JP4115105B2 - ピラゾール誘導体 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、血糖降下作用を有し糖尿病予防および／または治療剤として有用なピラゾール誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
糖尿病は、インスリンの分泌不足またはその標的細胞側の感受性低下等に基づく糖代謝を中心とした代謝異常により高血糖をきたすことが大きな特徴である。また高血糖が長期間持続すると、血管障害を主要因として、腎症、網膜症、神経障害等、種々の臓器や神経に深刻な合併症が生じる。従って、糖尿病の治療では血糖値をコントロールして正常値に維持することが極めて重要であり、そのための手段が古くから研究されている。
【０００３】
糖尿病のうち、発症が緩徐で生命維持に必ずしもインスリン治療を必要としない病型（インスリン非依存性糖尿病：ＮＩＤＤＭ）では、運動療法と薬物の組み合わせにより血糖値をコントロールすることができ、経口血糖降下剤の一種であるインスリン分泌促進剤が臨床で汎用されている。しかしながら、現在利用可能なインスリン分泌促進剤は、いずれも血糖値に非依存的にインスリン分泌を促進するため、用量を誤ると重篤な低血糖を引き起こす、あるいは十分に血糖値をコントロールできないという問題点があり、必ずしも満足できるものではない。
【０００４】
一方、糖尿病の発症・進展に高血糖自身が関与するグルコース・トキシシティー・セオリー（Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｔｈｅｏｒｙ）が提唱され、慢性的な高血糖がインスリン分泌能を低下させるとともにインスリン感受性をも低下させ、更なる血糖上昇を引き起こすことが報告された［ダイアベトロジア（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ）、第１３巻、第６１０頁（１９９０年）等］。従って、高血糖を是正することにより、この悪循環を断ち切ることができれば糖尿病予防・治療が可能であるとされる。
【０００５】
その一つの手法として、余分な糖を直接尿糖として尿中に排泄させ血糖値を正常化することが考えられる。例えば、フロリジンは腸管および腎臓の絨毛膜のみに存在するＮａ⁺−グルコース共輸送体［ナトリウム−グルコース・コトランスポーター（ＳＧＬＴ）］を阻害することにより腎臓での糖の再吸収を阻害し、糖の排泄を促進することにより血糖値を降下させることが出来る（ＳＧＬＴ阻害作用）。この作用に基づき、フロリジンを糖尿病動物に毎日皮下投与して高血糖を是正し、血糖値を長期間正常に保つことにより糖尿病動物の病態を改善し正常化できることが確認されている［ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスチゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．）、第７９巻、第１５１０頁（１９８７年）、同第８０巻、第１０３７頁、（１９８７年）、同第８７巻、第５６１頁（１９９１年）等］。しかしながら、フロリジンを経口投与した場合、加水分解反応によりフロリジンが不活化されたり、加水分解により生成するアグリコン部（フロレチン）が促通拡散型糖輸送担体（ＧＬＵＴ）の阻害作用という副作用を引き起こしたりすることが報告されている［ストローク（Ｓｔｒｏｋｅ）、第１４巻、第３８８頁（１９８３年）］。
【０００６】
一方、特開平１０−２３７０８９号に、ＳＧＬＴ阻害作用を有し、かつ、フロリジンに見られた加水分解反応による不活化や、ＧＬＵＴの阻害作用という副作用を軽減した４'−低級アルキルプロピオフェノン誘導体が開示されている。
また、米国特許５，１８３，８２５号、米国特許５，１９４，４３５号、米国特許５，２６４，４５１号、米国特許５，２７４，１１１号には、下記一般式（Ａ）で表される化合物が血糖降下作用を示すことが開示されている。
【０００７】
【化６】

（式中、Ｒ^1Aは水素原子等を表し、Ｒ^2Aは水素原子または低級アルキルを表し、Ｒ^3Aはアリール等を表し、Ｒ^4Aは低級アルキル、パーフルオロメチルまたは低級アルコキシを表す）
なお、これら化合物の作用はＳＧＬＴ阻害作用に基づくことがジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３９巻、第３９２０頁（１９９６年）で報告されている。
【０００８】
また、ＷＯ０１／１６１４７には、下記一般式（Ｂ）で表される化合物がＳＧＬＴ阻害作用と血糖降下作用を示すことが開示されている。
【０００９】
【化７】

（式中、Ｒ^1Bは水素原子等を表し、Ｑ^BおよびＴ^Bはどちらか一方がβ−Ｄ−グルコピラノシルであり、他方が低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり、Ｒ^2Bは水素原子、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルキルチオ等を表す）
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、血糖降下作用を有し糖尿病予防および／または治療剤として有用なピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、以下の（１）〜（２１）に関する。
（１）一般式（Ｉ）
【化８】

［式中、Ｒ¹は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、Ｒ⁴は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、Ｒ²は一般式（ＩＩ）
【００１２】
【化９】

（式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、同一または異なって水素原子または水酸基の保護基を表す）を表し、（i）Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸のうち少なくとも１つが水酸基の保護基であるとき、ならびにＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸が水素原子であり、かつＲ¹が置換低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシであるとき、Ｒ³は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、（ii）Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸が水素原子であり、かつＲ¹が水素原子または低級アルキルであるとき、Ｒ³はパラ位置換もしくは非置換の低級アルキルスルフィニルアリール、パラ位置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルアリール、置換アリール（ただし、該置換アリールはパラ位のみに置換基を有することはない）または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す］で表されるピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【００１３】
（２）一般式（Ｉ）
【化１０】

［式中、Ｒ¹は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、Ｒ⁴は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、Ｒ²は一般式（ＩＩ）
【００１４】
【化１１】

（式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、同一または異なって水素原子または水酸基の保護基を表す）を表し、（i）Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸のうち少なくとも１つが水酸基の保護基であるとき、ならびにＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸が水素原子であり、かつＲ¹が置換低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシであるとき、Ｒ³は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、（ii）Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸が水素原子であり、かつＲ¹が水素原子または低級アルキルであるとき、Ｒ³は置換もしくは非置換の低級アルキルスルフィニルアリール、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す］で表されるピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【００１５】
（３）一般式（ＩＩ）が、一般式（ＩＩａ）
【化１２】

【００１６】
（式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ前記と同義である）である上記（１）または（２）記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（４）Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸が、水素原子である上記（１）〜（３）のいずれかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（５）水酸基の保護基が、（i）アシル基であるか、または（ii）２つの保護基が一緒になって−ＣＱ¹Ｑ²（ＣＨ₂）_n−（式中、ｎは０〜６の整数を表し、Ｑ¹およびＱ²は同一または異なって水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換のアリールを表す）、−ＰＯ（ＯＨ）−または−ＣＯ−を形成する上記（１）〜（３）のいずれかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【００１７】
（６）水酸基の保護基がアシル基である上記（１）〜（３）のいずれかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（７）（i）Ｒ⁵がアシル基であり、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸が水素原子、（ii）Ｒ⁵およびＲ⁶が同一または異なってアシル基であり、Ｒ⁷およびＲ⁸が水素原子、（iii）Ｒ⁷がアシル基であり、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁸が水素原子、または（iv）Ｒ⁸がアシル基であり、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷が水素原子である上記（１）〜（３）のいずれかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【００１８】
（８）アシル基が、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ低級アルカノイルまたは低級アルコキシ低級アルコキシカルボニルである上記（５）〜（７）のいずれかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（９）２つの保護基が一緒になって−ＣＱ¹Ｑ²（ＣＨ₂）_n−（式中、ｎ、Ｑ¹およびＱ²はそれぞれ前記と同義である）、−ＰＯ（ＯＨ）−または−ＣＯ−を形成する上記（１）〜（３）のいずれかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【００１９】
（１０）Ｒ⁷およびＲ⁸が、一緒になって−ＣＱ¹Ｑ²（ＣＨ₂）_n−（式中、Ｑ¹およびＱ²はそれぞれ前記と同義である）、−ＰＯ（ＯＨ）−または−ＣＯ−を形成する上記（１）〜（３）のいずれかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１１）Ｑ¹およびＱ²が、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは低級アルコキシである上記（５）、（９）または（１０）に記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【００２０】
（１２）Ｒ³が置換もしくは非置換のアリールである上記（１）〜（１１）のいずれかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１３）Ｒ³が置換もしくは非置換の低級アルキルスルフィニルアリールまたは置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルアリールである上記（１）〜（１１）のいずれかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【００２１】
（１４）Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ⁴が置換もしくは非置換の低級アルキルである上記（１）〜（１３）のいずれかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１５）Ｒ⁴がトリフルオロメチルである上記（１）〜（１４）のいずれかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【００２２】
（１６）上記（１）〜（１５）のいずれかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（１７）上記（１）〜（１５）のいずれかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病の治療剤。
（１８）上記（１）〜（１５）のいずれかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病の予防剤。
【００２３】
（１９）上記（１）〜（１５）のいずれかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病合併症の予防および／または治療剤。
（２０）上記（１）〜（１５）のいずれかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖降下剤。
【００２４】
（２１）上記（１）〜（１５）のいずれかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＳＧＬＴ阻害剤。
別の観点からは、本発明は、イ）上記医薬の製造のための、一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用、ロ）糖尿病の治療方法であって、一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の治療有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法、ハ）血糖値の低下方法であって、一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法に関する。
【００２５】
以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
【００２６】
【発明の実施の形態】
一般式（Ｉ）の各基の定義において、
（a）水酸基の保護基としては、例えば酸処理、加水分解、還元等の常法により容易に除去できるような慣用の水酸基の保護基［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）（１９８１年）等参照］があげられる。具体的には、例えば（i）トリ低級アルキルシリル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリル等）、低級アルコキシ低級アルキル（例えば、メトキシメチル、メトキシエチル等）、トリメチルシリルエチル、ベンジルオキシメチル等、（ii）アシル基（該アシル基は、後述のアシル基と同義である）等があげられ、また（iii）２つの保護基が一緒になって、例えば−ＣＱ¹Ｑ²（ＣＨ₂）_n−（式中、ｎ、Ｑ¹およびＱ²はそれぞれ前記と同義である）、−ＰＯ（ＯＨ）−、−ＣＯ−等を形成してもよい。しかしながら、水酸基の保護基としてはこれらに限定されず、生体内へ投与後に脱保護され水酸基を与えるような機能、生体内への吸収もしくは生体内への投与が容易になるような機能、または脂溶性もしくは水溶性を上げるような機能を有するものであればいずれも好適に用いることができる。
【００２７】
（b）低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルフィニルアリール、低級アルキルスルホニルアリール、低級アルカノイル、低級アルコキシ低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニルおよび低級アルコキシ低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分としては、炭素原子数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状の、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル等をあげることができる。
【００２８】
（c）低級アルコキシ低級アルカノイルおよび低級アルコキシ低級アルコキシカルボニルのアルキレン部分は、前記の低級アルキルから水素原子を一つ除いたものと同義である。
（d）アリール、低級アルキルスルフィニルアリールおよび低級アルキルスルホニルアリールのアリール部分としては、例えば単環性または２つ以上の縮合環からなる芳香族基があげられ、具体的には、環構成炭素原子数が６〜１４個程度のアリールが好ましく、例えば、フェニル、ナフチルまたはインデニル等があげられる。
【００２９】
（e）アシル基としては、例えば低級アルカノイル［該低級アルカノイルの低級アルキル部分は前記低級アルカノイルの低級アルキル部分（b）と同義である］、低級アルコキシ低級アルカノイル［該低級アルコキシ低級アルカノイルの低級アルキル部分およびアルキレン部分はそれぞれ前記低級アルコキシ低級アルカノイルの低級アルキル部分（b）およびアルキレン部分（c）と同義である］、低級アルコキシカルボニル［該低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は前記低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分（b）と同義である］、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル［該低級アルコキシ低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分およびアルキレン部分は前記低級アルコキシ低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分（b）およびアルキレン部分（c）と同義である］、アリールカルボニル［該アリールカルボニルのアリール部分は前記アリール（d）と同義である］等をあげることができる。また、アミノ酸から１つのカルボキシル基中の水酸基を除いた残基等もあげられる。当該アミノ酸から１つのカルボキシル基中の水酸基を除いた残基としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、セリン、サルコシン、プロリン、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、グリシン、トリプトファン、システイン、ヒスチジン、チロシン、バリン等の天然アミノ酸、その対掌体またはラセミ体から１つのカルボキシル基の水酸基を除いた残基等があげられる。
【００３０】
（f）芳香族複素環基としては、例えば単環性または２つ以上の縮合環からなる芳香族複素環基があげられ、芳香族複素環基に含まれるヘテロ原子の種類および個数は特に限定されないが、例えば、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１または２個以上含んでいてもよい。より具体的には、環構成原子数が１０個までの芳香族複素環基が好ましく、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル等があげられる。
【００３１】
（g）ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を表す。
（h）置換アリール、パラ位置換低級アルキルスルフィニルアリール、パラ位置換低級アルキルスルホニルアリール、置換低級アルキルスルフィニルアリール、置換低級アルキルスルホニルアリールおよび置換芳香族複素環基の置換基としては、例えば、同一または異なって置換数１〜６の、低級アルキル、置換低級アルキル（置換低級アルキルの置換基は後記置換低級アルキルの置換基と同義である）、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ（置換低級アルコキシの置換基は後記置換低級アルコキシの置換基と同義である）、低級アルキルチオ、置換低級アルキルチオ（置換低級アルキルチオの置換基は後記置換低級アルキルの置換基と同義である）、低級アルキルスルフィニル、置換低級アルキルスルフィニル（置換低級アルキルスルフィニルの置換基は後記置換低級アルキルの置換基と同義である）、低級アルキルスルホニル、置換低級アルキルスルホニル（置換低級アルキルスルホニルの置換基は後記置換低級アルキルの置換基と同義である）、低級アルカノイル、置換低級アルカノイル（置換低級アルカノイルの置換基は後記置換低級アルキルの置換基と同義である）、モノもしくはジ低級アルキルアミノ（ジ低級アルキルアミノにおいて２個の低級アルキルは同一でも異なっていてもよい）、ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ等があげられる。
【００３２】
ここで述べた、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイルおよびモノもしくはジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分は、前記低級アルキル（b）と同義であり、ハロゲンは前記ハロゲン（g）と同義である。
（i）置換低級アルキルおよび置換低級アルコキシの置換基としては、例えば、同一または異なって置換数１〜３の、低級アルコキシ［該低級アルコキシの低級アルキル部分は前記低級アルコキシの低級アルキル部分（b）と同義である］、ヒドロキシ、ハロゲン［該ハロゲンは前記ハロゲン（g）と同義である］、低級アルコキシカルボニル［該低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は前記低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分（b）と同義である］等をあげることができる。
【００３３】
また一般式（Ｉ）において、Ｒ¹の置換位置は特に限定されることはなく、環上の任意の窒素原子上に置換可能である。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩には、無機酸塩、有機酸塩等の酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩等の塩基付加塩、アミノ酸付加塩等が包含される。薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩をあげることができる。薬理学的に許容される金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩のほか、アルミニウム塩、亜鉛塩等をあげることができ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えば、モルホリン、ピペリジン等の付加塩等をあげることができる。薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えば、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩等をあげることができる。
【００３４】
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、水和物または溶媒和物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。溶媒和物を形成する溶媒の種類は薬理学的に許容されるものであれば特に限定されないが、例えば、エタノール、アセトン等を用いることができる。
化合物（Ｉ）は５個以上の不斉炭素を有するが、純粋な形態の光学異性体もしくはジアステレオ異性体、これら異性体の任意の混合物、またはラセミ体等、いずれも本発明に包含される。また、化合物（Ｉ）に互変異性体が存在しうる場合には、いずれの互変異性体であってもよく、すべての可能な異性体およびそれらの混合物が本発明に包含される。
【００３５】
次に化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
なお、以下に示した製造法において、定義した基が反応条件下変化するか、または方法を実施する上で不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官能基の保護、脱保護等の手段［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）（１９８１年）等参照］を用いることにより容易に製造を実施することができる。また、本明細書に具体的に示された製造方法に従い、または試薬もしくは反応原料を適宜変更し、また必要に応じてそれらの方法に適宜の修飾ないし改変を加えることにより当業者は化合物（Ｉ）をいずれも製造できる。
【００３６】
化合物（Ｉ）の製造法：
製造法１：
化合物（Ｉ）は、以下の工程に従い製造することができる。
【００３７】
【化１３】

【００３８】
＜式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ前記と同義であり、Ｘ²は脱離基を表す。脱離基としては、例えばハロゲン［該ハロゲンは前記ハロゲン（g）と同義である］、フェニルスルホニルオキシ、置換フェニルスルホニルオキシ｛該置換フェニルスルホニルオキシの置換基としては、例えば同一または異なって置換数１〜３の、低級アルキル［該低級アルキルは前記低級アルキル（b）と同義である］等が挙げられる｝、低級アルキルスルホニルオキシ［該低級アルキルスルホニルオキシの低級アルキル部分は前記低級アルキル（b）と同義である］、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等が挙げられる＞
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩＩ）を必要ならば塩基等の存在下、化合物（ＩＶ）と溶媒中で反応させることにより得ることができる。
【００３９】
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミン、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等があげられ、該塩基は化合物（ＩＩＩ）に対して１〜１０当量、好ましくは２〜５当量用いられる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジン−２−オン、ジメチルスルホキシド等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
【００４０】
化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩＩ）に対して１〜５当量、好ましくは２〜３当量用いられ、反応は０〜６０℃の間の温度で行われ、１時間〜３日間で終了する。
なお、原料化合物（ＩＩＩ）は、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー （Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３９巻、第３９２０頁（１９９６年）に記載の方法またはそれに準じて得ることができる。
【００４１】
また、上記製造法１によって得られた化合物（Ｉ）の一部については、これを合成中間体として以下の製造法により、新たな化合物（Ｉ）へ導くこともできる。
製造法２：
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ¹が置換もしくは非置換の低級アルキルである化合物（Ｉｂ）は、Ｒ¹が水素原子である化合物（Ｉａ）から以下の工程に従い製造することができる。
【００４２】
【化１４】

【００４３】
（式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ前記と同義であり、Ｘ¹は前記Ｘ²と同義であり、Ｒ^1bはＲ¹の定義のうち置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）
化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉａ）を必要ならば塩基等の存在下、化合物（Ｖ）と溶媒中で反応させることにより得ることができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミン、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等があげられ、該塩基は化合物（Ｉａ）に対して１〜１０当量、好ましくは２〜５当量用いられる。
【００４４】
溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジン−２−オン、ジメチルスルホキシド等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
【００４５】
化合物（Ｖ）は、化合物（Ｉａ）に対して１〜５当量、好ましくは２〜３当量用いられ、反応は０〜６０℃の間の温度で行われ、１時間〜３日間で終了する。なお、化合物（Ｉａ）は、前述の製造法１もしくは後述の製造法３に記載の方法またはそれらに準じて得ることができる。
製造法３：
化合物（Ｉ）のうち、化合物（Ｉａ）は、Ｒ¹がメトキシメチルである化合物（Ｉｃ）から以下の工程に従い製造することができる。
【００４６】
【化１５】

【００４７】
（式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ前記と同義であり、Ｒ^1cはメトキシメチルを表す）
化合物（Ｉａ）は、化合物（Ｉｃ）を、１〜１０当量、好ましくは２〜５当量の例えばトリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、塩化水素水溶液等の酸存在下、適当な溶媒中で処理することにより得ることができる。
【００４８】
溶媒としては、例えば、水、アセトニトリル、無水酢酸等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
反応は、０〜６０℃の間の温度で行われ、１時間〜３日間で終了する。
なお、化合物（Ｉｃ）は、前述の製造法１もしくは製造法２に記載の方法またはそれらに準じて得ることができる。
製造法４：
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ³が置換もしくは非置換の低級アルキルスルフィニルアリールまたは置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルアリールである化合物（Ｉｅ）は、対応するＲ³が低級アルキルチオアリールである化合物（Ｉｄ）または化合物（ＶＩ）から以下の工程に従い製造することができる。
【００４９】
【化１６】

【００５０】
｛式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴は前記と同義であり、Ｒ^3eは置換もしくは非置換の低級アルキル［該低級アルキルは前記低級アルキル（b）と同義であり、置換低級アルキルの置換基は前記置換低級アルキルの置換基（i）と同義である］を表し、ｎ^eは１または２を表す｝
化合物（Ｉｅ）は、化合物（Ｉｄ）または化合物（ＶＩ）を溶媒中、酸化剤で処理することにより得ることができる。
【００５１】
酸化剤としては、例えばモノパースルフェート化合物、メタクロロ過安息香酸（MCPBA）、過酸化水素水等があげられ、該酸化剤は化合物（Ｉｄ）または化合物（ＶＩ）に対して０．５〜１０当量、好ましくは０．７〜５当量用いられる。溶媒としては、例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
【００５２】
反応は、０℃から室温の間の温度で行われ、１〜１２時間で終了する。
なお、化合物（Ｉｄ）または化合物（ＶＩ）は、前述の製造法１、製造法２もしくは製造法３に記載の方法またはそれらに準じて得ることができる。
製造法５：
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸のいずれかが水酸基の保護基である化合物（Ｉｆ）の脱保護、またはＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸のいずれかが水素原子である化合物（Ｉｇ）への保護基の導入は、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）（１９８１年）等に記載の方法またはそれらに準じて行うことができる。
【００５３】
上記の製造法において得られる中間体化合物および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製方法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等の手段により単離・精製することができる。また、中間体化合物は、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）の塩を製造する場合には、遊離形態の化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁させた後、適宜の酸または塩基を加えて塩を形成させ、必要に応じて分離・精製すればよい。塩の形態で得られた目的物質を遊離形態の化合物（Ｉ）に変換した後、所望の塩に変換することも可能である。
【００５４】
上記の製造法によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を第１表に示す。
【００５５】
【表１】

【００５６】
【表２】

【００５７】
次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例１：ＳＧＬＴ阻害活性
ブタ近位尿細管上皮細胞株ＬＬＣ−ＰＫ₁を３５ｍｍ培養ディシュに４ｘ１０⁵ｃｅｌｌｓ／ｄｉｓｈ／２ｍＬで播種し、完全に集密的になったものを使用した。培養上清を吸引して、３７℃の反応緩衝液［１４０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、２ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＣｌ、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ₂、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ₂・６Ｈ₂Ｏ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ'−２−エタンスルホン酸（ヘペス、ナカライテスク製、以下ＨＥＰＥＳと略す）、５ｍｍｏｌ／Ｌ トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス、以下Ｔｒｉｓと略す）、ｐＨ７．３］２ｍＬで１回洗浄後、新たに３７℃の反応緩衝液２ｍＬを添加して、１０〜１５分間、前培養した。０．０５ｍｍｏｌ／Ｌ α−メチル−Ｄ−グルコシド（以下ＡＭＧと略す）、７．４ｋＢｑ［¹⁴Ｃ］ＡＭＧ（アマーシャム製、ＵＳＡ）および薬物を溶解したジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯと略す）２．５μＬ（最終濃度１ｎｍｏＬ／Ｌ〜１０μｍｏＬ／Ｌ）を含む反応緩衝液０．５ｍＬを添加し、３０分間培養した。上清を吸引し、氷冷したリン酸緩衝液（ＩＣＮ製、以下ＰＢＳと略す）３ｍＬで２回洗浄して取り込みを停止させ、１ｍｏＬ／Ｌ ＮａＯＨ１ｍＬを添加して３０分間室温で静置して、細胞を融解した（細胞融解液）。細胞融解液に、１ｍｏＬ／Ｌ ＨＣｌ１ｍＬを添加して中和後、この中和液１ｍＬにＵＬＴＩＭＡ ＧＯＬＤ（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）８ｍＬを添加して、液体シンチレーションカウンター（ＬＳ６５００、Ｂｅｃｋｍａｎ、ＵＳＡ）にて放射活性を測定した。なお、Ｎａ⁺非存在下におけるＡＭＧの取り込み量（Ｂｌａｎｋ）を測定するときは、Ｎａ⁺をコリン（以下ｃｈｏｌｉｎｅ）に置き換えた反応緩衝液（１４０ｍｍｏｌ／Ｌ ｃｈｏｌｉｎｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ、２ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＣｌ、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ₂、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ₂・６Ｈ₂Ｏ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ、５ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．３）を使用した。また、比較対照薬としてＷＡＹ−１２３７８３［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３９巻、第３９２０頁（１９９６年）］ を用いて試験を行った。
【００５８】
【化１７】

【００５９】
ＳＧＬＴ阻害活性は、培養ディシュあたりのＡＭＧ取り込み量（ｎｍｏｌ／ｄｉｓｈ）を指標にして測定し、阻害率は以下の式で算出した。またＡＭＧの取り込みを５０％阻害する濃度（ＩＣ₅₀）はＰｒｏｂｉｔ法（ｌｏｇｉｓｔｉｃ ｍｏｄｅｌ）で算出した。
【００６０】
【数１】

【００６１】
ＳＡＭ：薬物添加時におけるＡＭＧの取り込み量
ＣＯＮＴ：薬物無添加（ＤＭＳＯのみ添加）時におけるＡＭＧの取り込み量
ＢＬＡＮＫ：Ｎａ⁺非存在下におけるＡＭＧの取り込み量
結果を第２表に示す。
【００６２】
【表３】

【００６３】
第２表により本発明化合物は比較対照として用いたＷＡＹ−１２３７８３よりも ＳＧＬＴ阻害活性が強いことが示された。
試験例２：ＧＬＵＴ１阻害活性
ヒト血液を遠心（３００ｘｇ、１０分、４℃）して赤血球を沈降させ、血漿および白血球層を除去した。１０倍量の生理食塩液を加えて穏やかに混合し、再び遠心分離し上清を除去した。この洗浄操作を３回行った後、ヘマトクリットが２０％になるように生理食塩液で希釈した。
【００６４】
赤血球希釈液１００μＬを２ｍＬチューブに分注し、氷水下数十分静置した。１８．５ｋＢｑ Ｄ−［６−³Ｈ］グルコース（アマーシャム製、ＵＳＡ）、３ｍｍｏｌ／Ｌ Ｄ−グルコース（関東化学）および薬物を溶解したＤＭＳＯ０．２μＬ（最終濃度１ｎｍｏＬ／Ｌ〜１０μｍｏＬ／Ｌ）を含むＰＢＳ１００μＬを加え混合した。２０秒間氷水中でインキュベーションした後、５００μｍｏｌ／Ｌフロレチン（シグマ、ＵＳＡ）と１００μｍｏｌ／ＬサイトカラシンＢ（シグマ、ＵＳＡ）を含む、氷冷したＰＢＳ９００μＬを加えて反応を停止させた。分離剤としてフタル酸ｎ−ジブチル５００μＬを加え、遠心（１００００ｘｇ、１分）して血球を沈降させ水層を吸引した。フタル酸ｎ−ジブチル層を乱さないように水１．５ｍＬを加えてチューブの壁を洗浄後、水層およびフタル酸ｎ−ジブチル層を吸引した。分離した血球に１ｖ／ｖ％ ＴｒｉｔｏｎＸ−１００（トリトン系界面活性剤、米山薬品工業）を１００μＬ添加してよく混合し全量をバイアルに移した。さらに１ｖ／ｖ％ ＴｒｉｔｏｎＸ−１００ １００μＬでチューブをすすぎ全量をバイアルに移した。Ｓｏｌｕｅｎｅ−３５０（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）とエタノールの混合液（混合比１：２）５００μＬを添加して固形物（血球の膜）がなくなるまで混合し、３０％過酸化水素水５００μＬを加えて漂白した。酢酸５０ｍＬを添加して中和し、ＵＬＴＩＭＡ ＧＯＬＤ １０ｍＬを加えて液体シンチレーションカウンター（ＬＳ６５００、Ｂｅｃｋｍａｎ、ＵＳＡ）にて放射活性を測定した。また、比較対照薬としてＷＡＹ−１２３７８３を用いて試験を行った。
【００６５】
ＧＬＵＴ１活性は、アッセイチューブあたりの赤血球におけるグルコース取り込み量（ｎｍｏｌ／ｔｕｂｅ）を指標にして測定した。阻害率は以下の式で算出した。またグルコースの取り込みを５０％阻害する濃度（ＩＣ₅₀）はＰｒｏｂｉｔ法（ｌｏｇｉｓｔｉｃ ｍｏｄｅｌ）で算出した。
【００６６】
【数２】

【００６７】
ＳＡＭ：薬物添加時におけるグルコースの取り込み量
ＣＯＮＴ：薬物無添加（ＤＭＳＯのみ添加）時におけるグルコースの取り込み量
Ｓ．ＢＬＡＮＫ：反応停止液を加えた後、薬物を加えたときのグルコース取り込み量
Ｃ．ＢＬＡＮＫ：反応停止液を加えた後、溶媒を加えたときのグルコース取り込み量
結果を第３表に示す。
【００６８】
【表４】

【００６９】
第３表により本発明化合物は、顕著なＧＬＵＴ１阻害作用がないことが示された。
試験例３：ラットの静脈投与における尿中グルコース排泄試験
ＳＬＣ ＳＤ雄性ラットをペントバルビタール・ナトリウム（ネンブタール注射液、大日本製薬、大阪）（５０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）で麻酔した後に開腹し、膀胱頂部より膀胱内に採尿用のチューブ（ＰＥ−５０、Ｎｉｐｐｏｎ Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、東京）を挿入した。尿の流量が安定したところで以下の手法で調製した薬物溶液を０．１ｍＬ／１００ｇ体重の容量で大腿静脈より投与し、投薬後２時間尿を採取した。尿中のグルコース濃度は、片山化学工業（株）のＡＵ５００／５５０専用グルコース測定用試薬を用いて測定した。また、比較対照薬としてＶｅｈｉｃｌｅ［下記薬物溶液の調製法に記載の１０ｗ／ｖ％ポリエチレングリコール＃４００（ＰＥＧ−４００、関東化学、東京）のみ］を用いて試験を行った。
【００７０】
薬物溶液の調製：薬物を１０ｗ／ｖ％ポリエチレングリコール＃４００を含む生理食塩液に溶解して調製した。
結果を第４表に示す。
【００７１】
【表５】

【００７２】
第４表から明らかなように、本発明化合物はラットの静脈投与において顕著な尿糖排泄促進作用を示した。
試験例４：ラットの経口投与における尿中グルコース排泄試験
ＳＬＣ ＳＤ雄性ラットに以下の手法で調製した薬物懸濁液を１．０ｍＬ／１００ｇ体重の容量で経口投与し、代謝ケージに入れ、投薬後６時間尿を採取した。なお、実験は自由飲水下で行い、尿中のグルコース濃度は、片山化学工業（株）のＡＵ５００／５５０専用グルコース測定用試薬を用いて測定した。また、比較対照薬としてＶｅｈｉｃｌｅ［下記薬物懸濁液の調製法に記載の０．５％メチルセルロース４００ｃＰ（ｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、和光純薬製）のみ］、ＷＡＹ−１２３７８３およびＷＯ０１／１６１４７記載の化合物（Ｂａ）を用いて試験を行った。
【００７３】
【化１８】

【００７４】
薬物懸濁液の調製：薬物を０．５％メチルセルロース４００ｃＰに懸濁して調製した。
結果を第５表に示す。
【００７５】
【表６】

【００７６】
第５表から明らかなように、本発明化合物は比較対照として用いたＷＡＹ−１２３７８３および化合物（Ｂａ）よりも、ラットの経口投与において顕著な尿糖排泄促進作用を示した。
医薬の有効成分としては、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩、並びにそれらの水和物およびそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる１種または２種以上の物質を用いることができる。上記物質は単独で投与することも可能であるが、通常は、有効成分である上記の物質と１種または２種以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で提供されることが望ましい。これらの医薬は、ヒトおよびそれ以外の哺乳類動物に投与することができる。
【００７７】
医薬組成物の形態は特に限定されず、経口投与または非経口投与用の製剤形態の中から治療や予防の目的に最も適した適宜の形態のものを選択することが可能である。経口投与に適した製剤形態としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤等をあげることができ、非経口投与に適する製剤形態としては、例えば、注射剤等をあげることができるが、これらに限定されることはない。
【００７８】
経口投与に適当な液体製剤、例えば、シロップ剤等は、水、蔗糖、ソルビット、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を用いて製造することができる。また、錠剤、散剤、顆粒剤等の固体製剤の製造には、例えば、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニット等の賦形剤、でんぷん、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いることができる。
【００７９】
非経口投与に適当な注射用製剤は、好ましくは、受容者の血液と等張な滅菌水性媒体に有効成分である上記の物質を溶解または懸濁状態で含んでいる。例えば、注射剤の場合、塩溶液、ブドウ糖溶液、塩水とブドウ糖溶液との混合物からなる水性媒体等を用いて溶液を調製することができる。これらの非経口投与用製剤には、グリコール類、油類、フレーバー類、防腐剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される１種または２種以上の補助成分を添加することもできる。
【００８０】
化合物（Ｉ）の投与量および投与回数は、疾患の種類や重篤度、投与形態、患者の年齢や体重等の条件、合併症の有無等の種々の要因により適宜増減することが望ましいが、一般的には、成人１日当り１〜１０００ｍｇ／ｋｇを３〜４回に分けて投与することが好ましい。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、例えば、医薬の有効成分として有用であるが、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の用途はこの特定の用途に限定されることはない。
【００８１】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
実施例１：４−［（４−メチルチオフェニル）メチル］−３−（２，３，４，６−Ｏ−テトラアセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（化合物１）
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３９巻、３９２０頁（１９９６年）に記載の方法で得られる１，２−ジヒドロ−４−［（４−メチルチオフェニル）メチル］−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（４．００ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）と２，３，４，６−Ｏ−テトラアセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（１４．７８ｇ，３６．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（９．６９ｇ，７０．１ｍｍｏｌ）を加え室温下３日間攪拌した。反応液の容量が１／２になるまでアセトニトリルを留去した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１０：１）で精製し標記化合物（４．９５ｇ，５８％）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ：1.91 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.83 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H, J = 12.4, 2.2 Hz), 4.27 (dd, 1H, J = 12.4, 4.3 Hz), 5.15-5.29 (m, 3H), 5.40 (m, 1H), 7.08 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 8.4 Hz)
IR (neat, cm^-1)：1755, 1714, 1495, 1437, 1367, 1228, 1134
TOF-MS：m/z 618 (M⁺)
【００８２】
実施例２：１−メトキシメチル−４−［（４−メチルチオフェニル）メチル］−３−（２，３，４，６−Ｏ−テトラアセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−トリフルオロメチルピラゾール（化合物２ａ）と１−メトキシメチル−４−［（４−メチルチオフェニル）メチル］−５−（２，３，４，６−Ｏ−テトラアセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−トリフルオロメチルピラゾール（化合物２ｂ）
実施例１で得られた化合物１（４．８４ｇ，７．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液にクロロメチルメチルエーテル（１．２０ｍＬ，１５．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２０ｍＬ，１５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温下２時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１０：１）で精製し、標記化合物（２．８２ｇ，５４％） を化合物２ａ、化合物２ｂの混合物（混合比 化合物２ａ：化合物２ｂ＝６５：３５）として得た。
化合物２ａ：
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ：1.89-2.17 (m, 12H), 2.44 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.39-3.74 (m, 1H), 3.86 (brs, 2H), 3.86-4.26 (m, 2H), 4.87-5.68 (m, 6H), 7.02-7.20 (m, 4H)
化合物２ｂ：
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 1.89-2.17 (m, 12H), 2.47 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.39-3.74 (m, 1H), 3.75 (brs, 2H), 3.86-4.26 (m, 2H), 4.87-5.68 (m, 6H), 7.02-7.20 (m, 4H)
IR (neat, cm^-1)：1754, 1585, 1494, 1440, 1403, 1317, 1269, 1168
TOF-MS：m/z 647 (M⁺ - CH₃)
【００８３】
実施例３：３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−メトキシメチル−４−［（４−メチルチオフェニル）メチル］−５−トリフルオロメチルピラゾール（化合物３ａ）と５−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−メトキシメチル−４−［（４−メチルチオフェニル）メチル］−３−トリフルオロメチルピラゾール（化合物３ｂ）
実施例２で得られた化合物２ａ、化合物２ｂの混合物（２．０３ｇ，３．０７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２．６８ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を加え、室温下１時間攪拌した。反応液の容量が１／２になるまでメタノールを留去し、２ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ水溶液を加えて液性を酸性にした後、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物（白色固体１．１３ｇ，７３％）を化合物３ａ、化合物３ｂの混合物（混合比 化合物３ａ：化合物３ｂ＝６５：３５）として得た。
化合物３ａ：
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ：2.38 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.51-3.67 (m, 2H), 3.70-3.76 (m, 3H), 3.98-4.92 (br, 3H), 5.22-5.41 (m, 3H), 7.00-7.12 (m, 4H)
化合物３ｂ：
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ：2.39 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.51-3.67 (m, 2H), 3.70-3.76 (m, 1H), 3.86 (brs, 2H), 3.98-4.92 (br, 3H), 5.22-5.41 (m, 3H), 7.00-7.12 (m, 4H)
IR (neat, cm^-1)：1508, 1491, 1457, 1130, 1097, 1066
TOF-MS：m/z 494 (M⁺)
【００８４】
実施例４：３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−メトキシメチル−４−［（４−メチルチオフェニル）メチル］−５−トリフルオロメチルピラゾール（化合物４ａ）と５−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−メトキシメチル−４−［（４−メチルチオフェニル）メチル］−３−トリフルオロメチルピラゾール（化合物４ｂ）
実施例３で得られた化合物３ａ、化合物３ｂの混合物（８４６ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）の２，４，６−コリジン（９ｍＬ）溶液に、クロロぎ酸メチル（０．２０ｍＬ，２．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液を加え、−４０℃で１時間、さらに室温下、２時間攪拌した。反応溶液に２ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ水溶液を加えて液性を酸性にした後、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し標記化合物（７５０ｍｇ，７９％）を、化合物４ａ、化合物４ｂの混合物（混合比 化合物４ａ：化合物４ｂ＝６５：３５）として得た。
化合物４ａ：
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ：2.45 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.42-3.68 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.85 (brs, 2H), 4.18-4.62 (m, 2H), 5.23-5.64 (m, 3H), 7.01-7.19 (m, 4H)
化合物４ｂ：
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ：2.45 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.42-3.68 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.93 (brs, 2H), 4.18-4.62 (m, 2H), 5.23-5.64 (m, 3H), 7.01-7.19 (m, 4H)
IR (KBr, cm^-1)：1490, 1441, 1392, 1302, 1275, 1172, 1124
TOF-MS：m/z 551 (M⁺ - H)
【００８５】
実施例５：３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−［（４−メチルチオフェニル）メチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（化合物５）
実施例４で得られた化合物４ａ、化合物４ｂの混合物（７５０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（９ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）を加え、室温下、２日間攪拌した。反応液を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し標記化合物（３１０ｍｇ，４５％）を得た。
融点：１０２．５〜１０３．５℃（メタノール−水）
¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ：2.42 (s, 3H), 3.23-3.52 (m, 5H), 3.67 (s, 3H), 3.72 (brs, 2H), 4.16 (dd, 1H, J = 11.2, 5.6 Hz), 4.34 (brd, 1H, J = 11.5 Hz), 5.21 (br, 1H), 5.31 (brd, 1H, J = 5.0 Hz), 5.50 (br, 1H), 7.02-7.19 (m, 4H)
IR (KBr, cm^-1)：1734, 1637, 1490, 1442, 1319, 1274, 1136, 1066
TOF-MS：m/z 508 (M⁺)
【００８６】
実施例６：３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−［（４−メチルスルフィニルフェニル）メチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（化合物６）
参考例１で得られた化合物（Ｂａ）（２２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液にＭＣＰＢＡ（７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温下、４時間攪拌した。反応溶液から、減圧下メタノールを留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物（５ｍｇ，２０％）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD) δ：2.76 (s, 3H), 3.29-3.36 (m, 3H), 3.68 (brd, 1H, J = 11.6 Hz), 3.85 (brd, 1H, J = 11.6 Hz), 3.97 (brs, 2H), 4.58 (s, 1H), 5.27 (m, 1H), 7.46 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.4 Hz)
TOF-MS：m/z 465 (M⁺-1)
【００８７】
実施例７：３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（化合物７）
参考例１で得られた化合物（Ｂａ）（２２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、ＭＣＰＢＡ（２８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温下、２時間攪拌した。反応溶液から、減圧下メタノールを留去した後、残渣に水とメタノールを加え、析出する結晶を除去した。濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物（６ｍｇ，２６％）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD) δ：3.08 (s, 3H), 3.29-3.40 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.66 (dd, 1H, J = 11.9, 3.8 Hz), 3.85 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.00 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.85 (m, 1H), 7.48 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.82 (d, 2H, J = 8.1 Hz)
TOF-MS：m/z 481 (M⁺-1)
【００８８】
参考例１：３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−［（４−メチルチオフェニル）メチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール［化合物（Ｂａ）］
実施例１で得られた化合物１（９０８ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、５０％炭酸カリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温下、１時間攪拌した。反応液の容量が１／２になるまで濃縮し、２ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ水溶液を加えて液性を酸性にした後、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し標記化合物（４５．７ｍｇ，７％）を白色固体として得た。
融点：１０７．０〜１０８．５℃（クロロホルム−ジエチルエーテル）
¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ：2.48 (s, 3H), 3.03-3.30 (m, 6H), 3.46 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.73 (brs, 2H), 4.53 (br, 1H), 5.01 (br, 1H), 5.10 (br, 1H), 7.09-7.16 (m, 4H), 13.3 (br, 1H)
IR (KBr, cm^-1)：1497, 1460, 1331, 1257, 1126, 1084, 1051
TOF-MS：m/z 449 (M⁺ - H)
元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₁Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₆Ｓ・０．８Ｈ₂Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，46.51；Ｈ，4.90；Ｎ，6.03
実測値（％）：Ｃ，46.57；Ｈ，4.99；Ｎ，5.75
【００８９】
【発明の効果】
本発明により、血糖降下作用を有し糖尿病予防および／または治療剤として有用なピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供することができる。

Claims (16)

1. 一般式（Ｉ）
   

   

   ［式中、Ｒ ¹ は、同一または異なって置換数１〜３の低級アルコキシで置換された低級アルキルを表し、Ｒ ⁴ はトリフルオロメチルを表し、Ｒ ² は一般式（ＩＩａ）
   

   

   （式中、Ｒ ⁵ 、Ｒ ⁶ 、Ｒ ⁷ およびＲ ⁸ は、同一または異なって水素原子、低級アルカノイル、または低級アルコキシカルボニルを表す）を表し、Ｒ ³ は置換フェニル（該置換フェニルの置換基は低級アルキルチオ、置換低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、置換低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルまたは置換低級アルキルスルホニルを表す）、または非置換のフェニルを表す］で表されるピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
2. Ｒ ¹ が、置換数１の低級アルコキシで置換された低級アルキルである請求項１に記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
3. Ｒ ³ が置換フェニル（該置換フェニルの置換基は低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニルまたは低級アルキルスルホニルである）である請求項１または２のいずれかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
4. Ｒ ³ が低級アルキルチオで置換されたフェニルである請求項１または２のいずれかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
5. Ｒ ⁸ が低級アルコキシカルボニルであり、Ｒ ⁵ 、Ｒ ⁶ およびＲ ⁷ が水素原子である請求項１〜４のいずれかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
6. Ｒ ⁵ 、Ｒ ⁶ 、Ｒ ⁷ およびＲ ⁸ が、同一または異なって低級アルカノイルである請求項１〜４のいずれかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
7. 一般式（Ｉａ）
   

   

   ［式中、Ｒ ^1a は水素原子、または、同一または異なって置換数１〜３の低級アルコキシで置換された低級アルキルを表し、Ｒ ^4a はトリフルオロメチルを表し、Ｒ ^2a は一般式（ＩＩａ）
   

   

   （式中、Ｒ ⁵ 、Ｒ ⁶ 、Ｒ ⁷ およびＲ ⁸ は、同一または異なって水素原子、低級アルカノイル、または低級アルコキシカルボニルを表す）を表し、Ｒ ^3a は、置換フェニル（該置換フェニルの置換基は置換低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルフィニル、置換低級アルキルスルホニル、または低級アルキルスルホニルを表す）を表す］で表されるピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
8. Ｒ ^1a が水素原子である請求項７に記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
9. Ｒ ^3a が置換フェニル（該置換フェニルの置換基は低級アルキルスルフィニル、または低級アルキルスルホニルである）である請求項７または８のいずれかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
10. Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸が、水素原子である請求項１〜４、または７〜９のいずれかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
11. 請求項１〜１０のいずれかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
12. 請求項１〜１０のいずれかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病の治療剤。
13. 請求項１〜１０のいずれかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病の予防剤。
14. 請求項１〜１０のいずれかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病合併症の予防および／または治療剤。
15. 請求項１〜１０のいずれかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖降下剤。
16. 請求項１〜１０のいずれかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＮａ⁺−グルコース共輸送体［ナトリウム−グルコース・コトランスポーター（ＳＧＬＴ）］阻害剤。