RS56822B1 - Derivati (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-hloro-3-benzilfenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2h- piran-3,4,5-triola za upotrebu za lečenje dijabetesa - Google Patents

Description

Opis

PRETHODNO STANJE TEHNIKE

[0001] Prema podacima Svetske zdravstvene organizacije (World Health Organization), otprilike 150 miliona ljudi širom sveta ima diabetes mellitus. Dva osnovna oblika dijabetesa su dijabetes tipa 1, kod koga pankras ne uspeva da proizvede insulin, i dijabetes tipa 2., kod koga telo ne uspeva da odgovori pravilno na proizvedeni insulin (otpornost na insulin). Imajući u vidu oko 90% svih slučajeva dijabetesa, dijabetes tipa 2 je daleko najčešći kod oba tipa dijabetesa, odsustvo aktivnosti insulina ili pravilnog odogova na dejstvo insulina daje kao rezultat povišene nivoe glukoze seruma krvi (hiperglikemija). Ozbiljne komplikacije povezane sa dijabetesom obuhvataju retinopatiju (što vodi do oštećenja vida ili slepila), kardiovaskularne bolesti, nefropatije, čireva i bolesti dijabetesnog stopala.

[0002] Pojedinci sa dijabetesom tipa 1 trenutno zahtevaju insulinsku terapiju, Iako kod velikog broja slučajeva dijabetes tipa 2 može da bude kontrolisan dijetom i vežbanjem, intervencija lekom je često neophodna. Pored insulina, koji je potreban u slučajevima kod otprilike jedne trećine pacijenata sa dijabetesom tipa 2 diabetes, sadašnje antidijabetesne terapije obuhvataju bioguanide (koji smanjuju proizvodnju glukoze u jetri i povećavaju osetljivost na insulin), sulfoniluree i meglitinidi (koji stimulišu proizvodnju insulina), inhibitori alfa-glukozidaze (čija usporavaju apsorpciju skroba i proizvodnju glukoze), i tiazolidindioni (koji povećavaju insulinsku osetljivost). Ovi lekovi se često koriste u kombinaciji, i čak i tada se može desiti da ne obezbede odgovarajuću glicemijsku kontrolu ili mogu proizvesti neželjena propratna dejstva. Takva propratna dejstva obuvhataju laktatnu acidozu (biguanidi), hipoglikemija (sulfoniluree), i edem i povećanje težine (tiazolidindioni). Samim tim novi antidijabetesni agensi koji omogućavaju poboljšanu glikemijsku kontrolu i ne prouzrokuju ova neželjena dejstva su veoma poželjni.

[0003] Cilj u koji se polažu nade za terapijsku intervenciju za dijabetes i sa dijabetesom povezane poremećaje je sistem transporta glukoze u bubrezima. Ćelijski transport glukoze se izvodi pomoćnim ("pasivnim") transporterima glukoze (GLUTs) ili od natrijuma zavisnim ("aktivnim") kotransporterima glukoze (SGLTs). SGLT1 se uglavnom nalaze u četkastoj membrani tankog creva, dok je SGLT2 lokalizovan u proksimalnoj cevčici bubrega odgovoran, kako se pokazuje, za najveći deo ponovne apsorpcije glukoze od strane bubrega. Nedavne studije nagoveštavaju da inhibicija SGLT-a bubrega može da bude koristan pristup za lečenje hiperglikemije povećanjem količine izlučene glukoze u urinu (Arakawa K, et al., Br J Pharmacol 132:578-86, 2001; Oku A, et al., Diabetes 48:1794-1800, 1999). Potencijal ovog pristupa lečenju je dodatno podržan nedavnim otkrićima da mutacije u SGLT2 genu nastaju u slučajevima porodične bubrežne glukozurije, očigledno benignog sindroma koji karakteriše izlučivanje glukoze urina u prisustvu normalnih niova glukoze seruma i odsustvo opšte bubrežne funkcije u prisustvu normalnih nivoa glukoze seruma u odsustvu opšte renalne disfunkcije ili drugih bolesti (Santer R, et al., J Am Soc Nephrol 14:2873-82, 2003). Samim tim, jedinjenja koja suzbijaju SGLT, posebno SGLT2, su kandidati u koje se polažu velike nade za upotrebu u vidu antidajabetesnih lekova. Jedinjenja prethodno opisana kao korisna za suzbijanje SGLT obuhvataju derivate C-glikozida (kao što su ona opisana u US6414126, US20040138439, US20050209166, US20050233988, WO2005085237, US7094763, US20060009400, US20060019948, US20060035841, US20060122126, US20060234953, WO2006108842, US20070049537 i WO2007136116), derivati O-glikozida (kao što su oni koji su opisani u US6683056, US20050187168, US20060166899, US20060234954, US20060247179 i US20070185197), derivati spiroketalnog glikozida (opisani u WO2006080421), derivati cikloheksana (kao što su oni opisani u WO2006011469), i derivati tioglukopiranozida (kao što su oni opisani u US20050209309 i WO2006073197).

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0004] Ovaj pronalazak daje jedinjenja koja imaju inhibitorno dejstvo na od natrijuma zavisan kotransporter glukoze SGLT. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske supstance, i jedinjenja za upotrebu, nezavisno ili u kombinaciji sa drugim terapijskim dejstvima, u postupku za lečenje bolesti ili stanja na koja utiče inhibicija SGLT-a.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0005]

SL.1 je opšti postupak sinteze Šeme I za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska.

SL.2 je opšti postupak sinteze Šema II za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska.

SL.3 je opšti postupak sinteze Šema III za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska.

SL.4 je opšti prikaz za dobijanje intermedijara D.

SL.5 je opšti prikaz za sintezu jedinjenja M iz ovog pronalaska i N.

SL.6 je opšti prikaz za sintezu jedinjenja P iz ovog pronalaska i Q.

SL.7 je opšti prikaz za sintezu jedinjenja R iz ovog pronalaska i S.

SL.8 je opšti prikaz za sintezu jedinjenja T iz ovog pronalaska.

SL.9 je opšti prikaz za sintezu jedinjenja AD iz ovog pronalaska.

SL.10 je opšti prikaz za sintezu jedinjenja CC iz ovog pronalaska.

SL.11 je opšti prikaz za sintezu jedinjenja CF iz ovog pronalaska.

SL.12 je opšti prikaz za sintezu jedinjenja CH iz ovog pronalaska.

SL.13 je opšti prikaz za sintezu jedinjenja CK iz ovog pronalaska.

SL.14 je opšti prikaz za sintezu jedinjenja CP iz ovog pronalaska.

DETALJAN OPIS OVOG PRONALASKA

Definicije

[0006] Kako se ovde koristi, pojam "halo" znači monovalentni radikal halogena ili atom izabran iz

fluoro, hloro, bromo i jodo. Preporučene halo grupe su fluoro, hloro i bromo.

[0007] Kako se ovde koristi, pojam "pogodan supstituent" znači hemijski i farmaceutski prihvatljivu grupu, tj., deo koji ne ometa u značajnoj meri dobijanje ili negira efikasnost ovih novih jedinjenja. Takve pogodne supstituente može rutinski izabrati stručnjak u ovoj oblasti. Pogodni supstituenti mogu biti izabrani iz grupe koja obuhvata halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C2-C6alkinil, C3-C8cikloalkenil, (C3-C8cikloalkil)C1-C6alkil, (C3-C8cikloalkil)C2-C6alkenil, (C3-C8cikloalkil)C1-C6alkoksi, C3-C7heterociklioalkil, (C3-C7heterocikloalkil)C1-C6alkil, (C3-C7heterocikloalkil)C2-C6alkenil, (C3-C7heterocikloalkil)C1-C6alkoksi, hidroksi, karboksi, okso, sulfanil, C1-C6alkilsulfanil, aril, heteroaril, ariloksi, heteroariloksi, aralkil, heteroaralkil, aralkoksi, heteroaralkoksi, nitro, cijano, amino, C1-C6alkilamino, di-(C1-C6alkil)amino, karbamoil, (C1-C6alkil)karbonil, (C1-C6alkoksi)karbonil, (C1-C6alkil)aminokarbonil, di-(C1-C6alkil)aminokarbonil, arilkarbonil, ariloksikarbonil, (C1-C6alkil)sulfonil, i arilsulfonil. Ove grupe navedene u spisku kao pogodni supstituenti su kako je definisano ovde dole u tektu izuzev što taj pogodan supstituent više možda ne bude moguće opciono supstituisati.

[0008] Kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije navedeno, pojam "alkil" sam ili u kombinaciji se odnosi na monovalentni zasićen alifatski radikal ugljovodonika koji ima naveden broj atoma ugljenika. Radikal možda bude linearni ili razgranati lanac i, gde je precizirano, opciono supstituisan sa jednim do tri pogodna supstituenta kako je gore definisano. Ilustrativni Primer alkil grupa obuhvata, ali se ne ograničava na, metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, n-heksil, izopropil, izobutil, izopentil, amil, sec-butil, tert-butil, tert-pentil, n-heptil, n-oktil, n-nonil, n-decil, n-dodecil, n- tetradecil, n-heksadecil, n-oktadecil, n-eikozil i slični. Preporučene alkil grupe obuhvataju metil, etil, n-propil i izopropil. Preporučeni opcioni pogodni supstituenti obuhvataju halo, metoksi, etoksi, cijano, nitro i amino.

[0009] Kako se ovde koristi osim ako nije drugačije navedeno, pojam "alkenil" sam ili u kombinaciIj se odnosina monovalentni alifatski radikal ugljovodonika koji ima navedeni broj atoma ugljenika i barem jedanu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. Radikal može da bude linearni ili razgranati lanac, u obliku slova E ili Z, i gde je precizirano, opcion osupstituisan sa jednim do tri supstituenta kako je ovde definisano. Ilustrativni primer alkenil grupa obuhvata, ali se ne ograničava na, vinil, 1-propenil, 2-propenil, izopropenil, 1-butenil, 2-butenil, izobutenil, 2-metil-1-propenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 4-metil-2-pentenil, 1,3-pentadienil, 2,4-pentadienil, 1,3-butadienil i slične. Preporučene alkenil grupe obuhvataju vinil, 1-propenil i 2-propenil. Preporučeni opcioni pogodni supstituenti obuhvataju halo, metoksi, etoksi, cijano, nitro i amino.

[0010] Kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije navedeno, pojam "alkinil" sam ili u kombinaciji se odnosi na monovalentni alifatski radikal ugljovodonika koji ima naznačeni broj atoma ugljenika i barem jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik. Radikal može da bude linearni ili razgranati lanac i, gde je navedeno, opciono supstituisan sa jednim do tri pogodna supstituenta kako je definisano gore. Ilustrativni primeri alkinil grupa obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1butinil, 2-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-metil-1-pentinil, 3-pentinil, 1-heksinil, 2-heksinil, 3-heksinil i slične. Preporučene alkinil grupe obuhvataju etinil, 1-propinil i 2-propinil. Preporučeni opcioni pogodni supstituenti obuhvataju halo, metoksi, etoksi, cijano, nitro i amino.

[0011] Kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije navedeno, pojam "cikloalkil" sam ili u kombinaciji se odnosi na radikal monovalentnog acikličnog zasićenog ugljovodonka koji ima tri ili više ugljenika koji formiraju karbociklični prsten i opciono supstituisan sa jednom do tri pogodna supstituenta kako je definisano gore. Ilustrativni primeri cikloalkil grupa obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil i slične. Preporučeni opcioni pogodni supstituenti obuhvataju halo, metil, etil, metoksi, etoksi, cijano, nitro i amino.

[0012] Kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije navedeno, pojam "cikloalkenil" sam ili u kombinaciji se odnosi na monovalentni aliciklični radikal ugljovodonika koji ima tri ili više atoma ugljenika koji formiraju karboksilni prsten i barem jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik i, gde je precizirano, opciono supstituisan sa jednim do tri pogodna supstituenta kako je definisano gore. Ilustrativni primeri cikloalkenil grupa obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, ciklopentenil, cikloheksenil i slične. Preporučeni opcioni pogodni supstituenti obuhvataju halo, metil, etil, metoksi, etoksi, cijano, nitro i amino.

[0013] Kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije naznačeno, pojmovi "alkilen", "alkenilen", "cikloalkilen" i "cikloalkenilen" se odnose na dvovalentni radikal ugljovodonika koji se formira uklanjanjem atoma vodonika iz alkil, alkenil, cikloalkil ili cikloalkenil radikala, prema opisanom redosledu, kao što su takvi pojmovi definisani gore.

[0014] Kako se ovde koristi, pojam "(C3-C10cikloalkilen)(C1-C6alkilen)" se odnosi na dvovalentni radikal ugljovodonika koji je formiran vezivanjem C3-C10radikala cikloalkilena sa C1-C6radikalom alkilena, kao što su pojmovi definisani gore u tekstu.

[0015] Kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije navedeno, pojam "aril" sam ili u kombinaciji se odnosi na monovalentni radikal aromatskog ugljovodonika koji ima šest do deset atoma ugljenika koji formira karbociklični prsten i koji je, gde je precizirano, opciono supstituisan sa jednim do tri pogodna supstituenta kako je definisano gore. Ilustrativni primeri aril grupa obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil i slično. Preporučene aril grupe su fenil i naftil, opciono monosupstituisane ili disupstituisane pogodne supstituente izabrane iz halo, cijano, C1-C3alkil, C3-C6cikloalkil, difluorometil, trifluorometil, C1-C3alkoksi, difluorometoksi i trifluorometoksi.

[0016] Kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije naznačeno, pojam "heterocikloalkil" sam ili u kombinaciji se odnosi na cikloalkil grupu kako je definisano gore u kojoj je jedan ili više ugljenika u tom prstenu zamenjeno heteroatomom izabranim iz N, S i O. Ilustrativni primeri grupa heterocikloalkila obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, pirolidinil, tetrahidrofuranil, piperazinil, tetrahidropiranil, i i slične.

[0017] Kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije naznačeno, pojam "heteroaril" sam ili u kombinaciji se odnosi na monovalentni aromatski heterociklični radikal koji ima dva do devet ugljenika i jedan do četiri heteroatoma izabrana iz N, S i O koji formiraju petočlani do desetočlani monociklični ili fuzionisani biciklični prsten i, gde je navedeno, opciono supstituisan sa jednim do tri pogodna supstituenta kako je definisano gore. Ilustrativni primeri heteroaril grupa obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, piridil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil, triazinil, hinolinil, izohinolinil, hinoksalinil, hinazolinil, benzotriazinil, benzimidazolil, benzopirazolil, benzotriazolil, benzizoksazolil, izobenzofuril, izoindolil, indolizinil, tienopiridinil, tienopirimidinil,pirazolopirimidinil,imidazopiridini, benzotiaksolil, benzofuranil, benzotienil, indolil, izotiazolil, pirazolil, indazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirolil, tiazolil, furil, tienil i slični. Petočlani ili šestočlani monociklični heteroaril prstenovi obuhvataju: piridil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil, triazinil, izotiazolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirolil, tiazolil, furil, tienil i slične. Osmočlani do desetočlani biciklični heteroaril prsteni koji imaju jedan do četiri heteroatoma obuhvataju: hinolinil, izohinolinil, hinoksalinil, hinazolinil, benzotriazinil, benzimidazolil, benzopirazolil, benzotriazolil, benzizoksazolil, izobenzofuril, izoindolil, indolizinil, tienopiridinil, tienopirimidinil, pirazolopirimidinil, imidazopiridinil, benzotiaksolil, benzofuranil, benzotienil, indolil, indazolil, i slični. Preporučene opcione supstitucije obuhvataju jedan ili dva identična ili različita supstituenta izabrana od halo, cijano, C1-C3alkil, C3-C6cikloalkil, difluorometil, trifluorometil, C1-C3alkoksi, difluorometoksi i trifluorometoksi.

[0018] Kako su ovde korišćeni, osim ako nije drugačije navedeno, pojmovi "alkoksi" i "alkiloksi" sami ili u kombinaciji se odnose na alifatični radikal čiji je oblik alkil-O-, pri čemu je alkil definisan gore u tekstu. Ilustrativni primeri alkoksi grupa obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, tercijarni butoksi, pentoksi, izopentoksi, neopentoksi, tercijarni pentoksi, heksoksi, izoheksoksi, heptoksi, oktoksi i slični. Preporučene alkoksi grupe obuhvataju metoksi i etoksi.

̧ [0019] Kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije navedeno, pojam "haloalkil" se odnosi na alkil radikal kako je opisano gore u tekstu supstituisan sa jednim ili više halogena. Ilustrativni primeri haloalkil grupa obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, hlorometil, dihlorometil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2,2,2-trihloroetil i slični.

[0020] Kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije naznačeno, pojam "haloalkoksi" se odnosi na alkoksi radikal kako je opisan gore u tekstu supstituisan sa jednim ili više halogena. Ilustrativni primeri haloalkoksi grupa obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, trifluorometoksi, difluorometoksi i slične.

[0021] Kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije navedeno, pojam "aralkil" se odnosi na alkil radikal sa jednim do šest ugljenika kako je ovde prethodno opisano sa aril grupom kako je ovde prethodno opisano.

[0022] Kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije naznačeno, pojam "heteroaralkil" se odnosi na alkil radikal sa jednim do šest ugljenika kako je opisano gore u tekstu supstituisanim sa heteroaril grupom kako je gore opisano.

[0023] Kako je ovde korišćeno, osim ako nije drugačije navedeno, pojam "aralkoksi" se odnosi na alkoksi radikal sa jednim do šest ugljenika kako je ovde opisano supstituisanih sa aril grupom kako je opisano gore u tekstu.

[0024] Kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije naznačeno, pojam "heteroaralkoksi" se odnosi na alkoksi radikal sa jednim do šest ugljenika kako je opisano gore u tekstu supstituisanih heteroaril grupom kako je opisano prethodno u tekstu.

[0025] Kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije naznačeno, pojam "karbamoil" se odnosi na monovalentni radikal oblika -C(O)NH(R), pri čemu je R vodonik, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C3-C6cikloalkil, ili aril onako kako su takvi pojmovi gore u tekstu definisani.

[0026] Kako se ovde koriste, osim ako nije drugačije naznačeno, pojmovi "di-(C1-C3alkil)amino" i "di(C1-C6alkil)amino" sam ili u kombinaciju se odnosi na amino grupu koja je supstituisana sa dve grupe nezavisno izabrane iz C1-C3alkil ili C1-C6alkil, prema opisanom redosledu.

[0027] Kako su ovde korišćeni, pojmovi "lečenje" i "tretman" se odnose na odlaganje pojave, usporavanje ili vraćanje napredovanja, ili ublažavanje ili sprečavanje bilo bolesti ili stanja na koje se taj pojam odnosi, ili jedan ili više simptoma takve bolesti ili stanja.

[0028] Kako se ovde koristi, pojam "primena leka" znači oralnu primenu leka, primenu kao supozitoriju, topikalnim kontaktom, intravenski, intraperitonealno, intramuskularno, intralezionu ili subkutanu primenu, ili ugradnju uređaja sa sporim otpuštanjem, npr. mini osmotska pumpa, pacijentu. Primena bilo kojim putem uključujući parenteralnu, i transmukoznu (npr. oralnu, nazalnu, vaginalnu, rektalnu, ili transdermalnu). Parenteralna primena obuhvata, npr. intravenoznu, intramuskularnu, intra-arterijsku, intradermalu, subkutanu, intraperitonealnu, intraventrikularnu, i intrakranijalnu. Drugi režimi isporuke obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, upotrebu lipozomnih formulacija, intravenoznu infuziju, transdermalne flastere, i slično.

[0029] Kako je ovde korišćen, pojam "prolek" se odnosi na jedinjenje prekursora koje, posle primene, otpušta biološki aktivno jedinjenje in vivo preko nekih hemijskih ili fizioloških procesa (npr. prolek pri dostizanju fiziološke pH ili putem enzimske akcije je pretvoren u biološki aktivno jedinjenje). Samom proleku može bilo da nedostaje ili da ima željenu biološku aktivnost.

[0030] Kako se ovde koristi, pojam "jedinjenje" se odnosi na molekul proizveden bilo kojim načinom uključujući, bez ograničenja, sintezu in vitro ili generisanje in vivo na licu mesta.

[0031] Pojmovi "kontrolisano otpuštanje," "zadržano otpuštanje," "produženo otpuštanje," i "vremenski prilagođeno otpuštanje" su predviđeni da se ravnopravno odnose na bilo koju formulaciju koja sadrži lek u kojoj otpuštanje leka nije trenutno, tj. sa formulacijom sa "kontroliranim otpuštanjem ", oralna primena leka ne daje kao rezultat neodložno otpuštanje leka u apsorpcioni prostor. Pojmovi se koriste naizmenično sa "netrenutnim otpuštanjem" kako je definisano u priručniku za farmaciju Remington: The Science i Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003). Kako se ovde razmatra, trenutno i neistovremeno otpuštanje moguće je definisati kinetički upućivanjem na sledeću jednačinu:

dosage form –oblik doze; drug release – otpuštanje leka; absorption pool – apsorpciona sredina; targe area- ciljno područje; elimination - eliminacija

[0032] "Apsorpciono polje" predstavlja rastvor leka primenjenog na određenom mestu apsorpcije, i kr, ka ikesu konstante brzine prvog reda za (1) otpuštanje leka iz formulacije, (2) apsorpciju, i (3) eliminaciju, prema opisanom redosledu. Za oblike doze sa neodložnim otpuštanjem, konstanta brzine za otpuštanje leka krje znatno veća od konstante kaza brzinu apsorpcije. Za formulacije sa kontrolisanim otpuštanjem, vredi suprotno, tj., kr<<ka, tako da brzina otpuštanja leka iz oblika doze je korak ograničavanja brzine u isporuci leka u ciljno područje.

[0033] Pojmovi "zadržano otpuštanje" i "produženo otpuštanje" se koriste u za njih uobičajenom značenju da se odnose na formulaciju leka koja obezbeđuje postepeno otpuštanje leka tokom produženog perioda vremena, na primer, 12 sati ili više, i koji preporučljivo, iako ne neophodno, daju kao rezultat pretežno konstantne nivoe leka u krvi tokom produženog vremenskog perioda.

[0034] Kako se ovde koristi, pojam "odloženo otpuštanje " se odnosi na farmaceutski preparat koji prolazi kroz želudac nedirnut i rastvara se u tankom crevu.

Opšte napomene

[0035] Ovaj pronalazak daje jedinjenja koja imaju inhibitorno dejstvo na od natrijuma zavisan sekundarni transporter glukoze SGLT, preporučljivo SGLT2. Neka jedinjenja prema ovom pronalasku takođe imaju inhibitorno dejstvo na od natrijuma zavisan sekundarni transporter glukoze SGLT1. Zahvaljujući njihovoj sposobnosti da suzbiju SGLT, jedinjenja iz ovog pronalaska su pogodna za lečenje i /ili sprečavanje bilo kog i svih stanja i bolesti na koje utiče inhibicija SGLT aktivnosti, posebno SGLT2 aktivnosti. Samim tim, jedinjenja iz ovog pronalaska su pogodna za sprečavanje i lečenje bolesti i stanja, posebno metaboličkih poremećaja, uključujući ali bez ograničenja na diabetes mellitus tipa 1 i tipa 2, hiperglikemiju, komplikacije usled dijabetesa (kao što je retinopatija, nefropatija [npr., progresivno oboljenje bubrega], neuropatija, čirevi mikroangiopatije i makroangiopatije, i bolest poznata kao dijabetesno stopalo), insulinska otpornost, metabolički sindrom (Sindrom X), hiperinsulinemija, hipertenzija (povišen pritsak krvi), hiperurikemija (povišeni nivoi uree u krvi), gojaznost, edem, dislipidemija, hronično zatajenje srca, ateroskleroza i srodne bolesti.

[0036] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema ovom pronalasku.

[0037] Ovaj pronalazak još obezbeđuje farmaceutske supstance koje obuhvataju delotvornu količinu jedinjenja ili mešavine jedinjenja prema ovom pronalasku, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u farmaceutski prihvatljivom nosaču.

[0038] Opisani su sintetički intermedijari i procesi dobijanja jedinjenja iz ovog pronalaska.

[0039] Ovaj pronalazak takođe daje jedinjenja prema ovom pronalasku za upotrebu, nezavisno ili u kombinaciji sa drugim terapijskih agensima, u postupku za lečenje bolesti ili stanja na koje utiče inhibicija SGLT-a.

[0040] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupke upotrebe jedinjenja prema ovom pronalasku za priprema leka za lečenje bolesti i stanja koja mogu da budu pod uticajem SGLT inhibicije.

Detaljna izvođenja

Jedinjenja i pripremni postupci

[0041] Jedinjenja su opisana u Formuli I:

pri čemu

V predstavlja kiseonik; sumpor; SO; SO2; ili jednu vezu;

W predstavlja C1-C6alkilen, C2-C6alkenilen, C2-C6alkinilen, C3-C10cikloalkilen, C5-C10cikloalkenilen, ili (C3-C10cikloalkilen)( C1-C6alkilen) pri čemu se C3-C10cikloalkilen deo veže na V i C1-C6alkilen deo se veže na X, i

pri čemu alkilen, alkenilen, alkinilen, cikloalkilen i cikloalkenilen grupe ili delovi opciono mogu da budu delimično ili potpuno fluorinovani i mogu da budu mono ili disupstituisani identičnim ili različitim supstituentima izabranim iz hlorina, hidroksi, C1-C3alkil, C1-C3alkoksi, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkiloksi, C5-C10cikloalkenil ili C5-C10cikloalkeniloksi, i

u cikloalkilen i cikloalkenilen grupama ili delovima jedne ili dve metilen grupe su opciono zamenjeni nezavisno jedno od drugog putem O, S, CO, SO, SO2ili NR<b>, i jedna ili dve metinske grupe su opciono zamenjene pomoću N;

X predstavlja kiseonik; sumpor; SO; ili SO2;

Y predstavlja vodonik, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C5-C10cikloalkenil, (C3-C10cikloalkil)C1-C4alkil, (C5-C10cikloalkenil) C1-C3alkil, (C3-C10cikloalkil)C2-C4alkenil, C3-C6cikloalkilidenmetil, (C5-C10cikloa kenil)C2-C4alkenil, (C1-C4alkiloksi)C1-C3alkil, (C2-C4alkeniloksi) C1-C3alkil, (C3-C10cikloalkiloksi) C1-C3alkil, (C5-C10cikloalkeniloksi)C1-C3alkil, (amino)C1-C3alkil, (C1-C4alkilamino)C1-C3alkil, di-(C1-C3alkilamino) C1-C3alkil, (C1-C6alkil)karbonil(C1-C3)alkil, (C2-C6alkenil)karbonil(C1-C3)alkil, (C2-C6alkinil)karbonil(C1-C3)alkil, (arilkarbonil)C1-C3alkil, (heteroarilkarbonilC1-C3alkil, (C1-C6alkilsulfonil)C1-C3alkil, (C2-C6alkenisulfonil)C1-C3alkil, (C2-C6alkinilsulfonil)C1-C3alkil, (arilsulfonil)C1-C3alkil, (heteroarilsulfonil)C1-C3alkil, (C1-C6alkil)aminokarbonil(C1-C3)alkil, (C2-C6alkenil)aminokarbonil(C1-C3)alkil, (C2-C6alkinil)aminokarbonil(C1-C3)alkil, (arilaminokarbonil)C1-C3alkil, (heteroarilaminokarbonil)C1-C3alkil, (C1-C6alkil)karbonil, (C2-C6alkenil)karbonil, (C2-C6alkinil)karbonil, arilkarbonil, heteroarilkarbonil, (C1-C6alkil)sulfonil, (C2-C6alkenil)sulfonil, (C2-C6alkinil)sulfonil, arilsulfonil ili heteroarilsulfonil;

pri čemu alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil i cikloalkenil grupe ili delovi mogu opciono da budu delimično ili potpuno fluorinovani i mogu biti mono ili disupstituisani identičnim ili različitim supstituentima izabranim iz hlorina, hidroksi, C1-C3alkil, C1-C3alkoksi, C3-C6c kloalkil, C3-C6cikloalkiloksi, C5-C10cikloalkenil, C5-C10cikloalkeniloksi, i NR<b>R<c>, i

u cikloalkil i cikloalkenil grupama ili delovima jedne ili dve metilen grupe su opciono zamenjene nezavisno jedna od druge sa O, S, CO, SO, SO2ili NR<b>, i jedna ili dve metinske grupe su opciono zamenjene sa N, pri čemu heterocikl formiran pomoću pomenute opcione zamene je nešto što nije heteroaril, i

pri čemu kada V predstavlja kiseonik, sumpor ili jednu vezu i W predstavlja C1-C6alkilen, onda Y nije vodonik, C1-C6alkil ili (C3-C10cikloalkil) C1-C4alkil, i kada V predstavlja kiseonik, W predstavlja C3-C10cikloalkilen i X predstavlja kiseonik, zatim Y nije vodonik, C1-C6alkil, ili trifluorometil, i

kada V predstavlja jednu vezu i W predstavlja C2-C6alkenilen, C2-C6alkinilen, C3-C10cikloalkilen ili C5-C10cikloalkenilen, onda Y nije vodonik, C1-C6alkil ili (C3-C10cikloalkil) C1-C4alkl;

i kada V predstavlja kiseonik, sumpor, SO ili SO2, W predstavlja C2-C6alkenilen ili C2-C6alkinilen, i Y predstavlja C3-C10cikloalkil ili C5-C10cikloalkenil, onda X može takođe da predstavlja jednu vezu;

ili X predstavlja NR<a>i Y predstavlja C1-C6alkilsulfonil, C2-C6alkenilsulfonil, C2-C6alkinilsulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil, C1-C6alkilsulfinil, arilsulfinil, heteroarilsulfinil, (C1-C6alkil)karbonil, (C2-C6alkenil)karbonil, (C2-C6alkinil)karbonil, arilkarbonil, heteroarilkarbonil, (C1-C6alkil)aminokarbonil, (C2-C6alkenil)aminokarbonil, (C2-C6alkinil)aminokarbonil, arilaminokarbonil, heteroarilaminokarbonil, (C1-C6alkilsulfonil)C1-C3alkil, (C2-C6alkenilsulfonil)C1-C3alkil, (C2-C6alkinilsulfonil)C1-C3alkil, (arilsulfonil)C1-C3alkil, (heteroarilsulfonil)C1-C3alkil, (C1-C6alkilsulfinil)C1-C3alkil, (arilsulfinil)C1-C3alkil, (heteroarilsulfinil)C1-C3alkil, (C1-C6alkil)aminokarbonil(C1-C3)alkil, (C2-C6alkenil)aminokarbonil(C1-C3)alkil, (C2-C6alkinil)aminokarbonil(C1-C3)alkil, (arilaminokarbonil)C1-C3alkil ili (heteroarilaminokarbonil) C1-C3alkil;

pri čemu alkil, alkenil i alkinil delovi mogu delimično ili potpuno da budu fluorinisani, i kada R<a>predstavlja H ili (C1-C4alkil)karbonil, onda Y nije (C1-C6alkil)karbonil ili arilkarbonil;

Z predstavlja kiseonik; sumpor; SO; SO2; 1,1-ciklopropilen; karbonil; ili metilen opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz halo, hidroksi, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C3-C6cikloalkil i C3-C6cikloalkiloksi;

R<1>, R<2>i R<3>svaki nezavisno predstavljaju vodonik, halo, hidroksi, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C5-C10cikloalkenil, C1-C6alkiloksi, C3-C10c kloalkiloksi, cijano ili nitro, pri čemu alkil i cikloalkil grupe ili delovi mogu opciono da budu monosupstituisani ili polisupstituisani fluorom, ili

u slučaju da su R<1>i R<2>vezani na dva susenim C atomimaa ili fenil prstenom, R<1>i R<2>mogu biti spojeni zajedno tako da R<1>i R<2>zajedno formiraju C3-C5alkilen, C3-C5alkenilen ili butadienilen most, koji može biti delimično ili potpuno fluorinovan i može biti monosupstituisan ili disupstituisan identičnim ili različitim supstituentima izabranim iz hlora, hidroksi, C1-C3alkoksi i C1-C3alkil, i pri čemu su jedna ili dve metilen grupe opciono nezavisno zamenjene jedna drugom sa O, S, CO, SO, SO2ili NR<b>, i pri čemu je jednu ili dve metinske grupe opciono moguće zameniti pomoću N;

R<4>i R<5>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halo, cijano, nitro, hidroksi, C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil, C1-C3alkiloksi ili C3-C10cikloalkiloksi, pri čemu alkil i cikloalkil grupe opciono mogu biti monosupstituisane ili polisupstituisane fluorom, ili ako se R<4>i R<5>vežu na dva susedna C atoma fenil prstena, R<4>i R<5>opciono mogu biti spojeni tako da R<4>i R<5>zajedno formiraju C3-C5alkilen, C3-C5alkenilen ili butadienilen most, koji može biti delimično ili potpuno fluorinovan i monosupstituisan ili disupstituisan identičnim ili različitim supstituentima izabranim iz hlora, hidroksi, C1-C3alkoksi i C1-C3alkila, i pri čemu su jedna ili dve metilen grupe opciono nezavisno zamenjene jedna drugom sa O, S, CO, SO, SO2ili NR<b>, i pri čemu jena ili dve metinske grupe mogu da budu zamenjene sa N;

R<6>, R<7>, R<8>i R<9>svaki nezavisno predstavlja hidroksi, (C1-C18alkil)karboniloksi, (C1-C18alkil)oksikarboniloksi, arilkarboniloksi, aril-(C1-C3alkil)karboniloksi, (C3-C10cikloalkil)karboniloksi, vodonik, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, (C3-C10)cikloalkil-(C1-C3)alkil, (C5-C7)cikloalkenil-(C1-C3)alkil, aril-(C1-C3)alkil, heteroaril-(C1-C3)alkil, C1-C6alkiloksi, C2-C6alkeniloksi, C2-C6alkiniloksi, C3-C7cikloalkiloksi, C5-C7cikloalkeniloksi, ariloksi, heteroariloksi, (C3-C7)cikloalkil-(C1-C3)alkiloksi, (C5-C7)cikloalkenil-(C1-C3)alkiloksi, aril-(C1-C3)alkiloksi, heteroaril-(C1-C3)alkiloksi, aminokarbonil, hidroksikarbonil, (C1-C4alkil)aminokarbonil, di-(C1-C3alkil)aminokarbonil, (C1-C4alkiloksi)karbonil, aminokarbonil-(C1-C3)a kil, (C1-C4alkil)aminokarbonil-(C1-C3)alkil, di-(C1-C3alkil)aminokarbonil-( C1-C3)alkil, hidroksikarbonil-(C1-C3)alkil, (C1-C4alkiloksi)karbonil-(C1-C3)alkil, (C3-C7)cikloalkiloksi-( C1-C3)alkil, (C5-C7)cikloalkeniloksi-(C1-C3)alkil, ariloksi-(C1-C3)alkil, heteroariloksi-(C1-C3)alkil, C1-C4alkilsulfoniloksi, arilsulfoniloksi, aril-(C1-C3)alkilsulfoniloksi, trimetilsililoksi, t-butildimetilsililoksi, ili cijano;

pri čemu alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil i cikloalkenil grupe ili delovi mogu opciono da budu delimično ili potpuno fluorinovani i mogu biti monosupstituisan ili disupstituisani identičnim ili različitim supstituentima izabranim iz hlora, hidroksija, C1-C3alkoksija i C1-C3alkila, i u cikloalkil i cikloalkenil grupama ili delovi jedne ili dve metilen grupe su opciono nezavisno zamenjeni jedna drugom sa NR<b>, O, S, CO, SO ili SO2, i kada je Y vodonik ili C1-C6alkil, onda su i R<8>i R<9>hidroksi;

R<a>nezavisno predstavlja H, C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil ili (C1-C4alkil)karbonil, pri čemu alkil i cikloalkil grupe ili delovi opciono mogu biti delimično ili potpuno fluorinovani;

R<b>nezavisno predstavlja H, C1-C4alkil ili (C1-C4alkil)karbonil, pri čemu alkil grupe ili delovi opciono mogu da budu delimično ili potpuno fluorinovani;

R<c>nezavisno predstavlja H, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, CHR<d>R<e>, SO2R<d>, C(O)OR<d>ili C(O)NR<d>R<e>, pri čemu alkil i cikloalkil grupe opciono mogu da budu delimično ili potpuno fluorinovane; i

R<d>i R<e>svaki nezavisno predstavljaju H ili C1-C6alkil, pri čemu alkil grupe opciono mogu da budu delimično ili potpuno fluorinovane.

[0042] U drugom varijantnom rešenju, jedinjenja su opisana iz Formule I, pri čemu su supstituentne grupe definisane kao gore, izuzev kada V predstavlja kiseonik, sumpor ili jednu vezu, i W predstavlja C1-C6alkilen, onda Y može takođe da predstavlja (C3-C10cikloalkil) C1-C4alkil, pri čemu u cikloalkil delu Y jedna ili dve metilen grupe su zamenjene nezavisno jedna od druge sa O, S, CO, SO, SO2ili NR<b>, i/ili jedna ili dve metinske grupe zamenjene pomoću N, pri čemu heterocikl formiran pomoću pomenute zamene nije heteroaril.

[0043] Gore korišćeni stil i u daljem tekstu korišćeni stil, u kom je veza supstituenta na fenil grupi pokazala završetak blizu centra fenil prstena, označava, osim ako nije drugačije navedeno, da ovaj supstituent može da bude vezan na bilo koju slobodnu poziciju fenil grupe koja nosi atom vodonika.

[0044] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima formulu M, P, R, T, AD, BQ, BT, CC, CF, CH, CK, CM, CP ili DC ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0045] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima formulu

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0046] Preciznije, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz formule

[0047] Ovaj pronalazak obuhvata sve tautomere i stereoizomere jedinjenja za koja se traži zaštita patentom, bilo u mešavini ili u čistom ili pretežno čistom obliku. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu imati asimetrične centre na atomu ugljenika, i samim tim jedinjenja mogu da postoje u diastereomernom ili enantiomernim oblicima ili njihovim mešavinama. Svi konformacioni izomeri (npr., cis i trans izomeri) i svi optički izomeri (npr., enantiomeri i diastereomeri), racemijske, diastereomerne i druge mešavine fatvih izomera, kao i solvati, hidrati, izomorfi, polimorfi i tautomeri su unutar obima ovog pronalaska. Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti pripremljena korišćenjem diastereomera, enantiomera ili racemijskih mešavina kao početnih materijala. Pored toga, diastereomerni i enantiomerni proizvodi mogu biti izdvojeni hromatografijom, frakcionom kristalizacijom ili drugim postupcima poznatim stručnjaku u ovoj oblasti.

[0048] Prolekovi jedinjenja iz Formule I su opisani. Prolekovi jedinjenja obuhvataju ali se ne ograničavaju na, karboksilat estre, karbonat estre, hemiestre, fosforne estre, nitro estre, sulfat estre, sulfokside, amide, karbamate, azo jedinjenja, fosfamide, glikozide, etre, acetale, i ketale. Moguće je formirati estre i karbonate proleka, na primer, dovođenjem u reakciju jedne ili više hidroksil grupa jedinjenja iz Formule I sa a kil, alkoksi ili aril supstituisanim reagensima acilacije korišćenjem postupaka poznatih stručnjaku u ovoj oblasti da bi se proizveli metil karbonati, acetati, benzoati, pivalati i slično. Ilustrativni primeri estara proleka ovih jedinjenja obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, jedinjenja iz Formule I koja imaju karboksilni deo pri čemu je slobodni vodonik zamenjen C1-C4alkilom, C1-C7alkanoiloksimetilom, 1-((C1-C5)alkanoiloksi)etilom, 1-metil-1-((C1-C5)alkanoiloksi)-etilom, C1-C5alkoksikarboniloksimetilom, 1-((C1-C5)alkoksikarboniloksi)etilom, 1-metil-1-(( C1-C5)alkoksikarboniloksi)etilom, N-((C1-C5)alkoksikarbonil)aminometilom, 1-(N-((C1-C5)alkoksikarbonil)amino)etilom, 3-ftalidilom, 4-krotonolaktonilom, gama-butirolakton-4-ilom, di- N,N-(C1-C2)alkilamino(C2-C3)alkilom (npr. beta-dimetilaminoetilom), karbamoil-(C1-C2)alkilom, N,N-di(C1-C2)alkilkarbamoil-(C1-C2)alkilom i piperidino-, pirolidino- ili morfolino(C2-C3)alkilom. Modifikacije oligopeptida i derivati biorazgradivog polimera (kako je opisano, na primer, u Int. J. Pharm.115, 61-67, 1995) su opisani. Postupci za izbor i dobijanje odgovarjaućih prolekova su dati, na primer, u sledećim tekstovima: T. Higuchi i V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14, ACS Symposium Serije, 1975; H. Bundgaard, "Design of Prodrugs," Elsevier, 1985; i "Bioreversible Carriers u Drug Design," ed. Edward Roche, American Pharmaceutical Association i Pergamon Press, 1987.

[0049] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja M, P, R, T, AD, BQ, BT, CC, CF, CH, CK, CM, CP i DC. Kiseline koje je moguće koristiti kao reagense da bi se dobile farmaceutski prihvatljive soli sa dodatkom kiseline iz baznih jedinjenja iz ovog pronalaska su one koje formiraju netoksične soli dodatka kiseline, tj., soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone (kao što je hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat, kiseli citrat, tartrat, bitratrat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat, etanesulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat (1,1’-metilen-bis-2-hidroksi-3-naftoat) soli). Baze koje je moguće koristiti kao reagense za dobijanje farmaceutski prihvatljivih soli baza kiselih jedinjenja iz ovog pronalaska su one koje formiraju netoksične soli baze sa takvim jedinjenjima, uključujući, ali ne ograničavajući se na, one izvedene iz farmakološki prihvatljivih katjona kao što su katjoni alkalnih metala (npr, kalijum, litijum i natrijum) i katjoni zemnoalkalnih metala (npr. kalcijum i magnezijum), amonijak ili u vodi rastvorljive soli sa dodatkom amina kao što je N-metilglukamin (meglumin), i niži alkanolamonijak i druge soli baze farmaceutski prihvatljivih organskih amina (npr. metilamin, etilamin, propilamin, dimetilamin, trietanolamin, dietilamin, t-butilamin, do ktilamin, trimetilamin, trietilamin, etilendiamin, hidroksietilamin, morfolin, piperazin, dehidroabietilamin, lizin i guanidin).

[0050] Ovaj pronalazak takođe obuhvata izotopno označena jedinjenja, pri čemu se jedan ili više atoma zameni jednim ili više atoma koji imaju broj specifične atomske mase ili masne brojeve. Primeri izotopa koje je moguće ugraditi u jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju ali se ne ograničavaju na vodonik, ugljenik, azot, kiseonik, fluor, sumpor, i hlor (kao što je<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<18>F,<35>S i<36>Cl). Izotopno označena jedinjenja, kao i izotopno označena, farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja, su obuhvaćene obimom ovog pronalaska. Izotopno označena jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna za oglede raspodele tkiva ovih jedinjenja i njihovih prolekova i metabolita; preporučeni izotopi za takve oglede obuhvataju<3>H i<14>C. Pored do ga, u izvesnim okolnostima supstitucija sa težim izotopima, kao što je deuterijum (<2>H), može da obezbedi povećanu metaboličku stabilnost, što nudi terapijske prednosti kao što je povećan u vivo poluživot ili smanjeni zahtevi doziranja. Izotopno označena jedinjenja iz ovog pronalaska generalno moguće je pripremiti prema postupcima opisanim ovde supstituisanjem izotopno označenog reagensa za neizotopno označen reagens.

[0051] Intermedijari i procesi korisni za dobijanje intermedijara su opisani dole u tekstu kao i jedinjenja iz Formule I, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0052] Takvi procesi su izneti u sledećim opštim pripremnim postupcima prikazanim na Šemama I - III (SL.

1- 3), sa detaljnim specifiičnim primerima prikazanim dole u eksperimentalnom odeljku koji opisuje radne primere. Sledeći opšti pripremni postupci su opisani dole u tekstu, ili korišćenje varijacija ili alternativnih postupaka, jedinjenja iz ovog pronalaska je lako moguće pripremiti upotrebom hemijskih reakcija i procedura poznatih stručnjaku u ovoj oblasti. Osim ako nije drugačije precizirano, promenljive (npr. R grupe) koje označavaju grupe u opštim postupcima opisanim dole, imaju značenja kako je ovde definisano.

[0053] Stručnjak u ovoj oblasti će prepoznati da su jedinjenja iz ovog pronalaska sa svakom opisanom funkcionalnom grupom generalno pripremljena korišćenjem blagih varijacija dole navedenih opštih postupaka. U okviru obima svakog postupka, koriste se funkcionalne grupe koje su pogodne za te uslove reakcije. Functionalne grupe koje bi mogle da ometaju izvesne reakcije su prikazane u zaštićenim oblicima gde je neophodno, i uklanjanje takvih zaštitnih grupa je završeno u odgovarajućim stadijumima postupcima dobro poznatim stručnjaku u ovoj oblasti.

[0054] U izvesnim slučajevima jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti pripremljena iz drugih jedinjenja iz ovog pronalaska elaboracijom, transformacijom, menjanjem i sličnim od funkcionalnih grupa koje su prisutne. Takva elaboracija obuhvata, ali se ne ograničava na, hidrolizu, redukciju, oksidaciju, alkilaciju, acilaciju, esterifikaciju, amidaciju i dehidraciju. Takve transformacije mogu u nekim primerima zahtevati upotrebu zaštitnih grupa postupcima koje su opisali T. W. Greene iP.G.M. Wuts, Projective Groups u Organic Synthesis; Wiley: New York, (1999). Takvi postupci bi bili pokrenuti posle sinteze željenog jedinjenja ili na drugom mestu u sintetičkoj putanji koje bi lako uočio stručnjak u ovoj oblasti.

[0055] Kada se koriste sledeće skraćenice i akronimi u ovom opisu, one imaju sledeća značenja: Ac2O, anhidrid sirćetne kiseline; AcOEt, etil acetat; AcOH, sirćetna kiselina; AIBN, azobis(izobutironitril); AlBr3, aluminijum bromid; AlCl3, aluminijum hlorid; BBr3, boron tribromid; BF3Et2O, boron trifluorid eterat; n-BuLi, n-butil- litijum; s-BuLi, s-butilitijum; t-BuLi, t-butilitijum; t-BuOK, kalijum tert-butoksid; CaCl2, kalcijum hlorid; kalc., izračunato; CCl4, ugljenik tetrahlorid; CD3OD, metanol-d4; CDCl3, hloroform-d; CF3SO3H, trifluorometansulfonska kiselina; CH2Cl2, metilen hlorid; CH2I2, metilen jodid; CH3CN, acetonitril; (COCl)2, oksalil hlorid; bakalar, 1,5- ciklooktadien; Cs2CO3, cezijum karbonat; DAST, (dietilamino)sumportrifluorid; DCM, dihlorometan; DMAP, 4-dimetilaminopiridin; DMEM, Dulbekov modifikovan Iglov medijum (Dulbecco’s Modified Eagle Medium); DMF, N,N-dimetilformamid; DMP, Dess-Martin (Des-Martin) perjodinan; DMSO, dimetilsulfoksid; EA, etilacetat; EDCI, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid; ekv, ekvivalenti; Et, etil; Et3N,trietilamin; Et3SiH,trietilsilan; Et3SiO, trietilsililoksi; EtOAc, etil acetat; EtOH, etanol; FBS, serum goveđeg fetusa; FSO2CF2CO2H, 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)sirćetna kiselina; h, sat; H2, vodonik gas; H2SO4, sumporna kiselina; Hepes, 4-(2-hidroksietil)-1-piperazineetansulfonska kiselina;<1>H NMR, nuklearna magnetna rezonanca protona; HOBt, 1-hidroksibenzotriazol; HPLC, tečna tečnom hromatografija visokog učinka; K2CO3, kalijum karbonat; K2CrO7, kalijum dihromat; KN(TMS)2, kalijum bis(trimetilsilil)amid; KOH, kalijum hidroksid; LC-ESI- MS, tečna hromatografija sa elektrosprej-jonizacionom masenom spektrometrijom; LC-MS, tečna hromatografija - masena spektroskopija; Lg, odlazeća grupa; LiOH·H2O, litijum hidroksid monohidrat; Me, metil; MeCN, acetonitril; MeOH, metanol; MeSO3H, metanesulfonska kiselina; Mg, magnezijum; MgCl2, magnezijum hlorid; min, minut; MS ESI, masena spektroskopija sa elektrosprej jonizacijom; MsOH, metansulfonska kiselina; NaBH3CN, natrijum cijanoborohidrid; NaH, natrijum hidrid; NaHCO3, natrijum bikarbonat; NaHSO3, natrijum bisulfit; NaOAc, natrijum acetat; NaOH, natrijum hidroksid; Na2SO4, natrijum sulfat; NBS, N-bromosukcinimid; NCS, N-hlorosukcinimid; NH4Cl, amonijak hlorid; NIS, N-jodosukcinimid; O3, ozon; Pd/C, paladijum na ugljeniku; PdCl2, paladijum (II) hlorid; PE, petrolej etar; Ph, fenil; Ph3PCH3I (ili Ph3PMeI), metiltrifenilfosfonijum jodid; POCl3, fosforil oksihlorid; PPh3, trifenilfosfin; Rf, faktor zadržavanja; SnBu3, tributiltin; SOCl2, tionil hlorid; TBAI, tetrabutilamonijak jodid; TFA, trifluorosirćetna kiselina; THF, tetrahidrofuran; TLC, tankoslojna hromatografija; TMS, trimetilsilil; TMSCN, trimetilsilil cijanid; Tris, trishidroksimetilaminometan (ili 2-amino-2-(hidroksimetil)propan-1,3-diol); TsCl, toluensulfonil hlorid; TsOH, toluensulfonska kiselina; ZnEt2, dietil cink.

Opšti postupak sinteze iz Šeme I

[0056] Nova jedinjenja iz formule 12 moguće je zgodno pripremiti prema redosledu reakcije kako je prikazano na Šemi I (SL.1). Kiselina 1, koja može da bude komercijalno dostupna ili pripremljena prema uobičajenim postupcima poznatim stručnjaku u ovoj oblasti, je pretvorena u hlorid kiseline 2 pomoću agensa acilacije kao što je oksalil hlorid, SOCl2, POCl3ili slični. Intermedijar 2 reaguje sa alkoksibenzenom 3 pri uslovima potpomognutim Luisovom kiselinom, kao što je AlCl3ili AlBr3, da se dobije keton 4. Keton grupa intermedijara 4 je redukovana na metilen sa agensom redukovanja kao što je Et3SiH u prisustvu Luisove kiseline kao što je BF3·Et2O ili TFA, i obrada Luisovom kiselinom kao što je BBr3da se dobije fenol 5. Intermedijar 6 je moguće dobiti spajanjem sa elektrofilnim reagensom Lg-W-X-Y, pri čemu Lg označavapogodnu odlazeću grupu, u prisustvu baze kao što je K2CO3, Cs2CO3, NaOH ili slično.

[0057] Alternativno, kiselina 1 može biti pretvorena u Weinreb (Vainrebov) amid 7 spajanjem sa NHMe(OMe). Intermedijar 4 moguće je zatim dobiti obradom Weinreb amida 7 sa intermedijarom 8, koji nosi reagens metalnog spoja kao što je Grignard reagens.

[0058] Alternativno, intermedijar 6 je takođe moguće dobiti spajanjem Weinreb amida 7 sa Grignardovim reagensom 9, posle čega sledi redukcija keton grupe proizvoda 10 sa Et3SiH u prisustvu Luisove kiseline kao što je BF3·Et2O ili TFA.

[0059] Intermedijar 6 se kondenzuje sa ketonom 11 posle obrade sa reagensom aktivacije, kao što je n-BuLi ili t-BuOK, i zatim je redukovan sa alkilsilanom ili drugim reduktantom u prisustvu kiseline, kao što je TFA, MeSO3H ili BF3·Et2O, da se dobiju nova jedinjenja iz formule 12.

Opšti postupak sinteze iz Šeme II

[0060] Nova jedinjenja iz formule 12 moguće je jedostavno pripremiti prema redosledu reakcije kako je prikazano na Šemi II (SL.2). Keton grupa iz intermedijara 4 je redukovana na metilen sa agensom redukcije kao Et3SiH u prisustvu Luisove kiseline kao što je BF3·Et2O ili TFA. Intermedijar 13 je kondenzovan sa ketonom 11 posle obrade sa agensom aktivacije, kao što je n-BuLi ili t-BuOK, i zatim je redukovan sa alkilsilanom ili drugim reduktantom u prisustvu kiseline, kao što je TFA, MeSO3H ili BF3·Et2O, da se dobije intermedijar 14. Obrada 14 sa Luisovom kiselinom kao što je BBr3daje fenol 15, i zatim spoj sa elektrofilnim reagensom Lg-W-X-Y u prisustvu baze, kao što je K2CO3, Cs2CO3, NaOH ili slična, daje nova jedinjenja iz formule 12.

Opšti postupak sinteze iz Šeme III

[0061] Nova jedinjenja iz formule 12 moguće je takođe pripremiti prema redosledu reakcije kako je prikazano na ŠemiIII (SL.3). Obrada intermedijara 16 sa bazom kao što je n-BuLi, s-BuLi ili t-BuLi, ili Mg u rastvaraču kao što je THF da se formira Grinjarov (Grignard) reagens, posle čega je usledilo dodavanje u intermedijar 11 i obrada odgovarajućeg proizvoda Luisovom kiselinom kao što je Et3SiH obezbeđuje intermedijar 17. Halogenacija 17 sa NCS, NBS ili NIS obezbeđuje dobijanje intermedijara 18. Stille-ov spoj 9 sa intermedijarom 18 daje nova jedinjenja iz formule 12.

Farmaceutske supstance i postupci za upotrebu

[0062] Ovaj pronalazak obezbeđuje dalju farmaceutsku supstancu koja obuhvata farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje koje ima formulu M, P, R, T, AD, BQ, BT, CC, CF, CH, CK, CM, CP ili DC njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Ovaj pronalazak isto tako obezbeđuje farmaceutsku supstancu koja obuhvata farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje koje ima formulu BQ ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku supstancu koja obuhvata farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje iz formule

[0063] Jedinjenje iz ovog pronalaska može biti obuhvaćeno raznovrsnim formulacijama za terapijskku primenu. Preciznije, jedinjenje iz ovog pronalaska može biti formulisano u farmaceutske supstance, zajedno ili odvojeno, formulacijom sa odgovarajućim farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima, i može biti formulisano u preparate u čvrstom, polučvrstom, tečnom ili gasovitom obliku, kao što su tablete, kapsule, pilule, praškovi, granule, dražeje, gelovi, emulzije, masti, rastvori, supozitorije, injekcije, inhalanti i aerosoli. Kao takva, primena jedinjenja u vidu leka iz ovog pronalaska može biti ostvarena na različite načine, uključujući oralnu, bukalnu, parenteralnu, intravenoznu, intradermalnu (npr. potkožnu, intramuskularnu), transdermalnu, itd. primenu leka. Pored toga, jedinjenja je moguće primeniti kao lek na lokalni pre nego na sistemski način, na primer, u depo formulaciji ili u formulaciji sa zadržanim otpuštanjem.

[0064] Pogodne formulacije za upotrebu u ovom pronalasku se nalaze u priručniku za farmaceute Remington: The Science i Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003). Farmaceutske supstance opisane ovde mogu biti proizvedene na način koji je poznat stručnjaku u ovoj oblasti, tj., putem uobičajenog mešanja, rastvaranja, granulisanja, pravljenja dražeja, levigacije (prosejavanja), emulzifikacije, enkapsulacije, procesa obuhvatanja ili liofilizacije. Sledeći postupci i ekscipijenti su prosto primeri i ni na koji način nisu ograničavajući.

[0065] U preporučenom izvođenju, jedinjenje iz ovog pronalaska je dobijeno za isporuku u formulaciji sa zadržanim otpuštanjem, kontrolisanim otpuštanjem, produženim otpuštanjem, programiranim otpuštanjem ili u formulaciji sa odloženim otpuštanjem, na primer, u poluprobojnim matricama čvrstih hidrofobnih polimera koji sadrže terapijski agens. Različiti tipovi materijala sa zadžanim otpuštanjem su uspostavljeni i dobro su poznati stručnjaku u ovoj oblasti. Sadašnje formulacije sa produženim otpuštanjem obuhvataju tablete sa tankoslojnom oblogom, sisteme sa više čestica ili peleta, tehnologije matrica koje koriste hidrofilisane ili liofilisane materijale i tablete na bazi voska sa ekscipijentima koji formiraju pore (videti, na primer, Huang, i saradnici. Drug Dev. Ind. Pharm.29:79 (2003); Pearnchob, i saradnici Drug Dev. Ind. Pharm.29:925 (2003); Maggi, i saradnici Eur. J. Pharm. Biopharm. 55:99 (2003); Khanvilkar, i saradnici, Drug Dev. Ind. Pharm.

228:601 (2002); i Schmidt, i saradnici, Int. J. Pharm. 216:9 (2001)). Sistemi isporuke sa zadržanim otpuštanjem, zavisno od njihove konstrukcije, otpuštaju jedinjenja tokom sati ili dana, na primer tokom 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 sati ili više. Obično, formulacije sa zadržanim otpuštanjem moguće je pripremiti korišćenjem polimera koji postoje prirodno ili sintetičkih polimera, na primer, polimerni vinil pirolidoni, kao što je polivinil pirolidon (PVP); karboksivinil hidrofilni polimeri; hidrofobni i/ili hidrofilni hidrokoloidi, kao što je metilceluloza, etilceluloza, hidroksipropilceluloza, i hidroksipropilmetilceluloza; i karboksipolimetilen.

[0066] Formulacije sa zadržanim otpuštanjem moguće je takođe pripremiti korišćenjem prirodnih sastojaka, kao što su minerali, uključujući titanijum dioksid, silicijum dioksid, cink oksid, i glina (videti, U.S. Patent 6,638,521. Formulacije sa zdržanim otpuštanjem navedene u primerima koje je moguće koristiti za isporuku jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju one koje su opisane u U.S. patentima br. 6,635,680; 6,624,200; 6,613,361; 6,613,358, 6,596,308; 6,589,563; 6,562,375; 6,548,084; 6,541,020; 6,537,579; 6,528,080 i 6,524,621. Formulacije sa kontrolisanim otpuštanjem od posebno interesa obuhvataju one opisane u U.S. patentima brojevi 6,607,751; 6,599,529; 6,569,463; 6,565,883; 6,482,440; 6,403,597; 6,319,919; 6,150,354; 6,080,736; 5,672,356; 5,472,704; 5,445,829; 5,312,817 i 5,296,483. Stručnjak u ovoj oblasti će lako prepoznati druge primenljive formulacije sa zadržanim otpuštanjem.

[0067] Za oralnu primenu, jedinjenje iz ovog pronalaska moguće je formulisati lako kombinovanjem sa farmaceutski prihvatljivim nosačima koji su dobro poznati u ovoj oblasti. Takvi nosači omogućavaju da se jedinjenja formulišu kao tablete, pilule, dražeje, kapsule, emulzije, liofilisane i hidrofilisane suspenzije, tečnosti, gelovi, sirupi, emulzije, suspenzije i slično, da ih pacijent kog treba lečiti unosi oralno. Farmaceutski preparati za oralnu upotrebu mogu biti dobijeni mešanjem jedinjenja sa čvrstim ekscipijentom, opciono mrvljenjem mešavine dobijene kao rezultat, i preradom mešavine granula, posle dodavanja pogodnih moćnih sredstava, ako se želi, da bi se dobile tablete ili jezgra dražeja. Pogodni ekscipijenti su, specifično, punioci kao što su šećeri, uključujući laktozu, saharozu, manitol, ili sorbitol; preparate od celuloze kao što su, na primer, kukuruzni skrob, pšenični skrob, pirinčani skrob, krompirov skrob, želatin, tragakant guma, metil celuloza, hidroksi- propilmetil-celuloza, natrijum karboksimetilceluloza, i/ili polivinilpirolidon (PVP). Po želji, agensi dezintegracije mogu biti dodati, kao što je polivinil pirolidon sa isprepletanim kovalentnim vezama (umreženi), agar, ili alginska kiselina ili njena so kao što je natrijum alginat.

[0068] Farmaceutski preparati koje je moguće koristiti oralno obuhvataju od želatina napravljene kapsule koje se istiskuju, kao što su meke, zaptivene kapsule napravljene od želatina i omekšavajućeg (plastificirajućeg) materijala kao što je glicerol ili sorbitol. Kapsule koje se istiskuju mogu obuhvatiti aktivne sastojke u mešavini sa puniocem kao što je laktoza, vezivna sredstva kao što su skrobovi, i/ili lubrikanti kao što je talk ili magnezijum stearat i, opciono, stabilizatori. Kod mekih kapsula, aktivna jedinjenja je moguće rastvoriti ili držati u suspenziji u pogodnim tečnostima, kao što su masna ulja, tečni parafin, ili tečni polietilen glikoli. Pored toga, moguće je dodati stabilizatore. Sve formulacije za orlanu primenu treba da budu u dozama pogodnim za takvu primenu.

[0069] Jezgra dražeja imaju odgovarajuće obloge. U ovu svrhu, moguće je koristiti koncentrovane šećerne rastvore, koji opciono mogu sadržati arapsku gumu, talk, polivinil pirolidon, karbopol gel, polietilen glikol, i/ili titanijum dioksid, rastvore laka, i pogodne organske ratvarače ili mešavine rastvarača. U tablete ili obloge dražeja je moguće dodati materije za bojenje ili pigmente za identifikaciju ili karakterizovanje različitih kombinacija doza aktivnog jedinjenja.

[0070] Ova jedinjenja mogu da budu formulisana za parenteralnu primenu injekcijom, npr. bolusnom injekcijom ili neprekidnom infuzojom. Za injekciju, jedinjenje je moguće formulisati u preparate rastvaranjem, držanjem u suspenziji ili emulzifikovanjem u vodenom ili nevodenom rastvaraču, kao što su biljna ili druga slična ulja, sintetički gliceridi alifatske kiseline, estri viših alifatskih kiselina ili propilen glikol; i po želji, sa uobičajenim dodacima kao što su rastvarači, izotonični agensi, agensi suspenzije, agensi emulzifikacije, stabilizatori i konzervansi. Preporučljivo, jedinjenje iz ovog pronalaska je moguće formulisati u vodenim rastvorima, preporučljivo u fiziološki kompatibilnim puferskim sredstvima kao što je Hanksov rastvor, Ringerov rastvor ili fiziološko slano pufersko sredstvo. Formulacije za ubrizgavanje moguće je predstaviti u obliku jedinične doze, npr. u ampulama ili u posudama sa više doza, sa dodatim konzervansom. Moguće je da supstance budu oblika suspenzije, rastvora ili emulzija u uljnim ili vodenim pomoćnim sredstvima, i mogu sadržati formulacione agense kao što su suspendujući, stabilizujući i/ili disperzujući agensi.

[0071] Farmeceutske formulacije za parenteralnu primenu obuvhataju vodene rastvore aktivnih jedinjenja u obliku rastvorljivom u vodi. Dodatno, suspenzije aktivnih jedinjenja mogu da budu pripremljene kao odgovarajuće suspenzije uljne injekcije. Pogodni liofilni rastvarači li pomoćna sredstva obuhvataju masna ulja kao što je susamovo ulje, ili sintetički estri masne kiseline, kao što je etil oleat ili trigliceridi, ili lipozomi. Vodene suspenzije za ubrizgavanje mogu sadržati supstance koje povećavaju viskoznost suspenzije, kao što je natrijum karboksimetil celuloza, sorbitol, ili dekstran. Opciono, suspenzija može takođe da sadrži pogodne stabilizatore ili agense koji povećavaju rastvorljvost jedinjenja da se omogući priprema visokokoncentrovanih rastvora. Alternativno, aktivni sastojak može da bude u obliku praha za uspostavljvanje sa pogodnim pomoćnim sredstvom, npr. sterilna voda bez pirogena, pre upotrebe.

[0072] Sistemska primena je takođe moguća transmukoznim ili transdermalnim sredstvima. Za transmukoznu ili transdermalnu primernu, penetranti pogodni da budu prepreka koju treba probiti se koriste u ovoj formulaciji. Za topikalnu primenu, agensi se formulišu u masti, kreme, meleme, praškove i gelove. U jednom izvođenju, agens transdermalne isporuke može da bude DMSO. Sistemi transdermalne isporuke mogu obuhvatiti, npr. flastere. Za transmukoznu primenu, penetranti odgovarajući kao prepreka koju treba probiti se koriste u ovoj formulaciji. Takvi penetranti su generalno poznati u ovoj oblasti. Primeri formulacija za transdermalnu isporuku koje mogu naći upotrebu u ovom pronalasku obuhvataju one koje su opisane u U.S. patentima br. 6,589,549; 6,544,548; 6,517,864; 6,512,010; 6,465,006; 6,379,696; 6,312,717 i 6,310,177.

[0073] Za bukalnu primenu, supstance mogu imati oblik tableta ili lozengi formulisanih na uobičajen način.

[0074] Pored prethodno opisanih formulacija, jedinjenje iz ovog pronalska može takođe da bude formulisano kao depo preparat. Takve formulacije sa dugotrajnim dejstvom moguće je primeniti kao lek implementacijom (na primer potkožno ili intramuskularno) ili intramuskularnom injekcijom. Tako, na primer, jedinjenja mogu da budu formulisana sa pogodnim polimernim ili hidrofobnim materijalim (na primer kao emulzija u prihvatljivom ulju) ili kao jonoizmenjivačke smole, ili kao umereno rastvorljivi derivati, na primer, kao umereno rastvorljiva so.

[0075] Farmaceutske supstance mogu takođe da obuhvate pogodne nosače ili ekscipijente rastvorljive čvrste faze ili gel faze. Primeri takvih nosača ili ekscipijenata obuhvataju ali se ne ograničavaju na kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, različite šećere, skrobove, derivate cluloze, želatin, i polimere kao što su glikoli polietilena.

[0076] Farmaceutske supstance pogodne za upotrebu u ovom pronalasku obuvhataju supstance pri čemu su aktivni sastojci sadržani u terapijski delotvornoj količini. Ovaj pronalazak takođe razmatra farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenja za koja se traži zaštita u mešavini sa delotvornom količinom drugih terapijskih agenasa kao partnerima kombinacije, posebno onika korišćenim za lečenje bolesti i stanja koja mogu da budu pogođena SGLT inhibicijom, agensima za smanjenje lipida/modulaciju lipida, agensima za lečenje dijabetesnih komplikacija, agensima protiv gojaznosti, agensima protiv povišenog pritiska, agensima protiv hiperurikemije, i agensima za lečenje hronične insuficijencije srca, ateroskleroznim ili srodnim poremećajima. Delotvorna količina jedinjenja i/ili partnera kombiancije će, naravno, zavisiti od pacijenta koji se leči, ozbiljnosti bolesti i načina primene leka. Određivanje delotvorne količine je u okviru sposobnosti stručnjaka u ovoj oblasti, i posebno u svetlu ovde datog detaljnog opisa. Generalno, efikasna ili delotvorna količina jedinjenja se određuje prvo primenom leka u maloj dozi ili maloj količini, i zatim postepeno povećanjem primenjene doze ili doza sve dok se ne primeti željeno terapijsko dejstvo kod pacijenta koji se leči, sa minimalnim ili nikakvim do ksičnim dejstvima. Primenljivi postupci za određivanje odgovarajuće doze i rasporeda doziranja za primenu leka za upotrebu ovog pronalaska su opisani, na primer, u farmakološkom priručniku Goodman i Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Ed., Brunton, Lazo i Parker, Eds., McGraw-Hill (2006), i u Remington: The Science i Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003).

[0077] Ovaj pronalazak još obezbeđuje jedinjenje za koje se traži zaštita patentom za upotrebu za sprečavanje i lečenje bolesti ili stanja pogođenog inhibicijom SGLT. U jednom izvođenju ovog pronalaska dato je jedinjenje koje ima formulu M, P, R, T, AD, BQ, BT, CC, CF, CH, CK, CM, CP ili DC ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja diabetes mellitusa tipa 1 i tipa 2, hiperglikemije, dijabetesnih komplikacija (kao što je retinopatija, nefropatija, neuropatija, čirevi, mikoangiopatije i makroangiopatije, giht i dijabetesno stopalo), otpornost na insulin, metabolički sindrom (sindrom X), hiperinsulinemija, hipertenzija, hiperurikemija, gojaznost, edem, dislipidemija, hronično zatajenje srca, ateroskleroza i srodne bolesti, koja obuvhata primenu delotvorne količine pomenutog jedinjenja ili mešavine pomenutih jedinjenja, pacijentu kom je potrebno. Kod drugog izvođenja ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima formulu M, P, R, T, AD, BQ, BT, CC, CF, CH, CK, CM, CP ili DC ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili stanja izabrane iz grupe koja obuvhata diabetes mellitus tipa 1 i tipa 2, hiperglikemije, dijabetesnih komplikacija, otpornosti na insulin, metaboličkog sindroma, hiperinsulinemije, hipertenzije, hiperurikemije, gojaznosti, edem, dislipidemiju, hronično zatajenje srca ili aterosklerozu.

[0078] Specifično, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima formulu BQ ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u postupku lečenja gore pomenute bolesti ili stanja. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje iz formule BQ za upotrebu u postupku lečenja gore pomenute bolesti ili stanja.

[0079] Ovaj pronalazak takođe razmatra jedinjenja za koja se traži zaštita za upotrebu u kombinaciji sa drugim terapijskim agensima, posebno onima koji se koriste za lečenje gore pomenutih bolesti i stanja, kao što su antidijabetesni agensi, agensi za snižavanje lipida/modulisanje lipida, agensi za lečenje dijabetesnih komplikacija, agensi protiv gojaznosti, agensi protiv povišenog pritiska, agensi protiv hiperurikemije, i agensi za lečenje hronične srčane insuficijencije, aterosklerozu ili srodne pormećeje. Stručnjaci u ovoj oblasti će razumeti da drugi terapijski agensi razmatrani dole mogu da imaju višestruke terapijske upotrebe i navođenje agensa u jednoj određenoj kategoriji ne treba tumačiti kao ograničavajuće za njegovu korisnost u kombinovanoj terapiji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska.

[0080] Primeri antidijabetesnih agenasa pogodnih za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska obuhvataju insulinske mimetike, sulfoniluree (kao što je acetoheksamid, karbutamid, hlorpropamid, glibenklamid, glibornurid, gliklazid, glimepirid, glipizid, glihidon, glizoksepid, gliburid, gliklopiramid, tolazamid, tolciklamid, tolbutamid i slično), pospešivači izlučivanja insulina (kao što je JTT-608, glibuzol i slično), biguanidi (kao što je metformin, buformin, fenformin i slično), kombinacije sulfoniluree/biguanida (kao što je gliburid/metformin i slični), meglitinidi (kao što je repaglinid, nateglinid, mitiglinid i slično), tiazolidinedioni (kao što je rosiglitazon, pioglitazon, izaglitazon, netoglitazon, rivoglitazon, balaglitazon, darglitazon, CLX-0921 i slično), kombinacije tiazolidindiona/biguanida (kao što je pioglitazon/metformin i slično), oksadiazolidindioni (kao što je YM440 i slični), proliferatorom aktivirani receptorski gama antagonisti peroksiza (PPAR) (kao što je farglitazar, metaglidasen, MBX-2044, GI 262570, GW1929, GW7845 i slični), PPAR-alfa/gama dual agonisti (kao što je muraglitazar, naveglitazar, tesaglitazar, peliglitazar, JTT-501, GW-409544, GW-501516 i slični), PPAR-alfa/gama/delta panagonisti (kao što je PLX204, GlaxoSmithKline 625019, GlaxoSmithKline 677954 i slični), agonisti receptora X retinoide (kao što je ALRT-268, AGN-4204, MX-6054, AGN-194204, LG-100754, beksaroten i slični), inhibitori alfa-glukozidaze (kao što je akarboza, miglitol i slični), stimulansi insulinskog receptora tirozin kinaze (kao što je TER-17411, L- 783281, KRX-613 i slični), inhibitori tripeptidil peptidaze II (kao što je UCL-1397 i slični), inhibitori dipeptidil peptidaze IV (kao što je sitagliptin, vildagliptin, denagliptin, saxagliptin, NVP-DPP728, P93/01, P32/98, FE 99901, TS-021, TSL-225, GRC8200, jedinjenja opisana u U.S. patentima br. 6,869,947; 6,727,261; 6,710,040; 6,432,969; 6,172,081; 6,011,155 i slična), inhibitori tirozin-fosfataze-1B proteina (kao što je KR61639, IDD-3, PTP-3848, PTP-112, OC-86839, PNU-177496, jedinjenja opisana u Vats, R.K., i saradnici, Current Science, Vol.88, No.2, 25 January 2005, pp.241-249, i slični), inhibitori glikogen fosforilaze (kao što je NN-4201, CP-368296 i slični), inhibitori fosfataze glukoze 6, inhibitori 1,6-bisfosfataze fruktoze (kao što je CS-917, MB05032 i slični), inhibitori dehidrogenaze piruvata (kao što je AZD-7545 i slični), derivati imidazolina (kao što je BL11282 i slični), inhibitori glukoneogeneze jetre (kao što je FR-225659 i slični), D-hiroinozitol, inhibitori kinaze-3 sintaze glikogena (kao što su jedinjenja opisana kod Vats, R.K., i saradnika, Current Science, Vol. 88, No. 2, 25 January 2005, pp.241-249, i slični), mimetici inkretina (kao što je eksenatid i slični), antagonisti receptora glukagona (kao što je BAY-27-9955, NN- 2501, NNC-92-1687 i slični), glukagonu sličan peptid 1 (GLP-1), GLP-1 analozi (kao što je liraglutid, CJC-1131, AVE- 0100 i slični), agonisti GLP-1 receptora (kao što je AZM-134, LY-315902, GlaxoSmithKline 716155 i slični), amilin, analozi i agonisti amilina (kao što je pramlintid i slični), inhibitori proteina koji vezuje masnu kiselinu (aP2) (kao što su jedinjenja opisana u U.S. patentima br.

6,984,645; 6,919,323; 6,670,380; 6,649,622; 6,548,529 i slična), agonisti adrenergijskog receptora beta-3 (kao što je solabegron, CL-316243, L-771047, FR-149175 i slični), i drugi pospešivači osetljivosti na insulin (kao što je regliksan, ONO-5816, MBX-102, CRE-1625, FK-614, CLX-0901, CRE-1633, NN-2344, BM-13125, BM-501050, HQL-975, CLX-0900, MBX-668, MBX-675, S-15261, GW-544, AZ-242, LY-510929, AR- H049020, GW-501516 i slični).

[0081] Primeri agenasa za lečenje komplikacija prouzrokovanih dijabetesom pogodnih za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska obuhvataju inhibitore aldehid reduktaze (kao što je epalrestat, imirestat, do lrestat, minalrestat, ponalrestat, zopolrestat, fidarestat, askorbil gamolenat, ADN-138, BAL-ARI8, ZD-5522, ADN-311, GP-1447, IDD-598, risarestat, zenarestat, metosorbinil, AL-1567, M-16209, TAT, AD-5467, AS-3201, NZ-314, SG-210, JTT-811, lindolrestat, sorbinil i slični), inhibitori naprednih krajnjih proizvoda glikacije (AGE) formiranja (kao što je piridoksamin, OPB-9195, ALT- 946, ALT-711, pimagedin i slični), inhibitori umrežavanja prouzrokovanog krajnjim proizvodom glikacije (kao što je ALT-711 i slični), sulodeksid, 5-hidroksi-1-metilhidantoin, insulinu sličan faktor I rasta, faktor rasta izveden iz trombocita, analozi faktora rasta izvedeni iz trombocita, epidermalni faktor rasta, faktor rasta nerva, uridin, inhibitori proteinske kinaze C proteina (kao što je ruboksistaurin, midostaurin i slični), antagonisti kanala natrijuma (kao što je meksiletin, okskarbazepin i slični), inhibitori nuklearnog faktora kapaB (NF-kapaB) (kao što je dekslipotam i slični), inhibitori peroksidaze lipida (kao što je tirilazad mezilat i slični), inhibitori N-acetilisane-alfa-povezane kiseline dipeptidaze (kao što je GPI-5232, GPI-5693 i slični), i derivati karnitina (kao što je karnitin, levacecamin, levokarnitin, ST-261 i slični).

[0082] Primeri agenasa protiv hiperurikemije pogodnih za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska obuhvataju inhibitore sinteze urinske kiseline (kao što je alopurinol, oksipurinol i slični), urikosurični agensi (kao što je probenecid, sulfinpirazon, benzbromarone i slični) i urinarni alkalinizatori (kao što je natrijum vodon k karbonat, kalijum citrat, natrijum citrat i slični.

[0083] Primeri agenasa za snižavanje lipida/modulisanje lipida pogodnih za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska obuhvataju inhibitore reduktaze koenzima A hidroksimetilglutarila (kao što je acitemat, atorvastatin, bervastatin, karvastatin, cerivastatin, kolestolon, krilvastatin, dalvastatin, fluvastatin, glenvastatin, lovastatin, mevastatin, nisvastatin, pitavastatin, pravastatin, ritonavir, rosuvastatin, sakvinavir, simvastatin, visastatin, SC-45355, SQ-33600, CP-83101, BB-476, L-669262, S-2468, DMP-565, U-20685, BMS-180431, BMY-21950, jedinjenja opisana u U.S. patentim br. 5,753,675; 5,691,322; 5,506,219; 4,686,237; 4,647,576; 4,613,610; 4,499,289 i slična), derivati fibrinske kiseline (kao što je gemfibrozil, fenofibrat, bezafibrat, beklobrat, binifibrat, ciprofibrat, klinofibrat, klofibrat, etofibrat, nikofibrat, pirifibrat, ronifibrat, simfibrat, teofibrat, AHL-157 i slični), PPAR-alfa agonisti (kao što je GlaxoSmithKline 590735 i slični), PPAR-delta agonisti (kao što je GlaxoSmithKline 501516 i slični), inhibitori acilkoenzim A: holesterol aciltransferaze (kao što je avasimib, eflucimib, eldacimib, lecimibid, NTE-122, MCC-147, PD-132301-2, C1-1011, DUP-129, U-73482, U-76807, TS-962, RP-70676, P-06139, CP-113818, RP-73163, FR-129169, FY-038, EAB-309, KY-455, LS-3115, FR-145237, T-2591, J-104127, R-755, FCE-27677, FCE-28654, YIC- C8-434, CI-976, RP-64477, F-1394, CS-505, CL-283546, YM-17E, 447C88, YM-750, E-5324, KW-3033, HL-004 i slični), probukol, agonisti receptora hormona tiroidne žlezde (kao što je liotironin, levotiroksin, KB-2611, GC-1 i slični), inhibitori apsorpcije holesterola (kao što je ezetimib, SCH48461 i slični), inhibitori sa lipoproteinom povezane fosfolipaze A2 (kao što je rilapladib, darapladib i slični), inhibitori proteina transfera mikrozomnog triglicerida (kao što su CP- 346086, BMS-201038, jedinjenja opisana u U.S. patentim br.5,595,872; 5,739,135; 5,712,279; 5,760,246; 5,827,875; 5,885,983; 5,962,440; 6,197,798; 6,617,325; 6,821,967; 6,878,707 i slični), aktivatori receptora lipoproteina niske gustine (kao što je LY295427, MD-700 i slični), lipoksigenaze inhibitori (kao što su jedinjenja opisana u WO 97/12615, WO 97/12613, WO 96/38144 i slična), inhibitori palmitulje -transferaze karnitina (kao što je etomoksir i slični), inhibbitori sintaze skvalena (kao što su YM-53601, TAK-475, SDZ-268-198, BMS-188494, A-87049, RPR-101821, ZD-9720, RPR-107393, ER-27856, jedinjenja opiana u U.S. patentima br.5,712,396; 4,924,024; 4,871,721 i slična), derivati nikotinske kiselne (kao što je acipimoks, nikotinska kiselina, rikotinamid, nikomol, niceritrol, nikor i il i slični), sekvestranti žučne kiseline (kao što je kolestipol, holestiramin, kolestilan, kolesevelam, GT-102-279 i slični), inhibitori kotransportera natrijum/žučne kiseline (kao što su 264W94, S-8921, SD-5613 i slični), i inhibitori proteina transfera estra holesterol (kao što je torcetrapib, JTT-705, PNU-107368E, SC-795, CP-529414 i slični).

[0084] Primeri agenasa protiv gojaznosti pogodnih za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska obuhvataju inhibitore ponovne apsorpcije norepinefrina u serotoninu (kao što je sibutramin, milnacipran, mirtazapin, venlafaksin, duloksetin, desvenlafaksin i slični), inhibitori ponovne apsorpcije dopamina u norepinefrinu (kao što je radafaksin, bupropion, amineptin i slični), selektivni inhibitori pononve apsorpcije serotonina (kao što je citalopram, escitalopram, fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, sertralin i slični), selektivni inhibitori ponovne apsorpcije norepinefrina (kao što je reboksetin, atomoksetin i slični), stimulansi otpuštanja norepinefrina (kao što je rolipram, YM-992 i slični), anoreksianti (kao što je amfetamin, metamfetamin, dekstroamfetamin, fentermin, benzfetamin, fendimetrazin, fenmetrazin, dietilpropion, mazindol, fenfluramin, deksfenfluramin, fenilpropanolamin i slični), agonisti dopamina (kao što je ER-230, dopreksin, bromokriptin mezilat i slični), antagonisti H3-histamina (kao što je impentamin, tioperamid, ciproksifan,klobenpropit, GT-2331, GT-2394, A-331440, i slični), agonisti 5-HT2c receptora (kao što je, 1-(m-hlorofenil)piperazin (m-CPP), mirtazapin, APD-356 (lorkaserin), SCA-136 (vabikaserin), ORG-12962, ORG-37684, ORG-36262, ORG-8484, Ro-60-175, Ro-60-0332, VER-3323, VER-5593, VER-5384, VER-8775, LY-448100, WAY-161503, WAY- 470, WAY-163909, MK-212, BVT.933, YM-348, IL-639, IK-264, ATH-88651, ATHX-105 i slični (videti, npr., Nilsson BM, J. Med. Chem.2006, 49:4023-4034)), agonisti beta-3 adrenergijskog receptora (kao što su L-796568, CGP 12177, BRL- 28410, SR-58611A, ICI-198157, ZD-2079, BMS-194449, BRL-37344, CP-331679, CP-331648, CP-114271, L-750355, BMS-187413, SR-59062A, BMS-210285, LY-377604, SWR-0342SA, AZ-40140, SB-226552, D-7114, BRL-35135, FR-149175, BRL-26830A, CL-316243, AJ-9677, GW-427353, N-5984, GW-2696 i slični), agonisti holecistokinina (kao što su SR-146131, SSR-125180, BP-3.200, A-71623, A-71378, FPL-15849, GI-248573, GW-7178, GI-181771, GW-7854, GW-5823, i slični), kombinacije inhibitora antidepresiva/acetilholinesteraze (kao što je venlafaksin/rivastigmin, sertralin/galantamin i slični), inhibitori lipaze (kao što je orlistat, ATL-962 i slični), agensi protiv epilepsije (kao što je do piramat, zonisamid i slični), leptin, analozi leptina i agonisti receptora leptina (kao što je LY-355101 i slični), agonisti i modulatori receptora neuropeptida Y (NPY) (kao SR-120819-A, PD-160170, NGD- 95-1, BIBP-3226, 1229-U-91, CGP-71683, BIBO-3304, CP-671906-01, J-115814 i slični), cilijarni neurotrofni faktor (kao što je Aksokin i slično), agonisti beta receptora hormona tiroidne žlezde (kao što je KB-141, GC-1, GC-24, GB98/284425 i slično), antagonisti kanabinoidnog CB1 receptora (kao što je rimonabant, SR147778, SLV 319 i slično (videti, npr. Antel J i saradnici, J. Med. Chem. 2006, 49:4008-4016)), antagonisti receptora melanin koncentrišućeg hormona (kao što je GlaxoSmithKline 803430X, GlaxoSmithKline 856464, SNAP-7941, T-226296 i slično (videti, npr. H i lon AL i Zhou H, J. Med. Chem. 2006, 49:4017-4022)), agonisti receptora melanokortina 4 (uključujući PT-15, Ro27-3225, THIQ, NBI 55886, NBI 56297, NBI 56453, NBI 58702, NBI 58704, MB243 i slično (videti, npr. Nargund RP i saradnici, J. Med. Chem. 2006, 49:4035-4043)), antagonisti selektivnog muskarinskog receptora M1 (kao što je telenzepin, pirenzepin i slični), antagonisti opioidnog receptora (kao što je naltrekson, metilnaltrekson, nalmefen, nalokson, alvimopan, norbinaltorfimin, nalorfin i slični), i njihove kombinacije.

[0085] Primeri agenasa protiv visokog pritiska i agenasa za lečenje hroničnog zatajenja srca, ateroskleroze ili srodnih bolesti pogodnih za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska obuhvataju bimoklomol, inhibitore enzima pretvaranja angiotenzina (kao što je kaptopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, kvinapril, ramipril i slični), inhibitori neutralne endopeptidaze (kao što je tiorfan, omapatrilat, MDL-100240, fazidotril, sampatrilat, GW-660511, miksanpril, SA-7060, E-4030, SLV306, ekadotril i slični), antagonisti receptora angiotenzina II (kao što je kandesartan cileksetil, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan medoksomil, telmisartan, valsartan, tasosartan, enoltasosartan i slično), inhibitori enzima pretvaranja endotelina (kao što je CGS 35066, CGS 26303, CGS-31447, SM-19712 i slični), antagonisti receptora endotelina (kao što je tracleer (bosentan), sitaksentan, ambrisentan, L-749805, TBC-3214, BMS-182874, BQ-610, TA-0201, SB-215355, PD-180988, BMS-193884, darusentan, TBC-3711, bosentan, tezosentan, J-104132, YM-598, S-0139, SB-234551, RPR-118031A, ATZ-1993, RO-61-1790, ABT-546, enlasentan, BMS-207940 i slično), diuretični agensi (kao što je hidrohlorotiazid, bendroflumetiazid, trihlormetiazid, indapamid, metolazon, furosemid, bumetanid, torsemid, hlortalidon, metolazon, ciklopentiazid, hidroflumetiazid, tripamid, mefrusid, benzilhidrohlorotiazid, penflutizid, metiklotiazid, azosemid, etakrinska kiselina, torasemid, piretanid, metikran, kalijum kanrenoat, spironolakton, triamteren, aminofilin, cikletanin, LLU-alfa, PNU-80873A, izosorbid, D-manitol, D-sorbitol, fruktoza, glicerin, acetazolamid, metazolamid, FR-179544, OPC-31260, liksivaptan, konivaptan i slični), antagonisti kalcijumskog kanala (kao što je amlodipin, bepridil, diltiazem, felodipin, israpidin, nikardipen, nimodipin, verapamil, S-verapamil, aranidipin, efonidipin, barnidipin, benidipin, manidipin, cilnidipin, nisoldipin, nitrendipin, nifedipin, nilvadipine, felodipin, pranidipin, lerkanidipin, isradipin, elgodipin, azelnidipin, lacidipin, vatanidipin, lemildipin, diltiazem, klentiazem, fasudil, bepridil, galopamil i slično), vazodilatacioni agensi protiv visokog krvnog pritiska (antihipertenzivi) (kao što je indapamid, do dralazin, hidralazin, kadralazin, budralazin i slično), beta blokatori (kao što je acebutolol, bisoprolol, esmolol, propanolol, atenolol, labetalol, karvedilol, metoprolol i slični), agensi blokade simpatetičke putanje (kao što je amosulalol, terazosin, bunazosin, prazosin, doksazosin, propranolol, atenolol, metoprolol, karvedilol, nipradilol, celiprolol, nebivolol, betaksolol, pindolol, tertatolol, bevantolol, timolol, karteolol, bisoprolol, bopindolol, nipradilol, penbutolol, acebutolol, tilisolol, nadolol, urapidil, indoramin i slično), agonisti alfa-2-adreno-ceptora (kao što je klonidin, metildopa, CHF-1035, guanabenz acetat, guanfacin, moksonidin, lofeksidin, talipeksol i slično), centralno delujući agensi protiv povišenog krvnog pritiska (kao što je reserpin i slično), inhibitori nagomilavanja trombocita (kao što je varfarin, dikumarol, fenprokoumon, acenokoumarol, anisindion, fenindion, ksimelagatran i slično), i agensi antiplateleta (kao što je aspirin, klopidogrel, tiklopidin, dipiridamol, cilostazol, etil ikosapentat, sarpogrelat, dilazep, trapidil, beraprost i slično).

[0086] Pored toga, u još jednom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku suspstancu koja obuvhata delotvornu količine jedinjenja za koje se traži zaštita ili mešavinu jedinjenja za koje se traži zaštita patentom, i barem jedan član izabran iz grupe terapijskih agenasa navedenih gore kao partnera kombinacije, u farmaceutski prihvatljivom nosaču.

[0087] Lečenje za koje ovaj pronalazak može da se koristi može biti primenjeno kao lek profilaktički da se spreči ili odloži pojava ili napredovanje bolesti ili stanja (kao što je hiperglikemija), ili terapijski da se postigne željeno dejstvo (kao što je željeni nivo glukoze seruma) za određeni period vremena.

[0088] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti primenjena pacijentu, npr. ljudskom pacijentu, domaćoj životinji kao što je mačka, ili pas, nezavisno ili zajedno sa partnerom kombinacije, u obliku njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, ili u obliku farmaceutske supstance gde su jedinjenja i/ili partneri kombinacije pomešani sa pogodnim nosačima ili ekscipijentima u terapijski delotvornoj količini. Samim tim, jedinjenje za koje se traži zaštita patentom ili mešavina jedinjenja za koja se traži zaštita patentom, i dodatni aktivni agens koji treba kombinovati, može biti prisutan u jednoj formulaciji, na primer kapsuli ili tableti, ili u dve odvojene formulacije, koje mogu biti iste ili različite, na primer, u obliku kompleta koji obuhvata izabrane brojeve doza svakog agensa.

[0089] Odgovarajuće doziranje jedinjenja će varirati u skladu sa izabranom putanjom primene i formulacijom supstance, između ostalih faktora, kao što je odgovor pacijenta. Doza može biti povećanja ili smanjena tokom vremena kako je neophodno za tog pojedinačnog pacijenta. Pacijent može na početku da dobije malu dozu, koja se zatim poveća do efkasne doze koju pacijent podnosi. Uobičajeno, korisna doza za odrasle može biti od 1 do 2000 mg, preporučljivo 1 do 200 mg, kada se primenjuje kao lek oralnim putem, i od 0,1 do 100 mg, preporučljivo 1 do 30 mg, kada se primenjuje intravenskom putanjom, u svakom slučaju primenjena od 1 do 4 puta dnevno. Kada se jedinjenje iz ovog pronalaska primeni u kombinaciji sa drugim terapijskim agensom, korisna doza partera kombinacije može biti od 20% do 100% normalno preporučene doze.

[0090] Količina doze i interval mogu biti podešeni pojedinačno da bi se dobili nivoi plazme aktivnih jedinjenja koja su dovoljna da se zadrži terapijski učinak. Preporučljivo, terapijski delotvorni nivoi seruma će biti postignuti primenom pojedinačnih dnevnih doza, ali efikasni rasporedi višestruke dnevne doze su obuhvaćeni u ovom pronalasku. U slučajevima lokalne primene ili selektivnog unosa, delotvorna lokalna koncentracija leka ne mora biti povezana sa koncentracijom plazme. Stručnjak u ovoj oblasti će moći da optimizuje terapijski delotvorne lokalne doze bez preteranog eksperimentisanja.

[0091] Bilo kakavo nepodudaranje između ovde citirane reference i objašnjenja ovog spisa će se rešiti u korist ovog spisa. Slično, bilo kakvo nepodudaranje između u tehnici priznate definicije reči ili fraze je dat u ovom spisu tako da ga treba rešiti u korist ovog spisa. Ovaj pronalazak će biti detaljnije opisa pomoću sledećih primera.

Primeri

[0092] Primeri u nastavku se nude u ilustrativne svrhe.

[0093] Nazivi jedinjenja prikazanih u sledećih primerima su izvedeni iz struktura prikazanih korišćenjem algoritma CambridgeSoft Struct=Name kako je primenjeno u ChemDraw Ultra verzija 10.0. Osim ako nije drugačije navedeno, strukture jedinjenja sintetisane u primerima dole su potvrđene korišćenjem sledećih postupaka:

(1) Gasna hromatografija - maseni spektar sa elektrosprej-jonizacijom (MS ESI) su dobijeni sa Agilent 5973N masenim elektrospektrom opremljenim sa Agilent 6890 gasnom hromatografijom sa HP-5 MS stubom (0,25 mm oblogom; 30 m x 0,25 mm). Izvor jona je zadržan na 230°C i spektri su skenirani od 25-500 amu na 3,09 sek po snimku.

(2) Maseni spektri tečne hromatografije pod visokim pritiskom (LC-MS) su dobijeni korišćenjem pumpe Finnigan Surveyor HPLC koja ima četvorostruke pumpe, sa promenljivim detektorom talasne dužine postavljenom na 254 nm, na XB-C18 stubu (4.6 x 50mm, 5mm), i Finnigan LCQ maseni spektrometar sa jonskim stupicama sa elektrosprej-jonizacijom. Spektri su snimljeni od 80-2000 amu korišćenjem promenljivog jonskog vremena u skladu sa brojem jona u tom izvoru. Eluenti su bili B: acetonitril i D: voda. Gradijent eluacije od 10% do 90% B tokom 8 min pri brzini protoka od 1,0 mL/min se koristi sa finalnim zadržavanjem na 90% B od

7 min. Ukupno vreme rada je 15 min.

(3) Izvedena je rutinska jednodimenzionalna NMR spektroskopija na 400 MHz ili 300 MHz Varian Mercury-Plus spektrometrima. Uzorci su rastvoreni u deuterisanim rastvaračima dobijenim iz Qingdao Tenglong Weibo Tech-nology Co., Ltd., i preneti na 5 mm ID NMR cevi. Spektri su dobijeni na 293 K. Hemijske promene su registrovane na ppm skali i referencirane su na odgovarajuće signale rastvarača, kao što je 2,49 ppm za DMSO-d6, 1,93 ppm za CD3CN, 3,30 ppm za CD3OD, 5,32 ppm za CD2Cl2i 7,26 ppm za CDCl3za 1H spektre.

Primer 1

[0094] Sinteza ključnog intermedijara D je prikazana na SL.4, sa detaljima pojedinačnih koraka datim dole u tekstu.

Priprema (5-bromo-2-hlorofenil)(4-etoksifenil)metanona (Intermedijar A)

[0095]

[0096] U mešani rastvor 5-bromo-2-hlorobenzojeve kiseline (30 g, 0,127 mol) i oksalil hlorida (16,2 g, 0,127 mol) u dihlorometanu (200 mL) je dodat ukapavanjem DMF (0,5 mL). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći i zatim je isparila da se dobije sirov proizvod, koji je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. Sirovi proizvod je rastvoren u dihlorometanu (200 mL), žuti rastvor je ohlađen do -5°C, i dodat je etoksibenzen (fenetol) (15,5 g, 0,127 mmol). Zatim je AlCl3(17,8 g, 0,134 mmol) dodat u delovima tokom 30 min. Pošto je mešavina mešana na 4°C tokom 1 sat, TLC je pokazala da nije preostalo ništa od početnog materijala. Reakcija je ugašena sipanjem mešavine na led, i onda je suspenzija ekstrahovana 2X sa dihlorometanom. Kombinovani ekstrakti su oprani 2X sa 1N HCl, 2X sa 1N NaOH, 1X sa H2O i 1X sa fiziološkim rastvorom pre sušenja iznad Na2SO4. Uklanjanje isparljivih materija i rekristaliacija iz apsolutnog etanola su dali intermedijar A (25 g, prinos 58%).

Dobijanje 4-bromo-1-hloro-2-(4-etoksibenzil)benzena (Intermedijar B)

[0097]

[0098] U mešani rastvor Et3SiH (6.8 g, 0.058 mol) i (5-bromo-2- i hlorofenil)(4-etoksifenil)metanon (intermedijar A) (10 g, 0.029 mol) u TFA (100 mL) je dodat CF3SO3H (0.1 mL). Temperatura je povećana u roku od nekoliko minuta, što je prouzrokovalo naglo refluksovanje rastvora. Posle sporog hlađenja na sobnoj temperaturi, mešavina je zagrejana do refluksa sve dok nije TLC (PE:EA = 20:1) pokazao da nije preostalo početnog materijala. Mešavina je isparavana pod smanjenim pritiskom, ostatak je ekstrahovan sa etil acetatom, i organski sloj je odvojen i opran vodom, vodenim Na2CO3, i fiziološkim rastvorom, i osušen iznad Na2SO4. Isparavanje i destilacija pod smanjenim pritiskom je izvedeno da se eliminiše Et3SiO. Rekristalizacija ostatka iz apsolutnog etanola je dala intermedijar B (4.7 g, prrinos 50%).

Dobijanje (3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-etoksibenzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran- 3,4,5-triol (Intermedijar C)

[0099]

[0100] U mešani rastvor 4-bromo-1-hloro-2-(4-etoksibenzil)benzen (intermedijar B) (8 g, 24 mmol) u 30 mL suvog THF:toluena (1:2) pod Ar je dodat n-BuLi (2.5 M, 0.7 mL) ukapavanjem na -78°C. Posle mešanja tokom dodatnih 30 min, rastvor je prenet u mešani rastvor 2,3,4,6-tetra-O-trimetilsilil-β-D-glukolaktona (takođe se zove (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(trimetilsililoksi)-6-((trimetilsililoksi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-on) (0.28 g, 0.60 mmol) u 30 mL toluena. Rastvor je mešan tokom 1 sat na -78°C pre brzog hlađenja dodavanjem 50 mL metanola koja sadrži MeSO3H (1.5 mL, 24 mmol). Mešavina je mešana tokom noći, zatim je brzo ohlađena dodavanjem vodenog NaHCO3 iostatak je EtOAc. Organski sloj je opran sa fiziološkim rastvorom i osušen iznad Na2SO4. Posle koncentrovanja, ostatak je rastvoren u vrućem (50°C) toluenu (20 mL). Rastvor dobijen kao rezultat je sipan u 100 mL mešanog heksana. Talog je prikupljen filtracijom i koncentrovan da se dobije sirov intermedijar, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Sirov intermedijar (6 g, 13.6 mmol) je rastvoren u 40 mL DCM:MeCN (1:1) i Et3SiH (4.4 mL, 27.3 mmol) je dodato, posle čega je usledilo dodavanje BF3·Et2O (2.0 mL, 20.5 mmol) brzinom da se osigura da je temperatura ostala ispod 0°C. Mešani rastvor je ostavljen da se zagreje do 0°C tokom 5 sati. Kada je TLC pokazao da je završio, reakcija je brzo ohlađena dodavanjem zasićenog vodenog NaHCO3. Mešavina je uklonjena i ostatak je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom i osušen iznad Na2SO4. Proizvod je koncentrovan da bi se dobio intermedijar C, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

Dobijanje (3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-hidroksibenzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran- 3,4,5-triol (Intermedijar D)

[0101]

[0102] U mešani rastvor (3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-etoksibenzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H- piran-3,4,5-triol (Intermedijar C) (2 g, 5.9 mmol) u dihlorometanu je dodat BBr3(14.6 mL, 1 M) ukapavanjem na -78°C. Pošto je završeno dodavanje, mešavina je ostavljena da se zagreje do 0°C i držana je na ovoj temperaturi tokom 2 sata. Kada LC-MS pokazao da nije preostalo početnog materijala, mešavina je ohlađena do -78°C ponovo, i brzo tretirana vodom za hlađenje. Kada je temperatura stabilna, zasićen NaHCO3dodat je u rastvor. Mešavina je isparavana pod smanjenim pritiskom, i ostatak je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je opran sa NaHCO3i fiziološkim rastvorom, osušen iznad Na2SO4, isparavan i prečišćen je da se dobije intermedijar D (0.7 g).

[0103] Pored toga, za upotrebu u sintezi izvesnih jedinjenja iz ovog pronalaska, 2S izomer (intermedijar D1) i 2R izomer (intermedijar D2) intermedijar D su odvojeni pripremnom LC-MS. Intermedijar D1:<1>H NMR (CD3OD): δ 7.30 (m, 3H), 6.97 (d, 2H, J= 6.8 Hz), 6.68 (d, 2H, J= 6.8 Hz), 4.56 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.91∼4.02 (m, 5H), 3.79 (m, 1H), 3.64 (m, 1H). Intermedijar D2:<1>H NMR (CD3OD): δ 7.29∼7.33(m, 3H), 7.00 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 6.70 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 4.58 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 3.96∼4.02 (m, 4H), 3.93∼3.95 (m, 1H), 3.81∼3.85 (m, 1H), 3.64∼3.69 (m, 1H).

Dobijanje 4-(5-bromo-2-hlorobenzil)fenola (Intermedijar H)

[0104]

[0105] U mešani rastvor 4-bromo-1-hloro-2-(4-etoksibenzil)benzena (intermedijar B) (3,0 g, 9,3 mmol) u dihlorometanu (20 mL) je dodat BBr3(1M u dihlorometan, 18,5 mL, 18,5 mmol) pod temperaturom od -78°C. Mešavina je ostavljena da se zagreje do sobnoj temperature, i ta reakcija je nadgledana korišćenjem TLC (PE:EA = 10:1). Kada je TLC pokazao da je reakcija završena, mešavina je sipana na led i ostatak je dihlorometan. Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom, i fiziološkim rastvorom, osušen iznad Na2SO4, i isparavan pod smanjenim pritiskom da se dobije intermedijar H (2.75 g, prrinos 90%).<1>H NMR (CDCl3): δ 7.23∼7.29 (m, 3H), 7.08 (d, 2H, J= 8.8Hz), 6.79 (d, 2H, J = 8.8Hz), 4.00 (s, 1H).

Dobijanje 2-(4-(5-bromo-2-hlorobenzil)fenoksi)etanola (Intermedijar I)

[0106]

[0107] U mešani rastvor 4-(5-bromo-2-hlorobenzil)phenol (intermedijar H) (5,5 g, 18 mmol) u DMF (50 mL) je dodat Cs2CO3(12 g, 36 mmol). Posle mešanja na sobnoj tempearturi tokom 0,5 sata, 2-bromoetanol (4,6 g, 36 mmol) je dodat ukapavanjem, i mešavina je mešana na 80°C tokom noći .

Mešavina je ekstrahovana dvaput sa etil acetatom, i organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen iznad Na2SO4, i isparavan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio intermedijar I (4,8 g, prinos 76%).

Dobijanje 4-bromo-2-(4-(2-(but-2-iniloksi)etoksi)benzil)-1-hlorobenzena (Intermedijar J)

[0108]

[0109] U mešani rastvor 2-(4-(5-bromo-2-hlorobenzil)fenoksi)etanol (intermedijar I) (0,5 g, 1,46 mmol) u THF (10 mL) je dodat NaH (0,084 g, 1,76 mmol) na 0°C stepeni. Mešavina je mešana 0,5 h, i zatim je 1-bromobut- 2-in (0,23 g, 1,76 mmol) dodat ukapavanjem. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom noći i zatim je sipan preko leda i ostatak je izdvojen etil acetatom. Organski sloj je opran sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušen iznad Na2SO4, koncentrovan pod smanjenim pritiskom i prečišćen hromatografijom u stubu da bi se dobio intermedijar J (0,45 g, prinos 78,1%).

Primer 2

[0110] Sinteza jedinjenja M u okviru ovog pronalaska i jedinjenja N je prikazana u SL.5, sa detaljima datim dole.

Dobijanje (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-(2-metoksietoksi)etoksi) benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triola (Jedinjenje M) i (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-(2-metoksietoksi)etoksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triola (Jedinjenje N)

[0111]

[0112] U mešani rastvor (3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-hidroksibenzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (intermedijar D) (200 mg, 0.47 mmol) u DMF (20 mL)je dodat Cs2CO3(0.30 g, 0.94 mmol). Mešavina je ostavljena da uz mešanje vri na sobnoj temperaturi tokom 0.5 sati, i zatim 2-(2-metoksietoksi)etil metansulfonat (112 mg, 0.56 mmol) je dodat ukapavanjem. Mešavina je mešana 50°C tokom noći, posle čega je mešavina isparavana i prečišćeno pripremnom HPLC da bi se dobila jedinjenja M (17,6 mg) i N (13,9 mg). Jedinjenje M:<1>H NMR (CD3OD): δ 7.31∼7.48 (m, 3H), 7.09 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 6.82 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 4.06∼4.09 (m, 3H), 4.01 (d, 2H, J = 8 Hz), 3.79∼3.81 (m, 3H), 3.66∼3.68 (m, 3H), 3.53∼3.56 (m, 2H), 3.39 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.29 (m,1H); MS ESI (m/z) 483 (M+H)<+>, calc. 482. Jedinjenje N:<1>H NMR (CD3OD): δ 7.28∼7.32 (m, 3H), 7.07 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.61 (s, 3H), 4.56 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 4.16 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.99 (m, 4H), 3.91 (m, 1H), 3.79 (m, 3H), 3.56 (m, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.30 (s,3H).

Primer 3

[0113] Sinteza jedinjenja P u okviru ovog pronalaska i jedinjenja Q je prikazana na SL.6, sa detaljima datim dole.

Dobijanje 2-(4-(2-(aliloksi)etoksi)benzil)-4-bromo-1-hlorobenzena (Intermedijar O)

[0115] U mešani rastvor 2-(4-(5-bromo-2-hlorobenzil)fenoksi)etanol (intermedijar I) (0,5 g, 1,47 mmol) u anhidrovan THF je dodat NaH (84 mg, 1,76 mmol) na 0°C. Mešavina je mešana na ovoj temperature tokom 30 min, i zatim je alil bromid (3-bromoprop-1-en) (0,21 g, 1,75 mmol) dodat i temperatura mešavine je ostavljena da se podigne do sobne temperature. Reakcija je brzo ohlađena sipanjem ledene vode preko nje, i mešavina je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušen iznad Na2SO4, i zatim prečišćen hromatografijom u stubu (EA:PE = 1:20 do 1:10) da se dobije intermedijar O (0,3 g, prrinos 54%).

Dobijanje (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(2-(aliloksi)etoksi)benzil)-4- i hlorofenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (Jedinjenje P) i (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(2-(aliloksi)etoksi)benzil)-4-hlorofenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (Jedinjenje Q)

[0116]

[0117] U mešani rastvor 2-(4-(2-(aliloksi)etoksi)benzil)-4-bromo-1-hlorobenzen (intermedijar O) (1,0 g, 2,6 mmol) u 20 mL suvog THF:toluena (1:2) pod argonom je dodat n-BuLi (2,5 M, 1,1 mL) ukapavanjem na -78°C. Posle mešanja tokom 30 min posle dodavanja, ovaj rastvor je prenet u mešani rastvor 2,3,4,6-tetra-O-trimetilsilil-β-D- glukolaktona (takođe se zove (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(trimetilsililoksi)-6-((trimetilsililoksi) metil)tetrahidro-2H-piran- 2-on) (1,47 g, 3,1 mmol) u 20 mL toluena. Rastvor je mešan tokom 1 sat na -78°C pre brzog hlađenja dodavanjem 10 mL MeOH koja sadrži metansulfonsku kiselinu (0,20 mL). Mešavina je mešana tokom 1 sat, i zatim je ta reakcija brzo ohlađena dodavanjem vodenog NaHCO3. Mešavina je ekstrahovana sa etil acetatom, i organski sloj je opran sa fiziološkim rastvorom, osušen iznad Na2SO4i isparavana tako da se dobije sirovi proizvod (1,20g), koji je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. U sirovi proizvod u dihlorometanu (20 mL) je dodat Et3SiH (0,28 g, 4,8 mmol) posle čega je usledilo dodavanje BF3•Et2O (0,45 mL, 3,6 mmol) na -5°C. Taj rastvor je ostavljen da uz mešanje vri na 0°C tokom 3 sata. Kada je LC-MS otkrio da je reakcija završena, reakcija je brzo ohlađena dodavanjem vodenog NaHCO3(20 mL), organske isparljive materije su uklonjene pod smanjenim pritiskom, i ostatak je podeljen između 20 mL svaki od EtOAc i H2O. Posle razdvajanja faza, organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen iznad Na2SO4, isparavan i prečišćen pripremnom HPLC da se dobije jedinjenja P i Q. Jedinjenje P:<1>H NMR (CD3OD): δ 7.27∼7.36 (m, 3H), 7.10 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.83 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.90 (m, 1H), 5.28∼5.38 (m, 1H), 5.17∼5.20 (m, 1H), 4.07∼4.11 (m, 3H), 3.99 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.87 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.38 (m, 3H), 3.28 (m, 1H); MS ESI (m/z): 465 (M+H)<+>, calc. 464. Jedinjenje Q:<1>H NMR (CD3OD): δ 7.12∼7.34 (m, 3H), 7.09 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.90 (m, 1H), 5.28∼5.33 (m, 2H), 4.86∼5.20 (m, 2H), 4.58 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 4.19 (m, 1H), 4.01∼4.10 (m, 8H), 3.94 (m, 1H), 3.78 (m, 3H), 3.76 (m, 1H).

Primer 4

[0118] Sinteza jedinjenja R u okviru ovog pronalaska i jedinjenja S je prikazana na SL.7, sa detaljima datim dole.

Dobijanje (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-(prop-2-iniloksi)etoksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triola (Jedinjenje R) i (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-(prop-2-iniloksi)etoksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triola (Jedinjenje S)

[0119]

[0120] U mešani rastvor (3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-hidroksibenzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (intermedijar D) (200 mg) u DMF (20 mL) je dodat Cs2CO3(0.26 g). Mešavina je ostavljena da vri uz mešanje na sobnoj temperaturi tokom 30 min, i zatim je 2-(prop-2-iniloksi)etil metansulfonat (140 mg) dodat ukapavanjem. Mešavina je mešana na na 60°C tokom noći, posle toga je LC-MS je pokazao da je intermedijar D potpuno potrošen. Mešavina je filtrirana, isparavana pod smanjenim pritiskom, i prečišćena pripremnom HPLC da bi se dobila jedinjenja R (35 mg) i S (20.9 mg). Jedinjenje R:<1>H NMR (CD3OD): δ 7.32∼7.35 (m, 3H), 7.10 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.83 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.23 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.07∼4.10 (m, 3H), 4.02 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 3.83∼3.85 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.35 (m, 3H), 3.32 (s,1H), 2.86 (t, 1H, J = 2.4 Hz); MS ESI (m/z): 463 (M+H)<+>, calc.462. Jedinjenje S:<1>H NMR (CD3OD): δ 7.30∼7.33 (m, 3H), 7.09 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.92 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 4.25 (d, 2H, J = 2Hz), 4.17 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 3.92(m, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.81 (m, 1H).

Primer 5

[0121] Sinteza jedinjenja T u okviru ovog pronalaska je prikazana u SL.8, sa detaljima datim dole.

Dobijanje (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(1-(prop-2-iniloksi)propan-2-iloksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triola (Jedinjenje T)

[0122]

[0123] U mešani rastvor (3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-hidroksibenzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triola (intermedijar D) (50 mg, 0,13 mmol) u DMF (10 mL) je dodat Cs2CO3(64 mg, 0,20 mmol) i ta mešavina je mešana tokom 0,5 sata. Zatim je dodat 1-(prop-2-iniloksi)propan-2-il metansulfonat (38 mg, 0.20 mmol), i mešavina je mešana na 40°C tokom noći. Mešavina je zatim filtrirana, isparavana pod smanjenim pritiskom, ostatak je prečišćen pripremnom HPLC da se dobije jedinjenje T (8,9 mg) kao beli prah.<1>H NMR (CD3OD): δ 7.25∼7.34 (m, 3H), 7.08 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.56 (S, 1H), 4.18 (m, 1H), 5.28∼5.33 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 4.01 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.87 (d, 1H, J = 1.2Hz), 3.85 (m, 1H), 3.60 (m, 3H), 3.38 (m, 3H), 3.28 (m,1H), 2.82 (m, 1H), 1.24 (d, 2H).

Primer 6

[0124] Sinteza jedinjenja AD u okviru ovog pronalaska je prikazana na SL.9, sa detaljima datim dole.

Dobijanje 2-(4-(5-bromo-2-hlorobenzil)fenoksi)etil 4-metilbenzensulfonata (Intermedijar AB) [0125]

[0126] U rastvor 2-(4-(5-bromo-2-hlorobenzil)fenoksi)etanol (intermedijar I) (3,41 g) u anhidrovanom DCM (20 mL), piridin (2,0 eq) je dodat, i zatim je mešavina mešana i ohlađena do 0°C. Zatim TsCl (1,3 eq) je dodat u delovima, i mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom noći. TLC (PE:EA = 4:1) je pokazao da je reakcija završena. Zatim, mešavina je sipana u vodom i ostatak je DCM, opran sa vodom i fiziološkim rastvorom, i osušen sa anhidrovanom Na2SO4. Taj rastvarač je zatim isparavan pod smanjenim pritiskom, i sirov proizvod u obliku čvrste supstance je prečišćen hromatografijom u stubu (PE:EA = 30:1) da se dobije intermedijar AB (4,05 g, prinos 81,7%).

Dobijanje 4-bromo-1-hloro-2-(4-(2-(ciklopentiloksi)etoksi)benzil)benzena (Intermedijar AC)

[0127]

[0128] U rastvor ciklopentanola (0,86 g) u anhidrovanom THF (8,6 mL), NaH (2,0 eq) je dodat u delovima na 0°C, i zatim je ta mešavina je mešana na 0°C tokom 3 sata. Zatim 2-(4-(5-bromo-2-hlorobenzil)fenoksi)etil 4-metilbenzensulfonat (intermedijar AB) (2,43 g, 0,5 eq) je dodat u delovima. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, posle toga je TLC pokazao da je reakcija završena. Zatim je ta reakciona mešavina brzo ohlađena sa zasićenom NH4Cl, ostatak je EtOAc, opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen sa anhidrovanom Na2SO4, i koncentrovan u sirovo ulje. To sirovo ulje je prečišćeno hromatografijom u stubu (PE:EA = 100:1) da bi se dobilo ulje AC (1,0 g, prinos ∼50%).

Dobijanje (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-(ciklopentiloksi)etoksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triola (Jedinjenje AD)

[0129]

[0130] U rastvor 4-bromo-1-hloro-2-(4-(2-(ciklopentiloksi)etoksi)benzil) benzen (Intermedijar AC) (0.41 g) u anhidrovan toluen/THF (v/v = 2:1, 10 mL), n-BuLi (1,3 eq) je dodat ukapavanjem na -78°C i je mešano tokom 1 sat. Zatim je mešavina preneta u rastvor 2,3,4,6-tetra-O-trimetilsilil-β-D-glukolaktona (takođe se zove (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(trimetilsililoksi)-6-((trimetilsililoksi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-on) (1.5 eq) u anhidrovan toluen (10 mL) na -78°C. mešavina je mešana na -78°C tokom 2 sata sve dok početni materijal nije potrošen. Ta reakcija je brzo ohlađena sa metansulfonskom kiselinom (0.3 g u 10 mL MeOH), i mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom noći. Zatim je 20 mL vode dodato. Organska faza je odvojena, i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc. Organske faze su kombinovane oprane sa zasićenim NaHCO3, vodom i fiziološkim rastvorom, i zatim je osušena sa anhidrovanom Na2SO4, filtrirana i koncentrovana ostatak je prečišćen na svetlećem ogranku (0,8 g, Rf= 0,1-0,2, EA:PE = 2:1) da bi se sirovi proizvod prikupio. Sirovi proizvod je rastvoren u anhidrovan CH3CN (10 mL), Et3SiH (1 mL) je dodat, mešavina je ohlađena do -5°C, i BF3·Et2O (0,6 mL) je dodat ukapavanjem. Zatim je ta reakcija ostavljena da se zagreje do 20°C i mešana je tokom noći. Pošto je reakcija dostigla završetak, ta reakcija je brzo ohlađena sa zasićenim vodenim NaHCO3. Taj rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i ostatak je ekstrahovan sa EtOAc i opran vodom i fiziološkim rastvorom. Proizvod je osušen sa anhidrovanim Na2SO4, je filtriran, koncentrovan do čvrste supstance, i prečišćen pripremnom HPLC da se dobije jedinjenje AD kao beli prah posle sušenja zamrzavanjem.<1>H NMR (CD3OD): δ 7.30 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.07 (m, 5H), 3.87 (s, 1H), 3.71 (m, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.07 (m, 6H), 1.72 (m, 6H), 1.55 (m, 2H); MS ESI (m/z): 494 (M+H)<+>, izrač.493.

Primer 7

[0131] Sinteza jedinjenja BQ u okviru ovog pronalaska je data dole u tekstu.

Dobijanje 2-ciklopropoksietanola (Intermedijar BO)

[0132]

[0133] U suspenziju Mg praha (0.87 g, 36.1 mmol) i joda (katalitički) u THF (4 mL) je dodat lagano BrCH2CH2Br (4,6 g, 24,5 mmol) u THF (8 mL). Egzotermička reakcija je ohlađena u ledenoj kupki. Posle završetka dodavanja BrCH2CH2Br, rastvor 2-(2-bromoetil)-1,3-dioksolana (1 g, 5,6 mmol) je dodat ukapavanjem. Reakciona mešavina je zatim držana na refluksu tokom 24 sata, brzo ohlađena dodavanjem vodenog NH4Cl, i ostatak je DCM. Kombinovani organski slojevi su oprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni iznad Na2SO4, i koncentrovan da se dobije sirov intermedijar BO (400 mg) kao žuto ulje.

Dobijanje 2-ciklopropoksietil 4-metilbenzensulfonata (Intermedijar BP)

[0134]

[0135] U rastvor 2-ciklopropoksietanola (400 mg, 3,92 mmol) u DCM (10 mL) su dodati TsCl (821 mg, 4,31 mmol) i Et3N (0,6 mL, 4,31 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Zatim je dodat 1N HCl, i ta reakcija je ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su oprani fiziološkim rastvorom, osušeni iznad Na2SO4, i koncentrovan da se dobije žuto ulje. To ulje je prečišćeno pripremnom TLC da se dobije intermedijar BP (50 mg) u obliku žutog ulja.

Dobijanje (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-cikloproopoksietoksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triola (Jedinjenje BQ)

[0137] U rastvor (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-hidroksibenzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triola (intermedijar D1) (30 mg, 0,08 mmol) u anhidrovanom DMF (1 mL) su dodati 2-ciklopropoksietil 4-metilbenzensulfonat (intermedijar BP) (20 mg, 0,08 mmol) i Cs2CO3(52 mg, 0,16 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Zatim je ta reakciona mešavina sipana u vodu, ostatak je EA, opran sa fiziološkim rastvorom, osušen sa anhidrovanom Na2SO4i koncentrovan u ulje. To ulje je prečišćeno pripremnom HPLC da se dobije jedinjenje BQ (11 mg) kao bezboljno ulje.<1>H NMR (CD3OD): δ 7.30 (m, 3H), 7.11 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.13 (m, 5H), 3.85 (m, 3H), 3.81 (m, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.30 (m, 1H), 0.52 (m, 4H); MS ESI (m/z) 465 (M+H)<+>, izrač.464.

Primer 8

[0138] Sinteza jedinjenja BT u okviru ovog pronalaska je data dole u tekstu.

Dobijanje 2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etanola (Intermedijar BR)

[0139]

[0140] 2,2,2-trifluoroetanol (15 g), 1,3-dioksolan-2-on (19,8 g) i Et3N (15 g) su pomešani, i zatim je mešavina zagrejana do 100°C i mešana je tokom 24 sata. Zatim je reakciona mešavina destilovana da se dobije intermedijar BR(12,7 g).

Dobijanje 2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil 4-metilbenzensulfonata (Intermedijar BS) [

0141]

[0142] 2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etanol (intermedijar BR) (12,7 g) je rastvoren u anhidrovanom piridinu, zatim je dodat TsCl (1,3 eq), i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati, posle čega je TLC pokazao da je reakcija završena. Zatim je mešavina sipana u vodu, ostatak je EA, opran vodom i fiziološkim rastvorom, i osušen sa anhidrovanom Na2SO4. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen hromatografijom u stubu da bi se dobio intermedijar BS (0,3 g).

Dobijanje (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etoksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triola (Jedinjenje BT)

[0143]

[0144] U (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-hidroksibenzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5- triola (intermedijar D1) (200 mg) u anhidrovani DMF su dodati 2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil 4-metilbenzensulfonat (intermedijar BS) (1,5 eq) i Cs2CO3(2 eq). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati, posle čega je LC-MS pokazao da je reakcija završena. Ta reakciona mešavina je sipana u vodu, ekstrahovana je sa EA, oprana vodom i fiziološkim rastvorom, i zatim je osušena sa anhidrovanom Na2SO4i koncentrovana u ulje. To ulje je prečišćeno pripremnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje BT (117 mg).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.32 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.08 ∼ 4.12 (m, 3H), 4.02 ∼ 4.05 (m, 3H), 4.00 ∼ 3.94 (m, 2H), 3.90 ∼ 3.87 (m, 1H), 3.72 ∼ 3.68 (m, 1H), 3.46 ∼ 3.39 (m, 3H), 3.30 ∼ 3.27 (m, 1H); MS ESI (m/z) 507 (M+H)<+>, calc.506.

Primer 9

[0145] Sinteza jedinjenje CC u okviru ovog pronalaska je prikazana na SL.10, sa detaljima datim dole. Strukture jedinjenja sintetisanih u ovom primeru su potvrđene korišćenjem sledećih postupaka:<1>H NMR podaci su dobijeni na Varian Mercury 300 spektrometru na 300 MHz, sa hemijskim promenama referenciranim na internom TMS-u. Tečna hromatografska masena spektrometrija elektrosprej jonizacijska (LC-ESI-MS) analiza je izvedena na instrumentima koji obuhvataju Shimadzu LC-10AD vp serije HPLC pumpe i dvostrukom talasnom dužinom UV detektora, Gilson 215 automatsko uzimanje uzorka, Sedex 75c detektor sa evaporativnim rasipanjem svetla (ELS), i PE/Sciex API 150EX masenim spektrometrom. ELS detektor je podešen na temperaturu od 40°C, podešena vrednost porasta 7, i N2pritisak 3.3 atm. Turbo IonSpray izvor je korišćen na API 150 sa naponom jonskog raspršivanja 5 kV, temperaturi od 300°C, i naponom otvora i naponom prstena od 5 V i 175 V prema opisanom redosledu. Pozitivni joni su skenirani u Q1 od 160 do 650 m/z. Ubrizgavanja od 5,0 µL su izvedena za svaki uzorak, na Phenomenex Gemini 5 µm C18 koloni. Mobilne faze su obuhvatile 0,05% mravlje kiseline i u HPLC vodi klase (A) i HPLC acetonitrilu klase (B) korišćenjem sledećih gradijenata sa brzinom protoka od 2 mL/min: 0,00 min, 95% A, 5% B; 4,00 min, 0% A, 100% B; 5,80 min, 0% A, 100% B; 6,00 min, 95% A, 5% B; 7,00 min, 95% A, 5% B.

Dobijanje 2-(2-fluoroetoksi)etanola (Intermedijar CA)

[0146]

[0147] 2-Fluoroetanol (5,0 g, 78 mmol), trietilamin (8,4 g, 83 mmol), i tetrabutilamonijak bromid (0,50 g, 1,5 mmol) su kombinovani i mešani su na temperaturi okoline tokom 5 min. Etilen karbonat (7,6 g, 86 mmol) je dodat i mešavina koja je dobijena kao rezultat je zagrejana na 100°C tokom 18 sati. Preliminarna destilacija reakcione mešavine na atmosferskom pritisku je izvedena da bi se uklonile tečnosti sa niskom tačkom ključanja. Naknadna destilacija mešavine pod visokim vakuumom je izvedena tako da se dobije jedinjenje iz naslova (1,2 g, 14%) kao bistro ulje. Temperatura destilacione glave je bila 110-115°C kada je proizvod prikupljen pod visokim vakuumom .<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.52 (dt, 2H, J1 = 64.0 Hz, J2 = 5.2 Hz), 3.75-3.55 (m, 6H), 3.16 (br s, 1H).

Dobijanje 2-(2-fluoroetoksi)etil 4-metilbenzensulfonata (Intermedijar CB)

[0148]

[0149] 2-(2-fluoroetoksi)etanol (0,11 g, 1,0 mmol), p-toluensulfonil hlorid (0,19 g, 1,0 mmol), i DMAP (0,12 g, 1,0 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (2 ml) na 0°C. Mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 2 sata na 0°C, posle čega je podvrgnuta direktno silika gel hromatografiji na stubu korišćenjem dihlorometana kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (70 mg, 27%) u obliku bistrog ulja. Primećeno je da veličina ogranka utiče na prinos reakcije, sa manjim ogrankom se dobija bolji prinos.

<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.79 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 4.48 (dt, 2H, J1 = 64.0 Hz, J2 = 5.6 Hz),4.17 (t,2H, J = 6.4 Hz), 3.71 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.66 (dt,2H, J1 =5.6 Hz, J2 = 39.2 Hz), 2.44 (brS, 3H).

Dobijanje (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-(2-fluoroetoksi)etoksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triola (Jedinjenje CC)

[0150]

[0151] 2-(2-fluoroetoksi)etil 4-metilbenzensulfonat (52 mg, 0,19 mmol) je rastvoren u anhidrovanom DMF (3 mL) je dodat u bočicu koja sadrži (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-hidroksibenzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (intermedijar D1) (57 mg, 0,15 mmol) u DMF-u (3 mL) na sobnoj temperaturi. Cezijum karbonat (0,12 g, 0,36 mmol) je dodat u tikvu, i mešavina dobijena kao rezultat je mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 sati. Ta reakciona mešavina je razblažena dietil etrom (50 mL) i organski sloj je opran vodenim rastvorima amonijak hlorida (50 mL), natrijum bikarbonata (50 mL), i NaCl (50 mL), posle čega je usledilo sušenje iznad natrijum sulfata. Organski sloj je koncentrovan in vacuo, posle čega je usledila pripremna TLC korišćenjem 15% metanola u dihlorometanu kao mobilna faza da bi se dobio kao prinos jedinjenje iz naslova (4,5 mg, 5,0%).<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.30 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 7.17-7.12 (br m, 2H), 7.04 (d, 2H,J=11.6 Hz), 6.78 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 4.52 (dt, 2H, J1 = 5.6 Hz, J2 = 63.6 Hz), 4.33 (br s, 1H), 4.13 (br s, 1H), 4.04-3.96 (m, 4H), 3.81-3.67 (m, 5H), 3.63-3.49 (m, 2H), 3.38-3.21 (m, 3H), 2.78 (br s, 1H), 1.77 (br s, 2H); LC/MS: teorijska masa = 470.15; je primećena M+1 = 471.6, M+ Na = 493.4).

Primer 10

[0152] Ta sinteza jedinjenja CF u okviru ovog pronalaska je prikazana na SL. 11, sa detaljima datim dole. Struktura jedinjenja je sintetisana u ovom primeru je potvrđena korišćenjem analitičke procedure kako je opisano u Primeru 9.

Dobijanje (Intermedijar CD)

[0153]

[0154] 2,2-Difluoroetanol (5,1 g, 63 mmol), trietilamin (6,7 g, 66 mmol), i tetrabutilamonijak bromid (0,40 g, 1,3 mmol) su mešani tokom 5 min na temperaturi okoline. Etilen karbonat (6,1 g, 69 mmol) je dodat i kombinovana mešavina je refluksovana na 100°C tokom 18 sati. Destilacija na atmosferskom pritisku je prvo bila izvedena tako da se uklone tečnosti sa niskom tačkom ključanja. Zatim je destilacija izvedena pod visokim vakuumom da bi se dobilo kao prinos jedinjenje iz naslova kao bistro ulje (4,7 g, 59%). Temperatura destilacione glave je 109-113°C kada je jedinjenje iz naslova prikupljeno pod visokim vakuumom.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 5.86 (ttd, 1H, J1 = 73.6 Hz, J2 = 5.6 Hz, J3 = 0.8 Hz), 3.74-3.61 (m, 6H), 2.65 (br s, 1H).

Dobijanje 2-(2,2-difluoroetoksi)etil 4-metilbenzensulfonata (Intermedijar CE)

[0155]

[0156] 2-(2,2-difluoroetoksi)etanol (0,13 g, 1,0 mmol), p-toluensulfonil hlorid (0,19 g, 1,0 mmol), i DMAP (0,12 g, 1,0 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (2 ml) na 0°C i mešano je tokom 2 sata na ovoj temperaturi. Reakciona mešavina je prebačena na mali ogranak koji je eluiran sa dihlorometanom da bi se dobio kao prinos jedinjenje iz naslova kao bistro ulje (53 mg, 19%). Primećeno je da veličina ogranka utiče na prinos reakcije, pri čemu manji ogranak daje bolji prinos.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.78 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 5.76 (tt, 1H, J1 = 5.6 Hz, J2 = 73.6 Hz), 4.17 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.75 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.64 (td, 2H, J1 = 6.0 Hz, J2 = 20 Hz), 2.45 (br s, 3H).

Dobijanje (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-(2,2-difluoroetoksi)etoksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triola (Jedinjenje CF)

[0157]

[0158] 2-(2,2-difluoroetoksi)etil 4-metilbenzensulfonat (53 mg, 0,19 mmol) je rastvoren u anhidrovanom DMF (3 mL) i dodat u reakcionu bočicu koja sadrži (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-hidroksibenzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (intermedijar D1) (57 mg, 0,15 mmol) u DMF (3 mL) na sobnoj temperaturi. Cezijum karbonat (98 mg, 0,30 mmol) je dodat u bočicu, i mešavina dobijena kao rezultat je mešana 48 sati na sobnoj temperature. Reakcija je razblažena dietil etrom (50 mL) i organski sloj je opran vodenim rastvorom amonijak hlorida (50 mL), natrijum bikarbonata (50 mL), i NaCl (50 ml), posle čega je osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan en vacuo. Ostatak prečišćen pripremnom TLC korišćenjem 15% metanola u dihlorometanu dok je mobilna faza da bi se dobio kao prinos jedinjenje iz naslova (4,6 mg, 5,0%).<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): hδ 7.33 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 7.14 (s, 1H), 7.06 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 6.79 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 5.86 (tt, 1H, J1 = 5.2 Hz, J2 = 66.4 Hz), 4.07-3.98 (m, 3H), 3.87-3.84 (m, 3 H), 3.84-3.71 (m, 2H), 3.74 (td, 2H, J1 = 5.6 Hz, J2 = 18.4 Hz), 3.66-3.54 (m, 3 H), 3.30-3.36 (m, 2H), 2.78 (br s, 1H), 2.42 (br s, 1H), 1.65 (s, 2H); LC/MS: teorijska masa = 488.14; je primećeno M+1 = 489.2, M+ Na = 511.4).

Primer 11

[0159] Sinteza jedinjenja CH u okviru ovog pronalaska je prikazana u SL.12, sa detaljima datim dole.

Dobijanje (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(2-(2-bromoetoksi)etoksi)benzil)-4- i hlorofenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triola (Intermedijar CG)

[0160]

[0161] U mešanu suspenziju (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-hidroksibenzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triola (intermedijar D1) (100 mg, 0,26 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 mL) i cezijum karbonata (162 mg, 0,52 mmol) je dodat 1-bromo-2-(2-bromoetoksi)etan (182 mg, 0,79 mmol). Mešavina je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Rastvor je razblažen vodom i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pripremnom TLC da se dobije 30 mg žutog ulja (21 % prinosa), koji je korišćen u sledećen koraku bez prečišćavanja.

Dobijanje (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)etoksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (Jedinjenje CH)

[0162]

[0163] U mešanu suspenziju (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(2-(2-bromoetoksi)etoksi) benzil)-4- i hlorofenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (20 mg, 0,04 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL) i cezijum karbonat (25 mg, 0,08 mmol) je dodat pirolidin (26 mg, 0,38 mmol). Mešavina je mešana tokom 5 sati na 50°C. Rastvor je razblažen vodom i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak prečišćen pripremnom HPLC da se dobije 15 mg bele čvrste supstance (76% prinos; HPLC čistoća: 99 %). HPLC vreme zadržavanja: 1,85 min; Waters 2695 Separations Module opremljen detektorom fotodiodnog niza Waters 2996 Photodiode Array Detektor i detektorom mirkomase Waters Micromass ZQ Detector; Waters XTerra C18 3,5 µm, 20 mm x 2,1 mm ogranak, 1,0 mL/min, detekcija na 190-400 nm; 1,7 min gradijent 10-50% A, posle čega je usledila 1,8 min gradijent 50-95% A, zadržan 1 min na 95% A; rastvarač A: 0,045% mravlja kiselina u acetonitrilu; rastvarač B: 0,1% mravlja kiselina u Milli-Q vodi.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.28-7.36 (m, 3H), 7.12-7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84-6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.15-4.17 (m, 2H), 4.00-4.14 (m, 2H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.233.48 (m, 6H), 2.01-2.03 (m, 5H), 1.34-1.30 (m, 2H); MS ES<->(m/z): 566 (M 45)-.

Primer 12

[0164] Sinteza jedinjenja CK u okviru ovog pronalaska je prikazana u SL.13, sa detaljima datim dole.

Dobijanje (R)-3-(2-(4-(5-bromo-2-hlorobenzil)fenoksi)etoksi)tetrahidrofurana (Intermedijar CI) [0165]

[0166] U mešani rastvor (R)-tetrahidrofuran-3-ol (320 mg, 3,63 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (10 mL) je lagano dodat natrijum hidrid (145 mg, 3,63 mmol, 60%) na 0°C. Reakcija je mešana na ovoj temperaturi tokom 30 min i zatim je dodat 2-(4-(5-bromo-2-hlorobenzil)fenoksi)etil 4-metilbenzensulfonat (intermedijar AB) (300 mg, 0,61 mmol). Reakcija je zagrejana do sobne temperaturi i zatim je zagrejana do refluksa tokom noći. Reakcija je brzo ohlađena sa zasićenim amonijak hloridom i ekstrahovana je etil acetatom. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u žuto ulje. Sirovo ulje je prečišćeno svetlećom hromatografijom na stubu da bi se dobilo 200 mg bezbojnog ulja (80% prinos).

Dobijanje (3R,4S,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-((R)-tetrahidrofuran-3-iloksi)etoksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)-2-metoksitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triola (Intermedijar CJ)

[0167]

[0168] U rastvor na -65°C je (R)-3-(2-(4-(5-bromo-2-hlorobenzil) fenoksi)etoksi)tetrahidrofurana (200 mg, 0,49 mmol) u anhidrovanom toluenu/tetrahidrofuranu (6 mL, v/v = 2:1) dodato ukapavanjem nbutillitijuma (2,5 M u heksanu, 0,3 mL), i svetlo žuta mešavina je mešana tokom 30 min na -65°C. Mešavina je preneta u rastvor na -65°C (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(trimetilsililoksi)-6-((trimetilsililoksi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-ona (280 mg, 0,73 mmol) u toluenu (4 mL). Mešavina je mešana na -65°C tokom 2 sata sve dok nije potrošen početni materijal. Reakcija je brzo ohlađena sa metansulfonskom kiselinom (0,04 mL, 1,7 mmol) u metanolu (6 mL), i mešavina je ostavljena da se zagreje do 20°C i mešana je tokom noći. Reakcija je brzo ohlađena sa zasićenim natrijum bikarbonatom.

Organska faza je odvojena, i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom. Organske faze su kombinovane, oprane zasićenim natrijum bikarbonatom, zatim vodom i zatim fiziološkim rastvorom pre sušenja iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Uklanjanje isparljivih materija je dalo 200 mg sirovog proizvoda u obliku čvrste supstance, koji je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.

Dobijanje (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-((R)-tetrahidrofuran-3-iloksi)etoksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triola (Jedinjenje CK)

[0169]

[0170] U rastvor sirovog proizvoda iz prethodnog koraka (200 mg, -0,38 mmol) u 1:1 anhidrovan acetonitril/dihlorometan (4 mL) na -15°C je dodat trietilsilan (0,12 mL, 0,76 mmol). Boron trifluorid dietil eterat (0,08 mL, 0,57 mmol) je dodat ukapavanjem, i zatim je mešavina mešana tokom 4 sata na -10°C. Reakcija je brzo ohlađena sa zasićenim vodenim rastvorom bikarbonata. Isparljive materije su uklonjene pod smanjenim pritiskom, ostatak je ekstrahovan sa etil acetatom, opran vodom i zatim fiziološkim rastvorom. Ostatak osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u čvrstu supstancu, koja je prečišćena pripremnom HPLC-MS da se dobije 12 mg čistog proizvoda (HPLC čistoća: 99 %). HPLC vreme zadržavanja: 2,2 min; separacioni modul Waters 2695 Separations Module koji je opremljen detektorom fotodiodnog niza Waters 2996 i detektorom mikromase Waters Micromass ZQ; Waters XTerra C183,5 µm, 20 mm x 2,1 mm stub, 1,0 mL/min, detekcija na 190-400 nm; 1,7 min gradijent 10-50% A, posle čega je usledio gradijent 1,8 min od 50-95% A, koji drži 1 min na 95% A; rastvarač A: 0,045% mravlja kiselina u acetonitrilu; rastvarač B: 0,1% mravlja kiselina u Milli-Q vodom.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.28-7.36 (m, 3H), 7.11-7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83-6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.26 (s, 1H), 4.03-4.25 (m, 5H),3.71-3.89 (m, 8H), 3.32-3.34 (m, 3H), 3.27-3.32 (m, 1H), 2.02-2.05 (m, 2H); MS ES<->(m/z): 539 (M 45)-.

Primer 13

[0171] Sinteza jedinjenja CM u okviru ovog pronalaska je data dole u tekstu.

Dobijanje 4-bromo-1-hloro-2-(4-(2-ciklobutoksietoksi)benzil)benzena (Intermedijar CL)

[0172]

[0173] U rastvor ciklobutanola (260 mg, 3,6 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (4 mL) je dodat natrijum hidrid (138 mg, 5,7 mmol) u delovima na 0°C. Mešavina je mešana na 0°C tokom 30 min, i zatim je 2-(4-(5-bromo-2-hlorobenzil)fenoksi)etil 4-metilbenzensulfonat (intermedijar AB) (300 mg, 0,6 mmol) dodat u delovima. Mešavina je refluksovana tokom 3 sata, posle toga TLC je pokazao da je reakcija završena. Reakciona mešavina je brzo ohlađena sa zasićenim amonijak hloridom, ekstrahovana sa etil acetatom, oprana sa vodom i zatim sa fiziološkim rastvorom, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovana u sirovo ulje. Sirovo ulje je prečišćeno hromatografijom u koloni (PE:EA = 10:1) da bi se dobio intermedijar CL kao proizvod u obliku ulja (117 mg, prinos: -49%).

Dobijanje (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-ciklobutoksietoksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triola (Jedinjenje CM)

[0174]

[0175] U rastvor 4-bromo-1-hloro-2-(4-(2-ciklobutoksietoksi)benzil)benzena (110 mg, 0,3 mmol) u anhidrovanom toluenu/tetrahidrofuranu (v/v = 2/1, 2 mL) je dodat n-BuLi (0,17 mL, 2,5 M) ukapavanjem na -78°C. Mešavina je mešana tokom 30 min i zatim je preneta u rastvor (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(trimetilsililoksi)-6-((trimetilsililoksi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-ona (195 mg, 0,4 mmol) u anhidrovan toluenu (1 mL) na -78°C. Mešavina je mešana na -78°C tokom 2 sata, sve dok nije potrošen početni materijal. Reakcija je brzo ohlađena sa metansulfonskom kiselinom (54 µL u 1,4 mL metanol), i mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom noći. Zatim je dodata voda, organska faza je odvojena, i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Organske faze su kombinovane oprane sa zasićenim natrijum bikarbonatom, zatim sa vodom i zatim sa fiziološkim rastvorom, i zatim osušene iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da se dobije sirovi proizvod. Sirovi proizvod je rastvoren u acetonitrilu/dihlorometanu (1.2 mL), trietilsilan (0,3 mL, 1,9 mmol) je dodat, mešavina je ohlađena do -40°C, i boron trifluorid dietil eterat (1,8 µL, 1,4 mmol) je dodat brzo. Posle dodavanja, mešavina je mešana tokom 2 sata na 0°C. Reakcija je brzo ohlađena sa zasićenim vodenim rastvorom bikarbonata. Isparljive materije su uklonjene pod smanjenim pritiskom i ostatak je ekstrahovan sa etil acetatom, opran vodom i zatim fiziološkim rastvorom, i zatim osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak je filtriran, koncentrovan, i prečišćen pripremnom LC-MS da bi se dobilo 16 mg čistog proizvoda.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.25-7.34 (m, 3H), 7.09-7.11 (m, 2H), 6.81-6.83 (m, 2H), 4.01-4.09 (m, 6H), 3.85-3.88 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 3H), 3.37-3.44 (m, 3H), 3.26-3.28 (m, 1H), 2.18-2.23 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 2H), 1.55-1.72 (m, 1H), 1.48-1.53 (m, 1H); MS ES- (m/z): 523 (M 45)-; MS ES<+>(m/z): 479 (M 1)<+>, 496 (M 18)<+>.

Primer 14

[0176] Sinteza jedinjenja CP u okviru ovog pronalaska je prikazana na SL.14, sa detaljima datim dole.

Dobijanje 2-(1-metilciklopropoksi)etanola (Intermedijar CN)

[0177]

[0178] U prah Mg (250 mg, 10,25 mmol) držan u suspenziji THF (10 mL) je lagano dodat 1,2-dibromoetan (0,7 mL) tokom 3 sata kroz levak da se zadrži blagi refluks. Posle još 1 sat, kada je mešavina ohlađena do ispod 46°C, 2-(2-bromoetil)-2-metil-1,3-dioksolan (1 g, 5,1 mmol) je lagano dodat tokom 1 sat da se održava temperatura ispod 46°C. Dodatni deo THF (5 mL) je dodat, i mešavina je mešana tokom noći na 40∼46°C. Reakcija je brzo ohlađena dodavanjem amonijak hlorida na 0°C, i mešavina je mešana tokom 2 sata pre nego što je preneta na ekstraktor i odvojena. Organski sloj je koncentrovan pod vakuumom, i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (20 mL X 2). Kombinovani organski slojevi su oprani sa fiziološkim rastvorom i koncentrovani da se dobije sirov proizvod kao žuto ulje (0,32 g, sirov), koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Dobijanje 2-(1-metilciklopropoksi)etil 4-metilbenzensulfonata (Intermedijar CO)

[0179]

[0180] U sirov 2-(1-metilciklopropoksi)etanol iz prethodnog koraka (0,32 g) u mešavini 4,6N natrijum hidroksida (6,3 mL, 2,52 mmol) i tetrahidrofurana (3 mL) je dodat 4-metilbenzen-1-sulfonil hlorid (2,1 g, 11,2 mmol) u dihlorometanu (6 mL) na 0-5°C. Rastvor je mešan tokom 3 sata na 0-5°C, i zatim je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen iznad natrijum sulfata, i koncentrovan da se dobije proizvod u sirovom obliku (100 mg), koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Dobijanje (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-(1-metilciklopropoksi)etoksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triola (Jedinjenje CP)

[0182] U mešanu suspenziju (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-hidroksibenzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triola (intermedijar D1) (140 mg, 0,26 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) i cezijum karbonat (130 mg, 0,4 mmol) je dodat 2-(1-metilciklopropoksi)etil 4-metilbenzensulfonat (54 mg, 0,20 mmol). Mešavina je mešana tokom noći na 50°C. Rastvor je razblažen vodom i vodeni sloj je ektrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su koncentrovan pod smanjenim pritiskom, ostatak je prečišćen pripremnom HPLC-MS da se dobije 30 mg bele čvrste supstance (31% prinos; HPLC čistoća 97,5 %). HPLC vreme zadržavanja: 3,27 min; separacioni modul Waters 2695 Separations Module opremljen detektorom fotodiodnog niza Waters 2996 i detektorom mikromase Waters Micromass ZQ; Waters XTerra C185 µm, 50 mm x 2,1 mm; 1,0 mL/min, detekcija na 190-400 nm; 6 min gradijent 10-95% A, zadrži 8 min na 95% A; rastvarač A: 0,045 % mravlja kiselina u acetonitrilu, rastvarač B: 0,1 % mravlja kiselina u Milli-Q vodi.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.28-7.36 (m, 3H), 7.12-7.14(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83-6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.02-4.12 (m, 5H), 3.81-3.91 (m, 3H), 3.71-3.73 (m, 1H), 3.28-3.48 (m, 5H), 1.42 (s, 3H), .0.81-0.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 0.44-0.46 (m, 2H); MS ES<->(m/z): 523 (M 45)-.

Primer 15

[0183] Sinteza jedinjenja DC u okviru ovog pronalaska je data dole u tekstu.

Dobijanje 1-(4-(5-bromo-2-hlorobenzil)fenoksi)propan-2-ola (Intermedijar CY)

[0184]

[0185] U rastvor 4-(5-bromo-2-hlorobenzil)fenola (intermedijar H) (3 g, 10,1 mmol) i cezijum karbonata (6,6 g, 20,1 mmol) u N,N-dimetilacetamidu (30 mL), 1-bromopropan-2-ol (2,8 g, 20,1 mmol) je dodat. Rastvor je zagrejan do 80°C i mešan tokom noći. Zatim je reakciona mešavina ohlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom, ekstrahovana sa etil acetatom, oprana sa natrijum amonijak hloridom i zatim sa fiziološkim rastvorom, i osušena iznad natrijum sulfata. Ostatak je koncentrovan i prečišćen hromatografijom u koloni do intermedijara CY (2,95 g, prinos: 82%).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.24-7.32 (m, 3H), 7.12-7.14 (m, 2H), 6.87-6.89 (m, 2H), 4.20-4.24 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.94-3.97 (m, 1H), 3.78-3.82 (m, 1H), 1.29-1.31 (m, 3H).

Dobijanje 4-bromo-1-hloro-2-(4-(2-(1-etoksietoksi)propoksi)benzil)benzena (Intermedijar CZ)

[0186]

[0187] U rastvor 1-(4-(5-bromo-2-hlorobenzil)fenoksi)propan-2-ola (857 mg, 2,4 mmol) u dihlorometanu (20 mL) je dodat etil vinil etar (1,2 mL, 12 mmol) i piridinijum p-toluensulfonat (24 mg), i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, posle toga je početni materijal bio potpuno potrošen kako je određeno pomoću TLC (eluent PE:EA = 1:1). Natrijum bikarbonat u obliku čvrste supstance (5 g) je dodat, i mešavina je mešana tokom 10 min. Voda (25 mL) je dodata, i mešavina je ekstrahovana sa etil acetatom, oprana sa natrijum hloridom, i osušena iznad natrijum sulfata. Ostatak je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na stubu da bi se dobio intermedijar CZ (900 mg, prinos 87%) u obliku žutog ulja.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.23-7.30 (m, 3H), 7.09-7.11 (m, 2H), 6.85-6.87 (m, 2H), 4.86-4.94 (m, 1H), 4.10-4.13 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.84-3.99 (m, 1H), 3.69-3.72 (m, 1H), 3.50-3.59 (m, 1H), 1.19-1.37 (m, 9H).

Dobijanje 4-bromo-1-hloro-2-(4-(2-(viniloksi)propoksi)benzil)benzena (Intermedijar DA)

[0188]

[0189] U rastvor 4-bromo-1-hloro-2-(4-(2-(1-etoksietoksi)propoksi)benzil)-benzena (550 mg, 1,3 mmol) u dihlorometanu (10 mL) na 0°C pod argonom je dodat trietilamin (0,2 mL, 2,2 mmol), posle čega je usledio trimetilsililtrifluorometan sulfonat (240 mg, 2,2 mmol). Posle 1 sat, 1,0 M natrijum hidroksida (4 mL) je dodato, posle čega je usledio dietil etar (20 mL). Organska faza je odvojena, osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana u ulje, koje je prečišćeno hromatografijom na stubu (PE/EA=10:1) da se dobije intermedijar DA (290 mg, prinos 59%).

Dobijanje 4-bromo-1-hloro-2-(4-(2-ciklopropoksipropoksi)benzil)benzena (Intermedijar DB)

[0190]

[0191] U rastvor of dietil cinka (1,9 mL, 1,0 M u heksanu) u dihlorometan (10 mL) na 0°C pod argonom je dodat lagano dijodometan (0,15 mL) u dihlorometanu (2 mL). Posle mešanja tokom 30 min, 4-bromo-1-hloro-2-(4-(2-(viniloksi)propoksi)benzil)benzen (290 mg, 0,76 mmol) u dihlorometanu (3 mL) je dodat ukapavanjem. Reakciona mešavina je zagrejana do sobne temperature i mešana je tokom noći, i zatim je brzo ohlađena zasićenim vodenim amonijak hloridom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom, i kombinovani organski slojevi su oprani zasićenm vodenim natrijum bikarbonatom i zatim fiziološkim rastvorom, i zatim osušeni iznad natrijum sulfata. Ostatak je koncentrovan i prečišćen pripremnom TLC da se dobije intermedijar DB kao ulje (200 mg, prinos 66%).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.24-7.31 (m, 3H), 7.10-7.12 (m, 2H), 6.87-6.89 (m, 2H), 3.90-4.01 (m, 5H), 3.47-3.48 (m, 1H), 1.31-1.33 (m, 3H), 0.64 (m, 2H), 0.50-0.53 (m, 2H).

Dobijanje (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-ciklopropoksipropoksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triola (Jedinjenje DC)

[0192]

[0193] U rastvor 4-bromo-1-hloro-2-(4-(2-ciklopropoksipropoksi)benzil)benzen (180 g, 0,45 mol) u anhidrovanom toluenu/tetrahidrofuranu (v/v = 2:1, 1 mL), n-BuLi (0,22 mL, 2,5 M u heksanu) je dodat ukapavanjem na -78°C. Mešavina je mešana tokom 30 min, i zatim je preneta u rastvor (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(trimetilsililoksi)-6-((trimetilsililoksi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-ona (276 mg, 0,6 mmol) u anhidrovanom toluenu (1 mL) na -78°C. Mešavina je mešana na -78°C tokom 2 sata sve dok početni materijal nije potrošen. Reakcija je brzo ohlađena sa metansulfonskom kiselinom (60 µL u 1,2 mL metanola), i mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom noći. Zatim je voda dodata, organska faza je odvojena, i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Organske faze su kombinovane oprane zasićenim natrijum bikarbonatom, zatim vodom i zatim fiziološkim rastvorom, i zatim osušene iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak je filtriran i koncentrovan da se dobije sirovi proizvod koji je zatim rastvoren u acetonitrilu/dihlorometanu (2 mL, 1:1). Trietilsilan (0,3 mL, 1,9 mmol) je dodat, mešavina je ohlađena do -40°C, i boron trifluorid dietil eterat (1,8 µL, 1,4 mmol) je dodat brzo. Posle dodavanja, mešavina je mešana tokom 2 sata na 0°C. Reakcija je brzo ohlađena sa zasićen vodenim rastvorom bikarbonata. Isparljive materije su uklonjene pod smanjenim pritiskom, i ostatak je ekstrahovan sa etil acetatom i opran vodom i zatim fiziološkim rastvorom, i zatim osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak je filtriran, koncentrovan, i prečišćen pripremljenim LC-MS da se dobije jedinjenje DC (7,2 mg).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.28-7.3 (m, 3H), 7.11-7.13 (m, 2H), 6.83-6.85 (m, 2H), 3.88-4.12 (m, 7H), 3.69-3.73 (m, 1H), 3.40-3.53 (m, 4H), 3.28-3.33 (m, 1H), 1.27-1.29 (d, J = 8 Hz, 3H), 0.48-0.60 (m, 4H); MS ES<->(m/z): 523 (M 45)-; MS ES<+>(m/z): 479 (M 1)<+>, 496 (M 18)<+>.

Primer 16

[0194] SGLT inhibitorna dejstva jedinjenja iz ovog pronalaska su prikazana sledećim postupcima.

Dobijanje humanog SGLT2 vektora ekspresije

[0195] kDNK klon pune dužine izražava humani SGLT2 (GenScript Corporation) je podkloniran u Hind III i Not I mesta pEAK15 vektora ekspresije. Klonovi koji obuhvataju kDNK umetke su identifikovani restrikcionom analizom.

Dobijanje linije ćelije koja stabilno izražava humani SGLT2

[0196] Plazmid koji sadrži humani SGLT2 je linearizovan sa Nsi I i prečišćen elektroforezom na agaroza gelu. Korišćenjem lipofektaminskog reagensa transfekcije (Lipofectamine 2000 Transfection Reagent) (Invitrogen Corporation), DNK je transfektovana u HEK293.ETN ćelije i kultivisana u Dulbekovoj modifikaciji Iglovog medijuma ( Dulbecco’s Modified Eagle Medium) (DMEM) koja sadrži 10% seruma goveđeg fetusa (FBS) na 37°C pod 5% CO2tokom 24 sata. Transfektanti su izabrani u istom medijumu za rast suplementiranom puromicinom (Invitrogen Corporation) tokom dve nedelje. Ćelije otporne na puromicin su oporavljene i zasejane na svežu ploču sa 96 pregrada (jedna ćelija po pregradi) i kultivisane u prisustvu puromicina sve dok ćelije nisu postale konfluentne. Klonovi otporni na puromicin su procenjeni u pogledu aktivnosti SGLT2 u dole u tekstu opisanom ogledu apsorpcije metil-α-D-[U-<14>C]glukopiranozida. Klon koji je ispoljio najviši odnos signala na pozadini je korišćen za ogled apsorpcije metil-α-D-[U-<14>C]glukopiranozida.

Dobijanje ćelija koje izražavaju humani SGLT1

[0197] Humana SGLT1 kDNK pune dužine na pDream2.1 vektoru ekspresije je dobijena od GenScript Corporation i proširena na soj Escherichia coli DH5α korišćenjem Luria-Bertani (LB) medijuma koji sadrži ampicilin. Plazmid DNK je izolovan korišćenjem srednjeg kompleta za plazmid QIAGEN Plasmid Midi Kit (QIAGEN Inc.). Humani DNK plazmid ekspresije SGLT1 je transfektovan u COS-7 ćelije (American Type Culture Collection) korišćenjem reagensa transfekcije Lipofectamine 2000 Transfection Reagent u skladu sa predloženim protokolom koji je dao proizvođač. Transfektovane ćelije su sačuvane u DMEM koja sadrži 10% dimetil sulfoksida (DMSO) na -80°C.

Ogled sa apsorpcijom metil-α-D-[U-<14>C]glukopiranozida

[0198] Ćelije koje izražavaju SGLT1 ili SGLT2 su raspoređene na scintilacione ploče od 96 pregrada ScintiPlate (PerkinElmer, Inc.) u DMEM koja sadrži 10% FBS (1x10<5>ćelija po pregradi u 100 µl medijumu) inkubirane na 37°C pod 5% CO2tokom 48 sati pre ogleda. Ćelije su oprane dva puta sa 150 µl bilo natrijumskim puferskim sredstvom (137 mM NaCl, 5,4 mM KCl, 2,8 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2, 10 mM tris(hidroksimetil)aminometan/N-2-hidroksietilpiperazin-N’-etanasulfonskom kiselinom [Tris/Hepes], pH 7,2) ili puferskim sredstvom bez natrijuma (137 mM N-metilglukamin, 5,4 mM KCl, 2,8 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2, 10 mM Tris/Hepes, pH 7,2). Jedinjenje koje se testira u 50 µl svakog od natrijimskih puferskih sredstava ili puferskih sredstava bez natrijuma koje sadrži 40 µCi/ml metil-α-D-[U-<14>C]glukopiranozida (Amersham Biosciences/GE Healthcare), bilo sa (simboli u zagradi) ili bez (simboli bez zagrade) 25% humanog seruma, je dodato po pregradi ploče od 96 pregrada i inkubirano na 37°C u vibracionom uređaju tokom bilo 2 sata (SGLT1 ogled) ili 1,5 sat (SGLT2 sat). Ćelije su oprane dva puta sa 150 µl puferskog sredstva (137 mM N-metilglukamin, 10 mM Tris/Hepes, pH 7,2) i apsorpcija metil-α-D-[U-<14>C]glukopiranozida je kvantifikovana korišćenjem TopCount brojača scintilacije (PerkinElmer, Inc.). Od natrijuma –zavisna apsorpcija glukopiranozida je merena oduzimanjem vrednosti dobijenih sa puferskim sredstvom bez natrijuma od onih dobijenih korišćenjem natrijum puferskog sredstva (prosek trostrukih određivanja).

Tabela 2

Claims (15)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima formulu kao što je navedeno dole ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:

   (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-(2-metoksietoksi)etoksi) benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol;

   (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(2-(aliloksi)etoksi)benzil)-4-hlorofenil)-6-(hiroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol;

   (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-(prop-2-iniloksi)etoksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol;

   (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(1-(prop-2-iniloksi)propan-2-iloksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol;

   (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-(ciklopentiloksi)etoksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H- piran-3,4,5-triol;

   (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-ciklopropoksietoksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran- 3,4,5-triol;

   (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etoksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro- 2H-piran-3,4,5-triol;

   (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-(2-fluoroetoksi)etoksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H- piran-3,4,5-triol;

   (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-(2,2-difluoroetoksi)etoksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol;

   (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)etoksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol;

   (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-((R)-(tetrahidrofuran-3-iloksi)etoksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol;

   (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-ciklobutoksietoksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran- 3,4,5-triol;

   (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-(1-metilciklopropoksi)etoksi))benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol;

   (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-ciklopropoksipropoksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H- piran-3,4,5-triol.
2. 2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 koje ima formulu:

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
3. 3. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 sa formulom
4. 4. Farmaceutska supstanca koja obuhvata farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje iz patentnog zahteva 1.
5. 5. Farmaceutska supstanca koja obuhvata farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje iz patentnog zahteva 2.
6. 6. Farmaceutska supstanca koja obuhvata farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje iz patentnog zahteva 3.
7. 7. Jedinjenje iz jednog od patentnih zahteva 1 do 3 za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili stanja na koje utiče inhibicija SGLT.
8. 8. Jedinjenje za upotrebu iz patentnog zahteva 7 pri čemu je pomenuta bolest ili stanje izabrano iz grupe koja obuhvata diabetes mellitus tipa 1, diabetes mellitus tipa 2, hiperglikemiju, komplikacije koje prouzrokuje dijabetes, otpornost na insulin, metabolički sindrom, hiperinsulinemiju, hipertenziju, hiperurikemiju, gojaznost, edem, dislipidemiju, hroničnu srčanu insuficijenciju, i aterosklerozu.
9. 9. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 za upotrebu u postupku lečenja dijabetesa.
10. 10. Jedinjenje za upotrebu kako je definisano u patentnom zahtevu 9 pri čemu je pomenuti dijabetes, diabetes mellitus tipa 1.
11. 11. Jedinjenje za upotrebu kako je definisano u patentnom zahtevu 9 pri čemu je pomenuti dijabetes, diabetes mellitus tipa 2.
12. 12. Jedinjenje za upotrebu kako je definisano u jednom od patentnih zahteva 9 do 11, pri čemu je pomenuto jedinjenje primenjeno kao lek u kombinaciji sa drugim terapijskim agensom.
13. 13. Jedinjenje za upotrebu kako je definisano u patentnom zahtevu 12 pri čemu je pomenuti terapijski agens izabran iz antidijabetesnih agenasa, agenasa za snižavanje lipida/modulisanje lipida, agenasa za lečenje komplikacija u dijabetesu, agenasa protiv gojaznosti, agenasa protiv visokog pritiska, agenasa protiv hiperurikemije, i agenasa za lečenje hroničnog zatajenja srca, ateroskleroze ili srodnih poremećaja.
14. 14. Jedinjenje za upotrebu kako je definisano u jednom od patentnih zahteva 9 do 13, pri čemu je jedinjenje iz patentnog zahteva 2.
15. 15. Jedinjenje za upotrebu kako je definisano u jednom od patentnih zahteva 9 do 13, pri čemu je jedinjenje iz patentnog zahteva 3.