RS20060320A - Supstituisani indazol-o-glukozidi - Google Patents

Abstract

Opisani su supstituisani indazol-O-glukozidi, kompozicije koje ih sadrže, i postupci njihovog korišćenja, na primer, za lečenje šećeme bolesti i sindroma X.

Description

SUPSTITUISANI INDAZOL-O-GLUKOZIDI

Ovaj pronalazak se odnosi na supstituisane indazol-O-glukozide, na kompozicije koje ih sadrže, i na postupke njihovog korišćenja, na primer, za lečenje ili profilaksu šećerne bolesti i sindroma X.

Šećerna bolest je hronični poremećaj koji napada metabolizam ugljenih hidrata, masti i proteina kod životinja.

Šećerna bolest tipa I, koji predstavlja oko 10% svih slučajeva šećerne bolesti, na nju se ranije pozivalo kao na šećernu bolest zavisnu od insulina ("IDDM" -insulin- dependent diabetes mellitus)ili na šećernu bolest koja se javljaja u mladalačkim godinama. Kod ove bolesti je karakterističan progresivni gubitak funkcije beta ćelija pankreasa da luče insulin. Ovu karakteristiku imaju i ne-idiopatske, ili "sekundarne" šećerne bolesti koje potiču od oboljenja pankreasa. Šećerna bolest tipa I se povezuje sa sledećim kliničkim znacima ili simptomima: uporno povišenje koncentracije glukoze u plazmi ili hiperglikemija; poliurija; polidipsija i/ili hiperfagija; hronične mikrovaskularne komplikacije kao što su retinopatija, nefropatija i neuropatija; i makrovaskularne komplikacije kao što su hiperlipidemija i hipertenzija koje mogu da dovedu do slepila, bolesti bubrega u krajnjem stadij umu, amputacije udova i do infarkta miokarda.

Šećerna bolest tipa II [šećerna bolest koja nije zavisna od insulina ("NIDDM" —non- insulin- dependent diabetes mellitus)]je poremećaj metabolizma koji obuhvata poremećaj metabolizma glukoze i smanjenu osetljivost na insulin. Šećerna bolest tipa II se obično razvija u zrelo doba starosti i povezuje se sa nesposobnošću tela da koristi ili da proizvodi dovoljno insulina. Pored rezistencije na insulin koja je zapažena kod ciljnih tkiva, pacijenti koji pate od šećerne bolesti tipa II imaju relativno pomanjkanje insulina - t.j. pacijenti imaju nivo insulina niži nego što je

predviđeno za neku određenu koncentraciju glukoze u plazmi. Za šećernu bolest tipa II karakteristični su sledeći klinički znaci ili simptomi: uporno povišenje koncentracije glukoze u plazmi ili hiperglikemija; poliurija; polidipsija i/ili hiperfagija; hronične mikrovaskularne komplikacije kao što su retinopatija, nefropatija i neuropatija; i makrovaskularne komplikacije kao što su hiperlipidemija i hipertenzija koje mogu da dovedu do slepila, bolesti bubrega u krajnjem stadijumu, amputacije udova i do infarkta miokarda.

Sindrom X, koji takođe nazivaju i Sindrom Insulinske Rezistencije (IRS), Metabolični Sindrom, ili Metabolični Sindrom X, primećuje se kod 2% dijagnostičkih koronarnih kateterizacija. Uz česte smetnje, on izaziva simptome ili faktore rizika za razvoj šećerne bolesti tipa II i kardiovaskularnih oboljenja, uključujući pogoršanu toleranciju na glukozu (IGT -impaired glucose tolerance),smanjene glukoze kod neuzimanja hrane (IFG -impaired fasting glucose),hiperinsulinemiju, insulinsku rezistenciju, dislipidemiju (na primer, visok nivo triglicerida, nizak nivo HDL), hipertenziju i gojaznost

Terapija kod IDDM pacijenata je bila uporno usmerena na davanje egzogenog insulina, koji se može dobiti iz raznih izvora (na primer, humani, goveđi, svinjski insulin). Korišćenje materijala od heterogenih vrsta vodi ka porastu stvaranja anti-insulinskih antitela koja utiču na ograničavanje aktivnosti i dovode do progresivne potrebe za većim dozama kako bi se postigli željeni hipoglikemični efekti.

Tipično lečenje šećerne bolesti tipa II usmerava se na održavanje nivoa glukoze u krvi što je bliže moguće normalnom, uz podešavanje načina života koje se odnosi na dijetu i vežbe, i kada je potrebno, lečenje sredstvima protiv dijabetesa, insulinom ili njihovim kombinovanjem. NIDDM koji se ne može držati pod kontrolom usklađivanjem dijete leči se oralnim antidiabetičkim sredstvima.

Mada se insulinska rezistencija ne leči uvek kod svih pacijenata sa Sindromom X, kod onih koji pokazuju pred-dijabetičko stanje (na primer IGT, IFG), gde bi nivo glukoze kod neuzimanja hrane mogao biti viši nego što je normalno, ali ne po dijagnostičkom kriterijumu dijabetesa, leči se u nekim zemljama (na primer, Nemačkoj) metforminom radi prevencije dijabetesa. Anti-dijabetička sredstva se mogu kombinovati sa farmakološkim sredstvima za lečenje pratećih bolesnih stanja (na primer, sredstva protiv

?

povišenog krvnog pritiska za hipertenziju, sredstva za sniženje nivoa masti u krvi za lipidemiju).

Primarne terapije tipično uključuju metformin i sulfoniluree kao i tiazolidindione. Monoterapija metforminom je prvenstveni izbor, naročito za lečenje pacijenata sa šećernom bolesti tipa II koji su i gojazni i dislipidemični. Posle odsustva odgovarajuće reakcije na metformin često sledi lečenje metforminom u kombinaciji sa sulfonilureama, tiazolidindionima, ili insulinom. Monoterapija sulfonilureom (uključujući sve generacije lekova) je takođe uobičajena opcija primarnog lečenja. Kao neki drugi izbor primarne terapije mogli bi biti tiazolidindioni. Inhibitori alfa glukozidaze se takođe koriste kao primarna i sekundarna terapija. Pacijentima koji ne reaguju na odgovarajući način na oralnu anti-dijabetičku monoterapiju daju se kombinacije gore navedenih sredstava. Kada glikemična kontrola ne može da se održi samo oralnim anti-dijabeticima, koristi se insulinska terapija bilo kao monoterapija, ili u kombinaciji sa oralnim anti-dijabeticima.

Skorašnji razvitak u tretiranju hiperglikemije je usmeren na izlučivanje viška glukoze direktno u urin. Pokazalo se da specifični inhibitori SGLT-a povećavaju izlučivanje glukoze u urin i spuštaju nivo glukoze u krvi kod modela glodara sa IDDM i NIDDM.

KRATAK PREGLED PRONALASKA

Jedan aspekt ovog pronalaska se bavi jedinjenjima, postupcima i kompozicijama za lečenje ili profilaksu šećerne bolesti, Sindroma X, ili simptoma ili komplikacija u vezi sa njima. Određenije, ovaj pronalazak razmatra jedan novi postupak lečenja šećerne bolesti ili Sindroma X, ili simptoma ili komplikacija u vezi sa njima, kod subjekta koji pati od takvog stanja, s tim što pomenuti postupak obuhvata davanje jednog ili više inhibitora reapsorpcije glukoze ovde opisanih. Prema jednom aspektu pronalaska, pomenuti postupak lečenje može dalje sadržati stupanj davanja jednog ili više dodatnih antidiabetičkih sredstava, kao što je drugo antidijabetičko sredstvo, ili drugo i treće antidijabetičko sredstvo.

Jedan drugi aspekt pronalaska prikazuje jedinjenja formule (II):

gde:

Ri je H ili CMalkil;

R2 je H, F, Cl, metoksi ili Ci_3alkil;

Q je -(CH2)n- gde je n 0, 1 ili 2; ili gde R je H, F, Cl ili metoksi, Q može biti izabran od -CH2-S;

Z je supstituisan ili nesupstituisan, i odabran je od C3.7cikloalkil, fenil, benzhidril, 5- ili 6-člani heteroaril sa 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S, jedan biaril, jedan 9- ili 10-člani spojeni biciklil (kao što je naftil) i spojeni heterobiciklil, gde pomenuti spojeni heterobiciklil ima između 1 i 4 heteroatoma (i poželjno između 1 i 3 ili između 1 i 2 heteroatoma) nezavisno odabrana od N, O i S;

P = H ili acetil;

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, amid ili estar.

Jedan aspekt pronalaska prikazuje jednu farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedan inhibitor reapsorpcije glukoze, najmanje jedno dodatno anti-dijabetičko sredstvo(kao što je jedno, dva ili tri dodatna anti-dijabatička sredstva), i farmaceutski prihvatljiv nosač. Pronalazak takođe obezbeđuje postupak formulacije farmaceutske kompozicije, koji obuhvata zajedno formulisanje jednog inhibitora reapsorpcije glukoze, drugo antidiabetičko sredstavo i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Jedno izvođenje pronalaska je postupak lečenja šećerne bolesti ili Sindroma X, ili sa njima povezanih simptoma ili komplikacija, kod jednog subjekta, s tim što pomenuti postupak obuhvata davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne količine inhibitora reapsorpcije glukoze i davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne količine jednog anti-dijabetičkog sredstva, čije kombinovano davanje obezbeđuje željeni terapeutski efekat.

Jedno drugo izvođenje pronalaska je postupak inhibiranja nastanka šećerne bolesti ili Sindroma X, ili sa njima povezanih simptoma ili komplikacija kod subjekta, s tim što pomenuti postupak obuhvata davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne doze inhibitora reapsorpcije glukoze i davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne količine drugog antidiabetičkih sredstva, čije kombinovano davanje obezbeđuje željeni profilaktični efekat.

U opisanim postupcima, šećerna bolest ili Sindrom X, ili sa njima povezani simptomi ili komplikacije, su odabrani od IDDM, NIDDM, IGT, IFG, gojaznosti, nefropatije, neuropatije; retinopatije, ateroskleroze, sindroma policističnih jajnika, hipertenzije, ishemije, moždanog udara, srčanog oboljenja, poremećaja iritiranih creva, upale i katarakte.

Pronalazak takođe uključuje upotrebu jednog ili više inhibitora reapsorpcije glukoze u kombinaciji sa jednim ili više antidiabetičkih sredstava za pripremanje leka za lečenje stanja odabranih od IDDM, NIDDM, IGT, IFG, gojaznosti, nefropatije, neuropatije; retinopatije, ateroskleroze, sindroma policističnih jajnika, hipertenzije, ishemije, moždanog udara, srčanog oboljenja, poremećaja iritirnih creva, upale i katarakte.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Kod svi dijabetičara, bez obzira na genetsku ili društvenu pozadinu, zajednički je očigledan nedostatak insulina ili neadekvatna funkcija insulina. Zato što prenošenje glukoze iz krvi u mišiće i masno tkivo zavisi od insulina, dijabetičari nemaju sposobnost da glukozu adekvatno koriste, što dovodi do neželjene akumulacije glukoze u krvi (hiperglikemija). Hronična hiperglikemija dovodi do smanjenja lučenja insulina i doprinosi povišenoj insulinskoj rezistenciji, te se koncentracija glukoze u krvi povećava, tako da šećerna bolest sama sebe pogoršava (Diabetologia, 1985, "Hyperglycaemia as an inducer as well as a consequence of impaired isle cell function and insulin resistence: implications for the management of diabetes", Vol. 28, str. 119; Diabetes Cares, 1990, Vol. 13, No. 6, "Glucose Toxicity", str. 610-630). Zbog toga, lečenjem hiperglikemije, gore pomenut samo-pogoršavajući ciklus se prekida, tako da se omogućava profilaksa ili lečenje šećerne bolesti.

US patent br. 6,153,632 (R. Rievelev) opisuje postupak i kompoziciju za koju se navodi da je za lečenje šećerne bolesti (tipa I, pogoršane tolerancije na glukozu ["IGT"] i tipa II), koja uključuje terapeutsku količinu jednog ili više sredstava za izazivanje osetljivosti na insulin uz jedan ili više oralno unetih insulina, ubrizganog insulina, sulfoniluree, biguanida ili inhibitora alfa-glukozidaze za lečenje dijabetes melitusa.

Prema jednom aspektu, pronalazak prikazuje kombinaciju modulatora PPAR, poželjno agonista PPAR 5, i jednog inhibitora SGLT, poželjno inhibitora SGLT 2, ili selektivnog inhibitora SGLT 2.

A. Termini

Neki termini su definisani u daljem tekstu i njihovom upotrebom u ćelom opisu.

Ukoliko nije drugačije navedeno, "alkil" i "alkoksi" kako se ovde koristi, bilo da se koristi sam ili kao deo neke grupe supstituenata, uključuje alkil linearnog, cikličnog i razgranatog lanca koji ima 1 do 8 atoma ugljenika, ili bilo koji broj u ovom opsegu. Na primer, alkil radikali uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, t-butil, 2-butenil, 2-butinil, n-pentil, 3-(2-metil)butil, 2-pentil, 2-metilbutil, neopentil, n-heksil, 2-heksil i 2-metilpentil. Alkoksi radikali su etri kiseonika koji se obrazuju iz ranije opisanih alkil grupa linearnog ili razgranatog lanca.Alkil i alkoksi grupa mogu biti nezavisno supstituisane jednom do pet, poželjno jednom do tri grupe odabrane od halogena (F, Cl, Br, I), okso, OH, amino, karboksil, i alkoksi. Alkil i alkoksi grupa se mogu i nezavisno vezati za jedan ili više PEG radikala (polietilen glikol).

Termin "acil" kako se ovde koristi, bilo da se koristi sam ili kao deo neke grupe supstituenata, znači jedan organski radikal koji ima karbonil grupu vezanu za hidrokarbil grupu koja ima 1 do 7 atoma ugljenika (razgranatog ili linearnog lanca ili ciklična) izveden iz neke organske kiseline uklanjanjem hidroksilne grupe. Na primer C4acil može uključivati (CO)CH2CH2CH2CH3i (CO)(CH2(CH)(CH3)2; na sličan način, C6acil uključuje i (CO)(C6H13) i (CO)(C6H5). Termin "Ac" kako se ovde koristi, bilo da se koristi sam ili kao deo neke supstituentne grupe, znači acetil.

"Aril" je karbociklični aromatični radikal koji uključuje, ali nije ovim ograničen, fenil, 1- ili 2-naftil i slično. Karbociklični aromatični radikal može biti supstituisan zamenom 1 do 3 atoma vodonika na njemu sa halogenom, OH, CN, merkapto, nitro, amino, cijano, po izboru supstituisanim Ci.C8-alkilom, po izboru supstituisanim alkoksi, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkil-amino, di(Ci_C8-alkil)amino, formil, karboksil, alkoksikarbonil, alkoksikarboniloksi, alkanoiloksi, fenil, karbamoil, karboksamid, di-niži alkilkarbamoiloksi, fenoksikarboniloksi grupom, niži alkilendioksi, benzoiloksi, alkil-CO-O-, alkil-O-CO-,

-CONH2, alkil-O-CO-O-, ili alkil-CO-NH-. Ilustrativni aril radikali uključuju, na primer, fenil, naftil, bifenil, inden , indarj

, fluorofenil, difluorofenil,

benzil, benzoiloksifenil, karboetoksifenil, acetilfenil, etoksifenil, fenoksifenil, hidroksifenil, karboksifenil, trifluorometilfenil, metoksietilfenil, acetamidofenil, tolil, ksilil, dimetilkarbamil-fenil i slično. "Ph" ili "PH" označava fenil.

Termin "heteroaril" kako se ovde koristi predstavlja stabilan sistem peto- ili šesto-članog monocikličnog ili bicikličnog aromatičnog prstena koji se sastoji od ugljenikovih atoma i jednog do tri heteroatoma odabran od N, O i S. Heteroaril grupa može biti vezana za bilo koji heteroatom ili atom ugljenika, što dovodi do stvaranja stabilne strukture. Primeri heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na benzofuranil, benzotiofenil, piridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, tiofenil, furanil, imidazolil, izoksazolil, oksazolil, pirazolil, pirolil, tiazolil, tiadiazolil, triazolil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotienil, benzizoksazolil, benzoksazolil, benzopirazolil, indolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzotriazolil ili hinolinil. Poželjne heteroaril grupe uključuju piridinil, tiofenil, furanil, i hinolinil. Kada je heteroaril grupa supstituisana, heteroarilna grupa može imati jedan do tri supstituenta koji su nezavisno odabrani od halogena, OH, CN, merkapto, nitro, amino, cijano, po izboru supstituisanog Ci_C8-alkila, po izboru supstituisanog alkoksi, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkil-amino, di(Ci_ C8-alkil)amino, formil, karboksil, alkoksikarbonil, alkoksikarboniloksi, alkanoiloksi, fenil, karbamoil, karboksamid, di-niži alkilkarbamoiloksi, fenoksikarboniloksi grupa, niži alkilendioksi, benzoiloksi, alkil-CO-O-, alkil-O-CO-, -CONH2, alkil-O-CO-O-, ili alkil-CO-NH-.

Termini "heterocikl", "heterocikličan", i "heterociklil" se odnose na jednu po izboru supstituisanu, potpuno ili delimično zasićenu, aromatičnu ili nearomatičnu, cikličnu grupu koja je, na primer, jedan sistem 4- do 7-članog monocikličnog, 7- do 11-članog bicikličnog ('heterobiciklil') (kao što je 9-do 10-bicikl), ili 10- do 15-članog tricikličnog prstena, koji ima bar jedan heteroatom kod prstena koji sadrži bar jedan atom ugljenika. Svaki prsten heterociklične grupe koji sadrži neki heteroatom može imati 1, 2, ili 3 heteroatoma odabrana od atoma azota, atoma kiseonika, i atoma sumpora, gde heteroatomi azota i sumpora mogu takođe po izboru biti oksidovani. Atomi azota mogu biti po izboru kvaternizovani. Heterociklična grupa može biti vezana na bilo koji heteroatom ili atom ugljenika.

Primeri monocikličnih heterocikličnih grupa uključuju pirolidinil; oksetanil; pirazolinil; imidazolinil; imidazolidinil; oksazolil; oksazolidinil; izoksazolinil; tiazolidinil; izotiazolidinil; tetrahidrofuril; piperidinil; piperazinil; 2-oksopiperazinil; 2-oksopiperidinil; 2-oksopirolidinil; 4-piperidonil; tetrahidropiranil; tetrahidrotiopiranil; tetrahidrotiopiranil sulfon; morfolinil; tiomorfolinil; tiomorfolinil sulfoksid; tiomorfolinil sulfon; 1,3-dioksolan; dioksanil; tietanil; tiiranil; i slično. Primeri heterobicikličnih grupa uključuju hinuklidinil; tetrahidroizohinolinil; dihidroizoindolil dihidrohinazolinil (kao što je 3,4-dihidro-4-okso-hinazolinil); dihidrobenzofuril; dihidrobenzotienil; dihidrobenzotiopiranil; dihidrobenzotiopiranil sulfon; dihidrobenzopiranil; indolinil; izohromanil; izoindolinil; piperonil; tetrahidrohinolinil, benzimidazolil; benztiazolil; i slično. Kada je heteroaril grupa supstituisana, heterociklil može biti nezavisno supstituisan jednom do pet, poželjno jednom do tri grupe odabrane od halogena, OH, CN, merkapto, nitro, amino, cijano, po izboru supstituisanog C|.C8-alkila, po izboru supstituisanog alkoksi, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkil-amino, di(C!.C8-alkil)amino, formil, karboksil, alkoksikarbonil, alkoksikarboniloksi, alkanoiloksi, fenil, karbamoil, karboksamid, di-niži alkilkarbamoiloksi, fenoksikarboniloksi grupa, niži alkilendioksi, benzoiloksi, alkil-CO-O-, alkil-O-CO-,

-CONH2, alkil-O-CO-O-, ili alkil-CO-NH-.

Termin "biaril" uključuje neki heteroaril vezan na fenil, neki fenil vezan za heteroaril (kao što je furan, piridin, tiofen), i neki fenil vezan za fenil. Primeri fenil-fenil, heteroaril-fenil, supstituisani heteroaril-fenil i fenil-heteroaril, tim redom uključuju:

Termin "kompozicija" ima nameru da obuhvati neki proizvod koji sadrži određene sastojke u određenim količinama, kao svaki proizvod koji nastane, direktno ili indirektno, iz kombinacija tih određenih sastojaka, u određenim količinama.

Termin "kombinovano davanje" uključuje uporedno davanje gde: 1) dva ili više sredstva se daju nekom subjektu u suštinski slično vreme; i 2) dva ili više sredstva se daju nekom subjektu u različito vreme, u nezavisnim intervalima koji mogu da se preklapaju ili poklapaju ili ne.

Termin "subjekt" kako se ovde koristi, odnosi se na neku životinju, poželjno sisara, najpoželjnije čoveka, koji je predmet lečenja, opservacije ili eksperimenta.

Termin "modulator RXR" kako se ovde koristi, odnosi se na agoniste receptora Retinoida-X, delimične agoniste, ili antagoniste. Modulator poželjno pojačava osetljivost na insulin. Prema jednom aspektu, ovaj modulator je agonist RXR.

Šećerna bolest, Sindrome X, i sa njima povezani simptomi ili komplikacije, uključuju takva stanja kao što su IDDM, NIDDM, IGT, IFG, gojaznost, nefropatiju, neuropatiju; retinopatiju, aterosklerozu, sindrom policističnih jajnika, hipertenziju, ishemiju, moždani udar, srčano oboljenje, poremećaj iritiranih creva, upalu i kataraktu. Primeri pred-dijabetičkog stanja uključuju IGT i IFG.

U postojećem stanju tehnike poznati su postupci za određivanje efektivnih doza u terapeutske i profilaktičke svrhe za opisane farmaceutske kompozicije ili opisane kombinacije lekova, bilo da su formulisane u istu kompoziciju ili ne. Za terapeutske svrhe, termin "zajednički efektivna količina" kako se ovde koristi, znači ona količina svakog aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva, samog ili u kombinaciji, koja izaziva biološku ili medicinsku reakciju u sistemu tkiva, kod životinje ili čoveka koju traži istraživač, veterinar, doktor medicine ili neki drugi kliničar, koja uključuje slabljenje simptoma bolesti ili poremećaja koji se leče. Za profilaktičke svrhe (t.j. inhibiranje nastanka ili napredovanja poremećaja), termin "zajednička efektivna količina" odnosi se na onu količinu svakog aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva, samog ili u kombinaciji, koja kod subjekta inhibira nastanak ili napredovanje nekog poremećaja koju traži istraživač, veterinar, doktor medicine ili neki drugi kliničar, u kojem odlaganju poremećaja posreduje modulacija aktivnosti reapsorpcije glukoze ili aktivnosti drugog anti-dijabetičkog sredstva ili oba. Tako ovaj pronalazak obezbeđuje kombinaciju dva ili više lekova gde, na primer, (a) svaki lek se daje u nezavisno terapeutski i profilaktički efektivnoj količini; (b) bar jedan lek u toj kombinaciji se daje u količini koja je sub-terapeutska ili sub-profilaktička ako bi se davala sama, ali je terapeutska ili profilaktička kada se daje u kombinaciji sa onim drugim ili dodatnim lekovima prema ovom pronalasku; ili (c) oba leka se daju u količini koja je sub-terapeutska ili sub-profilaktička ako bi se davali sami, ali je terapeutska ili profilaktička kada se dajuzajedno.

Termin "zaštitne grupe" odnosi se na one delove poznate u postojećem stanju tehnike koji se koriste da maskiraju funkcionalne grupe; zaštitne grupe se mogu ukloniti u toku naknadnih sintetičkih transformacija ili metabolički ili drugimin vivouslovima davanja. U toku bilo kojih postupaka dobijanja jedinjenja ovog pronalaska, moglo bi biti potrebno i/ili poželjno da se zaštite osetljive ili reaktivne grupe na bilo kojim molekulima koji sudeluju. Ovo se može postići pomoću konvencionalnih zaštitnih grupa, kao što su one opisane u Protective Groups in Organic Chemistrv, ed. J:F:W. McOrnie, Plenum Press, 1973; i T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, treće izdanje, John Wiley & Sons, 1999. Zaštitne grupe se mogu ukloniti u nekoj pogodnoj naknadnoj fazi koristeći postupke poznate u stanju tehnike. Primeri hidroksil i diol zaštitnih grupa su dati u daljem tekstu.

Zaštita za hidroksil grupu uključuje etre metila, supstituisane etre metila, supstituisane etre etila, supstituisane etre benzila, i etre silila.

Supstituisani metil etri

Primeri supstituisanih metil etara uključuju metioksimetil, metiltiometil,f-butiltiometil, (fenildimetilsilil)metoksimetil, benziloksimetil,/>metoksibenziloksimetil, (4-metoksi-fenoksi)metil, guaiaklometil,t-butoksimetil, 4-penteniloksimetil, siloksimetil, 2-metoksietoksimetil, 2,2,2-trihloroetoksimetil, bis(2-hloroetoksi)metil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, tetrahidropiranil, 3-bromotetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, 1-metoksicikloheksil, 4-metoksitetrahidro-piranil, 4-metoksitetrahidrotiopiranil, 4-metoksitetrahidrotiopiranil S,S-diokso, l-[(2-hloro-4-metil)fenil]-4-metoksipiperidin-4-il, l,4-dioksan-2-il, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofuranil, i 2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-il.

Supstituisani etil etri

Primeri supstituisanih etil etara uključuju 1-etoksietil, l-(2-hloroetoksi)etil, 1 -metil- 1-metoksietil, 1-metil-1-benziloksietil, 1-metil-1-benzoksi-2-fiuoroetil, 2,2,2-trihloroetil, 2-trimetilsililetil, 2-(fenilselenil)etil,^-butil, alil,/?-metoksifenil, 2,4-dinitrofenil, benzil, i polietilenglikol etre.

Supstituisani benzil etri

Primeri supstituisanih benzil etara uključuju/?-metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, o-nitrobenzil,/?-nitrobenzil, p-halobenzil, 2,6-dihlorobenzil,/?-cijanobenzil, p-fenilbenzil, 2-i 4-pikolil, 3-metil-2-pikolil N-oksido, difenilmetil,p,p -dinitrobenzhidril, 5-dibenzosuberil, trifenilmetil, a-naftildifenilmetil,/?-metoksifenildifenilmetil, di(p-metoksifenil)fenilmetil, tri(/?-metoksifenil)metil, 4-(4'-bromofenaciloksi)fenildifenmetil, 4,4',4"-tris(4,5-dihloroftalimidofenil)metil, 4,4',4"-tris(levulinoiloksifenil)metil, 4,4',4"-tris(benzoiloksi-fenil)metil, 3-(imidazol-l-ilmetil)bis(4',4<M->dimetoksifenil)metil, l,l-bis(4-metoksifenil)-l'-pirenilmetil, 9-antril, 9-(9-fenil)ksantenil, 9-(9-fenil-10-okso)antril, l,3-benzoditiolan-2-il, i benzizotiazolil S,S-diokso.

SUH etri

Primeri silil etara uključuju trimetilsilil, trietilsilil, triizopropilsilil, dimetilizopropilsilil, dietilizopropilsilil, dimetilteksilsilil,/-butildimetillsilil,f-butildifenilsilil, tribenzilsilil, tri-/?-ksililsilil, trifenilsilil, difenilmetilsilil, i ^-butilmetoksifenilsilil.

Estri

Pored etara, neka hidroksilna grupa može biti zaštićena kao estar. Primeri estara uključuju estre formijata, benzoilformijata, acetata, hloroacetata, dihloroacetata, trifluoroacetata, metoksiacetata, trifenilmetoksiacetata, fenoksiacetata,/?-hlorofenoksiacetata,p- P-fenilacetata, 3-fenilpropionata, 4-oksopentanoat(levulinata), 4,4-(etilenditio)pentanoata, pivaloata, adamantoata, krotonata, 4-metoksikrotonata, benzoata,/?-fenilbenzoata, 2,4,6-trimetilbenzoat (mezitoata) i polietilenglikola.

Karbonati

Primeri karbonata uključuju metil, 9-fluorenilmetil, etil, 2,2,2-trihloroetil, 2-(trimetilsilil)etil, 2-(fenilsulfonil)etil, 2-(trifenilfosfonio)etil, izobutil, vinil, alil, p-nitrofenil, benzil,p-metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, o-nitrobenzil,/?-nitrobenzil, S-benzil tiokarbonat, 4-etoksi-l-naftil, metil ditiokarbonat i polietilenglikol karbonate.

Potpomognuta cepanja

Primeri potpomognutih cepanja uključuju 2-jodobenzoat, 4-azidobutirat, 4-nitro-4-metilpentanoat, o-(dibromometil)benzoat, 2-formilbenzensulfonat, 2-(metiltiometoksi)etil karbonat, 4-(metiltiometoksi)butirat, i 2-(metiltiometoksimetil)benzoat.

Razni estri

Primeri raznih estara uključuju 2,6-dihloro-4-metilfenoksiacetat, 2,6-dihloro-4-( 1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoksiacetat, 2,4-bis( 1,1 -dimetil-propil)fenoksiacetat, hlorodifenilacetat, izobutirat, monosukcionat, (E)-2-metil-2-butenoat (tigloat), o-(metoksikarbonil)benzoat,/7-P-benzoat, a-naftoat, nitrat, alkil N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidat, N-fenilkarbamat, borat, dimetilfosfinotioil, i 2,4-dinitrofenilsulfenat.

Sulfonati

Primeri sulfonata uključuju sulfate, metansulfonat (mezilat), benzilsulfonat i tozilat.

ZAŠTITA ZA 1, 2- 1 U- DIOLE

Ciklični acetali i ketali

Primeri cikličnih acetala i ketala uključuju metilen, etiliden,\- t-butiletiliden, 1-feniletiliden, (4-metoksifenil)etiliden, 2,2,2-trihloroetiliden, acetonid (izopropiliden), ciklopentiliden, cikloheksiliden, cikloheptiliden, benziliden, p-metoksibenziliden, 2,4-dimetoksibenziliden, 3,4-dimetoksibenziliden, i 2-nitrobenziliden.

Ciklični orto estri

Primeri cikličnih orto estara uključuju metoksimetilen, etoksimetilen, dimetoksimetilen, 1-metoksietiliden, 1-etoksietiliden, 1,.2-dimetoksietiliden, a-metoksibenziliden, derivat l-(N,N-dimetilamino)etilidena, derivat a-(N,N-dimetilamino)benzilidena, i 2-oksaciklopentiliden.

Derivati silila

Primeri derivata silila uključuju di-?-butilsililen grupu, i derivat 1,3-(1,1,3,3-tetraizopropildisiloksanilidena).

Inhibitori reapsorpcije glukoze

Jedan postupak lečenja hiperglikemije je izlučivanje viška glukoze direktno u urin tako da se koncentracija glukoze u krvi normalizuje. Na primer, su-prenosnici natrij um-glukoze (SGLTs -sodium- glucose cotransporters),koji se prvenstveno nalaze u horionskoj membrani creva i bubrega, su familija proteina koji su aktivno uključeni u normalni proces apsorpcije glukoze. Među njima, SGLT1 je prisutan u epitelnim ćelijama creva i bubrega (Lee i drugi, 1994) dok se SGLT2 nalazi u epitelu bubrega (You i drugi, 1995, MacKenzie i drugi, 1994). Kod apsorpcije glukoze u crevima prvenstveno posreduje SGLT1, prenosnik malog kapaciteta i visokog afiniteta sa prenosom Na<+>:glukoza u odnosu od 2:1. SGLT2, poznat i kao SAAT1, prenosi Na<+>i glukozu u odnosu od 1:1, a funkcioniše kao prenosnik velikog kapaciteta i niskog afiniteta. Karakteristike ovih SGLT su prikazane u Tabeli 1:

Kod renalne reapsorpcije glukoze posreduju SGLT1 i SGLT2 (Silverman i drugi, 1992; Deetjen i drugi, 1995). Glukoza u plazmi se filtrira u glomerulusu i transepitelijalno se reapsorbuje u Malpigijevim cevčicama. SGLT1 i SGLT2 su locirani u plazmi apikalnih membrana epitela i svoju energiju dobijaju iz unutrašnjeg gradijenta natrijuma koji stvaraju Na<+>/K<+>ATPase pumpe locirane na bazolateralnoj membrani. Kad se reapsorbuje, povišena citosolna glukoza se prenese u prostor intersticijuma sa potpomognuti prenosnicima glukoze (GLUT1 i GLUT2). Zbog toga, inhibicija SGLT-a snižava glukozu u plazmi putem suzbijanja reapsorpcije glukoze u bubregu. Terapeutski ili profilaktički efektivna količina inhibitora SGLT, koja bi bila dovoljna da pojača izlučivanje glukoze u urinu, ili da snizi glukozu u plazmi, kod nekog subjekta poželjnom dnevnom količinom, može se lako odrediti postupcima koji se koriste u postojećem stanju tehnike. Nedavno je nađeno da florizin, prirodni glikozid prisutan u kori i stablimaRosaceae(na primer, jabuka, kruška, itd.). inhibira su-prenosnike Na<+->glukoze locirane u horionskoj membrani creva i bubrega. Inhibiranjem aktivnosti su-prenosnika Na<+->glukoze, florizin inhibira reapsorpciju glukoze u bubrežnim cevčicama i podstiče izlučivanje glukoze tako da se nivo glukoze u plazmi reguliše na normalnoj visini duže vreme putem svakodnevnog davanja potkožno (Journal of Clinilac Investigation, 1987, Vol. 79, str. 1510)

Drugi inhibitori SGLT uključuju alkil- i fenil-glukozide, 1-5-izohinolinsulfonil)-2-metilpiperazin-HCl (indirektno preko protein kinaze C), p-hloromerkuribenzoat (PCMB), N,N'-dicikloheksilcarbodiimid (DCCD), joni bakra i kadmijuma i trovalentni lantanidi.

B. JEDINJENJA

Ovaj pronalazak prikazuje jedinjenja Formule (II):

gde:

Ri je H ili CMalkil;

R2 je H, F, Cl, metoksi ili Ci.3alkil;

Q je -(CH2)n-, gde je n = 0, 1 ili 2; ili gde R2 je H, F, Cl ili metoksi, Q može biti izabran od -CH2-S;

P = H ili acetil;

Z je supstituisan ili nesupstituisan, i odabran je od C3.7cikloalkil, fenil, benzhidril, 5- ili 6-člani heteroaril sa 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S, jedan biaril, jedan 9- ili 10-člani spojeni biciklil i spojeni heterobiciklil, gde pomenuti spojeni heterobiciklil ima između 1 i 4 heteroatoma (i poželjno između 1 i 2 heteroatoma) nezavisno odabrana od N, 0 i S;

Primeri poželjnih jedinjenja Formule (II) uključuju ona gde: (a) R]je H; (b) R2je H, metil, ili etil; (c) Q je -(CH2)n-, a n je 1 ili 2; (d) Z je nezavisno supstituisan sa između 1 i 3 supstituenta nezavisno odabrana od Ci.4alkoksi, Ci_4alkil, C3.6cikloalkil, halo, hidroksi, cijano, amino, Ci.4alkiltio, Ci_4aminoalkil, mono- i dialkilamino, fenil, 5- do 6-člani heterociklil koji sadrži između 1 i 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, S, i O; i gde supstituent(i) na Z mogu dalje biti nezavisno supstituisani sa između 1 i 3 supstituenta nezavisno odabrana od Ci_4alkoksi, Ci_4alkil, halo, hidroksi, cijano, amino, CMalkiltio fenoksi, -CONR R , -NHS02R i - S02NR<a>R<b>; (e) Z je fenil, ciklopentil, cikloheksil, 4-supstitisani cikloheksil, 2- ili 3- supstituisani ciklopentil, 4-supstitisani fenil, 3,4-disupstituisani fenil, supstituisani tiofen, tiofenil, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, 4-supstituisani piridil, benzo[b]tienil, hromanil, benzotiofenil, indanil, naft.il, 5,6,7,8-tetrahidronafil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil ili benzo[l,4]dioksan; (f) ograničenja (e) kada je Z nesupstituisan ili supstituisan sa između 1 i 2 supstituenta nezavisno odabrana od metoksi, etoksi, fluoro, hloro, metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil i fenil; (g) Z je bifenil, 4-etilfenil, (4-propil)fenil, 4-metoksifenil, 4-etoksifenil, 4-metiltiofenil, benzofuran-5-il, dihidrobenzofuran-5-il, naftil ili dihidrobenzofuran-6-il, ili (5-etiltio)fenil; (h) Rj je H; i R2 je H, metil, etil, propil ili izopropil; (i) Q je -(CH2)n-; nje 1 ili 2; i R2je H, metil, ili etil; (j) ograničenje (i) gde Rjje metil; (j) ograničenje (a) gde R2je H, metil, ili etil; i Q je -(CH2)n-; n je 1 ili 2; Z je fenil, ciklopentil, cikloheksil, 4-supstituisani cikloheksil, 2- ili 3-supstituisani ciklopentil, 4-supstituisani fenil, 3,4-disupstituisani fenil, supstituisani tiofen, tiofenil, biaril, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, 4-supstituisani piridil, benzo[b]tienil, benzotiofenil, indanil, naftil, 5,6,7,8-tetrahidronaftil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil ili benzo[l,4]dioksan; i gde je Z nesupstituisan ili supstituisan sa između 1 i 2 supstituenta nezavisno odabrana od metoksi, etoksi, fluoro, hloro, metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, fenil; (k) R je H, metil ih etil; gde Q je -(CH2)n- i nje 1 ili 2; i Z je bifenil, 4-etilfenil, (4-propil)fenil, 4-metoksifenil, 4-etoksifenil, 4-metiltiofenil, benzofuran-5-il, dihidrobenzofiiran-5-il, naftil ili dihidrobenzofuran-6-il; ili (5-etiltio)fenil; (1) i kombinacije gornjih.

Primeri poželjnijih jedinjenja uključuju ona koja su odabrana od 2-{3-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-6-metil-lH-indazol-4-iloksi}-(3-D-glukopiranozid; 2-[3-(2-benzofuran-5-il-etil)-6-metil-lH-indazol-4-iloksi]-P-D-glukopiranozid; 2-{3-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-l,6-dimetil-lH-indazol-4-iloksi}-P-D-glukopiranozid; 2-{3-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5- il)-etil]-6-etil-lH-indazol-4-iloksi}-(3-D-glukopiranozid i 2-{3-[4-(metoksi-benzil)-6-metil-1 H-indazol-4-iloksi]-1,6-dimetil} -(3-D-glukopiranozid.

Dodatni primeri poželjnih jedinjenja uključuju 2-[3-(benzofuran-5-il-etil)-lH-indazol-4-iloksi]-P-D-glukopiranozid; 2-{3-[2-(6-metoksi-naftalen-2-il)-etil]-6-metil-lH-indazol-4-iloksi}-(3-D-glukopiranozid; 2-{3-[2-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-6-il)-etil]-6-metil-lH-indazol-4-iloksi}-p-D-glukopiranozid; 2-{3-[2-(4-etoksi-fenil)-etil]-6-metil-lH-indazol-4-iloksi}-(3-D-glukopiranozid; 2-{6-metil-3-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-etil]-1 H-indazol-4-iloksi} -(3-D-glukopiranozid; 2- [6-metil-3 -(2-naftalen-2-il)-etil]-1 H-indazol-4-iloksi} -P-D-glukopiranozid; 2- (3-[2-(4-metoksi-fenil)-etil]-6-metil-lH-indazol-4-iloksi}-(3-D-glukopiranozid; 2-{3-[2-(6-metoksi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-etil]-6-metil-lH-indazol-4-iloksi}-<p->D-glukopiranozid i 2-[3-(2-benzofuran-5-il-etil)-6-metil-lH-indazol-4-iloksi]-6- 0-acetil-(3-D-glukopiranozid.

Dalji primeri jedinjenja ovog pronalaska uključuju 2-{3-[2-(6-metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-etil]-6-metil-1 H-indazol-4-iloksi} -p-D glukopiranozid; 2-{3-[2-(4-hloro-fenil)-etil]-6-metil-lH-indazol-4-iloksi}-P-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-metoksi-fenilsulfanilmetil)-lH-indazol-4-iloksi]-(3-D-glukopiranozid; 2-[3-(2-cikloheksil-etil)-6-metil-lH-indazol-4-iloksi]-P-D-glukopiranozid; 2-[3-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-6-metil-lH-indazol-4-iloksi]-P-D-glukopiranozid; 2-{3-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-6-metil-1 H-indazol-4-iloksi} -[3-D-glukopiranozid; 2- {3 - [2-(4-metansulfonilamino-fenil)-etil]-6-metil-IH-indazol-4-iloksi}-(3-D-glukopiranozid i 2-{3-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-6-metil-lH-indazol-4-iloksi}-6-0-acetil-|3-D-glukopiranozid;

Dodatna poželjna jedinjenja uključuju ona 2-[3-(4-etil-benzil)-6-metil-lH-indazol-4-iloksi]-P-D-glukopiranozid; 2-[6-metil-3-(4-propil-benzil)-lH-indazol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-metilsulfanil-benzil)-6-metil-lH-indazol-4-iloksi]-(3-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-bifenil)-6-metil-lH-indazol-4-iloksi]-P-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-ciklopropil-benzil)-6-metil-lH-indazol-4-iloksi]-(3-D-glukopiranozid; i 2-[3-(5-etiltiofen-2-ilmetil)-6-metil-lH-indazol-4-iloksi]-(3-D-glukopiranozid.

Najpoželjnija jedinjenja 2-{3-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-6-metil-1 H-indazol-4-iloksi} -P-D-glukopiranozid; 2-[3 -(2-benzofuran-5-il-etil)-6-metil-lH-indazol-4-iloksi]-P-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-etil-benzil)-6-metil-lH-indazol-4-iloksi]-P-D-glukopiranozid i 2-[3-(5-etiltiofen-2-ilmetil)-6-metil-lH-indazol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozid.

C. Sintetički postupci

Jedan aspekt ovog pronalaska prikazuje jedinjenja formule (II). Ova se jedinjenja mogu dobiti prema tradicionalnim postupcima sinteze u organskoj herniji ili postupcima kombinatorne ili matrične sinteze. Sledeće šeme i hemijski primeri 1-22 daju generalne smernice.

Jedinjanja prema ovom pronalasku, gde R2je kao što je definisano u formuli (II) i Z je aromatočni ili cikloalkil prsten, mogu biti prirpemljeni kao što je istaknuto u Semama 1 i 3. Kao što je izneto u šemi 1, jedinjenje formule 1 su ili komercijalno dostupna (gde je R2H, metil ili metoksi) ili mogu biti pripremljeni literaturnim postupcima [gde R2 je hloro, etil, propil, izopropil: Tsujihara et al. J. Med. Chem. 1999 42, 5311-5324; gde Rje fluoro: Brooks et al J. Org. Chem. 1999, 64-9719-9721] iz komercijalno dostupnih materijala. Jedinjenja formule 2 u kojoj nje 0 ili 1 mogu biti pripremljeni iz jedinjenja 1 Fridel-Crafts-ovim acilovanjem sa hloridom aril kiseline ili arilsirćetnom kiselinom korišćenjem Lewis-ove ksieline kao što je boro trifluorid dietil eterat pod sličnim uslovima.

Jedinjenja formule 3, gde Pije benzil (Bn) ili metoksimetil (MOM) mogu biti pripremljeni iz jedinjenja formule 1 postupcima iz literature [Tsujihara et al. J. Med. Chem. 1999 42, 5311-5324]. Jedinjenja formule 2, gde nje 2 mogu biti pripremljena iz jedinjenja formule 3 u ili dva ili tri stupnja. Aldolnom kondenzacijom sa aril aldehidom pod baznim uslovima, kao što su kalijum hidroksid, u alkoholnom rastvaraču kao etanol na temepraturama od 20°C do refluksa, a zatim katalitičkom hidrogenizacijom rezultujućih alkena pod uslovima kao što su Pd na ugljeniku u alkoholnom rastvaraču kao što je etanol pod pritiskom vodonika od 1-3 atmsfere. Kad Pije benzil, grupe su cepane u toku hidrogenizracije da bi se dobila direktno jedinjenja formule 2. Kada je PiMOM, intermedijer iz katalitičke hidrogenizacije je tretiran sa mineralnom kiselinom kao što je hlorovodonična kiselina u kombinaciji rastvarača kao što je dioksan i izopropil alkohol.

Alternativno jedinjenja formule 3, gde P]je benzil, mogu biti tretirani sa jakom bazom kao što je litijum diizopropilamid na -78°C, a zatim dodavanjem cikloalkil karboksilaldehida na -30°C. Proizvod je zatim hidrogenizovan da simultano redukuje dvostruku vezu i ukloni zaštitinu grupu fenila, na taj način obezbeđuj ući jedinjenja formule 2 u kojima nje 2 i Z je cikloalkil.

Jedinjenja formule 4 gdeR\je II ili metil mogu biti pripremljeni ciklizacijom jedinjenja formule 2 sa hidrazinom ili metilhidrazinom u alkoholnom rastvaraču kao što je etilen glikol na temperaturama koje su u opsegu od 140°C do 160°C. Alternativno, jedinjenje formule 4, gde Rije alkil mogu biti dobijena u tri stupnja od jedinjenja formule 4 u kojima R, je H. Fenolna grupa u jedinjenja formule 4, gde Rije H, može biti selektivno alkilovana sa benzil bromidom u polarnom rastvaraču kao što je aceton u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat. Rezultujući indazol može biti alkilovan sa alkil jodidom, kao što je etil jodid i bazom kao što je cezijum karbonat u DMF ili nekom drugom polarnom rastvaraču. Skidanje zaštite fenolne grupe pod uslovima hidrogenizacije, kao što je paladijum na ugljeniku i gasoviti vodonik pod pritiskom od oko 1 do 3 atmosfere u rastvaraču kao što je metanol, etanol, etil acetat i slično, će obezbediti jedinjenja formule 4 u kojima R]je alkil grupa, kao što je etil.

Jedinjenja prema ovom pronalasku gde R2 je kao što je definisano u formuli (II) i Z je aromatični prsten mogu bii pripremljena kao što je prikazano u Semama 2 i 3. Jedinjenja formule 5 mogu biti dobijena iz komercijalnih izvora ili pripremljena postupcima iz literature [Tsujihara et al. J. Med. Chem. 1999 42, 5311-5324]. Jedinjenje formule 6 može biti pripremljeno iz jedinejnja formule 5 ciklizacijom sa hidrazinom u alkoholnom rastvaraču kao što je etilen glikol na temperaturama koje su u opsegu od 140°C do 160°C. Zaštita u koracima jedinjenja formule 6 obezbeđuje jedinjenje formule 7. Zaštita fenola može biti postignta sa reagensom koji obrazuje etar kao što je terc-butildimetilsilil hlorid i amin kao što je imidazol u polarnom rastvaraču kao što je DMF, na temepraturi koja je u opsegu od 0° do 80°C. Zaštita azota na indazolu sa reagensom kao što je di-terc-butil dikarbonat u rastvaraču kao što je THF obezbeđuje jedinjenje formule 7 gde P, je terc-butildimetilsilil i P2je t-butoksikarbonil (BOC). Azot indazola može biti zaštićen sa acilujućim sredstvom kao što je acetil anhidrid sa ili bez katalizatora kao što je DMAP u nepolarnom rastvaraču kao što je metilen hlorid i dobijeno je jedinjenje formule 7 gde P2je acetil (Ac). Zatim bromovanjem sa reagensom kao što je N-bromosukcinimid (NBS) u prisustvu katalitičke količine benzoil peroksida ili 2,2'-azobisizobutironitrila (AIBN) u rastvaraču kao što je ugljen tetrahlorid mogu biti obezbeđena jedinjenja formule 8. Jedinjenje formule 9 može se dobiti reakcijom sa odgovarajuće supstituisanim tiofenilom korišćenjem baze kao što je trietilamin u nepolarnom rastvaraču kao što je dihlorometan na temperaturama u opsegu od 0°C-50°C. Zaštitne grupe Pi(TBDMS) i P2(BOC) u jedinjenju formule 9 mogu biti uklonjeni simultano pod kiselim uslovima kao što je vodeni HBr u polarnom rastvaraču kao što je DMF sa kalijum fluoridom na sobnoj temepraturi da bi se obezbedilo jedinjenje formule 10. Acetil (Ac) grupa P2 jedinjenja formule 11 može biti uklonjena posle glikolizacije kao što je opsiano u Semi 3.

Jedinjenja formule 12, gdeR{je kao što je definisano u formuli II, mogu biti dobijena iz jedinjenja formule 4, 10 i 11, pripremljenih u šemama 1 i 2, glikozidacijom fenol grupa sa 2,3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-glukopiranozil bromidom u odgovarajućem rastvaraču, kao što je aceton, acetonitril ili DMF pod baznim uslovima, kao što je kalijum karbonat ili litijum karbonat, a zatim skidanjem zaštite acetil grupa u alkoholnom rastvaraču kao što je metanol korišćenjem blagih baznih uslova kao što je kalijum karbonat ili natrijum metoksid na sobnoj temperaturi. Jedinjenje formule 13 može biti izolovano kao sporedni proizvod u stupnju skidanja zaštite.

D. Dodatna anti-dijabetička sredstva

Anti-dijabetička sredstva koja se mogu koristiti prema ovom pronalasku, kao drugo ili treće anti-dijabetičko sredstvo, u farmaceutskoj kompoziciji, formulaciji, ili kombinovanom postupku lečenja (režimu lečenja) uključuju, ali nisu ograničena na klase i jedinjenja date kao primeri u Tabeli 2.

E. Kombinacije

Pronalazak prikazuje kombinovanu terapiju koja obuhvata davanje inhibitora reapsorpcije glukoze, kao što je inhibitor SGLT, i jedno ili više anti-dijabetičkih sredstava za lečenje šećeerne bolesti ili Sindroma X, ili sa njima povezanih simptoma ili komplikacija. Efikasnost inhibitora SGLT koja se pokazala u brojnim modelima NIDDM potvrđuje korisnost samog ovog leka za lečenje NIDDM kod čoveka. Pošto inhibitori reapsorpcije glukoze imaju mehanizam delovanja koji se razlikuje od delovanja drugih modulatora RXR, opisana kombinacija može imati prednost u smanjivanju količine i jednog i drugog leka potrebnog da se postigne kombinovana terapeutska ili farmaceutska efikasnost u odnosu na pojedinačno uzimanje jednog od ovih lekova, smanjujući time jedan ili više neželjenih efekata, koji se često javljaju u obliku dobijanja na težini, edema, srčane hipertrofije, hepatohipertrofije, hipoglikemije, ili hepatotoksičnosti, ili bilo koje njihove kombinacije.

Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak lečenja šećerne bolesti ili Sindroma X, ili njihovih komplikacija, kod subjekta, s tim što pomenuti postupak obuhvata davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne količine inhibitora reapsorpcije glukoze u kombinaciji sa zajednički efektivnom količinom jednog anti-dijabetičkog sredstva. U jednom aspektu pronalaska, anti-dijabetičko sredstvo je neki agonist RXR ili antagonist RXR koji povećava osetljivost na insulin kod subjekta. Postupci koji određuju dejstvo sredstva na povećanje osetljivosti na insuiln su dobro poznata u stanju tehnike. Na primer, neki insulinski senzibilizator može da poveća glukoznu toleranciju kod subjekta u jednom oralnom testu glukozne tolerancije.

Poželjno je da se šećerna bolest ili Sindrom X, ili sa njima povezani simptomi ili komplikacije odaberu od IDDM, NIDDM, IGT, i IFG.

Ovaj pronalazak obezbeđuje i jednu farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedan ili više inhibitora reapsorpcije glukoze jedan ili više modulatora RXR i farmaceutski prihvatljiv nosač. U jednom aspektu pronalaska, modulator RXR je agonist RXR koji povećava osetljivost na insulin kod subjekta. U drugom aspekt pronaska, modulator RXR je antagonist RXR koji povećava osetljivost na insulin kod subjekta.

Inhibitor reapsorpcije glukoze je naročito inhibitor SGLT1 i/ili SGLT2.

Za upotrebu u medicini, so ili soli jedinjenja Formule II ili V odnose se na ne-toksičnu "farmaceutski prihvatljivu so ili soli". Druge soli, međutim, mogu biti od koristi za dobijanje jedinjenja prema ovom pronalasku ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Reprezentativne organske ili neorganske kiseline uključuju, ali se bez ograniča samo na njih, hlorovodoničnu, bromovodoničnu, jodovodoničnu, perhlornu, sumpornu, azotnu, fosfornu, sirćetnu, propionsku, glikolnu, mlečnu, ćilibarnu, maleinsku, fumarnu, jabučnu, vinsku, limunsku, benzoevu, bademovu, metansulfonsku, hidroksietansulfonsku, benzensulfonsku, oksalnu, pamoevu, 2-naftalensulfonsku, p-toluensulfonsku, cikloheksansulfamino, salicilnu, sahalinsku ili trifluorosirćetnu kiselinu. Reprezentativne alkalne/katjonske soli uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, benzatin, hloroprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin, prokain, aluminijum, kalcijum, litijum, magnezijum, kalijum, natrijum, ili cink. Jedinjenja Formule II ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu uključivati neku njihovu intramolekularnu so, ili neki njihov solvat ili hidrat.

F. Davanje, formulacije i doziranje

Korisnost opisanih jedinjenja, kompozicija, i kombinacija za lečenje poremećaja u metabolizmu glukoze i lipida, može se odrediti prema postupcima koji su dobro poznati u struci (vidi niže spisak referenci), kao i svim postupcima koji su opisanu u američkim patentima br. 5424406, 5731292, 5767094, 5830873, WO01/16123 i WO0116122 koji su ovde uključeni referencom. Jedinjenje se može davati pacijentu bilo kojim konvencionalnim putem davanja, uključujući, ali ne ograničavajući se samo na njih, intravenski, oralno, potkožno, intramuskularno, intradermalno i parenteralno. poželjno formulacije su za oranlnu primenu.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje obuhvataju jedan ili više inhibitora reapsorpcije glukoze i jedan ili više anti-dijabetičkih sredstava, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.

Dnevna doza može da varira u širokom opsegu od 1 do 1000 mg po odraslom čoveku dnevno. Za oralno davanje, poželjno je da se kompozicije obezbede u obliku tableta koje sadrže 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 250 ili 500 miligram aktivne komponente radi simptomatskog podešavanja doziranja prema pacijentu koga treba lečiti. Jedinjenja se mogu davati u režimu davanja 1 ili 2 puta dnevno. Doziranje, međutim, može da varira u zavisnosti od potreba pacijenta, težine stanja koje se tretira i jedinjenja koja se koriste. Može se koristiti ili svakodnevno davanje ili se može primeniti post-periodično doziranje. Poželjno je da su ove kompozicije u formi jedinačne doze, kao što su tablete, pilule, kapsule, praškovi, granule, sterilni parenteralni rastvori ili suspensije, odmereni aerosoli ili tečni sprejevi, kapi, ampule, uređaji za samo-ubrizgavanje ili supozitorije; za oralno, parenteralno, intranazalno, podjezično ili rektalno davanje, ili za davanje ihnalacijom ili uduvavanjem. Alternativno, kompozicija može biti u obliku pogodnom za jedno-nedeljno ili jedno-mesečno davanje; na primer, neka nerastvorljiva so aktivnog jedinjenja, kao što je dekanoatna so, može se prilagoditi da obezbedi preparat sa produžnim dejstvom za intramuskularno davanje. Za dobijanje čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavna aktivna komponenta ili komponente se mešaju sa nekim farmaceutskim nosačem, na primer konvencionalnim komponentama za oblikovanje tableta kao što su kukuruzni škrob, laktoza, saharoza, sorbitol, talk, stearinska kiselina, magnezijuma stearat, dikalcijum fosfat ili gumea i drugim farmaceutskim rastvaračima, na primer vodom, da bi se dobila čvrsta preformulaciona kompozicija koja sadrži homogenu smešu jednog ili više opisanog inhibitora reapsorpcije glukoze i jednog ili više anti-dijabetičkih sredstava, ili njihove farmaceustki prihvatljive soli. Kada se govori da su ove preformulacione kompozicije homogene, misli se da je aktivna komponenta ili komponente ravnomerno raspršena u celoj kompoziciji tako da se kompozicija može lako izdeliti u podjednako efektivne oblike doziranja kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta preformulaciona kompozicija se dalje deli u jedinačne oblike doziranja tipa koji je ranije opisan i sadrži od 0,1 do oko 500 mg aktivne supstace ili supstnci ovog pronalaska. Tablete ili pilule ove nove kompozicije mogu se obložiti ili drugačije uobličiti da bi se obezbedio oblik doziranja koji daje prednost produženog delovanja. Na primer, tableta ili pilula može obuhvatati komponentu unutrašnjeg doziranja ili spoljašnjeg doziranja, s tim što je ova druga komponenta u obliku nekog omotača preko one prve. Ove dve komponente se mogu razdvojiti nekim slojem odgovarajućim za trbušne uslove koji služi da se odupre razlaganju u želucu i omogući unutrašnjoj komponenti da netaknuta pređe u duodenum ili da se odgodi njeno oslobađanje. Razni su materijali koji se mogu koristiti za takve trbušne slojeve ili omotače i takvi materijali uključuju veći broj polimernih kiselina sa takvim materijalima kao šelak, cetil alkohol i acetat celuloze.

Tečni oblici u kojima se nove kompozicije ovog pronalaska mogu biti radi oralnog davanja ili putem injekcije uključuju vodene rastvore, sirupe sa pogodnim ukusom, vodene ili uljne suspenzije, i emulzije sa popravljenim ukusom sa jestivim uljima kao što je ulje pamučnog semena, susamovo ulje, kokosovo ulje, ili ulje od kikirikija, kao i eliksire i slične farmaceutske nosače. Pogodna sredstva za raspršivanje i suspenziona sredstva za vodene suspenzije uključuju sintetičke i prirodne smole kao što je tragakant, akacija, alginat, dekstran, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, polivinil-pirolidon ili želatin. Tečni oblici u suspenzionim sredstvima i sredstvima za raspršivanje sa podešenim ukusom mogu da uključuju i sintetičke i prirodne smole, na primer, tragakant, akaciju, metilcelulozu i slično. Za parenteralno davanje poželjne su sterilne suspenzije i rastvori. Izotonični preparati koji generalno sadrže pogodne prezervative koriste se kada je poželjno intravensko davanje.

Pogodno je što se kombinacije od jednog ili više inhibitora reapsorpcije glukoze, i jednog ili više anti-dijabetičnih sredstava mogu davati u jednoj dnevnoj dozi, ili se ukupno dnevno doziranje može davati u podeljenim dozama za dva, tri ili četiri davanja dnevno. Pored toga, jedan ili više inhibitora reapsorpcije glukoze i/ili jedno ili višedodatnih anti-dijabetičkih sredstava prema pronalasku mogu se davati u intranazalnom obliku putem korišćenja lokalne upotrebe pogodnog intranazalnog nosača, ili putem transdermalnih flastera dobro poznatih onima koji imaju uobičajeno znanje u toj struci. Za davanje u obliku transdermalnog sistema davanja, doziranje davanja će svakako biti neprekidno u toku celog režima davanja, umesto davanja sa prekidima.

Na primer, za oralno davanje u obliku tableta ili kapsula, aktivna komponenta leka može se kombinovati sa nekim oralnim, ne-toksičnim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem kao što su etanol, glicerol, voda i slično. Pored toga, kada je poželjno ili potrebno, u mešavinu se mogu dodati i pogodna sedstva za vezivanje, sredstva za klizanje, sredstva za razlaganje i sredstva za davanje boje. Pogodna sredstva za vezivanje uključuju, bez ograničenja, škrob, želatin, prirodni šećere kao što je glukoza ili beta-laktoza, kukuruzne zasladivače, prirodne i sintetičke gume kao što je akacija, tragakant ili natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrujum acetat, natrijum hlorid i slično. Sredstva za razlaganje uključuju, bez ograničenja, škrob, metil celulozu, agar, bentonit, ksantan gumu i slično.

Kada se prikazani pronalazak odnosi na davanje kombinacije, jedinjenja se mogu uporedo davati istovremeno, jedno za drugim, ili u jednoj farmaceutskoj kompoziciji. Kada se jedinjenja daju odvojeno, broj doza pojedinih jedinjenja koje se daju dnevno, ne mora biti isti, na primer, tamo gde jedno jedinjenje ima duže trajanje dejstva, ono će zbog toga biti davano rede.

Optimalno doziranje mogu lako odrediti stručnjaci u ovom polju, i variraće prema jedinjenju koje se koristi, jačini preparata, načinu davanja i napredovanju stanja bolesti. Pored toga, faktori koji su povezani sa samim pacijentom koji se leči, uključujući starost pacijenta, težinu, način ishrane i vreme davanja, dovodi do potrebe da se doziranje prilagođava.

Nove kompozicije ovog pronalaska mogu se davati i u obliku lipozoma kao sistema davanja, kao što su male jedno-lamelarne kesice, velike jedno-lamelarne kesice i multi-lamelarne kesice. Lipozomi se mogu obrazovati od raznih lipida, uključujući ali bez ograničenja, amfipatne lipide kao što su fosfatidilholini, sfingomijelini, fosfatidiletanolamini, fosfatidilholini, kardiolipini, fosfatidilserini, fosfatidilglicerini, fosfatidne kiseline, fosfatidilnozitoli, diacil trimetilamonijum propani, diacil dimetilamonijum propani i stearilamini, neutralni lipidi kao što su trigliceridi i njihovih kombinacija. Oni mogu bilo da sadrže holesterol ili da budu bez holesterola.

Iz Formule (II) i drugih opisanih formula, očigledno je da neka jedinjenja u kompozicijama mogu imati jedan ili više asimetričnih ugljenikovih atoma u svojoj strukturi. Namera je da se u okviru ovog pronalaska uključe stereohemijski čiste izomerne oblike jedinjenja kao i njihove racemate. Stereohemijski čisti izomerni oblici se mogu dobiti primenom principa poznatih u struci. Diastereoizomeri se mogu razdvojiti postupcima fizičkog razdvajanja kao što su frakciona kristalizacija i hromatografske tehnike, a enentiomeri se mogu razdvojiti jedan od drugog selektivnom kristalizacijom diastereomernih soli optički aktivnim kiselinama ili bazama ili hiralnom hromatografijom. Cisti stereoizomeri se mogu dobiti i sintetički iz odgovarajućeg stereohemijski čistog početnog materijala ili korišćenjem sterospecifičnih reakcija.

Neka jedinjenja u kompozicijama ovog pronalaska mogu imati razne pojedinačne izomere, kao što su trans i cis, i razne alfa i beta vezivanja (ispod i iznad ravni crteža). Pored toga, tamo gde postupci dobijanja jedinjenja prema pronalasku daju razloge za smeše stereoizomera, ovi izomeri se mogu razdvojiti konvencionalnim tehnikama kao što je preparativna hromatografija. Jedinjenja se mogu dobiti kao pojedinačni izomer ili u racemskom obliku kao smeša nekih mogućih stereoizomera. Ne-racemski oblici se mogu dobiti bilo sintezom ili rezolucijom. Jedinjenja se, na primer, mogu razložiti u svoje sastavne enantiomere standardnim tehnikama, kao što su obrazovanje diastereomernih parova obrazovanjem soli. Jedinjenja mogu isto tako da se razlože kovalentnim vezivanjem za neku hiralnu pomoćnu supstancu, praćenu hromatografskim razdvajanjem i/ili kristalografskim razdvajanjem, i uklanjanjem hiralne pomoćne suspstance. Alternativno, jedinjenja se mogu razložiti korišćenjem hiralne hromatografije. Ukoliko nije drugačije naznačeno, namera je da ovaj pronalazak obuhvati sve takve izomere ili stereoizomereper se,kao i smeše cis i trans izomera, smeše diastereomera i isto tako racemske smeše enantiomera (optičke izomere).

Terapeutski efekti davanja inhibitora reapsorpcije glukoze u kombinaciji sa jednim ili više anti-dijabetičkih sredstava u lečenju šećerne bolesti, Sindroma X, ili povezanih simptoma ili komplikacija, mogu se pokazati postupcima poznatim u struci. Sledeći primeri sinteze i kombinovanog lečenja sa inhibitorima SGLT i drugim antidijabetičkim sredstvima su da ilustruju pronalazak, ali ne da ga ograniče.

D. Primeri hemijske sinteze

Jedan aspekt ovog pronalaska prikazuje jedinjenja formule (II) kao što su opisana ranije u odeljku Kratak Pregled Pronalaska, opisu i priloženim patentnim zahtevima. Ova opisana jedinjenja mogu se dobiti prema tradicionalnim postupcima sinteze u organskoj herniji ili prema matričnim ili kombinatornim hemijskim postupcima. Dole date šeme i primeri daju opšte smernice

'HNMR spektri su mereni na spektrometru Brucker AC-300 (300 MHz) koristeći tetrametilsilan (TMS) kao unutrašnji standard.

Primer 1

2-{3-[2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-6-metil-lH-indazol-4-iloksi}(3-D-glukopiranozid

A. l-(2,6-Bis-benziloksi-4-metil-fenil)-etanon: Smeša l-(2,6-dihidroksi-4-metil-fenil)-etanona (0.83 g, 5.0 mmol, Tsujiharaet al.Med. Chem. 1999, 42, 5311), benzil bromida (3.42 g, 20 mmol) i kalijum karbonata (6.9 g, 50 mmol) u DMF (15 ml) je mešana na 80°C u toku 3 h. Smeša je proceđena i filtrat je razblažen sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan u vakumu. Ostatak je kristalisan iz etar/heksan i dobijeno je naslovno jedinjenje (1.56 g, 90%) kao beličasta čvrsta supstanca.

B. l-(2,6-Bis-benziloksi-4-metil-fenil)-3-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-propenon: U suspenziju dela A (1.56 g, 4.5 mmol) u 20 ml etanola, dodat je sprašen kalijum hidroksid (0.5 g, 9 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 10 min. 2,3-Dihidro-benzofuran-5-karbaldehid (1.66 g, 11 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temepraturi. Kada je TLC pokazao da neme ketona (48 h) dodata je voda da zaustavi reakciju. Staložena čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem, isprana sa vodom, osušena i reciklovana iz etanol/etar i dobijeno je naslovno jedinjenje (1.80 g, 84%>) kao žuti kristali. C. 3-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-(2,6-dihidro-4-metil-fenil)-propan-1 -on: Rastvor dela C (1.80 g, 3.78 mmol) u etanolu (20 ml) i etil acetatu (20 ml) je hidrogenizovan preko 10% Pd-C (0.5 g) sa H2(40 psi) u toku 4 h. Katalizator je uklonjen ceđenjem i filtrat je koncentrovan u vakumu. Ostatak je kristalisan iz etar/heksan i dobijeno je naslovno jedinjenje (1.11 g, 98%) kao bela čvrsta supstanca. D. 3-[2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-6-metil-lH-indazol-4-ol: U rastvor dela C (0.30 g, 1 mmol) u etilen glikolu (2 ml) dodat je hidrazin (0.064 g, 2 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku 20 min na sobnoj temepraturi, zatim zagrejana do 160°C u toku 2 h. Omogućeno je da se rastvor ohladi na sobnu temepraturu i sipan je u vodu (10 ml). pH je prilagođen na pH 7 dodavanjem sirćetne kiseline i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska materija je isprana sa rastovrom soli, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana u vakumu. Ostatak je kristalisan iz etar/heksan i dobijeno je naslovno jedinjenje (0.19 g, 65%) kao beličasta supstanca.

E. 2-{3-[2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-6-metil-lH-indazol-4-iloksi}P-D-glukopiranozid i 2-{3-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-6-metil-lH-indazol-4-iloksi}-6-0-acetil-p-D-glukopiranozid: U rastvor dela D (0.15 g, 0.5 mmol) u acetonu (1 ml) dodat je kalijum karbonat (0.35 g, 2.5 mmol), a zatim je dodat 2,3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-glukopiranozil bromid (0.41 g, 1 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 24 h. Zatim čvrste supstance su proceđene i isprane sa etil acetatom. Etil acetatni rastvor je ispran sa vodom i rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan u vakumu. Ostatak je rastvoren u metanolu (2 ml) i hloroformu (0.5 ml), a zatim je dodat višak natrijum karbonata. Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Zatim čvrste supstance su proceđene i isprane sa etil acetatom. Rastvor etil acetata je ispran sa vodom i rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan u vakumu. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu: eluiranjem sa metanol/hloroform (5:100) i dobijeno je naslovno jedinjenje (0.010 g, prinos: 4% sporednog proizvoda) kao beličaste čvrste supstance; eluiranjem sa metanol/hloroform (10:100) dobijeno je naslovno jedinjenje (0.096 g, prinos: 42%) kao bela čvrsta supstanca.<*>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.11 (s, IH), 6.95 (d, J=8.23 Hz, IH), 6.86 (s, IH), 6.61-6.58 (m, 2H), 5.22 (d, J=7.66 Hz, IH), 4.48 (t, J=8.69 Hz, 2H), 3.95-3.90 (m, IH), 3.74-3.68 (m, IH), 3.64-3.59 (m, IH), 3.55-49 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.21-3.13 (m, 3H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.43 (s, 3H). MS: m/z (MH<+>) 457.

Primer 2

2-{3-[2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-6-metil-lH-indazol-4-iloksi}-6-0-acetil-(3-D-glukopiranozid

Naslovno jedinjenje je izolovano kao sporedni proizvod u Primeru 1, deo E.

'H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.08 (s, IH), 6.95-6.92 (m, IH), 6.87 (s, IH), 6.58 (d, J=6.67 Hz, 2H), 5.19 (d, J=7.66 Hz, IH), 4.46 (t, J=8.67 Hz, 2H), 4.43-4.38 (m, IH), 4.23-4.18 (m, IH), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.54-3.42 (m, 3H), 3.16-3.11 (m, 3H), 3.01-3.96 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS: m/z (MIT') 499.

Primer 3

2- {3-[2-(2,3-Dihidro-benzo[ 1,4]dioksin-6-il)-etil]-6-metil-1 H-indazol-4-iloksi} -(3-D-glukopiranozid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno iz l-(2,6-bis-benziloksi-4-metil-fenil)-etanona i 2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-6-karbaldehida istim postupkom koji je opisan u Primeru 1.<!>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 6.85 (s, IH), 6.71-6.67 (m, 3H), 6.59 (s, IH), 5.20 (d, J=7.51 Hz, IH), 4.17 (s, 4H), 4.12-4.07 (m, IH), 3.93-3.88 (m, IH), 3.72-3.66 (m, IH), 3.62-3.56 (m, IH), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.41-3.36 (m, IH), 3.22-3.16 (m, IH), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.41 (s, 3H). MS: m/z (MH<*>) 473.

Primer 4

2-[6-Metil-3-(2-naftalen-2-il-etil)-lH-indazol-4-iloksi]-P-D-glukopiranozid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno iz l-(2,6-bis-benziloksi-4-metil-fenil)-etanona i 2-naftaldehida istim postupkom koji je opisan u Primeru 1. 'H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.78 (m, 3H), 7.72 (s, IH), 7.45-7.39 (m, 3H), 6.89 (s, IH), 6.65 (s, IH), 5.27 (d, J=7.9 Hz, IH), 3.93 (d, J=10.0 Hz, IH), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 4H), 3.48-3.32 (m, 3H), 2.45 (s, 3H). MS: m/z (MH") 465.

Primer 5

2-{6-Metil-3-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-etil]-lH-indazol-4-iloksi}-(3-D-glukopiranozid

Intermedijer, l-(2,6-bis-benziloksi-4-metil-fenil)-etanon, je tretiran sa 2-naftaldehidom kao što je opisano u Primeru 1, deo B. Zatim katalitičkom hidrogenizacijom kao što je opisano u Primeru 1, deo C, dobijen je l-(2,6-dihidroksi-4-metil-fenil)-3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-propan-l-on kao sporedni proizvod. Daljim tretiranjem ovog sporednog proizvoda kao što je opisano u Primeru 1, deo D i E, dobijeno je naslovno jedinjenje. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.02 (s, IH), 6.93 (m, 2H), 6.61 (s, IH), 5.24 (d, J=7.73 Hz, IH), 3.94 (d, J=12.05 Hz, IH), 3.75-3.34 (m, 5H), 3.25-2.72 (m, 8H), 2.43 (s, 3H), 1.81-1.77 (m, 4H). MS: m/z (MH<+>) 469.

Primer 6

2-{3-[2-(6-Metoksi-naftalen-2-il)-etil]-6-metil-lH-indazol-4-iloksi}-<p->D-glukopiranozid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno iz l-(2,6-bis-benziloksi-4-metil-fenil)-etanona i 6-metoksinaftalen-2-karbaldehida istim postupkom koji je opisan u Primeru 1.<*>H NMR (300 MHz, CD3COCD3) 5 7.75-7.7 (m, 3H), 7.5-7.45 (IH), 7.25-7.2 (m, IH), 6.9 (s, IH), 6.6 (s, IH), 5.77 (d, J=7 Hz, IH), 3.89 (s, 3H), 3.75-3.7 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 3H), 3.5-3.1 (m, 4H), 2.39 (s, 3H). MS:m/z(MH<+>) 495.

Primer 7

2-{3-[2-(6-Metoksi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-etil]-6-metil-lH-indazol-4-iloksi}-(3-D-glukopiranozid

Intermedijer l-(2,6-bis-benziloksi-4-metil-fenil)-etanon je tretiran sa 6-metoksinaftalen-2-karbaldehidom kao što je opisano u Primeru 1, deo B. Zatim katalitičkom hidrogenizacijom kao što je opisano u Primeru 1, deo C dobijen je l-(2,6-dihidroksi-4-metil-fenil)-3-(6-metoksi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-propan-l-on kao sporedni proizvod. Daljim tretiranjem ovog sporednog proizvoda kao što je opisano u Primeru 1, deo D i E, dobijeno je naslovno jedinjenje.<!>H NMR (300 MHz, CD3COCD3) § 7.2-7.0 (m, 2H), 6.95-6.85 (m, 3H), 6.6 (s, IH), 5.6 (s, IH), 5.27 (d, J=7 Hz, IH), 3.95-3.85 (m, IH), 3.75-3.55 (m, 6H), 3.37 (s, 3H), 3.3-3.2 (m, IH), 3.1-2.6 (m, 8H), 2.05 (s, 3H). MS: m/z (MH<*>) 499.

Primer 8

2-{3-[2-(6-Metoksi-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-etil]-6-metil-lH-indazol-4-iloksi} -(3-D-glukopiranozid

Intermedijer l-(2,6-bis-benziloksi-4-metil-fenil)-etanon je tretiran sa 6-metoksinaftalen-2-karbaldehidom kao što je opisano u delu B Primera 1. Zatim katalitičkom hidrogenizacijom kao što je opisano delu C Primera 1, dobijen je 1-(2,6-dihidroksi-4-metil-fenil)-3-(6-metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-propan-1-on kao sporedni proizvod. Daljim tretiranjem ovog sporednog proizvoda kao što je opisano u Primeru 1, deo D i E, dobijeno je naslovno jedinjenje.^ NMR (300 MHz, CD3COCD3) 5 11.5 (šir. s, IH), 7.05-6.95 (m, IH), 6.87 (s, IH), 6.65-6.6 (m, 2H), 6.57 (s, IH), 5.21 (d, J=7 Hz, IH), 4.5-2.25 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, IH), 3.72 (s, 3H), 3.7-3.55 (m, 6H), 3.3-3.05 (m, 2H), 3.0-2.75 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.95-1.7 (m, 2H), 1.5-1.35 (m, IH). MS: m/z (MH<4>) 499.

Primer 9

2-{3-[2-(4-Metoksi-fenil)-etil]-6-metil-lH-indazol-4-iloksi}-p-D-glukopiranozid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno iz l-(2,6-bis-benziloksi-4-metil-fenil)-etanona i 4-metoksibenzaldehida istim postupkom koji je opisan u Primeru 1. 'H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.18 (s, IH), 7.15 (s, IH), 6.86 (s, IH), 6.82 (s, IH), 6.80 (s, IH), 6.61 (s, IH), 5.23 (d, J=7.78 Hz, IH), 3.92 (dd, J=1.79, 10.4 Hz, IH), 3.75 (s, 3H), 3.72-3.35 (m, 6H), 3.25-3.15 (m, IH), 3.10-2.94 (m, 2H), 2.43 (s, 3H). MS: m/z (MH4") 445.

Primer 10

2-{3-[2-(4-Etoksi-fenil)-etil]-6-metil-lH-indazol-4-iloksi}-(3-D-glukopiranozid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno iz l-(2,6-bis-benziloksi-4-metil-fenil)-etanona i 4-etoksi-benzaldehida istim postupkom koji je opisan u Primeru 1. !H NMR (300 MHz, CD3 OD) 5 7.16 (s, IH), 7.14 (s, IH), 6.86 (s, IH), 6.81 (s, IH), 6.78 (s, IH), 6.61 (s, IH), 5.23 (d, J=7.67 Hz, IH), 3.99 (q, J=7.10, 7.01 Hz, 2H), 3.95-3.90 (m, IH), 3.72 (dd, J=5.62, 6.42 Hz, IH), 3.65-3.35 (m, 7H), 3.25-3.15 (m, IH), 3.10-2.96 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.36 (t, J=6.96 Hz, 3H). MS: m/z (MH4") 459.

Primer 11

2-{3-[2-(4-Hloro-fenil)-etil]-6-metil-lH-indazol-4-iloksi}-|3-D-glukopiranozid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno iz l-(2,6-bis-benziloksi-4-metil-fenil)-etanona i 4-hlorobenzaldehida istim postupkom koji je opisan u Primeru 1.

'H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.22 (s, 4H), 6.86 (s, IH), 6.62 (s, IH), 5.23 (d, J=7.48 Hz, IH), 3.93 (dd, J=1.95, 10.16 Hz, IH), 3.72 (dd, J=5.69, 6.40 Hz, IH), 3.64-3.35 (m, 6H), 3.26-3.03 (m, 3H), 2.43 (s, 3H). MS: m/z (MH<*>) 449.

Primer 12

2- {3- [2-(4-Trifluorometil-fenil)-etil] -6-metil-1 H-indazol-4-iloksi} -(3-D-glukopiranozid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno iz l-(2,6-bis-benziloksi-4-metil-fenil)-etanona i 4-trifluorometil-benzaldehida istim postupkom koji je opisan u Primeru 1.<*>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.56 (d, J=8.09 Hz, 2H), 7.45 (d, J-8.09 Hz, 2H), 6.90 (s, IH), 6.66 (s, IH), 5.26 (d, J=7.7 Hz, IH), 3.95 (d, J=10.09 Hz, IH), 3.75 (m, IH), 3.63-3.45 (m, 5H), 3.31-3.20 (m, 3H), 2.44 (s, 3H). MS: m/z (MH*) 483.

Primer 13

2-[3-(2-Benzofuran-5-il-etil)-6-metil-lH-indazol-4-iloksi]-(3-D-glukopiranozid

A. l-(2-Hidroksi-6-metoksimetoksi-4-metil-fenil)-etanon: Smeša l-(2,6-dihidroksi-4-metil-fenil)-etanona (11.65 g, 70 mmol), bromometil metil etra (17.5 g, 140 mmol) i kalijum karbonata (48 g, 350 mmol) u acetonitrilu (280 ml) je mešana na sobnoj temepraturi u toku noći. Smeša je proceđena i filtrat je razbažen sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i rastvorom soli, osušen iznad natrijumsulfata i koncentrovan u vakumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil acetat/heksan (10:100) i dobijeno je naslovno jedinjenje (13.1 g, prinos; 89%) kao žutog ulja.

B. 3-Benzofuran-5-il-l-(2-hidroksi-6-metoksimetoksi-4-metil-fenil)-propan-1-on: 50%> vodeni rastvor kalijum hidroksida (6 ml) je dodat u rastvor iz dela A (1.26 g, 6 mmol) u etanolu (30 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 10 minuta. Zatim je dodat 5-benzofurankarboksaldehid (0.95 g, 6.5 mmol, Humphrev, Guy R., US patent 5149838, 1992) i smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku noći. Dodat je 4-(dimetilamino)piridin (0.73 g, 6 mmol) u reakcionu smešu koja sadrži halkon i smeša je hidrogenizovana na 10%> Pd-C (0.35 g) pod 30 psi u toku 4 h. Katalizatori su uklonjeni ceđenjem, filtrat je neutralisan sa 10% vodenim HC1 i ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i rastvorom, osušen iznad anhidrovanog natrijum suflata i koncentrovan u vakumu. Ostatak je kristalisan iz etanola i dobijeno je naslovno jedinjenje (1.23 g, 60%) kao bela čvsta supstanca.

C. 3-Benzomran-5-il-l-(2,6-dihidroksi-4-metil-fenil)-propan-l-on: U rastvor iz dela B (1.23 g, 3.6 mmol) u dioksanu (12 ml) i izopropanolu (6 ml) dodata je u kapima koncentrovana HC1 (1.5 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 4 h, zaustavljena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil acetat/heksan (50:50) i dobijeno je naslovno jedinjenje (0.46 g, prinos: 46%) kao žute čvrste supstance. D. 2-[3-(2-Benzofuran-5-il-etil)-6-metil-lH-indazol-4-iloksi]-(3-D-glukopiranozid. Naslovno jedinjenje je pripremljeno iz dela C istim postupkom koji je opisan u Primeru 1, deo D i E. "H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.69 (d, J=1.98 Hz, IH), 7.51 (s, IH), 7.37 (d, J=8.62 Hz, IH), 7.22 (dd, J=1.23, 8.35 Hz, IH), 6.89 (s, IH), 6.79-6.78 (m, IH), 6.65 (s, IH), 5.26 (d, J=7.67 Hz, IH), 3.97-3.93 (m, IH), 3.76-3.64 (m, 2H), 3.62-3.52 (m, 3H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.27-3.17 (m, 2H), 2.46 (s, 3H). MS: m/z (MH<*>) 455. Primer 14 2-[3-(2-Benzofuran-5-il-etil)-6-metil-lH-indazol-4-iloksi]-6-0-acetil-P-D-glukopiranozid

Naslovno jedinjenje je izolovano kao sporedni proizvod u Primeru 13, deo D.<*>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.66 (d, J=2.38 Hz, IH), 7.48 (s, IH), 7.37 (d, J=8.28 Hz, IH), 7.20 (d, J=8.45 Hz, IH), 6.90 (s, IH), 6.77-6.75 (m, IH), 6.60 (s, IH), 5.23 (d, J=7.76 Hz, IH), 4.45-4.40 (m, IH), 4.25-4.19 (m, IH), 3.75-3.63 (m, 2H), 3.59-3.42 (m, 3H), 3.25-3.15 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS: m/z (MH<*>) 497.

Primer 15

2- {3-[2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-1,6-dimetil-1 H-indazol-4-iloksi} - (3-D-glukopiranozid

A. 3-[2-(2,3-Dihidro-benzoruran-5-il)-etil]-l,6-dimetil-lH-indazol-4-ol: U rastvor 3-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-l-(2,6-dihidroksi-4-metil-fenil)-propan-l-ona (0.30 g, 1 mmol, pripremljen istim postupkom kao u Primeru 1, deo C) u etilen glikolu (2 ml) dodat je metil hidrazin (0.092 g, 2 mmol): Reakciona smeša je mešana u toku 20 min. na sobnoj temperaturi, zatim je zagrejana do 160°C u toku 2 h. Omogućeno je da se rastvor ohladi na sobnu temperaturu i sipan je u vodu (50 ml). pH je prilagođen na 7 dodavanjem sirćetne kiseline i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska supstanca je isprana sa rastvorom soli, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncantrovana u vakumu. Ostatak je kristalizovan iz etar/heksan i dobijeno je naslovno jedinjenje (0.12 g, 40%) kao beličasta supstanca.

B. 2- {3-[2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-1,6-dimetil-1 H-indazol-4-iloksi}-(3-D-glukopiranozid: Naslovno jedinjenje je pripremljeno iz dela D istim postupkom opisanim u Primeru 1, deo E.<!>H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7.10 (s, IH), 6.94 (d, J=8.09 Hz, IH), 6.85 (s, IH), 6.85-6.61 (m, IH), 6.58 (s, IH), 5.22 (d, J=7.64 Hz, IH), 4.48 (t, J=8.69 Hz, 2H), 3.92 (dd, J=2.08, 9.98 Hz, IH), 3.86 (s, IH), 3.71 (dd, J=5.6888, 6.34 Hz, IH), 3.64-3.38 (m, 6H), 3.34-3.30 (m, IH), 3.21-3.04 (m, 3H), 3.01-2.93 (m, 2H), 2.45 (s,3H). MS:m/z (MH*) 471.

Primer 16

2-{3-[2-(4-Metansulfonilamino-fenil)-etil]-6-metil-lH-indazol-4-iloksi}-p-D-glukopiranozid

A. 3-(4-Amino-fenil)-1 -(2,6-bis-benziloksi-4-metil-fenil)-propenon: Smeša l-(2,6-bisbenziloksi-4-metil-fenil)-etanona (1.2 g, 3.5 mmol) pripremljena je kao što je opisano u delu A, Primera 1 i sprašenog kalijum hidroksida (0.4 g, 6.9 mmol) u etanolu (20 ml) je tretirana kao što je opisano u delu B, Primera 1 i dobijen je proizvod kao čvrsta supstanca. Čvrste supstance (1.1 g, 2.24 mmol) su suspendovane u metanolu (25 ml) i tretirane sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (1.5 ml). Smeša je mešana pri refluksu u toku četrdeset minuta, ohlađena na sobnu temperaturu (st) i polako je dodat zasićeni natrijum bikarbonatni rastvor. Metanol je uklonjen pod sniženim pritiskom i vodena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 60 ml). Spojeni ekstrakti etil acetata su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovani u vakumu i dobijeno je naslovno jedinjenje kao polučvrsta supstanca (0.892 g, 89%).

B. N-{4-[3-(2,6-Bis-benziloksi-4-metil-fenil)-3-okso-propenil]-fenil}-metansulfonamid: Metansulfonil hlorid (0.16 ml, 2.1 mmol) je dodat u kapima u hladnu (0° C) smešu jedinjenja pripremljenog u delu A i trietilamina (0.69 ml, 5 mmol) u metilen hloridu (30 ml). Rezultujuća homogena smeša je mešana na 0°C u toku jednog sata i zatim je zagrejana na ST. 30 minuta posle dodavanja na sobnoj temepraturi dodata je ledena voda (30 ml) i slojevi su odvojeni. Organski ekstrakt je ispran sa 0.5 M rastvorom HC1 (1 x 30 ml), zatim H20 (1 x 30 ml) i osušen iznad MgS04. Smeša je proceđena i koncentrovana u vakumu i dobijeno je naslovno jedinjenje (0.98 g, 94%).

C. 2-{3-[2-(4-Metansulfonilamino-fenil)-etil]-6-metil-lH-indazol-4-iloksi}-(3-D-glukopiranozid: Pripremljeno jedinjenje iz dela B je tretirano kao što je opisano u Primeru 1, deo C, D i E i dobijeno je naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca.<l>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.23 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.36 Hz, 2H), 6.86 (s, IH), 6.61 (s, IH), 7.20 (d, J=7.51 Hz, IH), 3.95-3.91 (m, IH), 3.74-3.37 (m, 5H), 3.26-3.05 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). MS: m/z (MH<4>) 508. Primer 17 2-[3-(2-Cikloheksil-etil)-6-metil-lH-indazol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozid

A. 1 -(2,6-Bis-benziloksi-4-metil-fenil)-3-cikloheks-1 -enil-propenon: Litijum diizopropilamid (1.5 ml, 1.5 mmol, 2M rastvor u heptan/tetrahidrofuran/etilbenzenu) je polako dodat u ohlađeni (-78°C) rastvor l-(2,6-bis-benziloksi-4-metil-fenil)-etanona pripremljenog u delu A, Primera 1 u suvom THF (10 ml). Smeša je mešana na -78°C uz blago zagrevanje do 0°C u toku perioda od 60 minuta i zatim je ponovo ohlađena na -30°C i dodat je 1 -cikloheksen-1 -karboksaldehid (256 mg, 2.3 mmol) u kapima. Posle tri sata na sobnoj temepraturi, smeša je ohlađena na ledenom kupatilu i zaustavljena sa zasićenim amonijum hloridom (5 ml). Dodata je voda (50 ml) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 60 ml). Spojeni etil acetatni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni izand MgS04, proceđeni, upareni u vakumu i prečišćeni hromatografijom na koloni i dobijeno je naslovno jedinjenje (0.166 g, 51% na osnovu regenerisanog polaznog materijala).

B. 3 -Cikloheksil-1 -(2,6-dihidroksi-4-metil-fenil)-propan-1 -on: Rastvor jedinjenja (0.16 g, 0.37 mmol) pripremljen u delu A u smeši etanola i etil acetata (1:1) je hidrogenizovan iznad katalitičke količine 10% Pd-C u Parr-ovoj aparaturi na pritisku vodonika od 15 psi u toku 24 sata. Smeša je proceđena kroz Celite™ i uparena u vakumu i dobijeno je naslovno jedinjenje (0.093 g, 97%). C. 2-[3-(2-Cikloheksil-etil)-6-metil-lH-indazol-4-iloksi]-(3-D-glukopiranozid: Jedinjenje dobijeno u delu Bje tretirano kao što je opisano u Primeru 1, deo D i E i dobijeno je naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 6.85 (s, IH), 6.58 (s, IH), 5.2 (d, J=7.36 Hz, IH), 3.92 (d, J=11.91 Hz, IH), 3.69-3 (m, IH), 3.49-3.60 (m, 2H), 3.38-3.43 (m, IH), 3.18-3.20 (m, IH), 2.96-2.98 (m, IH), 2.43 (s, 3H), 1.82-1.88 (m, 2H), 1.61-1.74 (m, 6H), 1.33-1.35 (m, 5H), 1.24-1.30 (m, 2H). MS: m/z (MH4) 421. Primer 18 2-[3-(2-Benzofuran-5-il-etil)-lH-indazol-4-iloksi]-(3-D-glukopiranozid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno iz l-(2,6-dihidroksi-fenil)-etanona i 5-benzofuran karboksaldehida istim postupkom koji je opisan u Primeru 13.<l>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.67 (d, J=2.2 Hz, IH), 7.49 (s, IH), 7.37 (d, J=8.42 Hz, IH), 7.29 (d, J=8.11 Hz, IH), 7.25-7.19 (m, IH), 7.08 (d, J=8.3 Hz, IH), 6.78-6.75 (m, 2H), 5.26 (d, J=7.71 Hz, IH), 3.92 (dd, J=l 1.79, 1.88 Hz, IH), 3.75-3.63 (m, IH), 3.62-3.54 (m, 3H), 3.53-3.45 (m, 3H), 3.26-3.18 (m, 2H). MS: m/z (MH<4>) 441.

Primer 19

2-{3-[2-(2,3-Dihidro-benzomran-5-il^ glukopiranozid

A. l-(2,6-Dihidroksi-4-etil-fenil)-etanon: Rastvor 1,3-diacetoksiacetofenona (3.2 g, 13.5 mmol) u sirćetnoj kiselini (30 ml) je hidrogenizovan na 10% Pd-C (3.0 g) pod H2(50 psi) u toku noći. Katalizator je uklonjen ceđenjem i filtrat je koncentrovan u vakumu. Rezultujući sirovi proizvod (1,3-diacetoski-5-etilbenzen) je korišćen direktno u sledećem stupnju.

U suspenziju A1C13(5.4 g, 40.6 mmol) u hlorobenzenu (15 ml) dodat je u kapima rastvor l,3-diacetoksi-5-etilbenzena (3.0 g, 13.5 mmol) na 90°C u toku perioda od 30 min. Reakciona smeša je mešana na 90°C u toku 1 h i zatim je sipana na led-10% HC1 (50 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan u vakumu. Ostatak je kristalisan iz etar/heksan i dobijeno je naslovno jedinjenje (1.5 g, 62%) kao bela čvrsta supstanca.

B. 2-{3-[2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-6-etil-lH-indazol-4-iloksi}-P-D-glukopiranozid: Naslovno jedinjenje je pripremljeno iz dela A i 2,3-dihidro-benzofuran-5-karbaldehida istim postupkom kao što je opisan u Primeru 1.<*>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.10 (s, IH), 6.95 (d, J=7.90 Hz, IH), 6.88 (s, IH), 6.64 (s, IH), 6.60 (d, J=8.11 Hz, IH), 5.24 (d, J=7.38 Hz, IH), 4.48 (t, J=8.69 Hz, 2H), 3.93 (dd, J=1.92, 9.97 Hz, IH), 3.72 (dd, J=5.75, 6.58 Hz, IH), 3.66-3.35 (m, 6H), 3.25-3.19 (m, IH), 3.15 (t, J=8.62 Hz, 2H), 3.08-2.92 (m, 2H), 2.72 (q, J=7.54, 7.57 Hz, 2H), 1.29 (t, J-7.47 Hz, 3H). MS: m/z (MH<4>) 471.

Primer 20

2-[3-(4-Metoksi-fenilsulfanilmetil)-lH-indazol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozid

A. 1 -[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-3-metil-indazol-1 -il]-etanon: U rastvor 4-(terc-Butil-dimetilsilaniloksi)-3-metil-lH-indazola (200 mg, 0.76 mmol), pripremljen prema Boehmet al.J. Med. Chem., 2000, 43, 2664-2674, u DMF (3 ml) na sobnoj temperaturi dodat je kalijum karbonat (516 mg, 3.80 mmol), a zatim acetanhidrid (143 dl 1.52 mmol) i rezultujuća reakciona smeša je omogućeno da se meša na sobnoj temepraturi u toku 2 h. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti etil acetata su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu. Hromatografijom (SiC>2, eluent 20% etilacetat-heksan) dobijeno je 200 mg željenog proizvoda kao beličaste čvrste supstance (231 mg, 87% prinos).

B. l-[3-Bromometil-4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-indazol-l-il]-etanon: U rastvor acetil jedinjenja pripremljenog u prethodnom stupnju (1.9 g, 6.25 mmol) u ugljen tetrahloridu na sobnoj temperaturi je dodat AIBN (205 mg, 1.25 mmol) i NBS (1.45 g, 8.13 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je omogućeno da se meša na refluksu u toku 1 h, a zatim ohladi na sobnu temepraturu i meša u toku dodatnih 18 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Fhomatografijom (Si02, eluent 5%> etil acetat-heksan) dobijen je željeni bromid kao tamno crveno ulje u kvantitativnom prinosu. C. l-[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-3-(4-metoksi-fenilsulfanilmetil)-indazol-l-il]-etanon: U rastvor bromida pripremljenog u prethodnom stupnju (0.2 g, 0.522 mmol) u metilen hloridu na sobnoj temperaturi dodat je trietilamin (0.055 g, 0.548 mmol) i 4-metoksi-benzentiol (0.077 g, 0.548 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 4 h. Rezultujuća smeša je razblažena sa metilen hloridom i isprana sa vodom, rastvorom soli, osušena iznad magnezijum sulfata, proceđena i koncentrovana u vakumu. Hromatografijom (Si02, eluent 5% etil acetat: heksan) dobijeno je 0.2 g željenog proizvoda kao beličaste čvrste supstance (0.23 g, prinos 85%). D. 1 -[4-Hidroksi-3-(4-metoksi-fenilsulfanilmetil)-indazol-1 -il]-etanon: U rastvor jedinjenja pripremljenog u delu C (0.2 g, 0.452 mmol) u DMF na sobnoj temperaturi dodat je kalijum fluorid (0.053 g, 0.905 mmol) i 48% vodeni bromo vodonik (0.03 ml, 0.136 mmol) i rezultujuća smeša je omogućeno da se meša na sobnoj temperaturi u toku 5 dana. Reakcioni rastvor je sipan u rastvor zasićenog natrijum bikarbonata i ekstrahovan sa etil acetat/heksan (3:1). Spojeni ekstrakti etil acetata su isprani sa vodom, rastvorom soli, osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovani u vakumu. Hromatografijom (Si02, eluent 10% etil acetat: heksan) dobijeno je naslovno jedinjenje (0.076 g, 50%>) kao beličasta čvrsta supstanca.

E. 2-[l-Acetil-3-(4-metoksi-fenilsulfanilmetil)-lH-indazol-4-iloksi]-P-D-glukopiranozid: U rastvor hidroksilnog jedinjenja pripremljenog u delu D (0.076 g, 0.244 mmol) u acetonu na sobnoj temperaturi dodat je kalijum karbonat (0.085 g, 0.61 mmol) i 2,3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-glukopiranozil bromid (0.15 g, 0.366 mmol) i rezultujuća smeša je omogućeno da se meša na sobnoj temperaturi u toku 24 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom, aceton je uklonjen i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti etil acetata su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovani u vakumu. Hromatografijom (Si02, eluent 25%> etil acetat: heksan) dobijen je acetilovani intermedijer (0.065 g, 40%) kao beličasta čvrsta supstanca. U rastvor ovog intermedijera (0.065 g, 0.099 mmol) u metanolu na sobnoj temperaturi dodat je natrijum metoksid u metanolu (0.1 ml, 0.463 mmol) i rezultujuća reakciona smeša je omogućeno da se meša na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom, metanol je uklonjen i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti etil acetata su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad MgS04, proceđeni i koncentrovani u vakumu i dobijeno je naslovno jedinjenje (0.036 g, 80%) kao beličasta čvrsta supstanca.<*>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.30-7.25 (m, 3H), 7.07 (d, J=8.27 Hz, IH), 6.83-6.76 (m, 3H), 5.15 (d, J-7.55 Hz, IH), 4.61 (d, Hz, J=13.0 Hz, IH), 4.41 (d, J=13.0 Hz, IH), 3.96-3.91 (dd, J=1.95 Hz, J=10.05 Hz, IH), 3.75 (s, 3H), 3.63-3.45 (m, 5H). MS: m/z (MH<4>) 449.

Primer 21

2-[3-(4-Metoksi-benzil)-6-metil-lH-indazol-4-iloksi]-(3-D-glukopiranozid

A. l-(2,6-Dihidroksi-4-metil-fenil)-2-(4-metoksi-fenil)-etanon (NB 18926-186): U smešu 5-metil-benzen-l,3-diola (0.37 g, 3 mmol) i (4-metoksifenil)-sirćetne kiseline (0.55 g, 3 mmol) dodat je u kapima bor trifluorid dietil eterat (1.5 ml, 12 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 100°C i mešana u toku 2 h. Posle hlađenja na sobnu temepraturu, reakciona smeša je sipana u vodeni natrijum acetat i mešana u toku 5 minuta, a zatim ekstrahovana sa etil acetatom. Organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2S04i koncentrovani u vakumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijopm na silika gelu: eluiranjem sa aceton/etil acetat/heksan (12:4:100) i dobijeno je naslovno jedinjenje (0.24 g, 29%) kao žuta čvrsta supstanca; eluiranjem sa aceton/etil acetat/heksan (15:5:100) i dobijen je l-(2,4-dihidroksi-6-metil-fenil)-2-(4-metoksi-fenil)-etanon (0.48 g, 59%>) kao žuta čvrsta supstanca.

B. 2-[3-(4-Metoksi-benzil)-6-metil-lH-indazol-4-iloksi]-(3-D-glukopiranozid: naslovno jedinjenje je pripremljeno iz dela A istim postupkom koji je opisan u Primeru 1, deo D i deo E.<*>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.22 (d, J=8.69 Hz, IH), 6.87 (s, IH), 6.78 (d, J=8.57 Hz, 2H), 6.58 (s, IH), 5.12 (d, J=7.64, IH), 4.49 (d, J=15.12 Hz, IH), 4.24 (d, J=15.6 HZ, IH), 3.89 (dd, J=2.07, 12.06 Hz, IH), 3.73 (s, 3H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.58-3.45 (m, 2H), 3.39 (d, J=8.71 Hz, IH), 2.41 (s, 3H). MS: m/z (MH<+>) 431.

Primer 22

2-[3-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-6-metil-lH-indazol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno iz 5-metil-benzen-l,3-diola i (2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-sirćetne kiseline istim postupkom kao što je opisano u Primeru 16.<*>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.16 (s, IH), 7.03 (d, J-7.80 Hz, IH), 6.86 (s, IH), 6.59-6.56 (m, 2H), 5.12 (d, J=7.47 Hz, IH), 4.48-4.43 (m, 3H), 4.23 (d, J=15.07 Hz, IH), 3.90 (dd, J=1.63, 12.03 Hz, IH), 3.70-3.59 (m, 2H), 2.57-3.51 (m, 2H), 3.48-3.35 (m, IH), 3.11 (d, J=8.73 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H). MS: m/z (MH<4>) 443.

H. Biološki primeri

PRIMER 1

Materijali i postupci

Kloniranje cDNK humanog SGLT1 i humanog SGLT2 i konstrukcija ekspresionog vektora kod sisara: cDNK humanog SGLT1 (Genbank M24847) klonirana je iz čovečijeg tankog creva. cDNK humanog SGLT2 (Genbank M95549) klonirana je iz čovečijeg bubrega. Obe potpune cDNK su sub-klonirane u pcDNK i sekvencirane da bi se potvrdio integritet konstrukta.

Generacije CHO-K1 ćelija vrše stabilnu ekspresiju humanog SGLT1 i humanog SGLT2: Transfekcija CHO-K1 ćelija izvršena je upotrebom reagensa DMRIE-C{ Life Technologies, Gaithersburg, MD).Zatim su transfektanti odabrani u prisustvu antibiotika G418( Gibco- BRL, GrandIsland, NY)pri 400 ug/ml. Zatim je izvršena karakterizacija pojedinih klonova korišćenjem funkcionalnih testova koji su opisani u daljem tekstu.

Test prenosa glukoze zavisan od natrijuma na bazi ćelija: Zatim su linije ćelija koje vrše stabilnu ekspresiju čovečijeg SGLT1 ili SGLT2 korišćene za funkcionalne analize apsorpcije glukoze zavisne od Na+. Ukratko, ćelije su stavljane na ploče u gustini od 65.000 ćelija po bunarčiću na ploči sa 96 bunarčića i ostavljene 48 časova da rastu. Ćelije se posle toga oprane jedan put puferom za test (50 mM HEPES pH 7,4, 20 mM Tris, 5 mM KC1, 1 raM MgCl2, 1 mM CaCl2, i 137 mM NaCl) i tretirane sa jedinjenjem 15 minuta u odsustvu ili prisustvu NaCl. Ćelije su zatim obeležene sa l4C-a-metilglukopiranozidom (AMG, Sigma, St. Louis, MO), analogom glukoze koji se ne metaboliše, specifičnim za prenosnike glukoze zavisne od natrijuma kao što je opisano ranije (Peng, H. And Lever J.E. Post/transcriptional regulation of Na<+>/glucose cotransporter (SGLT1) gene expression in LLC-PL1 cells. J Biol Chem 1995; 270:20536-20542). Posle 2 časa, obeležene ćelije su oprane tri puta ledeno-hladnim PBS. Po aspiraciji, ćelije su učinjene rastvorljivim korišćenjem Microsoft 20 (Packard, Meriden, CT) a količina apsorpcije<14>C-AMG zavisne od Na određena je merenjem radioaktivnosti. Ploče su brojane u TopCount (Packard, Meriden, CT). Rezultati su dati kao % inhibicije ili vrednost IC50iz reprezentativnog eksperimenta. Za funkcionalne testove variranje je bilo tipično u okviru 20%.

PRIMER 2

Invivo test efikasnosti

Mužjaci pacova Zucker Diabetic Fatty (7-8 nedelja) dobijeni su iz Charles River. Životinje su držane na 12-časovnom ciklusu svetlost/tama u sobi sa kontrolisanom temperaturom. Životinje su imale ad libitum pristup hrani (standardna dijeta za glodare Purina 5008) i vodi. Životinjama je uskraćena hrana na 12 časova pre početka eksperimenta. U jutro eksperimenta, životinjama je davan nosač (0,5% metilceluloza) ili jedinjenje oralno preko oralno gavažom (1 ml/kg). Posle jednog časa, životinje su izazivane primanjem oralno glukoze (4 ml/kg 50%> rastvora) i odmah stavljene u kaveze za metabolizam. Životinjama je dat slobodan pristup vodi, a urin je skupljan 4 časa. Količina glukoze u urinu određena je korišćenjem Trinder reagensa (Sigma).

PRIMER 3

Uticaji na glukozu u plazmi, insulin u plazmi, trigliceride u plazmi

slobodne masne kiseline u plazmi, težinu jetre i telesnu težinu

Da bi se ispitao uticaj inhibitora SGLT u kombinaciji sa nekim agonistom RXR, ženkama db/db miševa (6-7 nedelja starosti/Jackson Labs, ME) 11 dana je svakodnevno dava nosač (0,5% metilceluloza), agonist RXR (0,1 - 10 mpk (mg/kg)), T-1095 (100 mpk) ili RXR agonist plus inhibitor SGLT. Miševi (n=8 životinja po grupi) primaju jedinjenja koja se testiraju ili nosač oralno gavažom u količini od 10 ml/kg telesne težine. Telesna težina se beleži dana 1, pre doziranja, i na dana 4, 8 i 11. Osamnaest časova posle poslednje doze, miševi se mere i anesteziraju sa C02/ 02(70:30). Miševima se onda pušta krv preko punkture retro-orbitalnog sinusa u heparinizovane polipropilenske epruvete od 2 ml na ledu. Uzorci plazme se ispituju na glukozu, insulin, trigliceride i slobodne masne kiseline. Jetre se vade, mere i zamrzavaju.

Inhibitori SGLT i agonisti RXR imaju distinktne mehanizme delovanja. Može se primetiti poboljšana kontrola glikemije, merena kao sniženje glukoze u plazmi, insulina u plazmi, slobodnih masnih kiselina u plazmi, ili triglicerida u plazmi, ili njihovih kombinacija, pri nižim koncentracijama nekog agonista RXR kada se daje u kombinaciji sa nekim inhibitorom SGLT. Stoga se za efekte nekog agonista RXR na gornjim parametrima može primetiti skretanje u levo na krivulji reagovanja na dozu. Pored toga, dobijanje na težini zapaženo posle tretmana sa agonistima RXR je manje naglašeno kad se oni daju sa inhibitorom SGLT, pošto se izazivanje inhibitora SGLT da se glukoza izlučuje preko urina i kalorije gube iz tela demonstrira smanjenjem težine ili dobijanja na težini. Isto tako, pošto inhibitori SGLT izazivaju blagu diurezu, oticanje (i edematozno dobijanje na težini) koji se obično primećuju posle tretiranja agonistima RXR mogu biti manje naglašeni ili odsutni. Smanjenje količine agonista RXR potrebnog da se postigne efikasnost sa svoje strane poboljšava profil neželjenih efekata. U smanjene neželjene efekte se mogu uključiti takva stanja kao što su masna jetra, povećana težina jetre, dobijanje na telesnoj težini, dobijanje na težini srca, otoci, srčana hipertrofija, hipertrofija jetre, hipoglikemija, i hepatotoksičnost, ili bilo koja njihova kombinacija.

PRIMER 4

Uticaji na glukozu u plazmi, HbAlc, hematokrit, insulin u plazmi,

trigliceride u plazmi, slobodne masne kiseline u plazmi, ukupni

holesterol, HDL, nivoe lekova u plazmi, težinu jetre, težinu srca, sadržaj

masti i telesnu težinu

Da bi se ispitao uticaj nekog inhibitor SGLT u kombinaciji sa nekim agonistom RXR, mužjacima ZDF pacova (starosti 6 nedelja/GMI) 28 dana se svakodnevno daje nosač (0,5% metilceluloza), agonist RXR (0,1 mpk - 10 mpk), inhibitor SGLT (3-100 mpk), ili neki agonist RXR plus inhibitor SGLT. Pacovi (n=8 životinja po grupi) primaju opitna jedinjenja ili nosač oralno gavažom u količini od 2 ml/kg telesne težine. Telesna težina se beleži dana 1, pre doziranja, i dva puta nedeljno u toku trajanja ispitivanja. Jedan čas posle poslednje doze, pacovi se mere i anesteziraju sa C02/02(70:30). Pacovima se onda pušta krv preko punkture retro-orbitalnog sinusa u heparinizovane polipropilenske epruvete od 2 ml na ledu. Pacovi su onda izazivani primanjem oralno glukoze (2 ml/kg p.o.) i stavljeni u kaveze za metabolizam radi sakupljanja urina (4 časa). Životinje su zatim žrtvovane, vade im se masni jastučići epididimisa, jetre, i srca, mere i zamrzavaju radi histološkog ispitivanja. Uzorci plazme se zatim ispituju na glukozu, HbAlC, insulin, hematokrit, nivo lekova u plazmi, ukupni holesterol, HDL, slobodne masne kiseline, i trigliceride. Meri se volumen urina, i glukoza, protein, osmolarnost, elektroliti (Na, K, Cl) BUN i kreatinin.

Inhibitori SGLT i druga antidijabetička sredstva, kao i agonisti RXR imaju distinktne mehanizme delovanja. Može se primetiti poboljšana kontrola glikemije, merena kao sniženje glukoze u plazmi, HbAlc, insulina u plazmi, ili triglicerida u plazmi, ili njihovih kombinacija, pri nižim koncentracijama agonista RXR kada se daje u kombinaciji sa nekim inhibitorom SGLT. Stoga se za efekte nekog agonista RXR na gornjim parametrima može primetiti skretanje u levo na krivulji reagovanja na dozu. Pored toga, zapaženo dobijanje na težini posle tretmana sa agonistima RXR je manje naglašeno kad se oni daju sa inhibitorom SGLT, pošto se uticaj inhibitora SGLT da se glukoza izlučuje preko urina i kalorije gube iz tela demonstrira smanjenjem težine ili dobijanja na težini. Isto tako, pošto inhibitori SGLT izazivaju blagu diurezu, oticanje (i edematozno dobijanje na težini) koji se obično primećuju posle tretiranja agonistima RXR mogu biti manje naglašeni ili odsutni. Ovo se može demonstrirati usporenjem povećanja težine srca izazvanog agonistima RXR. Smanjenje količine agonista RXR potrebnog da se postigne efikasnost sa svoje strane poboljšava profil neželjenih efekata. U smanjene neželjene efekte se mogu uključiti takva stanja kao što su masna jetra, povećana težina jetre, dobijanje na telesnoj težini, dobijanje na težini srca, otoci, srčana hipertrofija, hipertrofija jetre, hipoglikemija, i hepatotoksičnost, ili bilo koja njihova kombinacija.

Gornji primeri mogu isto tako da pokažu da oralno davanje nekog inhibitora SGLT u kombinaciji sa nekim anti-dijabetičkim sredstvom, kao što je modulator RXR poboljšava status drugih markera šećerne bolesti uključujući nivo glikozilovanog hemoglobina (Hgb A1C). Naročito, oralno davanje nekog inhibitora SGLT u kombinaciji sa jednim ili više antidijabetičkih sredstava može da smanji telesnu težinu ili dobijanje na telesnoj težini, kao i težinu jetre ili dobijanje na težini jetre, u poređenju sa davanjem jednog ili samog antidijabetičkog sredstva.

Prema tome, za lečenje šećerne bolesti, naročito šećerne bolesti tipa II, ili Sindroma X, može se koristiti neko jedinjenje Formule (II) u kombinaciji sa jednim ili više anti-dijabetičkih sredstava, kao što je agonist RXR koji povećava osetljivost na insulin, obuhvatajući davanje ponovljenih oralnih doza jedinjenja Formula I u opsegu od oko 25 to 1000 mg jedanput ili dvaput dnevno i ponovljene doze anti-dijabetičkog sredstva u zajednički efektivnim dozama. Zajednički efektivnu dozu za anti-dijabetička sredstva koja je opisana ovde mogu lako odrediti stručnjaci u ovom polju na osnovu standardnih smernica za doziranje. Takvo kombinovano davanje može biti naročito efikasno za postizanje smanjenja telesne težine, dobijanja na telesnoj težini, težine jetre, ili dobijanja na težini jetre kod subjekta.

Pored toga, postupak koji obuhvata (a) davanje subjektu zajednički efektivne količine nekog inhibitora reapsorpcije glukoze; i (b) davanje subjektu zajednički efektivne količine nekog anti-dijabetičkog sredstva kao stoje neki modulator RXR, može se koristiti za smanjenje telesne težine, dobijanja na telesnoj težini, ili težine jetre kod subjekta kome je to potrebno, gde kombinovano davanje može biti bilo kojim redosledom, a kombinovane zajednički efektivne količine pružaju željeni terapeutski efekat.

Isto tako, postupak koji obuhvata (a) davanje subjektu zajednički efektivne količine nekog inhibitora reapsorpcije glukoze; i (b) davanje subjektu zajednički efektivne količine nekog anti-dijabetičkog sredstva može se koristiti za kontrolu telesne težine, dobijanja na telesnoj težini, težine jetre ili dobijanja na težini jetre kod subjekta koji ima šećernu bolest, Sindrom X, ili simptome ili komplikacije povezane sa njima, gde kombinovano davanje može biti bilo kojim redosledom, a kombinovane zajednički efektivne količine pružaju željeni terapeutski efekat.

Optimalne doze koje treba davati mogu lako odrediti stručnjaci u ovom polju, a one će varirati sa određenim jedinjenjem koje se koristi, načinom davanja, jačinom preparata i stadijuma stanja bolesti. Pored toga, faktori koji su povezani sa određenim pacijentom koji se tretira, uključujući pol pacijenta, starost, težinu, način ishrane, vreme davanja i druga istovremena oboljenja, dovodiće do potrebe da se doziranje prilagođava.

Mada gornji opis prikazuje principe ovog pronalaska, sa primerima koji su dati u svrhu njegovog ilustrovanja, podrazumeva se da u praksi ovaj pronalazak obuhvata i sve uobičajene varijacije, adaptacije i/ili modifikacije kako nailaze, u opsegu sledećih patentnih zahteva i njihovih ekvivalenata.

Claims (51)

1. Jedinjenje formule (II): gde Rije H ili CM alkil; R2 je H, F, Cl, metoksi ili Ci.3alkil; Q je -<CH2)n- gde je n 0, 1 ili 2; ili gde R<2>je H, F, Cl ili metoksi, Q može takođe biti izabran od -CH2-S; Z je supstituisan ili nesupstituisan, i odabran je od C3_7cikloalkil, fenil, benzhidril, 5- ili 6-člani heteroaril sa 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S, jedan biaril, jedan 9- ili 10-člani spojeni biciklil (kao što je naftil) i spojeni heterobiciklil, gde pomenuti spojeni heterobiciklil ima između 1 i 4 heteroatoma nezavisno odabrana od N, OiS; P = H ili acetil; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R<1>je H.

3. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R 2 j*e H, metil ili etil

4. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde Qje -(CH2)n- i nje 1 ili 2.

5. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je Z nezavisno supstituisan sa 1 i 3 supstituenta nezavisno odabranih od Ci_4alkoksi, Ci_4alkil, C3.6cikloalkil, halo, hidroksi, cijano, amino, Ci_4alkiltio, Ci_4aminoalkil, mono- i di(Ci_4alkil)amino, fenil, 5-6-članih heterociklil koji sadrži između 1 i 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, S i O; i gde supstituenti na Z mogu biti dalje nezavisno supstituisani sa između 1 i 3 supstituenta nezavisno odabrana od Ci_4alkoksi, Ci.4alkil, halo, hidroksi, cijano, amino, CMalkiltio, fenoksi, -CONR R , -NHS02R, - S02NR<a>R<b>gde svaki R<a>i R<b>su nezavisno izabrani od H i Ci_4alkil.

6. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde Z je fenil, ciklopentil, cikloheksil, 4-supstituisani ciklohksil, 2- ili 3- supstituisani ciklopentil, 4-supstituisani fenil, 3,4-disupstituisani fenil, supstituisani tiofenil, tiofenil, biaril, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, 4-supstituisani piridil, benzo[b]tienil, benzotiofenil, indanil, naftil, 5,6,7,8-tetrahidronaftil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil ili benzo[l,4]dioksan.

7. Jedinjenje prema zahtevu 5, gde Z je nesupstituisan ili supstituisan sa između 1 i 2 supstituenta nezavisno odabrana od metoksi, etoksi, fluoro, hloro, metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil i fenil.

8. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde Z je bifenil, 4-etilfenil, (4-propil)fenil, 4-metoksifenil, 4-etoksifenil, 4-metiltiofenil, benzofuran-5-il, dihidrobenzofuran-5-il, naftil ili dihidrobenzofuran-6-il ili (5-etiltio)fenil.

9. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde Rije H; i R2 je H, metil, etil, propil ili izopropil.

10. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde Q je -(CH2)n-, nje 1 ili 2; a R2 je H, metil ili etil.

Ujedinjenje prema zahtevu 10, gde Rije metil.

12. Jedinjenje prema zahtevu 1, gdeR\je H, metil ili etil; gde Q je - (CH2)n-; nje 1 ili 2; Zje fenil, ciklopentil, cikloheksil, 4-supstituisani cikloheksil, 2- ili 3-supstituisani ciklopentil, 4-supstituisan fenil, 3,4-disupstituisani fenil, supstituisani tiofen, tiofenil, biaril, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, 4-supstituisani piridil, benzo[b]tienil, benzotiofenil, indanil, naftil, 5,6,7,8-tetrahidronaftil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, ili benzo[l,4]dioksan; i gde Z je nesupstituisan ili supstiuisan sa između 1 i 2 supstituenta nezavisno izabrana od metoksi, etoksi, fluoro, hloro, metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil i fenil.

13. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R je H, metil ili etil; gde Q je - (CH2)n-; n je 1 ili 2; i Z je bifenil, 4-etilfenil, (4-propil)fenil, 4-metoksifenil, 4-etoksifenil, 4-metiltiofenil, benzofuran-5-il, dihidrobenzofuran-5-il, naftil ili dihidrobenzofuran-6-il ili (5-etiltio)fenil.

14. Jedinjenje prema zahtevu 1, odabrano od 2-{3-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-6-metil-lH-indazol-4-iloksi}-<p->D-glukopiranozid; 2-[3-(2-benzofuran-5-il-etil)-6-metil-lH-indazol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozid; 2-{3-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etil] -1,6-dimetil-1 H-indazol-4-iloksi} -(3-D-glukopiranozid; 2- {3 -[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-6-etil-lH-indazol-4-iloksi}-P-D-glukopiranozid i 2-{3-[4-(metoksi-benzil)-6-metil-lH-indazol-4-iloksi]-1,6-dimetil} -P-D-glukopiranozid.

15. Jedinjenje prema zahtevu 1, odabrano od 2-[3-(benzofuran-5-il-etil)-lH-indazol-4-iloksi]-(3-D-glukopiranozid; 2-{3-[2-(6-metoksi-naftalen-2-il)-etil]-6-metil-lH-indazol-4-iloksi}-P-D-glukopiranozid; 2-{3-[2-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-6-il)-etil]-6-metil-lH-indazol-4-iloksi}-P-D-glukopiranozid; 2-{3-[2-(4-etoksi-fenil)-etil]-6-metil-lH-indazol-4-iloksi}-P-D-glukopiranozid; 2-{6-metil-3-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-etil]-1 H-indazol-4-iloksi} -P-D-glukopiranozid; 2-[6-metil-3-(2-naftalen-2-il)-etil]-lH-indazol-4-iloksi}-p-D-glukopiranozid; 2-{3-[2-(4-metoksi-fenil)-etil]-6-metil-lH-indazol-4-iloksi}-P-D-glukopiranozid; 2-{3-[2-(6-metoksi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-etil]-6-metil-HI-indazol-4-iloksi}-p-D-glukopiranozid i 2-[3-(2-benzofuran-5-il-etil)-6-metil-lH-indazol-4-iloksij-6-O-acetil-P-D-glukopiranozid.

16. Jedinjenje prema zahtevu 1, izabarno od 2-{3-[2-(6-metoksi-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-etil]-6-metil-1 H-indazol-4-iloksi} -P-D glukopiranozid; 2-{3-[2-(4-hloro-fenil)-etil]-6-metil-lH-indazol-4-iloksi} -P-D-glukopiranozid; 2- [3-(4-metoksi-fenilsulfanilmetil)-1H-indazol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozid; 2-[3-(2-cikloheksil-etil)-6-metil-lH-indazol-4-iloksi]-P-D-glukopiranozid; 2-[3-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-6-metil-1 H-indazol-4-iloksi]-P-D-glukopiranozid; 2-{3-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-6-metil-lH-indazol-4-iloksi}-P-D-glukopiranozid; 2-{3-[2-(4-metansulfonilamino-fenil)-etil]-6-metil-lH-indazol-4-iloksi}-P-D-glukopiranozid i 2-{3-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-6-metil-1 H-indazol-4-iloksi} -6-O-acetil-P-D-glukopiranozid.

17. Jedinjenje prema zahtevu 1, izabano od 2-[3-(4-etil-benzil)-6-metil-lH-indazol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozid; 2-[6-metil-3-(4-propil-benzil)-lH-indazol-4-iloksi]-P-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-metilsulfanil-benzil)-6-metil-1 H-indazol-4-iloksi]-P-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-bifenil)-6-metil-lH-indazol-4-iloksi]-P-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-ciklopropil-benzil)-6-metil-lH-indazol-4-iloksi]-P-D-glukopiranozid; i 2-[3-(5-etiltiofen-2-ilmetil)-6-metil-lH-indazol-4-iloksi]-P-D-glukopiranozid.

18. Jedinjenje prema zahtevu 1, izabrano od 2-{3-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-6-metil-1 H-indazol-4-iloksi} -P-D-glukopiranozid; 2-[3-(2-benzofuran-5-il-etil)-6-metil-1 H-indazol-4-iloksi]-P-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-etil-benzil)-6-metil-lH-indazol-4-iloksi]-P-D-glukopiranozid i 2-[3-(5-etiltiofen-2-ilmetil)-6-metil-lH-indazol-4-iloksi]-P-D-glukopiranozid.

19. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje iz zahteva 1, 5, 6, 11, 12, 14, 15, 16, 17 ili 18 i farmaceutski prihvatljiv nosač.

20. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje iz zahteva 14.

21. Postupak lečenja šećerne bolesti kod sisara, koji obuhvata davanje sisaru kome je to lečenje potrebno efektivne količine farmaceutske kompozicije iz zahteva 19.

22. Postupak prema zahtevu 21, gde je pomenuta šećerna bolest, šećerna bolest tipa II.

23. Postupak snižavanja glukoze u serumu kod sisara, koji obuhvata davanje sisaru kome je potrebno lečenje efektivne količine farmaceutske kompozicije iz zahteva 19.

24. Postupak lečenja pogoršane tolerancije na glukozu kod nekog sisara, koji obuhvata davanje sisaru kome je potrebno lečenje efektivne količine farmaceutske kompozicije iz zahteva 19.

25. Postupak lečenja ili inhibicije pogoršane tolerancije na glukozu, koji obuhvata davanje sisaru kome je potrebno lečenje efektivne količine farmaceutske kompozicije iz zahteva 19.

26. Postupak snižavanja indeksa telesne mase, telesne težine, ili procenta masti u telu, koji obuhvata davanje sisaru kome je potrebno lečenje efektivne količine farmaceutske kompozicije iz zahteva 19.

27. Postupak prema zahtevu 26, gde je pomenuto sniženje indeksa telesne mase postupak za tretiranje gojaznosti ili stanja prevelike težine.

28. Postupak inhibiranja prenosnika natrijum glukoze u ćeliji izlaganjem pomenute ćelije jedinjenju iz zahteva 1 ili njegovom metabolitu.

29. Postupak lečenja šećerne bolesti ili Sindroma X, ili simptoma ili komplikacija povezanih sa njima kod subjekta, koji obuhvata (a) davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne količine jedinjenja formule (II); i (b) davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne količine drugog anti-dijabetičkog sredstva, s tim što je pomenuto kombinovano davanje bilo kojim redosledom a kombinovane zajednički efektivne količine pružaju željeni terapeutski efekat.

30. Postupak prema zahtevu 29, gde su šećerna bolest ili Sindrom X, ili simptomi ili komplikacije povezani sa njima odabrani od IDDM, NIDDM, IGT, IFG, gojaznosti, nefropatije, neuropatije; retinopatije, ateroskleroze, sindroma policističnih jajnika, hipertenzije, ishemije, moždanog udara, srčanog oboljenja, poremećaja iritiranih creva, upale i katarakte.

31. Postupak prema zahtevu 29, gde je šećerna bolest ili Sindrom X, ili simptomi ili komplikacije povezani sa njima IDDM.

32. Postupak prema zahtevu 29, gde je šećerna bolest ili Sindrom X, ili simptomi ili komplikacije povezani sa njima NIDDM.

33. Postupak prema zahtevu 29, gde je šećerna bolest ili Sindrom X, ili simptomi ili komplikacije povezani sa njima IGT ili IFG.

34. Postupak prema zahtevu 29, koji dalje obuhvata davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne količine trećeg anti-dijabetičkog sredstva.

35. Postupak prema zahtevu 34, gde je treće anti-dijabetičko sredstvo odabrano od (aa) insulina, (bb) analoga insulina, (cc) modulatora lučenja insulina, i (dd) sekretagoga insulina.

36. Postupak prema zahtevu 29, gde je inhibitor reapsorpcije glukoze jedan inhibitor SGLT.

37. Postupak prema zahtevu 36, gde je inhibitor reapsorpcije glukoze jedan inhibitor SGLT1.

38. Postupak prema zahtevu 36, gde je inhibitor reapsorpcije glukoze jedan inhibitor SGLT2.

39. Postupak prema zahtevu 36, gde je inhibitor reapsorpcije glukoze jedno jedinjenje Formule (II) ili neki optički izomer, enantiomer, diastereomer, racemat ili njihova racemska smeša, estar, oblik proleka, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

40. Postupak prema zahtevu 29, gde je zajednički efektivna količina nekog inhibitora SGLT od oko 10 do 1000 mg.

41. Postupak prema zahtevu 29, gde je zajednički efektivna količina nekog inhibitora SGLT količina dovoljna da snizi skok glukoze u plazmi posle obroka.

42. Postupak inhibicije početka šećerne bolesti ili Sindroma X, ili simptoma ili komplikacija povezanih sa njima kod subjekta, koji obuhvata (a) davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne količine jedinjenja formule (II); i (b) davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne količine drugog anti-dijabetičkog sredstva, s tim što je pomenuto kombinovano davanje bilo kojim redosledom a kombinovane zajednički efektivne količine pružaju željeni profilaktički efekat.

43. Postupak prema zahtevu 42, gde je pomenuti početak od pred-dijabetičkog stanja do NIDDM.

44. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje formule (II), drugo anti-dijabetičko sredstvo i neki farmaceutski prihvatljiv nosač.

45. Postupak za formulisanje farmaceutske kompozicije, koji se sastoji od formulisanja zajedno jedinjenja formule (II), drugog antidijabetičarskog sredstva i farmaceutski prihvatljivog nosača.

46. Postupak dobijanja farmaceutske kompozicije koji obuhvata mešanje jednog ili više jedinjenja formule (II) u kombinaciji sa drugim anti-dijabetičkim sredstvom za pripremu leka za tretiranje stanja odabranog od IDDM, NIDDM, IGT, IFG, gojaznosti, nefropatije, neuropatije; retinopatije, ateroskleroze, sindroma policističnih jajnika, hipertenzije, ishemije, moždanog udara, srčanog oboljenja, poremećaja iritiranih creva, upale i katarakte.

47. Postupak inhibicije napredovanja pred-dijabetičkog stanja kod nekog subjekta u dijabetičko stanje koji obuhvata (a) davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne količine jedinjenja formule (II); i (b) davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne količine drugog anti-dijabetičkog sredstva, s tim što je pomenuto kombinovano davanje bilo kojim redosledom a kombinovane zajednički efektivne količine pružaju željeni terapeutski efekat.

48. Postupak prema zahtevu 47, gde je pomenuto stanje IGT ili IFG.

49. Postupak prema zahtevu 47, gde je pomenuta inhibicija napredovanja pred-dijabetičkog stanja prevencija napredovanja pred-dijabetičkog stanja u dijabetičko stanje.

50. Postupak prema zahtevu 47, gde je inhibitor reapsorpcije glukoze inhibitor SGLT.

51. Postupak prema zahtevu 47, gde je inhibitor reapsorpcije glukoze neko jedinjenje formule (II), koje po izboru ima jednu ili više hidroksilnih ili diol zaštitnih grupa, ili neki optički izomer, enantiomer, diastereomer, racemat ili racemska smeša, estar, oblik proleka, ili njihovu farmaceutski prihvatljivaO so.