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CN102453026A - C-芳基葡糖苷衍生物、制备方法及其应用 - Google Patents

C-芳基葡糖苷衍生物、制备方法及其应用 Download PDF

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CN102453026A
CN102453026A CN2010105234657A CN201010523465A CN102453026A CN 102453026 A CN102453026 A CN 102453026A CN 2010105234657 A CN2010105234657 A CN 2010105234657A CN 201010523465 A CN201010523465 A CN 201010523465A CN 102453026 A CN102453026 A CN 102453026A
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罗会兵
郭建辉
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Shanghai Allist Pharmaceuticals Inc
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Shanghai Allist Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本发明公开了一种C-芳基葡糖苷衍生物、制备方法及其应用。本发明所述衍生物是与肠或肾脏的葡萄糖再吸收有关的钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，具有良好的尿糖排泄作用，从而可用作治疗糖尿病和相关疾病的治疗剂。

Description

C-芳基葡糖苷衍生物、制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及一种抑制与肠或肾脏的葡萄糖再吸收有关的钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)活性的C-芳基葡糖苷衍生物及其制备方法，以及这类衍生物在治疗糖尿病和相关疾病上的应用。
背景技术
糖尿病(Diabetes)发病率逐年升高，严重危害人类健康。在糖尿病患者中，绝大多数为II型(即非胰岛素依赖型)糖尿病患者，其特征在于胰岛素抵抗。高血糖为II型糖尿病的标志，并被认为是形成糖尿病并发症的主要危险因素。目前在临床上使用的抗糖尿病药物主要有二甲双胍、磺酰脲类和胰岛素敏感增强剂。二甲双胍和磺酰脲偶尔表现出乳酸性酸中毒和低血糖等副作用。胰岛素敏感增强剂偶尔观察到浮肿、肥胖等副作用。近年来上市的抗糖尿病药物还有噻唑烷二酮类药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂等，这些药物具有良好的治疗效果，但长期使用存在安全性问题。因此，为了解决这些问题，需要开发新型机制的抗糖尿病药物。
2型钠葡萄糖转运子(SGLT2)是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点。SGLT2是含14个跨膜片段的672个氨基酸蛋白，其主要表达于肾近端小管前S1节段中。SGLT2的作用是吸收尿中的葡萄糖，并将其返回到血液中。SGLT2的选择性抑制将有望通过增加葡萄糖在尿中的排泄，使血浆葡萄糖正常化，由此增加胰岛素的敏感性，并延迟糖尿病并发症的发展。由于SGLT2抑制剂不介入葡萄糖代谢，它可以作为血糖控制主流方法的补充手段。因此，期望快速开发对人SGLT2有强力抑制活性且为新机制的抗糖尿病药。这种药物在促进有尿排泄过量葡萄糖并因此减少体内所聚集的葡萄糖的同时，也可对肥胖有预防或减轻作用。
经临床研究表明，从天然物质中分离得到的葡萄糖衍生物根皮苷(phlorizin，结构如下式所示)可阻碍过剩的葡萄糖在肾脏的再吸收，促进葡萄糖的排泄，具有降血糖的作用(rossetti，L，et al.J.Clin.Invest.，第80卷，1037项，1987年；第79卷，1510项，1987年)。根皮苷经结构改造，相关类似物可分为碳环O-糖苷衍生物、杂环O-糖苷衍生物、碳环C-糖苷衍生物、杂环C-糖苷衍生物、N-糖苷衍生物等。作为SGLT2特异性抑制剂，根皮苷或上述密切相关的类似物能促进葡萄糖的排泄，但无低血糖的副作用，在患有糖尿病的狗实验中能抑制葡萄糖重摄取过程，从而导致血浆葡萄糖水平的正常化。
Figure BSA00000322732600021
据研究报道，口服给与碳环O-糖苷衍生物、杂环O-糖苷衍生物时，葡萄糖苷键被存在于小肠的β-糖苷酶水解，未变化体的吸收效率差。百时美施贵宝公司的国际专利申请WO01/27128报道了将碳环O-糖苷衍生物、杂环O-糖苷衍生物变成化学稳定的碳环C-糖苷衍生物、杂环C-糖苷衍生物，并公开了下列结构的化合物
Figure BSA00000322732600022
其中A是O，S，NH或(NH2)n，n为0-3；
R1，R2和R2a独立地为氢，OH，烷基，CF3，OCHF2，OCF3或卤素等；
R3和R4独立地为氢，OH，O-芳基，OCH2-芳基，烷基，环烷基，CF3，-OCHF2，-OCF3，卤素等。据报道，这些化合物是SGLT2转运蛋白的抑制剂，并因此代表了治疗糖尿病及其并发症的一种方式。
百时美施贵宝公司的国际专利申请WO2003099836进一步公开了一种抑制SGLT2的化合物，其具有如下式结构，后被称为dapagliflozin。此发明提供了单独应用SGLT2抑制量的上述化合物或联合应用SGLT2抑制量的上述化合物和其它抗糖尿病试剂或其它治疗试剂来治疗糖尿病和相关疾病的方法。中国专利ZL03811353.8已公开此化合物制备方法。中国专利分案申请200910158686.6公开了此化合物联合给药治疗糖尿病和相关疾病的用途。Dapagliflozin是一种选择性较好的SGLT2抑制剂，目前已进入临床III期试验，具有调控糖尿，控制血糖和减轻体重的作用。其副作用主要为低血糖和阴道感染。
WO98/31697公开了下列结构的化合物
Figure BSA00000322732600032
其中Ar包括苯基、联苯基、二苯基甲烷、二苯基乙烷和二苯基醚，及R1为葡糖苷，R2为H、OH、氨基、卤素、羧基、烷基、环烷基或甲酰胺基，R3为氢、烷基或酰基，k、m和n分别独立为1-4。WO98/31697中所公开的化合物的一个亚组包括下面结构的化合物
Figure BSA00000322732600033
其中A为O或(CH2)x，X＝0-3；R3是氢，烷基或酰基，n为1-4；R2是氢，烷基，OH，NH2，卤素，CO2H或甲酰胺基，k为1-4。它们被公开用于治疗或预防炎性疾病、自身免疫性疾病、感染、癌症和癌症转移、再灌注紊乱、血栓形成、溃疡、创伤、骨质疏松症、糖尿病以及动脉粥样硬化及其他疾病。
WO2005/012326中所公开的化合物的一个亚组包括下面结构的化合物
Figure BSA00000322732600034
其中环A为被任意取代的不饱和单杂环；环B为被任意取代的不饱和单杂环，或被任意取代的不饱和稠和杂双环；X为C或N原子；Y为-(CH2)n-，其中n为1或2。
WO2005/012326中所公开的化合物的一个亚组包括下面结构的化合物
Figure BSA00000322732600041
其中环A为被任意取代的苯环，B为被任意取代的不饱和单杂环，或被任意取代的不饱和稠和杂双环。它们被公开作为SGLT2抑制剂。此发明进一步公开了一种抑制SGLT2的化合物，其具有如下式结构，后被称为Canagliflozin。强生公司正在开展Canagliflozin的临床III期试验。Canagliflozin属于SGLT-2抑制剂，通过抑制SGLT-2可使尿液中的葡萄糖含量显著增加，从而达到治疗作用。Canagliflozin口服生物利用度高，能有效改善患者血糖水平，并降低体重。研究数据表明，那些单独用甲福明二甲双胍(Metformin)治疗但收效甚微的糖尿病患者转而使用Canagliflozin和Metformin联合治疗之后效果更好，这得益于药物抑制SGLT2的作用机理。
Figure BSA00000322732600042
WO2008/042688公开了下列结构的化合物
Figure BSA00000322732600051
A为被任意取代的芳基、环烷基或杂环；X为O、S或NR3；当X是O时，R1为OR1A，SR1A，SOR1A，SO2R1A或N(R1A)2；当X是S时，R1为氢，OR1A，SR1A，SOR1A或SO2R1A；当X是NR3时，R1为OR1A，SR1A，SOR1A，SO2R1A，或R1A；其中R1A为独立的氢或被任意取代的烷基，芳基或杂环；R2为氟或OR2A；R2A，，R2B和R2c分别为独立的氢，或被任意取代的烷基，C(O)烷基，C(O)芳基或杂环；R3是氢，C(O)R3A，CO2R3A，CON(R3B)2，或被任意取代的烷基，芳基或杂环；R3A为被任意取代的烷基或芳基；R3B为独立的氢或被任意取代的烷基或芳基。
WO2008/042688中所公开的化合物的一个亚组包括下面结构的化合物
Figure BSA00000322732600052
其中X，R1和R2同上；R6和R7分别为独立的氢，羟基，卤素，氨基，硝基，C≡CR6A，OR6A，SR6A，SOR6A，C(O)R6A，CO2R6A，CO2H，CON(R6A)(R6A)，CONH(R6A)，CONH2，NHC(O)R6A，NHSO2R6A，或被任意取代的烷基，芳基或杂环；其中R6A为被任意取代的烷基，芳基或杂环；m为1-3；n为1-3。它们被公开用于治疗糖尿病和肥胖症。
综上所述，在根皮苷结构基础上有效寻求高效低毒的特异性SGLT2抑制剂成为当前抗糖尿病研究的一大热点。
发明内容
本发明提供了一种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，
Figure BSA00000322732600061
其中X为O或S；
R1和R2分别独立地为氢、-OH、-SH、-NH2、-NO2、-CN、-COH、-COOH、-CONH2、卤素、C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、-S-C1-C4烷基、-SO-C1-C4烷基、-SO2-C1-C4烷基、-CO-C1-C4烷基、-CO2-C1-C4烷基、-CONH-C1-C4烷基、-C≡C-C1-C4烷基、-NHSO2-C1-C4烷基、-NHCO-C1-C4烷基或-C3-C6环烷基；
R3为氢、-OH、-SH、-NH2、-NO2、-CN、-COH、-COOH、-CONH2、卤素、-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、-S-C1-C4烷基、-CO-C1-C4烷基、-CO2-C1-C4烷基、-CONH-C1-C4烷基、带有1～3个选自A组取代基的芳基、带有1～3个选自A组取代基的杂芳基、带有1～3个选自A组取代基的环烷基、带有1～3个选自A组取代基的含氮饱和杂环或带有1～3个选自A组取代基的含氮部分不饱和杂环，
其中，A组包括：氢、卤素、-OH、-SH、-NH2、-NO2、-CN、-COH、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、-NH-C1-C4烷基、-S-C1-C4烷基、-SO2-C1-C4烷基、-CO-C1-C4烷基、-CO2-C1-C4烷基、-CONH-C1-C4烷基、-芳基、-O-芳基、-NH-芳基、-S-芳基、-SO2-芳基、-CO-芳基、-CO2-芳基、-CONH-芳基、-环烷基、杂芳基、-含氮饱和杂环、-含氮部分不饱和杂环；
R4为-O-R5、-S-R5、-SO-R5、-SO2-R5，R5为-C1-C4烷基或-C3-C8环烷基；
m为1、2或3；
n为1或2。
在本发明中，术语“芳基”是指芳香族烃环基，优选是碳原子数为6～14个的芳基，如苯、萘，更优选是苯基。
在本发明中，术语“杂芳基”是指含有1-4个选自N、S、O杂原子的5-6元单杂环或其和苯环稠合而成的2环式杂环，它是不饱和的。这里，作为单杂环，优选是5-6元单环杂芳基，特别优选的是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基，其中更好的是咪唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基和吡嗪基；作为2环式杂环，优选是苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基。
在本发明中，术语“含氮饱和杂环”是指含有1-4个选自N、O或S原子的5-6元含氮杂环，它是饱和的。这里，作为含氮杂环，优选是5-6元单环含氮饱和杂环，特别优选的是吡咯烷基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、三唑基，其中更优选的是吡咯烷基、哌啶基或吗啉基。
在本发明中，术语“含氮部分不饱和杂环”是指含有1-4个选自N、O或S原子的5-6元含氮杂环，它是部分不饱和的。这里，作为含氮部分不饱和杂环，优选是5-6元单环含氮部分不饱和杂环，更优选的是吡咯啉基、吡唑啉基，特别优选的是吡咯啉基。
在本发明中，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘，优选氯或氟。
在本发明中，术语“C1-C4烷基”是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；优选甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。
在本发明中，术语“C3-C8环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选环丙基、环丁基或环己基。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)化合物中的X为S，R4为-S-CH3。
在本发明另一个优选的实施方案中，通式(I)化合物中R1和R2分别独立地为氢、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、卤素、-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基或-C3-C6环烷基，m和n均为1，R1可以是邻位、间位或对位取代，优选间位取代。
在本发明更为优选的实施方案中，通式(I)化合物中R1为氢、卤素或-C1-C4烷基，m为1，其中R1尤其优选氯或甲基；R2为氢、卤素或-C1-C4烷基，n为1，其中R2尤其优选氢。
在本发明优选的实施方案中，通式(I)化合物中的R3为卤素、带有1～3个选自A组取代基的芳基、带有1～3个选自A组取代基的杂芳基、带有1～3个选自A组取代基的含氮饱和杂环或带有1～3个选自A组取代基的含氮部分不饱和杂环，
其中，A组包括：氢、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-COOH、-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基。
在本发明优选的实施方案中，通式(I)化合物中的R3为卤素，优选氟、氯。
在本发明优选的实施方案中，通式(I)化合物中的R3为带有1～3个选自A组取代基的苯基，其中，A组包括：氢、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-COOH、-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基；在更为优选的方案中，A为卤素。
在本发明优选的实施方案中，通式(I)化合物中的R3为带有1～3个选自A组取代基的吡啶基，其中，A组包括：氢、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-COOH、-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基；在更为优选的方案中，A为卤素。
本发明中，作为通式(I)所表示的化合物，具体优选的化合物为：
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-((5-(4-氟苯基)噻吩基)-2-亚甲基)-4-氯-苯基)-6-甲基硫-四氢吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-((5-(4-氟苯基)噻吩基)-2-亚甲基)-4-甲基苯基)-6-甲基硫-四氢吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-((5-(4-氟吡啶基)噻吩基)-2-亚甲基)-4-氯-苯基)-6-甲基硫-四氢吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-((5-(4-氯)噻吩基)-2-亚甲基)-4-氯-苯基)-6-甲基硫-四氢吡喃-3，4，5-三醇，
或它们药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种制备通式(I)化合物的方法，它包括以下步骤：
Figure BSA00000322732600091
其中，X，R1，R2，R3，R4，m和n如上文所述。
以(3aS，5S，6R，6aS)-6-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2.2-二甲基-四氢呋喃并[2，3-d][1，3]-二氧杂环戊烯-5-基]-甲醛为起始原料，加入式I(a)的碘化物或溴化物，得到醇I(b)；在醋酸或硫酸存在下用醇和水处理I(b)，得到化合物I(c)；将I(c)加入到溴化氢在醋酸溶液中，在适宜温度条件下反应得到化合物I(d)，化合物不经分离纯化，直接与亲核试剂硫醇钠或硫醇反应得到化合物I(e)；经过可使用本领域中公知的方法将化合物I(e)生成目标化合物I(f)。
本发明还包含通式(I)化合物在药学上可接受的盐，术语“药学上可接受的盐”是指相对无毒的本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。所述酸加成盐为式(I)化合物与合适的无机酸或者有机酸形成的盐，这些盐可在化合物最后的分离和提纯过程中制备，或者是使纯化的化合物以其游离碱形式与适宜的有机酸或无机酸进行反应，再将形成的盐分离而制成。代表性酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。
所述碱加成盐为式(I)化合物与合适的无机碱或者有机碱形成的盐，包括例如与碱金属、碱土金属、季铵阳离子形成的盐，如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、四甲基季铵盐、四乙基季铵盐等；胺盐，包括与氨(NH3)、伯胺、仲胺或叔胺形成的盐，如：甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、三乙胺盐、乙胺盐等。
利用本发明所得的化合物或其药学上可接受的盐可给药于人，可以口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药(粉剂、软膏剂或滴剂)。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、娇味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明还提供了一种药物组合物，它含有0.1-50mg本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还提供了一种治疗疾病的方法，所述疾病可通过促进尿糖排泄而得以减轻或治疗，如II型糖尿病，包括步骤：给需要治疗的病人使用0.1-50mg/kg体重/天的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐可以单独给药，或者与其他药学上可接受的治疗剂联合给药，特别是与其他抗糖尿病药物组合。所述治疗剂包括但不限于：双胍类药物，如二甲双胍；噻唑烷二酮类药物，如曲格列酮，罗格列酮，吡咯列酮；α-葡萄糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖，付格列波糖，米格列醇；磺酰脲类胰岛素促分泌剂，如格列本脲，格列吡嗪，格列波脲，格列齐特，格列美脲；餐后血糖调节剂瑞格列奈等；PPARα/γ双激动剂；DPP-IV抑制剂；PTP1B抑制剂等。待组合的各成分可同时或顺序地给予，以单一制剂形式或以不同制剂的形式给予。所述组合不仅包括本发明的化合物和一种其它活性剂的组合，而且包括本发明的化合物和两种或更多种其它活性剂的组合。
本发明化合物能够促进尿糖排泄，可用于制备治疗糖尿病的药物。促进尿糖排泄的药效可用常规方法测定，一种优选的评价方法为检测本发明化合物对正常大鼠尿糖排泄的影响试验。试验方法：SD大鼠，雄性，30只，200g左右(7周龄)。受试化合物，纯度97.8％，用0.75％CMC-Na配制。阳性对照药(Dapagliflozin)，纯度98％，用0.75％CMC-Na配制。SD大鼠适应性喂养7天后放入代谢笼内，禁食过夜(18h)，自由饮水，收集基础尿样后将30只大鼠进行称重并随机分为5组，每组6只。按低、中、高三个剂量给药。给药后15min灌胃给予50％葡萄糖溶液(2g/kg)。为保证24h尿液收集完整，给药后立即将大鼠放入代谢笼，给予葡萄糖溶液后1h添加饲料。收集药后24小时尿液，计算尿液容量并检测尿糖浓度。
使用SPSS 12.0软件进行分析，计量资料采用“平均值±标准差”表示。多组资料的比较采用方差分析(One-way ANOVA)。P＜0.05为具有统计学差异。
附图说明
附图1是正常大鼠一次性口服灌胃实施例1化合物和阳性对照药(dapagliflozin)后24小时尿量排泄值。
附图2是正常大鼠一次性口服灌胃实施例1化合物和阳性对照药(dapagliflozin)后24小时尿糖量排泄值。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。
具体实施方式
实施例1
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-((5-(4-氟苯基)噻吩基)-2-亚甲基)-4-氯-苯基)-6-甲基硫-四氢吡喃-3，4，5-三醇的合成
Figure BSA00000322732600121
通过以下几个步骤制备标题化合物。
1)化合物1(b)的合成：
Figure BSA00000322732600131
向装有LiCl(1.0g，23.66mmol)的单口瓶中加入THF(10mL)缓慢加入i-PrMgCl溶液(23.66mmol，12mL)。滴加完毕后，室温下搅拌2小时。然后将此体系置于冰水浴下，用THF(10mL)稀释，分批加入1(a)(3.3g，9.46mmol)，然后维持此温度搅拌1小时，然后加入固体1(a′)(2.3g，8.5mmol)，继续搅拌1小时，然后用饱和的NH4Cl溶液淬灭，乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)得一淡黄色固体2.1g.此化合物(535mg，1.1mmol)溶于甲醇(9mL)，室温下加入CeCl3·7H2O(490mg，1.32mmol)，搅拌20分钟至全溶后，冷却至-78℃，NaBH4(50mg，1.32mmol)分批加入，一个小时后原料反应完毕，水(5mL)加入淬灭反应，升温至室温，旋去溶剂，二氯甲烷(3x 10mL)萃取水相，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得淡黄色油状物粗品1(b)。
1H NMR(400Hz，CDCl3).1.24(s，6H)，4.33(s，2H)，4.59-4.61(m，2H)，5.27(d，J＝2Hz，1H)，6.08(d，J＝3.2Hz，1H)，6.82(d，J＝3.6Hz，1H)，7.03-7.09(m，3H)，7.50-7.54(m，3H)，7.91-8.00(m，2H).
2)化合物1(c)的合成：
Figure BSA00000322732600132
化合物1(b)的粗品溶于醋酸(12mL)及水(8mL)中，100°下加热15个小时，冷却至室温，旋去溶剂，用甲苯出去体系中的水，得到油状固体。
上述固体溶于二氯甲烷(10mL)中，冰水浴下缓慢加入吡啶(1mL)及Ac2O(0.5mL)，加入完毕后室温下搅拌2小时，饱和NaHCO3溶液加入体系中淬灭反应，分离出有机相，二氯甲烷(3x 5mL)萃取水相，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)得一淡黄色固体1(c)(518mg，76％)。
3)化合物1(e)的合成：
Figure BSA00000322732600141
冰水浴下，向装有化合物1(c)(418mg，0.676mmol)的单口瓶中加入30％HBr的HOAc溶液(3mL)，滴加完毕后换用室温搅拌1小时，然后加入二氯甲烷(5mL)稀释，搅拌半小时后，加入更多二氯甲烷，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，分离出有机相，二氯甲烷(3x 10mL)萃取水相，合并合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，得一淡黄色液体。
室温下，向上述淡黄色液体中加入8mL MeCN，154mg S(NH2)2，加热回流1h，然后冷却至室温，加入Et3N(4eq)及CH3I(3eq)，搅拌1小时，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，旋去有机溶剂，加入二氯甲烷(10mL)分离出有机相，二氯甲烷(3x 10mL)萃取水相，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)得一淡黄色固体1(e)(251mg.，60％for three steps)
1H NMR(400Hz，CDCl3).1.77(s，3H)，2.02(s，3H)，2.11(s，3H)，2.17(s，3H)，4.28(2H)，4.43(d，J＝10Hz，1H)，4.53(d，J＝10Hz，1H)，5.08(t，J＝9.6Hz，1H)，5.22(t，J＝9.6Hz，1H)，5.32(t，J＝9.2Hz，1H)，6.76(d，J＝3.6Hz，1H)，7.03-7.08(m，3H)，7.23-7.25(m，2H)，7.39-7.41(m，2H)，7.49-7.53(m，3H).
4)化合物1的合成：
Figure BSA00000322732600151
化合物1(e)(251mg，0.414mmol)于50ml单口瓶中，加入15ml甲醇成悬浊液后，加入甲醇钠(50mg，0.455mmol)，待反应液澄清后，TLC显示反应完全(1.5h)，滴入水至有白色固体析出，过滤干燥得化合物1(172mg，86％)。
1H NMR(400Hz，CDCl3).2.17(d，J＝2.8Hz，1H)，2.21(s，3H)，2.58(d，J＝2.0Hz，1H)，2.89(d，J＝2.0Hz，1H)，3.53-3.59(m，2H)，3.73(t，J＝4.6Hz，1H)，4.24-4.30(m，3H)，4.42(d，J＝9.6Hz，1H)，6.81(d，J＝3.2Hz，1H)，7.04-7.08(m，3H)，7.27-7.30(m，1H)，7.35-7.53(m，4H).
ESI(+)m/z：480
实施例2
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-((5-(4-氟苯基)噻吩基)-2-亚甲基)-4-甲基苯基)-6-甲基硫-四氢吡喃-3，4，5-三醇的合成
Figure BSA00000322732600152
参照实施例1中化合物1(a)合成化合物1的操作方法，以化合物2(a)为起始原料，合成并获得化合物2。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63-7.42(m，2H)，7.28-7.18(m，3H)，7.10-6.99(m，3H)，6.70(d，J＝3.6Hz，1H)，4.43(d，J＝9.6Hz，1H)，4.24(d，J＝9.4Hz，1H)，4.17(s，2H)，3.75(t，J＝8.8Hz，1H)，3.61(t，J＝9.1Hz，2H)，2.91(s，1H)，2.60(s，1H)，2.35(s，3H)，2.22(s，3H)，2.07(s，1H).
ESI(+)m/z：460
实施例3
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-((5-(4-氟吡啶基)噻吩基)-2-亚甲基)-4-氯-苯基)-6-甲基硫-四氢吡喃-3，4，5-三醇的合成
Figure BSA00000322732600161
参照实施例1中化合物1(a)合成化合物1的操作方法，以化合物3(a)为起始原料，合成并获得化合物3。
1H NMR(400Hz，CDCl3).2.19(d，J＝2.8Hz，1H)，2.23(s，3H)，2.60(d，J＝2.0Hz，1H)，2.87(d，J＝2.0Hz，1H)，3.55-3.59(m，2H)，3.72(t，J＝4.6Hz，1H)，4.26-4.30(m，3H)，4.44(d，J＝9.6Hz，1H)，6.84(d，J＝3.2Hz，1H)，7.06-7.12(m，2H)，7.31-7.34(m，3H)，8.31-8.34(m，1H)，8.61(d，J＝1.8Hz，1H).
ESI(+)m/z：481
实施例4
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-((5-(4-氯)噻吩基)-2-亚甲基)-4-氯-苯基)-6-甲基硫-四氢吡喃-3，4，5-三醇的合成
参照实施例1中化合物1(a)合成化合物1的操作方法，以化合物4(a)为起始原料，合成并获得化合物4。
1H NMR(400Hz，CDCl3).2.17(d，J＝2.8Hz，1H)，2.21(s，3H)，2.58(d，J＝2.0Hz，1H)，2.89(d，J＝2.0Hz，1H)，3.53-3.59(m，2H)，3.73(t，J＝4.6Hz，1H)，4.24-4.30(m，3H)，4.42(d，J＝9.6Hz，1H)，6.88(d，J＝3.2Hz，1H)，6.94(d，J＝3.2Hz，1H)，7.14-7.18(m，2H)，8.25-8.28(m，1H).
ESI(+)m/z：420
测试实施例1本发明化合物对正常大鼠尿糖排泄的影响
试验方法：SD大鼠，雄性，30只，200g左右(7周龄)。本发明化合物为实施例1化合物，纯度97.8％，用0.75％CMC-Na配制。阳性对照药(SGLT2抑制剂Dapagliflozin)，纯度98％，用0.75％CMC-Na配制。
SD大鼠适应性喂养7天后放入代谢笼内，禁食过夜(18h)，自由饮水，收集基础尿样后将30只大鼠进行称重并随机分为5组，每组6只。分组和给药如下表：
Figure BSA00000322732600171
给药后15min灌胃给予50％葡萄糖溶液(2g/kg)。为保证24h尿液收集完整，给药后立即将大鼠放入代谢笼，给予葡萄糖溶液后1h添加饲料。收集药后24小时尿液，计算尿液容量并检测尿糖浓度。
使用SPSS 12.0软件进行分析，计量资料采用“平均值±标准差”表示。多组资料的比较采用方差分析(One-way ANOVA)。P＜0.05为具有统计学差异。与空白对照组相比，正常大鼠一次性口服灌胃实施例1化合物和SGLT2抑制剂Dapagliflozin后，其24h尿量和尿糖含量均显著增高(P＜0.01)，且均表现为剂量依赖关系。各组尿量及尿糖排泄值见附图1和附图2。
测试结果表明：本发明实施例1化合物能够促进尿糖排泄。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (15)

1.如以下通式(I)表示的C-芳基葡糖苷衍生物或其药学上可接受的盐，
Figure FSA00000322732500011
式中的记号表示以下含义：
X为O或S；
R1和R2分别独立地为氢、-OH、-SH、-NH2、-NO2、-CN、-COH、-COOH、-CONH2、卤素、C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、-S-C1-C4烷基、-SO-C1-C4烷基、-SO2-C1-C4烷基、-CO-C1-C4烷基、-CO2-C1-C4烷基、-CONH-C1-C4烷基、-C≡C-C1-C4烷基、-NHSO2-C1-C4烷基、-NHCO-C1-C4烷基或-C3-C6环烷基；
R3为氢、-OH、-SH、-NH2、-NO2、-CN、-COH、-COOH、-CONH2、卤素、-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、-S-C1-C4烷基、-CO-C1-C4烷基、-CO2-C1-C4烷基、-CONH-C1-C4烷基、带有1～3个选自A组取代基的芳基、带有1～3个选自A组取代基的杂芳基、带有1～3个选自A组取代基的环烷基、带有1～3个选自A组取代基的含氮饱和杂环或带有1～3个选自A组取代基的含氮部分不饱和杂环，
其中，A组包括：氢、卤素、-OH、-SH、-NH2、-NO2、-CN、-COH、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、-NH-C1-C4烷基、-S-C1-C4烷基、-SO2-C1-C4烷基、-CO-C1-C4烷基、-CO2-C1-C4烷基、-CONH-C1-C4烷基、-芳基、-O-芳基、-NH-芳基、-S-芳基、-SO2-芳基、-CO-芳基、-CO2-芳基、-CONH-芳基、-环烷基、-杂芳基、-含氮饱和杂环、-含氮部分不饱和杂环；
R4为-O-R5、-S-R5、-SO-R5、-SO2-R5，R5为-C1-C4烷基或-C3-C8环烷基；
m为1、2或3；
n为1或2。
2.如权利要求1所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述的X为S，R4为-S-CH3。
3.如权利要求2所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述的R1和R2分别独立地为氢、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、卤素、-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基或-C3-C6环烷基，m和n均为1。
4.如权利要求3所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述的R1和R2分别独立地为氢、卤素或-C1-C4烷基。
5.如权利要求4所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述的R1为氯或甲基，R2为氢。
6.如权利要求3-5任一所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述的R3为卤素、带有1～3个选自A组取代基的芳基、带有1～3个选自A组取代基的杂芳基、带有1～3个选自A组取代基的含氮饱和杂环或带有1～3个选自A组取代基的含氮部分不饱和杂环，
其中，A组包括：氢、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-COOH、C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基。
7.如权利要求6所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述的R3为卤素。
8.如权利要求6所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述的R3为带有1～3个选自A组取代基的苯基，其中，A组包括：氢、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-COOH、-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基。
9.如权利要求8所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其药学上可接受的盐，其中，A为卤素。
10.如权利要求6所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述的R3为带有1～3个选自A组取代基的吡啶基，其中，A组包括：氢、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-COOH、C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基。
11.如权利要求10所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其药学上可接受的盐，其中，A为卤素。
12.如权利要求1所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其药学上可接受的盐，其中，它选自：
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-((5-(4-氟苯基)噻吩基)-2-亚甲基)-4-氯-苯基)-6-甲基硫-四氢吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-((5-(4-氟苯基)噻吩基)-2-亚甲基)-4-甲基苯基)-6-甲基硫-四氢吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-((5-(4-氟吡啶基)噻吩基)-2-亚甲基)-4-氯-苯基)-6-甲基硫-四氢吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-((5-(4-氯)噻吩基)-2-亚甲基)-4-氯-苯基)-6-甲基硫-四氢吡喃-3，4，5-三醇，
或它们药学上可接受的盐。
13.医药组合物，它包含权利要求1所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其药学上可接受的盐和制药学上允许的载体。
14.权利要求1的式I化合物在制备治疗II型糖尿病药物中的应用。
15.一种制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法，它包括步骤：
Figure FSA00000322732500031
其中，X，R1，R2，R3，R4，m和n如权利要求1所述，
以(3aS，5S，6R，6aS)-6-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2.2-二甲基-四氢呋喃并[2，3-d][1，3]-二氧杂环戊烯-5-基]-甲醛为起始原料，加入式I(a)的碘化物或溴化物，得到醇I(b)；在醋酸或硫酸存在下用醇和水处理I(b)，得到化合物I(c)；将I(c)加入到溴化氢在醋酸溶液中，在适宜温度条件下反应得到化合物I(d)，化合物不经分离纯化，直接与亲核试剂硫醇钠或硫醇反应得到化合物I(e)；使用常规方法将化合物I(e)转化成目标化合物I(f)。
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