
JP4496174B2 (ja) * 2005-01-31 2010-07-07 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
AR053329A1 (es) * 2005-01-31 2007-05-02 Tanabe Seiyaku Co Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt)
MY147375A (en) * 2005-01-31 2012-11-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Indole derivatives
CA2595257A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors
WO2006108842A1 (en) 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
UA91546C2 (uk) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
TW200726755A (en) * 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
JP5128474B2 (ja) 2005-07-27 2013-01-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する薬剤、それらの使用及びそれらの製造方法
JP5175191B2 (ja) 2005-08-30 2013-04-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グリコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法
RU2008113050A (ru) 2005-09-08 2009-10-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-(4-ЭТИНИЛБЕНЗИН)-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
AR056195A1 (es) * 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
AU2007216452A1 (en) 2006-02-15 2007-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
TWI370818B (en) 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
WO2007140191A2 (en) 2006-05-23 2007-12-06 Theracos, Inc. Glucose transport inhibitors and methods of use
TWI432446B (zh) 2006-07-27 2014-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用
TWI418556B (zh) * 2006-07-27 2013-12-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吲哚衍生物
TWI403516B (zh) * 2006-07-27 2013-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes
US20080027014A1 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel SGLT inhibitors
US8039441B2 (en) 2006-08-15 2011-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture
WO2008034859A1 (en) * 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CA2664920A1 (en) 2006-10-13 2008-04-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Thioglucose spiroketal derivative and use thereof as therapeutic agent for diabetes
US8283326B2 (en) 2006-10-27 2012-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of 4-(beta-D-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
UY30730A1 (es) * 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
EP2099791B1 (en) * 2006-12-04 2012-11-21 Janssen Pharmaceutica, N.V. Thienyl-containing glycopyranosyl derivatives as antidiabetics
KR101100072B1 (ko) * 2006-12-21 2011-12-29 고토부키 세이야쿠 가부시키가이샤 Ｃ-글리코시드 유도체의 제조방법 및 이의 합성 중간체
US7795228B2 (en) * 2006-12-28 2010-09-14 Theracos, Inc. Spiroheterocyclic glycosides and methods of use
WO2008103618A1 (en) * 2007-02-22 2008-08-28 University Of Utah Research Foundation Synthesis of novel xylosides and potential uses thereof
CN101652377A (zh) * 2007-04-02 2010-02-17 泰拉科斯有限公司 苄基化糖苷衍生物及其用法
AR066005A1 (es) * 2007-04-11 2009-07-15 Organon Nv Un metodo para la preparacion de un enantiomero de una benzazepina tetraciclica
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
RS56822B1 (sr) 2007-08-23 2018-04-30 Theracos Sub Llc Derivati (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-hloro-3-benzilfenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2h- piran-3,4,5-triola za upotrebu za lečenje dijabetesa
NO2200606T3 (no) 2007-09-10 2018-03-24
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
CL2008003653A1 (es) * 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
ES2541141T3 (es) 2008-01-31 2015-07-16 Astellas Pharma Inc. Composición farmacéutica para el tratamiento de las enfermedades del hígado graso
CL2009000309A1 (es) * 2008-02-13 2009-06-26 Sanofi Aventis Derivados fluoroglicosidos aromaticos, composicion farmaceutica que contenga estos compuestos, procedimiento para prepararla y su uso en el tratamiento de la diabetes tipo 1 y 2.
EP2668953A1 (en) 2008-05-22 2013-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions comprising an SGLT2 inhibitor with a supply of carbohydrate and/or an inhibitor of uric acid synthesis
RU2530494C2 (ru) 2008-08-22 2014-10-10 Теракос, Инк. Способ получения ингибиторов sglt2
BRPI0918841B8 (pt) 2008-08-28 2021-05-25 Pfizer derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol, seus cristais, composições farmacêuticas e usos
JP2012502953A (ja) * 2008-09-19 2012-02-02 ノバルティス アーゲー グルコシド誘導体およびｓｇｌｔ阻害剤としてのその使用
US9056850B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
AU2010212865A1 (en) 2009-02-13 2011-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh SGLT-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia
MY160123A (en) 2009-02-13 2017-02-28 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
CN101830876A (zh) * 2009-03-12 2010-09-15 上海恒瑞医药有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US20110009347A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
JP5658751B2 (ja) 2009-07-10 2015-01-28 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼンのための結晶化方法
IN2012DN02711A (no) * 2009-09-15 2015-09-11 Janssen Pharmaceutica Nv
EP2483286B1 (en) 2009-09-30 2016-07-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
BR112012007085B8 (pt) 2009-09-30 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Int processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glicopiranosila
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
HUE031375T2 (en) * 2009-10-14 2017-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
US8163704B2 (en) 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
SI2496583T1 (sl) 2009-11-02 2015-02-27 Pfizer Inc. Derivati dioksa-biciklo(3.2.1)oktan-2,3,4-triola
CN102115468B (zh) * 2009-12-31 2014-06-11 上海特化医药科技有限公司 一种2,5-二取代噻吩化合物的合成方法
CN102134226B (zh) * 2010-01-26 2013-06-12 天津药物研究院 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
US20140088027A1 (en) 2010-03-30 2014-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
AU2011237775A1 (en) 2010-04-06 2012-11-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
KR101869110B1 (ko) 2010-05-11 2018-06-19 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 카나글리플로진 함유 정제
SG185525A1 (en) 2010-05-11 2012-12-28 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical formulations comprising 1 - (beta-d-glucopyranosyl) - 2 -thienylmethylbenzene derivatives as inhibitors of sglt
US8217183B2 (en) 2010-05-18 2012-07-10 Corning Incorporated Methods of making fused thiophenes
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
ES2609791T3 (es) * 2010-07-06 2017-04-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Fórmula para tratamientos de co-terapia de diabetes
CN102372722A (zh) * 2010-08-10 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR101513234B1 (ko) * 2010-09-10 2015-04-17 주식회사 녹십자 Sglt2 억제제로서의 신규 티오펜 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
EA201390421A1 (ru) 2010-09-22 2013-09-30 Арена Фармасьютикалз, Инк. Модуляторы рецептора gpr119 и лечение связанных с ним нарушений
WO2012041898A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
CN102453026A (zh) * 2010-10-27 2012-05-16 上海艾力斯医药科技有限公司 C-芳基葡糖苷衍生物、制备方法及其应用
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN103965176B (zh) 2011-02-18 2016-03-16 凯惠药业(上海)有限公司 一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
KR101913587B1 (ko) 2011-04-13 2018-10-31 얀센 파마슈티카 엔.브이. Sglt2의 억제제로서 유용한 화합물의 제조 방법
US9487506B2 (en) 2011-04-13 2016-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Mineralocorticoid receptor antagonists
CN103619862A (zh) * 2011-04-14 2014-03-05 诺瓦提斯公司 糖苷衍生物及其用途
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
JP2014516038A (ja) * 2011-05-20 2014-07-07 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｓｇｌｔ−２の阻害物質として有用な化合物の調製プロセス
JP6117186B2 (ja) * 2011-05-20 2017-04-19 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｓｇｌｔ−２の阻害物質として有用な化合物の製造方法
KR101576589B1 (ko) * 2011-06-01 2015-12-10 주식회사 녹십자 Sglt2 억제제로서의 신규한 다이페닐메탄 유도체
AU2012264736A1 (en) 2011-06-03 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh SGLT-2 inhibitors for treating metabolic disorders in patients treated with neuroleptic agents
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN102827122B (zh) * 2011-06-17 2015-01-14 山东轩竹医药科技有限公司 糖苷衍生物
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013061105A2 (en) * 2011-10-28 2013-05-02 Debreceni Egyetem Glycogen phosphorylase inhibitors
WO2013090550A1 (en) * 2011-12-15 2013-06-20 National Health Research Institutes Novel glycoside compounds
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
CN103570671B (zh) * 2012-09-26 2016-03-30 上海天慈生物谷生物工程有限公司 一种降糖化合物及其制法和应用
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
US9505734B2 (en) 2012-12-17 2016-11-29 Tianjin Institute Of Pharmaceutical Research Phenyl C-glucoside derivative containing deoxyglucose structure, preparation method and use thereof
CN103910769B (zh) 2012-12-31 2018-10-02 上海璎黎药业有限公司 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用
JP6173427B2 (ja) * 2013-02-26 2017-08-02 田辺三菱製薬株式会社 α−ハロテトラアシルグルコースの製造方法
CA2903747C (en) * 2013-03-11 2021-08-10 Janssen Pharmaceutica Nv Dual sglt1/sglt2 inhibitors
WO2014159151A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Msd International Gmbh Methods for preparing sglt2 inhibitors
EP2968235B1 (en) 2013-03-15 2017-09-13 Janssen Pharmaceutica NV Combination of canagliflozin and probenecid for the treatment of hyperuricemia
PL2981269T3 (pl) 2013-04-04 2024-02-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Leczenie zaburzeń metabolicznych u zwierząt koniowatych
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
PT2981271T (pt) 2013-04-05 2019-02-19 Boehringer Ingelheim Int Utilizações terapêuticas de empagliflozina
HK1213818A1 (zh) 2013-04-05 2016-07-15 勃林格殷格翰国际有限公司 依帕列净的治疗用途
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EA033286B1 (ru) 2013-04-18 2019-09-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ лечения или отсрочки развития хронической болезни почек
MX355831B (es) 2013-05-08 2018-05-02 Lek Pharmaceuticals NOVEDOSOS HIDRATOS CRISTALINOS DE 1-(ß-D-GLUCOPIRANOSIL)-4-METIL-3 -[5-(4-FLUORO-FENIL)-2-TIENIL-METIL]-BENCENO.
US20160083374A1 (en) 2013-05-30 2016-03-24 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of canagliflozin and process for preparing thereof
CN104418834B (zh) * 2013-08-23 2017-09-15 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种抗糖尿病药物中间体的合成方法
WO2015051484A1 (en) 2013-10-12 2015-04-16 Theracos, Inc. Preparation of hydroxy-benzylbenzene derivatives
CN104557894A (zh) * 2013-10-18 2015-04-29 上海信谊药厂有限公司 坎格列汀晶型及其制备方法
RS64990B1 (sr) 2013-12-17 2024-01-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Sglt-2 inhibitor za primenu u lečenju metaboličkog poremećaja kod životinja iz roda mačaka
EA032558B1 (ru) 2014-01-23 2019-06-28 Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх Лечение метаболических расстройств у представителей собачьих
CN105939728A (zh) 2014-01-31 2016-09-14 詹森药业有限公司 用于治疗和预防肾病和脂肪肝病的方法
EP2918579A1 (en) 2014-03-14 2015-09-16 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-arylmethyl-5-aryl-thiophene
US10174010B2 (en) 2014-03-19 2019-01-08 Hangzhou Pushai Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Canagliflozin monohydrate and its crystalline forms, preparation methods and uses thereof
CN103936725B (zh) * 2014-04-01 2016-07-27 天津大学 卡格列净的c晶型及其结晶制备方法
FI3721882T3 (fi) 2014-04-01 2024-09-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aineenvaihduntahäiriöiden hoito hevoseläimissä
CN105001213B (zh) 2014-04-14 2020-08-28 上海迪诺医药科技有限公司 C-芳基糖苷衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
CN103980263B (zh) * 2014-04-17 2016-08-03 海门瑞一医药科技有限公司 卡格列净的合成工艺
EP2933255A1 (en) 2014-04-17 2015-10-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel crystalline form of 1-(beta-D-glucopyranosyl)-4- methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]benzene
CN103936800A (zh) * 2014-05-08 2014-07-23 安徽联创药物化学有限公司 1-(1-甲氧基吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的制备方法
TW201623321A (zh) * 2014-05-13 2016-07-01 韓美藥品股份有限公司 雙環衍生物及包含其之藥學組成物
EP2947077A1 (en) 2014-05-19 2015-11-25 LEK Pharmaceuticals d.d. Stereoselective synthesis of intermediates in the preparation of ß-C-arylglucosides
ES2711804T3 (es) * 2014-05-27 2019-05-07 Glenmark Pharmaceuticals Ltd Proceso para preparación de canagliflozina
CN105319294B (zh) * 2014-06-20 2021-03-30 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种分离测定卡格列净及其有关物质的方法
US20160002275A1 (en) * 2014-07-03 2016-01-07 Cadila Healthcare Limited Process for preparation and purification of canagliflozin
CN104119324B (zh) * 2014-07-23 2016-03-30 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种卡格列净的制备方法
CN104109157B (zh) * 2014-08-04 2016-05-25 山东康美乐医药科技有限公司 卡格列净的制备方法
EP2990029A1 (en) 2014-08-29 2016-03-02 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions comprising Canagliflozin
US20170247359A1 (en) 2014-09-05 2017-08-31 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of canagliflozin
CN104292209A (zh) * 2014-09-11 2015-01-21 浙江丽晶化学有限公司 一种制备2-(4-氟苯基)噻吩(化合物v)的新方法
CZ2014634A3 (cs) 2014-09-16 2016-03-23 Zentiva, K.S. Komplexy canagliflozinu a cyklodextrinů
EP3197429B1 (en) 2014-09-25 2024-05-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Combination treatment of sglt2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
CN104817554A (zh) * 2014-11-10 2015-08-05 镇江新元素医药科技有限公司 一类葡萄糖苷衍生物及其药物组合物
CN104447907A (zh) * 2015-01-14 2015-03-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含硝基联苯双葡萄糖苷结构化合物、其制备方法和用途
CN104447906A (zh) * 2015-01-14 2015-03-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 烷氧苯基双葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478969A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含烷氧苯基噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104447905A (zh) * 2015-01-14 2015-03-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含硝基苯和双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478968A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478962A (zh) * 2015-01-15 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类卤代苯基s-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
WO2016128995A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of sglt inhibitor compounds
CN105884755B (zh) * 2015-02-14 2019-05-28 正大天晴药业集团股份有限公司 氘修饰的碳甙衍生物
WO2016132998A1 (ja) * 2015-02-19 2016-08-25 Jnc株式会社 ベンゾチオフェンを有する液晶性化合物、液晶組成物および液晶表示素子
EP3262039A4 (en) * 2015-02-27 2018-11-14 MSN Laboratories Private Limited Process for the preparation of amorphous (1s)-1,5-anhvdro-1-[3-[[5-(4 fluorophennyl)-2-thienyl]methvl]-4-methylphenyl]-d-glucitol and its polymorphs thereof
CN104803977A (zh) * 2015-03-03 2015-07-29 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含四氮唑结构的ptp1b衍生物、其制备方法及用途
WO2016142950A1 (en) * 2015-03-11 2016-09-15 Harman Finochem Limited A novel process for preparing (2s,3r,4r,5s,6r)-2-{3-[5-[4-fluoro-phenyl)- thiophen-2-ylmethyl]-4-methyl-phenyl}-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3,4,5- triol and its stable amorphous hemihydrate form
ES2817526T3 (es) 2015-05-22 2021-04-07 Janssen Pharmaceutica Nv Forma cristalina anhidra de (1S)-1,5-anhidro-1-[3-[[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]metil]-4-metilfenil]-D-glucitol
CN104926803B (zh) * 2015-06-17 2017-12-22 南通常佑药业科技有限公司 一种新的sglt2抑制剂药物的制备方法
CZ2015435A3 (cs) 2015-06-25 2017-01-04 Zentiva, K.S. Pevné formy amorfního canagliflozinu
CN104987320A (zh) * 2015-08-03 2015-10-21 沧州那瑞化学科技有限公司 一种坎格列净中间体的制备方法
WO2017046730A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Laurus Labs Private Limited Co-crystals of sglt2 inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
WO2017046655A1 (en) * 2015-09-16 2017-03-23 Optimus Drugs (P) Ltd A novel process for the preparation of canagliflozin
US10370365B2 (en) 2015-09-16 2019-08-06 Optimus Drugs (P) Limited Process for the preparation of Canagliflozin
CZ2015729A3 (cs) 2015-10-13 2017-04-26 Zentiva, K.S. Příprava intermediátů pro syntézu Canagliflozinu a Dapagliflozinu
WO2017064679A1 (en) * 2015-10-15 2017-04-20 Lupin Limited Process for the preparation of amorphous canagliflozin
CN105503845A (zh) * 2015-12-01 2016-04-20 北京普德康利医药科技发展有限公司 去氟卡格列净化合物及其制备方法和应用
WO2017093949A1 (en) * 2015-12-04 2017-06-08 Dr. Reddy's Laboratories Limited Substantially pure canagliflozin
CN106892929B (zh) * 2015-12-17 2020-01-14 上海艾力斯医药科技有限公司 螺缩酮衍生物及其制备方法和应用
CN108368096B (zh) 2015-12-21 2021-12-10 詹森药业有限公司 用于获得坎格列净半水合物晶体的结晶程序
CN105541815B (zh) * 2015-12-24 2018-07-13 寿光富康制药有限公司 一种卡格列净的制备方法
WO2017141202A1 (en) 2016-02-17 2017-08-24 Lupin Limited Complex of sglt2 inhibitor and process for preparation thereof
PT3473621T (pt) * 2016-06-17 2021-10-04 Green Cross Corp Método de produção de derivados de difenilmetano
WO2018020506A1 (en) 2016-07-25 2018-02-01 Natco Pharma Ltd Process for the preparation of amorphous form of canagliflozin
EP3528800A1 (en) 2016-10-19 2019-08-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof
US20180125813A1 (en) 2016-11-10 2018-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN106588898A (zh) 2017-02-20 2017-04-26 浙江华海药业股份有限公司 一种卡格列净无定型的制备方法
CN110869380A (zh) 2017-05-09 2020-03-06 皮拉马尔企业有限公司 用于制备sglt2抑制剂和其中间体的方法
TWI835735B (zh) 2017-06-12 2024-03-21 比利時商健生藥品公司 減少或預防第ii型糖尿病患者中心血管事件之方法
CN108017612B (zh) * 2017-11-29 2020-06-09 南通常佑药业科技有限公司 一种坎格列净中间体的制备方法
BR112020010831A2 (pt) 2017-11-30 2020-11-10 Idorsia Pharmaceuticals Ltd composição farmacêutica, aprocitentan, e, método
JP2021520394A (ja) 2018-04-17 2021-08-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 医薬組成物、処置方法及びその使用
US11826376B2 (en) 2018-07-19 2023-11-28 Astrazeneca Ab Methods of treating heart failure with preserved ejection fraction employing dapagliflozin and compositions comprising the same
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
TW202024046A (zh) * 2018-09-06 2020-07-01 日商德山股份有限公司 β－Ｃ－芳基糖苷衍生物的製造方法
US12213970B2 (en) 2018-10-29 2025-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinyl sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
HRP20231608T1 (hr) 2018-10-29 2024-03-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivati piridinil sulfonamida, njihovi farmaceutski pripravci i njihove uporabe
JP7432598B2 (ja) 2018-11-05 2024-02-16 ベタゲノン アーベー 重度のインスリン抵抗性糖尿病の対象における糖尿病の治療方法
TW202103709A (zh) 2019-03-26 2021-02-01 比利時商健生藥品公司 用於治療患有慢性腎臟病之對象的方法
CN114727624A (zh) 2019-11-28 2022-07-08 勃林格殷格翰动物保健有限公司 Sglt-2抑制剂在非人哺乳动物的停奶中的用途
CN110981851A (zh) * 2019-12-24 2020-04-10 艾希尔（深圳）药物研发有限公司 一种卡格列净杂质的制备方法
CN118615450A (zh) 2020-02-17 2024-09-10 勃林格殷格翰动物保健有限公司 Sglt-2抑制剂用于预防和/或治疗猫科动物的心脏疾病的用途
CA3180674A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Bayer Aktiengesellschaft Combination of finerenone and a sglt2 inhibitor for the treatment and/or prevention of cardiovascular and/or renal diseases
WO2022022865A1 (en) 2020-07-27 2022-02-03 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
CN114630682A (zh) 2020-07-27 2022-06-14 阿斯利康(瑞典)有限公司 用达格列净治疗慢性肾脏病的方法
CN112159400B (zh) * 2020-09-30 2026-01-09 天地恒一制药股份有限公司 一种卡格列净α异构体的制备方法与应用
WO2022208172A1 (en) 2021-04-01 2022-10-06 Astrazeneca Uk Limited Systems and methods for managing prediabetes with a gliflozin sodium-glucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition
CN113429379A (zh) * 2021-06-28 2021-09-24 江苏法安德医药科技有限公司 一种lh-1801中间体及其制备方法和应用
EP4376830A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of renal diseases in non-human mammals
CA3223537A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in non-human mammals excluding felines, in particular canines
WO2023006745A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
IL314031A (en) 2021-12-30 2024-09-01 Newamsterdam Pharma B V Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
JP2025503136A (ja) 2022-01-26 2025-01-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 前糖尿病の治療又は２型糖尿病の発症リスクを低減する際に使用するためのダパグリフロジン
AU2023277704A1 (en) 2022-05-25 2024-12-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
KR20250161000A (ko) 2023-03-06 2025-11-14 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 특히 하나 이상의 sglt-2 억제제(들)를 포함하는 액상 약제학적 조성물의 전달을 위한 시스템
WO2024226537A1 (en) 2023-04-24 2024-10-31 Newamsterdam Pharma B.V. Amorphous obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
CN121175053A (zh) 2023-05-24 2025-12-19 勃林格殷格翰动物保健有限公司 包含一或多种sglt-2抑制剂及替米沙坦的非人类哺乳动物中肾脏疾病和/或高血压的组合治疗和/或预防
TW202508593A (zh) 2023-05-24 2025-03-01 德商百靈佳殷格翰維美迪加股份有限公司 包含一或多種sglt-2抑制劑及匹莫苯坦(pimobendan)及/或替米沙坦(telmisartan)之非人類哺乳動物心臟病之組合治療及/或預防
TW202525278A (zh) 2023-12-15 2025-07-01 愛爾蘭商阿斯特捷利康愛爾蘭有限公司 治療慢性腎病及高血壓之方法
WO2025160910A1 (en) * 2024-02-01 2025-08-07 New Wish Biotechnology Wuxi Co., Ltd. Indazole compound and pharmaceutical composition, preparation method and use thereof
WO2025224069A1 (en) 2024-04-23 2025-10-30 Bayer Aktiengesellschaft Co-crystals of finerenone, pecavaptan, and sglt2 inhibitors

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1476537A (fr) * 1965-05-10 1967-04-14 Chimetron Sarl Glucosides dérivés du benzimidazole
US4160861A (en) 1977-10-03 1979-07-10 Merck & Co., Inc. Method for the separation of antibiotic macrolides
US4584369A (en) 1981-07-31 1986-04-22 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Anti-leukemic beta-glycosyl C-nucleosides
JP2544609B2 (ja) 1986-10-07 1996-10-16 和光純薬工業株式会社 Ｔｃｎｑ錯体
ATE117553T1 (de) 1988-08-19 1995-02-15 Warner Lambert Co Substituierte dihydroisochinolinone und verwandte verbindungen als verstärker der letalen effekte von bestrahlung und bestimmten chemotherapeutika; ausgewählte verbindungen, analoga und verfahren.
HU203896B (en) 1988-10-26 1991-10-28 Biogal Gyogyszergyar Process for producing glycosides of aromatic amines
JPH04253974A (ja) 1991-02-05 1992-09-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd スルホニル尿素系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する除草剤
US5149838A (en) 1991-09-20 1992-09-22 Merck & Co., Inc. Intermediates for substituted azetidinones useful as anti-inflammatory and antidegenerative agents
GB9208161D0 (en) 1992-04-14 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
US5334225A (en) 1992-07-15 1994-08-02 Kao Corporation Keratinous fiber dye composition containing a 2-substituted amino-5-alkylphenol derivative coupler
US5731292A (en) 1992-11-12 1998-03-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Dihydrochalcone derivatives which are hypoglycemic agents
CA2102591C (en) * 1992-11-12 2000-12-26 Kenji Tsujihara Hypoglycemic agent
US6297363B1 (en) 1993-02-12 2001-10-02 Nomura Co., Ltd. Glycoside indoles
US5830873A (en) 1994-05-11 1998-11-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivative and a process for preparing the same
US5780483A (en) 1995-02-17 1998-07-14 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
ES2233982T3 (es) 1995-10-31 2005-06-16 Eli Lilly And Company Diaminas antitromboticas.
JP3059088B2 (ja) * 1995-11-07 2000-07-04 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
JPH09263549A (ja) 1996-01-25 1997-10-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体の製造法
ES2176600T3 (es) * 1996-12-26 2002-12-01 Tanabe Seiyaku Co Derivado de la propiofenona y procedimientos para su preparacion.
US6153632A (en) 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
JPH10324632A (ja) 1997-03-25 1998-12-08 Takeda Chem Ind Ltd 医薬組成物
JP2000034239A (ja) 1998-07-16 2000-02-02 Asahi Glass Co Ltd トリフルオロメチル化芳香族化合物の製造方法
JP3857429B2 (ja) 1998-07-17 2006-12-13 ポーラ化成工業株式会社 含硫黄抗真菌剤
US20020032164A1 (en) 1998-12-30 2002-03-14 Dale Roderic M. K. Antimicrobial compounds and methods for their use
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
US6627611B2 (en) * 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
AU2001232175B2 (en) 2000-03-03 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
HUP0300057A3 (en) 2000-03-17 2003-09-29 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxy benzylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates for the preparation of the derivatives
US6555519B2 (en) 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
US6683056B2 (en) * 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
ATE455785T1 (de) 2000-11-02 2010-02-15 Ajinomoto Kk Neue pyrazolderivate und diese enthaltende mittel gegen diabetes
US6476352B2 (en) 2000-12-18 2002-11-05 General Electric Company Laser beam stop sensor and method for automatically detecting the presence of laser beam stop material using a laser beam stop sensor
SI1354888T1 (sl) 2000-12-28 2009-10-31 Kissei Pharmaceutical Glukopiranoziloksipirazolni derivati in njihova uporaba v zdravilih
EP1364957B1 (en) * 2001-02-26 2008-12-31 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glycopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
DE60237580D1 (de) 2001-02-27 2010-10-21 Kissei Pharmaceutical Glykopyranosyloxypyrazolderivate und deren medizinische verwendung
JP4190290B2 (ja) 2001-03-02 2008-12-03 ユニバーシティー オブ ウエスタン オンタリオ 放射能標識された化合物のポリマー前駆体、ならびにその作製および使用法
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
ATE318272T1 (de) 2001-04-11 2006-03-15 Bristol Myers Squibb Co Aminosäurekomplexe von c-arylglycosiden zur behandlung von diabetes und verfahren
CA2445346C (en) 2001-04-27 2010-04-06 Ajinomoto Co., Inc. N-substituted pyrazole-o-glycoside derivatives and therapeutic agent for diabetes containing the same
GB0112122D0 (en) 2001-05-18 2001-07-11 Lilly Co Eli Heteroaryloxy 3-substituted propanamines
KR100882179B1 (ko) 2001-06-20 2009-02-06 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 함질소 복소환 유도체, 그것을 함유하는 의약 조성물, 그의약 용도 및 그 제조 중간체
JP4115105B2 (ja) 2001-07-02 2008-07-09 協和醗酵工業株式会社 ピラゾール誘導体
JPWO2003011880A1 (ja) 2001-07-31 2004-11-18 キッセイ薬品工業株式会社 グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
WO2003020737A1 (en) 2001-09-05 2003-03-13 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
EP1436411B1 (en) 2001-10-24 2005-12-14 Michael Burton Chromogenic enzyme substrates and method for detecting beta-d-ribofuranosidase activity
WO2003043621A1 (en) 2001-11-16 2003-05-30 Cutanix Corporation Pharmaceutical and cosmetic compositions containing oxy group-bearing aromatic aldehydes
US6617313B1 (en) 2002-03-13 2003-09-09 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside and process of isolation thereof from pterocarpus marsupium pharmaceutical composition containing the same and use thereof
US6562791B1 (en) * 2002-03-29 2003-05-13 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside, process for isolation thereof, pharmaceutical composition containing same and use thereof
KR20040099446A (ko) 2002-04-18 2004-11-26 아스트라제네카 아베 헤테로시클릭 화합물
DE10230605A1 (de) 2002-07-08 2004-01-29 Bayer Ag Substituierte Imidazotriazine
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
HRP20040814A2 (en) 2002-08-09 2005-06-30 Taisho Pharmaceutical Co. Aryl 5-thio-?-d-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same
AU2003262262A1 (en) 2002-08-27 2004-03-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
CA2512389A1 (en) 2003-01-03 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Methods of producing c-aryl glucoside sglt2 inhibitors
TWI309980B (en) * 2003-03-14 2009-05-21 Yamanouchi Pharma Co Ltd C-glycoside derivatives or salts thereof
JP2004300102A (ja) 2003-03-31 2004-10-28 Kissei Pharmaceut Co Ltd 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
AU2003902263A0 (en) 2003-05-12 2003-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Monosaccharide compounds
ATE541854T1 (de) 2003-06-20 2012-02-15 Kissei Pharmaceutical Pyrazolderivat, arzneimittelzusammensetzung, die dieses enthält, und zwischenprodukt für dessen herstellung
AR048282A1 (es) 2003-08-01 2006-04-19 Janssen Pharmaceutica Nv Indol- o - glucosidos sustituidos
US7094764B2 (en) 2003-08-01 2006-08-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzimidazole-, Benztriazole-, and benzimidazolone-O-glucosides
RS20060320A (sr) 2003-08-01 2008-08-07 Janssen Pharmaceutica N.V., Supstituisani indazol-o-glukozidi
US7094763B2 (en) 2003-08-01 2006-08-22 Janssen Pharaceutica, N.V. Substituted fused heterocyclic C-glycosides
PT1651658E (pt) † 2003-08-01 2013-03-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Novos compostos que possuem actividade inibidora dirigida contra os transportadores dependentes do sódio
UA86042C2 (en) 2003-08-01 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Substituted indazole-o-glucosides

Also Published As

Publication number Publication date
ES2844401T3 (es) 2021-07-22
HRP20130124T4 (hr) 2020-11-13
EP3251679A1 (en) 2017-12-06
BE2014C027I2 (no) 2023-12-14
ES2531660T3 (es) 2015-03-18
JP5065135B2 (ja) 2012-10-31
CN1829729A (zh) 2006-09-06
HRP20130124T1 (hr) 2013-04-30
ZA200603882B (en) 2010-03-31
ZA200603879B (en) 2010-01-27
ES2402098T5 (es) 2021-06-09
KR20070065454A (ko) 2007-06-22
SG145694A1 (en) 2008-09-29
EP2896397B2 (en) 2020-10-07
NO20060220L (no) 2006-05-02
EP1651658A1 (en) 2006-05-03
IL173050A0 (en) 2006-06-11
NO333933B1 (no) 2013-10-28
CN103214471A (zh) 2013-07-24
EP2514756B1 (en) 2014-12-17
WO2005012326A1 (en) 2005-02-10
PL1651658T3 (pl) 2013-05-31
PL2896397T3 (pl) 2018-03-30
NL300670I2 (no) 2016-09-22
LU92426I2 (fr) 2014-06-10
RS20060079A (sr) 2008-04-04
EP1651658B2 (en) 2020-08-12
ZA200700550B (en) 2009-08-26
US8222219B2 (en) 2012-07-17
HRP20171838T4 (hr) 2021-02-05
JP2007518683A (ja) 2007-07-12
CY2014016I1 (el) 2015-12-09
DK1651658T3 (da) 2013-02-18
US20120058941A1 (en) 2012-03-08
EP1651658B1 (en) 2013-01-16
AU2004260761B2 (en) 2008-01-31
TWI385177B (zh) 2013-02-11
HUS1400021I1 (hu) 2016-08-29
SI1651658T1 (sl) 2013-04-30
DK2896397T3 (da) 2017-11-06
KR100778988B1 (ko) 2007-11-28
FR14C0034I2 (fr) 2014-11-14
UA83243C2 (ru) 2008-06-25
BRPI0413232A (pt) 2006-10-03
BRPI0413232B8 (pt) 2021-05-25
NO2014009I2 (no) 2016-08-01
MEP61208A (en) 2011-05-10
NO334706B1 (no) 2014-05-12
US7943788B2 (en) 2011-05-17
PL1651658T5 (pl) 2020-11-30
PL2896397T5 (pl) 2023-06-19
ME00411B (me) 2011-10-10
IL173050A (en) 2011-06-30
NO2014009I1 (no) 2014-06-02
SI2896397T1 (en) 2018-01-31
JP4130466B2 (ja) 2008-08-06
CA2534024C (en) 2009-06-02
ES2402098T3 (es) 2013-04-26
EA015104B1 (ru) 2011-06-30
US8202984B2 (en) 2012-06-19
DK1651658T4 (da) 2020-11-09
AR045173A1 (es) 2005-10-19
IL206831A (en) 2012-06-28
EA200600351A1 (ru) 2006-08-25
SI1651658T2 (sl) 2020-12-31
IL206831A0 (en) 2011-08-01
ES2649737T5 (es) 2021-07-07
US20050233988A1 (en) 2005-10-20
MXPA06001274A (es) 2006-04-11
MY143203A (en) 2011-03-31
RS53365B (sr) 2014-10-31
CA2534024A1 (en) 2005-02-10
TWI365190B (en) 2012-06-01
ZA200603881B (en) 2010-01-27
PT1651658E (pt) 2013-03-07
HRP20171838T1 (hr) 2018-01-12
EP2514756A1 (en) 2012-10-24
CY1119814T1 (el) 2018-06-27
KR20060057589A (ko) 2006-05-26
PT2896397T (pt) 2017-11-23
CY1113813T1 (el) 2015-12-09
CN103214471B (zh) 2018-02-06
HK1086277A1 (en) 2006-09-15
LT2896397T (lt) 2017-11-27
EA010299B1 (ru) 2008-08-29
CY2014016I2 (el) 2015-12-09
CR11263A (es) 2010-05-19
NZ575711A (en) 2010-05-28
DK2896397T4 (da) 2020-11-16
BRPI0413232B1 (pt) 2018-03-06
SI2896397T2 (sl) 2020-12-31
ES2649737T3 (es) 2018-01-15
NZ545304A (en) 2009-04-30
HUE037320T2 (hu) 2018-08-28
EP2896397A1 (en) 2015-07-22
EP3251679B1 (en) 2020-12-16
CN103819465A (zh) 2014-05-28
US20110105424A1 (en) 2011-05-05
AU2004260761A1 (en) 2005-02-10
TW201038588A (en) 2010-11-01
EP2896397B1 (en) 2017-09-06
LU92426I9 (no) 2019-01-16
CN104109155A (zh) 2014-10-22
ZA200601685B (en) 2007-05-30
CR8188A (es) 2006-07-14
EA200800924A1 (ru) 2008-08-29
KR100942622B1 (ko) 2010-02-17
JP2008266328A (ja) 2008-11-06
TW200510441A (en) 2005-03-16
FR14C0034I1 (no) 2014-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20120585L (no) Forbindelser, farmasoytiske sammensetninger og anvendelser av slike forbindelser, samt fremgangsmater for fremstilling av nevnte forbindelser
US8785403B2 (en) Glucopyranoside compound
AU2008200240B2 (en) Novel compounds having inhibitory activity against sodium-dependent transporter
HK1086277B (en) Novel compounds having inhibitory activity against sodium-dependant transporter

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: MITSUBISHI TANABE PHARMA CORP, JP

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: MITSUBISHI TANABE PHARMA CORPORATION, JP

MM1K Lapsed by not paying the annual fees