CN105541815B

CN105541815B - 一种卡格列净的制备方法

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Publication number: CN105541815B
Application number: CN201510981375.5A
Authority: CN
Inventors: 杨大伟; 杨磊; 甲宗青; 国建辉; 王海鹏; 刘春玲; 朱素美; 宋伟国
Original assignee: SHOUGUANG FUKANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SHOUGUANG FUKANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2015-12-24
Filing date: 2015-12-24
Publication date: 2018-07-13
Anticipated expiration: 2035-12-24
Also published as: CN105541815A

Abstract

本发明涉及一种新的1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑4‑甲基‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基甲基]苯(卡格列净)的合成方法。通过2‑(4‑氟苯基)‑5‑[(5‑卤代‑2‑甲基苯基)甲基]噻吩与2,3,4,6‑四‑O‑(三甲基甲硅烷基)‑D‑葡萄糖酸‑1,5‑内酯溶在金属锂衍生物的催化下完成缩合反应，制得中间体Ⅱ；该中间体Ⅱ经催化加氢反应，进一步制得中间体Ⅲ，最后酸化水解得到化合物Ⅰ，即为卡格列净。本发明的方法以绿色环保的催化加氢技术代替剧毒的BF3/三乙基硅烷还原体系，工艺上更加安全，对环境友好、成本低，更加适合工业化生产。

Description

一种卡格列净的制备方法

技术领域

本发明属于药学领域，涉及一种药物的合成方法，更具体地为1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(卡格列净)的合成新方法。

背景技术

卡格列净(canagliflozin)，商品名为Invokana，由强生旗下杨森制药公司研发的新型SGLT2抑制剂，也是在美国获批的首个SGLT2类型糖尿病药物。用于治疗Ⅱ型糖尿病成人患者的治疗，以改善血糖控制。该药于2013年11月15日获得了欧盟委员会的批准。FDA于2014年8月8日批准强生旗下糖尿病复方药物Invokamet(卡格列净/二甲双胍，canagliflozin/metformin)，用于2型糖尿病成人患者的治疗。

卡格列净的化学名称为1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯，CAS号为842133-18-0，结构式如Ⅰ所示。

卡格列净为FDA批准的第一个SGLT2抑制剂，属于选择性钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂的一类新药，钠-葡萄糖共转运体是一种葡萄糖转运蛋白有两种亚型，SGLT2为其中一个亚型，在近肾小管表达，参与大部分的管腔中滤过的葡萄糖的重吸收，卡格列净能抑制SGLT2，使肾小管中的葡萄糖不能顺利冲吸收，降低肾葡萄糖阈(RTG)，从而降低血糖浓度。临床用于Ⅱ型糖尿病。卡格列净是上市的第一个SGLT2抑制剂，日服一次，即可达到降血糖效果。具有良好的耐受性，药物相互作用低，具有广阔的临床应用前景。目前已在多个国家上市。

目前，对卡格列净的制备方法国内外已有报道,WO2005/012326公开了，以5-溴-2-甲基苯甲醛为起始原料，经与2-氯噻吩反应，与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-葡萄糖酸-1,5-内酯缩合，再与甲磺酸的甲醇溶液发生反应得到卡格列净甲氧物，再与三甲基硅烷及三氟化硼乙醚溶液还原得到目标产物Ⅰ。

具体合成路线如下：

WO2009/035969及WO2012/140120公开了，以对氟溴苯为起始原料，与镁粉发生格式反应，再与2-溴噻吩反应得到2-(4-氟苯基)-噻吩，后者与5-碘-2-甲基苯甲酰氯反应，再经还原去羰基，与2,3,4,6-O-四特戊酰基-alpha-D-吡喃葡萄糖溴化物反应，水解脱保护基得到目标产物Ⅰ，具体合成路线如下：

以上现有技术公开的制备卡格列净的合成方法均比较复杂，合成难度大，步骤长，反应条件苛刻，后处理较为繁琐，路线总收率都不高，不适合工业化的生产。

发明内容

为了解决卡格列净合成中所遇到的问题，改变其合成方法复杂，合成难度大，步骤长，反应条件苛刻，后处理较为繁琐，路线总收率都不高，不适合工业化的生产的现状，本发明提供了一种反应条件温和，绿色环保，总收率高的制备卡格列净的新方法。

一种卡格列净的制备方法，其特征是:

将式Ⅳ化合物2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]噻吩与式Ⅴ化合物2,3,4,6-四-O-(三甲基甲硅烷基)-D-葡萄糖酸-1,5-内酯溶于有机溶剂中。

将反应体系降温至-30～0℃，再加入金属锂衍生物，形成反应液。

用饱和食盐水淬灭反应，经萃取浓缩，得中间体Ⅱ油状物。

中间体Ⅱ溶于有机溶剂中，经Pd/C催化加氢还原，过滤浓缩，得中间体Ⅲ油状物；经有机溶剂溶解后，稀酸洗，浓缩有机相得化合物Ⅰ，即为卡格列净。

合成路线如下所示：

注：化合物Ⅰ：卡格列净

中间体Ⅱ：1-[1-羟基-2,3,4,6-四-O-(三甲基硅烷基)-β-D-吡喃葡萄糖-1-基]-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯

中间体Ⅲ：1-[2,3,4,6-四-O-(三甲基硅烷基)-β-D-吡喃葡萄糖-1-基]-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯

化合物Ⅳ：2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]噻吩

化合物Ⅴ：2,3,4,6-四-O-(三甲基甲硅烷基)-D-葡萄糖酸-1,5-内酯

具体步骤如下：

(1)反应容器中加入THF，后加入化合物Ⅳ和Ⅴ，搅拌溶解至料液澄清，降温条件下缓慢滴加三甲基硅烷甲基锂，低温反应1～3h；反应完毕后加入饱和食盐水淬灭反应，搅拌萃取，有机相经盐洗、干燥及减蒸至干后得到中间体Ⅱ；

所述步骤(1)中化合物Ⅳ与化合物Ⅴ的摩尔比为1:1.0～2.0，优选为1:1.0～1.2；化合物Ⅳ与三甲基硅烷甲基锂的摩尔比为1:0.5～3.0，优选为1:1.0～2.0；所述THF的使用量为6.0～10.0ml/g化合物Ⅳ，优选为7.0～8.0ml/g化合物Ⅳ；

(2)将中间体Ⅱ由甲醇溶解后，加入还原催化剂Pd/C，室温通H2，反应1～5h；反应完毕后抽滤回收催化剂。滤液减压蒸干得中间体Ⅲ；

所述步骤(2)中所述的还原催化剂Pd/C的用量为中间体Ⅱ的2-10％质量比，优选5％-8％质量比；反应时间1～5h，优选2～3h。

(3)将步骤(2)所得中间体II以四氢呋喃和乙醇或甲醇溶解后，加入酸，10～40℃搅拌反应2～4h；反应完毕后加入萃取溶剂和水搅拌萃取，有机相经盐洗、干燥及减蒸至干后得到粗品卡格列净。

所述步骤(3)中所述的酸的用量为中间体Ⅲ的0.5～2.0摩尔当量，优选0.5～1.0摩尔当量；反应温度10～40℃，优选20～30℃。

上述各步骤中的萃取溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙腈、四氢呋喃、三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、乙醚、二乙醚、甲乙醚、甲基乙基酮中的一种、两种或多种的混合溶剂，步骤(1)和(3)中的萃取溶剂优选为乙酸乙酯。

该发明的有益效果是：

本发明采用活泼性更高的三甲基硅烷甲基锂代替正丁基锂，反应迅速且易于操作，后处理简单，易于工业化生产。

本发明还采用绿色环保的Pd/C催化加氢还原技术代替三氟化硼乙醚还原体系，不仅降低了生产过程中因使用三氟化硼乙醚带来的安全风险，同时生产过程更加安全环保。

相比现有技术，所使用的原料简单易得，操作方便，更有利于工业化反应的进行。

质量和收率均高于其他专利。产品的纯度≥99.9％，收率≥75％。

由于本专利采用Pd/C还原技术，还原条件温和，不易生成卡格列净a-构型杂质，粗品纯度大大提高，进一步降低了精制工艺操作的复杂性。

具体实施方式

实施例1

向1L三口瓶中加入化合物Ⅳ(47.5g，116.34mmol)、化合物Ⅴ(59.64g，127.97mmol)和四氢呋喃(400ml)。将所得混合物冷却至-20℃后，用滴液漏斗向混合物中缓慢滴加己烷(268ml)中的0.65M三甲基硅烷甲基锂，使内部温度保持在低于或等于-20℃.加完后，用饱和食盐水淬灭反应并使之升温至室温。乙酸乙酯萃取，分离各相、干燥(无水硫酸钠)。过滤并浓缩以得到粘稠状中间体Ⅱ(82g，分子量748)。

将上步所得中间体Ⅱ以300ml甲醇溶解后，加入5gPd/C后。开始通H2，室温搅拌3h，HPLC检测反应完成后抽滤回收催化剂。滤液减压浓缩，得粘稠状中间体Ⅲ(70.5g，分子量718)。

¹H NMR(400MHZ,DMSO-d₆)δ：0.13～0.20(m，36H，CH₃)2.26(s，3H，PhCH₃)，2.92(d，j＝8.4Hz，1H，OH)，3.16～3.26(m，4H)，3.42～3.46(m，1H)，3.69～3.73(m，1H)。

将上步所得中间体Ⅲ以200mlTHF与100ml甲醇溶解后，加入12g盐酸(质量分数30％)。控制温度为30℃，水解搅拌3h，TLC监测反应完成后加入100ml水淬灭反应。后加入乙酸乙酯萃取，分离各相、干燥(无水硫酸钠)。过滤并浓缩以得到淡黄色固体即为化合物Ⅰ卡格列净40.5g。三步反应收率为78.5％，纯度99.9％。

ESI-MS(m/z):445.5[M+H]⁺,462.2[M+NH₄]⁺；元素分(C₂₄H₂₅FO₅S):

实测值(计算值，％)：C 63.58(63.56)，H 5.82(5.78)，F 4.13(4.19)，S 7.05(7.07)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.26(s,3H,PhCH3),3.16～3.26(m,4H),3.42～3.46(m,1H),3.693.73(m,1H),3.97(d,j＝9.2Hz,1H),4.10(d,j＝16.0Hz,1H),4.16(d,j＝16.0Hz,1H,CH2),4.47(t,j＝5.4Hz,1H),4.77(d,j＝5.2Hz,1H),4.97(s,2H),6.81(s,2H),7.13～7.29(m,6H,PhH),7.60(t,j＝6.6Hz,2H).

实施例2

向1L三口瓶中加入化合物Ⅳ(47.5g，116.34mmol)、化合物Ⅴ(59.64g，127.97mmol)和四氢呋喃(400ml)。将所得混合物冷却至-20℃后，用滴液漏斗向混合物中缓慢滴加己烷(268ml)中的0.65M三甲基硅烷甲基锂，使内部温度保持在低于或等于-20℃.加完后，用饱和食盐水淬灭反应并使之升温至室温。乙酸乙酯萃取，分离各相、干燥(无水硫酸钠)。过滤并浓缩以得到粘稠状中间体Ⅱ(83g，分子量748)。

将上步所得中间体Ⅱ以300ml甲醇溶解后，加入(实施例一)回收Pd/C。开始通H2，室温搅拌3h，HPLC检测反应完成后抽滤回收催化剂。滤液减压浓缩，得粘稠状中间体Ⅲ(71g，分子量718)。

将上步所得中间体Ⅲ以200mlTHF与100ml甲醇溶解后，加入12g盐酸(质量分数30％)。控制温度为30℃，水解搅拌3h，TLC监测反应完成后加入100ml水淬灭反应。后加入乙酸乙酯萃取，分离各相、干燥(无水硫酸钠)。过滤并浓缩以得到淡黄色固体即为化合物Ⅰ卡格列净41g。三步反应收率为79.3％，纯度99.95％。

实施例3

向1L三口瓶中加入化合物Ⅳ(47.5g，116.34mmol)、化合物Ⅴ(59.64g，127.97mmol)和四氢呋喃(400ml)。将所得混合物冷却至-20℃后，用滴液漏斗向混合物中缓慢滴加己烷(268ml)中的0.65M三甲基硅烷甲基锂，使内部温度保持在低于或等于-20℃.加完后，用饱和食盐水淬灭反应并使之升温至室温。乙酸乙酯萃取，分离各相、干燥(无水硫酸钠)。过滤并浓缩以得到粘稠状中间体Ⅱ(82.5g，分子量748)。

将上步所得中间体Ⅱ以300ml甲醇溶解后，加入(实施例一)回收Pd/C。开始通H2，室温搅拌3h，HPLC检测反应完成后抽滤回收催化剂。滤液减压浓缩，得粘稠状中间体Ⅲ(72g，分子量718)。

将上步所得中间体Ⅲ以200mlTHF与100ml甲醇溶解后，加入12g盐酸(质量分数30％)。控制温度为30℃，水解搅拌3h，TLC监测反应完成后加入100ml水淬灭反应。后加入乙酸乙酯萃取，分离各相、干燥(无水硫酸钠)。过滤并浓缩以得到淡黄色固体即为化合物Ⅰ卡格列净42g。三步反应收率为81.2％，纯度99.95％。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims

1.一种卡格列净的合成方法，包括如下步骤：

1)将式Ⅳ化合物2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]噻吩与式Ⅴ化合物2,3,4,6-四-O-(三甲基甲硅烷基)-D-葡萄糖酸-1,5-内酯溶于四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物中，所述化合物Ⅳ的用量为化合物Ⅴ的1.0～1.2摩尔当量；所述的金属锂烷基衍生物的用量为式Ⅳ化合物的1.0～2.0摩尔当量，所述卤代为溴或碘；

2)将反应体系降温至-30～0℃，再加入三甲基硅烷甲基锂，形成反应液；

3)用饱和食盐水淬灭反应，经萃取浓缩，得中间体Ⅱ油状物，中间体Ⅱ化学式为

4)中间体Ⅱ溶于有机溶剂中，经Pd/C催化加氢还原，还原催化剂的用量为中间体Ⅱ的5-8wt％，过滤浓缩，得中间体Ⅲ油状物，中间体Ⅲ化学式为

经有机溶剂溶解后，盐酸、硫酸、甲基磺酸、三氟乙酸或三氟甲基磺酸中的一种或两种以上混合物水解，所述的酸的用量为中间体Ⅲ的0.5～1.0摩尔当量，浓缩有机相得化合物Ⅰ，即为卡格列净。