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MX2014013071A - Composiciones pesticidas y procesos relacionados con ellas. - Google Patents

Composiciones pesticidas y procesos relacionados con ellas.

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Publication number
MX2014013071A
MX2014013071A MX2014013071A MX2014013071A MX2014013071A MX 2014013071 A MX2014013071 A MX 2014013071A MX 2014013071 A MX2014013071 A MX 2014013071A MX 2014013071 A MX2014013071 A MX 2014013071A MX 2014013071 A MX2014013071 A MX 2014013071A
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MX
Mexico
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substituted
unsubstituted
methyl
alkyl
sodium
Prior art date
Application number
MX2014013071A
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English (en)
Inventor
Ricky Hunter
Negar Garizi
David A Demeter
Tony K Trullinger
Noormohamed M Niyaz
Daniel Knueppel
Christian T Lowe
Ann M Buysse
Yu Zhang
Asako Kubota
Paul Renee Leplae
Martin J Walsh
Akshay Patny
Frank Wessels
Original Assignee
Dow Agrosciences Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dow Agrosciences Llc filed Critical Dow Agrosciences Llc
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Abstract

Este documento describe moléculas que tienen la siguiente fórmula (I): (ver Fórmula) y procesos relacionados con ellas.

Description

COMPOSICIONES PESTICIDAS Y PROCESOS RELACIONADOS CON ELLAS REFERENCIAS CRUZADAS A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica la prioridad y el beneficio de la solicitud de patente provisional U.S. con número de serie 61/639,274 -que se presentó el 27 de abril de 2012. El contenido completo de esta solicitud provisional se incorpora en la presente por referencia a esta solicitud.
CAMPO DE LA DESCRIPCIÓN Esta descripción se refiere al campo de los procesos para producir moléculas que son de utilidad como pesticidas (por ejemplo, acaricidas, insecticidas, molusquicidas y nematicidas), dichas moléculas y procesos de uso de tales moléculas para controlar plagas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las plagas causan millones de muertes humanas alrededor del mundo por año. Por otra parte, hay más de diez mil especies de plagas que causan pérdidas en agricultura. Las pérdidas agrícolas a nivel mundial ascienden a miles de millones de dólares estadounidenses por año.
Las termitas producen daños a todos los tipos de estructuras privadas y públicas. Las pérdidas por daños causados por termitas a nivel mundial ascienden a miles de millones de dólares estadounidenses por año.
Las plagas de alimentos almacenados comen y adulteran la comida almacenada. Las pérdidas almacenadas a nivel mundial ascienden a miles de millones de dólares estadounidenses por año, pero, con mayor importancia, privan a la gente de comida necesaria.
Hay una necesidad aguda de nuevos pesticidas. Ciertas plagas están desarrollando resistencia a pesticidas en el uso corriente. Cientos de especies de plagas son resistentes a uno o varios pesticidas. El desarrollo de resistencia a algunas de viejos pesticidas, como DDT, los carbamatos y los organofosfatos, es bien conocido. Pero se ha desarrollado resistencia incluso a algunos de los nuevos pesticidas.
En consecuencia, por muchas razones, incluyendo las razones anteriores, hay una necesidad de nuevos pesticidas.
DEFINICIONES Los ejemplos dados en las definiciones son en general no exhaustivos y no se deben construir como limitativos de la invención revelada en este documento. Se entiende que un sustituyente debe cumplir con las reglas de los enlaces químicos y las limitaciones de compatibilidad estérica en relación con la molécula particular a la que se unen.
Alquenilo" implica un sustituyente acíclico, insaturado (al menos un enlace doble de carbono-Carbono), ramificado o no ramificado, que consiste en carbono e hidrógeno, por ejemplo, vinilo, alilo, butenilo, pentenilo y hexenilo.
Alqueniloxi" implica un alquenilo que también consiste en un enlace simple de carbono-Oxígeno, por ejemplo, aliloxi, buteniloxi, penteniloxi, hexeniloxi.
"Alcoxi" implica un alquilo que también consiste en un enlace simple de carbono-Oxígeno, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y rerc-butoxi.
"Alquilo" implica un sustituyente acíclico, saturado, ramificado o no ramificado que consiste en carbono e hidrógeno, por ejemplo, metilo, etilo, alquilo (C3) que representa n-propilo e isopropilo), alquilo (C4) que representa n-butilo, sec-butilo, isobutilo y rere-butilo.
"Alquinilo" implica un sustituyente acíclico, insaturado (al menos un enlace triple de carbono-Carbono), ramificado o no ramificado que consiste en carbono e hidrógeno, por ejemplo, etinilo, propargilo, butinilo y pentinilo.
Alquiniloxi" implica un alquinilo que consiste también en un enlace simple de carbono-Oxígeno, por ejemplo, pentiniloxi, hexiniloxi, heptiniloxi y octiniloxi.
"Arilo" implica un sustituyente cíclico aromático que consiste en hidrógeno y carbono, por ejemplo, fenilo, naftilo y bifenilo.
"(Cx-Cy)" donde los subíndices "x" e "y" son números enteros como 1, 2 ó 3, implica el rango de átomos de carbono para un sustituyente - por ejemplo, alquilo (C^-C4) implica metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y ferc-butilo, cada uno de modo individual.
"Cicloalquenilo" implica un sustituyente monocíclico o policíclico insaturado (al menos un enlace doble de carbono-Carbono) que consiste en carbono e hidrógeno, por ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, norbornenilo, biciclo[2,2,2]octenilo, tetrahidronaftilo, hexahidronaftilo y octahidronaftilo.
"Cicloalqueniloxi ' implica un cicloalquenilo que también consiste en un enlace simple de carbono-Oxígeno, por ejemplo, ciclobuteniloxi, ciclopenteniloxi, norborneniloxi y biciclo[2,2,2]octeniloxi.
"Cicloalquilo" implica un sustituyente monocíclico o policíclico saturado que consiste en carbono e hidrógeno, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, norbornilo, biciclo[2,2,2]octilo y decahidronaftilo.
"Cicloalcoxi" implica un cicloalquilo que también consiste en un enlace simple de carbono-Oxígeno, por ejemplo, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, norborniloxi y biciclo[2,2,2]octiloxi.
"Halo" implica fluoro, cloro, bromo e yodo.
Haloalcoxi" implica un alcoxi que también consiste en, de uno al número máximo posible de halos iguales o diferentes, por ejemplo, fluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2-difluoropropoxi, clorometoxi, triclorometoxi, 1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi y pentafluoroetoxi.
"Haloalquilo" implica un alquilo que también consiste en de uno al número máximo posible de halos iguales o diferentes, por ejemplo, fluorometilo, trifluorometilo, 2,2-difluoropropilo, clorometilo, triclorometilo y 1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetilo.
"Heterociclilo" implica un sustituyente cíclico que puede estar completamente saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, donde la estructura cíclica contiene al menos un carbono y al menos un heteroátomo, donde dicho heteroátomo es nitrógeno, azufre u oxígeno. En el caso del azufre, ese átomo puede estar en otros estados de oxidación como un sulfóxido y sulfona. Los ejemplos de heterociclilos aromáticos incluyen, pero sin limitación, benzofuranilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzotiazolilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolinilo, oxazolilo, ftalazinilo, pirazinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolinilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo y triazolilo. Los ejemplos de los heterociclilos completamente saturados incluyen, pero sin limitación, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo y tetrahidropiranilo. Los ejemplos de heterociclilos parcialmente insaturados incluyen, pero sin limitación, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 4,5-dihidro-oxazolilo, 4,5-dihidro-1 H-pirazolilo, 4,5-dihidro-isoxazolilo y 2,3- dihidro-[1 ,3,4]-oxad¡azolilo. Los ejemplos adicionales incluyen los siguientes tietanilo óxido de tietanilo dióxido de tietanilo.
Descripción Detallada de la Invención Este documento describe moléculas que tienen la siguiente fórmula ("Fórmula Uno"): en donde (a) A es enlace de unión lace de unión A2 (b) R1 es H, F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo d-Ce sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C-t-C6 sustituido o no sustituido, alqueniloxi d-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C-|-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o no sustituido, arilo C6-C2o sustituido o no sustituido, heterociclilo CrC20 sustituido o no sustituido, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1 )N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, S(0)nR9, S(0)nOR9, S(0)nN(R9)2 o R9S(0)nR9, en donde cada uno de dicho R1, que está sustituido, tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C-,-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi Ci-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10 cicloalquenilo C3-C10. halocicloalquilo C3-C10. halocicloalquenilo C3-C10 OR9, S(0)nOR9, arilo C6-C2o o heterociclilo Ci-C2o (cada uno de los que puede estar sustituido, puede estar sustituido opcionalmente con R9); (c) R2 es H, F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo C -C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi d-C6 sustituido o no sustituido, alqueniloxi C-,-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C1-C& sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido, arilo C6-C20 sustituido o no sustituido, heterociclilo C-i-C2o sustituido o no sustituido, OR9, C( = X1)R9, C( = X1)OR9, C(=X1 )N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(0)nOR9 o R9S(0)nR9, en donde cada uno de dicho R2, que está sustituido, tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, haloalquilo Ci-Ce, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C^Ce, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10 cicloalquenilo C3-C 0. halocicloalquilo C3-C10 halocicloalquenilo C3-C10. OR9, S(0)nOR9, arilo C6-C20 o heterociclilo C-i-C20 (cada uno de los que puede estar sustituido, puede estar sustituido opcionalmente con R9); (d) R3 es H, F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo d-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, alqueniloxi C-,-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C^Ce sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o no sustituido, arilo C6-C2o sustituido o no sustituido, heterociclilo C1-C20 sustituido o no sustituido, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C( = X1 )R9, SR9, S(0)nOR9 o R9S(0)nR9, en donde cada uno de dicho R3, que está sustituido, tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo Ci-Ce, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C-|-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10 cicloalquenilo C3-C10 halocicloalquilo C3-C10. halocicloalquenilo C3-C10 OR9, S(0)nOR9, arilo C6-C20 o heterociclilo C1-C20 (cada uno de los que puede estar sustituido, puede estar sustituido opcionalmente con R9); (e) si A es (1) A1, entonces A1 es (a) A11 enlace de unión con carbono All donde R4 es H, N02, alquilo C^-Ce sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C^Ce sustituido o no sustituido, cicloalquilo C-i-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido, arilo C6-C2o sustituido o no sustituido, heterociclilo C1-C20 sustituido o no sustituido, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1 )N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, S(0)nOR9 o R9S(0)nR9, en donde cada uno de dicho R4, que está sustituido, tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C^-Ce, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C1-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10 cicloalquenilo C3-C10. halocicloalquilo C3-C10. halocicloalquenilo C3-C 0. OR9, S(0)nOR9, arilo C6-C20 o heterociclilo C^-C2o (cada uno de los que puede estar sustituido, puede estar sustituido opcionalmente con R9), o (b) A12 enlace de unión con nitrógeno A12 donde R4 es un alquilo Ci-C6> (2) A2, entonces R4 es H, F, Cl, Br, I, CN, N02> alquilo d-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C-,-C6 sustituido o no sustituido, alqueniloxi C-i-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C -C6 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o no sustituido, arilo C6-C2o sustituido o no sustituido, heterociclilo Ci-C2o sustituido o no sustituido, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1 )N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(0)nOR9 o R9S(0)nR9, en donde cada uno de dicho R4, que está sustituido, tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo C^Cg, alquenilo C2-C6, haloalquilo C^-CQ, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C^Ce, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10 cicloalquenilo C3-C10. halocicloalquilo C3-C 0. halocicloalquenilo C3-C 0 OR9, S(0)nOR9, arilo C6-C2o o heterociclilo Ci-C20 (cada uno de los que puede estar sustituido, puede estar sustituido opcionalmente con R9); (f) R5 es H, F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi Ci- C6 sustituido o no sustituido, alqueniloxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o no sustituido, arilo C6-C2o sustituido o no sustituido, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1 )R9, SR9, S(0)nOR9 o R9S(0)nR9, en donde cada uno de dicho R5, que está sustituido, tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo Ci-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi d-Cs, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10 cicloalquenilo C3-C10. halocicloalquilo C3-C 0. halocicloalquenilo C3-C10. OR9, S(0)nOR9 o arilo C6-C20 (cada uno de los que puede estar sustituido, puede estar sustituido opcionalmente con R9); (g) (1) si A es A1, entonces R6 es R11. alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi d-Ce sustituido o no sustituido, alqueniloxi C,-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido, arilo C6-C20 sustituido o no sustituido, heterociclilo C -i-C2o sustituido o no sustituido, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1 )N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(0)nOR9, R9S(0)nR9, alquilo d-Ce-arilo C6-C2o (en donde el alquilo y el arilo pueden estar, de modo independiente, sustituidos o no sustituidos), C(=X2)R9, C(=X1)X2R9, R9X2C(=X1)R9, R9X2R9, C( = 0)(alquilo d-C6)S(0)n(alquilo d-C6), C(=0)(alquilo C1-C6)C(=0)0(alquilo d-C6), (alquilo C -C6)OC( = 0)(arilo C6-C20), (alquilo d-C6)OC( = 0)(alquilo d-C6), alquilo d-C6-(ciclohaloalquilo C3-C 0) o (alquenilo C1-C6)C( = 0)0(alquilo C,-C6) o R9X2C(=X1 )X2R9, en donde cada uno de dicho R6 (excepto R11), que está sustituido, tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo d-d, alquenilo C2-C6, haloalquilo Ci-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi d-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C 0 cicloalquenilo C3-C10 halocicloalquilo d-do. halocicloalquenilo d-do. OR9, S(0)nOR9, arilo C6-C20 o heterociclilo C -C20, R9 es arilo (cada uno de los que puede estar sustituido, puede estar sustituido opcionalmente con R9), opcionalmente R6 (excepto R11) y R8 pueden estar conectados en una disposición cíclica, donde opcionalmente dicha disposición puede tener uno o varios heteroátomos seleccionados de O, S o N, en la estructura cíclica que conecta R6 y R8 y (2) si A es A2, entonces R6 es R11. H, alquilo d-sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi d-d sustituido o no sustituido, alqueniloxi d-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo d-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o no sustituido, arilo C6-C20 sustituido o no sustituido, heterociclilo C1-C20 sustituido o no sustituido, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C( = X1 )N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(0)nOR9, R9S(0)nR9, alquilo d-d-arilo C6-C2o (en donde el alquilo y el arilo pueden estar, de modo independiente, sustituidos o no sustituidos), C(=X2)R9, C(=X1)X2R9, R9X2C( = X1)R9, R9X2R9, C( = 0)(alquilo d-C6)S(0)n(alquilo Ci-C6), C( = 0)(alquilo C1-C6)C( = 0)0(alquilo C-C6), (alquilo C1-C6)OC( = 0)(arilo C6-C20), (alquilo C-,-C6)OC( = 0)(alquilo (- Ce), alquilo C^Ce-ícicIohaloalquilo C3-C10) o (alquenilo C1-C6)C(=0)0(alquilo C,-C6) o R9X2C(=X1 )X2R9, en donde cada uno de dicho R6 (excepto R11), que está sustituido, tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo d-Ce, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C -Ce, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C-i0 cicloalquenilo C3-C-|0. halocicloalquilo C3-C10. halocicloalquenilo C3-C10. OR9, S(0)nOR9, arilo C6-C20 o heterociclilo C1-C20, R9 es arilo (cada uno de los que puede estar sustituido, puede estar sustituido opcionalmente con R9), opcionalmente R6 (excepto R11) y R8 pueden estar conectados en una disposición cíclica, donde opcionalmente dicha disposición puede tener uno o varios heteroátomos seleccionados de O, S o N, en la estructura cíclica que conecta R6 y R8; (h) R7 es O, S, NR9 o NOR9; (i) R8 es alquilo C-,-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C^Ce sustituido o no sustituido, alqueniloxi C^-Ce sustituido o no sustituido, cicloalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o no sustituido, arilo C6-C20 sustituido o no sustituido, heterociclilo Ci-C20 sustituido o no sustituido, OR9, OR9S(0)nR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, R9C(=X1)OR9, R9X2C(=X1 )R9X2R9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)(R9S(0)nR9), N(R9)C(=X1 )R9, SR9, S(0)nOR9, R9S(0)nR9 o R9S(0)n(NZ)R9, en donde cada uno de dicho R8, que está sustituido, tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo C^-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo CrC6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C-i-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C 0. cicloalquenilo C3-C10. halocicloalquilo C3-C10. halocicloalquenilo C3-C10 N(R9)S(0)nR9, oxo, OR9, S(0)nOR9, R9S(0)nR9, S(0)nR9, arilo C6-C20 o heterociclilo C C2o (cada uno de los que puede estar sustituido, puede estar sustituido opcionalmente con R9) alternativamente, R8 es R13-S(0)n-R13 en donde cada R13 está seleccionado, de modo independiente, de alquilo C-,-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, alqueniloxi d-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o no sustituido, arilo C6-C20 sustituido o no sustituido, heterociclilo d-C2o sustituido o no sustituido, sustituido o no sustituido S(0)nalquilo Ci-C6, N(alquilo C1-C6)2 sustituido o no sustituido, en donde cada uno de dichos alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alcoxi sustituido, alqueniloxi sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, arilo sustituido, heterociclilo sustituido tiene uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo d-Ce, haloalquenilo C2-C6l haloalquiloxi CrC6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10 cicloalquenilo C3-C10 halocicloalquilo C3-C10. halocicloalquenilo C3-C 0. Oalquilo d-C6, Ohaloalquilo Ci-C6, S(0)nalquilo d-C6, S(0)nOalquilo C,-C6, arilo C6-C20 o heterociclilo C1-C20l alquinilo C2-C6, alcoxi d-C6, N(R9)S(0)nR9, OR9, N(R9)2, R90R9, R9N(R9)2, R9C( = X1)R9, R9C(=X1 )N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, R9N(R9)C( = X1)R9, S(0)nOR9, R9C(=X1)OR9, R90C(=X1)R9, R9S(0)nR9, S(0)nR9, oxo (cada uno de los que puede estar sustituido, puede estar sustituido opcionalmente con R9); (j) R9 es (cada uno, de modo independiente) H, CN, alquilo d-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi d-C6 sustituido o no sustituido, alqueniloxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C 0 sustituido o no sustituido, arilo C6-C2o sustituido o no sustituido, heterociclilo C1-C20 sustituido o no sustituido, S(0)nalquilo d-C6 sustituido o no sustituido, N(alquilo C -C6)2 sustituido o no sustituido, en donde cada uno de dicho R9, que está sustituido, tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo d-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi d-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-Cio. cicloalquenilo C3-Cio. halocicloalquilo C3-C10 halocicloalquenilo C3-C10. Oalquilo C-|-C6, Ohaloalquilo C^-C6, S(0)nalquilo Ci-C6, S(0)nOalquilo Ci-C6, arilo C6-C20 o heterociclilo C-|-C2o; (k) n es 0, 1 ó 2; (I) X es N o CRni donde Rn1 es H, F, Cl. Br, I, CN, N02, alquilo Ci-C8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C^-C6 sustituido o no sustituido, alqueniloxi d-Ce sustituido o no sustituido, cicloalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o no sustituido, arilo C6-C2o sustituido o no sustituido, heterociclilo C1-C20 sustituido o no sustituido, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1 )N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(0)nR9, S(0)nOR9 o R9S(0)nR9, en donde cada uno de dicho Rni que está sustituido, tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo d-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi Ci-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10. cicloalquenilo C3-Ci0. halocicloalquilo C3-Ci0 halocicloalquenilo C3-Ci0. OR9, S(0)nOR9, arilo C6-C20 o heterociclilo C^-C2o (cada uno de los que puede estar sustituido, puede estar sustituido opcionalmente con R9); (m) X1 es (cada uno, de modo independiente) O o S; (n) X2 es (cada uno, de modo independiente) O, S, =NR9 o = NOR9; (o) Z es CN, N02, alquilo d-CeíRQ), C(=X1 )N(R9)2; (p) R11 es Qi(C=C)R12, en donde es un enlace, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalcoxi C2-C10 sustituido o no sustituido, alquilo Ci-C6-OR9 sustituido o no sustituido, alquilo C -C6-S(0)nR9 sustituido o no sustituido, alquilo C-\-C6-S(0)n(=NR9) sustituido o no sustituido, alquilo d-Ce-NRg) sustituido o no sustituido (donde (C=C) está unido directamente con el N por medio de un enlace), alquilo C1-C6-N(R9)2 sustituido o no sustituido, alqueniloxi C^-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o no sustituido, alquilo C0-C6-C( = R7)alquilo C0-C6-R9 sustituido o no sustituido, alquilo C0-C6-C( = R7)OR9 sustituido o no sustituido, alquilo d-Ce-O-alquil C0-C6-C( = R7)R9 sustituido o no sustituido, alquilo C-|-C6-N(R9)(C(=R7)R9) sustituido o no sustituido, alquilo C^-C6-N(R9)(C(=R7)OR9) sustituido o no sustituido, alquilo C0-C6-C( = R7)-alquilo C0-C6-N(R9) sustituido o no sustituido (donde (C=C) está unido directamente con el N por medio de un enlace), sustituido o no sustituido alquilo C0-C6-C( = R7)alqu¡lo C0-C6-N(R9)2, OR9, S(0)nR9, N(R9)R9, arilo C6-C20 sustituido o no sustituido, heterociclilo C1-C20 sustituido o no sustituido, en donde cada uno de dicho Q,, que está sustituido, tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo Ci-C&, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C-,-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi Ci-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10. cicloalquenilo C3-C 0 halocicloalquilo C3-Ci0. halocicloalquenilo C3-C10 OR9, SR9, S(0)nR9, S(0)nOR9, arilo C6-C2o o heterociclilo C1-C2o, R9arilo, alquilo Ci-C6-OR9, alquilo Ci-C6-S(0)nR9 (cada uno de los que puede estar sustituido, puede estar sustituido opcionalmente con R9) opcionalmente Q-i y R8 pueden estar conectados en una disposición cíclica, donde opcionalmente dicha disposición puede tener uno o varios heteroátomos seleccionados de O, S o N, en la estructura cíclica que conecta y R8; (q) R12 es Q (excepto donde Q1 es un enlace), F, Cl, Br, I, Si(R9)3 (donde cada R9 está seleccionado de modo independiente) o R9; y (r) con las siguientes condiciones (1) que R6 y R8 no puedan ser ambos C(=0)CH3, (2) que, cuando A1 es A11. entonces R6 y R8 no forman juntos sistemas de anillos fusionados, (3) que R6 y R8 no se liguen en una disposición cíclica con sólo -CH2-, (4) que si A es A2, entonces R5 no sea C( = 0)OH, (5) que si A es A2 y R6 es H, entonces R8 no sea -(alquilo Ci-C6)-0-(arilo sustituido), y (6) que si A es A2, entonces R6 no sea -(alquilo C^arilo sustituido).
En otra modalidad de esta invención, A es A1.
En otra modalidad de esta invención, A es A2.
En otra modalidad de esta invención, R1 es H.
En otra modalidad de esta invención, R2 es H.
En otra modalidad de esta invención, R3 se selecciona de H o alquilo CrC6 sustituido o no sustituido.
En otra modalidad de esta invención, R3 se selecciona de H o CH3.
En otra modalidad de la invención, si A es A1, entonces A1 es A11.
En otra modalidad de la invención, si A es A1 y A1 es A11. entonces R4 se selecciona de H o alquilo ?^-?ß sustituido o no sustituido o arilo C6-C2o sustituido o no sustituido.
En otra modalidad de la invención, si A es A1 y A1 es A11. entonces R4 se selecciona de CH3, CH(CH3)2 o fenilo.
En otra modalidad de la invención, si A es A1 y A1 es A12, entonces R4 es CH3.
En otra modalidad de esta invención, si A es A2, entonces R4 se selecciona de H o alquilo C -C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C^-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-C20 sustituido o no sustituido, en donde cada uno de dicho R4, que está sustituido, tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br o I.
En otra modalidad de esta invención, si A es A2, entonces R4 es H o alquilo C -C6.
En otra modalidad de esta invención, si A es A2, entonces R4 es H, CH3, CH2CH3, CH = CH2, ciclopropilo, CH2CI, CF3 o fenilo.
En otra modalidad de esta invención, si A es A2, entonces R4 es Br o Cl.
En otra modalidad de esta invención, R5 es H, F, Cl, Br, I o alquilo C-¡-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C^Ce sustituido o no sustituido.
En otra modalidad de esta invención, R5 es H, OCH2CH3, F, Cl, Br o CH3.
En otra modalidad de esta invención, si A es A1, entonces R6 es alquilo C-i-C6 sustituido o no sustituido.
En otra modalidad de esta invención, si A es A2, entonces R6 se selecciona de alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C^-C6 sustituido o no sustituido, C(=X1)R9, C(=X1)X2R9, R9X2R9, C( = 0)(alquilo d-CeíSíO^alquilo C -C6), (alquilo Cr C6)OC( = 0)(arilo C6-C2o), (alquilo Ci-C6)OC( = 0)(alquilo d-Ce) o R9X2C(=X1)X2R9.
En otra modalidad de esta invención, si A es A2, entonces R6 y R8 se conectan en una disposición cíclica, donde opcionalmente dicha disposición puede tener uno o varios heteroátomos seleccionados de O, S o N, en la estructura cíclica que conecta R6 y R8.
En otra modalidad de esta invención, R6 es alquilo d-C6 o alquilo d-C6-fen¡lo.
En otra modalidad de esta invención, R6 es H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2fenilo, CH2CH(CH3)2, CH2ciclopropilo, C( = 0)CH2CH2SCH3, C( = 0)OC(CH3)3, CH2CH = CH2, C(=0)OCH2CH3, C( = 0)CH(CH3)CH2SCH3, ciclopropilo, CD3, CH2OC( = 0)fenilo, C( = 0)CH3, C(=0)CH(CH3)2, CH2OC( = 0)CH(CH3)2, CH2OC( = 0)CH3, C( = 0)fenilo, CH2OCH3, CH2OC(=0)CH2OCH2CH3, CH2CH2OCH3, CH2OC(=0)OCH(CH3)2, CH2CH2OCH2OCH3) CH2CH2OCH3, CH2CH2OC( = 0)CH3, CH2CN.
En otra modalidad de esta invención, R6 es metilo o etilo.
En otra modalidad de esta invención, R7 es O o S.
En otra modalidad de esta invención, R8 se selecciona de alquilo C^Ce sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-C20 sustituido o no sustituido, heterociclilo C1-C20 sustituido o no sustituido, R9C(=X1)OR9, SR9, S(0)nOR9, R9S(0)nR9 o R9S(0)n(NZ)R9.
En otra modalidad de esta invención, R8 es C H (C H 3) C H2SC H3, CH(CH3)2, C(CH3)2CH2SCH3, CH2CH2SCH3, CH2CF3, CH2CH2C( = 0)OCH3, N(H)(CH2CH2SCH3), OCH2CH2SCH3, CH(CH2SCH3)(CH2fenil), tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, furanilo sustituido, CH3, C(CH3)3, fenilo, CH2CH2OCH3, piridilo, CH2CH(CH3)SCH3, OC(CH3)3, C(CH3)2CH2SCH3, CH(CH3)CH(CH3)SCH3, CH(CH3)CF3, CH2CH2-tien¡lo, CH(CH3)SCF3,CH2CH2CI, CH2CH2S( = 0)CH3, CH(CH3)CH2S( = 0)CH3, CH2CH2S( = 0)2CH3, CH(CH3)CH2S( = 0)2CH3, NCH2CH3, N(H)(CH2CH2CH3), C(CH3) = C(H)(CH3), N(H)(CH2CH=CH2), CH2CH(CF3)SCH3, CH(CF3)CH2SCH3, tietanilo, CH2CH(CF3)2, CH2CH2CF(OCF3)CF3, CH2CH2CF(CF3)CF3, CF(CH3)2, CH(CH3)fenil-CI, CH(CH3)fenil-F, CH(CH3)fenil-OCF3, CH2N(CH3)(S( = 0)2N(CH3)2> CH(CH3)OCH2CH2SCH3, CH(CH3)OCH2CH2OCH3, OCH3, CH(CH3)SCH3, CH2SCH3) N(H)CH3, CH(Br)CH2Br o CH(CH3)CH2SCD3.
En otra modalidad de mayor preferencia de esta invención, R8 es preferentemente R13-S(0)n-R13, en donde cada R13 está seleccionado, de modo independiente, de alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, alqueniloxi C^-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C-,-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o no sustituido, arilo C6-C20 sustituido o no sustituido, heterociclilo C1-C20 sustituido o no sustituido, S(0)nalquilo C^Ce sustituido o no sustituido, N(alquilo d-C6)2 sustituido o no sustituido, en donde cada uno de dichos alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alcoxi sustituido, alqueniloxi sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, arilo sustituido, heterociclilo sustituido tienen cada uno de ellos uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C -C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C^Ce, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-Ci0. cicloalquenilo C3-Ci0 halocicloalquilo C3-C10 halocicloalquenilo C3-C10. Oalquilo C^-Ce, Ohaloalquilo ( Ce, S(0)nalquilo CrC6, S(0)nOalquilo C^Ce, arilo C6-C20 o heterociclilo Ci-C2o, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-C6, N(R9)S(0)nR9, 0R9, N(R9)2, R90R9, R9N(R9)2, R9C( = X1)R9, R9C(=X1)N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, R9N(R9)C(=X1 )R9, S(0)„0R9, R9C(=X1)OR9, R90C(=X1)R9, R9S(0)nR9, S(0)nR9, oxo (cada uno de los que puede estar sustituido, puede estar sustituido opcionalmente con R9).
En otra modalidad de esta invención, R8 es (alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido)-S(0)n-(alquilo Ci-Ce sustituido o no sustituido) en donde dichos sustituyentes en dichos alquilos sustituidos están seleccionados, de modo independiente, de F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C -C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C^-Ce, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10. cicloalquenilo C3-C10. halocicloalquilo C3-C10. halocicloalquenilo C3-C10. Oalquilo C^-Ce, Ohaloalquilo C^-C6, S(0)nalquilo C^Ce, S(0)nOalquilo C -C6, arilo C5-C20 o heterociclilo C1-C20, alquinilo C2-C6, alcoxi C -C6, N(R9)S(0)nR9, OR9, N(R9)2, R90R9, R9N(R9)2, R9C(=X1)R9, R9C( = X1 )N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, R9N(R9)C(=X1)R9, S(0)nOR9, R9C(=X1)OR9, R90C(=X1)R9, R9S(0)nR9, S(0)nR9, oxo (cada uno de los que puede estar sustituido, puede estar sustituido opcionalmente con R9).
En otra modalidad de esta invención, R8 se selecciona de CH(CH3)SCH2CF3, CH2CH2SCH2CF3, CH2SCH2CF3, CH2SCHCICF3, CH(CH2CH3)SCH2CF3, CH(CH3)SCH2CHF2, CH(CH3)SCH2CH2F, CH2CH2SCH2CH2F, CH(CH3)S( = 0)2CH2CF3, CH(CH3)S( = 0)CH2CF3, CH(CH3)CH2SCF3l CH(CH3)CH2SCF3,CH(CH3)SCH2CH2CF3 y CH2CH2SCH2CH2CF3.
En otra modalidad de esta invención, R8 es (alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido)-S(0)n-(alquilo C^-Ce sustituido o no sustituido)-(cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido) en donde dichos sustituyentes en dichos alquilos sustituidos y dichos cicloalquilos sustituidos están seleccionados, de modo independiente, de F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo Ci-C6l haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C-i-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10. cicloalquenilo C3-C 0 halocicloalquilo C3-C-|0. halocicloalquenilo C3-Ci0. Oalquilo d-C6, Ohaloalquilo C^Ce, S(0)nalquilo Ci-Ce, S(0)nOalquilo C-|-C6, arilo C6-C2o o heterociclilo C1-C20, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-C6, N(R9)S(0)nR9, OR9, N(R9)2, R90R9, R9N(R9)2, R9C(=X1)R9, R9C(=X1)N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, R9N(R9)C(=X1 )R9, S(0)nOR9, R9C(=X1)OR9, R90C(=X1)R9, R9S(0)nR9, S(0)nR9, oxo (cada uno de los que puede estar sustituido, puede estar sustituido opcionalmente con R9).
En otra modalidad de esta invención, R8 se selecciona de CH(CH3)CH2SCH2(2,2-difluorociclopropilo), CH2CH2SCH2(2,2-difluorociclopropilo), CH2CH2S( = 0)CH2(2,2 difluorociclopropilo), CH2CH2S(=0)2 CH2CH2(2,2 difluorociclopropilo) y CH2CH(CF3)SCH2(2,2 difluorociclopropilo).
En otra modalidad de esta invención, R8 es (alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido)-S(0)n-(alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido), en donde dichos sustituyentes en dichos alquilos sustituidos y alquenilos sustituidos están seleccionados, de modo independiente, de F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, haloalquilo Ci-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi Ci-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C 0. cicloalquenilo C3-C10. halocicloalquilo C3-C10. halocicloalquenilo C3-C10. Oalquilo C^Ce, Ohaloalquilo C-|-C6, S(0)nalquilo Ci-C6, S(0)nOalquilo C-|-C6, arilo C6-C20 o heterociclilo C1-C20, alquinilo C2-C6, alcoxi C-i-C6, N(R9)S(0)nR9, OR9, N(R9)2, R90R9, R9N(R9)2, R9C( = X1)R9, R9C(=X1)N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, R9N(R9)C(=X1 )R9, S(0)nOR9, R9C(=X1)OR9, R90C(=X1)R9, R9S(0)nR9, S(0)nR9, oxo (cada uno de los que puede estar sustituido, puede estar sustituido opcionalmente con R9).
En otra modalidad de esta invención, R8 se selecciona de CH2CH2SCH2CH = CCI2, CH2SCH2CH = CCI2, CH(CH3)SCH2CH = CCI2, CH(CH3)SCH = CHF, CH2CH2S( = 0)CH2CH2CF3 y CH2CH2S( = 0)2CH2CH2CF3.
En otra modalidad de esta invención, X es CRn1 donde Rni es H o halo.
En otra modalidad de esta invención, X es CRm donde Rn es H o F.
En otra modalidad de esta invención, X1 es O.
En otra modalidad de esta invención, X2 es O.
En otra modalidad de esta invención, R11 es alquilo Ct-C6=CR12 sustituido o no sustituido.
En otra modalidad de esta invención, R11 es CH2C=CH.
Las moléculas de Fórmula Uno tendrán en general una masa molecular de aproximadamente 100 Daltons a aproximadamente 1200 Daltons. Sin embargo, se prefiere en general si la masa molecular es de aproximadamente 120 Daltons a aproximadamente 900 Daltons y se prefiere aún más en general si la masa molecular es de aproximadamente 140 Daltons a aproximadamente 600 Daltons.
Los siguientes esquemas ilustran enfoques para generar aminopirazolos. En la etapa a del Esquema I, el tratamiento de una 3-acetopiridina o una 5-acetopirimidina de fórmula II, en donde R1, R2, R3 y X son como se definieron con anterioridad, con disulfuro de carbono y yodometano en presencia de una base como hidruro de sodio y en un solvente como dimetilsulfóxido proporciona el compuesto de fórmula III. En la etapa b del Esquema I, el compuesto de fórmula III se puede tratar con una amina o clorhidrato de amina, en presencia de una base, como trietilamina, en un solvente como alcohol etílico para obtener el compuesto de fórmula IV, en donde R1, R2, R3, R6 y X son como se definieron con anterioridad. El compuesto de fórmula IV se puede transformar en el aminopirazol de fórmula Va donde R5 = H como en la etapa c del Esquema I y como en Peruncheralatan, S. et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 9644-9647, por reacción con una hidrazina, como metilhidrazina, en un solvente prótico polar como alcohol etílico.
Esquema I Va Otro enfoque a aminopirazolos se ilustra en el Esquema II. En la etapa a, el nitrilo de fórmula VI en donde X, R1, R2 y R3 son como se definieron con anterioridad y R5 es hidrógeno, se condensa como en Dhananjai, B. Kendre et al. J. Het Chem 2008, 45, (5), 1281-86 con hidrazina de fórmula VII, como metilhidrazina para dar una mezcla de aminopirazolos de fórmula Vb, en donde R5 y R6 = H, cuyos dos componentes se aislaron.
Esquema II La preparación de aminopirazolos como aquellos de fórmula X 11 a se demuestra en el Esquema III. El compuesto de fórmula X en la etapa a y como en Cristau, Henri-Jean et al. Eur. J. Org. Chem. 2004, 695-709 se puede preparar a través de la N-arilación de un pirazol de fórmula IX con un haluro de arilo apropiado de fórmula Villa donde Q es bromo en presencia de una base como carbonato de cesio, un catalizador de cobre como óxido de cobre (II) y un ligando como salicilaldoxima en un solvente aprótico polar como acetonitrilo. Los compuestos de fórmula IX, como se muestra en el Esquema III, en donde R4 = Cl y R5 = H, se puede preparar como en Pelcman, B. et al, documento WO 2007/045868 A1. La nitración del piridilpirazol de fórmula X como en la etapa b del Esquema III y como en Khan, Misbanul Ain et al. J. Heterocyclic Chem. 1981, 18, 9-14 por reacción con ácido nítrico y ácido sulfúrico dieron compuestos de fórmula Xla. La reducción de la funcionalidad nitro de los compuestos de fórmula Xla en presencia de hidrógeno con un catalizador como 5% de Pd/C en un solvente aprótico polar como tetrahidrofurano dio la amina de fórmula XI la, como se muestra en la etapa c en el Esquema III. La reducción de la funcionalidad nitro de compuestos de fórmula Xla, en donde R1, R2, R3, R4 y X son como se definieron con anterioridad y R5 = H, en presencia de hidrógeno con un catalizador como 10% de Pd/C en un solvente prótico polar como etanol dio la amina de fórmula Xlla, en donde R5 = H, así como la amina de fórmula Xlla, en donde R5 = OEt, como se muestra en la etapa d del Esquema III. Los compuestos de fórmula Xla, en donde R1, R2, R3, R5 y X son como se definieron con anterioridad y R4 = Cl, se pueden reducir en presencia de un agente de reducción como hierro en una mezcla de solventes próticos polares como ácido acético, agua y etanol para dar aminas de fórmula Xlla, en donde R1, R2, R3, R5 y X son como se definieron con anterioridad R4 = Cl, como se muestra en la etapa e del Esquema III. Los compuestos de fórmula Xla, en donde R1, R2, R3, R5 y X son como se definieron con anterioridad y R4 = Cl, se pueden dejar reaccionar en condiciones de acoplamiento de Suzuki con un ácido borónico como ácido fenilborónico en presencia de un catalizador como paladio tetrakis, una base como carbonato de potasio acuoso 2 y en un sistema de solvente mixto como etanol y tolueno para proporcionar pirazolos acoplados cruzados de fórmula Xlb, como se muestra en la etapa f del Esquema III.
Esquema III En la etapa a del Esquema IV, los compuestos de fórmula Xllb se pueden tratar con trietilortoformiato y un ácido como ácido trifluoroacético. La posterior adición de un agente de reducción como borohidruro de sodio en un solvente prótico polar como etanol dio un compuesto de fórmula X 111 a , en donde R6 = metilo.
En la etapa b del Esquema IV, el compuesto de fórmula Xllb se puede tratar con acetona en un solvente como acetato de isopropilo, un ácido como ácido trifluoroacético y triacetoxiborohidruro de sodio para dar compuestos de fórmula X 11 la , en donde R6 = isopropilo.
En la etapa c del Esquema IV, los compuestos de fórmula Xllb se pueden acilar con un cloruro de ácido como cloruro de acetilo en un solvente aprótico polar como diclorometano usando las condiciones descritas en el Esquema V. La reducción de la amida con un agente de reducción como hidruro de litio y aluminio en un solvente aprótico polar como tetrahidrofurano da compuestos de fórmula X 111 a , en donde R6 = etilo.
De modo alternativo, en la etapa d del Esquema IV, los compuestos de fórmula Xllb se pueden tratar con benzotriazol y un aldehido en etanol seguido de reducción usando, por ejemplo, borohidruro de sodio, para obtener los compuestos de fórmula Xllla. En la etapa e del Esquema IV, los compuestos de fórmula Xllb se pueden tratar con un aldehido como propionaldehído y triacetoxiborohidruro de sodio en un solvente aprótico polar como diclorometano para dar compuestos de fórmula Xllla, en donde R6 = propilo. Como en la etapa f, la acilación de compuestos de fórmula Xllla en el Esquema IV usando las condiciones descritas en el Esquema IX da compuestos de fórmula la, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 y X son como se definieron con anterioridad.
Esquema IV la En la etapa a del Esquema V, los compuestos de fórmula Ve, en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 y X son como se definieron con anterioridad, se pueden tratar con un cloruro de ácido de fórmula XIV, en presencia de una base como trietilamina o N,N-c/imetilaminopiridina en un solvente aprótico polar como dicloroetano (DCE, por sus siglas en inglés) para obtener compuestos de fórmula Ib, en donde R8 es como se definió previamente. Además, cuando R6 = H, la segunda amida se puede alquilar posteriormente en la etapa b del Esquema V con un haluro de alquilo como yodoetano, en presencia de una base como hidruro de sodio y un solvente aprótico polar como N,N-dimetilformamida (DMF, por sus siglas en inglés) para obtener los compuestos deseados de fórmula Ib. Los cloruros de ácido usados en las reacciones de acilación en la presente están comercialmente disponibles o pueden ser sintetizados por los expertos en la técnica.
Esquema V En la etapa a del Esquema VI y como en Sammelson et al. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 3345-3355, los aminopirazolos de fórmula Vd, en donde R1, R2, R3, R4, R6 y X son como se definieron con anterioridad y R5 = H, se pueden halogenar con una fuente de halógeno como /V-Clorosuccinimida o N-bromosuccinimida en un solvente aprótico polar como acetonitrilo para proporcionar el pirazol sustituido con R5. En la etapa b, la acilación de este compuesto usando las condiciones descritas en el Esquema V da el compuesto de fórmula le, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 y X son como se definieron con anterioridad.
Esquema VI Vd Ic En la etapa a del Esquema VII, ureas y carbamatos se preparan a partir de aminopirazolos de fórmula Ve. Los compuestos de fórmula Ve, en donde X, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definieron con anterioridad se dejan reaccionar con fosgeno para proporcionar el cloruro de carbamoilo intermediario que posteriormente se trata con una amina, como se muestra en la etapa b, o alcohol, como se muestra en la etapa c, respectivamente, para generar una urea de fórmula Id o un carbamato de fórmula le, respectivamente, en donde R9 es como se definió previamente.
Esquema VII a En la etapa a del Esquema VIII, los compuestos de fórmula XI le, en donde X, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron con anterioridad, se pueden tratar con dicarbonato de di-ferc-butilo (Boc20) y una base como trietilamina en un solvente aprótico polar como diclorometano (DCM, por sus siglas en inglés) para obtener compuestos de fórmula XVIa. El tratamiento de la funcionalidad carbamato con un haluro de alquilo como yodometano o anhídrido de Boc en presencia de una base como hidruro de sodio y en un solvente aprótico polar como DMF da carbamatos de fórmula XVII, como se muestra en la etapa b del Esquema VIII, en donde R6 es como se definió previamente, excepto donde R6 es hidrógeno. El grupo Boc se puede eliminar en condiciones que son bien conocidas en la técnica, como en condiciones ácidas como ácido trifluoroacético (TFA, por sus siglas en inglés) en un solvente aprótico polar como diclorometano para dar compuestos de fórmula Xlllb como en la etapa c.
Esquema VIII XVn Xlllb En las etapas a, b y c del Esquema IX, los compuestos de fórmula XI I le, en donde X, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definieron con anterioridad, se pueden tratar con un compuesto de fórmula XVIII, en donde R8 es como se definió previamente y R10 es OH, OR9 u 0(C = 0)OR9, para obtener compuestos de fórmula Id. Si R10 = OH, los compuestos de fórmula Xlllc se pueden convertir en los compuestos de fórmula Id en presencia de un reactivo de acoplamiento como clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC HCI, por sus siglas en inglés) y una base como N, /V-dimetilaminopiridina (DMAP, por sus siglas en inglés) en un solvente aprótico polar como dicloroetano (DCE, por sus siglas en inglés), como se muestra en la etapa a. Si R10 = OR9, los compuestos de fórmula Xlllc se pueden convertir en compuestos de fórmula Id en presencia de 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1 /--pirimido[1 ,2-a]pirimidina en un solvente aprótico polar como 1,4-dioxano a temperatura elevada, como se muestra en la etapa b. Si R10 = 0(C=0)OR9, compuestos de fórmula Xlllc se pueden convertir en compuestos de fórmula Id en un solvente aprótico polar como diclorometano (DCM, por sus siglas en inglés), como se muestra en la etapa c. La acilación de amidas de fórmula Id, cuando R6 = H, con un cloruro de ácido en presencia de una base como diisopropiletilamina en un solvente aprótico polar como dicloroetano (DCE) da imidas de fórmula le, como se muestra en la etapa d. Por otra parte, la alquilación de las amidas de fórmula Id, cuando R6 = H, con un haluro de alquilo o sulfonato de alquilo en presencia de una base como hidruro de sodio en un solvente aprótico polar como A/./V-o'imetilformamida (DMF, por sus siglas en inglés) da amidas alquiladas de fórmula le, como se muestra en la etapa e. La halogenación de compuestos de fórmula Id, en donde R1, R2, R3, R4, R6, R8 y X son como se definieron con anterioridad y R5 = H, con una fuente de halógeno como A/-bromosuccinimida en un solvente aprótico polar como DCE o una fuente de halógeno como N-clorosuccinimida en un solvente aprótico polar como DCE o acetonitrilo o una fuente de halógeno como Selectfluor® en una mezcla de solventes apróticos polares como acetonitrilo y DMF dan pirazolos halogenados de fórmula le, en donde R5 = halógeno, como se muestra en la etapa f del Esquema IX. Las amidas de fórmula Id se pueden convertir en tioamidas de fórmula If en presencia de un agente de tionación como reactivo de Lawesson en un solvente aprótico polar como dicloroetano (DCE, por sus siglas en inglés), como se muestra en la etapa g.
Esquema IX le If En la etapa a del Esquema X, los compuestos de fórmula Xllld, en donde X, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definieron con anterioridad, se pueden tratar con compuestos de fórmula XIX, en donde R8 es como se definió previamente, en un solvente aprótico polar como dicloroetano (DCE, por sus siglas en inglés) para obtener compuestos de fórmula XX. Además, cuando R6 = H y R8 contiene un halógeno, los compuestos de fórmula XX se pueden tratar con una base, como hidruro de sodio, en un solvente aprótico polar, como THF, para obtener compuestos de fórmula XXI, donde m es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, como se muestra en la etapa b del Esquema X.
Esquema X XXI La oxidación del sulfuro en el sulfóxido o sulfona se lleva a cabo como en el Esquema XI, donde (~S~) puede ser cualquier sulfuro previamente definido dentro del alcance de R8 de esta invención. El sulfuro de fórmula XXIIa, en donde X, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definieron con anterioridad, se trata con un oxidante como perborato de sodio tetrahidratado en un solvente prótico polar como ácido acético glacial para dar el sulfóxido de fórmula XXIII como en la etapa a del Esquema XI. De modo alternativo, el sulfuro de fórmula XXIIa se puede oxidar con un oxidante como peróxido de hidrógeno en un solvente prótico polar como hexafluoroisopropanol para dar el sulfóxido de fórmula XXIII como en la etapa d del Esquema XI. El sulfóxido de fórmula XXIII luego se puede oxidar en la sulfona de fórmula XXIV por perborato de sodio tetrahidratado en un solvente prótico polar como ácido acético glacial como en la etapa c del Esquema XI. De modo alternativo, la sulfona de fórmula XXIV se puede generar en un procedimiento de una etapa a partir del sulfuro de fórmula XXIIa usando las condiciones antes mencionadas con >2 equivalentes de perborato de sodio tetrahidratado, como en la etapa b del Esquema XI.
Esquema XI XXIV La oxidación del sulfuro en la sulfoximina se lleva a cabo como en el Esquema XII donde (~S~) puede ser cualquier sulfuro previamente definido dentro del alcance de R8 de esta invención. El sulfuro de fórmula XXIIb, en donde X, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definieron con anterioridad, se oxida como en la etapa a con diacetato de yodobenceno en presencia de cianamida en un solvente aprótico polar como cloruro de metileno (DCM, por sus siglas en inglés) para dar la sulfilimina de fórmula XXV. La sulfilimina de fórmula XXV luego se puede oxidar en la sulfoximina de fórmula XXVI con un oxidante como ácido meta-Cloroperoxibenzoico ("mCPBA", por sus siglas en inglés) en presencia de una base como carbonato de potasio en un sistema de solventes polares próticos como etanol y agua como en la etapa b del Esquema XII.
Esquema XII XXVI La yodación del pirazol de fórmula Xb como en la etapa a del Esquema XIII y como en Potapov, A. et al. Russ. J. Org.
Chem. 2006, 42, 1368-1373 se llevó a cabo por reacción con un agente de yodación como yodo en presencia de ácidos como ácido yódico y ácido sulfúrico en un solvente prótico polar como ácido acético da compuestos de fórmula XXVII. En la etapa b del Esquema XIII y como en Wang, D. et al. Adv. Synt. Catal. 2009, 351, 1722-1726, los aminopirazolos de fórmula Xllle se pueden preparar a partir de yodopirazolos de fórmula XXVII a través de reacciones de acoplamiento cruzado con una amina apropiada en presencia de una base como carbonato de cesio, un catalizador de cobre como bromuro de cobre (I) y un ligando como 1 -(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)etanona en un solvente aprótico polar como DMSO.
Esquema XIII Xllle En la etapa a del Esquema XIV, los compuestos de fórmula XXIX, en donde R4 es Cl, R5 es H y X" representa CI", se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos en Acta. Pharm.
Suec. 22, 147-156 (1985) de Tolf, Bo-Ragnar y Dahlbom, R. De una manera similar, los compuestos de fórmula XXIX, en donde R4 es Br, X" representa Br" y R5 es como se definió previamente, se pueden preparar por tratamiento de compuestos de fórmula XXVIII con gas hidrógeno en presencia de un catalizador metálico como 5% de Pd en alúmina y una solución de HBr acuoso al 50% de En un solvente como etanol. De modo alternativo, en la etapa a del Esquema XIV, los compuestos de fórmula XXIX, en donde R4 es Cl o Br, X" representa CI" o Br" y R5 es como se definió previamente, se pueden preparar por tratamiento de compuestos de fórmula XXVIII, en donde R5 es como se definió previamente, con un hidrosilano como trietilsilano en presencia de un catalizador metálico como 5% de Pd en alúmina y un ácido como HCI o HBr, respectivamente, en un solvente como etanol.
En la etapa b del Esquema XIV, los compuestos de fórmula XXX, en donde R4 es Cl o Br y R5 es como se definió previamente, se pueden preparar por tratamiento de los compuestos de fórmula XXIX, en donde R4 es Cl o Br, X" representa Cl" o Br" y R5 es como se definió previamente, con dicarbonato de di-ferc-butilo (Boc20, por sus siglas en inglés) en presencia de una mezcla de solventes como THF y agua y una base como bicarbonato de sodio.
En la etapa c del Esquema XIV, los compuestos de fórmula XVIa, en donde X, R1, R2, R3 y R5 son como se definieron previamente y R4 es Cl o Br, con preferencia Cl se puede obtener por tratamiento de compuestos de fórmula XXX, en donde R4 es Cl o Br y R5 es como se definió previamente, con preferencia H, con compuestos de fórmula Vlllb, en donde X, R1, R2 y R3 son como se definieron previamente y Q es yodo, en presencia de una cantidad catalítica de sal de cobre como CuCI2, un ligando como un derivado de etano-1 ,2-diamina como N1 ,N2-dimetiletan-1 ,2-diamina y una base como K3P04 en un solvente aprótico polar como acetonitrilo a una temperatura apropiada.
En la etapa c, los pirazolos de fórmula XXX se acoplan con compuestos de fórmula Vlllb, con preferencia, 3-yodopiridina, en presencia de un catalizador metálico, como CuCI2 y un ligando de diamina como N1,N2-dimetiletan-1 ,2-diamina y una base inorgánica, como K3PO4. La reacción se lleva a cabo en un solvente aprótico polar como acetonitrilo. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 82°C y con preferencia, de aproximadamente 75°C a 82°C. Aproximadamente, una relación molar 1:1,2 de pirazolos de fórmula XXX a yoduro de heterociclilo de fórmula Vlllb se puede usar, sin embargo, también se pueden usar relaciones molares de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5. La reacción se lleva a cabo a aproximadamente presión atmosférica, sin embargo, se pueden usar mayores o menores presiones.
El grupo Boc de compuestos de fórmula XVIa se puede remover en condiciones que son bien conocidas en la técnica como en condiciones ácidas como TFA en un solvente aprótico polar como diclorometano para dar compuestos de fórmula Xlld, como se muestra en la etapa d del Esquema XIV.
Esquema XIV Xlld Los bromopirazolos de fórmula XXXI, en donde R1, R2, R3, R5, R8 y X son como se definieron con anterioridad, se pueden dejar reaccionar en condiciones de acoplamiento de Suzuki con un éster borónico como éster pinacólico de ácido vinilborónico o éster pinacólico de ácido ciclopropilborónico en presencia de un catalizador como tetrakis paladio, una base como carbonato de potasio acuoso 2 M y en un sistema de solventes mixtos como etanol y tolueno para proporcionar compuestos de fórmula XXXII, como se muestra en la etapa a del Esquema XV.
Esquema XV XXXI XXXII El grupo vinilo de compuestos de fórmula XXXIII, en donde R1, R2, R3, R5, R6, R8 y X son como se definieron con anterioridad, se puede reducir en presencia de hidrógeno con un catalizador como 10% de Pd/C en un solvente prótico polar como metanol para dar compuestos de fórmula XXXIV, como se muestra en la etapa a del Esquema XVI. La oxidación del grupo vinilo de compuestos de fórmula XXXIII usando un oxidante como tetróxido de osmio en presencia de peryodato de sodio en mezcla de un solvente prótico polar como agua y un solvente aprótico polar como THF dio compuestos de fórmula XXXV, como se muestra en la etapa b del Esquema XVI. La reducción del aldehido de compuestos de fórmula XXXV, como se muestra en la etapa c del Esquema XVI, con un agente de reducción como borohidruro de sodio en un solvente prótico polar como metanol dio el correspondiente alcohol de fórmula XXXVI. El tratamiento de compuestos de fórmula XXXVI con un agente de cloración como cloruro de tionilo en un solvente aprótico polar como diclorometano dio compuestos de fórmula XXXVII, como se muestra en la etapa d del Esquema XVI.
Esquema XVI XXXVII En la etapa a del Esquema XVII, el ácido a,ß-insaturado de XXXVIII se pueden tratar con un nucleofilo como tiometóxido de sodio en un solvente prótico polar como metanol para dar ácido de XXXIX.
Esquema XVII XXXVIII XXXIX En la Etapa a del Esquema XVIII, el tratamiento de los compuestos de fórmula Ig, donde A es A2, R7 es O y R8 es terc-butoxi con un reactivo como bromuro de propargilo en presencia de una base como hidruro de sodio y en un solvente aprótico polar como DMF da compuestos de fórmula Ih, en donde R6 = R11.
Esquema XVIII Ig Ih En la etapa a del Esquema XIX, compuestos de fórmula XL, en donde X, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definieron con anterioridad, se pueden tratar con un ácido de fórmula XLI, en donde R8 es como se definió previamente, en presencia de un reactivo de acoplamiento, como clorhidrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC HCI, por sus siglas en inglés) y una base, como N, A/-dimetilaminopiridina (DMAP, por sus siglas en inglés), en un solvente aprótico polar, como diclorometano (DCM, por sus siglas en inglés), para obtener compuestos de fórmula XLII. En la etapa b, compuestos de fórmula XLII se pueden tratar con una base, como metóxido de sodio, en un solvente polar como THF, seguido de un haluro de alquilo R9-hal para dar los compuestos de fórmula XLIII.
Esquema XIX XLIII De modo alternativo, en la etapa a del Esquema XX, los compuestos de fórmula XL o la correspondiente sal de HCI, en donde X, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definieron con anterioridad, se pueden acoplar a ácidos de fórmula XLIV, en donde R8 es como se definió previamente, en presencia de un reactivo de acoplamiento, como clorhidrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC HCI, por sus siglas en inglés) y una base, como A/./V-dimetilaminopiridina, en un solvente aprótico polar, como diclorometano, para obtener compuestos de fórmula XLV, en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R8 son como se definieron con anterioridad. En la etapa b del Esquema XX, compuestos de fórmula XLV, en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R8 son como se definieron con anterioridad y Tr representa tritilo (trifenilmetilo), se pueden tratar con un ácido, como ácido 2,2,2-trifluoroacético, en presencia de un trialquilsilano, como trietilsilano, en un solvente aprótico polar, como cloruro de metileno, para remover el grupo tritilo para dar tioles de fórmula XLVI, en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R8 son como se definieron con anterioridad. En la etapa c del Esquema XX, los tioles de fórmula XLVI, en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R8 son como se definieron con anterioridad, se pueden tratar con una base, como hidruro de sodio, en un solvente aprótico polar como tetrahidrofurano o carbonato de cesio en acetonitrilo o DBU en dimetilformamida y un electrófilo (R9-hal), como 2-(bromometil)-l , 1 -difluorociclopropano, en tetrahidrofurano, para dar compuestos de fórmula XLVII. De modo alternativo, las condiciones modificadas descritas por Pustovit y colaboradores (Synthesis 2010. 7, 1159-1165) se pueden emplear en la transformación de XLVI a XLVII.
Esquema XX De modo alternativo, en la etapa a del Esquema XXI, los compuestos de fórmula XL o la correspondiente sal de HCI, en donde X, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definieron con anterioridad, se pueden acoplar a ácidos de fórmula XLVIII, en donde R9 es como se definió previamente, en presencia de un reactivo de acoplamiento como EDC HCI y una base como DMAP en un solvente aprótico polar como DMF para obtener compuestos de fórmula XLIX, donde en X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R9 son como se definieron con anterioridad. En la etapa b del Esquema XXI, los compuestos de fórmula XLIX, en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R9 son como se definieron con anterioridad, se pueden tratar con una sal de tioácido, como tioacetato de potasio, a una temperatura elevada (aproximadamente 50°C) en un solvente, como DMSO, para dar compuestos de fórmula L, en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R9 son como se definieron con anterioridad. En la etapa c del Esquema XXI, los compuestos de fórmula L, en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R9 son como se definieron con anterioridad, se pueden tratar con una cantidad equimolar de una base, como metóxido de sodio, preparado a partir de la mezcla de hidruro de sodio y metanol, seguido de un electrófilo (R9- Halo), como 2-(bromometil)-1 ,1 -difluorociclopropano, en un solvente, como tetrahidrofurano, para dar compuestos de fórmula Ll.
Esquema XXI En la etapa a del Esquema XXII, los compuestos de fórmula XL, en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y halo son como se definieron con anterioridad, se pueden tratar con un cloruro de ácido de fórmula Lll en presencia de una base, como trietilamina o diisopropiletilannina en un solvente aprótico polar, como DCE, para obtener compuestos de fórmula LUI, en donde R8 es una cadena de alquilo sustituido o no sustituido. En la etapa b, los compuestos de fórmula Lili se pueden tratar con tioacetato de potasio para proporcionar compuestos de fórmula LIV después de calentar (aproximadamente 60°C) en un solvente aprótico polar, como acetona. Como se indicó en la etapa c, una secuencia de metanólisis/alquilación en un recipiente se puede llevar a cabo por medio del tratamiento de compuestos de fórmula LIV con un equivalente de una base, como metóxido de sodio (NaOMe, por sus siglas en inglés) en un solvente aprótico polar, como tetrahidrofurano (THF, por sus siglas en inglés). Un sulfonato de alquilo o haluro de alquilo, como 2-yodo-1 ,1,1-trifluoroetano, se puede añadir luego a la mezcla de reacción para suministrar los compuestos de fórmula LV, en donde R9 es como se definió previamente. En la etapa d, los compuestos de fórmula LV se pueden obtener de los compuestos de fórmula Lili por medio del tratamiento con un alquiltiol como 2,2,2-trifluoroetanetiol a temperaturas elevadas (aproximadamente 50°C) en un solvente aprótico polar, como THF, en presencia de yoduro de sodio y una base, como diisopropiletilamina. De modo alternativo, en la etapa f el tratamiento de los compuestos de fórmula LUI con un alquiltiol, como metanotiolato de sodio, en un solvente aprótico polar, como DMSO, a temperaturas elevadas (aproximadamente 50°C) dará los compuestos de fórmula LV. Como se demostró en la etapa e, cuando los compuestos de fórmula LIV se tratan con dos o más equivalentes de una base, como NaOMe, seguido de un compuesto de 1 ,2,2-tri aloalquilo, como 2-bromo-1,1-difluoroetano, se obtienen los compuestos de fórmula LVI.
Esquema XXII LVI En la etapa a del Esquema 23, los compuestos de fórmula 23.1, en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R8 son como se definieron con anterioridad, se pueden tratar con una base, como hidróxido de litio acuoso 2 M, en un solvente prótico polar, como metanol, para dar los compuestos de fórmula 23.2. Luego en la etapa b, los compuestos de fórmula 23.2 se pueden tratar con una base, como hidruro de sodio en un solvente aprótico polar, como tetrahidrofurano, seguido de un electrófilo, como un haluro de alquilo o haluro de sulfonilo, para obtener compuestos de fórmula 23.3.
Esquema 23 En la etapa a del Esquema 24, los compuestos de fórmula 24.1, donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R8 y halo son como se definieron con anterioridad y R6 = H, se pueden tratar con una base como hidruro de sodio, en un solvente aprótico polar, como tetrahidrofurano (THF, por sus siglas en inglés), para obtener compuestos de fórmula 24.2 donde m es un número entero seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6. En la etapa b del Esquema 24, los compuestos de fórmula 24.2 se pueden tratar con una base, como trietilamina y reactivos de sililación, como trifluorometansulfonato de trimeti Isi lilo y yoduro de dimetilmetilidenamonio (sal de Eschenmoser) en un solvente aprótico polar, como diclorometano (DCM, por sus siglas en inglés), para obtener compuestos de fórmula 24.3. En la etapa c del Esquema 24, los compuestos de fórmula 24.3 se pueden tratar con una base, como hidróxido de potasio y un nucleófilo, como carbonoditioato de S,S-dimetilo, en agua y un solvente aprótico polar como tetrahidrofurano (THF, por sus siglas en inglés) para obtener compuestos de fórmula 24.4, en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R9 y m son como se definieron con anterioridad.
Esquema 24 24.4 24.3 Una ruta a los compuestos de fórmula 25.2 se describe en el Esquema 25. Como se demostró en la etapa a, cuando los compuestos de fórmula 25.1, en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R8 son como se definieron con anterioridad, se tratan con dos o más equivalentes de una base, como metóxido de sodio, seguido de un compuesto de 1 ,2-dihaloalquilo, como 1 -fluoro-2-yodoetano, en un solvente, como tetrahidrofurano (THF, por sus siglas en inglés), se obtienen los compuestos de fórmula 25.2, en donde R9 es como se definió previamente.
Esquema 25 25.1 25.2 Una ruta alternativa a los sulfuros de vinilo se describe en la etapa a del Esquema 26. Esta ruta utiliza condiciones desarrolladas por Kao y Lee (Org. Lett. 2011. 13, 5204-5207) en cuyos tioles de fórmula 26.1. en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R8 son como se definieron con anterioridad, se acoplan con un haluro de vinilo, como (E)-1 -bromo-3,3,3-trifluoroprop-1 -eno, en presencia de un catalizador, como óxido de cobre (I), una base, como hidróxido de potasio y un solvente, como dioxano, a temperaturas elevadas para obtener productos de fórmula 26.2, en donde R9 es como se definió previamente.
Esquema 26 26.1 26.2 En la etapa a del Esquema 27, una acrilamida de fórmula 27.1, en donde X, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definieron con anterioridad, se hace reaccionar con una sulfonamida de fórmula 27.2, en donde R9 es como se definió previamente, en presencia de una base, como carbonato de potasio, a temperaturas elevadas en un solvente aprótico polar, como dimetilformamida (DMF, por sus siglas en inglés), para suministrar los compuestos de fórmula 27.3. Este producto se pueden tratar luego con una base, como hidruro de sodio y un haluro de alquilo, como 2-bromoacetonitrilo, en un solvente aprótico polar, como tetrahidrofurano (THF, por sus siglas en inglés), para proporcionar compuestos de fórmula 27,4, como se demuestra en la etapa b.
Esquema 27 27.4 Si compuestos de fórmula 28.1, en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 y halo son como se definieron con anterioridad, se tratan con aminas de fórmula 28.2, en donde R9 es como se definió previamente, a temperaturas elevadas en un solvente prótico polar, como metanol, se pueden obtener los compuestos de fórmula 28.3, como se demuestra en la etapa a del Esquema 28. Los compuestos de fórmula 28.3 se pueden tratar con un cloruro de sulfonilo, como cloruro de metansulfonilo, en presencia de una base, como diisopropiletilamina y un solvente aprótico polar, como diclorometano (DCM, por sus siglas en inglés), para obtener productos de fórmula 28.4, como se muestra en la etapa b. Como se demostró en la etapa c, cuando los compuestos de fórmula 28.3 se tratan con un haluro de alquilo, como 3-bromo-1 , 1 , 1 -trifluoropropano, a temperaturas elevadas y en presencia de una base, como carbonato de potasio y un solvente aprótico polar, como dimetilformamida (DMF, por sus siglas en inglés), se pueden obtener los compuestos de fórmula 28.5. De modo alternativo, los compuestos de fórmula 28.3 se pueden preparar por medio de un proceso de dos etapas como se describe en las etapas d y e del Esquema 28. Los compuestos de fórmula 28.6 se pueden convertir en compuestos de fórmula 28.8 cuando se tratan con compuestos de fórmula 28.7 en presencia de un reactivo de acoplamiento como clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC-HCI, por sus siglas en inglés) y una base como N, /V-c/imetilaminopiridina (DMAP, por sus siglas en inglés) en un solvente aprótico polar como dicloroetano (DCE, por sus siglas en inglés), como se muestra en la etapa d. El grupo Boc se puede eliminar en condiciones que son bien conocidas en la técnica, como en condiciones acidas como ácido trifluoroacético (TFA, por sus siglas en inglés) en un solvente aprótico polar como diclorometano para dar compuestos de fórmula 28.3 como en la etapa e.
Esquema 28 28.4 28.5 En la etapa a del Esquema 29, los compuestos de fórmula 29.1, en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R8 son como se definieron con anterioridad, se pueden hacer reaccionar con una enona cíclica o acíclica, como but-3-eno-2-ona, en las condiciones descritas por Chakraborti (Org. Lett. 2006, 8, 2433-2436) para suministrar compuestos de fórmula 29.2, en donde R9 es como se definió previamente. Estos productos se pueden someter luego a un reactivo de fluoración, como Deoxo-fluor® y un iniciador, como etanol, en un solvente aprótico polar, como diclorometano (DCM, por sus siglas en inglés), para suministrar los compuestos de fórmula 29.3, como se describe en la etapa b.
Esquema 29 29.3 La Etapa a del Esquema 30 representa la hidrólisis de los compuestos de fórmula 30.1, en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 y R9 son como se definieron con anterioridad, por medio del tratamiento con un ácido, como ácido clorhídrico acuoso, en un solvente, como THF, para obtener un aldehido intermediario de fórmula 30.2. Los compuestos de fórmula 30.2 se pueden hacer reaccionar inmediatamente con un reactivo de fluoración, como Deoxo-fluor®, en presencia de un iniciador, como etanol y un solvente, como tetrahidrofurano (THF, por sus siglas en inglés), para proporcionar productos de fórmula 30.3.
Esquema 30 30.3 En el Esquema 31, los compuestos de fórmula 31.1, en donde R9 es como se definió previamente, se convierten en los compuestos de fórmula 31.2 por medio del procedimiento descrito en Dmowski {J. Fluor. Chem., 2007, 128, 997-1006), como se muestra en la etapa a. Los compuestos de fórmula 31.2 se pueden someter luego a condiciones descritas en la etapa b, en donde una reacción con una sal de tioato en un solvente, como dimetilformamida (D F, por sus siglas en inglés), proporciona compuestos de fórmula 31.3, en donde W es arilo o alquilo. Como se indica en la etapa c, se puede lograr una secuencia de desprotección/alquilación en un recipiente por medio del tratamiento de compuestos de fórmula 31.3 con un equivalente de una base, como metóxido de sodio (NaOMe), en un solvente aprótico polar, como tetrahidrofurano (THF, por sus siglas en inglés). Un compuesto de fórmula 31.4, en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 y halo son como se definieron con anterioridad, se pueden añadir luego a la mezcla de reacción para obtener compuestos de fórmula 31.5.
Esquema 31 31.5 En el Esquema 32, una mezcla pura de una olefina de fórmula 32.1, donde n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 y 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de trimetilsililo se puede calentar en presencia de fluoruro de sodio para suministrar un difluorociclopropano sustituido de fórmula 32.2, como se indica en la etapa a. En la etapa b, este producto se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF, por sus siglas en inglés) en tetrahidrofurano (THF, por sus siglas en inglés) para obtener un alcohol homoalílico intermediario de fórmula 32.3. Este alcohol no se aisló, sino más bien se trató inmediatamente con cloruro de p-toluensulfonilo en presencia de piridina y diclorometano para obtener un tosilato de fórmula 32.4, como se muestra en la etapa c.
Esquema 32 Los compuestos de fórmula 33.1, en donde X, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definieron con anterioridad, donde X es con preferencia, carbono, R1, R2, R3 y R5 son hidrógeno y R4 es cloro, se pueden acoplar con un cloruro de ácido de fórmula 33.2, en donde R8 es como se definió previamente, en presencia de una base, como piridina, diisopropiletilamina o N,N-dimetilaminopiridina (DMAP, por sus siglas en inglés) y un solvente, como 1 ,2-dicloroetano o cloruro de metileno, para obtener productos de fórmula 33.3, como se representa en la etapa a del Esquema 33.
En la etapa a del Esquema 33, las aminas de fórmula 33.1 se acoplan con los cloruros de ácido de fórmula 33.2 en presencia de una base o combinación de bases como piridina, N,N-dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina. La reacción se lleva a cabo en un solvente halogenado como 1 ,2-dicloroetano o cloruro de metileno. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0°C a 80°C y con preferencia, de aproximadamente 0°C a 23°C. Aproximadamente, se puede usar una reacción molar 1:1 de la amina de fórmula 33.1 a cloruro de ácido de fórmula 33.2, sin embargo, también se pueden usar relaciones molares de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5. La reacción se lleva a cabo a aproximadamente presión atmosférica, sin embargo, se pueden usar mayores o menores presiones.
Esquema 33 33.1 33.2 33.3 En la etapa a del Esquema 34, los compuestos de fórmula 34.1, en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 y X son como se definieron con anterioridad, se pueden tratar con un ácido de fórmula 34.2, en donde R8 es como se definió previamente, en presencia de ?/,?/'-diciclohexilcarbodiimida (DCC, por sus siglas en inglés) y una base, como N, /V-dimetilaminopiridina (DMAP, por sus siglas en inglés), en un solvente, como éter dietílico (Et20, por sus siglas en inglés), para obtener compuestos de fórmula 34.3.
Esquema 34 34.1 34.2 34.3 En la etapa a del Esquema 35, los amlnopirazolos de fórmula 35.1, en donde X, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definieron con anterioridad, se pueden tratar con fosgeno y N,N-c/imetilaminopiridina (DMAP, por sus siglas en inglés) a aproximadamente 80°C en un solvente aprótico polar como dicloroetano (DCE, por sus siglas en inglés). Posteriormente, el tratamiento con una amina, como se muestra en la etapa b o un alcohol, como se muestra en la etapa c o un tiol, como se muestra en la etapa d, genera una urea de fórmula 35.2, un carbamato de fórmula 35.3 o un carbamotioato de fórmula 35.4, en donde R9 es como se definió con anterioridad, respectivamente.
Esquema 35 35.4 En la etapa a del Esquema 36, los compuestos de fórmula 36.1, en donde X, R1, R2 y R3 son como se definieron con anterioridad, se pueden tratar con una base como trietilamina, disulfuro de carbono y un cloruro de sulfonilo como cloruro de 4-metilbencen-1 -Sulfonilo en un solvente aprótico polar como tetrahidrofurano (THF, por sus siglas en inglés) para obtener los compuestos de fórmula 36.2. En la etapa b del Esquema 36, la oxazolidin-2-ona se puede tratar con una cantidad equimolar de una base, como hidruro de sodio seguido de compuestos de fórmula 36.2, en un solvente aprótico polar como dimetilformamida (DMF, por sus siglas en inglés) para dar compuestos de fórmula 36.3. Además, el producto de etapa b (previa a la elaboración) se puede tratar con un electrófilo como yodometano para dar compuestos de fórmula 36.4 demostrados en la etapa c del Esquema 36.
Esquema 36 En la etapa a del Esquema 37, las ureas de fórmula 37.1, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 y X son como se definieron con anterioridad, se pueden hacer reaccionar con una base como litio bis(trimetilsilil)amida en un solvente aprótico polar como THF seguido de un cloruro de acilo como cloruro de pivaloílo para obtener ureas aciladas de fórmula 37.2, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 y X son como se definieron con anterioridad. En la etapa b del Esquema 37, las ureas de fórmula 37.1, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 y X son como se definieron con anterioridad, se pueden hacer reaccionar con una base como bis(trimetilsilil)amida de litio en un solvente aprótico polar como THF seguido de un haluro de alquilo como (clorometil)(metil)sulfano para obtener ureas alquiladas de fórmula 37.2, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 y X son como se definieron con anterioridad. En la etapa c del Esquema 37, las ureas de fórmula 37.1, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 y X son como se definieron con anterioridad, se pueden hacer reaccionar con una base como bis(trimetilsilil)amida de litio en un solvente aprótico polar como THF seguido de un cloruro de sulfonilo como cloruro de metansulfonilo para obtener ureas sulfoniladas de fórmula 37.3, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 y X son como se definieron con anterioridad.
Esquema 37 6 En la etapa a del Esquema 38, las aminas de fórmula 38,1, en donde R6 es H o Me, se pueden hacer reaccionar con un electrófilo de fórmula 38.2, en donde R8 y R9 son como se definieron con anterioridad, como bromhidrato de 3-(metiltio)propanimidotioato de naftalen-2-ilmetilo en un solvente prótico polar como etanol seguido de exposición a una base como MP-Carbonato en un solvente prótico polar como metanol para dar amidinas de fórmula 38.3, en donde R6 es H o Me y R8 y R9 son como se definieron con anterioridad.
Esquema 38 38.1 38.2 38.3 En la etapa a del Esquema 39, los compuestos de fórmula 39.1, en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R8 son como se definieron con anterioridad, se pueden tratar con alcoholes de fórmula 39.2, en donde R9 es como se definió previamente, en presencia de una base como hidruro de sodio o rerc-butóxido de potasio en un solvente aprótico polar como THF a temperaturas apropiadas, para dar los correspondientes éteres de fórmula 39.3. De modo alternativo, en la etapa b del Esquema 39, los tioéteres de fórmula 39.5 se pueden obtener por tratamiento de compuestos de fórmula 39.1, en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R8 son como se definieron con anterioridad, con tioles de fórmula 39.4, en donde R9 es como se definió previamente, en presencia de una base como hidruro de sodio en un solvente aprótico como THF.
Esquema 39 39.5 (LV) En el Esquema 40, los compuestos de fórmula 40.1, en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R8 son como se definieron con anterioridad, se pueden tratar de acuerdo con las condiciones de Estrada et al. (Synlett, 2011. 2387-2891), para dar las correspondientes sulfonamidas de fórmula 40.2, en donde R9 es como se definió previamente con la condición de que al menos uno de R9 no sea H.
Esquema 40 40.1 40.2 En la etapa a del Esquema 41, los compuestos de fórmula 41.1, en donde X, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definieron con anterioridad, se pueden acoplar con ácidos de fórmula 41.2, en donde R8 y R9 son como se definieron con anterioridad, en presencia de un reactivo de acoplamiento como EDC HCI y una base como D AP en un solvente aprótico como diclorometano para dar fosfonatos de fórmula 41.3. En la etapa b del Esquema 41, los fosfonatos de fórmula 41.3, en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 y R9 son como se definieron con anterioridad, se pueden tratar con compuestos de carbonilo de fórmula 41.4, donde R9 es como se definió previamente en presencia de una base como hidruro de sodio en un solvente aprótico como THF para dar los correspondientes alquenos de fórmula 41.5.
Esquema 41 41.5 En la etapa a del Esquema 42, los compuestos de fórmula 42.1, en donde X, R1, R2, R3, R4 y R5, son como se definieron con anterioridad, se pueden tratar con anhídrido trifluoroacético en presencia de una base como trietilamina en un solvente aprótico como diclorometano para dar amidas de fórmula 42.2, donde X, R1, R2, R3, R4 y R5, son como se definieron con anterioridad. En la etapa b del Esquema 42, las amidas de fórmula 42.2, en donde X, R1, R2, R3, R4 y R5, son como se definieron con anterioridad, se pueden tratar con un agente alquilante como yodometano en presencia de una base como terc-butóxido de potasio en un solvente como THF para obtener compuestos de fórmula 42.3. En la etapa c del Esquema 42, las amidas de fórmula 42.3, en donde X, R1, R2, R3, R4 y R5, son como se definieron con anterioridad se pueden tratar en condiciones básicas como carbonato de potasio y metanol para dar las correspondientes aminas de fórmula 42.4.
Esquema 42 42.4 42.3 EJEMPLOS Los ejemplos son con fines ilustrativos y no pretenden construirse como limitativos de la invención descrita en este documento a sólo las modalidades descrita en estos ejemplos.
Los materiales de partida, reactivos y solventes que se obtuvieron de fuentes comerciales se usaron sin ulterior purificación. Los solventes anhidros se adquirieron como Sure/Seal™ de Aldrich y se usaron como se recibieron. Los puntos de fusión se obtuvieron en un aparato de punto de fusión capilar Thomas Hoover Unimelt o un sistema de punto de fusión automatizado OptiMelt de Stanford Research Systems y están sin corregir. A las moléculas se dan sus nombres conocidos, nombradas de acuerdo con los programas de denominación dentro de ISIS Draw, ChemDraw o ACD Ñame Pro. Si estos programas son incapaces de designar una molécula, la molécula se denomina usando reglas de designación convencional. Todos los desplazamientos de RMN se dan en ppm (d) y se registraron a 300, 400 ó 600 MHz a menos que se establezca otra cosa. Los ejemplos que usan "temperatura ambiente" se realizaron en laboratorios de clima controlado con temperaturas que van de aproximadamente 20°C a aproximadamente 24°C.
Ejemplo 1, Etapa 1: Preparación de 3,3-bis-metilsulfanil-1-pir¡din-3-il-propenona A una suspensión a temperatura ambiente de hidruro de sodio (NaH, 60% de suspensión en aceite mineral; 4.13 g, 86 mmol) en dimetilsulfóxido seco (DMSO, 60 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno (N2) se añadió 3-acetilpiridina (5.00 g, 41.3 mmol) gota a gota durante 30 minutos (min). La mezcla se agitó durante 30 minutos más a la misma temperatura. Disulfuro de carbono (CS2; 3.27 g, 43 mmol) se añadió gota a gota con agitación vigorosa seguido de yodometano (12.21 g, 86 mmol) gota a gota durante un período de 45 min. La agitación se continuó durante 18 horas más (h) bajo N2. La reacción se neutralizó con agua fría (H20, 50 mi). El sólido oscuro se filtró y se lavó con alcohol etílico helado (EtOH) hasta que los lavados fueran incoloros. El producto sólido blanquecino se secó al vacío a 60°C para proporcionar 3,3-bis-metilsulfanil-1 -piridin-3-il-propenona en forma de un sólido marrón (4.8 g, 51%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9,13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.23 (ddd, J = 7.9, 2, 2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 2.58 (d, J = 9.4 Hz, 6H); MS m/z 226.2 ( + ). 1 - (5-fluoropiridin-3-il)-3.3-bis(metiltio)prop-2-en-1-ona se preparó como se describió en el Ejemplo 1, Etapa 1: p. f. 150-152°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.93 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.7 Hz, 1H), 6.69 (s, 1 H), 2.60 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).
Ejemplo 1, Etapa 2: Preparación de (Z)-3-metilamino-3-metilsulfanil-1-piridin-3-il-propenona Una solución de 3,3-bis-metilsulfanil-1 -piridin-3-il-propenona (18.6 g, 82.5 mmol) en alcohol absoluto (400 mi) bajo N2 se trató con clorhidrato de metilamina (27.86 g, 412 mmol) seguido de trietilamina (Et3N¡ 58.5 mi, 412 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo sólido se disolvió en acetato de etilo (EtOAc; 150 mi). La solución se lavó con H20 (2 x 50 mi) y salmuera (50 mi), se secó sobre Na2S04, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 10% de EtOAc en éter de petróleo para obtener (Z)-3-metilamino-3-metilsulfanil-1 -piridin-3-il-propenona en forma de un sólido amarillo pálido (8.6 g, 50%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 11.8 (br s, 1H), 9.06 (s, 1H); 8.67 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz 1H), 7.46 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz 1H), 5.62 (s, 1H), 3.10 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.52 (s, 3H); MS (m/z) 209.2 [M + 1].
(Z)-3-(etilamino)-3(metiltio)-1 -(piridin-3-il)prop-2-en-1 -ona se preparó como se describió en el Ejemplo 1 , Etapa 2: H RMN (400 MHz, CDCI3) d 11.81 (bs, 1H), 9.04 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.29 - 7.98 (m, 1H), 7.35 (ddd, J = 7.9, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 3.45 (q, J = 7.2, 5.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(Z)-3-(ciclopropilmetil)amino-3(metiltio)-1 - (piridin-3-il)prop-2-en-1-ona se preparó como se describió en el Ejemplo 1, Etapa 2: H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.00 (s, 1H), 9.05 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 7.9, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.27 (dd, J = 7.0, 5.5 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.20 - 1.07 (m, 1H), 0.73 - 0.49 (m, 2H), 0.41 - 0.17 (m, 2H).
Ejemplo 1, Etapa 3: Preparación de metil-(2-metil-5-piridin-3-pirazol-3-il)-amina Una solución de (Z)-3-metilamino-3-metilsulfanil-1 -piridin-3-il-propenona (3.00 g, 14 mmol) y metilhidrazina (729 mg, 15.4 mmol) en EtOH absoluto (64 ml) se agitó a reflujo durante 18 h bajo N2, se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (50 mi) y la capa orgánica se lavó con H20 (2 x 30 mi) y salmuera (30 mi), se secó sobre Na2S04, se concentró a presión reducida y se purificó usando cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0-1% de EtOH en EtOAc para obtener dos regioisómeros en una relación de 1:2, con el mayor regioisómero en forma de un sólido marrón (1.0 g, 27%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 3.6, 1.0 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 5.9, 1.4, 1.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 5.9, 3.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.93 (s, 3H); MS (m/z) 188.6 [M + 1]. 1 -etil-A/-metil-3-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-5-amina se preparó como se describió en el Ejemplo 1, Etapa 3: ESI S m/z 204 ([M+2H]).
A/-etil-1 -metil-3-(piridin-3-il)-1 /-/-pirazol-5-amina se preparó como se describió en el Ejemplo 1, Etapa 3: ESIMS m/z 203 ([M + H]).
A/-metil-1 -fenil-3-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-5-amina se preparó como se describió en el Ejemplo 1, Etapa 3: ESIMS m/z 252 ([M+2H]).
A/-(ciclopropilmetil)-1 -metil-3-(piridin-3-il)-1 /-/-pirazol-5-amina se preparó como se describió en el Ejemplo 1, Etapa 3: ESIMS m/z 230 ([M + 2H]). 1-isopropil-/V-metil-3-piridin-3-il)-1H-pirazol-5-amina se preparó como se describió en el Ejemplo 1, Etapa 3: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.53 (s, 1H), 8.06 - 7.90 (m, J = 7.2 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 7.9, 5.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.70 (bs, 1H), 3.65 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESI S m/z 217 ([M + H]). 3-(5-fluoropiridin-3-il)-N, 1 -dimetil-1 --pirazol-5-amina se preparó como se describió en el Ejemplo 1, Etapa 3: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.28 (s, 1H), 7.87 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.28 (bs, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); ESIMS m/z 206 ([M + H]) Ejemplo 2: Preparación de (4-cloro-2-metil-5-piridin-3-il-2H-pirazol-3-il)-metil-amina Una mezcla de metil-(2-metil-5-piridin-3-il-2H-pirazol-3-il)-amina (0.35 g, 1.8 mmol) y /V-clorosuccinimida (0.273 g, 2 mmol) se combinó en acetonitrilo (3 mi), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se concentró a presión reducida y se purificó usando cromatografía en gel de sílice eiuyendo con un gradiente de EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0.096 g, 23%): IR (película delgada) 1581.6 cm'1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 8.15 (ddd, J = 7.8, 2.0, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.91 (d, J = 5.8 Hz, 3H); ESIMS (m/z) 225.6 [M + 2].
La reacción también dio 4-cloro-2-metil-5-piridin-3-il-2/-/-pirazol-3-ilamina en forma de una goma verde (0.046 g, 13%): IR (película delgada) 1720.5 crn"1.; H R N (CDCI39.13, 400 MHz) d (br s, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8.16 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H); ESI S (m/z) 207.0 [M-1].
Ejemplo 3: Preparación de 2,W-dimetil-/V-(2-metil-5-piridin-3-il-2H-pirazol-3-il)-3-metilsulfanil-propionamida (compuesto 1) A una solución de metil-(2-metil-5-piridin-3-il-2/-/-pirazol-3-il)-amina (150 mg, 0.8 mmol) bajo N2 en dicloroetano helado (DCE; 2 mi) se añadió gota a gota a través de una pipeta una solución de cloruro de 2-metil-3-metilsulfanil-propionilo (146 mg, 0.9 mmol) en DCE (1.5 mi). Después de agitar durante 10 minutos (min), una solución de 4-/V, /V-dimetilaminopiridina (DMAP; 107 mg, 0.9 mmol) en DCE (2 mi) se añadió gota a gota. El baño de hielo se retiró después de 30 min y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 min y luego a reflujo durante 14 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano. El producto, 2,/V-dimetil-/V-(2-metil-5-piridin-3-il-2/-/-pirazol-3-il)-3-metilsulfanil-propionamida, se aisló en forma de un semisólido amarillo (44 mg, 24%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.00 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.08 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.35 (br dd, J = 7.3, 4.8 Hz, 1H), 6.58 (br s, 0.5 H), 6.49 (br s, 0.5 H), 3.89-3.79 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.96-2.80 (m, 1H), 2.42-2.40 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 3H), 2.62 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (m/z) 305.0 [M + 1].
Los compuestos 2-6, 9-10. 12, 18-21, 24-33, 477, 487, 509, 520, 556-557, 562-568 se prepararon a partir de las aminas apropiadas de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3.
Ejemplo 4: Preparación de 1 -metil-1 -(2-metíl-5-piridin-3-il-2H-pirazol-3-il)-3-(2-metilsulfanil-etil)-urea (compuesto 7) A una solución de metil-(2-metil-5-piridin-3-il-2/--pirazol-3-il)-amina (150 mg, 0.8 mmol) en DCE helado (2 mi) bajo N2 se añadió una solución de fosgeno en tolueno (20%, 0.43 mi, 0.88 mmol). El baño de hielo se retiró después de 30 min y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se añadió más fosgeno (0.86 mi, 1.76 mmol). La mezcla se agitó a reflujo durante 90 min y luego se enfrió en un baño de hielo. A esto se añadió una solución de 2-metiltioetilamina (80 mg, 0.88 mmol) en DCE (2 mi). El baño de hielo se retiró después de 10 min y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 14 h, se enfrió y se diluyó con DCE (30 mi). La mezcla de reacción diluida se lavó con NaHC03 saturado (20 mi), se secó sobre MgS04, se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó usando cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano para obtener 1 -metil-1 -(2-metil-5-piridin-3-¡l-2H-pirazol-3-il)-3-(2-metilsulfanil-etil)-urea en forma de una goma amarilla (14 mg, 6%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.08 (ddd, J = 8.1, 2.1, 2.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.88 (br t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.41 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.61 (t, J = 6.3, 2H), 2.06 (s, 3H); ESI S (m/z) 292.2 [M + 2].
El compuesto 8 se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 4 usando 2-(metiltio)etanol en lugar de 2-metiltioetilamina.
Ejemplo 5: Preparación de 1-metil-5-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-3-amina y 1 -metil-3-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-5-amina A etanol (8.53 mi) se añadió 3-Oxo-3-(piridin-3-il)propanenitrilo (0.82 g, 5.61 mmol) y metilhidrazina (0.25 g, 5.61 mmol) y se agitó a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-20% de MeOH/diclorometano para obtener dos productos - 1 -metil-5-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-3-amina (0.060 g; 6.14%): H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.72 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.76-7.63 (m, 1H), 7.43-7.33 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.76-3.57 (m, 5H) y 1 -metil-3-(pirid¡n-3-¡l)-1 Y-pirazol-5-amina (0.150 g, 15.35%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.88 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.38-7.07 (m, 1H), 585 (s, 1H), 3.80-3.59 (m, 5H).
Ejemplo 6, Etapa 1: Preparación de 3-pirazol-1 -il-piridina A una solución de 3-bromopiridina (5 g, 0.031 mol) en 50 mi de acetonitrilo se añadieron pirazol (2.6 g, 0.038 mol), Cs2C03 (16.5 g, 0.050 mol), Cu20 (0.226 g, 0.0016 mol) y salicilaldoxima (0.867 g, 0.006 mol) bajo una atmósfera de N2. La masa de reacción se calentó a reflujo durante 24 hrs a 80°C. La masa de reacción se concentró y el crudo se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo y hexano (1:1) para obtener la pirazolilpiridina en forma de un líquido marrón oscuro (2 g, 43%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.11 - 8.08 (m, 1H), 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 6.53 (t, J = 1.2 Hz, 1H)¡ MS (?77/?) 146 [M + 1]. 3-(3-cloro-1 H-pirazol-1 - i I ) p i rid i n a se preparó como en el Ejemplo 6, Etapa 1: p. f. 98-106°C; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.03 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.3, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 13C (DMSO-d6) 148, 142, 140, 136, 131, 126, 125, 108. 2- metil-3-(3-metil-1 H-pirazol-1 -il)piridina se preparó como en el Ejemplo 6, Etapa 1: 1H R N (400 MHz, CDCI3) d 8.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 6.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). 3- (3-(trifluorometil)-1 /--pirazol-1 -il)piridina se preparó a partir de los materiales de partida apropiados como se describió en el Ejemplo 6, Etapa 1: p. f. 59.0-61.0°C; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.00 (s, 1H), 8.70 - 8.59 (m, 1H), 8.11 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H); EIMS m/z 213. 3-fluoro-5-(3-metil-1 /-/-pirazol-1 -il)piridina se preparó a partir de los materiales de partida apropiados como se describió en el Ejemplo 6, Etapa 1: p. f. 70.0-72.0°C; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.76 - 8.73 (m, 1H), 8.37 - 8.33 (m, 1H), 7.88 - 7.85 (m, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 6.34 - 6.29 (m, 1H), 2.37 (s, 3H); EIMS m/z 177. 3-(3-cloro-1 H-pirazol-1 -il)-5-fluoropiridina se preparó a partir de los materiales de partida apropiados como se describió en el Ejemplo 6, Etapa 1: p. f. 77.0-82.0°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 9.3, 2.4 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H); EIMS m/z 198. 3-(3-metil-1 H-pirazol-1 -il)piridina se preparó como se describió en el Ejemplo 6, Etapa 1: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.94 (bs, 1H), 8.51 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 5.1 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H). 3-(5-metil-1 H-pirazol-1 -il)piridina se preparó como en el Ejemplo 6, Etapa 1: H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.2, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.2, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 6.225 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H).
Ejemplo 6, Etapa 2: Preparación de 3-(4-nitro-pirazol-1 -il)-piridina La 3-pirazol-1 -il-piridina (2 g, 0.032 mol) se disolvió en H2S04 concentrado (32 mi 0.598 mmol) y se enfrió a -5°C usando un baño de hielo. A la masa de reacción, una mezcla 1:1 de HN03 concentrado (30 mi, 0.673 mmol) y H2S04 concentrado (30 mi, 15 Vol.) se añadió gota a gota durante un período de 30 min. El enfriamiento se discontinuó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la reacción estaba completa, la mezcla se vertió sobre hielo picado y se neutralizó con NaHC03 saturado, se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener el nitropirazol en forma de un sólido amarillo pálido (1.8 g, 68%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.03 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 8.70 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 - 8.08 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H); MS (m/z) 191 [ + 1]. 3-(3-cloro-4-nitro-1 /-/-pirazol-1 -il)piridina se preparó como en el Ejemplo 6, Etapa 2: p. f. 139-142°C, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.08 (ddd, J = 8.3, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), EIMS m/z 224. 3-(5-metil-4-nitro-1 /-/-pirazol-1 -il)piridina se preparó como en el Ejemplo 6, Etapa 2: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.81 - 8.71 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.2, 2.5, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H). 2- metil-3-(3-metil-4-nitro-1/-/-pirazol-1-il)piridina se preparó como en el Ejemplo 6, Etapa 2: 1H RMN (400 MHz, d6-dMSO) d 14.01 (s, 1H), 9.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.69 (t, J = 17.3 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3H);, 13C 154, 150, 146, 135, 134.9, 134,8, 134,3, 122, 21, 14; EIMS m/z 218. 3- (3-metil-4-nitro-1 H-pirazol-1 -il)piridina se preparó como en el Ejemplo 6, Etapa 2: p. f. 122 - 124°C; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.77 - 8.56 (m, 2H), 8.07 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.37 (m, 1H), 2.66 (s, 3H); EIMS m/z 208. 3-fluoro-5-(3-metil-4-nitro-1 /-/-pirazol-1 -il)piridina se preparó a partir de la materia prima apropiada como se describió en el Ejemplo 6, Etapa 2: p. f. 90,0-92.0°C; 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.89 (dt, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H); EIMS m/z 222. 3-(4-nitro-3-(trifluorometil)-1 --pirazol-1 -il)pi ridina se preparó a partir de la materia prima apropiada como se describió en el Ejemplo 6, Etapa 2: p. f. 121.0-123.0°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.77 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.13 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 10.8, 5.4 Hz, 1H); EIMS m/z 258. 3-(3-cloro-4-nitro-1 /-/-pirazol-1 -il)-5-fluoropiridina se preparó a partir de la materia prima apropiada como se describió en el Ejemplo 6, Etapa 2: p. f. 109.5-111 ,0°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (dt, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H); EIMS m/z 242. 3-(3-bromo-4-nitro-1 H-pirazol-1 -il)piridina se preparó a partir de la materia prima apropiada como se describió en el Ejemplo 6, Etapa 2: p. f. 139.0-141.0°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.7, 1.1 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.15 - 8.00 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H); ESIMS m/z 271 QM+2]+).
Ejemplo 6, Etapa 3: Preparación de 1 -p¡ ridi ?-3-i 1-1 H-pirazol-4-ilamina A una solución de 3-(4-nitro-pirazol-1 -i l) - p i r i d i n a (1.8 g, 0.009 mol) en THF seco (18 mi) se añadió 5% de Pd/C (180 mg) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla luego se agitó bajo atmósfera de hidrógeno hasta que la reacción estuviera completa. La mezcla de reacción se filtró a través de un taco de celite y se concentró hasta sequedad para dar un sólido marrón oscuro impuro (1.76 g): 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d 8.89 (dd, J = 2.8. 0.4 Hz, 1H); 8.48 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.99 - 7.96 (m, 1H), 7.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 4.81 (bs 1H); ESIMS (m/z) 161 [M + 1]. 5-metil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina se preparó como en el Ejemplo 6, Etapa 3: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.63 - 8.50 (m, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.2, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 2.64 (bs, 1H), 2.29 (s, 3H); 13C (DMSO-d6) 147, 144, 137, 133, 130, 129, 124, 123, 10; EIMS m/z 174 3-metil-1 -(pirimidin-5-il)-1 /-/-pirazol-4-amina se preparó como en el Ejemplo 6, Etapa 3: p. f. 211-215°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.10 - 8.87 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 3.24 (bs, 2H), 2.29 (s, 3H); ESIMS m/z 176 ([M + H]). 3-cloro-1 -(pirimidin-5-il)-1 H-pirazol-4-amina se preparó como en el Ejemplo 6, Etapa 3: p. f. 146-148°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.07 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 3.45 (s, 2H); ESIMS m/z 196 ([M + H]).
Ejemplo 7: Preparación de metil-(1 -piridin-3-il-1 H-pirazol -amina Método A: A un matraz de fondo redondo de 25 mi que contiene 1-piridin-3-il-1 H-pirazol-4-ilamina (1.76 g, 0.011 mol) en etanol (26.4 mi) se añadió benzotriazol (1.31 g, 0.011 mol). La reacción se enfrió a 0°C - 10°C y formaldehído (0.36 mi, 0.0121 mol) se añadió lentamente y se mantuvo durante 30 min a esta temperatura. La reacción se filtró y se concentró hasta sequedad. El material crudo (2,56 g, 0.009 mol) se disolvió en tetrahidrofurano seco (25.6 mi), se enfrió hasta 0°C y borohidruro de sodio (0.326 g, 0.00882 mol) se añadió durante 15 min. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se vertió en agua y se extrajo usando diclorometano, la capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró hasta sequedad. El material se purificó crudo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 20% de metanol/cloroformo para obtener el producto deseado en forma de un sólido marrón (0.610 g, 32%): H RMN (400 MHz, d6-dMSO) d 8.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.01 -7.98 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H); ESIMS m/z 175 ([M + ]).
Método B: 1 -piridin-3-il-1 --pirazol-4-ilamina (1.0 g, 6.2 mmol) se disolvió en ortoformiato de trietilo (5 mi, 30 mmol) y a ello se añadió ácido trifluoroacético (3-4 gotas). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 120°C durante 3 horas y luego se concentró. El crudo se disolvió en etanol (5 mi), se enfrió hasta 0°C y se trató con borohidruro de sodio (0.6 g, 15.7 mmol). Después de calentar hasta temperatura ambiente, la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se concentró y el residuo se suspendió entre agua y éter dietílico. La capa de éter dietílico se separó y se concentró hasta sequedad. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 5% de metanol/cloroformo para obtener el producto deseado en forma de un sólido amarillo pálido (0.3 g, 27%): p. f. 65 - 67°C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.91 (bs, 1H), 8.46 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 12.4 Hz, 3H); ESIMS m/z 175 ([M + 1]).
Ejemplo 8: Preparación de etil-(1 -pi r id i ?-3-i 1-1 H-pirazol-4-il)-amina Método A: A 1-piridin-3-il-1 H-pirazol-4-ilamina (0.5 g, 3.12 mmol) en diclorometano (5 mi) se añadió cloruro de acetilo (0.28 g, 3.75 mmol) seguido de DMAP (0.57 g, 4.68 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por columna de cromatografía en gel de sílice. El material recuperado se disolvió en tetrahidrofurano (5 mi) e hidruro de litio y aluminio (0.23 g, 6.25 mmol) se añadieron y se agitaron a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se neutralizó con Na2S04 saturado y se filtró a través de celite. El filtrado se recolectó y se concentró hasta sequedad. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice en columna eluyendo con 0-5% de metanol/cloroformo y se resometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 0-100% de acetato de etilo/hexanos) para dar el producto deseado (0.080 g, 14%): H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 2H), 7.36 (ddd, J = 8.3, 4.7, 0.7 Hz, 1H), 3.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (t, 3H).
Método B: A una solución de etil(1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-¡l)carbamato de ferc-butilo (3,4 g, 11.79 mmol) en diclorometano (4,54 mi) se añadió ácido trifluoroacético (9 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Tolueno se añadió y la reacción se concentró hasta casi sequedad. La reacción se vertió en un embudo de separación y se neutralizó con cuidado con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con dicloroetano. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-10% de MeOH/diclorometano) para dar el producto deseado en forma de un aceite amarillo pálido (2.10 g, 95%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.90 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.51 - 8.39 (m, 1H), 7.97 (ddt, J = 8.3, 2.7, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 3.21 - 2.93 (m, 2H), 1.34 - 1.19 (m, 3H). 3-cloro-A/-etil-1 -( pi rid i n -3-i I )- 1 H-pirazol-4-amina se preparó como se describió en el Ejemplo 8, Método B: H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 8.4, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 3.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.97 (bs, 1H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 3-cloro-/V-metil-1 -(piridin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-amina se preparó como en el Ejemplo 8, Método B: p. f. 108-118 C; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 2.87 (s, 3H); EIMS m/z 208.
/V,3-dimetil-1-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina se preparó como en el Ejemplo 8, Método B: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.03 - 8.73 (m, 1H), 8.41 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 2H), 2.85 (s, 4H), 2.25 (s, 3H); EIMS m/z 189. 3-cloro-/V-(cilopropilmetil)-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina se preparó como en el Ejemplo 8, Método B: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.03 - 7.89 (m, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 3.21 (s, 1H), 2.91 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 1.18 - 1.02 (m, 1H), 0.65 - 0.45 (m, 2H), 0.41 - 0.12 (m, 2H). 3-cloro-A/-propil-1 -(piridin-3-il)-1 /--pirazol-4-amina se preparó como en el Ejemplo 8, Método B: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 2H), 3.23 - 2.84 (m, 3H), 1.77 - 1.59 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 1 - (5-fluoropiridin-3-il)-N, 3-dimetil-1 --p¡razol-4-amina se preparó a partir de la Boc-amina apropiada como se describió en el Ejemplo 8, Método B: p. f. 142.0-143, 5°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.67 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 4H), 2.24 (s, 3H); ESIMS m/z 207 ([M + H]+)- A/-etil-1 - (5-fluoropiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazol-4-amina se preparó a partir de la Boc-amina apropiada como se describió en el Ejemplo 8, Método B: p. f. 85.0-86.0°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.66 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.72 (dt, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z 221 QM + H]+). 3-metil-/V-propil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina se preparó a partir de la Boc-amina apropiada como se describió en el Ejemplo 8, Método B: p. f. 65.0-67.0°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 3.00 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.76 - 1.58 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESIMS m/z 217 ([M + H]+).
A/-(ciclopropilmetil)-3-metil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina se preparó a partir de la Boc-amina apropiada como se describió en el Ejemplo 8, Método B: p. f. 73.0-75.0°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 2.87 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.22 - 1.05 (m, 1H), 0.63 - 0.56 (m, 2H), 0.26 (q, J = 4.7 ??,^?); ESIMS m/z 229 ([M + H] + ).
A/-isopropil-3-metil-1 - (piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina se preparó a partir de la Boc-amina apropiada como se describió en el Ejemplo 8, Método B: IR (película delgada) 3303 cm"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 3.30 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 6H); EIMS m/z 216. 5-etox¡-1 - (5-fluoropiridin-3-il)-/V,3-dimetil-1 H- pi razo l-4-a mina se preparó a partir de la Boc-amina apropiada como se describió en el Ejemplo 8, Método B: IR (película delgada) 3340 cm"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.91 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H); EIMS m/z 250. 5-bromo-A/-metil-1-(piridin-3-il)-1 /--pirazol-4-amina se preparó a partir de la Boc-amina apropiada como se describió en el Ejemplo 8, Método B: p. f. 77.0-79.0°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 8.2, 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 2.91 (s, 3H); ESIMS m/z 255 ([M+2]+). 5-fluoro-N,3-dimetil-1 -(piridin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-amina se preparó a partir de la Boc-amina apropiada como se describió en el Ejemplo 8, Método B: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.91 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (ddt, J = 8.3, 2.8, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.3, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.43 (s, 2H), 2.24 (s, 3H); EIMS m/z 206. 5-bromo-N, 3-dimetil-1 -(piridin-3-il)-1 /--pirazol-4-amina se preparó a partir de la Boc-amina apropiada como se describió en el Ejemplo 8, Método B: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.86 (dd, J = 2.5, 0.5 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 8.2, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.2, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 2.35 (s, 3H); ESIMS m/z 268 ([M + H]+). 5-cloro-/V, 3-dimetil-1 -(piridin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-amina se preparó a partir de la Boc-amina apropiada como se describió en el Ejemplo 8, Método B: H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.2, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.2, 4.8, 0.6 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.45 - 2.19 (m, 4H); EIMS m/z 223. 3-cloro-1 -(5-fluoropiridin-3-il)-A/-metil-1 H-pirazol-4-amina se preparó a partir de la Boc-amina apropiada como se describió en el Ejemplo 8, Método B: p. f. 117,5-119.0°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.68 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.87 (s, 3H); ESIMS m/z 227 ([M]+). 3-cloro-/V-etil-1 - (5-fluoropiridin-3-il)-1 /--pirazol-4-amina se preparó a partir de la Boc-amina apropiada como se describió en el Ejemplo 8, Método B: H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.70 - 8.63 (m, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 9.7, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 1 -(5-fluoropiridin-3-il)-/V-metil-3-vinil-1 H-pirazol-4-amina se preparó a partir de la Boc-amina apropiada como se describió en el Ejemplo 8, Método B: 105.0-107.0°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.72 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 9.8, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 18.0, 11.6 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 18.0, 1.1 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 11.6, 1.1 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H); ESIMS m/z 219 ([M + H]+)- 3-ciclopropil-1 -(5-fluoropiridin-3-il)-/V-metil-1 H-pirazol-4-amina se preparó a partir de la Boc-amina apropiada como se describió en el Ejemplo 8, Método B: p. f. 118.0-119, 5°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.66 - 8.58 (m, 1H), 8.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.78 -1.63 (m, 1H), 0.99 - 0.90 (m, 4H); ESIMS m/z 233 QM + H]+). 3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina se preparó a partir de la Boc-amina apropiada como se describió en el Ejemplo 8, Método B: p. f. 137.9-139.9; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.4, 4.7, 0.7 Hz, 1H), 3.18 (s, 2H); ESIMS m/z 196 ([M + H]+). 2- ((3-cloro-1-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)amino)acetonitrilo se preparó a partir de (3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-¡l)(cianometil)carbamato de ferc-butilo como en el Ejemplo 8, Método B: p. f. 141-143°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 12.0, 7.5 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.52 (m, 1H); EIMS m/z 235 ([M + 1]+).
A/-3-dimetil-1 -(pirimidin-5-il)-1 /-/-pirazol-4-amina se preparó como en el Ejemplo 8, Método B: p. f. 139-143°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.02 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 2.87 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H); ESIMS m/z 190 ([M + H]). 3- cloro-A/-metil-1 - (pirimidin-5-il)1 -1 H-pirazol-4-amina se preparó como en el Ejemplo 8, Método B: p. f. 111-114°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.09 - 9.04 (m, 1H), 9.02 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 3.14 (bs, 1H), 2.88 (s, 3H); ESIMS m/z 196 ([M + H]). 1 - (5-fluoro-3-piridil)-3-metil-A/-(trideuteriometil)pirazol-4-amina se preparó a partir de compuesto 380 usando el procedimiento como se describió en el Ejemplo 8, método B: p. f. 146-148°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.67 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.24 (s, 3H); ESIMS m/z 210 ([M + H]+); IR (película delgada) 1599 cm"1. 3-cloro-1-(3-p¡ridil)-/V-(trideuteriometil)pirazol-4-amina se preparó a partir de compuesto 381 usando el procedimiento como se describió en el Ejemplo 8, método B: p. f. 104-106°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 3.10 (s, 1H); ESIMS m/z 212 ([M + H]+); IR (película delgada) 1579 cm . 3-cloro-/V-(ciclopropilmetil)-1 -(piridin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-amina se preparó a partir de compuesto 361 usando el procedimiento como se describió en el Ejemplo 8, método B: p. f. 82-83°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 3.22 (s, 1H), 2.90 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.23 - 1.06 (m, 1H), 0.65 - 0.53 (m, 2H), 0.31 - 0.19 (m, 2H).; ESIMS m/z 249 ([M + H]+); 3-cloro-A/-propil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina se preparó a partir de compuesto 360 usando el procedimiento como se describió en el Ejemplo 8, método B: p. f. 92-94°C; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 8.4, 4.7, 0.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.22 - 2.94 (m, 3H), 1.75 - 1.52 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESIMS m/z 237 ([M + H]+). 3-cloro-1-(pir¡din-3-il)-/V-(4,4,4-trifluorobutil)-1 H-pirazol-4-amina se preparó a partir de la Boc-amina apropiada como se describió en el Ejemplo 8, Método B: IR (película delgada) 3416, 3089 cm"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (múltiples picos, 2H), 3.16 (dd, J - 13.0, 6.5 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.35 - 2.18 (m, 2H), 2.00 - 1.86 (m, 2H); ESIMS m/z 307 QM + 2H]+). 3-cloro-1 -(piridin-3-il)-/V-(5,5,5-trifluoropentil)-1 H-pirazol-4-amina se preparó a partir de la Boc-amina apropiada como se describió en el Ejemplo 8, Método B: IR (película delgada) 3087 cm' ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.3, 4.8, 0.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.10 (s, 2H), 3.04 (s, 1H), 2.30 - 1.98 (m, 2H), 1.84 - 1.69 (múltiples picos, 4H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -66.28; ESIMS m/z 320 ÜM+2H]+). 3-cloro-A/-(4-fluorobutil)-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina se preparó a partir de la Boc-amina apropiada como se describió en el Ejemplo 8, Método B: p. f. 82-83°C; IR (película delgada) 3348, 3086 cm 1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (múltiples picos, 2H), 4.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 3.11 (múltiples picos, 3H), 1.90 - 1.76 (múltiples picos, 4H); ESIMS m/z 269 ([M + H] + ). 3-cloro-/V-isopropil-1 - (piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina se preparó a partir de la Boc-amina apropiada como se describió en el Ejemplo 8, Método B: IR (película delgada) 3318, 1583 cm"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.3, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 2.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.92 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 6H); ESI S m/z 251 ([M + H]+). 3-cloro-A/-(2-metoxietil)-1 -(piridin-3-il)-1 AV-pirazol-4-amina se preparó a partir de la Boc-amina apropiada como se describió en el Ejemplo 8, Método B: IR (película delgada) 3364, 1485 cm"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.86 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.24 (d, J = 7.3 Hz, 2H); ESIMS m/z 253 ([M + H]+). 3-cloro-N-((2,2-difluorociclopropil)metil)-1 - (piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina se preparó a partir de la Boc-amina apropiada como se describió en el Ejemplo 8, Método B: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.3, 4.7, 0.7 Hz, 1H), 3.19 (td, J = 15,5, 13,0, 6.8 Hz, 2H), 2.00 -1.84 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.26 (s, 1H), 1.23 - 1.11 (m, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -128,61 (d, J = 159.5 hz), -143,58 (d, J = 160.0 Hz); ESIMS m/z 285 ([M + H] + ). 3-cloro-A/-(3-fluoropropil)-1 - (piridin-3-il)-1 --pirazol-4-amina se preparó a partir de la Boc-amina apropiada como se describió en el Ejemplo 8, Método B: IR (película delgada) 3359 cm'1; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (múltiples picos, 2H), 4.63 (dt, J = 47,2, 5.6 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.18 (br s, 1H), 2.17 - 1.92 (m, 2H); ESIMS m/z 255 ([M + H] + ).
A/-alil-3-cloro-1 -(p¡ridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina se preparó a partir de la Boc-amina apropiada como se describió en el Ejemplo 8, Método B: IR (película delgada) 3291 cm ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.97 (ddt, J = 17.3, 10.6, 5.5 Hz, 1H), 5.34 (dq, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.23 (dq, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 5.5, 1.6 Hz, 2H), 3.25 (s, 1H); ESIMS m/z 235 ([M + H]+). 2- ((3-cloro-1-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)amino)acetato de etilo se preparó a partir de la Boc-amina apropiada como se describió en el Ejemplo 8, Método B: IR (película delgada) 3361, 1733 cm 1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.87 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 4.7 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 5.9, 4.8 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.59 (s, 1H); ESIMS m/z 281 ÜM + H] + ). 3- cloro-A/-(2-fluoroetil)-1 -(piridin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-amina se preparó a partir de la Boc-amina apropiada como se describió en el Ejemplo 8, Método B: IR (película delgada) 3369 cm"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 4.82 - 4.53 (m, 2H), 3.54 - 3.27 (múltiples picos, 3H); ESIMS m/z 241 ([? + ?] + )· 3-cloro-1-(piridin-3-il)-V-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-amina se preparó a partir de la Boc-amina apropiada como se describió en el Ejemplo 8, Método B: ESIMS m/z 292 ([M + H]+). 3-cloro-/V-(2,2-difluoroetil)-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina se preparó a partir de la Boc-amina apropiada como se describió en el Ejemplo 8, Método B: IR (película delgada) 3295 cm ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.87 (dd, J = 2.8, 0.7 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.5, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 5.96 (tt, J = 55.9, 4.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.26 (múltiples picos, 3H); 9F RMN (376 MHz, CDCI3) d -122.15; ESIMS m/z 259 ([M + H]+). 3-cloro-1 -(piridin-3-il)-A/-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-amina se preparó a partir de la Boc-amina apropiada como se describió en el Ejemplo 8, Método B: IR (película delgada) 3309 cm 1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.92 - 8.85 (m, 1H), 8.52 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.4, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 3.68 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 3.49 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -72,29; ESIMS m/z 277 ([M + H] + ). 3-cloro-A-(2-cloroetM)-1 - (piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina se preparó a partir de la Boc-amina apropiada como se describió en el Ejemplo 8, Método B: IR (película delgada) 3354 cm"1; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.86 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.5, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 6.0, 5.4 Hz, 2H), 3.54 (s, 1H), 3.43 (t, J = 5.7 Hz, 2H); ESIMS m/z 257 ÜM + H] + ). 3-cloro-1 -(piridin-3-il)-A/-(3,3,3-trifluoropropil)-1 H-pirazol-4-amina se preparó a partir de la Boc-amina apropiada como se describió en el Ejemplo 8, Método B: IR (película delgada) 3366, 3081 crn"1; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.87 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (múltiples picos, 2H), 3.38 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 2.48 (qt, J = 10.7, 7.0 Hz, 2H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -64.99; ESIMS m/z 291 ([M + H] + ).
/V-(but-2-in-1 - il)-3-cloro-1 - (piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina se preparó a partir de la Boc-amina apropiada como se describió en el Ejemplo 8, Método B: IR (película delgada) 3249, 3122 cm"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.89 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.4, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.68 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 1.83 (t, J = 2.4 Hz, 3H); ESIMS m/z 247 ([ + H] + ). 3-cloro-A/-isobutil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina se preparó como en el Ejemplo 8, Método B: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 8.3, 4.7, 0.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.11(bs, 1H), 2.87 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.93 (dp, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.01(d, J = 6.7 Hz, 6H).
Ejemplo 9: Preparación de isopropil-(1 -pi ri d i ?-3-i I -1 H-pirazol-4-il)-amina 1 -piridin-3-il-1 H-pirazol-4-ilamina (0.6 g, 3.7 mmol) se disolvió en acetato de isopropilo (8.5 mi). A la mezcla, acetona (0.261 g, 4.5 mmol), ácido trifluoroacético (0.855 g, 7.5 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.945 g, 4.5 mmol) se añadieron. La reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 4.5 horas y luego se neutralizó con solución al 10% de hidróxido de sodio hasta que el pH alcanzó aproximadamente 9. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta sequedad. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (elución de gradiente de 5% de metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título en forma de en forma de un sólido blanquecino (0.35 g, 46%): p. f. 105 - 107°C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 - 7.77 (m, 1H), 7.38 (dt, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 6.99 (t, 1H), 3.72 (m, 1H), 1.30 (t, J = 10.0 Hz, 6H). ESIMS 214 m/z (M + 1).
Ejemplo 10: Preparación de propil-(1 -pi ridin-3-i 1-1 H-pirazol-4-il-amina A 1-piridin-3-il-1 H-pirazol-4-ilamina (0.5 g, 3.12 mmol) en diclorometano (5 mi) se añadió propionaldehído (0.18 g, 3.12 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.99 g, 4.68 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se extrajo en diclorometano y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró hasta sequedad. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-5% de MeOH/Diclorometano y se resometió en 0-100% de acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título en forma de un aceite oscuro (0.05 g, 7%): H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.00 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.47 -7.40 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.92 - 1.46 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 11: Preparación de N-met\\-N-(A -piridin-3-il-1 H-pirazol-4-il)-isobutiramida (Compuesto 42) Una solución de cloruro de isobutirilo (0.138 g, 1.3 mmol) en dicloroetano (1 mi) se pipeteó a una tasa gota a gota en una suspensión helada de metil-(1 -piridin-3-il-1 H-pirazol-4-il)-amina (0.15 g, 0.86 mmol) en dicloroetano (5 ml), se agitó durante 10 minutos y luego se trató a una tasa gota a gota con una solución de 4-N, A/-dimetilaminopiridina (0.11 g, 0.9 mmol) en dicloroetano (1.5 ml). El baño de enfriamiento se eliminó después de 30 minutos, se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 14 horas, se diluyó con dicloroetano (40 ml), se lavó con agua (30 ml), salmuera (10 ml), se secó sobre MgS04 y se purificó por cromatografía en columna de fase inversa para dar una goma amarillenta (0.114 g, 54%) 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.01-8.93 (m, 1H), 8.67 (s, 0.4H), 8.61 (d, J = 4.2 Hz, 0.6H), 8.54 (d, 0.4H), 8.08-8,02 (m, 1H), 7.96 (s, 0.6H), 7.80 (s, 0.4H), 7.70 (s, 0.6H), 7.47-7.37 (m, 1H), 3.49 (s, 1.2H), 3.26 (s, 2.8H), 3.06-2.98 (m, 0.4H), 2.86 - 2.70 (m, 0.6H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 2.4H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 3.6H). ESIMS m/z 245 ([M + 1]).
Los compuestos 32 - 41, 43 - 52, 54 - 56, 59-61, 66, 73 - 75, 77 - 79, 82 - 85, 93 - 100, 113, 117 - 129, 131 - 134, 139-140, 142 - 144, 148, 160, 163, 173 - 175, 184 - 186, 197-198, 202, 208, 215-217, 252-253, 277, 282 - 285, 287 - 290, 314 - 316, 347, 350-351, 353 - 355, 365 - 367, 370, 388, 395, 399 - 403, 407, 409, 415 - 418, 444-449, 452 - 454, 462 - 463, 465, 467 - 469, 496 - 498, 506 - 507, 512, 525 - 527, 569, 577, 581, 591 y 592 se prepararon a partir de las aminas apropiadas de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 11.
Ejemplo 12: Preparación de 4,4,4-trif luoro-2-metil-/V-(1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)butanamida (Compuesto 65) A una solución de 1 -(piridin-3-il)-1 -/-pirazol-4-amina (0.150 g, 0.93 mmol) en dicloroetano (1,8 mi) se añadió ácido 4,4,4-trifluoro-2-metilbutanoico (0.14 g, 0.93 mmol) y 4-?/,?/-dimetilaminopiridina (0.23 g, 1.87 mmol) seguido de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.36 g, 1.87 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-5% de MeOH/diclorometano para dar un sólido blanco (0.15 g, 55%); p. f. 140-145°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.62 - 8.47 (m, 2H), 8.01 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (bs, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.3, 4.8, 0.6 Hz, 1H), 2.92 -2.61 (m, 2H), 2.32 - 2.05 (m, 1H), 1.38 (d, J - 6.6 Hz, 3H); ESIMS m/z 300 ([M+2]).
Los compuestos 53, 58, 62-63, 72, 76, 80 - 81, 107 - 108, 136 - 138, 147, 151 - 159, 164 - 168, 176 - 179, 187 -196, 201, 203 - 207, 209 - 214, 220, 224 - 249, 251, 259 - 275, 286, 292 -296, 303 - 313, 323 - 326, 341 - 344, 356 - 359, 371, 378 - 379, 382, 384, 419 - 426, 439 -443, 455, 458 - 461, 464, 466, 476, 486, 490 - 493, 505, 508, 517, 528 - 529, 536 - 537, 539- 541, 544 . 545, 549 . 554, 572 - 577, 578, 579 y 580 se prepararon a partir de las aminas apropiadas de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 12.
Ejemplo 13: Preparación de 1 -( pi rid i ?-3-i l)-1 H-pirazol-4-¡Icarbamato de íerc-butilo (Compuesto 57) Método A: A una solución de 1 -(piridin-3-il)-1 --pirazol-4-amina (3 g, 18.73 mmol) en diclorometano (33.4 mi) se añadió trietilamina (3.13 mi, 7.68 mmol) y anhídrido de BOC (4.5 g, 20.60 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La porción de capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-100% de acetato de etilo/hexanos para obtener un sólido blanco (2.0 g, 41%); p. f. 108 - 112°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.51 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.98 (ddd, J = 8.3, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H); ESIMS m/z 261 ([M + 1]).
Los compuestos 64 y 130 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 13, Método A.
Método B: A una solución de 1-(piridin-3-il)-1 --pirazol-4-amina (0.1 g, 0.624 mmol) y dicarbonato de di-rerc-butilo (0.161 mi, 0.693 mmol) en tetrahidrofurano (1.890 mi) y agua (0.568 mi) se añadió gota a gota bicarbonato de sodio acuoso saturado (0.572 mi, 0.687 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se concentraron para dar 1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-ilcarbamato de rere-butilo (135 mg, 0.519 mmol, 83%), para el que los datos analíticos eran consistentes con los informados en el Ejemplo 13, Método A.
Los compuestos 150, 172, 223 y 317 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 13, Método B. Los compuestos 172 y 317 también se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 17. Estos compuestos, así como otros compuestos determinados se prepararon por métodos alternativos que también ilustran ciertas modalidades.
Ejemplo 14: Preparación de metil(1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamato de ferc-butilo (Compuesto 67) A una solución de 1 -(piridin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-ilcarbamato de rere-butilo (1.6 g, 6.15 mmol) en DMF (30.7 mi) a 0°C se añadió hidruro de sodio (0.34 g, 8.61 mmol, 60% de dispersión en aceite mineral) en una porción y la suspensión se agitó durante 30 minutos. El baño de hielo se retiró y se agitó durante 30 minutos más. Yodometano (0.46 mi, 7.38 mmol) se añadió en una porción y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Agua y acetato de etilo se añadieron y la mezcla bifásica resultante se separó. La capa acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se lavaron ( gS04), se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-35% de acetato de etilo/hexanos para obtener un semisólido amarillo claro (0.85 g, 50%): IR (KBr) 1703 cm"1; 1H RMN(400 Hz, CDCI3) d 8.98 (s, 1H), 8.52 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 0.5H), 8.13 - 7.97 (m, 1H), 7.84 (s, 0.5H), 7.74 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.56 (s, 9H); ESIMS m/z 275 ([ + H]).
Los compuestos 68, 86 - 92, 106 - 106, 114 - 116, 141, 149, 161 - 162, 199 - 200, 254, 258, 291, 332, 352, 360 - 361, 380 - 381, 414, 430 - 431, 450, 457, 474 - 475, 485, 488, 510 - 511. 515, 523 y 590 se prepararon a partir de las amidas apropiadas de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 14.
Metil(3-metil-1 -(piridin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-il)carbamato de ferc-butilo se preparó como en el Ejemplo 14: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.00 (ddd, J = 8.3, 2.4, 1.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.60 - 1.30 (m, 9H).
Ejemplo 15: Preparación de W-etil-V-(1 -metil-3-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-5-il)isobutiramida (Compuesto 23) A una solución de ?/-(1 -metil-3-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-5-il)isobutiramida (0.08 g, 0.33 mmol) en DMF (0.66 mi) a 0°C se añadió hidruro de sodio (0.016 g, 0.39 mmol, 60% de dispersión en aceite mineral) en una porción y la suspensión se agitó durante 30 minutos. El baño de hielo se retiró y se agitó durante 30 minutos más. Yodoetano (0.06 g, 0.39 mmol) se añadió en una porción y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Agua y acetato de etilo se añadieron y la mezcla bifásica resultante se separó. La capa acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se lavaron (MgS04), se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título en forma de un aceite claro (27.5 mg, 30%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.00 (bs, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 6.7 Hz, 6H); ESIMS m/z 273 (M + H).
El compuesto 22 se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 15.
Ejemplo 16: Preparación de 5-bromo-1 H-pirazol-4-amina, HBr Una mezcla de 4-nitro-1 /--pirazol (10 g, 88 mmol) y 5% de paladio sobre Al203 (1 g) en una mezcla de etanol (150 mi) y HBr acuoso al 50% (50 mi) se agitó en un aparato Parr bajo hidrógeno (10 psi) durante 36 h. La mezcla se filtró y el catalizador se lavó con etanol. El filtrado se concentró al vacío para dar un sólido blanco. Este sólido se suspendió en 10 mi de etanol. Después de revolver el recipiente durante 5 min, se añadió éter dietílico para completar la cristalización. El sólido se filtró, se lavó con éter y se secó a alto vacío para obtener 5-bromo-1 --p¡razol-4-amina, HBr (18,1 g, 84% de rendimiento) en forma de un sólido blanco: p. f. 248°C dec; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11.47 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.79 (s, 1H).
Ejemplo 17: Preparación de (3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamato de íerc-butilo (Compuesto 172) Ejemplo 17, Etapa 1: Preparación de clorhidrato de 3-cloro-1 H-pirazol-4-amina En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 litros con un agitador superior, una sonda de temperatura, un embudo de adición y una entrada de nitrógeno se añadieron etanol (600 mi) y 4-nitro-1 H-pirazol (50.6 g, 447 mmol). A esta solución se añadió, en una porción, HCI conc. (368 mi) (notar: rápida exotermia de 15°C a 39°C) y la mezcla resultante se purgó con nitrógeno durante 5 minutos. Paladio sobre alúmina (5% de P/p) (2.6 g, Alfa, sólido negro) se añadió a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente mientras se añadía trietilsilano (208 g, 1789 mmol) gota a gota durante 4 h. La reacción, que inició lentamente exotermia de 35°C a 55°C durante 2.0 H, se agitó durante un total de 16 h y se filtró al vacío a través de un tapón de Celite® para dar una mezcla bifásica. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, la capa acuosa inferior se recolectó y se evaporó por rotación (60°C, 50 mmHg) hasta sequedad con ayuda de acetonitrilo (3 x 350 mi). El sólido amarillo resultante se suspendió en acetonitrilo (150 mi) y se dejó reposar durante 2 h a temperatura ambiente seguido de 1 h a 0°C en el refrigerador. Los sólidos se filtraron y se lavaron con acetonitrilo (100 mi) para obtener el compuesto del título clorhidrato de 3-cloro-1 H-pirazol-4-amina (84 g, 97% de rendimiento, 80% de pureza) en forma de un sólido blanco: p. f. 190-193°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.46 -10.24 (bs, 2H), 8.03 (s, 0.54H), 7.75 (s, 0.46H), 5.95 (bs, 1H)); 13C-RMN (101 MHz, DMSO) d 128.24, 125.97, 116.71.
Ejemplo 17, Etapa 2: Preparación de (3-cloro-1 H-pirazol-4-il)carbamato de ferc-butilo A un matraz de fondo redondo de 2 litros se añadió clorhidrato de 3-cloro-1 H-pirazol-4-amina (100 g, 649 mmol) y THF (500 mi). A esta mezcla se añadieron di-rerc-butildicarbonato (156 g, 714 mmol) seguido de bicarbonato de sodio (120 g, 1429 mmol) y agua (50.0 mi). La mezcla se agitó durante 16 h, se diluyó con agua (500 mi) y acetato de etilo (500 mi) y se transfirió a un embudo de separación. Esto dio tres capas; abajo- un precipitado blanco gelatinoso, medio- capa acuosa amarilla clara, arriba- capa orgánica castaña. Las fases se separaron recolectando el precipitado gelatinoso blanco y la capa acuosa juntos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mi) y los extractos de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con salmuera (200 mi), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron por rotación para dar un aceite espeso castaño (160 g.). El aceite espeso se suspendió en hexano (1000 mi) y se agitó a 55°C durante 2 h. Esto dio una suspensión marrón clara. La mezcla se enfrió hasta 0°C y el sólido se recolectó por filtración al vacío y se enjuagó con hexano (2 x 10 mi). La muestra se secó al aire hasta masa constante para obtener (3-cloro-1 -/-pirazol-4-il)carbamato (102.97 g, 72% de rendimiento, 80% de pureza) en forma de un sólido marrón claro: p. f. 137-138°C; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10.69 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 1.52 (s, 9H).
Ejemplo 17, Etapa 3: Preparación de (3-cloro-1-(piridin-3-í I >— 1 H-pirazol-4-il)carbamato de ferc-butilo (Compuesto 172) A un matraz de fondo redondo seco de 2 I equipado con agitador mecánico, entrada de nitrógeno, termómetro y condensador de reflujo se cargó 3-yodopiridina (113.0 g, 551 mmol), (3-cloro-1 /-/-pirazol-4-il)carbamato (100 g, 459 mmol), fosfato de potasio (pulverizado en mortero) (195 g, 919 mmol) y cloruro de cobre (3.09, 22.97 mmol). Acetonitrilo (1 L) seguido de ?/1 ,A/2-dimetiletan-1 ,2-diamina (101 g, 1149 mmol) se añadieron y la mezcla se calentó hasta 81°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de Celite®. El filtrado se transfirió a un recipiente de Erlenmeyer de 4 litros equipado con agitador mecánico y se diluyó con agua hasta que el volumen total fuera de aproximadamente 4 I. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y el sólido resultante se recolectó por filtración al vacío. El sólido se lavó con agua y se lavó con agua y se secó en horno durante varios días al vacío a 40°C a un peso constante para dar (3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-il)carbamato de rere-butilo (117.8 g, 87% de rendimiento, 80% de pureza) en forma de un sólido tostado: p. f. 140-143°C; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.96 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 4.7, 1.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 1.54 (s, 9H); ESIMS (m/z) 338 ([M-t-Bu]+), 220 ([M-O-r-Bu]-).
El compuesto 172 también se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 13. El compuesto 317 se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 17 a partir de (3-bromo-1 H-pirazol-4-il)carbamato de ^ere-butilo y también de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 13.
Ejemplo 18: Preparación de 3-(3-metil-1 W-pirazol-1 -il)piridina y 3-(5-metil-1 H-pirazol-1 -il)piridina A una solución de 3-metil-1 /-/-pirazol (10.99 g, 134 mmol) en N, / -dimetilformamida (100 mi) a 0°C se añadió hidruro de sodio (3.71 g, 154 mmol, 60% de dispersión). La reacción se agitó a 0°C durante 2 horas. 3-fluoropiridina (10.0 g, 103 mmol) se añadió y la reacción se agitó a 100°C durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el agua se añadió lentamente. La mezcla se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se concentraron y se cromatografiaron (0-100% de acetato de etilo/hexanos) para obtener 3-(3-metil-1 /-/-pirazol-1 - i I) p i rid i na (8.4 g, 52.77 mmol, 51.2%) y 3-(5-metil-1 H-pirazol-1 - i I > p i r id i n a (1.0 g, 6%). Los datos analíticos de ambos productos son consistentes con los informados en el Ejemplo 6, Etapa 1. 3-(3-bromo-1 H-pirazol-1 -il)piridina se preparó a partir de 3- fluoropiridina y 3-bromopirazol, que se preparó como en el documento WO2008130021 , como se describió en el Ejemplo 18: p. f. 89,5-92,5°C; 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d 8.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.62 - 8.49 (m, 1H), 8.03 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H); ESIMS m/z 224 ([M] + ).
Ejemplo 19, Preparación de 3-cloro-1 -(5-f luoropiridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina A una solución agitada de 5-cloro-1 H-pirazol-4-amina, HCI (2 g, 12.99 mmol) y carbonato de cesio (8.89 g, 27.3 mmol) en DMF (13 mi) se añadió 3,5-difluoropiridina (1.794 g, 15.58 mmol) y la mezcla se calentó a 70°C durante 12 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. Los sólidos se lavaron con una copiosa cantidad de acetato de etilo. Los filtrados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 anhidro y se concentraron al vacío para dar un sólido marrón. Este sólido se disolvió en acetato de etilo y la solución resultante se saturó con hexanos para precipitar la 3-cloro-1 -(5-fluoropiridin-3-il)-1 7-pirazol-4-amina (2.31 g, 10.32 mmol, 79% de rendimiento) en forma de un sólido marrón: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.89 - 8.82 (m, 1H), 8.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 4.51 (s, 2H); EIMS (m/z) 213 ([M + 1]+). 3-bromo-1 - (5-fluoropiridin-3-il)-1 -/-pirazol-4-amina se preparó a partir del correspondiente pirazol como se describió en el Ejemplo 19: p. f. 164-165°C; 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d 8.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 5.9, 3.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.22 (s, 2H). 13C RMN (101 MHz, CDCI3) d 160.87, 158.30, 135.36, 135.13, 134.39, 134.35, 131.16, 123.31, 114.02, 112.77, 112.54; EIMS (m/z) 258 ([M + 1]+).
Ejemplo 20: Preparación de 1 -(5-f luoropiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazol-4-amina A una solución de 3-fluoro-5-(3-metil-4-nitro-1 -/-pirazol-1 -il)piridina (3,133 g, 14,10 mmol) en etanol (28,2 mi) se añadió acetato de etilo hasta que todo el materia prima se solubilizó. La solución se desgasificó y se añadió paladio sobre carbón al 10% (0.750 g, 0.705 mmol) y la reacción se agitó en un hidrogenador Parr a 40 psi durante 3 horas. La solución se filtró a través de celite con acetato de etilo y se concentró para dar 1-(5-fluorop¡ridin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-amina (2.000 g, 10.41 mmol, 73,8%) en forma de un sólido marrón: p. f. 136.0-138.0°C¡ H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.67 - 8.59 (m, 1H), 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.28 (s, 3H); EIMS m/z 192. 1-(piridin-3-il)-3-(trifluorometil)-1 --pirazol-4-amina se preparó a partir del nitropirazol apropiado como se describió en el Ejemplo 20: p. f. 112,5-115.0°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.03 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.3, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 3.47 - 3.31 (m, 2H); EIMS m/z 228.
Ejemplo 21: Preparación de 3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina A 3-(3-cloro-4-nitro-1 H-pirazol-1 -il)piridina (0.95 g, 4.23 mmol) en ácido acético (8.46 mi), etanol (8.46 mi) y agua (4,23 mi) se añadió hierro en polvo (1,18 g, 21,15 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esto se añadió cuidadosamente KOH 2 M y se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se combinaron, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-10% de metanol/diclorometano) para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco (0.66 g, 80%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.4, 4.7, 0.6 Hz, 1H), 3.17 (bs, 2H). 3-metil-1 -(2-metilpiridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina se preparó como se describió en el Ejemplo 21: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.48 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 2.91 (bs, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); EIMS m/z 188. 3-fenil-1 - ( p i rid i n -3- i I )- 1 H-pirazol-4-amina se preparó a partir del nitropirazol apropiado como se describió en el Ejemplo 21: IR (película delgada) 3324 cm ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.94 (d, J = 2.2 Hz. 1H), 8.47 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.50 -7.44 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 3.86 (s, 2H); EIMS m/z 236. 3-cloro-1-(5-fluoropiridin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-amina se preparó a partir del nitropirazol apropiado como se describió en el Ejemplo 21: p. f. 149.0-151.0°C; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.21 (s, 2H); ESIMS m/z 213 ([M]+). 3-bromo-1 -(piridin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-amina se preparó a partir del nitropirazol apropiado como se describió en el Ejemplo 21: p. f. 143.0-146.0°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.4, 4.7, 0.7 Hz, 1H), 3.21 (s, 2H); ESIMS m/z 241 ([M + 2] + ).
Ejemplo 22: Preparación de (5-metil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamato de ferc-butilo (Compuesto 281) . Y- A una solución de 1 -(dimetilamino)-3-oxobut-1 -en-2-ilcarbamato de (E)-ferc-butilo (0.59 g, 2.58 mmol) en etanol (2.5 mi) se añadió 3-hidrazinilpiridina, 2 HCI (0.470 g, 2.58 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó usando cromatografía en gel de sílice (0-100% de acetato de etilo/hexanos) para obtener el compuesto del título en forma de una espuma anaranjada (0.235 g, 30%): IR (película delgada) 3268, 2978 y 1698 crn" ; 1H R N (400 MHz, CDCI3) d 8.75 (dd, J = 2.5, 0.5 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.2, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.1, 4.8, 0.6 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.52 (s, 9H); ESIMS m/z 275 ([? + ??, 273 ([M-h]-).
Ejemplo 23: Preparación de 1 -(5-f luoropiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazol-4-ilcarbamato de ferc-butilo (Compuesto 111) y 5-etoxi-1 -(5-fluoropiridin-3-M)-3-metil-1 H-pirazol-4-ilcarbamato de ferc-butilo (Compuesto 112) A una solución de 3-fluoro-5-(3-metíl-4-nitro-1 H-pirazol-1 -i I ) pi ri d i n a (3.133 g, 14.10 mmol) en etanol (28.2 mi) se añadió acetato de etilo hasta que todo el materia prima se solubilizó. La solución se desgasificó y se añadió paladio sobre carbón al 10% (0.750 g, 0.705 mmol) y la reacción se agitó en un hidrogenador Parr a 40 psi durante 3 horas. La solución se filtró a través de celite con acetato de etilo y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (32.0 mi) y agua (9.61 mi). Dicarbonato de di-ferc-butilo (2.52 g, 11.55 mmol) se añadió seguido de bicarbonato de sodio acuoso saturado (9.54 mi, 11.45 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se concentraron y se cromatografiaron (0-100% de acetato de etilo/hexanos) para dar 1 -(5-fluoropiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazol-4-i lea rba mato de f ere-butilo (1.673 g, 5.72 mmol, 41.0%) en forma de un sólido amarillo y el 5-etoxi- -(5-fluoropiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazol-4-ilcarbamato de rere-butilo (0.250 g, 0.74 mmol, 5.2%) en forma de un aceite marrón: 1 -(5-fluoropiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazol-4-ilca rba mato de rere-butilo (Compuesto 111): p. f. 131 ,5-133.0°C; 1H R N (400 Hz, CDCI3) d 8.75 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.77 (dt, J = 9.7, 2.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.54 (s, 9H); ESIMS m/z 293 ([M + H]+). 5-etoxi-1 - (5-fluoropiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazol-4-ilcarbamato de ferc-butilo (Compuesto 112): IR (película delgada) 1698 enrr1; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.88 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z 337 ([ + H] + ).
Ejemplo 24: Preparación de (1 -(pi ridi ?-3-i l)-1 AY-pirazol-4-il)carbamato de bis ferc-f-butilo (Compuesto 595) A una solución de (1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamato de íerc-butilo (2.00 g, 7.68 mmol) en THF seco (21.95 mi) a 0°C se añadió hidruro de sodio al 60% (0.33 g, 8.45 mmol) en una porción y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. A esto se añadió luego anhídrido de Boc (1.84 g, 8.45 mmol) en una porción y se agitó durante 5 minutos a 0°C. El baño de agua se retiró y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos más. La reacción se neutralizó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se combinaron, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-100% de acetato de etilo/hexanos) para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco (2.0 g, 72%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.12 - 8.86 (m, 1H), 8.55 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.04 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.65 (m, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.3, 4.8. 0.7 Hz, 1H), 1.51 (s, 18H).
Ejemplo 25: Preparación de 3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina (Compuesto 516) A (3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 /--pirazol-4-il)carbamato de terc-butilo (2 g, 6.79 mmol) en diclorometano (6.79 mi) se añadió ácido trifluoroacético (6.79 mi) y la mezcla se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Tolueno (12 mi) se añadió y la reacción se concentró hasta casi sequedad. La mezcla se vertió en un embudo de separación que contiene bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se concentró para dar 3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-amina (0.954 g, 4.90 mmol, 72.2%) en forma de un sólido blanco: p. f. 137.9-139.9°C; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.4, 4.7, 0.7 Hz, 1H), 3.18 (s, 2H); ESIMS m/z 196 ([M + H] + ).
Ejemplo 26: Preparación de clorhidrato de A-alil-1 -(5-f luoropiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazol-4-amina A una solución de alil(1 -(5-fluoropiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazol-4-il)carbamato de ferc-butilo (908 mg, 2.73 mmol) en dioxano (5 mi) se añadió HCI (1 M en éter) (13,65 mi, 13,65 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h.
El sólido blanco resultante se filtró, se lavó con éter y se secó al vacío para dar /V-alil-1 -(5-fluoropiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazol-4-amina, HCI (688 mg, 94% de rendimiento) en forma de un sólido blanco: p. f. 189-190°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.79 - 8.68 (m, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.98 - 7.86 (m, 1H), 5.86 - 5,68 (m, 1H), 5.28 - 5,17 (m, 1H), 5.17 - 5.03 (m, 1H), 3.59 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H); EIMS (m/z) 233 QM + 1]+).
A/-alil-3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina, HCI se preparó como se describió en el Ejemplo 26 a partir de a I i I ( 3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamato de rere-butilo: p. f. 172-174°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 5.3, 1.1 Hz, 1H), 8.61 (ddd, J = 8.6, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 3.66 (dt, J = 5.5, 1.3 Hz, 2H); EIMS (m/z) 235 ([M + 1] + ).
A/-alil-3-metil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina, HCI se preparó como se describió en el Ejemplo 26 a partir de alil(3-metil-1 -(piridin-3-il)-1 -/-pirazol-4-ilo) de ferc-butilo: p. f. 195-197°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.43 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 6.04 - 5.92 (m, 1H), 5.44 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 6.2 Hz, 2H);0 EIMS (m/z) 249 ([M-1]+). 3-bromo-1 - (5-fluoropiridin-3-il)-A/-metil-1 H-pirazol-4-amina, HCI se preparó como se describió en el Ejemplo 26 a partir de 3-bromo-1 -(5-fluoropiridin-3-il)-1 --pirazol-4-il(metil)carbamato de tere-butilo: p. f. 167-168°C; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.93 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (dt, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H). 3-bromo-A/-metil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina, HCI se preparó como se describió en el Ejemplo 26 a partir de (3-bromo-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)(metil)carbamato de ferc-butilo (160 mg, 0.45 mmol) en dioxano (1 mi) se añadió HCI 4 M: mp. 226-228°C; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.26 - 9.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.69 - 8.54 (m, 1H), 8.54 - 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.33 -8.14 (s, 1H), 7.90 - 7.72 (m, 1H), 2.82 - 2.67 (s, 3H); EIMS (m/z) 253 ([M + 1] + ), 255 ([M+2H]+). 3-bromo-A/-etil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina, HCI se preparó como se describió en el Ejemplo 26 a partir de 3-bromo-A/-etil-1-(piridin-3-il)-1 A7-pirazol-4-amina, HCI: p. f. 216-217°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.66 - 10.05 (s, 3H), 9.28 - 9,20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.74 - 8.67 (m, 1H), 8.67 - 8.56 (m, 3H), 7.96 -7.84 (m, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 2H), 1.29 - 1.22 (m, 3H); EIMS (m/z) 267 ([M + 1] + ). 3-cloro-/V-(2-metoxietil)-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina, HCI se preparó como se describió en el Ejemplo 26 a partir de (3-cloro-1 - (piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)(2-metoxietil)carbamato de tere-butilo, HCI: p. f. 157-158°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 9.22 - 9.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.70 - 8.65 (s, 1H), 8.65 - 8.59 (m, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 1H), 3.59 - 3.50 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.32 - 3.27 (s, 3H), 3.22 - 3.14 (m, 2H); EIMS (m/z) 253 ([M + 1] + ).
Ejemplo 27: Preparación de clorhidrato de 3-cloro-/V-etil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 mi equipado con una barra de agitación magnética se añadió una solución de (3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)(etil)carbamato de ferc-butilo (21 g, 65,1 mmol) en 1,4-dioxano (35 mi). Esta solución amarilla pálida se colocó en un baño de hielo y se enfrió hasta 1°C. Una solución de HCI 4 M/dioxano (65 mi, 260 mmol) se añadió en una porción. Después de agitar durante 20 minutos, el baño de hielo se retiró y la suspensión se agitó luego a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con 200 mi de éter etílico y el sólido se filtró y se lavó con éter y placed en un horno de vacío a 40°C durante 18 horas. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido amarillo pálido (18.2 g, 95%): 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 9.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.14 (ddd, J = 8.7, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 8.93 (ddd, J = 5.7, 1.1, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (ddd, J = 8.7, 5.7, 0.5 Hz, 1H), 3.58 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESIMS m/z 223 ([ + H] + ). 3-cloro-A-metil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina, 2HCI se preparó como se describió en el Ejemplo 27: H RMN (400 MHz, MeOD) d 9.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.86 (ddd, J = 8.7, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 8.79 - 8.75 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.19 (ddd, J = 8.7, 5.6, 0.5 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, MeOD) d 141,42, 139,58. 137.76, 134.58. 134,11. 129,33, 127,55, 122.14, 35.62); ESIMS m/z 209 ([M + H]+).
Ejemplo 28: Preparación de 3-(4-nitro-3-f enil-1 H-pirazol-1 -il)piridina A una suspensión de ácido fenilborónico (0.546 g, 4.47 mmol) en tolueno (6,63 mi) se añadió 3-(3-cloro-4-nitro-1 H-pirazol-1-il)piridina (0.335 g, 1.492 mmol) seguido de etanol (3,31 mi) y carbonato de potasio acuoso 2 M (1.492 mi, 2.98 mmol). La solución se desgasificó por aplicación de vacío y luego se purgó con nitrógeno (3 veces). A la mezcla de reacción se añadió tetrakis paladio (0.086 g, 0.075 mmol) y el recipiente se calentó a 110°C bajo nitrógeno durante 16 horas. La capa acuosa se eliminó y la capa orgánica se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-100% de acetato de etilo/hexanos) para dar 3-(4-nitro-3-fenil-1 /--pirazol-1 -il)piridina (499 mg, 1.874 mmol, 80%) en forma de un sólido amarillo: p. f. 144.0-146.0°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 4.8. 1.4 Hz, 1H), 8.16 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 4H); EIMS m/z 266.
Ejemplo 29: Preparación de 5-bromo-1 -(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il(metil)carbamato (Compuesto 110) A metil(1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamato de terc-butilo (0.200 g, 0.729 mmol) en dicloroetano (3,65 mi) se añadió 1 -bromopirrolidin-2,5-diona (0.260 g, 1.458 mmol) y la reacción se agitó durante la noche a 50°C. La reacción se concentró, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y tiosulfato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se concentró para dar 5-bromo-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il(metil)carbamato de rere-butilo (256 mg, 0.725 mmol, 99%) en forma de un aceite marrón: IR (película delgada) 1697 ern' ; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.89 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 8.2, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.44 (s, 9H); ESIMS m/z 352 ([M-h]-).
Ejemplo 30: Preparación de (5-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamato de bis ferc-í-butilo (Compuesto 109) A (1-(piridin-3-il)-1 AV-pirazol-4-il)carbamato de bis terc-t-butilo (1.30 g, 3.61 mmol) en acetonitrilo (21.22 mi) se añadió N-clorosuccinimida (0.96 g, 7.21 mmol) y la reacción se agitó a 45°C durante 48 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. Las capas de diclorometano se combinaron, se vertieron a través de un separador de fases para remover el agua y se concentraron hasta sequedad. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-60% de acetato de etilo/hexanos) para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillo (0.90 g, 63%): p. f. 109-115°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 4.8. 1.5 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 8.2, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.47 (dtd, J = 11.0, 5.6, 5.5, 4.8 Hz, 1H), 1.49 (s, 18H); ESIMS m/z 395 ([M + H]+). (5-cloro-3-metil-1 - (piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)(metil)carbamato de ferc-butilo se preparó a partir del pirazol apropiado en dicloroetano como el solvente como se describió en el Ejemplo 30: ESIMS m/z 324 ([M + Hf).
Los compuestos 110 (ver también el procedimiento en el Ejemplo 29) y 146 se prepararon a partir de los pirazolos apropiados usando /V-bromosuccinimida de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 30. 5-bromo-3-metil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il(metil)carbamato de rere-butilo se preparó a partir del pirazol apropiado en dicloroetano como se describió en el Ejemplo 30: 1H R N (400 MHz, CDCI3) d 8.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.69 - 8.60 (m, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.60 - 1.36 (m, 9H); ESIMS m/z 368 ([ + H] + ).
Ejemplo 31: Preparación de (5-f luoro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamato de bis ferc-butilo (Compuesto 135) A una solución de (1 -(piridin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-il)carbamato de bis íerc-í-butilo (0.075 g, 0.208 mmol) en DMF (0.416 mi) y acetonitrilo (0.416 mi) se añadió Selecfluor® (0.184 g, 0.520 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una semana. La reacción se concentró, se añadió cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se concentraron y se cromatografiaron (0-100% de acetato de etilo/hexanos) para dar (5-fluoro-1 -(piridin-3-il)-1 --pirazol-4-il)carbamato de bis íerc-butilo (16 mg, 0.042 mmol, 20.32%) en forma de un sólido blanquecino: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.97 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 4.8. 1.4 Hz, 1H), 7.99 (ddt, J = 8.3, 2.6, 1.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.3, 4.8. 0.6 Hz, 1H), 1.50 (s, 18H); ESIMS m/z 379 ([M + H] + ). (5-fluoro-3-metil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)(metil)carbamato de íerc-butilo se preparó como se describió en el Ejemplo 31: 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d 8.94 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.58 - 1.40 (m, 9H); ESIMS m/z 307 ([M + H]+).
Ejemplo 32: Preparación de A/-Ciclopropil-3-metil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina Ejemplo 32, Etapa 1: Preparación de 3-(4-yodo-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)piridina A una mezcla de 3-(3-metil-1 H-pirazol-1 -il)piridina (6.7 g, 42.1 mmol), ácido yódico (2.96 g, 16,84 mmol) y diyodo (8.55 g, 33.7 mmol) en ácido acético (60,1 mi) se añadió ácido sulfúrico concentrado (3.74 mi, 21.04 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 70°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en hielo con tiosulfato de sodio y se extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las fases de capa orgánica se secaron luego con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo sólido se disolvió en diclorometano, se aplicó a una columna de gel de sílice de 80 g y se eluyó con 0-80% acetona en hexanos para obtener 3-(4-yodo-3-metil-1H-pirazol-1-il)piridina (11.3 g, 35.7 mmol, 85%) en forma de un sólido blanco: p. f. 131°C; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.95 - 8.85 (m, 1H), 8.52 (dd, J = 4.8. 1.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.3, 4.8. 0.7 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H); EIMS m/z 285.
Ejemplo 32, Etapa 2: Preparación de A-ciclopropil-3-metil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina A una solución de 3-(4-yodo-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)piridina (2.0 g, 7.02 mmol) en dimetilsulfóxido (7,02 mi) se añadió 1-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)etanona (0.246 g, 1.403 mmol), ciclopropanamina (0.486 mi, 7.02 mmol), carbonato de cesio (6.86 g, 21.05 mmol) y bromuro de cobre (I) (0.101 g, 0.702 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 35°C durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se concentraron y se cromatografiaron (0-100% de acetato de etilo/hexanos) para dar A-ciclopropil-3-metil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina (269 mg, 1.255 mmol, 17.90%) en forma de un sólido amarillo: p. f. 104.0-107.0°C; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.89 (dd, J = 2.7, 0.5 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33 (ddd, J = 8.3, 4.7, 0.7 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 0.72 - 0.65 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 2H); ESIMS m/z 215 ([M + H]+). 3-metil-/ -(3-(metiltio)propil)-1 - (piridin-3-il)-1 H-pirazol-4- amina se preparó como se describió en el Ejemplo 32: IR (película delgada) 3298 cm"1; 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d 8.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 3.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.95 (p, J = 6.9 Hz, 2H); ESIMS m/z 263 ([M + H]+). 3-metil-A/-(2-metil-3-(metiltio)propil)-1-(piridin-3-il)-1 -/-pirazol-4-amina se preparó como se describió en el Ejemplo 32: IR (película delgada) 3325 cm 1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (ddd, J = 8.3, 4.7, 0.5 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 11.9, 6.6 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 12.9, 6.9 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 12.9, 6.2 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H); EIMS m/z 276.
Ejemplo 33: Preparación de (3-Ciclopropil-1 -(5-fluoropiridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamato de ferc-butilo (Compuesto 434) y (1 -(5-f luoropirid¡n-3-il)-1 W-pirazol-4-il)carbamato de ferc-butilo (Compuesto 489) A una suspensión de 2-ciclopropil-4,4.5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (1.087 g, 6.47 mmol) en tolueno (13.69 mi) se añadió (3-bromo-1 -(5-fluoropiridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)carba mate-de ferc-butilo (1.1 g, 3.08 mmol) seguido de etanol (6.84 mi) y carbonato de potasio acuoso 2 M (3.08 mi, 6.16 mmol). La solución se desgasificó por aplicación de vacío y luego se purgó con nitrógeno (3 veces). A la mezcla de reacción se añadió tetrakis paladio (0.178 g, 0.154 mmol) y el recipiente se calentó a 100°C bajo nitrógeno durante 36 horas. Agua (5 mi) se añadió y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se cromatografiaron (0-100% de acetato de etilo/hexanos) para dar (3-Ciclopropil-1 -(5-fluoropiridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamato de rere-butilo (705 mg, 2.215 mmol, 71.9% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo y (1 -(5-fluorop¡ridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamato de ferc-butilo (242 mg, 0.870 mmol, 28.2% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. (3-ciclopropil-1-(5-fluoropiridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamato de rere-butilo: p. f. 156.5-158.0; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.73 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.76 (dt, J = 9.8. 2.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.01 - 0.91 (m, 4H); ESIMS m/z 319 ([M + H] + ). (1 -(5-fluoropiridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamato: p. f. 121.0-123.0°C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.78 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 1.53 (s, 9H). ESIMS m/z 278 ([M] + ).
Los compuestos 340 y 404 se prepararon como se describió en el Ejemplo 33.
Ejemplo 34: Preparación de (3-etil-1 -(5-f luoropiridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)(metil)carbamato de tere-butilo (Compuesto 408) A una solución purgada con N2 de (1-(5-fluoropiridin-3-il)-3-vinil-1 -/-pirazol-4-il)(metil)carbamato de íerc-butilo (0.730 g, 2.293 mmol) en metanol (15.29 mi) se añadió paladio sobre carbón al 10% (0.036 g, 0.339 mmol). La reacción se purgó con hidrógeno y se corrió bajo 80 psi de hidrógeno a temperatura ambiente durante 60 horas. La reacción dio menos del 20% de conversión. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se concentró y se redisolvió en acetato de etilo (4 mi) y se transfirió a una bomba. La reacción se calentó a 50°C a 600 psi de hidrógeno durante 20 horas. La reacción estaba completa sólo en un 50%. Metanol (1 mi) y paladio sobre carbón al 10% (36 mg) se añadieron y la reacción se calentó a 80°C a 650 psi de hidrógeno durante 20 horas. La reacción se filtró a través de celite y se concentró para dar ( 3-eti I- 1 -(5-fluoropiridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)(metil)carbamato de rere-butilo (616 mg, 1.923 mmol, 84% de rendimiento) en forma de aceite amarillo: IR (película delgada) 1692 cm \ H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.71 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 9.5, 2.3 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H); EI S m/z 320.
Ejemplo 35: Preparación de W-(1 -(5-fluoropirid¡n-3-il)-3-formil-1 H-pirazol-4-il)isobutiramida (Compuesto 560) A una solución de A/-(1-(5-fluoropiridin-3-il)-3-vinil-1H-pirazol-4-il)isobutiramida (0.706 g, 2.57 mmol) en tetrahidrofurano (12.87 mi) y agua (12.87 mi) se añadió tetróxido de osmio (0.164 mi, 0.026 mmol). Después de 10 minutos a temperatura ambiente, se añadió peryodato de sodio (1.101 g, 5.15 mmol) en porciones durante 3 minutos y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la solución se vertió en 10 mi de agua y se extrajo con 3 x 10 mi de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y se cromatografiaron (0-100% de acetato de etilo/hexanos) para dar ?/-(1 - (5-fluoropiridin-3-il)-3-formil-1 -/-pirazol-4-il)isobutiramida (626 mg, 2.266 mmol, 88% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo: p. f. 140.0-142.0°C; 1H R N (300 Hz, CDCI3) d 10.12 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 2.65 (dt, J = 13.8. 6.9 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESI S m/z 277 ([M + HD.
El compuesto 369 se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 35.
Ejemplo 36: Preparación de -(5-f luoropiridin-3-il)-3- (hidroximetil)-l H-pirazol-4-il)isobutiramida (Compuesto 435) y W-(1 -(5-f luoropiridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)isobutiramida (Compuesto 436) A una solución de A/-(1-(5-fluoropiridin-3-il)-3-formil-1H-pirazol-4-il)isobutiramida (0.315 g, 1.140 mmol) en metanol (5.70 mi) a 0°C se añadió borohidruro de sodio (0.086 g, 2.280 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 20 horas. 0.5 m HCI se añadió, la reacción se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fases de capa orgánica se concentraron y se cromatografiaron (0-100% de acetato de etilo/hexanos) para dar /V-(1-(5-fluoropiridin-3-il)-3-(hidroximetil)-1 /-/-pirazol-4-il)isobutiramida (180 mg, 0.647 mmol, 56.7%) en forma de un sólido blanco y ?/-(1 -(5-fluoropiridin-3-il)-1 V-pirazol-4-il)isobutiramida (9 mg, 0.036 mmol, 3.18%) en forma de un sólido blanco. ?/-(1 -(5-fluoropiridin-3-il)-3-(hidroximetil)-1 /-/-pirazol-4-il)isobutiramida: p. f. 144.0-146.0°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.74 (d, J = 1? Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.37 - 8.29 (m, 2H), 7.74 (dt, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.21 - 3.06 (m, 1H), 2.63 - 2.48 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESIMS m/z 279 ([M + H] + ). ?/-(1 - (5-fluoropiridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)isobutiramida: I R (película delgada) 1659 cm"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 2.63 - 2.51 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESIMS m/z 249 ([M + H]+).
Ejemplo 37: Preparación de W-(3-(clorometil)-1 -(5-fluoropiridin-3-¡l)-1H-p¡razol-4-il)isobutiramida (Compuesto 561) A una solución de ?/-(1 -(5-fluoropiridin-3-il)-3-(hidroximetil)-1 /-/-pirazol-4-il)isobutiramida (0.100 g, 0.359 mmol) en diclorometano (3.59 mi) se añadió cloruro de tionilo (0.157 mi, 2.151 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Bicarbonato de sodio acuoso saturado se añadió y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se concentraron para dar /\/-(3-(cloromet¡l)-1 - (5-fluoropiridin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-il)isobutiramida (100 mg, 0.337 mmol, 94% de rendimiento) en forma de un sólido blanco: p. f. 172.0-177.0°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.79 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.80 (dt, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.63 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESIMS m/z 298 ([M + H]+).
Ejemplo 38: Preparación de A-(3-cloro-1 -(pirid¡n-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-/V-etil-2-metoxiacetamida (Compuesto 512) (ver también el Ejemplo 11) A una solución de 3-cloro-A/-etil- -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina, 2HCI (0.130 g, 0.502 mmol) y en DCM (2,508 mi) se añadió /V-etil-A/-isopropilpropan-2-amina (0.257 mi, 1.505 mmol) seguido de cloruro de 2-metoxiacetilo (0.109 g, 1.003 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se neutralizó por la adición de bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se purificó usando cromatografía en gel de sílice (0-100% de acetato de etilo/hexanos) para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (0.12 g, 77%): IR (película delgada) 3514, 3091, 2978. 1676 crn"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z 295 ([M + H]+).
Los compuestos 71, 478. 481, 483 - 484 y 543 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 38.
Ejemplo 39: Preparación de N-(3-cloro-1 -(5-f luoropiridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-//-etil-2-met¡l-3-(metiltio)butanamida (Compuesto 182) y (Z)-W-(3-cloro-1-(5-fluoropiridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-/V-etil-2-metilbut-2-enamida (Compuesto 183) A una solución de ácido 2-metil-3-(metiltio)butanoico (0.154 g, 1.039 mmol) en diclorometano (1 mi) a temperatura ambiente se añadió 1 gota de dimetilformamida. Dicloruro de oxalilo (0.178 mi, 2.078 mmol) se añadió gota a gota y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se redisolvió en diclorometano (1 mi) y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se redisolvió en diclorometano (0.5 mi) y la solución se añadió a una solución de 3-cloro-A/-etil-1 -(5-fluoropiridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina (0.100 g, 0.416 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0.254 g, 2.078 mmol) en diclorometano (1.5 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (0-100% de acetato de etilo/hexanos) para dar A/-(3-cloro-1 -(5-fluoropiridin-3-il)-1 H-pi razo l-4-il)-V-etil-2-metil-3-(metiltio)buta na mida (34 mg, 0.092 mmol, 22.06%) en forma de un aceite amarillo tenue y (Z)-A/-(3-cloro-1-(5-fluoropiridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-/V-etil-2-metilbut-2-enamida (38 mg, 0.118 mmol, 28.3% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo.
A/-(3-cloro-1-(5-fluoropiridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-/V-etil-2-metil-3-(metiltio)butanamida: IR (película delgada) 1633 cm"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 0.66H), 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 0.33H), 8.50 (d, J = 2.6 Hz, 0.33H), 8.49 (d, J = 2.5 Hz, 0.66H), 8.08 (s, 0.66H), 7.95 (s, 0.33H), 7.92 - 7.81 (m, 1H), 4.03 - 3.46 (m, 2H), 3.03 - 2.78 (m, 1H), 2.59 - 2.33 (m, 1H), 2.04 (s, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.18 - 1.12 (m, 5H); ESI S m/z 371 Ü ] + ).
(Z)-/V-(3-cloro-1-(5-fluoropiridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-A/-etil-2-metilbut-2-enamida: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.93 - 5.76 (m, 1H), 3.73 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.58 (dd, J = 6.9, 0.9 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z 323 ([M] + ).
Los compuestos 70, 180 - 181, 389 - 392, 397 - 398. 405 -406, 427 - 429, 432, 456, 482, 521 - 522, 532 - 534, 555 y 589 se prepararon a partir de los correspondientes intermediarios y materiales de partida de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 39.
Ejemplo 40: Preparación de W-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-A-metil-2-(metiltio)acetamida (Compuesto 337) A una solución helada de ácido 2-(metiltio)acético (0.092 g, 0.863 mmol) en DCM (2 mi) se añadió /V-etil-/V-isopropilpropan-2-amina (0.111 g, 0.863 mmol) seguido de cloroformiato de isobutilo (0.099 mi, 0.767 mmol). La agitación se continuó durante 10 minutos. A continuación, el anhídrido mixto se añadió a una solución de 3-cloro-A/-metil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina (0.08 g, 0.383 mmol) en DCM (0.66 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó usando cromatografía en columna C-18 en fase inversa (0-100% de CH3CN/H20) para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (0.075 g, 66%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 4.8. 1.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.12 (s, 2H), 2.24 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) d 170.00, 148.61, 140.15, 140.03, 135.68. 126.56, 126.42, 125.33, 124.15, 37.16, 34.94, 16.22; ESIMS m/z 297 ([M + H] + ).
Los compuestos 335, 336 y 542 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 40.
Ejemplo 41, Preparación de /V-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-/V-etil-2-metil-3-oxobutanamida (Compuesto 499) A una solución de 3-cloro-A/-etil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina, HCI (259 mg, 1 mmol) y 2-metil-3-oxobutanoato de etilo (144 mg, 1.000 mmol) en dioxano (1 mi) se añadió 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1 H-pirimido[1 ,2-a]pirimidina (181 mg, 1.30 mmol) y la mezcla se calentó en un microondas (CEM Discover) a 150°C durante 1.5 h, con monitoreo de temperatura externo con sensor IR desde la parte inferior del recipiente. LCMS (ELSD) indicó una conversión del 40% de En el producto deseado. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y NH4CI acuoso saturado (15 mi) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mi) y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre gS04 y se concentró al vacío para dar un residuo oleoso. Este residuo se purificó en gel de sílice eluyendo con mezclas de acetato de etilo y hexanos para dar N-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 --pirazol-4-il)-A/-etil-2-metil-3-oxobutanamida (37 mg, 11% de rendimiento, 96% de pureza) en forma de un aceite incoloro: H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.02 -8.92 (dd, J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 8.68 - 8.60 (dd, J = 4.8. 1.5 Hz, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 1H), 7.96 - 7.87 (s, 1H), 3.87 - 3.58 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (s, 3H), 1.39 - 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 - 1.13 (m, 3H); EIMS (m/z) 321 ([M + 1] + ), 319 ([M-1]-).
Ejemplo 42: Preparación de W-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-/V-etMciclopropancarboxamida (Compuesto 538) A una solución de monoclorhidrato de 3-cloro-/\/-etil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina (0.10 g, 0.38 mmol) en dicloroetano (0.75 mi) se añadió ácido ciclopropancarboxílico (0.03 g, 0.38 mmol) y ?-?, /V-dimetilaminopiridina (0.14 g, 1.15 mmol) seguido de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.14 g, 0.77 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y el producto crudo se purificó por reverse fase cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-50% de acetonitrilo/agua para dar un sólido blanco (0.03 g, 25%); p. f. 111-119eC; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.63 - 8.59 (m, 1H), 8.06 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 3.73 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 (ddd, J = 12.6, 8.1, 4.7 Hz, 1H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 3.7 Hz, 2H), 0.71 (dd, J = 7.7, 3.0 Hz, 2H); ESIMS m/z 291 ([M + H]).
Los compuestos 69, 516, 524, 546, 558 - 559, 582-588. 593 y 594 se prepararon a partir de los ácidos apropiados de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 42.
Ejemplo 43: Preparación de W-(3-cloro-1 -(piridin-3-pirazol-4-il)-2-metil-3-(metiltio)-W-(3-(metiltio)propanoil)propanamida (Compuesto 407) A una solución de /V-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)- 3-(metiltio)propanamida (0.216 g, 0.728 mmol) en DCE (2.91 mi) en un vial de 10 mi se añadió cloruro de 2-metil-3-(metiltio)propanoílo (0.244 g, 1.601 mmol). El vial se tapó y se colocó en un reactor de microondas Biotage I n itiator durante 3 horas a 100°C, con monitoreo de temperatura externo con sensor IR desde el costado del recipiente. La mezcla cruda se concentró y se purificó usando cromatografía en columna C-18 en fase inversa (0-100% de acetonitrilo/agua) para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (67 mg, 22%): IR (película delgada) 2916 y 1714 cm"1; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.96 - 8.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.64 - 8.59 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 2H), 7.50 - 7.40 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 3.10 - 2.99 (td, J = 7.2, 3.9 Hz, 2H), 2.96 -2.86 (dd, J = 13.2, 8.7 Hz, 1H), 2.86 - 2.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.58 - 2.48 (dd, J = 13.1, 5.8 Hz, 1H), 2.14 - 2.12 (s, 3H), 2.09 -2.06 (s, 3H), 1.30 - 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESIMS m/z 413 ÜM + H] + ).
Los compuestos 383, 410. 433, 437, 451, 470, 530 y 531 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 43.
Ejemplo 44: Preparación de A/-[3-cloro-1 -(3-piridil)pirazol-4-il]-2,2-dideuterio-A/-etil-3-metilsulfanil-propanamida (Compuesto 393) A un vial de 7 mi se añadió 3-cloro-\/-etil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina (111 mg, 0.5 mmol), ácido 2,2-dideuterio-3-metilsulfanil-propanoico (58.0 mg, 0.475 mmol) y seguido de DCM (Volumen: 2 mi). La solución se agitó a 0°C. Luego la solución de DCC (0.500 mi, 0.500 mmol, 1.0M en DCM) se añadió. La solución se dejó calentar hasta 25°C lentamente y se agitó a 25°C durante la noche. El precipitado blanco se formó durante la reacción. La mezcla de reacción cruda se filtró a través de un tapón de algodón y se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-100% de EtOAc/hexano) para dar /V-[3-cloro-1 -(3-piridil)pirazol-4-il]-2,2-dideuterio-/V-etil-3-metilsulfanil-propanamida (97 mg, 0.297 mmol, 59,4% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro: H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.6, 0.9 Hz, 1H), 8.06 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.52 -7.40 (m, 1H), 3.72 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z 327 ([M + H]+); IR (película delgada) 1652 cm"1.
Los compuestos 394, 396 y 471 - 473 se prepararon a partir de los correspondientes intermediarios y materiales de partida de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 44.
Ejemplo 45: Preparación de 1-etil-3-(3-metil-1-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)urea (Compuesto 145) A una solución de 3-metil-1 -(piridin-3-il)-1 --pirazol-4-amina (0.1 g, 0.574 mmol) en DCM (5.74 mi) se añadió isocianato de etilo (0.041 g, 0.574 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reacción se volvió de una solución clara a una suspensión con material sólido blanco. La mezcla de reacción se concentró y se purificó usando cromatografía en gel de sílice (0-20% de MeOH/DCM) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.135 g, 95%): p. f. 197-200°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.48 - 8.37 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 1H), 5.79 (br s, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 2H), 2.29 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 1.16 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 3H); ESIMS m/z 246 ([M + H] + ), 244 ([M-h]").
Los compuestos 169 - 171, 221 - 222, 255 - 257, 278 - 280, 297 - 302, 318 - 322, 334, 345, 348. 375 - 377, 385 - 387 y 411 - 413 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 45. 1-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-3-etil-1 -metiltiourea (Compuesto Y2048) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 45 usando DMAP en forma de una base, dioxano en forma de un solvente y calentamiento de la reacción en un microondas (CEM Discover®) con monitoreo de temperatura externo con sensor IR desde la parte inferior del recipiente a 120°C durante 2 horas: sólido blanco; p. f. 160.0-162.0°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 4.8. 1.4 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 5H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z 297 ([M + H]+).
Ejemplo 46: Preparación de 3-butil-1 -(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-1 -etilurea (Compuesto 500) A una solución de 3-cloro-A/-etil-1 -(piridin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-amina, 2HCI (0.130 g, 0.502 mmol) en DCE (1,25 mi) se añadió N-etil-/V-isopropilpropan-2-amina (0.21 mi, 1.255 mmol) seguido de 1 -isocianatobutano (0.109 g, 1.104 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó usando cromatografía en gel de sílice (0-20% de MeOH/DCM) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido beige (0.131 g, 77%): IR (película delgada) 3326, 2959, 2931, 1648 cm 1; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.95 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 3.74 -3.61 (m, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.37 - 1.22 (m, 2H), 1.19 - 1.12 (m, 3H), 0.94 - 0.84 (m, 3H); ESIMS m/z 322 ([M + H]+).
Los compuestos 479 - 480, 501 - 504, 513, 518 y 519 se prepararon de acuerdo con Ejemplo 46.
Ejemplo 47: Preparación de 1 -(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)imidazolidin-2-ona (Compuesto 374) A una solución de 1-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1 H-pírazol-4-i I)-3-(2-cloroetil)urea (0.1 g, 0.333 mmol) en THF (6.66 mi) se añadió hidruro de sodio (8.00 mg, 0.333 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se neutralizó por la adición de una solución de cloruro de amonio saturado y el producto se extrajo con acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto se formó de un sólido beige que era puro y no necesitó posterior purificación (63 mg, 72%): p. f. 167-170°C; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.99 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (ddd, = 8.3, 4.8. 0.7 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 2H); ESIMS m/z 264 ([M + H]+).
El compuesto 349 se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 47.
Ejemplo 48: Preparación de (3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)(etil)carbamotioato de S-ferc-butilo (Compuesto 514) A una solución de 3-cloro-A/-etil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina, 2HCI (0.13 g, 0.502 mmol) en DCM (2,508 mi) se añadió A/-etil-/V-isopropilpropan-2-amina (0.257 mi, 1.505 mmol) seguido de carbonocloridotioato de S-ferc-butilo (0.153 g, 1.003 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se neutralizó por la adición de bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se purificó usando cromatografía en gel de sílice en columna (0-100% de acetato de etilo/hexanos) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (132 mg, 78%): p. f. 91-93°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 3.69 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.21 - 1.13 (m, 3H); ESIMS m/z 339 ([M + H]+).
Los compuestos 333, 338. 339, 346, 368 y 373 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el emplo 48 Ejemplo 49: Preparación de /V-(3-cloro-1 -(piridin-3-pirazol-4-il)-/V-etil-2-metil-3-( metió) propanotioam ida (Compuesto 364) A un recipiente de reacción de microondas se añadió N-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1 --pirazol-4-il)-/V-etil-2-metil-3-(metio)propanamida (0.07 g, 0.22 mmol) en dicloroetano (1.87 mi) y reactivo de Lawesson (0.05 g, 0.12 mmol). El recipiente se tapó y se calentó en un reactor de microondas Biotage Initiator durante 15 minutos a 130°C, con monitoreo de temperatura externo con sensor IR desde el costado del recipiente. La reacción se concentró hasta sequedad y el material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-80% de acetonitrilo/agua) para dar el producto deseado en forma de un aceite amarillo (0.33 g, 44%): IR (película delgada) 1436 cm 1; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.77 - 8.52 (m, 1H), 8.11 - 7.89 (m, 2H), 7.60 - 7.38 (m, 1H), 4.62 (bs, 1H), 4.02 (bs, 1H), 3.21 - 2.46 (m, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.35 - 1.15 (m, 6H); ESIMS m/z 355 ÜM + H] + ).
Los compuestos 372, 438 y 548 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 49.
/V-metil-3-(metiltio)propanotioamida se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 49 y se aisló en forma de un aceite claro; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.69 (s, 1H), 3.20 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.99 - 2.88 (m, 4H), 2.15 (s, 3H); ESIMS m/z 150 ([M + H]+).
Ejemplo 50: Preparación de /V-(3-cloro-1 -( pi rid i ?-3-i I )-1 H-pirazol-4-¡l)-W-etil-4,4,4-trifluoro-3-(metilsulf inil)butanamida (Compuesto 570) A un vial de 20 mi se añadió A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-/V-etil-4,4,4-trifluoro-3-(metiltio)butanamida (82 mg, 0.209 mmol) y hexafluoroisopropanol (1.5 mi). Peróxido de hidrógeno (0.054 mi, 0.626 mmol, solución al 35% en agua) se añadió en una porción y la solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas la reacción se neutralizó con solución saturada de sulfito de sodio y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron y se purificaron por cromatografía (0-10% de MeOH/DCM) para dar /V-(3-cloro-1 - ( p i r i d i n - 3 - i I ) - 1 H-pirazol-4-il)-A/-etil-4,4,4-trifluoro-3-(metilsulfinil)butanamida (76 mg, 0.186 mmol, 89% de rendimiento) en forma de un semisólido blanco: H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.63 (td, J = 4.8. 2.4 Hz, 1H), 8.14 - 8.01 (m, 2H), 7.46 (ddd, J = 8.3, 4.8. 0.7 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 17.2, 8.4 Hz, 1H), 3.89 - 3.61 (m, 2H), 3.01 (dd, J = 17.6, 8.2 Hz, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.48 (dd, J = 17.7, 3.3 Hz, 1H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H) (solamente un isómero se mostró); ESIMS m/z 409 QM + H]+); IR (película delgada) 1652 cm" .
El compuesto 571 se preparó a partir de los correspondientes intermediarios y materiales de partida de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 50.
Ejemplo 51: Preparación de W-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-¡l)-A/-etil-3-(metilsulfinil)propanamida (Compuesto 362) A A/-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1AV-pirazol-4-il)-/V-etil-3-(metiltio)propanamida (0.08 g, 0.24 mmol) en ácido acético glacial (0.82 mi) se añadió perborato de sodio tetrahidrato (0.05 g, 0.25 mmol) y la mezcla se calentó a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en un embudo de separación que contiene NaHC03 acuoso saturado dando como resultado una producción de gas. Una vez finalizada la producción de gas, se añadió acetato de etilo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y todas las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-10% de metanol/ diclorometano) para dar el producto deseado en forma de un aceite claro (0.03 g, 40%): IR (película delgada) 1655 cm"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.95 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.20 - 7.86 (m, 2H), 7.59 - 7.33 (m, 1H), 3.73 (ddt, J = 20,5, 13,4, 6.8 Hz, 2H), 3.23 - 3.06 (m, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.25 - 1.07 (m, 3H); ESIMS m/z 341 ([M + H]+).
Los compuestos 101 - 102, 218. 328. 330 y 494 se prepararon a partir de los sulfuros apropiados de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 51.
Ejemplo 52: Preparación de W-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-A-etil-3-(metilsulfonil)propanamida (Compuesto 363) A /v-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-/v-etil-3- (metiltio)propanamida (0.08 g, 0.25 mmol) en ácido acético glacial (0.85 mi) se añadió perborato de sodio tetrahidrato (0.11 g, 0.52 mmol) y la mezcla se calentó a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en un embudo de separación que contiene NaHC03 acuoso saturado dando como resultado una producción de gas. Una vez finalizada la producción de gas, acetato de etilo se añadió y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y todas las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice en columna (0 a 10% de metanol/diclorometano) para dar el producto deseado en forma de un aceite claro (0.04, 47%): (película delgada) 1661 cnV1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.95 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 4.8. 1.4 Hz, 1H), 8.17 - 7.96 (m, 2H), 7.59 - 7.39 (m, 1H), 3.73 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 22,5, 15.7 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.18 (dd, J = 8.8. 5.5 Hz, 3H); ESIMS m/z 357 ([ + H]+).
Los compuestos 103, 104, 219, 329, 331 y 495 se prepararon a partir de los sulfuros apropiados de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 52.
Ejemplo 53: Preparación de W-(3-metil- -(3-f luoropiridin-5-il)-1W-p¡razol-4-il)W-etil-2-metil-(3-ox¡do^4-Sulfanilidenecianamide)(metil)propanamida (Compuesto 250) solución de V-etil-V-( 1 -(5-f luoropi rid in-3-? l)-3-metí I 1H-pirazol-4-il)-2-metil-3-(metiltio)propanamida (0.30 g, 0.89 mmol) en diclorometano (3,57 mi) a 0°C se añadió cianamida (0.07 g, 1.78 mmol) y diacetato de yodobenceno (0.31 g, 0.98 mmol) y posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró hasta sequedad y el material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice en columna (10% de metanol/acetato de etilo) para dar la sulfilamina deseada en forma de un sólido amarillo claro (0.28 g, 85%). A una solución al 70% de mCPBA (0.25 g, 1.13 mmol) en etanol (4.19 mi) a 0°C se añadió una solución de carbonato de potasio (0.31 g, 2.26 mmol) en agua (4.19 mi) y se agitó durante 20 minutos después de que una solución de sulfilamina (0.28 g, 0.75 mmol) en etanol (4.19 mi) se añadió en una porción. La reacción se agitó durante 1 hora a 0°C. El mCPBA en exceso se neutralizó con tiosulfato de sodio al 10% y la reacción se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-10% de metanol/diclorometano) para dar el producto deseado en forma de un aceite claro (0.16 g, 56%): IR (película delgada) 1649 cm"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.80 (dd, J = 43.8. 10.1 Hz, 1H), 8.51 -8.36 (m, 1H), 8.11 (d, J = 38.7 Hz, 1H), 7.96 - 7.77 (m, 1H), 4.32 -3.92 (m, 2H), 3.49 - 3.11 (m, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.27 - 1.05 (m, 6H); ESIMS m/z 393 ([M + H] + ).
Ejemplo 54: Preparación de W-etil-4,4,4-trif luoro-3-metoxi-W-(3-metil-1-(piridin-3-il)-1 V-pirazol-4-il)-3-(trifluorometil)butanamida (Compuesto 276) A una solución de A/-et¡l-4,4,4-tr¡fluoro-3-hidroxi-/V-(3-metil-1 -(pir¡din-3-il)-1 --pirazol-4-il)-3-(trifluorometil)butanam¡da (184 mg, 0.448 mmol) en DMF (3 ml) agitado a 0°C se añadió hidruro de sodio (26.9 mg, 0.673 mmol). La solución se agitó a 0°C durante 0.5 horas. Luego se añadió yodometano (0.034 ml, 0.538 mmol) y baño de hielo se eliminó y la mezcla se agitó a 25°C durante la noche. La reacción se elaboró por adición lenta de agua y luego se diluyó con 20 ml de agua, luego se extrajo con 4x20 ml de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. La cromatografía en gel de sílice (0-100% de EtOAc/hexano) dio N-etil-4,4,4-trifluoro-3-metoxi-/V-(3-metil-1 - (piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-3-(trifluorometil)butanamida (52 mg, 0.123 mmol, 27.3% de rendimiento) en forma de un sólido blanco: p. f. = 83-86°C; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.01 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.3, 4.8. 0.6 Hz, 1H), 4.00 (brs, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.39 (brs, 1H), 2.86 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z 425 ([M + H]+); IR (película delgada) 1664 cm"1.
El compuesto 327 se preparó a partir de los correspondientes intermediarios y materiales de partida de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 54.
Ejemplo 55, Etapa 1: Preparación de N-(2-({terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-/V-(3-cloro-1 -( p i r i d i n -3 -i I )-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-3-(metiltio) propana mi da Una solución de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-il)-2-metil-3-(metiltio)propanamida (0.150 g, 0.483 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,413 mi) se enfrió hasta 0°C. Hidruro de sodio (0.039 g, 0.965 mmol, 60% de dispersión) se añadió y la reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. (2-bromoetoxi)(íerc-butil)dimetilsilano (0.231 g, 0.965 mmol) se añadió, el baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se calentó a 65°C durante 1.5 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Salmuera se añadió y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se concentraron y se cromatografiaron (0-100% de acetato de etilo/hexanos) para dar /V-(2-((rerc-butildimetilsilil)oxi)etil)-A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-3-(metiltio)propanamida (0.120 g, 0.243 mmol, 50.4%) en forma de un aceite anaranjado: IR (película delgada) 1669 cm"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.4, 4.8. 0.5 Hz, 1H), 4.35 - 3.06 (m, 4H), 2.86 - 2.73 (m, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 1H), 2.41 (dd, J = 12.8. 5.7 Hz, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.80 (s, 9H), 0.00 (s, 3H), -0,01 (s, 3H); ESIMS m/z 470 ([M + H]+).
Ejemplo 55, Etapa 2: Preparación de W-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-W-(2-hidrox¡etil)-2-metil-3-(metiltio)propanamida (Compuesto 535) A una solución de /V-(2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)etil)-/V-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 --pirazol-4-il)-2-metil-3- (metiltio)propanamida (0.180 g, 0.384 mmol) en tetrahidrofurano (1.54 mi) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0.201 g, 0.767 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Salmuera se añadió y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se concentraron y se cromatografiaron (0-100% agua/acetonitrilo) para dar A/-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-/V-(2-hidroxietil)-2-metil-3-(metiltio)propanamida en forma de un aceite blanco (0.081 g, 0.217 mmol, 56.5%): IR (película delgada) 3423, 1654 cm 1; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 4.7, 1.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (ddd, J = 8.3, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 4.47 - 3.70 (m, 3H), 3.65 - 3.09 (m, 2H), 2.91 - 2.68 (m, 2H), 2.48 (dd, J = 12.4, 5.0 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI S m/z 356 ([ + H]+).
Ejemplo 56: Preparación de 2-(W-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-3-(metiltio)propanamido)acetato de etilo (Compuesto 547) A una solución de /V-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-A/-(2-hidroxietil)-2-met¡l-3-(metiltio)propanarn¡da (0.045 g, 0.127 mmol) en diclorometano (1,27 mi) se añadió /V,/V-dimet¡lpiridin-4-amina (0.023 g, 0.190 mmol) y trietilamina (0.019 g, 0.190 mmol) seguido de cloruro de acetilo (0.015 g, 0.190 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Agua se añadió y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se concentraron y se cromatografiaron (0-100% de acetato de etilo/hexanos) para dar 2-(A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 /7-pirazol-4-M)-2-metil-3- (metiltio)propanamido)acetato de etilo en forma de un aceite amarillo (0.015 g, 0.034 mmol, 26.8%): IR (película delgada) 1739, 1669 cm"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.3, 4.8. 0.7 Hz, 1H), 4.50 -3.40 (m, 4H), 2.84 (dd, J = 12.7, 8.9 Hz, 1H), 2.78 - 2.63 (m, 1H), 2.46 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H); ESIMS m/z 398 ([M + H]+).
Ejemplo 57: Preparación de ácido 2,2-dideuterio-3-metilsulfanil-propanoico A un matraz de fondo redondo de 100 mi se añadió ácido 3-(metiltio)propanoico (3 g, 24.96 mmol), seguido de D20 (23 mi) y KOD (8.53 mi, 100 mmol) (solución al 40% de En peso en D20), la solución se calentó a reflujo durante la noche. RMN mostró aproximadamente 95% de D en posición alfa. La reacción se enfrió y se neutralizó con HCI concentrado hasta pH < 2. El precipitado blanco apareció en la capa acuosa después de acidificar. La mezcla de reacción se extrajo con 3 x 50 mi de EtOAc, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron al vacío hasta casi sequedad. 100 mi de hexano se añadieron y la solución se concentró otra vez para dar ácido 2,2-dideuterio-3-metilsulfanil-propanoico en forma de un aceite incoloro (2.539 g, 20.78 mmol, 83%): IR (película delgada) 3430, 1704 crn"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.76 (s, 2H), 2.14 (s, 3H); 3C RMN (101 MHz, CDCI3) d 178.28. 38.14-28.55(m), 28.55, 15.51 ; EIMS m/z 122. Ácido 2-deuterio-2-metil-3-metilsulfanil-propanoico se preparó como se describió en el Ejemplo 57 para obtener un aceite incoloro (3.62 g, 26.8 mmol, 60.9%): IR (película delgada) 2975, 1701 crn"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 11.39 - 10.41 (brs, 1H), 2.88 - 2.79 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.61 - 2.53 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.16 - 2.09 (s, 3H), 1.32 - 1.25 (s, 3H); 13C R N (101 MHz, CDCI3) d 181.74, 39.74 - 39,02 (m), 37.16, 16,50, 16.03; EIMS m/z 135.
Ejemplo 58: Preparación de ácido 2-metil-3- (trideuteriometilsulfanil)propanoico A un matraz de fondo redondo de 50 mi se añadió ácido 3-mercapto-2-metilpropanoico (5 g, 41.6 mmol), seguido de MeOH (15 mi), la solución se agitó a 25°C. Hidróxido de potasio (5.14 g, 92 mmol) se añadió lentamente cuando la reacción es exotérmica. Yodometano-d3 (6.63 g, 45.8 mmol) se añadió lentamente y luego la mezcla de reacción se calentó a 65°C durante la noche. La reacción se elaboró por adición de HCI 2 N hasta que la mezcla fuera ácida. Luego se extrajo con EtOAc (4x50 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron y se purificaron con cromatografía instantánea, se eluyeron con 0-80% de EtOAc/hexano para dar ácido 2-metil-3-(trideuteriometilsulfanil)propanoico (4.534 g, 33.0 mmol, 79%) en forma de un aceite incoloro: IR (película delgada) 3446, 1704 cm" ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.84 (dd, J = 13.0, 7.1 Hz, 1H), 2.80 - 2.66 (m, 1H), 2.57 (dd, J = 13.0, 6.6 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3H); EIMS m/z 137.
Ejemplo 59: Preparación de ácido 2-hidrox¡-3- (metiltio)propanoico Metanotiolato de sodio (4.50 g, 64.2 mmol) se añadió a 25°C a una solución de ácido 3-cloro-2-hidroxipropanoico (2 g, 16.06 mmol) en MeOH (120 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 8 horas, luego se enfrió hasta 25°C. El precipitado se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se acidificó a pH 2 con 2 N HCI, se extrajo con EtOAc (3 x 30 mi), las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se concentraron para dar ácido 2-hidroxi-3-(metiltio)propanoico en forma de un sólido blanco, (1.898 g, 13.94 mmol, 87% de rendimiento): p. f. 55-59°C; IR (película delgada) 2927, 1698 cnV1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 6,33 (s, 3H), 4.48 (dd, J = 6.3, 4.2 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 14.2, 4.2 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 14.2, 6.3 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H); EIMS m/z 136.
Ejemplo 60: Preparación de ácido 2-metoxi-3-(metiltio)propanoico A una solución agitada de hidruro de sodio (0.176 g, 4.41 mmol) en DMF (5 mi) se añadió una solución de ácido 2-hidroxi-3-(metiltio)propanoico (0.25 g, 1.836 mmol) en 1 mi de DMF a 25°C y se agitó durante 10 min. Se observó burbujeo vigoroso después de añadir NaH. Luego el yodometano (0.126 mi, 2.020 mmol) se añadió y la solución se agitó a 25°C durante la noche. La reacción se neutralizó por adición de HCI2 N, se extrajo con 3 x 10 mi de EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 20 mi), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna, se eluyeron con 0-100% de EtOAc/hexano, dio ácido 2-metoxi-3-(metiltio)propanoico (126 mg, 0.839 mmol, 45.7% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.10 (s, 1H), 4.03 (dd, J = 6.9, 4.4 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.98 - 2.93 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H); EIMS m/z 150.
Ejemplo 61: Preparación de ácido 2-(acetiltiometil)-3,3,3-trifluoropropanoico A un matraz de fondo redondo de 50 mi se añadió ácido 2-(trifluorometil)acrílico (6 g, 42.8 mmol), seguido de ácido tioacético (4.59 mi, 64.3 mmol). La reacción era ligeramente exotérmica. La mezcla luego se agitó a 25°C durante la noche. La RMN mostró cierto materia prima (~30%). Otro equivalente de ácido tioacético se añadió y la mezcla se calentó a 95°C durante 1 hora, luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se purificó por destilación al vacío a 2.1-2.5 mm de Hg, la fracción destilada a 80-85°C era mayormente ácido tioacético, la fracción destilada a 100-110°C era casi producto puro, contaminado con una impureza no polar (por TLC). Otra vez se purificó por cromatografía instantánea (0-20% de MeOH/DCM), para dar ácido 2-(acetiltiometil)-3,3,3-trifluoropropanoico (7.78 g, 36.0 mmol, 84% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro, que solidificó a alto vacío para dar un sólido blanco: p. f. 28-30°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.52 (brs, 1H), 3.44 (dt, J -7.5, 3.5 Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 14.9, 11.1 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) d 194.79, 171.14, 123,44 (q, J = 281.6 Hz), 50.47 (q, J = 27.9 Hz), 30,44, 24,69 (q, J = 2.6 Hz); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -67.82.
Ejemplo 62: Preparación de ácido 3,3,3-trifluoro-2-(metiltiometil)propanoico A una solución de ácido 2-(acetiltiometil)-3,3,3-trifluoropropanoico (649 mg, 3 mmol) en MeOH (5 mi) agitada a 25°C se añadieron pellets de hidróxido de potasio (421 mg, 7.50 mmol) en cuatro porciones durante 5 minutos. La reacción era exotérmica. Luego Mel se añadió de una sola vez, la mezcla de reacción luego se calentó a 65°C durante 18 horas. La reacción luego se enfrió y se neutralizó con HCI 2 N hasta acidez y la capa acuosa se extrajo con cloroformo (4 x 20 mi). La capa orgánica combinada se secó, se concentró al vacío, se purificó con cromatografía instantánea (0-20% de MeOH/DCM), para dar ácido 3,3,3-trifluoro-2-(metiltiometil)propanoico (410 mg, 2.179 mmol, 72.6% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo claro: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10.95 (s, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 13.8. 10.8 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 13.8. 4.0 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H); 13C RMN (101 Hz, CDCI3) d 172.04 (q, J = 2.8 Hz), 123,55 (q, J = 281,2 Hz), 50.89 (q, J = 27.5 hz), 29.62 (q, J = 2.3 Hz), 15.85; 1 F RMN (376 MHz, CDCI3) d -67.98.
Ejemplo 63: Preparación de ácido 3-(metiltio)pentanoico El carbonoditioato de S,S-dimetilo (1.467 g, 12.00 mmol) se añadió con agitación vigorosa a una solución de ácido (£)-pent-2-enoico (2.002 g, 20 mmol) en solución al 30% de KOH (preparado a partir de hidróxido de potasio (3.87 g, 69 mmol) y agua (10 mi)). La mezcla de reacción lentamente se calentó hasta 90°C durante un período de 20-30 min. Se continuó calentando durante 3 horas antes de enfriar la reacción hasta 25°C y se neutralizó lentamente con HCI. La mezcla luego se extrajo con DCM (3 x 30 mi), la capa orgánica combina se secó y se concentró para dar ácido 3-(metiltio)pentanoico (2.7 g, 18.22 mmol, 91% de rendimiento) en forma de un aceite anaranjado claro: IR (película delgada) 2975, 1701 cm"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.92 (qd, J = 7.3, 5.6 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.75 - 1.51 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) d 178.14, 43.95, 39.78. 27.04, 12.95, 11.29; EIMS m/z 148.
El ácido 4-metil-3-(metiltio)pentanoico se preparó como se describió en el Ejemplo 63 y se aisló en forma de un aceite incoloro: IR (película delgada) 2960, 1704 cm"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.88 (ddd, J = 9.1, 5.4, 4.7 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 16.0, 5.5 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 16.0, 9.1 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H); EIMS m/z 162.
El ácido 3-(metiltio)hexanoico se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 63 y se aisló en forma de un aceite incoloro: IR (película delgada) 2921, 1705 cm"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10.72 (s, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 7.2, 2.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.66 - 1.37 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 3C RMN (101 MHz, CDCI3) d 178.19, 42.00, 40.20, 36.33, 20.05, 13.80, 12.86.
El ácido 3-(ciclopentiltio)-4,4,4-trifluorobutanoico se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 63 y se aisló en forma de un aceite incoloro: IR (película delgada) 2959, 1714 cm"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.27 (s, 1H), 3.74 -3.53 (m, 1H), 3.36 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 16.9, 3.9 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 16.9, 10.6 Hz, 1H), 2.15 - 1.92 (m, 2H), 1.84 -1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 3H), 1.53 - 1.43 (m, 1H); EIMS m/z 242.
El ácido 3-Ciclopropil-3-(metiltio)propanoico se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 63 y se aisló en forma de un aceite incoloro: IR (película delgada) 3002, 1703 cm"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.73 (dd, J = 7.1, 2.2 Hz, 2H), 2.39 (dt, J = 9.7, 7.1 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 0.97 (dddd, J = 14.6, 13,0, 6.5, 3.6 Hz, 1H), 0.74 - 0.52 (m, 2H), 0.43 - 0.35 (m, 1H), 0.35 - 0.26 (m, 1H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) d 177.60, 47.18. 40.66, 16.34, 13.61, 5.30, 4.91.
El ácido 5-metil-3-(metiltio)hexanoico se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 63 y se aisló en forma de un aceite anaranjado claro: IR (película delgada) 2955, 1705 crn"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3.12 - 2.96 (m, 1H), 2.70 -2.53 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.49 (ddd, J = 14.6, 9.1, 5.6 Hz, 1H), 1.38 (ddd, J = 14.1, 8.4, 5.9 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 2.3 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) d 178.07, 43.35, 40.53, 39.99, 25.35, 22.91, 21.83, 12.38.
El ácido 2-(1-(metiltio)ciclobutil)acético se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 63 y se aisló en forma de un sólido cristalino blanco: p. f.43-46°C; IR (película delgada) 2955, 1691 crn"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.77 (s, 2H), 2.30 (tdd, J = 5.4, 3.9, 2.2 Hz, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 1H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) d 176.84, 47.08.44.08. 33.27, 16.00, 11.72.
El ácido 3-(metiltio)-3-fenilpropanoico se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 63 y se aisló en forma de un sólido blanco: p. f. 75-77°C; IR (película delgada) 2915, 1704 crn"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.35 - 7.29 (m, 4H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 4.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 7.6, 3.2 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) d 176.98. 140.60, 128.61, 127.64, 127.56, 46,19, 40.70, 14.33.
El ácido 3-(metiltio)-3-(4-(trifluorometil)fenil)propanoico se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 63 y se aisló en forma de un sólido blanco: p. f. 106-108°C; IR (película delgada) 2924, 1708 crn 1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.95 (qd, J = 16.3, 7.7 Hz, 2H), 1.92 (s, 3H); EIMS m/z (M-1) 263.
El ácido 3-(3-metoxifenil)-3-(metiltio)propanoico se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 63 y se aisló en forma de un sólido blanco: p. f. 61-63°C; IR (película delgada) 2921, 1699 crn"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,28 - 7.17 (m, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 6.79 (ddd, J = 8.3, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.92 (s, 3H); EIMS m/z 225.
El ácido 3-(metiltio)-3-(piridin-3-il)propanoico se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 63 y se aisló en forma de un semisólido blanco: IR (película delgada) 3349, 1547 crn"1; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.54 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.0, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 9.2, 6.5 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 14.7, 6.5 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 14.8. 9.2 Hz, 1H), 1.94 (s, 3H); EIMS m/z 198.
El ácido 3-(metiltio)-3-(piridin-4-il)propanoico se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 63 y se aisló en forma de un sólido blanco: p. f. 187-189°C; IR (película delgada) 1692 cm"1; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.57 - 8.38 (m, 2H), 7.55 - 7.37 (m, 2H), 4.19 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 7.7, 2.8 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H); EIMS m/z 198.
Ejemplo 64: Preparación de 1- (hidroximetil)ciclopropancarboxilato de etilo Una solución 1 M de tri-rerc-butoxihidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (70.90 mi, 70.90 mmol) se añadió a una solución agitada de ciclopropan-1 ,1 '-dicarboxilato de dietilo (6 g, 32.20 mmol) en tetrahidrofurano (129 mi) a 23°C. La solución resultante se calentó hasta 65°C y se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con una solución al 10% de bisulfato de sodio (275 mi) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron hasta sequedad para dar el producto deseado en forma de un aceite amarillo pálido (4.60, 91%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 4,16 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.60 (br s, 1H), 1.22-1.30 (m, 5H), 0.87 (dd, J = 7. 4 Hz, 2H).
Ejemplo 65: Preparación de 1- ((metilsulfoniloxi)metil)ciclopropancarboxilato de etilo Trietilamina (5,57 mi, 40.00 mmol) y cloruro de metansulfonilo (2.85 mi, 36.60 mmol) se añadieron secuencialmente a una solución agitada de 1-(hidroximetil)ciclopropancarboxilato de etilo (4.80 g, 33.30 mmol) en diclorometano (83 mi) a 23°C. La solución resultante de color amarillo fuerte se agitó a 23°C durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron hasta sequedad para dar el producto deseado en forma de un aceite marrón (6.92 g, 94%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 4.33 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.43 (dd, J = 7.4 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.04 (dd, J = 7.4 Hz, 2H).
Ejemplo 66: Preparación de 1- (metiltiometil)ciclopropancarboxilato de etilo El metanotiolato de sodio (4.36 g, 62.30 mmol) se añadió a una solución agitada de 1- ((metilsulfoniloxi)metil)ciclopropancarboxilato de etilo (6.92 g, 31.10 mmol) en N, A/-dimetilformamida (62.30 mi) a 23°C. La suspensión marrón resultante se agitó a 23°C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron por evaporación rotativa para obtener el compuesto del título en forma de a aceite marrón (5.43 g, 100%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 4.14 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.31 (dd, J = 7. 4 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.89 (dd, J = 7.4 Hz, 2H).
Ejemplo 67: Preparación de ácido 1-(metiltiometil)ciclopropancarboxílico Una solución al 50% de hidróxido de sodio (12.63 mi, 243 mmol) se añadió a una solución agitada de 1-(metiltiometil)ciclopropancarboxilato de etilo (5.43 g, 31.20 mmol) en etanol absoluto (62.30 mi) a 23°C. La solución resultante se agitó a 23°C durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con una solución 0.5 m de hidróxido de sodio y se lavó con diclorometano. La capa acuosa se acidificó a pH - 1 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron hasta sequedad para dar el producto deseado en forma de un aceite marrón claro (2.10 g, 46%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 2.82 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.41 (dd, J = 7. 4 Hz, 2H), 0.99 (dd, J = 7.4 Hz, 2H).
Ejemplo 68: Preparación de ácido 2,2-dimetil-3-(metiltio)propanoico Ácido 2,2-dimetil-3-(metiltio)propanoico se puede preparar como se demostró en la literatura (referencia Musker, W. K.; et al. J. Org. Chem. 1996, 51, 1026-1029). El metanotiolato de sodio (1.0 g, 14 mmol, 2.0 equiv) se añadió a una solución agitada de ácido 3-cloro-2,2-dimetilpropanoico (1.0 g, 7.2 mmol, 1.0 equiv) en N, A/-dimetilformamida (3.7 mi) a 0°C. La suspensión marrón resultante se dejó calentar hasta 23°C y se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (300 mi) y se lavó con éter dietílico (3 x 75 mi). La capa acuosa se acidificó a pH~1 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con éter dietílico (3 x 75 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron por gravedad y se concentraron para obtener un aceite incoloro (1.2 g, 99% de rendimiento crudo). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 2.76 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.30 (s, 6H).
Ejemplo 69: Preparación de ácido 4,4,4-trifluoro-3-(metiltio)butanoico A un matraz de fondo redondo de 100 mi se añadió ácido (E)-4,4,4-trifluorobut-2-enoico (8 g, 57.1 mmol) y metanol (24 mi), la solución se agitó en un baño de agua, luego se añadió metanotiolato de sodio (10.01 g, 143 mmol) se añadió en tres porciones. Se observó vigoroso burbujeo, la mezcla se agitó a 25°C durante la noche, la RMN no mostró más materia prima. A la mezcla de reacción se añadió HCI 2 N hasta acidificar. La mezcla se extrajo con cloroformo (5 x 50 mi), la capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se concentró al vacío y luego se secó a alto vacío hasta que no hubiera pérdida de peso para dar ácido 4,4,4-trifluoro-3-(metiltio)butanoico (10.68 g, 56.8 mmol, 99% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro: H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10.88 (s, 1H), 3.53 (dqd, J = 10.5, 8.3, 4.0 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 16.9, 4.0 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 16.9, 10.4 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) d 175.78 (s), 126.61 (q, JC-F = 278.8 Hz), 44.99 (q, JC-F = 30.3Hz), 34.12 (d, JC-F = 1.7 Hz), 15.95 (s); EIMS m/z 162.
Ejemplo 70: Preparación de ácido 3-metil-3-metilsulfanil-butírico El ácido 3-metil-3-metilsulfanil-butírico se preparó usando los procedimientos descritos en el J. Chem Soc Perkin 1, 1992, 10. 1215-21).
Ejemplo 71: Preparación de ácido 3-metilsulf anil-butírico El ácido 3-metilsulfanil-butírico se preparó usando los procedimientos descritos en Synthetic Comm., 1985, 15 (7), 623-32.
Ejemplo 72: Preparación de ácido tetrahidro-tiofen-3-Carboxílico El ácido Tetrahidro-tiofen-3-carboxílico se preparó usando los procedimientos descritos en el Heterocycles, 2007, 74, 397-409.
Ejemplo 73: Preparación de ácido 2-metil-3-metilsulfanil-butírico El ácido 2-metil-3-metilsulfanil-butírico se preparó como se describió en J. Chem Soc Perkin 1, 1992, 10. 1215-21.
Ejemplo 74: Preparación de ácido (1S,2S)-2-(m eti Iti o)c¡clop ropa ncarboxíl ico El ácido (1 S,2S)-2-(metiltio)ciclopropancarboxílico se preparó usando los procedimientos descritos en Synthetic Comm., 2003, 33 (5); 801-807.
Ejemplo 75: Preparación de ácido 2-(2- (metiltio)etoxi)propanoico El ácido 2-(2-(metiltio)etoxi)propanoico se preparó como se describe en el documento WO 2007/064316 A1.
Ejemplo 76: Preparación de ácido 2-((tetrahidrofurano-3-il)oxi)propanoico El ácido 2-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)propanoico se preparó como se describe en el documento WO 2007/064316 A1.
Ejemplo 77: Preparación de 1 -(5-f luoropiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazol-4-il(prop-2-inil)carbamato de ferc-butilo (Compuesto 601) A una solución helada de 1 -(5-fluoropiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazol-4-ilcarbamato de ferc-butilo (1200 mg, 4.11 mmol) en DMF seca (4 mi) bajo nitrógeno se añadió hidruro de sodio al 60% de En peso (197 mg, 4.93 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min. 3-bromoprop-1 -ino (733 mg, 6.16 mmol) se añadió luego y la mezcla se agitó durante 0.5 h más entre 0 - 5°C. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y luego se agitó durante 3 h más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción marrón se vertió en NH4CI acuoso saturado (20 mi) y se diluyó con acetato de etilo (50 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mi). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre anhidro MgS04, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite marrón. Este aceite se purificó en gel de sílice eluyendo con mezclas de hexanos y acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (1103 mg, 81%); p. f. 81-82°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.73 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (dt, J = 9.5, 2.2 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 2.29 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.45 (s, 8H); ESIMS m/z 229.84 Ü ]+).
Los compuestos 596 y 606 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 77 a partir de la correspondiente amina.
Ejemplo 78: Preparación de clorhidrato de 1-(5-fluoropiridín-3-íl)-3-metil-/V-(prop-2-inil)-1 H-pirazol-4-amina A una solución de 1 -(5-fluoropiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazol-4-il(prop-2-inil)carbamato de íerc-butilo (1.03 g, 3.11 mmol) en dioxano (5 mi) se añadió HCI 4 M (3.9 mi, 15.5 mmol) en dioxano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h y el sólido blanco resultante se filtró, se lavó con éter y se secó al vacío para dar para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (741 mg, 89%): p. f. 167-168°C; H RMN (400 MHz, DIVISO de) d 8.92 - 8.85 (m, 1H), 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 1H), 3.85 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 2.22 (s, 3H); ESI S m/z 230,4 ([M] + ).
El clorhidrato de 3-cloro-/V-(prop-2-inil)-1-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 78 a partir del compuesto 606: p. f. 180-182°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 5.3, 1.0 Hz, 1H), 8.64 (ddd, J = 8.6, 2.6, 1.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 2.4 Hz, 1H); ESIMS m/z 234 ([M + 2] + ).
El clorhidrato de 3-metil-/V-(prop-2-in-1 -il)-1-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 78 a partir del compuesto 596: p. f. 161-163°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.46 (s, 1H), 8.05 (s, OH), 7.83 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8. 5.6 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H); EIMS m/z 213.1 ([M]+).
Ejemplo 79: Preparación de W-(1 -(5-fluoropiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazol-4-il)-3-(metiltio)-JV-(prop-2-inil)propanamida (Compuesto 605) A una solución agitada de 1 -(5-fluoropiridin-3-il)-3-metil-A/-(prop-2-in-1-il)-1/-/-pirazol-4-amina, HCI (100 mg, 0.38 mmol) y /V,A/-dimetilpiridin-4-am¡na (115 mg, 0.94 mmol) en CH2CI2 (2 mi) se añadió cloruro de 2-metil-3-(metiltio)propanoílo (69 mg, 0.45 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se concentró al vacío para dar un aceite marrón, que se purificó en gel de sílice eluyendo con mezclas de acetato de etilo y hexanos para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (80 mg, 61%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (dt, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 2.88 (dd, J = 12.8. 9.4 Hz, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.45 (dd, J = 12.9, 5.0 Hz,1H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESIMS m/z 347,5 ([M + H]+).
Los compuestos 598. 599, 600, 602, 603, 607, 608 y 610 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 79 a partir de las correspondientes aminas.
Ejemplo 80: Preparación de W-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-4,4,4-trif luoro-3-(metiltio)-A/-(prop-2-in-1 -il)butanamida (Compuesto 613) A un vial de 7 mi se añadió 3-cloro-/V-(prop-2-in-1 -il)-1 - (piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina (140 mg, 0.6 mmol), ?,?-dimetilpiridin-4-amina (249 mg, 2.040 mmol), clorhidrato de ?/1-((etilimino)metilen)-N3,/\/3-dimetilpropan-1 ,3-diamina (276 mg, 1.440 mmol) seguido de ácido 4,4,4-trifluoro-3-(metiltio)butanoico (158 mg, 0.840 mmol) y DCE (1.2 mi). La solución se agitó a 25°C durante 18 horas, la mezcla de reacción cruda se concentró y se purificó con cromatografía en gel de sílice (0-100% de EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón (237 mg, 0.588 mmol, 98%): (IR película delgada) 1674 crn" ; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.3, 4.8.0.5 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.76 (dqd, J = 17.2, 8.6, 3.6 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 16.6, 3.6 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 16.5, 9.9 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 2.5 Hz, 4H); ESIMS m/z 403 ([M + H]+).
Los compuestos 597, 604, 609, 614-616 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 80.
Ejemplo 81: Preparación de 3-cloro-W-(prop-2-inil)-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina A una solución de (3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)(prop-2-in-1 -il)carbamato de rere-butilo (2.2 g, 6.61 mmol) en diclorometano (8.3 mi) se añadió ácido 2,2,2-ácido trifluoroacético (12.06 g, 106 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se neutralizó por la adición de bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se extrajo con diclorometano (2 x 20 mi). Las capas orgánicas se combinaron y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró sin ulterior purificación para obtener el compuesto del título en forma de un sólido beige (1.5 g, 6.12 mmol, 93%): H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.3, 4.8. 0.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.38 (s, 1H), 2.44 - 2.09 (m, 1H); ESIMS m/z 233 ([M + H] + ).
Ejemplo 82: Preparación de W-(3-cloro-1 -(pir¡d¡n-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(metiltio)-A/-(prop-2-in-1 -il)propanamida (Compuesto 611) A una solución de ácido 2-(metiltio)propanoico (0.36 g, 3.00 mmol) en diclorometano (3 mi) se añadió dicloruro de oxalilo (0.29 mi, 3.31 mmol) seguido de una gota de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos antes de evaporar todo el solvente. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (2 mi) y se añadió a una solución preagitada de 3-cloro-A/-(prop-2-in-1-il)-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-amina (0.35 g, 1.50 mmol) y A/-etil-/V-isopropilpropan-2-am¡na (0.57 mi, 3.31 mmol) en diclorometano (5.5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice (0-100% de acetato de etilo/hexanos) para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (432 mg, 1.23 mmol, 85%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.66 - 8.60 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.29 -3.97 (m, 1H), 3.31 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.30 - 2.24 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) d 171.30, 148.66, 140.71, 140.18. 135.71, 127.87, 126.35, 124.11. 122.12, 78.53, 72.92, 53,39, 37.97, 16,42, 11.07; ESIMS m/z 335 Ü + H] + ).
El compuesto 612 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 82.
Ejemplo 83: Preparación de W-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(met¡lsulf inil)-W-(prop-2-in-1 -il)propanamida (Compuesto 617) A una solución de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(metiltio)-A/-(prop-2-in-1-il)propanamida (0.1 g, 0.30 mmol) en hexafluoroisoproanol (2.0 mi) se añadió peróxido de hidrógeno (35% en peso, 0.08 mi, 0.90 mmol) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente. La reacción estaba completa después de 1 hora. La reacción se neutralizó con solución saturada de sulfito de sodio y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice (0-20% de metanol/diclorometano) para obtener el compuesto del título en forma de en forma de una espuma blanquecina (82 mg, 0.21 mmol, 78%): H RMN (400 IvlHz, CDCI3) d 8.98 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 - 7.97 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 4.88 (br s, 1H), 4.14 (br s, 1H), 2.64 (s, 1.2H), 2.55 (s, 1.8H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) d 168.11. 148.95, 148.78. 140.35, 140.33, 140.20, 135.56, 126.54, 124.10. 121.68. 121.58. 121.48. 77.69, 73.49, 38.60; ESIMS m/z 351 ([M + H]+).
Ejemplo 84: Preparación de W-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(metilsulfonil)-N-(prop-2-¡n-1 -il)propanamida (Compuesto 618) A una solución de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-il)-2-(metiltio)-/V-(prop-2-in-1 -il)propanamida (0.10 g, 0.30 mmol) y ácido acético (2.0 mi). A esta solución se añadió perborato de sodio tetrahidrato (0.11 g, 0.74 mmol) y el vial se calentó hasta 65°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice (0-20% de metanol/diclorometano) para obtener el compuesto del título en forma de una espuma amarilla (84 mg, 0.21 mmol, 73%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.00 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 1H), 4.89 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.34 - 2.29 (m, 1H), 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 3C RMN (101 MHz, CDCI3) d 166.97, 166.90, 148.77, 140.43, 140,24, 135.58. 129.36, 126.64, 124.14, 121.34, 73.80, 60.91, 38.78. 36.29, 13.97; ESIMS m/z 367 ([M + H] + ).
Ejemplo 85: Preparación de W-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-W-etil-2-metil-3-(tritiltio)propanamida A una solución de /V,/V-dimetilpiridin-4-amina (2.60 g, 21.31 mmol), ácido 2-metil-3-(tritiltio)propanoico (4.41 g, 12.18 mmol) (preparado de acuerdo con Ondetti, Miguel Angel et al., DE 2703828) y clorhidrato de ?/1 -((etilimino)metilen)-N3,A/3-dimetilpropan-1 ,3-diamina (2.36 g, 15.22 mmol) en CH2CI2 (20 mi) se añadió 3-cloro-A/-etil-1 -(piridin-3-il)-1 --pirazol-4-amina, 2HCI (3.0 g, 10 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas, luego a temperatura ambiente durante 48 horas más. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 mi) y NH4CI acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para dar una goma marrón clara. Esta goma se purificó en gel de sílice eluyendo con mezclas de acetato de etilo y hexanos para dar la molécula del título en forma de un sólido rosado (2.97 g, 51%): p. f. 64-66°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.14 (m, 15H), 3.68 (d, J = 47.9 Hz, 2H), 2.72 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 2.01 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESIMS m/z 568 ([M + H] + ).
Ejemplo 86: Preparación de /V-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-/V-metil-3-(tritilti o) pro pan a mida A una solución de 3-cloro-A-metil-1 -(piridin-3-il)-1 /--pirazol-4-amina, HCI (1.5 g, 6.12 mmol) en CH2CI2 (10 mi) se añadieron ácido 3-(tritiltio)propanoico (2.35 g, 6.73 mmol) (preparado de acuerdo con Ondetti, Miguel Angel et al., DE 2703828). N,N-dimetilpiridin-4-amina (0.82 g, 6.73 mmol) y ?/1-((etilimino)metilen)-N3,/V3-dimetilpropan-1 ,3-diamina, HCI (1.76 g, 9.18 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (100 mi) y agua (50 mi) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para dar la molécula del título en forma de un polvo blanco (1.95 g, 59%): p. f. 62-64°C; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.67 -8.61 (m, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 1H), 7.25-7.45 (m, 15H), 3.17 (s, 3H), 2.56 - 2.46 (m, 2H), 2.09 -1.97 (m, 2H); ESIMS m/z 540 ([M + H]+).
Ejemplo 87: Preparación de W-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-p i razo l-4-M)-3-mercapto-W-metil propana mida A una solución de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 /--pirazol-4-il)-/ -metil-3-(tritiltio)propanamida (1.300 g, 2.411 mmol) en CH2CI2 (6.14 g, 72.3 mmol) se añadieron trietilsilano (1.402 g, 12.06 mmol) seguido de ácido 2,2,2-trifluoroacético (2.75 g, 24.11 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora y se neutralizó con NaHC03 acuoso saturado. La mezcla se diluyó con CH2CI2 y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 anhidro y se concentraron al vacío para dar un aceite amarillo claro. Este aceite se purificó en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y hexanos para dar la molécula del título en forma de un aceite incoloro (701 mg, 93%): IR (película delgada) 3094, 2980, 1657, 1582 cm" ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 2.56 - 2.48 (m, 2H).
Las siguientes moléculas se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 87: A/-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-A/-etil-3-mercatopropanamida La molécula del título se aisló en forma de una goma marrón clara (902 mg, 64%): IR (película delgada) 3086, 2980, 2936, 2548. 1657 cm"1; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.96 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.8. 1.5 Hz, 1H), 8.06 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.4, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 3.72 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.79 (dt, J = 8.5, 6.8 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z 311 ([M + H]+), 309 ([M-h]").
/V-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-W-etil-3-mercapto-2-metilpropanamida La molécula del título se aisló en forma de un aceite incoloro que solidificó después de reposar: p. f. 94-96°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.97 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.8. 1.5 Hz, 1H), 8.05 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.3, 4.8. 0.8 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.91 (ddd, J = 13.2, 9.4, 8.1 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 13.2, 9.2, 4.9 Hz, 1H), 1.49 (dd, J = 9.2, 8.2 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESIMS m/z 325 ([M + H] + ).
Ejemplo 88: Preparación de ácido 3-(((2,2-dif luoroc icio propil)metil )tio)p ropa noico El hidróxido de potasio en polvo (423 mg, 7.54 mmol) (bromometil)-l ,1 -difluorociclopropano (657 mg, 3.84 mmol) añadieron secuencialmente a una solución agitada de ácido 3-mercaptopropanoico (400 mg, 3.77 mmol) en metanol (2 mi) a temperatura ambiente. La suspensión blanca resultante se agitó a 65°C durante 3 h y se neutralizó con HCI acuoso 1 N y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío para dar la molécula del título en forma de un aceite incoloro (652 mg, 84%): IR (KBr película delgada) 3025, 2927, 2665, 2569, 1696 crn" ; 1H R N (400 MHz, CDCI3) d 2.85 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.82 - 2.56 (m, 4H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 1.53 (dddd, J = 12.3, 11.2, 7.8. 4.5 Hz, 1H), 1.09 (dtd, J = 13.1, 7.6, 3.7 Hz, 1H); ESIMS m/z 195.1 ([M-h]-).
Las siguientes moléculas se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 88: Ácido 4-(((2,2-difluorociclopropil)metil)tio)butanoico: H RMN (400 MHz, CDCI3) d 11.31 (s, 1H), 2.71 - 2.54 (m, 4H), 2.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 1H), 1.51 (dddd, J = 12.3, 11.2, 7.8. 4.5 Hz, 1H), 1.07 (dtd, J = 13.2, 7.6, 3.7 Hz, 1H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) d 179,6, 113.7 (dd, J = 286,4, 283.4 Hz), 32.7, 30.7, 28.7 (d, J = 4.6 Hz), 24.2, 22.8 (t, J = 11.2 Hz), 16,6 (t, J = 10.8 Hz); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -128.12 (d, J = 156.8 Hz), -142.77 (d, J = 156.7 Hz). Ácido 4-((2,2,2-trifluoroetil)tio)butanoico: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.47 (q, J = 10.8 Hz, 2H), 2.72 (dd, J = 7.8. 6.6 Hz, 2H), 2.32 (td, J = 7.3, 4.5 Hz, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 2H).
Ejemplo 89: Preparación de W-(3-cloro-1 -(piridin-3-pirazol-4-il)-3-(((2,2-difluorociclopropil)metil)tio)-A-etilpropanamida (molécula 626) A una solución de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-A/-etil-3-mercatopropanamida (100 mg, 0.322 mmol) en THF (1 mi) se añadió hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite, 13.5 mg, 0.34 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min seguido de la adición de 2-(bromometil)-1 , 1 -difluorociclopropano (60 mg, 0.35 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite incoloro. Este aceite se purificó por cromatografía eluyendo con mezclas de acetato de etilo y hexanos para dar la molécula del título en forma de una goma incolora (101 mg, 78%): IR (película delgada) 3092, 2975, 2931, 1659, 1584 crn"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.99 - 8.90 (m, 1H), 8.63 (dd, J = 4.8. 1.5 Hz, 1H), 8.05 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.3, 4.7, 0.7 Hz, 1H), 3.72 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.46 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.76 (ddq, J = 13.2, 11.4, 7.5 Hz, 1H), 1.48 (dddd, J = 12.3, 11.2, 7.8. 4.5 Hz, 1H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 (dtd, J = 13.2, 7.6, 3.7 Hz, 1H); ESIMS m/z 400 ÜM + H] + ).
Las moléculas 624, 625, 629, 633, 643653 en la Tabla 1 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 89.
Ejemplo 90: Preparación de W-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-p¡razol-4-il)-3-(((2,2-difluorociclopropil)metil)sulf inil)-/V-etilpropanamida (molécula 627) A una solución de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-3-(((2,2-difluorociclopropil)metil)tio)-/V-etil propana mida (100 mg, 0.25 mmol) en ácido acético (5 mi, 0.25 mmol) se añadió perborato de sodio tetrahidrato (38.4 mg, 0.25 mmol) y la mezcla se agitó a 50°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para dar un aceite incoloro. Este aceite se purificó en gel de sílice eluyendo con metanol y CH2CI2 (0-10% de gradiente) para dar la molécula del título en forma de una goma incolora (91 mg, 88%): IR (película delgada) 3448. 3092, 2976, 2933, 1659, 1585, 1440, 1012 cm"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.8. 1.5 Hz, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.46 (ddd, J = 8.3, 4.8. 0.7 Hz, 1H), 3.72 (dq, J = 13.8. 7.0 Hz, 2H), 3.16 (ddd, J = 20,3, 13.9, 6.8 Hz, 1H), 3.00 - 2.79 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.13 - 1.85 (m, 1H), 1.77 - 1.62 (m, 1H), 1.41 - 1.21 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z 417 QM + H]+).
Las moléculas 622, 630, 645 en la Tabla 1 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 90.
Ejemplo 91: Preparación de W-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-3-(((2,2-difluorociclopropil)metil)sulfonil)-M-etilpropanamida (Molécula 628) A una solución de /V-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-3-(((2,2-difluorociclopropil)metil)tio)-N-etilpropanamida (100 mg, 0.25 mmol) en ácido acético (5 mi, 0.25 mmol) se añadió perborato de sodio tetrahidrato (77 mg, 0.499 mmol) y la mezcla se agitó a 50°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para dar un aceite marrón. Este aceite se purificó en gel de sílice eluyendo con mezclas de acetato de etilo y hexanos para dar la molécula del título en forma de una goma incolora (90 mg, 83%): IR (película delgada) 3104, 2980, 2934, 1662, 1486, 1460 cm"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.00 - 8.90 (m, 1H), 8.64 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 2H), 7.47 (ddd, J = 8.4, 4.8. 0.7 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.30 (dd, J = 14.7, 6.8 Hz, 1H), 3.11 -3.00 (m, 1H), 2.72 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 1H), 1.73 (tdd, J = 11.5, 8.3, 5.4 Hz, 1H), 1.45 (ddt, J = 16.1, 8.0, 3.8 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z 433 ([M + H]+).
Las moléculas 623, 631, 644 en la Tabla 1 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 91.
Ejemplo 92: Preparación de W-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-W-(ciclopropilmetil)-3-(((2,2-difluorociclopropil)metil)tio)propanamida (Molécula 632) A una solución de 3-cloro-/V-(ciclopropilmetil)-1 -(piridin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-amina (108 mg, 0.43 mmol), A,A/-dimetilpiridin-4-amina (53 mg, 0.43 mmol) y ácido 3-(((2,2-difluorociclopropil)metil)tio)propanoico (85 mg, 0.43 mmol) en DMF (5 mi) se añadió clorhidrato de ?/1 -((etilimino)metilen)-N3,/V3-dimetilpropan-1 ,3-diamina (101 mg, 0.65 mmol). La mezcla amarilla amarronada resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío para dar la molécula del título en forma de un aceite incoloro (120 mg, 61%): IR (película delgada) 3089, 3005, 2923, 1660 1584 cm'1; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.8. 1.5 Hz, 1H), 8.05 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.3, 4.7, 0.7 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.88 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.69 - 2.54 (m, 2H), 2.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.76 (ddt, J = 18.7, 13,3, 7.4 Hz, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.12 - 0.90 (m, 2H), 0.54 - 0.44 (m, 2H), 0.20 (dt, J = 6.1, 4.6 Hz, 2H); ESIMS m/z 427 ([ + H]+).
La molécula 646 en la Tabla 1 se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 92.
Ejemplo 93: Preparación de (E)-/V-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-A/-etil-4,4,4-trifluorobut-2-enamida A una solución de 3-cloro-/V-etil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4- amina, 2HCI (1.0 g, 3.38 mmol), A/,/V-d¡metilpiridin-4-amina (827 mg, 6.77 mmol) y ácido (E)-4,4,4-trifluorobut-2-enoico (474 mg, 3.38 mmol) en DMF (3 mi) se añadió N 1 -((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1 ,3-diamina, HCI (973 mg, 5.07 mmol). La mezcla amarilla amarronada resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con NH4CI acuoso saturado y acetato de etilo y se saturó con NaCI. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (22 x 5050 mi). La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío para dar la molécula del título en forma de una goma marrón clara (901 mg, 73%): IR (película delgada) 3093, 2978. 2937, 1681, 1649, 1585, 1114 cm"1; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 6.84 (dq, J = 15,4, 6.8 Hz, 1H), 6.60 -6.44 (m, 1H), 3.80 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z 345 ([M + H]+).
Ejemplo 94: Preparación de S-(4-((3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)(etil)amino)-1 ,1 ,1 -trifluoro-4-oxobutan-2-il)etanotioato A una solución de (E)-A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol- 4-¡l)-A/-etil-4,4,4-trifluorobut-2-enamida (465 mg, 1.349 mmol) en DMSO seco (5 mi) se añadió etanotioacetato de potasio (616 mg, 5.40 mmol). La mezcla se agitó a 50°C durante 96 horas bajo nitrógeno. La mezcla se neutralizó con cloruro de amonio saturado y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío para dar una goma marrón. La purificación de esta goma en gel de sílice eluyendo con mezclas de hexano y acetato de etilo dio la molécula del título en forma de una goma marrón (265 mg, 44%): IR (película delgada) 3099, 2976, 2936, 1708. 1666, 1585, 1102 cm"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.03 - 8.93 (m, 1H), 8.64 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.54 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 16.6, 4.4 Hz, 1H), 2.53 (dd, J - 16.6, 9.4 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z 421 ([M + H] + ).
Ejemplo 95: Preparación de A/-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3-(((2,2-dif luoroc i clopropM)metil)tio)-M-eti 1-4,4,4-trifluorobutanamida (Molécula 634) A una solución de metanol (21.1 mg, 0.66 mmol) en THF (1 mi) se añadió hidruro de sodio (26.5 mg, 0.66 mmol, 60% de suspensión en aceite). La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y S-(4-((3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 W-pirazol-4-il)(etil)amino)-1 , 1 , 1 -trifluoro-4-oxobutan-2-il)etanotioato (266 mg, 0.63 mmol) en THF (1 mi) se añadió. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió 2-(bromometil)-1 , 1 -difluorociclopropano (130 mg, 0.76 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas más y se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). Los extractos combinados de acetato de etilo se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite incoloro. La purificación en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y hexanos dio la molécula del título en forma de un aceite marrón (89 mg, 30% de rendimiento): IR (película delgada) 3097, 2978. 2937 1664, 1440 crn"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 4.8. 1.4 Hz, 1H), 8.06 (ddd, J = 8.4, 2.8. 1.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz,1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.97 (dd, J = 13.4, 7.5 Hz, 0.55H), 2.85 (s, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 0.45H), 2.60 (m, 1H), 2.43 (dt, J = 16.3, 10.0 Hz, 1H), 1.89 (tt, J = 12.2, 7.5 Hz, 1H), 1.63 - 1.49 (m, 1H), 1.23 - 1.13 (m, 4H); ESIMS m/z 469 ([M + H] + ).
Ejemplo 96: Preparación de /V-(3-cloro-1 -(pirid¡n-3-¡l)-1 H-pirazol-4-il)-2-((ciclopropilmetil)tio)-/V-etilpropanamida (Molécula 621) A una solución de metanol (9.99 mg, 0.312 mmol) en THF (1 mi) se añadió hidruro de sodio (12.4 mg, 0.31 mmol, 60% de suspensión en aceite). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se añadió S-(1 -((3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)(etil)amino)-1 -oxopropan-2-il)etanotioato (100 mg, 0.28 mmol). Después de agitar la mezcla durante 30 min, el (bromometil)ciclopropano (38 mg, 0.28 mmol) se añadió y la mezcla se agitó durante 14 horas más. La mezcla se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado (5 mi) y acetato de etilo (15 mi) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 mi) y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para dar un residuo oleoso. Este residuo se purificó en gel de sílice eluyendo con mezclas de acetato de etilo y hexanos para dar la molécula del título en forma de una goma incolora (31 mg, 30%): IR (película delgada) 3081, 2972, 2930, 2871, 1655, 1438 cm"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.8. 1.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (ddt, J = 8.3, 3.2, 1.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 3.81 (bs, 1H), 3.59 (bs, 1H), 3.33 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.58 - 2.41 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.17 (td, J = 7.1, 1.8 Hz, 3H), 0.84 (dt, J = 10.3, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 0.56 - 0.38 (m, 2H), 0.25 - 0.07 (m, 2H); ESIMS m/z 365 ([M + H] + ).
La molécula 651 en la Tabla 1 se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 96.
Ejemplo 97: Preparación de W-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-3-((ciclopropilmet¡l)tio)-W-etilpropanamida (Molécula 619) A una solución de metanol (9.99 mg, 0.31 mmol) en D SO (1 mi) se añadió hidruro de sodio (12.4 mg, 0.31 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se añadió una solución de S-(3-((3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-il)(etil)amino)-3-oxopropil)etanotioato (100 mg, 0.28 mmol). Después de agitar la mezcla durante 30 min, (bromometil)ciclopropano (38 mg, 0.28 mmol) se añadió y la mezcla se agitó durante 30 minutos más. La mezcla se diluyó con NH4CI acuoso saturado y acetato de etilo y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para dar un aceite marrón claro. Este aceite se purificó en gel de sílice eluyendo con mezclas de hexanos y acetato de etilo para dar la molécula del título en forma de una goma incolora (33 mg, 31%): IR (película delgada) 3080, 2978. 2930, 1660, 1584 crn"1; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.12 - 8.01 (m, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.51 - 2.38 (m, 4H), 1.20 - 1.11 (m, 3H), 0.94 (s, 1H), 0.60 - 0.34 (m, 2H), 0.24 - 0.09 (m, 2H); ESIMS m/z 365 ([M + H]+).
Ejemplo 98: Preparación de /V-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-((ciclopropilmetil)tio)-A-etilacetamida (Molécula 620) A una solución de metanol (10.4 mg, 0.32 mmol) en DMSO (1 mi) se añadió hidruro de sodio (13 mg, 0.32 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se enfrió hasta 0-5°C y se añadió una solución de S-(2-((3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)(etil)amino)-2-oxoetil)etanotioato (100 mg, 0.29 mmol). Después de agitar la mezcla durante 30 min, (bromometil)ciclopropano (39 mg, 0.29 mmol) se añadió y la mezcla se agitó durante 2 horas más. La mezcla se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado (5 mi) y acetato de etilo (15 mi) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 mi) y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para dar un residuo oleoso. Este residuo se purificó en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y hexanos para dar la molécula del título en forma de una goma incolora (38 mg, 37%): IR (película delgada) 3080, 2975, 2931, 1657, 1584 cm"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.96 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.8. 1.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (ddd, J = 8.4, 2.8. 1.5 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.4, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 3.6 (bs, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.61 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.05 - 0.91 (m, 1H), 0.55 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 2H), 1.21-1.10 (m, 3H), 0.24 (dd, J = 4.8. 1.4 Hz, 2H); ESIMS m/z 351 ([M + H]+).
La molécula 650 en la Tabla 1 se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 98.
Ejemplo 99: Preparación de W-(3-cloro-1 -(pirid¡n-3-il)-1 H-pi razol -4-i l)-3-(( 3, 3-dicloroal i l)t¡o)-JV-metil pro pan a mida (Molécula 649) A una solución de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 /--pirazol-4-il)-3-mercapto-/V-metilpropanamida (100 mg, 0.34 mmol) en DMSO (1 mi) se añadió hidruro de sodio (14.8 mg, 0.37 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y se enfrió hasta 0-5°C. 1 ,1 ,3-tricloroprop-1 -eno (49.0 mg, 0.34 mmol) se añadió y la mezcla se agitó durante 45 minutos más. La mezcla se diluyó con NH4CI acuoso saturado y acetato de etilo y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para dar un aceite marrón claro. Este aceite se purificó en gel de sílice eluyendo con mezclas de hexanos para dar la molécula del título en forma de una goma incolora (60 mg, 43.9%): IR (película delgada) 3078. 2926, 1659, 1583, 1458. 1437, 803 cm"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.94 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.8. 1.5 Hz, 1H), 8.04 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.3, 4.7, 0.7 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.3 Hz, 2H); ESIMS m/z 406 ([M+2]+), 403.7 ([ -1]-).
Ejemplo 100: Preparación de 2-cloro-A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-p i razo l-4-il)-A/-etil propana mida A una solución de 3-cloro-/V-etil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina (1.0 g, 4.49 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (44.9 mi) a 0°C se añadieron diisopropiletilamina (0.941 mi, 5.39 mmol) y cloruro de 2-cloropropanoílo (0.436 mi, 4.49 mmol), secuencialmente. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 hr. La reacción se neutralizó con la adición de NaHC03 acuoso y las capas se separaron rápidamente. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04) se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (30 a 100% de EtOAc/Hex) para dar la molécula del título en forma de un sólido blanco (1.301 g, 93%): p. f. 94-105°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 4.8. 1.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 1.64 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z 313 ([M + H] + ).
Las siguientes moléculas se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 100: 2-cloro-/V-(3-cloro-1-(p¡ridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-W-etilbutanamida P. f. 95-103°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 4.8. 1.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.86 (br. s, 1H), 3.60 (br. s, 1H), 2.13 (dt, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 1.91 (dt, J = 14.5, 7.3 Hz, 1H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESIMS m/z 327 ([M + H] + ). 2-cloro-/V-(3-cloro-1-(pir¡din-3-M)-1 H-pirazol-4-il)-W-etilacetamida (Compuesto Y2007) Debido a la descomposición observada cuando se deja a temperatura ambiente durante la noche, la molécula del título se usó inmediatamente en posteriores reacciones: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.79 - 3.68 (bs, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
A/-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-2-((1-cloro-2,2,2-trifluoroetil)tio)-/V-etilacetamida (Molécula 638) Los datos analíticos de soporte para la molécula del título se pueden hallar en la Tabla 2.
Ejemplo 101: Preparación de S-(1 -((3-cloro-1 -(piridin-3-¡l)-1 H-pirazol-4-il)(etil)amino)-1 -oxopropan-2-il)etanotioato (Molécula 685) A una solución de 2-cloro-A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-A/-etilpropanamida (1.0 g, 3.19 mmol) en acetona (6.39 mi) se añadió potasio etanotioato (0.438 g, 3.83 mmol). El recipiente de reacción se tapó y se calentó hasta 60°C durante 1.5 h. La reacción se enfrió y se vertió en un embudo de separación que contiene agua (20 mi) y EtOAc (20 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi). El extracto orgánico combinado se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó (cromatografía instantánea, 20 al 100% de EtOAc/Hex) para dar la molécula del título en forma de un aceite marrón altamente viscoso (1.07g, 90%).
Las siguientes moléculas se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 101: S-(1-((3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)(etil)amino)-1 -oxobutan-2-M)etanoetioato P. f. 116-122°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.8. 1.5 Hz, 1H), 8.13 - 7.99 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.85 (br. s, 1H), 3.57 (br. s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.98 (dt, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESIMS m/z 367 ([M + H]+).
S-(2-((3-cloro-1-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)(etil)amino)-2-oxoetil)etanotioato (Molécula 694) P. f. 117-124°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.98 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 4.8. 1.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.3, 4.8. 0.7 Hz, 1H), 3.84 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z 339 ([M + H]+).
Ejemplo 102: Preparación de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-W-etil-2-((2,2,2-trifluoroetil)tio)propanamida (Molécula 635) A un matraz de fondo redondo seco bajo N2 se añadieron hidruro de sodio (0.018 g, 0.446 mmol) y THF (2.1 mi), seguido de metanol (0.018 mi, 0.446 mmol). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente hasta que se observó un cese de la producción de hidrógeno (~45 min). La reacción luego se enfrió a 0°C y se añadió S-(1 -((3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)(etil)amino)-1 -oxopropan-2-il)etanotioato (0.150 g, 0.425 mmol) en THF (2.1 mi). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La reacción se enfrió otra vez a 0°C y 1 ,1 , 1 -trifluoro-2-yodoetano (0.063 mi, 0.638 mmol) en THF (2.1 mi) se añadió. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se diluyó en EtOAc (20 mi) y se neutralizó con H20 (5 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite amarillo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (0 a 75% de CH2CI2/EtOAc) para dar la molécula del título en forma de un aceite viscoso opaco (43 mg, 25%): IR (película delgada) 1657 crrf1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 4.8. 1.4 Hz, 1H), 8.14 - 7.96 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.25 (qd, J = 10.2, 3.8 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -66.16; ESIMS m/z 393 ([M + H] + ).
Las moléculas 637, 639-642 y 652 en la Tabla 1 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 102.
Ejemplo 103: Preparación de W-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-JV-etil-2-((2-fluorovinil)tio)propanamida (Molécula 654) A un matraz de fondo redondo seco bajo N2 se añadieron a 60% de dispersión de NaH en aceite mineral (0.043 g, 1.063 mmol) y THF (2.1 mi), seguido de metanol (0.086 mi, 2.126 mmol). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente hasta que se observó un cese de la producción de hidrógeno (~45 min). La reacción luego se enfrió a 0°C y el S-(1-((3-cloro-1-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)(et¡l)amino)-1 -oxopropan-2-il)etanotioato (0.150 g, 0.425 mmol) en THF (2.1 mi) se añadió. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La reacción se enfrió otra vez a 0°C y 2-bromo-1 , 1 -difluoroetano (0.101 mi, 1.275 mmol) en THF (2.1 mi) se añadió. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El análisis de LC-MS indicó la presencia de dos productos, correspondiendo el mayor al producto de eliminación deseado y correspondiendo el menor a la alquilación inicial. En consecuencia, la reacción se enfrió hasta 0°C y se transfirió a un vial que contiene NaOMe adicional (recién preparado por mezcla de NaH (5.86 mg, 0.147 mmol) y MeOH (5.93 µ?, 0.147 mmol) en THF (0.73 mi) a 0°C. Después de agitar 18 h más, la reacción se diluyó en EtOAc (5 mi) y se neutralizó con H20 (5 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite amarillo. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (25-80% de EtOAc/Hex) para dar una mezcla inseparable de isómeros de olefina (~3:2, EIZ) en forma de un aceite viscoso opaco (15 mg, 10%): IR (película delgada) 3091, 1656 cm" ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.97 (m, 1H), 8.64 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 0.4H), 8.04 (m, 1.6H), 7.54 - 7.41 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 83,3, 11.0 Hz, 0.6H), 6.75 (dd, J = 82.7, 4.3 Hz, 0.4H), 5.97 (dd, J = 12.7, 11.0 Hz, 0.6H), 5.68 (dd, J = 39.8. 4.3 Hz, 0.4H), 3.82 (br. s, 1H), 3.72 - 3.47 (m, 1H), 3.47 - 3.20 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 1.2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 1.8H), 1.17 (m, 3H); ESIMS m/z 355 ([M + H] + ).
Ejemplo 104: Preparación de W-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-A/-etil-3-((2,2,2-tr¡f luoroetil)tio)propanamida (Molécula 636) A una solución de 3-cloro-A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-A/-etilpropanamida (100 mg, 0.32 mmol) en THF (0.3 mi) se añadió yoduro de sodio (4.7 mg, 0.032 mmol), 2.2,2-trifluoroetanotiol (148 mg, 1.3 mmol) y A/./V-di-iso-propiletilamina (222 µ?, 1.277 mmol). La mezcla de reacción se calentó durante la noche a 50°C, se diluyó con DCM y se lavó con solución al 5% de KOH. Las fases se separaron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-40% de acetona en hexanos para obtener la molécula del título en forma de un aceite incoloro (109 mg, 83%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.05 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.3, 4.8. 0.6 Hz, 1H), 3.72 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.10 (q, J = 10.0 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -66.56 (s); ESIMS m/z 393 ([M + H] + ).
Ejemplo 105: Preparación de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol -4-il)-N,2-d i metil-3-((tr ifluorometil)tio) propana mida (Molécula 647) A una solución de ácido 2-metil-3- ((trifluorometil)tio)propanoico (0.200 g, 1.065 mmol) en DCM (1.0 mi) se añadió dicloruro de oxalilo (0.093 mi, 1.065 mmol) y 1 gota de DMF y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora (se observó producción de gas). La mezcla de reacción se concentró y el cloruro de ácido crudo se disolvió en DCM (0.3 mi) que luego se añadió posteriormente a una solución preagitada de diclorhidrato de 3-cloro-A/-metil-1 -(piridin-3-il)-1 /--pirazol-4-amina (0.100 g, 0.355 mmol) y A/,/V-dimetilpiridin-4-amina (0.130 g, 1.065 mmol) en DCM(1.0 mi) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCOj saturado y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 0-100% de EtOAc/hexanos para dar la molécula del título en forma de un aceite amarillo (93 mg, 65.7%): IR (película delgada) 1654 cm"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 4.07 - 3.36 (m, 2H), 3.25 - 3.11 (m, 1H), 2.94 - 2.77 (m, 2H), 1.22 - 1.15 (m, 6H); ESIMS m/z 394 ([M + H])+).
La molécula 648 en la Tabla 1 se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 105 Ejemplo 106: Preparación de A-metil-A/-(1 -metil-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-3-((3,3,3-trif luoropropil)tio)propanamida (Compuesto 1011) Una solución de ácido 3-((3,3,3-trifluoropropil)tio)propanoico (75 mg, 0.372 mmol), DMAP (110 mg, 0.903 mmol) y N, 1 -dimetil-3-(piridin-3-il)-1 --pirazol-5-amina (50 mg, 0.266 mmol) en éter dietílico seco (886 µ?) se enfrió hasta 0°C bajo N2. La ?,?'-diciclohexilcarbodiimida (DCC, por sus siglas en inglés) (132 mg, 0.638 mmol) se añadió y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente bajo N2, luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró usando éter dietílico adicional (0.5 mi) para remover las sales y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-90% de hexanos/EtOAc dio como resultado el compuesto del título en forma de un aceite claro (64 mg, 61%).
Ejemplo 107: Preparación de (3-cloro-1-(piridin-3-il)-1M-pirazol-4-il)(2-hidroxietil)carbamato de ferc-butilo (Compuesto Y2151) A una solución de 2-((ferc-butoxicarbonil)(3-cloro-1 -(piridin-3 - i I ) - 1 --pirazol-4-il)amino)acetato de etilo (841 mg, 2.21 mmol) en MeOH (7.3 mi) se añadió carbonato de potasio (305 mg, 2.21 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mi). La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado (10 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró. Et20 se añadió y el precipitado resultante se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (249 mg, 32%).
Ejemplo 108: Preparación de metansulfonato de 2-((íerc-butoxicarbonil)(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)amino)etilo A una solución de (3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)(2-hidroxietil)carbamato de tere-butilo (574 mg, 1.69 mmol) en CH2CI2 seco (4.0 mi), trietilamina (260 µ?, 1.86 mmol) se añadió bajo N2. El cloruro de metansulfonilo (145 µ?, 1.864 mmol) se añadió gota a gota y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después de la reacción se consideró completa por LCMS, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (10 mi) y se lavó con agua (2 x 10 mi) y salmuera (10 mi). La capa orgánica se secó y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 10-100% de hexanos/EtOAc dio como resultado el compuesto del título en forma de un líquido incoloro (330 mg, 44%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.00 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (ddd, J = 8.4, 2.8. 1.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 4.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.31 (m, 2H), 3.89 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.68 - 1.32 (m, 6H); ESIMS m/z 417 QM + H]+).
Ejemplo 109: Preparación de (3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)(2-(pirrolidin-1 -il)etil)carbamato de ferc-butilo (Compuesto Y2152) solución de metansulfonato de 2-((íerc- butoxicarbonil)(3-cloro-1 -(piridin-3-¡l)-1 H-pirazol-4-il)amino)etilo (129 mg, 0.309 mmol) en DMF seca (884 µ?), trietilamina (51.8 µ?, 0.371 mmol) y pirrolidina (37.5 µ?, 0.449 mmol) se añadió bajo N2. La reacción luego se calentó a 80°C bajo N2 durante la noche. Después de la reacción se consideró completa por LCMS, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mi) y NaHC03 acuoso saturado (5 mi), luego se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-50% de CH2CI2/MeOH dio como resultado el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (65 mg, 51%).
Ejemplo 110: Preparación de W-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-W-(oxiran-2-ilmetil)-3-((3,3,3-trifluoropropil)tio)propanamida (Compuesto 928) Una solución de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-il)-3-((3,3,3-trifluoropropil)tio)propanamida (109 mg, 0.288 mmol) en DMF seca (882 µ?) se enfrió hasta 0°C en un baño de hielo bajo N2. Hidruro de sodio (16,11 mg, 0.403 mmol, 60% de dispersión en aceite mineral) se añadió cuidadosamente y la reacción se agitó a 0°C durante 30 min. 2-(bromometil)oxirano (47.6 µ?, 0.576 mmol) se añadió luego y se agitó durante 30 min a 0°C. La reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche bajo N2. La mezcla de reacción se neutralizó con agua (15 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-90% de hexano/EtOAc dio como resultado el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (28 mg, 21%).
Ejemplo 111: Preparación de A/-(3-cloro-1 -(piridín-3-il)-1H-pirazol-4-il)-N-(etilcarbamoil)-3-((3,3,3-trifluoropropil)tio)propanamida (Compuesto 988) A una solución de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-3-((3,3,3-trifluoropropil)tio)propanamida (106 mg, 0.280 mmol) en CH2CI2 seco (1.8 mi), isocianatoetano (44,3 µ?, 0.560 mmol) se añadió. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se calentó a reflujo durante 2 h. El solvente se conmutó a THF y se añadió otra porción de isocianatoetano (44.3 µ?, 0.560 mmol) y se calentó a reflujo durante 2 h más. El tolueno (1.9 mi) se añadió junto con otra porción de isocianatoetano (44.3 µ?, 0.560 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante la noche. Una pequeña cantidad de formación de producto se observó por LCMS. La mezcla de reacción se vertió en un vial de microondas de 5 mi con tolueno adicional (0.5 mi) y acetonitrilo (0.5 mi) junto con otra porción de isocianatoetano (44.3 µ?, 0.560 mmol). La reacción se tapó y se colocó en un reactor de microondas Biotage® Initiator durante un total de 9 h a 120°C, luego durante 8 h a 125°C, con monitoreo de temperatura externo con sensor IR desde el costado del recipiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-10% de CH2Cl2/ eOH y una posterior purificación eluyendo con 0-100% de agua/acetonitrilo dio como resultado el compuesto del título en forma de un sólido blanco (36 mg, 27%). Referencia: J. Org. Chem., 1951, 16, 1879-1890.
Ejemplo 112: Preparación de ácido 4-((3-cloro-1 -(piridin-3 - i I ) - 1 H-pirazol-4-il)(etil)amino)-4-oxobutanoico (Compuesto Y2187) En un matraz de fondo redondo de 200 mi (RBF), 3-cloro-/V-etil-1-(piridin-3-il)-1 --pirazol-4-amina (500 mg, 2.25 mmol), DMAP (27.4 mg, 0.225 mmol), trietilamina (0.469 mi, 3.37 mmol) y dihidrofuran-2,5-diona (449 mg, 4.49 mmol) se añadió con dicloroetano (22.5 mi). La reacción se calentó a 60°C bajo N2 durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-15% de CH2CI2/MeOH para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (635 mg, 86%).
Ejemplo 113: Preparación de 4-((3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)(et¡l)amino)-4-oxobutanotioato de S-(3,3,3-trifluoropropilo) (Compuesto 979) Una solución de ácido 4-((3-cloro-1 -(p i ri d i n-3- i I )- 1 H-pirazol-4-il)(etil)amino)-4-oxobutanoico (100 mg, 0.310 mmol), 3,3,3-trifluoropropan-1-tiol (42.0 µ?, 0.387 mmol) y DMAP (3.79 mg, 0.031 mmol) en CH2CI2 seco (620 µ?) se enfrió hasta 0°C. DCC (63.9 mg, 0.310 mmol) se añadió y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente bajo N2, luego se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró usando CH2CI2 adicional (1 mi) para remover las sales y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice flash en columna eluyendo con 10-90% de hexanos/EtOAc dio como resultado el compuesto del título en forma de un semisólido viscoso claro ligeramente amarillo (83 mg, 60%). Referencia: J. Am. Chem. Soc, 2009, 131, 14604-14605.
Ejemplo 114: Preparación de 4-((3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)(etil)amino)-4-oxobutanoato de 3,3,3- trif luoropropilo (Compuesto Y2154) Una solución de ácido 4-((3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)(etil)amino)-4-oxobutanoico (101 mg, 0.313 mmol), bicarbonato de sodio (526 mg, 6.26 mmol) y 3-bromo-1 ,1 ,1-trifluoropropano (66.6 µ?, 0.626 mmol) en DMF (1565 µ?) se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante la noche. La reacción se neutralizó con agua (15 mi) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 mi). La capa orgánica se secó y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-100% de hexanos/EtOAc dio como resultado el compuesto del título en forma de un aceite claro (36 mg, 26%). Referencia: Syn. Commun., 2008. 38.54-71.
Ejemplo 115: Preparación de (3-cloro-1-(p¡ridin-3-¡l)-1H-pi razo l-4-il)(etil)carba mato de 2-((2,2,2-trif luoroetil)tio)etilo (Compuesto 970) Una solución de 3-cloro-A/-etil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina (170 mg, 0.763 mmol) en dicloroetano (2 mi) se enfrió hasta 0°C. Bajo N2, se añadió fosgeno (708 µ?, 0.992 mmol, 15% de En peso en tolueno) y después de 5 minutos, se añadió N,N-dimetilpiridin-4-amina (196 mg, 1.603 mmol) en una porción. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y a 80°C durante 50 min. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y luego 2-((2,2,2-trifluoroetil)tio)etanol (251 mg, 1.57 mmol) se añadió con CH2CI2 (0.5 mi) seguido de otra porción de A/,A/-dimetilpiridin-4-amina (196 mg, 1.60 mmol). La mezcla de reacción se calentó bajo N2 a 80°C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (10 mi) y NH4CI acuoso saturado (10 mi). La capa orgánica se separó, se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-100% de hexanos/EtOAc y una posterior purificación eluyendo con 0-100% de agua/acetonitrilo dio como resultado el compuesto del título en forma de un aceite turbio (33 mg, 10%).
Ejemplo 116: Preparación de 1-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-1 -et¡l-3-(((3,3,3-trifluoropropil)t¡o)metil)urea (Compuesto 990) A una solución de ácido 2-((3,3,3-trifluoropropil)tio)acético (696 mg, 3.70 mmol) en CH2CI2 (7,40 mi), cloruro de oxalilo (1.619 mi, 18.49 mmol) se añadió junto con una gota de DMF a temperatura ambiente. Una vez que se añadió DMF, se observó producción de gas y se continuó durante aproximadamente 30 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante total de 1 h ten el solvente se eliminó a presión reducida. Acetona (18.50 mi) se añadió al material concentrado y la reacción se enfrió hasta 0°C en un baño de hielo. A ello, se añadió una solución de azida sódica (265 mg, 4.07 mmol) en agua (1 mi) gota a gota. La reacción se agitó a 0°C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (15 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Diclorometano (10 mi) se añadió y la capa orgánica se separó, se secó y se concentró a presión reducida para obtener azida de 2-((3,3,3-trifluoropropil)tio)acetilo en forma de un aceite verde amarronado oscuro. El CH2CI2 seco (4193 µ?) se añadió a la azida cruda y se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y 3-cloro-/V-etil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina (140 mg, 0.629 mmol) se añadió. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-10% de CH2CI2/MeOH para obtener el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro (179 mg, 68%). Referencia: J. Org. Chem., 2003, 68.9453-9455.
Ejemplo 117: Preparación de 3-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(h¡droximet¡l)oxazolidin-2-ona (Compuesto Y2148) A una solución de (3-cloro-1 -(piridin-3-M)-1 H-pirazol-4-il)(oxiran-2-¡lmetil)carbamato de rere-butilo (321 mg, 0.915 mmol) en CH2CI2 seco (915 µ?), se añadió ácido trifluoroacético (915 µ?) bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min bajo N2. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno (10 mi) y se concentró a presión reducida hasta casi sequedad. EtOAc (5 mi) se añadió y la reacción se neutralizó con NaHC03 acuoso saturado (10 mi). La capa orgánica se separó y la capa acuosa luego se extrajo con EtOAc (3 x 5 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de una espuma blanca (134 mg, 47%).
Ejemplo 118: Preparación de W-((3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-H)(etil)carbamoil)-4-metoxibenzamida (Compuesto Y2189) Una solución de 4-metoxibenzamida (61.1 mg, 0.404 mmol) y cloruro de oxalilo (44.2 µ?, 0.505 mmol) en DCE (1684 µ?) se calentó a reflujo durante 15 h bajo N2. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y 3-cloro-/V-etil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina (75 mg, 0.337 mmol) se añadió y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con NaHC03 acuoso saturado (5 mi) y CH2CI2 (3 mi). Las fases se separaron y la capa acuosa se lavó con CH2CI2 (2 x 3 mi). La capa orgánica combinada se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 15-100% de hexanos/EtOAc dio como resultado el compuesto del título en forma de sólido blanco (107 mg, 78%). Referencia: J. Org. Chem., 1963, 73, 1805.
Ejemplo 119: Preparación de 1 -(3-cloro-1 -( pi r id i n -3-i I )-1H-pirazol-4-¡l)-1-etilurea (Compuesto Y2186) Una solución de A/-((3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-¡l)(etil)carbamoil)benzamida (300 mg, 0.811 mmol) en MeOH seco (2028 µ?) y NaOH acuoso 2 N (811 µ?, 1.62 mmol) se calentó a 65°C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se neutralizó con HCI acuoso 2 N y se concentró a presión reducida que produjo un precipitado amarillo. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con hexanos (3 mi) y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (109 mg, 48%).
Ejemplo 120: Preparación de /V-etil-/V-(3-metil-1 -(piridin-3 - i I ) - 1 H-pirazol-4-il)-4-oxobutanamida (Compuesto Y2185) Una solución de /V-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 /--pirazol-4-il)-A-etil-4-hidroxibutanamida (41 mg, 0.133 mmol) en CH2CI2 seco (1328 µ?) se enfrió hasta 0°C en un baño de hielo bajo N2. El bicarbonato de sodio (112 mg, 1.328 mmol) y peryodinano de Dess-martin (64.8 mg, 0.153 mmol) se añadió y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. La LCMS indicó ninguna formación de producto, de modo que se añadió otra de peryodinano de Dess-martin (64.8 mg, 0.153 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con NaHC03 acuoso saturado (5 mi) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 5 mi). La capa orgánica se secó, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-50% de CH2CI2/MeOH para obtener el compuesto del título en forma de aceite claro (21 mg, 46%).
Ejemplo 121: Preparación de 1 ,1 ,1 -trif luoro-T. -dimetoxiheptan^-OI En un vial secado en horno con una barra de agitación, se añadió magnesio (77 mg, 3.17 mmol) y el espacio aéreo se purgó con N2. THF seco (4957 µ?) se añadió con un cristal de l2 y se calentó con una pistola de calor hasta producir burbujas de Mg. Lentamente se añadió 3-bromo-1 ,1-dimetoxipropano (395 µ?, 2.97 mmol) y se continuó calentando con una pistola de calor hasta burbujear Mg y el color del yodo desapareció. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h bajo N2 para dar una solución incolora turbia. En un matraz de fondo redondo separado secado en horno, 4,4,4-trifluorobutanal (208 µ?, 1.983 mmol) se añadió con THF seco (10 mi, 0.2M) y se enfrió hasta 0°C. El reactivo de Grignard a temperatura ambiente añadió gota a gota durante 8 min y se agitó a 0°C durante 30 min. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 h. La reacción se neutralizó con NH4CI acuoso saturado (15 mi) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 15 mi). La capa orgánica se secó, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-10% de CH2CI2/MeOH para obtener el producto del título en forma de semisólido claro puro al 85% (372 mg, 69%): IR (película delgada) 3442 cm"1; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4,39 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.65 (tq, J = 8.2, 3.9 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 0.7 Hz, 6H), 2.40 (dd, J = 4.6, 0.7 Hz, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 2.24 - 2.06 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.59 (múltiples picos, 3H), 1.52 (ddt, J = 15.7, 14,2, 7.0 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -66,37; HRMS-FAB (m/z) [M + Na]+ cale, para CgHwFaNaOs, 253.1022; exp., 253.1025.
Ejemplo 122: Preparación de ácido 7,7,7-trifluoro-4-oxoheptanoico A una solución de 1 , 1 , 1 -trifluoro-7,7-dimetoxiheptan-4-OI (372 mg, 1.616 mmol) en THF seco (10.8 mi), HCI acuoso 1 N (8079 µ?, 8.08 mmol) se añadió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h luego se diluyó con agua (10 mi) y Et20 (10 mi). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó con Et20 (2 x 10 mi). La capa orgánica combinada se lavó con NaHC03 acuoso saturado (10 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró. El material crudo concentrado se disolvió en acetona (5 mi) y ácido acético glacial (0.5 mi). Luego KMn04 (766 mg, 4.85 mmol) disuelto en agua (10 mi) se añadió a la solución de agitación gota a gota y se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h. El análisis de GCMS mostró una conversión incompleta de modo de añadir más KMn04 (510 mg) y la reacción se dejó bajo agitación durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con AcOH (15 mi; 2 mi de AcOH glacial en 13 mi de agua) y CH2CI2 (10 mi). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 10 mi). La capa orgánica combinada se lavó con agua (15 mi), se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-10% de CH2CI2/MeOH dio como resultado el compuesto del título en forma de sólido blanco (66 mg, 15%): IR (película delgada) 1715 cm" ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.81 -2.72 (múltiples picos, 4H), 2.69 (ddd, J = 6.8. 5.5, 1.2 Hz, 2H), 2.50 - 2.35 (m, 2H), 1.59 (br s, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -66.66.
Ejemplo 123: Preparación de /V-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 W-pirazol-4-il)-W-etil-7,7,7-trifluoro-4-oxoheptanamida (Compuesto Y2188) Una solución de 3-cloro-A/-etil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina (62 mg, 0.278 mmol), ácido 7,7,7-trifluoro-4-oxoheptanoico (66.2 mg, 0.334 mmol) y DMAP (51.0 mg, 0.418 mmol) en Et20 seco (928 pl) se enfrió hasta 0°C en un baño de hielo bajo N2. DCC (138 mg, 0.668 mmol) se añadió y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente lentamente. La reacción se agitó bajo N2 durante la noche a temperatura ambiente. Un precipitado blanco se filtró con Et20 (1 mi) y el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-75% de hexanos/EtOAc dio como resultado el producto del título en forma de un aceite viscoso marrón (59 mg, 50%).
Ejemplo 124: Preparación de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-p i razol-4-il)-A/-etil-2-hidrox i propana mida A una solución de acetato de 1-((3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)(etil)amino)-1 -oxopropan-2-ilo (2,4 g, 7.1 mmol) en metanol (8.9 mi) y tetrahidrofurano (8.9 mi) se añadió hidróxido de litio 2 M (7.1 mi, 14.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 25°C. La mezcla de reacción pH luego se volvió neutra por adición de un HCI 2 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las porciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1.85 g, 88%): p. f. 137-138°C; H RMN (400 MHz, DMSO) d 9.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 4.7, 1.1 Hz, 1H), 8.23 (ddd, J = 8.4, 2.6, 1.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.57 (d, J = 50.6 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z 295.6 ([M + H] + ).
Ejemplo 125: metansulfonato de 1 -((3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)(etil)amino)-1 -oxopropan-2-ilo (Compuesto Y2008) A una solución de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-/V-etil-2-hidroxipropanamida (100 mg, 0.34 mmol) en tetrahidrofurano (1.1 mi) se añadió hidruro de sodio (14.9 mg, 0.34 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min y luego cloruro de metansulfonilo (58.3 mg, 0.51 mmol) se añadió. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, se diluyó con CH2CI2 y se lavó con agua. Las fases se separaron, se secaron, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-70% acetona en hexanos para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro (88 mg, 70%): IR (película delgada) 2980, 2936, 1676 cm"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 4.8. 1.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.3, 4.8. 0.6 Hz, 1H), 5.17 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z 373,6 ([M + H] + ).
Ejemplo 126: Preparación de W-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3-((3,3-difluorociclobutil)tio)-A/-etilpropanamida (Compuesto 910) A/-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-/V-etil-3-((3- oxociclobutil)tio)propanamida (100 mg, 0.264 mmol) se disolvió en CH2CI2 (2 mi) y se agitó a 0°C. Deoxofluor® (0.083 mi, 0.449 mmol) y EtOH (2.312 µ?, 0.040 mmol) se añadió a la solución a 0°C. La solución resultante se calentó hasta 25°C lentamente y se agitó a 25°C. Después de 4 horas, se añadió 1 equivalente más de Deoxofluor® (50 µ?) y otros 2.5 µ? de EtOH. La reacción se elaboró por adición lenta de solución de NaHC03 y se agitó durante 30 min a 25°C. La mezcla se diluyó con agua (20 mi) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 mi). La capa orgánica combinada se lavó con HCI 0,01 , se secó sobre Na2S04 y se purificó con cromatografía en gel de sílice (0-100% de EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro (19 mg, 18%).
Ejemplo 127: Preparación de W-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-p¡razol-4-il)-V-etil-3-(v¡nilsulf inil)propanamida (Compuesto 1004) A un vial de 7 mi se añadió A-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-A/-etil-3-mercaptopropanamida (0.050 g, 0.161 mmol), 1.2-dibromoetano (0.907 g, 4.83 mmol) seguido de 1.8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) (0.024 g, 0.161 mmol). La solución se agitó a 25°C durante la noche, luego se concentró y se redisolvió en hexafluoroisopropanol (1 mi). Peróxido de hidrógeno (0.055 g, 0.483 mmol) se añadió y la solución se agitó a 25°C durante 2 horas, luego se elaboró con solución de sulfito de sodio y se extrajo con CH2CI2. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-10% de MeOH/CH2CI2) para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón (33 mg, 58%).
Ejemplo 128: Preparación de 3-(A/-Carbamoil-S-metilsulfonimidoil)-W-(3-cloro-1 -( p i r i d i n -3-i I ) -1 H-pirazol-4-il)-W-etilpropanamida (Compuesto Y2099) A/-[3-cloro-1-(3-piridil)pirazol-4-il]-3-(/V-Ciano-S-metil-Sulfonimidoil)-/V-etil-propanamida (320 mg, 0.840 mmol) se disolvió en ácido sulfúrico concentrado (4 mi, 75 mmol) y se agitó a 25°C durante 16 h. La solución se vertió en un recipiente con hielo y NaHC03 sólido se añadió lentamente hasta que la capa acuosa fuera neutra. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-10% de MeOH/CH2CI2) para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco (135 mg, 40%).
Ejemplo 129: Preparación de 4-cloro-W-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)butanamida (Compuesto Y2166) A una solución de 3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 W-pirazol-4-amina (1.34 g, 6.89 mmol) en CH2CI2 (11 mi) enfriado hasta 0°C se añadió trietilamina (1.439 mi, 10.33 mmol) y cloruro de 4-clorobutanoílo (0.971 g, 6.89 mmol). La solución se dejó calentar lentamente hasta 25°C y se agitó durante 1 h. La reacción se diluyó con agua (20 mi) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y se purificaron con cromatografía (0-100% de EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco (1.87 g, 91%).
Ejemplo 130: Preparación de 1 -(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)pirrolidin-2-ona (Compuesto Y2167) Una solución de 4-cloro-A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)butanamida (1.82 g, 6.08 mmol) en THF (50 mi) se enfrió hasta 0°C. NaH (0.280 g, 7.00 mmol) se añadió y la mezcla se calentó lentamente hasta 25°C y se agitó durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y se purificaron con cromatografía en gel de sílice (0-10% de MeOH/CH2CI2) para dar el compuesto del título en forma de sólido amarillo (1.70 g, 96%).
Ejemplo 131: Preparación de 1 -(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-3-metilenepirrolidin-2-ona (Compuesto Y2168) Una solución de 1-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-2-ona (1600 mg, 6.09 mmol) en CH2CI2 (15 mi) se enfrió hasta 0°C. Trietilamina (1.273 mi, 9.14 mmol) y trifluorometansulfonato de trimetilsililo (1.431 mi, 7.92 mmol) se añadieron y la solución resultante de color rojo profundo se agitó a 0°C durante 45 min. La sal de Eschenmoser (yoduro de dimetilmetilidenamonio) (1465 mg, 7.92 mmol) se añadió luego y la solución se dejó calentar hasta 25°C y se agitó durante la noche. La solución se diluyó con CH2CI2 (30 mi) y HCI 1 N (30 mi) se añadió y la mezcla se agitó durante 10 min antes de neutralizarla con solución de NaOH hasta pH = 12. La mezcla se extrajo con CH2CI2 y las capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y se purificaron con cromatografía en gel de sílice (0-10% de MeOH/CH2CI2) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (866 mg, 52%).
Ejemplo 132: Preparación de 1 -(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 W-pirazol-4-il)-3-((metiltio)metil)pirrolidin-2-ona (Compuesto 955) 1-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 /--pirazol-4-il)-3-metilenepirrolidin-2-ona (400 mg, 1.46 mmol) se disolvió en THF (6 mi). Hidróxido de potasio (384 mg, 5.82 mmol) disuelto en agua (1 mi) se añadió a la mezcla, seguido de carbonoditioato de S, S-dimetilo (125 mg, 1.019 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, luego se diluyó con agua (20 mi) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron y la mezcla cruda se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-10% de MeOH/CH2CI2) para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco (385 mg, 82%).
Ejemplo 133: Preparación de 2-Ciclobutilidenacetato de metilo A un matraz de fondo redondo de 250 mi se añadió 2-(trifenilfosforaniliden)acetato de metilo (12.04 g, 36 mmol) y benceno (90 mi). Ciclobutanona (5.05 g, 72.0 mmol) se añadió y la solución se calentó a reflujo durante 2 días. La reacción se enfrió y el hexano (70 mi) se añadió. El precipitado blanco se filtró y la solución se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (3,22 g, 71%): IR (película delgada) 1714 cm" ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 5.60 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.13 (dddd, J = 9.0, 4.5, 2.2, 1.1 Hz, 2H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 2.09 (tt, J = 11.4, 5.8 Hz, 2H); 3C RMN (101 MHz, CDCI3) d 167.92, 166.95, 111.93, 50.79, 33.71, 32,32, 17.62.
Ejemplo 134: Preparación de ácido 2-Ciclobutilideneac ético A una solución de 2-ciclobutilidenacetato de metilo (100 mg, 0.793 mmol) en MeOH (1.00 mi) agitando a temperatura ambiente se añadió solución 2 N de LiOH (preparado a partir de hidróxido de litio hidratado (100 mg, 2.378 mmol) y agua (1 mi)). La mezcla se agitó a 25°C durante la noche, luego se elaboró por adición de HCI 2 N y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica combinada se secó para dar un sólido blanco, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-70% de EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (20 mg, 23%): IR (película delgada) 2923, 1647 cm"1; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10.89 (s, 1H), 5.60 (dd, J = 4.3, 2.1 Hz, 1H), 3.38 - 3.02 (m, 2H), 2.97 -2.71 (m, 2H), 2.10 (dq, J = 15.9, 8.0 Hz, 2H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) d 172.35, 171.33, 112,13, 34.10. 32.58. 17.56.
Ejemplo 135: Preparación de ácido 3-((3,3,3-trif luoropropil)tio)propanoico El ácido 3-mercaptopropanoico (3.2 g, 30.1 mmol) se disolvió en MeOH (20 mi) y se agitó a temperatura ambiente. El hidróxido de potasio en polvo (3.72 g, 66.3 mmol) se añadió a la solución, seguido de 3-bromo-1 , 1 , 1 -trifluoropropano (6.14 g, 34.7 mmol). La solución luego se agitó a 65°C durante 3 h y luego la reacción se neutralizó con HCI 1 N hasta que el pH de la solución fuera ácido. La mezcla se extrajo con CH2CI2 (3 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice (0-50% de EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro mezclado con cierta suspensión blanca (5.5 g, 90%): IR (película delgada) 2936, 1708 crn" ; 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.78 - 2.58 (m, 4H), 2.52 - 2.25 (m, 2H); EI S m/z 202.
Ejemplo 136: Preparación de W-[3-cloro-1 -(3-piridil)pirazol-4-¡l]-3-[3-[[3-cloro-1 -(3-piridil)pirazol-4-il]-metil-amino]-3-oxo-propil]sulfanil-W-etil-2-metil-propanamida (Compuesto 790) A una solución de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-A/-etil-2-metil-3-mercatopropanamida (100 mg, 0.308 mmol) y 3-cloro-/V-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 --pirazol-4¡l)-/V-metilpropanamida (100 mg, 0.334 mmol) en DMF (1 mi) se añadió hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite, 15 mg, 0.375 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se diluyó con agua y CH2CI2. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite anaranjado. Este aceite se purificó por cromatografía eluyendo con mezclas de metanol y cloruro de metileno para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (120 mg, 66%).
Ejemplo 137: Preparación de W-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-3-((2-((3-cloro-1-(piridin-3-il)-1 AY-pirazol-4-il )(m et¡ l)am ¡ no)-2-oxoetil)tio)-W-etil propana mida (Compuesto 789) A una solución de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-/V-etil-3-mercaptopropanamida (100 mg, 0.322 mmol) en DMSO (1 mi) se añadió hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite, 15 mg, 0.375 mmol). 2-cloro-/V-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-il)-A/-metilacetamida recién preparada (150 mg, 0.526 mmol) se añadió y la mezcla se dejó reposar durante una hora con agitación ocasional. La mezcla de reacción se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y Et20. A la fase orgánica se añadió amoníaco en MeOH (7 M, 1 mi, 1 mmol) seguido de Na2S04. Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite anaranjado. El aceite se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con mezclas de metanol y CH2CI2 para dar la molécula del título en forma de un aceite anaranjado (120 mg, 66%).
Ejemplo 138: Preparación de ((1 ,4S)-4-((3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)(metil)carbamoil)ciclopent-2-en-1 -il)carbamato de ferc-butilo Una solución de 3-cloro-A/-metil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina (200 mg, 0.96 mmol) en THF (10 mi) se enfrió hasta -78°C. Bis(trimetilsilil)amida de litio (1 mi, 1.00 mmol, solución 1 M en hexano) se añadió y la solución se agitó a -78°C durante 15 minutos. Una solución de (? R,4S)-3-oxo-2-azabiciclo[2,2,1]hept-5-ene-2-carboxilato de ferc-butilo (201 mg, 0.96 mmol) disuelto en THF (3 mi) se añadió a la solución a -78°C en una porción. Después de agitar durante 1 hora a -78°C, el baño de enfriamiento se retiró y la reacción se calentó hasta 20°C. Después de agitar durante cinco minutos más, el ácido acético (0.1 mi) se añadió a la solución. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando una fase móvil de hexanos y acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (250 mg, 59%): H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.01 - 8.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.66 - 8.60 (m, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 5.93 - 5.85 (m, 1H), 5.72 - 5.66 (m, 1H), 5.53 - 5,44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.80 - 4.67 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (s, 3H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.51 - 1.34 (s, 9H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) d 175,26, 155,23, 148.70, 140.31, 140.00, 135.61, 135.18. 130.99, 126.34, 125.92, 125.78. 124.12, 79.04, 55.69, 47.33, 37.49, 35,55, 28.45; ESIMS m/z 418 [M + H] + , 416 ([M-h]-).
Ejemplo 139: Preparación de 2,2,2-trif luoroacetato de (1S,4/?)-4-am¡no-W-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-¡l)-W-metilciclopent-2-encarboxamida A una solución de ((1 «,4S -4-((3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)(metil)carbamoil)ciclopent-2-en-1 - il)carbamato de rere-butilo (130 mg, 0.31 mmol) en CH2CI2 (4 mi) se añadió ácido trifluoroacético (4 mi). La reacción se dejó reposar durante 20 minutos con agitación ocasional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a 40°C dando como resultado el aislamiento del compuesto del título en forma de un aceite claro (130 mg, 94%): 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 9.02 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 8.30 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 8.4, 5.0, 0.7 Hz, 1H), 6.09 (ddd, J = 5.6, 2.7, 1.0 Hz, 1H), 5.92 (dt, J = 5.6, 2.1 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.29 (dt, J = 14.3, 7.9 Hz, 1H), 2.01 (dt, J = 14.3, 2.5 Hz, 1H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) d 179,16, 163,52 (q, J = 19 Hz), 145.04, 142.05, 141.15, 137.81, 136.71, 134,11. 134.06, 132.73, 131,26, 129.77, 119.49 (q, J = 289 Hz) 59.80, 51.85, 40,50, 36.87; ESIMS m/z 318 ([M + H] + ).
Ejemplo 140: Preparación de (1 S,4R)-W-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 W-pirazol-4-il)-W-metil-4- (metilsulfonamido)ciclopent-2-encarboxamida (Compuesto Y2054) A una solución de 2,2,2-trifluoroacetato de (1 S,4R)-4-amino-A/-(3-cloro-1 - (piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-/N/-metilciclopent-2-encarboxamida (541 mg, 1.25 mmol) disuelto en CH2CI2 (15 mi) se añadió trietilamina (0.380 mg, 3.76 mmol) seguido de cloruro de metansulfonilo (215 mg, 1.88 mmol). Después de agitar durante 24 horas, la reacción se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 mi) y las fases se separaron. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando metanol y CH2CI2 dando como resultado el aislamiento del compuesto del titulo en forma de una espuma blanca (319 mg, 64%).
Ejemplo 141: Preparación de (1 S,3/?)-A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-A/-metil-3- (metilsulfonamido)ciclopentancarboxamida (Compuesto Y2092) Una solución de 2,2,2-trifluoroacetato de (1 ft^S^-amino-ZV-ÍS-cloro-l - (piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-A/-metilciclopent-2-encarboxamida (60 mg, 0.15 mmol) en metanol (1.5 mi) se pasó a través de un hidrogenador de flujo continuo H-Cube® equipado con un cartucho de Pd/C al 10% (H2 completo, 25°C, 1 ml/min de tasa de flujo). La solución resultante se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando metanol y CH2CI2 como una fase móvil para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido blanco (16 mg, 24%).
Ejemplo 142: Preparación de W-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-W-etil propana mi da (Compuesto Y2178) A una solución de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-3-Ciano-/ -etilpropanamida (0.176 g, 0.579 mmol) en tolueno (5.79 mi) a temperatura ambiente y bajo N2 se añadieron azidotrimetilsilano (0.154 mi, 1.159 mmol) y dibutilestannanona (0.014 g, 0.058 mmol). El recipiente de reacción se equipó con un condensador y se calentó hasta 110°C. La reacción se dejó agitar a la misma temperatura durante 24 h en cuyo momento el análisis UPEI de LC-MS indicó una conversión casi completa en un producto de la masa deseada. La reacción se enfrió, se diluyó (lentamente) en MeOH (20 mi) y se concentró al vacío para obtener un aceite marrón oscuro. El residuo se absorbió en Celite y se purificó por cromatografía instantánea en fase inversa (0 a 100% de CH3CN/H20) para obtener el producto deseado en forma de sólido vitreo marrón pálido (49 mg, 24%).
Ejemplo 143: Preparación de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-/V-etil-3-((3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)tio)propanamida (Compuesto 919) A una solución de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-V-etil-3-((2-(trifluorometil)alil)tio)propanamida (0.056 g, 0.134 mmol) en D E (2.5 mi) y agua (0.5 mi) se añadieron 4-metilbencensulfonohidrazida (0.249 g, 1.337 mmol) y acetato de sodio (0.110 g, 1.337 mmol). La reacción se calentó hasta 90°C y se agitó durante 1.5 h. El análisis UPEI de LC-MS indicó una conversión de aproximadamente el 30% de En un producto de la masa deseada. La reacción se agitó a 90°C durante 1.5 h adicionales en cuyo momento el análisis UPEI de LC-MS indicó una conversión de aproximadamente el 75% de En un producto de la masa deseada. La reacción se enfrió y se añadieron 5 equivalentes adicionales tanto de hidrazida como de acetato de sodio. La reacción se calentó hasta 90°C y se agitó durante 2 h más. La UPLC-MS indicó sólo una menor cantidad de materia prima restante. En consecuencia, se añadieron 5 equivalentes más tanto de hidrazida como de acetato de sodio. La reacción se agitó a 90°C durante 3 h más. La reacción se enfrió, se diluyó en EtOAc (10 mi) y se lavó con agua (2 x 5 mi) y salmuera (1 x 5 mi).
La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para obtener un aceite amarillo. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea en fase normal (0 a 100% de EtOAc/CH2CI2) para obtener el producto deseado en forma de un aceite amarillo pálido (46 mg, 79%).
Ejemplo 144: Preparación de /V-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-A/-etil-2-(viniltio)propanamida (Compuesto 787) A un matraz de fondo redondo seco bajo N2 se añadieron hidruro de sodio (0.043 g, 1.063 mmol, 60% de dispersión en aceite mineral) y THF (2.126 mi), seguido de metanol (0.086 mi, 2.126 mmol). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente hasta que se observó el cese de la producción de gas (~45 min). La reacción luego se enfrió hasta 0°C y se añadió S-(1 -((3-cloro-1-(piridin-3-il)-1 /--pirazol-4-il)(etil)am¡no)-1 -oxopropan-2-il)etanotioato (0.150 g, 0.425 mmol) en THF (2.126 mi). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La reacción se enfrió otra vez hasta 0°C y se añadió 1-fluoro-2-yodoetano (0.104 mi, 1.275 mmol) en THF (2.126 mi). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se diluyó en EtOAc (5 mi) y se neutralizó con H20 (1 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite marrón. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (25-80% de EtOAc/Hexanos) para dar el producto deseado en forma de un aceite opaco (29 mg, 20%).
Ejemplo 145: Preparación de (E)-W-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-W-etil-3-((3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-il)tio)propanamida (Compuesto 890) A un vial de microondas secado en horno bajo N2 se añadieron dioxano (0.241 mi), Cu20 (3.35 mg, 0.024 mmol), KOH (0.0I54 g, 0.965 mmol), (E)-1 -bromo-3,3,3-trifluoroprop-1 -eno (0.563 mi, 4.83 mmol) y A/-(3-cloro-1 - ( p i r i d i n -3- ¡ I ) - 1 H-pirazol-4-il)-A/-etil-3-mercaptopropanamida (0.150 g, 0.483 mmol), secuencialmente. La reacción se tapó y se colocó en un reactor de microondas Biotage® durante 3 h a 110°C, con monitoreo de temperatura externo con sensor IR desde el costado del recipiente. Durante este tiempo, la mezcla de reacción pasó de una mezcla amarilla espesa a una mezcla negra. La mezcla heterogénea se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (20 mi). La mezcla se filtró a través de un taco de Celite (lavado de EtOAc) y el filtrado se concentró al vacío para dar un aceite marrón oscuro. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea en fase normal (0 a 100% de EtOAc/CH2CI2) para obtener el producto deseado en forma de un aceite amarillo pálido (71 mg, 35%). Referencia: Kao, H.-L.; Lee, C.-f. Org. Lett. 2011. 13, 5204-5207.
Ejemplo 146: Preparación de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-W-etil-3-(metilsulfonami do) propana mi da (Compuesto Y2145) A una solución de /V-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-/V-etilacrilamida (0.538 g, 1.944 mmol) en DMF (19,44 mi) a temperatura ambiente se añadieron K2C03 (0.672 g, 4.86 mmol) y metansulfonamida (0.277 g, 2.92 mmol). La reacción se equipó con un condensador de reflujo y se calentó hasta 80°C. Después de agitar durante 1 h, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó en EtOAc (50 mi) y agua (50 mi). Las capas se mezclaron vigorosamente durante 2 min y luego se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 100 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener un aceite claro. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea en fase normal (0 a 30% de MeOH/EtOAc) para obtener el producto deseado en forma de un semisólido claro (524 mg, 69%).
Ejemplo 147: Preparación de W-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-3-(/V-(cianometil)metilsulfonamido)-W-metilpropanamida (Compuesto 803) A una solución de A-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1 H-pi razo l-4-i I)-A/-metil-3-(metilsulfonamido)propanamida (0.085 g, 0.238 mmol) en THF (2,376 mi) a 0°C se añadió NaH (9.98 mg, 0.249 mmol, 60% de dispersión en aceite mineral). La reacción se dejó agitar durante 10 min en cuyo momento se añadió 2-bromoacetonitrilo (0.025 mi, 0.356 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se neutralizó con la adición de agua (5 mi) y se diluyó en EtOAc (10 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (0 a 10% de MeOH/CH2CI2) para dar el producto deseado en forma de una espuma amarilla pálida (86 mg, 87%).
Ejemplo 148: Preparación de N-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-W-etil-3-((3,3,3-trif luoroprop i l)a mi no) propana mida A un vial de microondas se añadieron MeOH (2.0 mi), 3,3,3-trifluoropropan-1 -amina (0.386 g, 3.42 mmol) y 3-cloro-A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-V-et¡lpropanamida (0.107 g, 0.342 mmol), secuencialmente. La reacción se tapó y se colocó en un reactor de microondas Biotage® Initiator durante 3 h a 100°C, con monitoreo de temperatura externo con sensor IR desde el costado del recipiente. Después de enfriar, la reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía instantánea en fase normal (0 a 15% de MeOH/EtOAc) para obtener el producto deseado en forma de un aceite viscoso opaco (127 mg, 94%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.94 (dd, J = 2.8. 0.7 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.4, 4.8. 0.8 Hz, 1H), 3.71 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 4H), 2.35 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.28 (ddt, J = 14.6, 7.3, 3.6 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -65,13; ESIMS m/z 390 ([M + H] + ).
A/-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-/V-etil-3-(metilamino)propanamida se preparó como en el Ejemplo 148: H RMN (400 Hz, CDCI3) d 9.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 4.8. 1.4 Hz, 1H), 8.23 (s,1H), 8.06 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.68 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.71 - 2.56 (m, 5H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) d 172,1, 148.6, 140.8. 140,1, 135,6, 126,6, 126,3, 124.1, 123.8. 47,1, 43.8. 36.1, 33,5, 13,1; ESIMS m/z 308 ([M + H]+).
A/-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-A/-etil-3-((4,4,4-trifluorobutil)amino)propanamida se preparó como en el Ejemplo 148: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.08 (ddd, J = 8.4, 2.8. 1.5 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 8.4, 4.8. 0.7 Hz, 1H), 3.69 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.25 (tdt, J = 16.1, 10.6, 5.5 Hz, 2H), 2.14 - 1.98 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -66.03; ESIMS m/z 404 ([M + H]+).
A/-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-/V-etil-3-(etilamino)propanamida se preparó como en el Ejemplo 148: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.05 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.59 (m, 2H), 3.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.14 -2.97 (m, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.52 - 1.32 (m, 3H), 1.23 - 1.06 (m, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) d 170.7, 148.5, 140,5, 140.0, 135,6, 128.1, 126,4, 124.0, 122,4, 44.0, 43,3, 43,3, 30,1, 12.8. 11.4; ESIMS m/z 322 ([M + H]+).
/V-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-/V-etil-3-(fenilamino)propanamida se preparó como en el Ejemplo 148: H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.81 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4.8. 1.4 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.3, 4.8. 0.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 2H), 6.64 (tt, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 6.59 - 6.49 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.70 (dt, J = 14.8. 7.4 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z 370 QM + H]+).
Ejemplo 149: Preparación de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-W-etil-3-(N-(3,3,3-trifluoropropil)metilsulfonamido)propanamida (Compuesto 978) A una solución de A/-(3-cloro-1 (piridin-3-il)-1 W-pirazol-4-il)-/V-etil-3-((3,3,3-trifluoropropil)amino)propanamida (0.085 g, 0.218 mmol) en CH2CI2 (2.181 mi) a temperatura ambiente y bajo N2 se añadieron diisopropiletilamina (0.152 mi, 0.872 mmol) y cloruro de metansulfonilo (0.025 mi, 0.327 mmol). La reacción se dejó agitar durante la noche después de que la reacción se diluyó en CH2CI2 (5 mi) y agua (3 mi). Las fases se mezclaron y luego se separaron por un separador de fases. La capa orgánica se concentró al vacío para obtener un aceite anaranjado oscuro. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en fase normal (0 a 100% de EtOAc/CH2CI2) para obtener el producto deseado en forma de un aceite viscoso pálido (78 mg, 73%).
Ejemplo 150: Preparación de /V-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)- H-pirazol-4-il)-W-etil-3-(metil(3,3,3-trif luoropropil)amino)propanamida (Compuesto Y2146) A una solución de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-il)-/V-etil-3-(metilamino)propanamida (0.139 g, 0.452 mmol) en DMF (4.52 mi) a temperatura ambiente se añadieron K2C03 (0.125 g, 0.903 mmol) y 3-bromo-1 ,1 ,1 -trifluoropropano (0.060 mi, 0.565 mmol). La reacción se equipó con un condensador, se calentó hasta 70°C y se agitó durante la noche. El análisis UPEI de LC-MS indicó la presencia de materia prima sin reaccionar. En consecuencia, 3 equivalentes adicionales de 3-bromo-1 ,1 ,1-trifluoropropano se añadieron y la reacción se dejó bajo agitación a 70°C durante 3h. El análisis UPEI de LC-MS indicó el consumo completo de materia prima y la conversión en el producto de la masa deseada. La reacción se enfrió, se diluyó en EtOAc (20 mi) y se filtró a través de un taco de Celite. El filtrado luego se lavó con salmuera semisaturada (3 x 20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea en fase normal (0 a 15% de MeOH/CH2CI2) para obtener el producto deseado en forma de un aceite claro (84 mg, 44%).
Ejemplo 151: Preparación de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-/V-etil-3-((3-oxobutil)tio) propana mi da (Compuesto 877) A una solución de but-3-en-2-ona (0.040 mi, 0.444 mmol) en agua (0.370 mi) y dioxano (0.370 mi) se añadió A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-p¡ razo l-4-il)-/V-etil-3-mercaptopropan amida (0.115 g, 0.370 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se dejó agitar durante 1 h en cuyo momento la reacción se diluyó en CH2CI2 y la mezcla se agitó vigorosamente durante 1 h. La mezcla luego se pasó a través de un separador de fases y la fase acuosa restante se lavó con CH2CI2 (3 x 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío para proporcionar el producto deseado en forma de un aceite anaranjado que era analíticamente puro por análisis de H RMN y UPLC-MS (140 mg, 94%). Referencia: Khatik, G. L.; Kumar, R.; Chakraborti, A. K. Org. Lett. 2006, 8. 2433-2436.
Ejemplo 152: Preparación de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-3-((3,3-difluorobut¡l)t¡o)-/V-etilpropanamida (Compuesto 889) A una solución de A/-(3-cloro-1 -(pi rid in-3-il)- 1 H-pirazol-4-il)-A-etil-3-((3-oxobutil)tio)propanamida (0.184 g, 0.483 mmol) en CH2CI2 (4.83 mi) a 0°C se añadió Deoxo-fluor® (0.534 mi, 2.90 mmol) seguido de EtOH (0.017 mi, 0.290 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h durante lo cual la solución pasó de amarillo pálido a marrón oscuro. La reacción se diluyó en CH2CI2 (10 mi) y se neutralizó con la adición cuidadosa de NaHC03(aC) (5 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea en fase normal (0 a 100% de EtOAc/CH2CI2) para obtener el producto deseado en forma de un aceite amarillo pálido (43 mg, 21%).
Ejemplo 153: Preparación de A-(3-cloro- -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-3-((3,3-difluoropropil)tio)-A-etilpropanamida (Compuesto 927) A una solución de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)- 3-((3,3-dimetoxipropil)tio)-A/-etilpropanamida (0.307 g, 0.743 mmol) en THF (7.43 mi) se añadió una solución acuosa 1.0 m de HCI (7.43 mi, 7.43 mmol). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h en cuyo momento el análisis TLC/UPEI de LC-MS indicó que se produjo una hidrólisis completa en el producto de aldehido deseado. La mezcla se diluyó en EtOAc (20 mi) y agua (10 mi). Las capas se mezclaron, se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 (1 x 25 mi), agua (1 x 25 mi) y salmuera (1 x 25 mi) y luego se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto crudo se secó por medio de destilación azeotrópica en tolueno (3 x 10 mi) y luego se colocó bajo N2. Al recipiente se añadió CH2CI2 (7,44 mi) y la solución se enfrió hasta 0°C. Deoxo-fluor® (0.686 mi, 3.72 mmol) y EtOH (4.34 µ?, 0.074 mmol) se añadieron y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 18 h, la reacción se diluyó en CH2CI2 (10 mi) y se neutralizó con la adición cuidadosa de NaHC03(ac) (5 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en fase normal (0 a 100% de EtOAc/CH2CI2) para obtener el producto deseado en forma de un aceite amarillo pálido (151 mg, 50%).
Ejemplo 154: Preparación de 1 ,1 ,1 -trifluoro-3-yodo-5-metilhexano A un vial de microondas equipado con una barra de agitación magnética se añadieron agua (5.94 mi), acetonitrilo (5.94 mi), ditionito de sodio (0.569 g, 3.27 mmol), bicarbonato de sodio (0.499 g, 5.94 mmol) y 4-metilpent-1 -eno (0.379 mi, 2.97 mmol). El recipiente se selló con una tapa de microondas (enlazada), se enfrió hasta -78°C y se evacuó al vacío. A continuación, se condensó trifluoroyodometano (0.873 g, 4.46 mmol) (aproximado) en el recipiente de reacción. Después de calentar hasta temperatura ambiente, la reacción se agitó durante 2.5 h. Antes de retirar la tapa, la reacción se ventiló con una aguja y se observó sustancial producción de gas. La reacción luego se diluyó en agua (5 mi) y la mezcla se extrajo con Et20 (3 x 20 mi) y los extractos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener un aceite claro (740 mg, 80%). El análisis de H R N crudo indicó que el producto deseado era de aproximadamente el 90% de pureza. El producto se usó, por ende, en posteriores reacciones sin ulterior purificación: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4,25 - 4.06 (m, 1H), 2.94 (dqd, J = 15,5, 10.6, 6.1 Hz, 1H), 2.77 (dqd, J = 15,5, 10.0, 7.5 Hz, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 2H), 1.45 - 1.28 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -63.63. Referencia: Ignatowska, J.; Dmowski, W. J. Fluor. Chem., 2007, 128.997-1006.
El (4,4,4-trifluoro-2-yodobutil)benceno se preparó como en el Ejemplo 154: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.41 - 7.27 (m, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 4.33 (dq, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 3.31 - 3.15 (m, 2H), 2.96 - 2.72 (m, 2H); 9F RMN (376 MHz, CDCI3) d -63.63; EIMS m/z 314.
El 1 -(4,4,4-trifluoro-2-yodobutil)-1 H-imidazol se preparó como en el Ejemplo 154: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.61 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 3H), 2.88 - 2.66 (m, 2H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d - 63,57; EIMS m/z 304.
El 1 , 1 , 1 -trifluoro-3-yodopentano se preparó como en el Ejemplo 154: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4.20 (tdd, J = 7.9, 6.2, 4.4 Hz, 1H), 3.01 - 2.84 (m, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 9F RMN (376 MHz, CDCI3) d - 64.06; EIMS m/z 252.
Ejemplo 155: Preparación de benzotioato de S-(1,1,1-trifluoro-5-metilhexan-3-ilo) A una solución de 1 , 1 , 1 -trifluoro-3-yodo-5-metilhexano (0.047 g, 0.168 mmol) en DMF (1.678 ml) a temperatura ambiente se añadió benzotioato de potasio (0.035 g, 0.201 mmol). La reacción se dejó agitar durante 18 h en cuyo momento la reacción se diluyó en agua (3 ml) y EtOAc (5 ml). Las capas se mezclaron y luego se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (1 x 10 ml) y salmuera semisaturada (2 x 10 ml), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (0 a 30% de EtOAc/Hexanos) para obtener el producto deseado en forma de un aceite claro (37 mg, 68%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.99 -7.92 (m, 2H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 4.10 - 3.95 (m, 1H), 2.73 - 2.56 (m, 1H), 2.56 - 2.40 (m, 1H), 1.94 - 1.73 (m, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -62.89.
El benzotioato de S-(4,4,4-trifluoro-1 -fenilbutan-2-ilo) se preparó como en el Ejemplo 155: H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.58 (ddt, J = 7.9, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.49 -7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.26 (m, 5H), 4.29 - 4.15 (m, 1H), 3.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54 (qd, J = 10.6, 6.6 Hz, 2H); 9F RMN (376 MHz, CDCI3) d -62.86; EIMS m/z 324.
El benzotioato de S-(4,4,4-trifluoro-1 -(1 /-/-imidazol-1 -il)butan-2-ilo) se preparó como en el Ejemplo 155: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.56 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.11 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 4.42 - 4.18 (m, 3H), 2.64 - 2.39 (m, 2H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -62.98; EIMS m/z 314.
El benzotioato de S-(1 ,1 ,1 -trifluoropentan-3-ilo) se preparó como en el Ejemplo 155: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.02 - 7.91 (m, 2H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 4.06 - 3.90 (m, 1H), 2.70 - 2.41 (m, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.71 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -63,32; EIMS m/z 262.
Ejemplo 156: Preparación de W-(3-cloro- -(piridin-3-il)-1W-pirazol-4-il)-ANetil-3-((1 -trifluoro-S-metilhexan-S-i tiolpropanamida (Compuesto 1053) A una suspensión de NaH (60% de En aceite mineral, 0.012 g, 0.300 mmol) en THF (2.86 mi) a temperatura ambiente y bajo N2 se añadió MeOH (0.058 mi, 1.429 mmol). La reacción se volvió homogénea y se observó producción de gas. Después de agitar durante 30 min, la reacción se enfrió hasta 0°C y una solución de benzotioato de S-(1 ,1 ,1 -trifluoro-5-metilhexan-3-ilo) (0.083 g, 0.286 mmol) en THF (2 mi) se añadió lentamente. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 45 min y luego retornó a 0°C. A la reacción se añadió una solución de 3-clo ro-A/-(3-cloro-1-(pirid i ?-3-il)- 1 H-p razo l-4-il)-/V-et¡lpropan amida (0.090 g, 0.286 mmol) en THF (2 mi). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La reacción se diluyó en EtOAc (20 mi) y agua (10 mi). Las capas se mezclaron y luego se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea en fase normal (0 a 100% de EtOAc/CH2CI2) para obtener el producto deseado en forma de un aceite amarillo pálido (63 mg, 45%).
Ejemplo 157: Preparación de íerc-butil(2-(2,2-difluorociclopropil)etoxi)difenilsilano A un matraz de fondo redondo de 3 bocas secado en horno equipado con condensador de reflujo y embudo de adición bajo N2 se añadieron (but-3-en-1 -iloxi)(íerc-butil)difenilsilano (3.6 g, 11.59 mmol) y fluoruro de sodio (7.30 mg, 0.174 mmol) (para la preparación de la olefina de partida, ver: Waser, J.; Gaspar, B.; Nambu, H.; Carreira, E. M. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128. 11693-11712). Al embudo de adición cerrado, se añadió 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de trimetilsililo (4.57 mi, 23,19 mmol). El recipiente de reacción y este contenido se calentó hasta 120°C y el embudo de adición luego se abrió para permitir la adición del fluoruro de sulfonilo durante 1 h. Una vez completa la adición, la reacción se dejó bajo agitación a 120°C durante 30 min. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó en CH2CI2 (50 mi) y se lavó con NaHC03(ac) (2 x 50 mi). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un aceite marrón. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea en fase normal (0 a 15% de CH2CI2/hexanos) para proporcionar el producto deseado en forma de un aceite claro (3,07 g, 73%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.72 - 7.63 (m, 4H), 7.49 - 7.34 (m, 6H), 3.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 1H), 1.73 - 1.55 (m, 2H), 1.42 - 1.27 (m, 1H), 1.06 (s, 9H), 0.94 - 0.81 (m, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -128.54 (d, J = 156.2 Hz), -143.96 (d, J = 155.5 hz); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) d 135,5, 133.7 (d, J = 3.7 Hz), 129,6, 127.7, 114.5, 62.8. 30,0 (d, J = 3.5 Hz), 26.8. 19.9 (t, J = 10.9 Hz), 19,2, 15.9 (t, J = 11.0 Hz).
Ejemplo 158: Preparación de 4-metilbencensulfonato de 2-(2,2-difluorociclopropil)etilo A una solución de íerc-butil(2-(2,2-difluorociclopropil)etoxi)difenilsilano (0.386 g, 1.071 mmol) en THF (10.71 mi) a 0°C se añadió una solución 1.0 m de TBAF (3,21 mi, 3.21 mmol) en THF. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La reacción se neutralizó con la adición de NH CI(ac) (1 mi) y la mezcla se dividió entre agua (15 mi) y EtOAc (15 mi). Las capas se mezclaron bien y luego se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo crudo luego se extrajo en CH2CI2 (7,15 mi). A la solución luego se añadieron piridina (0.434 mi, 5.36 mmol) y cloruro de p-toluensulfonilo (0.614 g, 3.22 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h en cuyo momento la reacción se dividió entre CH2CI2 (50 mi) y agua (25 mi). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 1N HCI(ac) (20 mi), agua (20 mi) y salmuera (20 mi). La capa orgánica luego se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea en fase normal (0 a 50% de EtOAc/Hexanos) para obtener el producto deseado en forma de un aceite claro (142 mg, 46%, 2 etapas): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.89 - 7.71 (m, 2H), 7.42 -7.29 (m, 2H), 4.20 - 3.96 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.63 - 1.48 (m, 1H), 1.39 (dddd, J = 12.2, 11.2, 7.7, 4.3 Hz, 1H), 0.93 (dtd, J = 13.0, 7.6, 3.5 Hz, 1H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) d 145.0, 132.9, 129.9, 127.9, 113,5 (t, J = 282.4 Hz), 69,0 (d, J = 2.2 Hz), 26,6 (d, J = 4.3 Hz), 21.7, 18.9 (t, J = 11.1 Hz), 15.9 (t, J = 11.0 Hz); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -129,09 (d, J = 157.8 Hz), -144.18 (d, J = 158.1 Hz).
Ejemplo 159: Preparación de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-W-metilacrilamida (Compuesto Y2098) A una solución de 3-cloro-A/-metil-1 -(piridin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-amina (0.526 g, 2.52 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (25.2 mi) a 0°C se añadieron diisopropiletilamina (0.484 mi, 2.77 mmol) y cloruro de acriloílo (0.205 mi, 2.52 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción se neutralizó con la adición de NaHC03(aC) y se diluyó con CH2CI2. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (0 a 10% de MeOH/CH2CI2) para dar el producto deseado en forma de un sólido anaranjado (634 mg, 91%).
Ejemplo 160: Preparación de W-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-A/-etil-3-((3,3,3-trifluoropropil)tio)propanamida (Compuesto 653) A una solución de 3-cloro-A/-etil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina (10 g, 44.9 mmol) en CH2CI2 (100 mi) a 0°C y bajo N2 se añadieron piridina (5.35 mi, 67.4 mmol), 4-dimetilaminopiridina (DMAP, por sus siglas en inglés) (2.74 g, 22.35 mmol) y cloruro de 3-((3,3,3-trifluoropropil)tio)propanoílo (9.91 g, 44.9 mmol), secuencialmente. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción se vertió en agua (100 mi) y la mezcla resultante se agitó durante 5 min. La mezcla se transfirió a un embudo de separación y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en fase normal (0 a 100% de EtOAc/CH2CI2) para obtener el producto deseado en forma de un sólido amarillo pálido (17,21 g, 89%).
Ejemplo 161: Preparación de ?-(1 -(5-fluoropiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-oxooxazolidin-3-Carbotioamida (Compuesto Y2032) A una solución de 1-(5-fluoropiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazol-4-amina (0.10 g, 0.52 mmol) y trietilamina (0.24 mi, 1.71 mmol) en THF seco (0.52 mi) se añadió disulfuro de carbono (0.03 mi, 0.52 mmol) por medio de una jeringa durante 15 minutos. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se enfrió en un baño de hielo y el cloruro de 4-metilbencen-1 -Sulfonilo (0.11 g, 0.57 mmol) en una porción, se agitó durante 5 minutos a 0o C y luego se calentó hasta 25°C y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó con HCI 1 N y se extrajo con éter dietílico. Las capas de éter se combinaron, se lavaron con agua y bicarbonato de sodio acuoso semisaturado, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron hasta sequedad para dar el isotiocianato deseado (0.12 g, 98%). A una solución de oxazolidin-2-ona (0.05 g, 0.61 mmol) disuelta en DMF seca (2.05 mi) se añadió hidruro de sodio (0.03 g, 0.61 mmol, 60% de dispersión en aceite mineral) en una porción y la suspensión se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y 3-fluoro-5-(4-isotiocianato-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)piridina (0.12 g, 0.51 mmol) se añadió en una porción en una cantidad mínima de DMF seca y se agitó durante 20 minutos. Agua y acetato de etilo se añadieron y la mezcla bifásica resultante se separó y la capa acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 1:1 hexanos/agua, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-75% de acetato de etilo/hexanos para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco (0.03 g, 18%).
Ejemplo 162: Preparación de 3-(4-isotiocianato-3-metil-1 H-pirazol-1 -i l)pi ridi na A una solución de 3-metil-1 -(piridin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-amina (0.50 g, 2.87 mmol) y trietilamina (1.3 mi, 1.71 mmol) en THF seco (2.8 mi) se añadió disulfuro de carbono (0.17 mi, 2.87 mmol) por medio de una jeringa durante 15 minutos. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se enfrió en un baño de hielo y cloruro de 4-metilbencen-1 -Sulfonilo (0.60 g, 0.3.16 mmol) se añadió en una porción, se agitó durante 5 minutos a 0°C y luego se calentó hasta 25°C y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó con HCI 1 N y se extrajo con éter dietílico. Las capas de éter se combinaron, se lavaron con agua y NaHC03 acuoso semisaturado, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-100% de acetato de etilo/hexanos para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillo claro (0.48 g, 78%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.89 (d, J 1H), 8.56 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.3, 4.8. 0.7 Hz, 1H) 3H); ESIMS m/z 218 ([M + H]+).
Ejemplo 163: Preparación de /V-(3-metil-1 -(piridin-2-il)-1 H-p¡razol-4-il)-2-oxooxazolidin-3-Carbotiamida (Compuesto Y2034) A una solución de oxazolidin-2-ona (0.06 g, 0.66 mmol) disuelta en DMF seca (2.2 mi) se añadió hidruro de sodio (0.03 g, 0.67 mmol, 60% de dispersión en aceite mineral) en una porción y la suspensión se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y 3-(4-isotiocianato-3-metil-1 H-pirazol-1 -il) pi ridi n a (0.12 g, 0.56 mmol) se añadió en una porción en una cantidad mínima de DMF seca y se agitó durante 20 minutos. Agua y acetato de etilo se añadieron y la mezcla bifásica resultante se separó y la capa acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 1:1 hexanos/agua, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-75% de acetato de etilo/hexanos para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco (0.07 g, 41%).
Ejemplo 164: Preparación de W-(3-metil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-oxooxazolidin-3-Carbimidotioato de metilo (Compuesto Y2035) A una solución de oxazolidin-2-ona (0.05 g, 0.66 mmol) disuelta en DMF seca (2.22 mi) se añadió hidruro de sodio (0.03 g, 0.66 mmol, 60% de dispersión en aceite mineral) en una porción y la suspensión se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y 3-(4-¡sotiocianato-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)piridina (0.12 g, 0.55 mmol) se añadió en una porción en una cantidad mínima de DMF seca y se agitó durante 20 minutos. Yodometano (0.04 mi, 0.66 mmol) se añadió y la reacción se controló por TLC. El cloruro de amonio acuoso y 50% de acetato de etilo/hexanos se añadieron y la mezcla bifásica resultante se separó y el extracto orgánico se lavó con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado y se concentró hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-10% de metanol/CH2Cl2 para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillo claro (0.14 g, 82%).
Ejemplo 165: Preparación de N-acetil-/V-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)ciclopropancarboxamida (Compuesto Y2060) A una solución de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)ciclopropancarboxamida (0.15 g, 0.57 mmol) en dicloroetano (2.5 mi) se añadió diisopropiletilamina (0.12 mi, 0.68 mmol) seguido de cloruro de acetilo (0.54 g, 0.68 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. NaHC03 acuoso saturado se añadió y la mezcla se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta sequedad y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-100% de acetato de etilo/hexanos para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco (10 mg, 6%).
Ejemplo 166: Preparación de (3-cloro-5-(metiltio)-1 -( pi rid in-3-i l)-1 H-pirazol-4-il)(etil)carbamotioato de S-metilo (Compuesto Y2076) A una solución de THF (1.35 mi) y diisopropiletilamina (0.07 mi, 0.40 mmol) se añadió 2.5M n-butillitio (0.16 mi, 0.40 mmol) y la reacción se agitó durante 30 minutos. La reacción se enfrió luego hasta -78°C y a ello se añadió gota a gota (3-cloro-1- (piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)(etil)carbamotioato de S-metilo (0.10 g, 0.33 mmol) en una cantidad mínima de THF seco y se agitó durante 45 minutos. A esto se añadió luego 1 ,2-dimetildisulfano (0.04 g, 0.37 mmol) y la reacción se agitó durante 20 minutos más. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se combinaron, se secaron (MgS0 ), se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-100% de acetato de etilo/hexanos para dar el producto deseado en forma de un aceite claro (53 mg, 46%).
Ejemplo 167: Preparación de W-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-M)-W-etil-3-(3,3,3-trifluoropropil)tio)propanamida (Compuesto 653) A una solución de /V-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 /--pirazol-4-il)-A/-etil-3-mercaptopropanamida (0.10 g, 0.32 mmol) disuelta en THF seco (1.07 mi) y se enfrió en un baño de hielo se añadió hidruro de sodio (0.02 g, 0.34 mmol, 60% de dispersión en aceite mineral) en una porción y la reacción se agitó durante 10 minutos. A esto se añadió 3-bromo-1 , 1 , 1 -trifluoropropano (0.06 g, 0.35 mmol) en una porción en una cantidad mínima de DMF seca y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se combinaron y se concentró hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-75% de acetato de etilo hexanos para dar el producto deseado en forma de un aceite claro (83 mg, 63%).
Ejemplo 168: Preparación de (2-((3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)(etil)amino)-2-oxoetil)(metil)carbamato de íerc-butilo A una solución de 3-cloro-A/-etil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina (0.40 g, 1.79 mmol) en dicloroetano (3,59 mi) se añadió ácido 2-((rerc-butoxicarbonil)(metil)amino)acético (0.37 g, 1.97 mmol), 4-N,A/-dimetilaminopiridina (0.24 g, 1.97 mmol) y clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.51 g, 2.69 mmol) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-100% de acetato de etilo/hexanos para dar el producto deseado en forma de un semisólido blanco (0.61 g, 87%): IR (película delgada) 1673 cm" ; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 5.3 Hz, 1H), 8.11 - 7.86 (m, 2H), 7.51 - 7.36 (m, 1H), 3.92 - 3.57 (m, 4H), 2.96 - 2.81 (m, 3H), 1.50 - 1.37 (s, 9H), 1.20 - 1.11 (m, 3H); ESIMS m/z 394 ([ + H] + ).
Las siguientes moléculas se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 168: (2-((3-cloro-1-(piridin-3-il)-1 H-p ¡razo l-4-il) (metí l)amino)-2-oxoetil)(metil)carbamato de ferc-butilo: H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.14 - 7.84 (m, 2H), 7.59 - 7.35 (m, 1H), 3.85 (d, J = 25.9 Hz, 2H), 3.31 - 3.15 (m, 3H), 2.99 - 2.81 (m, 3H), 1.53 - 1.31 (s, 9H). (2-((3-cloro-1-(piridin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-il)(ciclopropilmetil)amino)-2-oxoetil)(metil)carbamato de rere-butilo: IR (película delgada) 1675 errf1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.95 (bs, 1H), 8.63 (dd, J = 5.1 Hz, 1H), 8.17 - 7.88 (m, 2H), 7.54 - 7.36 (m, 1H), 3.99 - 3.41 (m, 4H), 2.97 - 2.82 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.12 - 0.83 (m, 1H), 0.59 - 0.39 (m, 2H), 0.28 - 0.08 (m, 2H); ESIMS m/z 420 ([M + H] + ).
Ejemplo 169: Preparación de W-(3-cloro-1 -piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-A/-etil-2-(metilamino)acetamida A una solución de (2-((3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)(etil)amino)-2-oxoetil)(metil)carbamato de ferc-butilo (0.57 g, 1.44 mmol) en CH2CI2 (1.44 mi) se añadió ácido trifluoroacético (1.44 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Tolueno se añadió y la reacción se concentró hasta casi sequedad. La mezcla se vertió en un embudo de separación que contiene NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con CH2CI2. Las capas de CH2CI2 se combinaron y se concentraron hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-15% de metanol/CH2CI2 para dar el producto deseado en forma de un aceite amarillo (0.31 g, 73%): IR (película delgada) 1666 crn"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 3.72 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z 294 ([M + H]+).
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 169: A/-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1 -/-pirazol-4-il)-A/-metil-2-(metilamino)acetamida: IR (película delgada) 1666 cm"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 4.8. 1.3 Hz, 1H), 8.11 - 7.94 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.47(s, 3H); ESIMS m/z 280 ([M + H] + ).
A/-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-A/-(ciclopropilmetil)-2-(metilamino)acetamida: IR (película delgada) 1667 cm"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 3.53 (bs, 2H), 3.27 (bs, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.02 - 0.91 (m, 1H), 0.55 - 0.44 (m, 2H), 0.22 - 0.15 (m, 2H); ESIMS m/z 320 ([M + H]+).
Ejemplo 170: Preparación de W-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-A/-etil-2-(W-metilmetilsulfonamido)acetamida (Compuesto 800) A una solución de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-A/-etil-2-(metilamino)acetamida (0.10 g, 0.34 mmol) en CH2CI2 (0.68 mi) se añadió cloruro de metansulfonilo (0.06 g, 0.51 mmol) seguido de diisopropiletilamina (0.12 mi, 0.68 mmol) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con CH2CI2. Las capas de CH2CI2 se combinaron y se concentraron hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 50-100% de acetato de etilo/hexanos para dar el producto deseado en forma de un semisólido blanco (81 mg, 64%).
Ejemplo 171: Preparación de /V-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-W-etil-3-((3,3,3-trifluoropropil)sulf inil)propanamida (Compuesto 861) Método A: A /V-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-/V-etil-3-((3,3,3-trifluoropropil)t¡o)propanamida (0.17 g, 0.43 mmol) en ácido acético glacial (4.35 mi) se añadió perborato de sodio tetrahidrato (0.07 g, 0.45 mmol) y la mezcla se calentó a 55°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en un embudo de separación que contiene NaHC03 acuoso saturado dando como resultado una producción de gas. Una vez finalizada la producción de gas, acetato de etilo se añadió y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtró y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-5% de metanol/ CH2CI2 para dar el producto deseado en forma de un aceite oscuro (60 mg, 33%).
Método B: A una solución de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-p¡razol-4-il)-/V-etil-3-((3,3,3-trifluoropropil)tio)propanamida (500 mg, 1.229 mmol) en hexafluoroisopropanol (5 mi) con agitación a temperatura ambiente se añadió 30% de peróxido de hidrógeno (523 mg, 4.92 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se neutralizó con solución saturada de sulfito de sodio y se extrajo con CH2CI2. La cromatografía en gel de sílice (0-10% de MeOH/CH2CI2) dio el compuesto del título en forma de un semisólido blanco (495 mg, 95%).
Ejemplo 172: Preparación de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-A/-etil-2-(meti lamino) propana mida 2-cloro-/V-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1 /--pirazol-4-il)-A/-etilpropanamida (0.51 g, 1.62 mmol) y metilamina (4.05 mi, 32.6 mmol, 33% de En etanol) se colocaron en un vial de 25 mi en un reactor de microondas Biotage® Initiator durante 45 minutos a 100°C, con monitoreo de temperatura externo con sensor IR desde el costado del recipiente. La reacción se concentró hasta sequedad y se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-10% de metanol/CH2CI2 para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillo (0.21 g, 43%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.06 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.57 (m, 2H), 3.25 - 3.11 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.21 - 1.17 (m, 6H).
El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 172: A-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-W-etil-3- (meti la mi no) pro pana mida H RMN (400 MHz, acetona) d 9.12 (dd, J = 6.7, 2.6 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 3.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z 308.4 ([M + H]+); IR (KBr película delgada) 3055, 2971, 2773, 1656 cm \ Ejemplo 173: Preparación de W-(3-cloro-1 -( p i r i d i n -3 -i l )-1 H-pirazol-4-il)-A/-etil-2-(2-metoxietoxi)acetamida (Compuesto Y2195) A una solución agitada de 2-metoxietanol (0.07 mi, 0.87 mmol) en THF (4 mi) a 0°C se añadió hidruro de sodio (0.032 g, 0.80 mmol, 60% de dispersión en aceite). Después de agitar durante 10 mín 2-cloro-/V-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-A/-etilacetamida (0.2 g, 0.7 mmol) se añadió en una porción. La reacción se agitó durante 20 minutos, luego el recipiente de reacción se eliminó del baño de hielo y se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche (aproximadamente 16 h), en cuyo momento la reacción se consideró completa por TLC. La mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo once. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía instantánea (Si02, malla 100-200; eluyendo con 0 a 20% de metanol en CH2CI2) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido tostado (0.045 g, 20%).
Ejemplo 174: Preparación de A-((3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)(metil)carbamoil)-W-etilpivalamida (Compuesto Y2082) A una solución de 1 -(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 -/-pirazol-4-il)-3-etil-1-metilurea (0.075 g, 0.268 mmol) en THF (2.68 mi) a -78°C se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M (LiHMDS) (0.282 mi, 0.282 mmol) en tolueno. La reacción se agitó a -78°C durante 15 min y se añadió cloruro de pivaloílo (0.036 mi, 0.295 mmol) y la reacción se agitó a -78 C durante 10 min y a temperatura ambiente durante 30 min. Salmuera se añadió y la reacción se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron por cromatografía instantánea (0-15% de MeOH/CH2CI2) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (54 mg, 55%): IR (película delgada) 2969, 1681 crn"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 3.58 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.25 - 1.13 (m, 12H); ESIMS m/z 365 ([M + H]+).
Ejemplo 175: Preparación de /V-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-3-(metiltio)propanimidamida (Compuesto 706) A una solución de 3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-amina (0.058 g, 0.297 mmol) en EtOH (0.992 ml) se añadió bromhidrato de 3-(metiltio)propanimidotioato de naftalen-2-ilmetilo (0.106 g, 0.297 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. El solvente se eliminó a presión reducida y agua y Et20 se añadieron. Las fases se separaron y la fase acuosa se concentró para dar una mezcla cruda. El residuo se disolvió en MeOH (1 ml) y P-carbonato (0.281 g, 0.892 mmol) se añadió. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía instantánea (0-15% de MeOH/hexanos) para dar el compuesto del título en forma de sólido marrón claro (32 mg, 31%): p. f. 137°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 4.8. 1.2 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 8.3, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 5.29 (br s, 2H), 3.02 - 2.73 (m, 2H), 2.64 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H); ESIMS m/z 297 ([M + H] + ).
Ejemplo 176: Preparación de bromhidrato de 3-(metiltio)propanimidotioato de naftalen-2-ilmetilo HBr A una solución de 3-(metiltio)propanotioamida (0.062 g, 0.458 mmol) en CHCI3 (1.146 mi) se añadió 2-(bromometil)naftaleno (0.101 g, 0.458 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, Et20 se añadió y se formó un precipitado. El solvente se eliminó a presión reducida. Et20 se añadió y posteriormente se decantó. El sólido residual se secó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo tenue (109 mg, 67%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.78 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 3H), 7.59 - 7.49 (m, 3H), 4.74 (s, 2H), 3.10 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H). Referencia: Shearer, B. G. et al. Tetrahedron Letters 1997, 38. 179-182.
El bromhidrato de A/-metil-3-(metiltio)propanimidotioato de Naftalen-2-ilmetilo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 176 y se aisló en forma de un semisólido blanquecino; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.08 (s, 1H), 8.02 -7.93 (m, 3H), 7.63 - 7.56 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.13 (s, 3H); ESIMS m/z 290 ([M + H] + ).
El bromhidrato de /V-metiletanimidotioato de naftalen-2-ilmetilo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 176 y se aisló en forma de un sólido blanco; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.02 (s, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 3H), 7.61 - 7.53 (m, 3H), 4.93 (s, 2H), 3.15 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.81 (d, J = 1.1 Hz, 3H); ESIMS m/z 230 ([M + H]+).
El bromhidrato de etanimidotioato de Naftalen-2-ilmetilo se preparó como se describe en Shearer, B. G. et al. Tetrahedron Letters 1997, 38. 179-182.
El bromhidrato de ciclopropancarbimidotioato de Naftalen-2-ilmetilo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 176 y se aisló en forma de un sólido amarillo; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11.58 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.99 -7.88 (m. 3H), 7.59 - 7.51 (m, 3H), 4.77 (s, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 1.46 - 1.37 (m, 2H), 1.36 - 1.29 (m, 2H); ESIMS m/z 242 ([M + H] + ).
Ejemplo 177: Preparación de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-N '-etil-W-metilcarbamimidotioato de etilo (Compuesto Y2049) A una solución de 1-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3-etil-1-metiltiourea (0.085 g, 0.287 mmol) en etanol (1.916 mi) en un vial de microondas se añadió yodoetano (0.028 mi, 0.345 mmol). La reacción se calentó en un microondas (CEM Discover®) con monitoreo de temperatura externo con sensor IR desde la parte inferior del recipiente a 80°C durante 6 horas. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía instantánea (0-100% de EtOAc/Hexanos) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (56 mg, 57%): IR (película delgada) 3050, 2931, 1583 cnn"1; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.59 - 8.48 (m, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 3.81 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.95 (q, J = 14.1, 7.0 Hz, 2H), 1.44 - 1.28 (m, 6H); ESIMS m/z 325 ([M + H] + ).
Ejemplo 178: Preparación de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-A/-etil-3-(A/-metil-A-(3,3,3-trif luoropropil)sulfamoil)propanamida (Compuesto 965) A una solución agitada de /V-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-/V-etil-3-mercaptopropanamida (200 mg, 0.64 mmol), cloruro de tetrabutilamonio (715 mg, 2.57 mmol) y agua (29 mg, 1.61 mmol) en acetonitrilo (30 mi) a 0°C se añadió 1-cloropirrolidin-2,5-diona (258 mg, 1.93 mmol) en porciones durante 3 min. Después de agitar durante 1 hora, se añadió 3,3,3-trifluoro-/V-metilpropan-1 -amina (82 mg, 0.64 mmol) y la reacción se agitó durante 14 horas más a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo marrón. La purificación de este residuo en gel de sílice eluyendo con CH2CI2 y metanol dio como resultado el compuesto del título en forma de una goma blanquecina (71 mg, 22%).
Ejemplo 179: Preparación de W-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3-((1-cloro-2,2,2-trifluoroetil)tio)-A/-etilpropanamida (Compuesto 859) A una suspensión de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-/V-etil-3-mercaptopropanamida (0.100 g, 0.322 mmol), ditionito de sodio (0.070 g, 0.338 mmol) y bicarbonato de sodio (0.028 g, 0.338 mmol) en DMSO (3.22 mi) a 40°C se añadió 2-bromo-2-cloro- ,1 ,1 -trifluoroetano (0.079 g, 0.402 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 h después de que la reacción se enfrió, se vertió en agua (10 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 50 mi) y salmuera semisaturada (3 x 50 mi) y luego se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea en fase normal (0 a 100% de EtOAc/CH2CI2) para obtener el producto deseado en forma de un aceite claro viscoso (111 mg, 77%). (Referencia: Pustovit, et al., Synthesis, 2010. 7. 1159-1165).
Ejemplo 180: Preparación de W-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-N-etil-3-((3-(mesitilamino)-3-oxopropil)tio)propanamida (Compuesto 1024) A una solución agitada de A-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-/V-etil-3-mercaptopropanamida (0.20 g, 0.64 mmol) en acetonitrilo (2.1 mi) se añadió 3-bromo-A/-mesitilpropanamida (0.17 g, 0.64 mmol) y carbonato de cesio (0.23 g, 0.70 mmol) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se cargó directamente sobre celite y se colocó en un horno de vacío durante la noche a 25°C. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-75% de acetato de etilo/hexanos para dar el producto deseado en forma de un semisólido blanco (226 mg, 53%).
Ejemplo 181: Preparación de dos enantiómeros de N-(Z-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-A/-etil-3-((3,3,3-tnf luoropropil)sulf inil)propanamida (Compuestos 1028 y 1029) Los dos enantiómeros de la molécula del título se separaron por HPLC quiral usando una columna semipreparativa RegisCell™ (25 cm x 10.0 mm, 5 micrones) usando 0,1% de TFA en hexano e isopropanol como la fase móvil (15 a 30% de gradiente de IPA/hexano en 15 minutos, luego se mantiene durante 20 minutos) con una tasa de flujo de 15 ml/min a temperatura ambiente. En estas condiciones, el compuesto 1028 se recolectó con un tiempo de retención de 6.0 min y poseía una rotación óptica de [a]D30 = +25.9 (c 0.27% de En CDCI3). El compuesto 1029 se recolectó con un tiempo de retención de ct7.5 min y poseía una rotación óptica de [a]D30 = -27,4 (c 0.27% de En CDCI3). Los datos de caracterización para estas moléculas se enumeran en la Tabla 2.
Ejemplo 182: Preparación de W-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 AY-pirazol-4-il)-4,4,4-trifluoro-W-metil-3-(metilsulfonil)butanamida (Compuesto 714) A un vial de 20 mi se añadió A/-(3-cloro-1 - ( pi r id i n -3- i I)- 1 H-pirazol-4-il)-4,4,4-trifluoro-A/-metil-3-(metilsulfinil)butanamida (130 mg, 0.329 mmol) y DCM (3 mi). m-CPBA (83 mg, 0.362 mmol) se añadió y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se neutralizó por la adición de solución de sulfito de sodio, se extrajo con DCM y se concentró. La purificación con cromatografía en gel de sílice (0-100% de EtOAc/hexano) dio como resultado A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-p irazol-4- il)-4,4, 4-trifluoro-/V-metil-3-(metilsulfonil)b uta n amida en forma de un sólido blanco (25 mg, 18%).
Ejemplo 183: Preparación de enantiómeros de A-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-N-etil-2-metil-3-(metilsulfinil)propanamida (Compuestos 804-807) Los cuatro estereoisómeros del compuesto del título se separaron por HPLC quiral usando columna Chiralpak IC (30 x 250 mm) usando 0.2% de TFA y 0.2% de isopropilamina en hexano e isopropanol como la fase móvil (25% de IPA en hexano) a temperatura ambiente. En estas condiciones, el compuesto 804 se recolectó con un tiempo de retención de 8.4 minutos y poseía una rotación óptica de [a]D30 = -43.8 (c 0.5% de En CDCI3). El compuesto 805 se recolectó con un tiempo de retención de 11.9 minutos y poseía una rotación óptica de [a]D30 = +48.2 (c 0.5% de En CDCI3). El compuesto 806 se recolectó con un tiempo de retención de 16.4 minutos y poseía una rotación óptica de [a]D30 = + 113,4 (c 0.5% de En CDCI3). El compuesto 807 se recolectó con un tiempo de retención de 20.6 minutos y poseía una rotación óptica de [a]D30 = -93,0 (c 0.5% de En CDCI3). Los datos de caracterización para estas moléculas se enumeran en la Tabla 2.
Ejemplo 184: Preparación de cloruro de 3-((3,3,3-trif luoropropil)tio)propanoílo Un matraz de fondo redondo seco de 5 L equipado con agitador magnético, entrada de nitrógeno, condensador de reflujo y termómetro, se cargó con ácido 3-((3,3,3-trifluoropropil)tio)propanoico (188 g, 883 mmol) en diclorometano (3 I). Cloruro de tionilo (525 g, 321 mi, 4.42 mol) se añadió luego gota a gota durante 50 minutos. La mezcla de reacción se calentó a reflujo (36°C) durante dos horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La concentración al vacío en un evaporador rotativo, seguido de destilación (40 Torr, producto recolectado de 123 - 127°C) dio el compuesto del título en forma de un líquido incoloro claro (177,3 g, 86%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3.20 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.78 -2.67 (m, 2H), 2.48 - 2.31 (m, 2H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -66.42, -66.43, -66.44, -66.44.
Ejemplo 185: Preparación de 3-cloro-1 -(5-cloropiridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina A una solución de (3-cloro-1 H-pirazol-4-il) carbamato de ferc-butilo (5 g, 22.97 mmol) en una mezcla de DMF-h20 (9:1) (40 mi) se añadió yoduro de cobre (0.13 g, 0.69 mmol, 0.03 eq), carbonato de cesio (14.97 g, 45.9 mmol), 8-hidroxiquinolina (0.33 g, 2.30 mmol) y 3-bromo-5-cloropiridina (5.29 g, 27.5 mmol). La mezcla se calentó a 140°C bajo nitrógeno durante 11 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se neutralizó con hidróxido de amonio (15 mi), se filtró a través de celite y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (1 x 50 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se evaporó hasta sequedad a presión reducida. El producto crudo se purificó en gel de sílice usando 0-100% de acetato de etilo en hexano en forma de eluyente para dar el compuesto del título en forma de sólido amorfo marrón oscuro (1.35 g, 26%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.93 (d, J = 2.24 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 2.16 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.52 (bs, 2H); ESIMS m/z 231 Ü + 2H] + ).
Las siguientes moléculas se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 185: 1 - (5-bromopir¡din-3-il)-3-cloro-1 --pirazol-4-amína: ESIMS m/z 274 ([M + H]+). 3-cloro-1-(5-metoxipiridin-3-il)-1 --pirazol-4-amina: ESIMS m/z 225 ([M + H]+). 3-cloro-1 -(5-metilpiridin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-amina: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, D20): d 8.68 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.64 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H); ESIMS m/z 209 ([M + H]+).
Ejemplo 186: Preparación de (3-cloro-1 -(5-cloropiridin-3-il)-1 W-pirazol-4-il)carbamato de ferc-butilo A una solución de 3-cloro-1 -(5-cloropiridin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-amina (1.00 g, 4.4 mmol) y trietilamina (666 mg, 6.6 mmol) en THF seco (10 mi) se añadió anhídrido de dicarbonato de di-ferc-butilo (960 mg, 4.62 mmol) durante 30 minutos y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó con agua (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (50 mi x 2). La fase orgánica se lavó con salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice en columna usando hexanos en forma de un eluyente dio como resultado el compuesto del título (651 mg, 46%): ESIMS m/z 330 ([M + H]+).
Las siguientes moléculas se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 186: (1 -(5-bromopiridin-3-il)-3-cloro-1 H-pirazol-4-il)carbamato de rere-butilo: ESIMS m/z 372 ([M + H]+). (3-cloro-1 -(5-metilpiridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamato de rere-butilo: ESIMS m/z 309 ([M + H]+).
Ejemplo 187: Preparación de (3-cloro-1 -(5-cloropiridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)(metil)carbamato de ferc-butilo A una solución de (3-cloro-1 -(5-cloropiridin-3-il)-1 H-pirazol-4-¡l)carbamato de rere-butilo (501 mg, 1.5 mmol) en THF seco (10 mi) se añadió íerc-butóxido de potasio (1.5 mi, solución 1 M en THF) y la reacción se agitó durante 30 min. Yoduro de metilo (317 mg, 2.25 mmol) se añadió lentamente a 0°C y se agitó durante 18 horas más a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi). El extracto orgánico combinado se lavó con solución de salmuera (1 x 20 mi), se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta sequedad a presión reducida. El producto crudo se purificó en gel de sílice usando hexanos y acetato de etilo como eluyente (0-10%) para dar el compuesto del título (220 mg, 42%): ESIMS m/z 345 QM + H]+).
Las siguientes moléculas se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 187: (1 - (5-bromopiridin-3-il)-3-cloro-1 /-/-pirazol-4-il)(metil)carbamato de ferc-butilo: ESIMS m/z 387 ([M + H]+). (3-cloro-1 - (5-metilpiridin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-il)(metil)carbamato de ferc-butilo: ESIMS m/z 265 ([M-f-Bu]+).
Ejemplo 188: Preparación de 3-cloro-1 -(5-cloropir¡din-3-il)-N-metil-1 H-pirazol-4-amina (3-cloro-1-(5-cloropiridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)(metil)carbamato de ferc-butilo (343 mg, 1 mmol, 1.0 eq) se disolvió en 1,4-dioxano (10 mi) y la solución se enfrió hasta 0°C.
Una solución de HCI en dioxano (5 mi, 4 M) se añadió gota a gota y la mezcla se agitó durante 2 horas, luego se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con CH2CI2 (50 mi) y la solución se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, agua (10 mi) y salmuera (10 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (148 mg, 61%): ESMS m/z 244 ([M + H]+).
La siguiente molécula se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 188: 1 -(5-bromopiridin-3-il)-3-cloro-A/-metil-1 H-pirazol-4-amina: ESIMS m/z 289 ([M + H]+).
Ejemplo 189: Preparación de W-(3-cloro-1 -(5-metoxipiridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-2,2,2-trifluoroacetamida A una solución de 3-cloro-1 -(5-metoxipiridin-3-M)-1 /-/-pirazol-4-amina (1.0 g, 4.46 mmol) y piridina (530 mg, 6.69 mmol) en diclorometano seco (10 mi) se añadió anhídrido trifluoroacético (1.0 eq) gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S0 y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó sobre sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo para obtener el compuesto del título (700 mg, 49%): ESI S m/z 321 ([M + H]+).
Ejemplo 190: Preparación de /V-(3-cloro-1 -(5-metoxipiridin-3-il)- H-pirazol-4-il)-2,2,2-trifluoro-W-metilacetamida A una solución de A/-(3-cloro-1 -(5-metoxipiridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (700 mg, 2.18 mmol) en THF seco (10 mi) se añadió ferc-butóxido de potasio (solución 1 M en THF, 0.32 mi, 3.2 mmol) a 0°C y la reacción se agitó durante 30 min. Yoduro de metilo (466 mg, 3.28 mmol) se añadió lentamente a 0°C y la reacción se agitó durante 18 horas más a temperatura ambiente. La reacción se neutralizó con solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (1 x 20 mi), se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta sequedad a presión reducida. El producto crudo se purificó en sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (0-30%) para dar el compuesto del título (426 mg, 58% de rendimiento): ESIMS m/z 335 ([M + H]+).
Ejemplo 191: Preparación de 3-cloro-1 -(5-metoxipiridin-3-il)-A/-metil-1 H-pirazol-4-amina A una suspensión de A/-(3-cloro-1 -(5-metoxipiridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-2,2,2-trifluoro-/V-metilacetamida (410 mg, 1.23 mmol) en metanol (10 mi) se añadió K2C03 (254 mg, 1.8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se suspendió en diclorometano (50 mi) y se lavó con agua (10 mi) y salmuera (10 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (206 mg, 71%): ESIMS m/z 239 ([M + H] + ).
Ejemplo 192: Preparación de (2-((3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)(etil)amino)-2-oxoetil)fosfonato de dietilo A una solución de 3-cloro-A/-etil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina (2.00 g, 8.98 mmol), ácido 2-(dietoxifosforil)acético (1.94 mg, 9.88 mmol) y A/,/V-dimetilpiridin-4-am¡na (2.20 g, 17.96 mmol) en DMF seca (10 mi) se añadió clorhidrato de ?/1- ((etilimino)metilen)-/V3,A/3-dimetilpropan-1 ,3-diamina (2.58 g, 13.47 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (75 mi x 2). El extracto orgánico combinado se lavó con NH4CI acuoso saturado, NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo marrón. Este residuo se purificó en gel de sílice eluyendo con CH2CI2 y metanol para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón (2.62 g, 69%): p. f. 46-48°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.00 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.3, 4.8. 0.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.02 (m, 4H), 3.79 (m, 2H), 2.89 (d, J = 22.0 Hz, 2H), 1.40 - 1.22 (m, 6H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z 401 l(M + H)+] 399 [(M-h)-].
Ejemplo 193: Preparación de (£)-W-(3-cloro-1 -(piridin-3-? I > - 1 H-pirazol-4-il)-/V-etil-5,5,5-trifluoropent-2-enamida (Compuesto Y2177) A una solución de (2-((3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)(etil)amino)-2-oxoetil)fosfonato de dietilo (500 mg, 1.25 mmol) en THF (4 mi) se añadió hidruro de sodio (55 mg, 1.37 mmol, 60% de En peso de suspensión oleosa) y la mezcla se agitó a 0°C durante 20 min. La mezcla se enfrió hasta -78°C y 3,3,3-trifluoropropanal (210 mg, 1.87 mmol) se añadió y la reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Más NaH (30 mg, 0.75 mmol, 60% de En peso de suspensión oleosa) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h. La mezcla se diluyó con agua y acetato de etilo y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para dar un residuo oleoso marrón. Este residuo se purificó en gel de sílice eluyendo con CH2CI2 y metanol para dar el compuesto del título en forma de una goma amarilla clara (230 mg, 51%).
Ejemplo 194: Preparación de W-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-3-((3,3-difluoroalil)tio)-W-etilpropanamida (Compuesto 918) A una solución de 3-((3-bromo-3.3-difluoropropil)tio)-A/-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1 /--pirazol-4-il)-A/-etilpropanamida (100 mg, 0.21 mmol) en dioxano (1 mi) se añadió 2,3,4,6.7.8.9.10-Octahidropirimido[1 ,2-a]azepina (32 mg, 0.21 mmol) y la mezcla se agitó a 120°C durante 30 min en un reactor de microondas Biotage® Initiator con monitoreo de temperatura externo con sensor IR desde el costado del recipiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y luego se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para dar una goma marrón. Esta goma se purificó en gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno y metanol para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro (76 mg, 92%).
Ejemplo 195: Preparación de 1 -(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-3-etil- ,3-dimetilurea (Compuesto Y2012) A una solución de 3-cloro-A/-metil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina (0.100 g, 0.48 mmol) en CH2CI2 (1.9 mi) se añadió A/-etil-A/-isopropilpropan-2-amina (0.21 mi, 1.20 mmol) seguido de cloruro etil(metil)carbámico (0.117 g, 0.959 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se neutralizó por la adición de bicarbonato de sodio saturado. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía en gel de sílice en columna (0-100% de acetato de etilo/hexanos) para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (57 mg, 36%).
Ejemplo 196: Preparación de W-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-A/-etil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanamida (Compuesto Y2001) A una solución de 2,2,2-trifluoroetanol (128 mg, 1.3 mmol) en DMF (1.3 mi) se añadió hidruro de sodio (51.1 mg, 1.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min hasta que la mezcla se volvió clara y no se observó evolución de H2. A esta solución se añadió 2-cloro-A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-A/-etilpropanamida (200 mg, 0.64 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó con agua, las fases se separaron con un separador Biotage® Phase y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-50% acetona en hexanos para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (156 mg, 64%).
Ejemplo 197: Preparación de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pi razol -4-i I )-A/-eti l-2-((metil tío) metoxi) propana mida (Compuesto Y2199) A una solución de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-A/-etil-2-hidroxipropanamida (100 mg, 0.34 mmol) en THF (1.1 ml) se añadió hidruro de sodio (60% de En aceite mineral, 33.9 mg, 0.85 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min y luego se añadió (clorometil)(metil)sulfano (33.6 µ?, 0.41 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó con agua. Las fases se separaron y se secaron con un separador Biotage® Phases Separator® y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice eluyendo con 0-70% acetona en hexanos para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (73 mg, 63%).
Ejemplo 198: Preparación de A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-2,2-d¡fluoro-A/-metil-2-(metiltío)acetamida (Compuesto Y2021) A una solución de 2-bromo-A/-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-2,2-difluoro-/V-metilacetamida (250 mg, 0.684 mmol) en DMSO (2.3 ml) se añadió sal sódica de metanotiol (96 mg, 1.37 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 50°C durante 3 horas y luego se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas se secaron con MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-80% acetona en hexanos para obtener el compuesto del título en forma de un aceite rojo (188 mg, 83%).
Ejemplo 199: Preparación de 3-cloro-A-etil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina A un matraz de fondo redondo de 100 mi cargado con sal de HCI de 3-cloro-/V-etil-1 -(piridin-3-il)-1 --pirazol-4-amin-bis (2 g, 6.77 mmol) se añadió DCM (20 mi) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente. A esta suspensión, se añadió solución saturada de NaHC03 lentamente hasta que el burbujeo se detuvo y la capa acuosa se volvió básica. La mezcla se cargó en un embudo de separación, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 mi). Las capas de DCM combinadas se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (1.41 g, 94%). Los datos analíticos de 3-cloro-/V-etil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina se pueden hallar en el Ejemplo 8.
Ejemplo A: Bioensayos en Áfido de Durazno Verde ("GPA", por sus siglas en inglés) (Myzus persicae) (MYZUPE).
GPA es la plaga de áfidos más significativa de los durazneros, causando un menor crecimiento, marchitamiento de las hojas y la muerte de diversos tejidos. También es riesgoso porque actúa como un vector para el transporte de virus de plantas, como virus de la papa Y y virus de enrollamiento de las hojas de papa para miembros de la familia de hierba mora/papa Solanaceae y diversos virus mosaico a muchos otros cultivos comestibles. GPA ataca estas plantas como brócoli, bardana, repollo, zanahoria, coliflor, daikon, berenjena, ejotes, lechuga, macadamia, papaya, pimientos, batatas, tomates, berro y zucchini, entre otras plantas. GPA también ataca a muchos cultivos ornamentales como clavel, crisantemo, repollo blanco, flor de pascua y rosas. GPA desarrolló resistencia a muchos pesticidas.
Ciertas moléculas descritas en este documento se ensayaron contra GPA usando procedimientos descritos en el siguiente ejemplo. En el informe de estos resultados, se usó la "Tabla 3: Tabla de evaluación de GPA (MYZUPE) y mosca blanca joven de batata (BE ITA)" (ver la sección de Tablas).
Las plántulas de repollo cultivadas en macetas de 3 pulgadas, con 2-3 hojas verdaderas pequeñas (3-5 cm), se usaron como sustrato de ensayo. Las plántulas se infestaron con 20-50 GPA (estadios de adulto sin alas y finas) un día antes de la aplicación química. Cuatro macetas con plántulas individuales se usaron para cada tratamiento. Los compuestos de ensayo (2 mg) se disolvieron en 2 mi de solvente acetona/metanol (1:1), formando soluciones madre de 1000 ppm de compuesto de ensayo. Las soluciones madre se diluyeron 5X con 0,025% de Tween 20 en H20 para obtener la solución a 200 ppm de compuesto de ensayo. Un pulverizador manual de tipo aspirador se usó para pulverizar una solución a ambos lados de hojas de repollo hasta chorrear. Las plantas de referencia (control de solvente) se pulverizaron con el diluyente que sólo contiene 20% de En volumen de solvente acetona/metanol (1:1). Las plantas tratadas se mantuvieron en un ambiente de mantenimiento durante tres días a aproximadamente 25°C y humedad relativa ambiente (RH) antes de clasificar. La evaluación se realizó contando la cantidad de áfidos vivos por planta bajo un microscopio. El porcentaje de control se midió usando la fórmula de corrección de Abbott (W. S. Abbott, "A Method of Computing the Effectiveness of an Insecticide" J. Econ. Entomol. 18 (1925), pp.265-267) de la siguiente manera. % de control corregido = 100 * (X - Y) / X donde X = cantidad de áfidos vivos en plantas de control de solvente y Y = cantidad de áfidos vivos en plantas tratadas Los resultados se indican en la tabla intitulada "Tabla 4.
Datos biológicas para GPA (MYZUPE) y mosca blanca joven de batata (BEMITA)" (ver Sección de tablas).
Ejemplo B: Ensayo insecticida para mosca blanca joven de batata (Bemisia tabaci) (BEMITA) en ensayo de pulverización de hojas Las plantas de algodón cultivadas en macetas de 3 pulgadas, con 1 hoja verdadera pequeña (3-5 cm), se usaron como sustrato de ensayo. Las plantas se colocaron en un ambiente con moscas blancas adultas. Se dejó que los adultos depositaran huevos durante 2-3 días. Después de un período para poner huevos de 2-3 días, las plantas se extrajeron del ambiente de moscas blancas adultas. Los adultos se quitaron de hojas usando un pulverizador manual Devilbiss (23 psi). Las plantas con infestación de huevos (100-300 huevos por planta) se colocaron en un ambiente de mantenimiento durante 5-6 días a 82 °F y 50% de RH para romper los huevos y se desarrolló el estadio de oruga. Cuatro plantas de algodón se usaron para cada tratamiento. Los compuestos (2 mg) se disolvieron en 1 mi de solvente acetona, formando soluciones madre de 2000 ppm. Las soluciones madre se diluyeron 10X con 0,025% Tween 20 en H20 para obtener una solución de ensayo a 200 ppm. Un pulverizador manual Devilbiss se usó para pulverizar una solución a ambos lados de las hojas de algodón hasta chorrear. Las plantas de referencia (control de solvente) se pulverizaron con el diluyente solo. Las plantas tratadas se mantuvieron en un ambiente de mantenimiento durante 8-9 días a aproximadamente 82°F y 50% de RH antes de clasificar. La evaluación se realizó contando la cantidad de ninfas vivas por planta bajo un microscopio. La actividad insecticida se midió usando la fórmula de corrección de Abbott y se presentó en la "Tabla 4. Datos biológicos para GPA (MYZUPE) y mosca blanca joven de batata (BE ITA)" (ver la columna "BEMITA"): % de control corregido = 100 * (X - Y)/X donde X = cantidad de ninfas vivas en plantas de control de solvente Y = cantidad de ninfas vivas en plantas tratadas SALES POR ADICIÓN DE ÁCIDOS PESTIC IDAMENTE ACEPTABLES, DERIVADOS DE SALES, SOLVATOS, DERIVADOS DE ESTER, POLIMORFOS, ISÓTOPOS Y RADIONÚCLIDOS Las moléculas de Fórmula Uno se pueden formular en sales por adición de ácidos pesticidamente aceptables. A modo de ejemplo no limitativo, una función amina puede formar sales con ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, benzoico, cítrico, malónico, salicílico, mélico, fumárico, oxálico, succínico, tartárico, láctico, glucónico, ascórbico, maleico, aspártico, bencensulfónico, metansulfónico, etansulfónico, hidroximetansulfónico e hidroxietansulfónico. Adicionalmente, a modo de ejemplo no limitativo, una función ácida puede formar sales incluyendo aquellas derivadas de metales alcalinos o alcalinotérreos y aquellas derivadas de amoníaco y aminas. Los ejemplos de cationes preferidos incluyen sodio, potasio y magnesio.
Las moléculas de Fórmula Uno se pueden formular en derivados de sales. A modo de ejemplo no limitativo, un derivado de sal se puede preparar poniendo en contacto una base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal. Una base libre se puede regenerar tratando la sal con una solución básica acuosa diluida apropiada como hidróxido de sodio acuoso diluido (NaOH), carbonato de potasio, amoníaco y bicarbonato de sodio. Como un ejemplo, en muchos casos, un pesticida, como 2,4-D, se hace más soluble en agua por conversión en su sal de dimetilamina.
Las moléculas de Fórmula Uno se pueden formular en complejos estables con un solvente, de modo que el complejo queda intacto después de remover el solvente no complejizado. Estos complejos se mencionan a veces como "solvatos". Sin embargo, se desea en particular formar hidratos estables con agua como el solvente.
Las moléculas de Fórmula Uno se pueden preparar en derivados de éster. Estos derivados de éster se pueden aplicar luego de la misma manera que en la invención descrita en este documento.
Las moléculas de Fórmula Uno se pueden preparar como diversos polimorfos cristalinos. El polimorfismo es importante en el desarrollo de agroquímicos dado que los diferentes polimorfos o estructuras cristalinas de la misma molécula pueden tener propiedades físicas y rendimientos biológicos ampliamente diferentes.
Las moléculas de Fórmula Uno se pueden preparar con diferentes isótopos. De particular importancia son moléculas que tienen 2H (también conocido como deuterio) en lugar de 1H.
Las moléculas de Fórmula Uno se pueden preparar con diferentes radionúclidos. Son de particular importancia las moléculas que tienen 3C o 1 C.
ESTEREOISÓ EROS Las moléculas de Fórmula Uno pueden existir como uno o varios estereoisómeros. Así, ciertas moléculas se pueden producir como mezclas racémicas. Los expertos en la técnica apreciarán que un estereoisómero pueda ser más activo que los demás estereoisómeros. Los estereoisómeros individuales se pueden obtener por medio de procedimientos de síntesis selectivos conocidos, por medio de procedimientos de síntesis convencionales usando materiales de partida resueltos o por medio de procedimientos de resolución convencionales. Ciertas moléculas descritas en este documento pueden existir como dos o más isómeros. Los diversos isómeros incluyen isómeros geométricos, diastereómeros y enantiómeros. Así, las moléculas descritas en este documento incluyen isómeros geométricos, mezclas racémicas, estereoisómeros individuales y mezclas ópticamente activas. Los expertos en la técnica apreciarán que un isómero pueda ser más activo que los demás. Las estructuras descritas en la presente descripción se extraen en sólo una forma geométrica por claridad, pero pretenden representar todas las formas geométricas de la molécula.
COMBINACIONES Las moléculas de Fórmula Uno también se pueden usar en combinación (como, en una mezcla de composiciones o una aplicación simultánea o secuencial) con uno o varios compuestos que tienen propiedades acaricidas, alguicidas, avicidas, bactericidas, fungicidas, herbicidas, insecticidas, molusquicidas, nematicidas, rodenticidas o viricidas. Adicionalmente, las moléculas de Fórmula Uno también se pueden usar en combinación (como, en una mezcla de composiciones o una aplicación simultánea o secuencial) con compuestos que son sustancias antiapetentes, repelentes de aves, quimioesterilizantes, protectores herbicidas, atrayentes de insectos, repelentes de insectos, repelentes de mamíferos, disruptores de apareamiento, activadores de plantas, reguladores del crecimiento de plantas o sinergistas. Los ejemplos de tales compuestos en los grupos anteriores que se pueden usar con las moléculas de Fórmula Uno son: bromuro de (3-etoxipropil)mercurio, 1 ,2-dicloropropano, 1 ,3-dicloropropeno, 1-metilciclopropeno, 1-naftol, 2-(octiltio)etanol, ácido 2,3,5-tri-yodobenzoico, 2,3,6-TBA, 2,3,6-TBA-dimetilamonio, 2,3,6-TBA-litio, 2,3,6-TBA-potasio, 2,3,6-TBA-sodio, 2,4,5-T, 2,4,5-T-2-butoxipropilo, 2,4,5-T-2-etilhexilo, 2,4,5-T-3-butoxipropilo, 2,4,5-TB, 2,4,5-T-butometilo, 2,4,5-T-butotilo, 2,4,5-T-butilo, 2,4,5-T-isobutilo, 2,4,5-T-isoctilo, 2,4,5-T-isopropilo, 2,4,5-T-metilo, 2,4,5-T-pentilo, 2,4,5-T-sodio, 2,4,5-T-trietilamonio, 2,4,5-T-trolamina, 2,4-d, 2,4-D-2-butoxipropilo, 2,4-D-2-etilhexilo, 2,4-D-3-butoxipropilo, 2,4-D-amonio, 2,4-DB, 2,4-DB-butilo, 2,4-DB-dimetilamonio, 2,4-DB-isoctilo, 2,4-DB-potasio, 2,4-DB-Sodio, 2,4-D-butotilo, 2,4-D-butilo, 2,4-D-dietilamonio, 2,4-D-dimetilamonio, 2,4-D-diolamina, 2,4-D-dodecilamonio, 2,4-DEB, 2,4-DEP, 2,4-D-etilo, 2,4-D-heptilamonio, 2,4-D-isobutilo, 2,4-D-isoctilo, 2,4-D-isopropilo, 2,4-D-isopropilamonio, 2,4-D— litio, 2,4-D-meptilo, 2,4-D-metilo, 2,4-D-octilo, 2,4-D-pentilo, 2,4-D-potasio, 2,4-D-propilo, 2,4-D-sodio, 2,4-D-tefurilo, 2,4-D-tetradecilamonio, 2,4-D-trietilamonio, 2,4-D-tris(2-hidroxipropil)amonio, 2,4-D-trolamlna, 2 tP , cloruro de 2-metoxietilmercurio, 2-fenilfenol, 3,4-DA, 3,4-DB, 3,4-DP, 4-aminopiridina, 4-CPA, 4-CPA-potasio, 4-CPA-sodio, 4-CPB, 4-CPP, alcohol 4-hidroxifenetílico, sulfato de 8-hidroxiquinolina, 8-fenilmercurioxiquinolina, abamectina, ácido abscísico, ACC, acetato, acequinocilo, acetamiprid, acetiona, acetoclor, acetofos, acetoprol, acibenzolar, acibenzolar-S-metilo, acifluorfeno, acifluorfeno-metilo, acifluorfeno-Sodio, aclonifeno, acrep, acrinatrina, acroleína, acrilonitrilo, acipetacs, acipetacs-cobre, acipetacs-zinc, alaclor, alanicarb, albendazol, aldicarb, aldimorf, aldoxicarb, aldrina, aletrina, alicina, alidoclor, alosamidina, aloxidim, aloxidim-sodio, alcohol alílico, alixicarb, alorac, a/ra-cipermetrina, a/fa-endosulfano, ametoctradina, ametridiona, ametrina, amibuzina, amicarbazona, amicartiazol, amiditiona, amidoflumet, amidosulfurona, aminocarb, aminociclopiraclor, aminociclopiraclor-metilo, aminociclopiraclor-potasio, aminopiralida, aminopiralida-potasio, aminopiralida-tris(2-hidroxipropil)amonio, amiprofos-metilo, amiprofos, amisulbromo, amitona, oxalato de amitona, amitraz, amitrol, sulfamato de amonio, a-Naftalenacetato de amonio, amobam, ampropilfos, anabasina, ancimidol, anilazina, anilofos, anisurona, antraquinona, antu, afolato, aramita, óxido arsenoso, asómate, aspirina, asulam, asulam-potasio, asulam-sodio, atidationa, atratona, atrazina, aureofungina, aviglicina, clorhidrato de aviglicina, azaconazol, azadiractina, azafenidina, azametifos, azimsulfurona, azinfos-etilo, azinfos-metilo, aziprotrina, azitiram, azobenceno, azociclotina, azotoato, azoxistrobina, bachmedesh, barban, hexafluorosilicato de bario, polisulfuro de bario, bartrina, BCPC, beflubutamida, benalaxilo, benalaxil-M, benazolina, benazolina-dimetilamonio, benazolina-etilo, benazolina-potasio, bencarbazona, benclotiaz, bendiocarb, benfluralina, benfuracarb, benfuresato, benodanilo, benomilo, benoxacor, benoxafos, benquinox, bensulfurona, bensulfurona-metilo, bensulide, bensultap, bentalurona, bentazona, bentazona-sodio, bentiavalicarb, bentiavalicarb-isopropilo, bentiazol, bentranilo, benzadox, benzadox-amonio, cloruro de benzalconio, benzamacrilo, benzamacril-isobutilo, benzamorf, benzfendizona, benzipram, benzobiciclona, benzofenap, benzofluor, ácido benzohidroxámico, benzoximato, benzoilprop, benzoilprop-etilo, benztiazurona, benzoato de bencilo, benciladenina, berberina, cloruro de berberina, £>efa-ciflutrina, befa-cipermetrina, betoxazin, biciclopirone, bifenazate, bifenox, bifentrina, bifujunzhi, bilanafos, bilanafos-sodio, binapacrilo, bingqingxiao, bioaletrina, bioetanometrina, biopermetrina, bioresmetrina, bifenilo, bisazir, bismertiazol, bispiribac, bispiribac-sodio, bistriflurona, bitertanol, bitionol, bixafeno, blasticidina-S, bórax, mezcla de Bordeaux, ácido bórico, boscalida, brassinolida, brassinolida-etilo, brevicomina, brodifacoum, brofenvalerato, broflutrinato, bromacilo, bromacil-litio, bromacil-sodio, bromadiolona, brometalina, brometrina, bromfenvinfos, bromoacetamida, bromobonilo, bromobutide, bromocicleno, bromo-DDT, bromofenoxim, bromofos, bromofos-etilo, bromopropilato, bromotalonilo, bromoxinilo, butirato de bromoxinilo, heptanoato de bromoxinilo, octanoato de bromoxinilo, bromoxinil-potasio, brompirazona, bromuconazol, bronopol, bucarpolato, bufencarb, buminafos, bupirimato, buprofezina, mezcla de Burgundi, busulfano, butacarb, butaclor, butafenacilo, butamifos, butatiofos, butenaclor, butetrina, butidazol, butiobate, butiurona, butocarboxim, butonato, butopironoxilo, butoxicarboxim, butralina, butroxidim, buturona, butilamina, butilato, ácido cacodílico, cadusafos, cafenstrol, arsenato de calcio, clorato de calcio, cianamida de calcio, polisulfuro de calcio, calvinfos, cambendiclor, canfeclor, canfor, captafol, captan, carbamorf, carbanolato, carbarilo, carbasulam, carbendazim, bencensulfonato de carbendazim, sulfito de carbendazim, carbetamida, carbofurano, disulfuro de carbono, tetracloruro de carbono, carbofenotiona, carbosulfano, carboxazol, carbóxido, carboxina, carfentrazona, carfentrazona-etilo, carpropamida, cartap, clorhidrato de cartap, carvacrol, carvona, CDEA, celocidina, CEPC, ceralure, mezcla de Cheshunt, quinometionato, quitosano, clobentiazona, clometoxifeno, cloralosa, clorambeno, clorambeno-amonio, clorambeno-diolamina, clorambeno-metilo, clorambeno-metilamonio, clorambeno-sodio, cloramina de fósforo, cloranfenicol, cloraniformetano, cloranilo, cloranocrilo, clorantraniliprol, clorazifop, clorazifop-propargilo, clorazina, clorbensida, clorbenzurona, clorbicicleno, clorbromuron, clorbufam, clordano, clordecona, clordimeform, clorhidrato de clordimeform, clorempentrina, cloretoxifos, cloreturona, clorfenac, clorfenac-amonio, clorfenac-sodio, clorfenapir, clorfenazol, clorfenetol, clorfenprop, clorfensona, clorfensulfuro, clorfenvinfos, clorfluazurona, clorflurazol, clorflureno, clorflureno-metilo, clorflurenol, clorflurenol-metilo, cloridazona, clorimurona, clorimurona-etilo, clormefos, clormequat, cloruro de clormequat, clornidina, clornitrofeno, clorobencilato, clorodinitronaftalenos, cloroformo, cloromebuformo, clorometiurona, cloroneb, clorofacinona, clorofacinona-sodio, cloropicrina, cloropona, cloropropilato, clorotalonilo, clorotolurona, cloroxurona, cloroxinilo, clorfonio, cloruro de clorfonio, clorfoxim, clorprazofos, clorprocarb, clorprofam, clorpirifos, clorpirifos-metilo, clorquinox, clorsulfurona, clortal, clortal-dimetilo, clortal-monometilo, clortiamida, clortiofos, clozolinato, cloruro de colina, cromafenozida, cinerina I, cinerina II, cinerinas, cinidona-etilo, cinmetilina, cinosulfurona, ciobutide, cisanilida, cismetrina, cletodim, climbazol, cliodinato, clodinafop, clodinafop-propargilo, cloetocarb, clofencet, clofencet-potasio, clofentezina, ácido clofíbrico, clofop, clofop-isobutilo, clomazona, clomeprop, cloprop, cloproxidim, clopiralida, clopiralida-metilo, clopiralida-olamina, clopiralida-potasio, clopiralida-tris(2-hidroxipropil)amonio, cloquintocet, cloquintocet-mexilo, cloransulam, cloransulam-metilo, closantel, clotianidina, clotrimazol, cloxifonac, cloxifonac-sodio, CMA, codlelure, colofonato, acetato de cobre, acetoarsenito de cobre, arsenito de cobre, carbonato de cobre, hidróxido de cobre básico, naftenato de cobre, oleato de cobre, oxicloruro de cobre, silicato de cobre, sulfato de cobre, cromato de zinc y cobre, coumaclor, coumafurilo, coumafos, coumatetralilo, coumitoato, coumoxistrobina, CP C, CPMF, CPPC, credazina, cresol, crimidina, crotamitona, crotoxifos, crufomato, criolita, cue-lure, cufraneb, cumilurona, cuprobam, óxido cuproso, curcumenol, cianamida, cianatrina, cianazina, cianofenfos, cianofos, ciantoato, ciantraniliprol, ciazofamida, cibutrina, ciclafuramida, ciclanilida, cicletrina, cicloato, cicloheximida, cicloprato, cicloprotrina, ciclosulfamurona, cicloxidim, ciclurona, cienopirafeno, ciflufenamida, ciflumetofeno, ciflutrina, cihalofop, cihalofop-butilo, cihalotrina, cihexatina, cimiazol, clorhidrato de cimiazol, cimoxanilo, ciometrinilo, cipendazol, cipermetrina, ciperquat, cloruro de ciperquat, cifenotrina, ciprazina, ciprazol, ciproconazol, ciprodinilo, ciprofuram, cipromida, ciprosulfamida, ciromazina, citioato, daimurona, dalapona, dalapona-calcio, dalapona-magnesio, dalapon-sodio, daminozida, daioutong, dazomet, dazomet-sodio, DBCP, cf-alcanfor, DCIP, DCPTA, DDT, debacarb, decafentina, decarbofurano, ácido deshidroacético, delaclor, deltametrina, demefiona, demefiona-O, demefiona-S, demetona, demetona-metilo, demetona-O, demetona-O-metilo, demetona-S, demetona-S-metilo, demetona-S-metilsulfona, desmedifam, desmetrina, cf-fanshiluquebingjuzhi, diafentiurona, dialifos, di-alato, diamidafos, tierra de diatomeas, diazinona, dibutilftalato, dibutilsuccinato, dicamba, dicamba-diglicolamina, dicamba-dimetilamonio, dicamba-diolamina, dicamba-isopropilamonio, dicamba-metilo, dicamba-olamina, dicamba-potasio, dicamba-sodio, dicamba-trolamina, dicaptona, diclobenilo, diclofentiona, diclofluanida, diclona, dicloralurea, diclorbenzurona, diclorflurenol, diclorflurenol-metilo, diclormato, diclormida, diclorofeno, diclorprop, diclorprop-2-etilhexilo, diclorprop-butotilo, diclorprop-dimetilamonio, diclorprop-etilamonio, diclorprop-isoctilo, diclorprop-metilo, diclorprop-p, diclorprop-p-2-etilhexilo, diclorprop-p-dimetilamonio, diclorprop-potasio, diclorprop-sodio, diclorvos, diclozolina, diclobutrazol, diclocimet, diclofop, diclofop-metilo, diclomezina, diclomezina-sodio, diclorano, diclosulam, dicofol, dicoumarol, dicresilo, dicrotofos, diciclanilo, diciclonona, dieldrina, dienoclor, dietamquat, dicloruro de dietamquat, dietatilo, dietatil-etilo, dietofencarb, dietolato, dietilpirocarbonato, dietiltoluamida, difenacoum, difenoconazol, difenopenteno, difenopenteno-etilo, difenoxurona, difenzoquat, metilsulfato de difenzoquat, difetialona, diflovidazina, diflubenzurona, diflufenicano, diflufenzopir, diflufenzopir-sodio, diflumetorim, dikegulac, dikegulac-sodio, dilor, dimatif, dimeflutrina, dimefox, dimefurona, dimepiperato, dimetaclona, dimetano, dimetacarb, dimetaclor, dimetametrina, dimetenamida, dimetenamida-p, dimetipina, dimetirimol, dimetoato, dimetomorf, dimetrina, dimetilcarbato, dimetilftalato, dimetilvinfos, dimetilano, dimexano, dimidazona, dimoxistrobina, dinex, dinex-diclexina, dingjunezuo, diniconazol, diniconazol-m, dinitramina, dinobutona, dinocap, dinocap-4, dinocap-6, dinoctona, dinofenato, dinopentona, dinoprop, dinosam, dinoseb, acetato de dinoseb, dinoseb-amonio, dinoseb-diolamina, dinoseb-sodio, dinoseb-trolamina, dinosulfona, dinotefurano, dinoterb, acetato de dinoterb, dinoterbona, diofenolano, dioxabenzofos, dioxacarb, dioxationa, difacinona, difacinona-sodio, difenamida, difenilsulfona, difenilamina, dipropalina, dipropetrina, dipiritiona, diquat, dibromuro de diquat, disparlure, disul, disulfiram, disulfotona, disul-sodio, ditalimfos, ditianona, diticrofos, ditioéter, ditiopir, diurona, d-limoneno, DMPA, DNOC, DNOC-amonio, DNOC-potasio, DNOC-sodio, dodemorf, acetato de dodemorf, benzoato de dodemorf, dodicina, clorhidrato de dodicina, dodicina-sodio, dodina, dofenapina, dominicalure, doramectina, drazoxolona, DSMA, dufulina, EBEP, EBP, ecdisterona, edifenfos, eglinazina, eglinazina-etilo, emamectina, benzoato de emamectina, EMPC, empentrina, endosulfano, endotal, endotal-diamonio, endotal-dipotasio, endotal-disodio, endotiona, endrina, enestroburina, EPN, epocoleona, epofenonano, epoxiconazol, eprinomectina, epronaz, EPTC, erbona, ergocalciferol, erlujixiancaoan, esdépallétrine, esfenvalerato, esprocarb, etacelasilo, etaconazol, etafos, etem, etaboxam, etaclor, etalfluralina, etametsulfurona, etametsulfurona-metilo, etaproclor, etefona, etidimurona, etiofencarb, etiolato, etiona, etiozina, etiprol, etirimol, etoato-metilo, etofumesato, etohexadiol, etoprofos, etoxifeno, etoxifeno-etilo, etoxiquina, etoxisulfurona, eticlozato, formiato de etilo, a-Naftalenacetato de etilo, etil-DDD, etileno, dibromuro de etileno, dicloruro de etileno, óxido de etileno, etilicina, 2,3-dihidroxipropilmercapturo de etilmercurio, acetato de etilmercurio, bromuro de etilmercurio, cloruro de etilmercurio, fosfato de etilmercurio, etinofeno, etnipromida, etobenzanida, etofenprox, etoxazol, etridiazol, etrimfos, eugenol, EXD, famoxadona, famfur, fenamidona, fenaminosulf, fenamifos, fenapanilo, fenarimol, fenasulam, fenazaflor, fenazaquina, fenbuconazol, óxido de fenbutatina, fenclorazol, fenclorazol-etilo, fenclorfos, fenclorim, fenetacarb, fenflutrina, fenfuram, fenhexamida, fenitropano, fenitrotiona, fenjuntong, fenobucarb, fenoprop, fenoprop-3- butoxipropilo, fenoprop-butometilo, fenoprop-butotilo, fenoprop-butilo, fenoprop-isoctilo, fenoprop-metilo, fenoprop-potasio, fenotiocarb, fenoxacrim, fenoxanilo, fenoxaprop, fenoxaprop-etilo, fenoxaprop-p, fenoxaprop-p-etilo, fenoxasulfona, fenoxicarb, fenpiclonilo, fenpiritrina, fenpropatrina, fenpropidina, fenpropimorf, fenpirazamina, fenpiroximato, fenridazona, fenridazona-potasio, fenridazona-propilo, fensona, fensulfotiona, fenteracol, fentiaprop, fentiaprop-etilo, fentiona, fentiona-etilo, fentina, acetato de fentina, cloruro de fentina, hidróxido de fentina, fentrazamida, fentrifanilo, fenurona, fenurona TCA, fenvalerato, ferbam, ferimzona, sulfato ferroso, fipronilo, flamprop, flamprop-isopropilo, flamprop-m, flamprop-metilo, flamprop-m-isopropilo, flamprop-m-metilo, flazasulfurona, flocoumafeno, flometoquina, flonicamida, florasulam, fluacripirim, fluazifop, fluazifop-butilo, fluazifop-metilo, fluazifop-p, fluazifop-p-butilo, fluazinam, fluazolato, fluazurona, flubendiamida, flubenzimina, flucarbazona, flucarbazona-sodio, flucetosulfurona, flucloralina, flucofurona, flucicloxurona, flucitrinato, fludioxonilo, fluenetilo, fluensulfon, flufenacet, flufenerim, flufenicano, flufenoxurona, flufenprox, flufenpir, flufenpir-etilo, flufiprol, flumetrina, flumetover, flumetralina, flumetsulam, flumezina, flumiclorac, flumiclorac-pentilo, flumioxazina, flumipropina, flumorf, fluometurona, fluopicolida, fluopiram, fluorbensida, fluoridamida, fluoroacetamida, fluorodifeno, fluoroglicofeno, fluoroglicofeno-etilo, fluoroimida, fluoromidina, fluoronitrofeno, fluotiurona, fluotrimazol, fluoxastrobina, flupoxam, flupropacilo, flupropadina, flupropanato, flupropanato-sodio, flupiradifurona, flupirsulfurona , flupirsulfurona-metilo, flupirsulfurona-metil-sodio, fluquinconazol, flurazol, flurenol, flurenol-butilo, flurenol-metilo, fluridona, flurocloridona, fluroxipir, fluroxipir-butometilo, fluroxipir-meptilo, flurprimidol, flursulamida, flurtamona, flusilazol, flusulfamida, flutiacet, flutiacet-metilo, flutianilo, flutolanilo, flutriafol, fluvalinato, fluxapiroxad, fluxofenim, folpet, fomesafeno, fomesafeno-sodio, fonofos, foramsulfuroan, forclorfenurona, formaldehído, formetanato, clorhidrato de formetanato, formotiona, formparanato, clorhidrato de formparanato, fosamina, fosamina-amonio, fosetilo, fosetil-aluminio, fosmetilano, fospirato, fostiazato, fostietano, frontalina, fuberidazol, fucaojing, fucaomi, funaihecaoling, fufentiourea, furalano, furalaxilo, furametrina, furametpir, furatiocarb, furcarbanilo, furconazol, furconazol-cis, furetrina, furfural, furilazol, furmeciclox, furofanato, furiloxifeno, gamma-cihalotrina, gamma-HCH , genit, ácido gibberélico, gibberelinas, gliftor, glufosinato, glufosinato-amonio, glufosinato-P, glufosinato-P-amonio, glufosinato-P-sodio, gliodina, glioxima, glifosato, glifosato-diamonio, glifosato-dimetilamonio, glifosato-isopropilamonio, glifosato-monoamonio, glifosato-potasio, glifosato-sesquisodio, glifosato-trimesio, glifosina, gossiplure, grandlure, griseofulvina, guazatina, acetatos de guazatina, halacrinato, halfenprox, halofenozida, halosafeno, halosulfurona, halosulfurona-metilo, haloxidina, haloxifop, haloxifop-etotilo, haloxifop-metilo, haloxifop-P, haloxifop-P-etotilo, haloxifop-P-metilo, haloxifop-sodio, HCH, hemel, hempa, HEOD, heptaclor, heptenofos, heptopargilo, heterofos, hexacloroacetona, hexaclorobenceno, hexaclorobutadieno, hexaclorofeno, hexaconazol, hexaflumurona, hexaflurato, hexalure, hexamida, hexazinona, hexiltiofos, hexitiazox, HHDN, holosulf, huancaiwo, huangcaoling, huanjunzuo, hidrametilnona, hidrargafeno, lima hidratada, cianuro de hidrógeno, hidropreno, himexazol, hiquincarb, IAA, IBA, icaridina, imazalilo, nitrato de imazalilo, sulfato de imazalilo, imazametabenz, imazametabenz-metilo, imazamox, imazamox-amonio, imazapic, imazapic-amonio, imazapir, imazapir-isopropilamonio, imazaquina, imazaquina-amonio, imazaquina-metilo, imazaquina-sodio, imazetapir, imazetapir-amonio, imazosulfurona, imibenconazol, imiciafos, imidacloprida, imidaclotiz, iminoctadina, triacetato de iminoctadina, trialbesilato de iminoctadina, imiprotrina, inabenfide, indanofano, indaziflam, indoxacarb, inezina, yodobonilo, yodocarb, yodometano, yodosulfurona, yodosulfurona-metilo, yodosulfurona-metil-sodio, iofensulfurona, iofensulfurono-sodio, ioxinilo, octanoato de ioxinilo, ioxinil-litio, ioxinil-sodio, ipazina, ipconazol, ipfencarbazona, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarb, iprimidam, ipsdienol, ipsenol, IPSP, isamidofos, isazofos, isobenzano, isocarbamida, isocarbofos, isocilo, isodrina, isofenfos, isofenfos-metilo, ¡solano, isometiozina, isonorurona, isopolinato, isoprocarb, isopropalina, isoprotiolano, isoproturona, isopirazam, isopirimol, isotioato, isotianilo, isourona, isovalediona, isoxabeno, isoxaclortol, isoxadifeno, isoxadifeno-etilo, isoxaflutol, isoxapirifop, isoxationa, ivermectina, izopanfos, japonilure, japotrinas, jasmolina I, jasmolina II, ácido jasmónico, jiahuangchongzong, jiajizengxiaolina, jiaxiangjunzhi, jiecaowan, jiecaoxi, jodfenfos, hormona juvenil I, hormona juvenil II, hormona juvenil III, kadetrina, karbutilato, karetazano, karetazano-potasio, kasugamicina, clorhidrato ide kasugamicina, kejunlina, kelevano, ketospiradox, ketospiradox-potasio, kinetina, kinopreno, kresoxim-metilo, kuicaoxi, lactofeno, lambda-Cihalotrina, latilure, arsenito de plomo, lenacilo, lepimectina, leptofos, lindano, lineatina, linurona, lirinfos, litlure, looplure, lufenurona, Ivdingjunzhi, Ivxiancaolina, litidationa, MAA, malationa, hidrazida maleica, malonobeno, maltodextrina, MAMA, mancobre, mancozeb, mandipropamida, maneb, matrina, mazidox, MCPA, MCPA-2-etilhexilo, MCPA-butotilo, MCPA-butilo, MCPA-dimetilamonio, MCPA-diolamina, MCPA-etilo, MCPA-isobutilo, MCPA-isoctilo, MCPA-isopropilo, MCPA-metilo, MCPA-Olamina, MCPA-potasio, MCPA-sodio, MCPA-tioetilo, MCPA-trolamina, MCPB, MCPB-etilo, MCPB-metilo, MCPB-sodio, mebenilo, mecarbam, mecarbinzida, mecarfona, mecoprop, mecoprop-2-etilhexilo, mecoprop-dimetilamonio, mecoprop-diolamina, mecoprop-etadilo, mecoprop-isoctilo, mecoprop-metilo, mecoprop-P, mecoprop-P-2-etilhexilo, mecoprop-P-dimetilamonio, mecoprop-P-isobutilo, mecoprop-potasio, mecoprop-P-potasio, mecoprop-sodio, mecoprop- trolamina, medimeform, medinoterb, acetato de medinoterb, medlure, mefenacet, mefenpir, mefenpir-dietilo, mefluiduro, mefluiduro-diolamina, mefluiduro-potasio, ácido megatomoico, menazona, mepanipirim, meperflutrina, mefenato, mefosfolano, mepiquat, cloruro de mepiquat, pentaborato de mepiquat, mepronilo, meptildinocap, cloruro mercúrico, óxido mercúrico, cloruro mercuroso, merfos, mesoprazina, mesosulfurona, mesosulfurona-metilo, mesotriona, mesulfeno, mesulfenfos, metaflumizona, metalaxilo, metalaxil-M, metaldehído, metam, metam-amonio, metamifop, metamitrona, metam-potasio, metam-sodio, metazaclor, metazosulfurona, metazoxolona, metconazol, metepa, metflurazona, metabenztiazurona, metacrifos, metalpropalina, metamidofos, metasulfocarb, metazol, metfuroxam, metidationa, metiobencarb, metiocarb, metiopirisulfurona, metiotepa, metiozolina, metiurona, metocrotofos, metometona, metomilo, metopreno, metoprotrina, metoquina-butilo, 6metotrina, metoxiclor, metoxifenozida, metoxifenona, afolato de metilo, bromuro de metilo, eugenol de metilo, yoduro de metilo, isotiocianato de metilo, metilacetofos, metilcloroformo, metildimrona, cloruro de metileno, benzoato de metilmercurio, diciandiamida de metilmercurio, pentaclorofenóxido de metilmercurio, metilneodecanamida, metiram, metobenzurona, metobromurona, metoflutrina, metolaclor, metolcarb, metominostrobina, metosulam, metoxadiazona, metoxurona, metrafenona, metribuzina, metsulfovax, metsulfurona, metsulfurona-metilo, mevinfos, mexacarbato, mieshuan, milbemectina, oxima de milbemicina, milneb, mipafox, mirex, MNAF, moguchun, molinato, molosultap, monalida, monisourona, ácido monocloroacético, monocrotofos, monolinurona, monosulfurona, éster de monosulfurona, monurona, monurona TCA, morfamquat, dicloruro de morfamquat, moroxidina, clorhidrato de moroxidina, morfotiona, morzida, moxidectina, MSMA, muscalure, miclobutanilo, miclozolina, N-(etilmercurio)-p-toluensulfonanilida, nabam, naftalofos, naled, naftaleno, naftalenacetamida, anhídrido naftálico, ácido naftoxiacético, naproanilida, napropamida, naptalam, naptalam-sodio, natamicina, neburona, niclosamida, niclosamida-olamina, nicosulfurona, nicotina, nifluridida, nipiraclofeno, nitenpiram, nitiazina, nitralina, nitrapirina, nitrilacarb, nitrofeno, nitrofluorfeno, nitrostireno, nitrotal-isopropilo, norbormida, norflurazona, nornicotina, norurona, novalurona, noviflumurona, nuarimol, OCH, éter octaclorodipropílico, octilinona, ofurace, ometoato, orbencarb, orfralure, orto-diclorobenceno, ortosulfamurona, orictalure, orisastrobina, orizalina, ostol, ostramona, oxabetrinilo, oxadiargilo, oxadiazona, oxadixilo, oxamato, oxamilo, oxapirazona, oxapirazona-dimolamina, oxapirazona-sodio, oxasulfurona, oxaziclomefona, oxin-cobre, ácido oxolínico, oxpoconazol, fumarato de oxpoconazol, oxicarboxina, oxidemetona-metilo, oxideprofos, oxidisulfotona, oxifluorfeno, oximatrina, oxitetraciclina, clorhidrato de oxitetraciclina, paclobutrazol, paichongding, para-diclorobenceno, paraflurona, paraquat, dicloruro de paraquat, dimetilsulfato de paraquat, parationa, parationa-metilo, parinol, pebulato, pefurazoato, ácido pelargónico, penconazol, pencicurona, pendimetalina, penflufeno, penflurona, penoxsulam, pentaclorofenol, pentanoclor, pentiopirad, pentmetrina, pentoxazona, perfluidona, permetrina, petoxamida, fenamacrilo, óxido de fenazina, fenisofam, fenkaptona, fenmedifam, fenmedifam-etilo, fenobenzurona, fenotrina, fenpróxido, fentoato, fenilmercuriurea, acetato de fenilmercurio, cloruro de fenilmercurio, derivado fenilmercúrico de pirocatecol, nitrato de fenilmercurio, salicilato de fenilmercurio, forato, fosacetim, fosalona, fosdifeno, fosfolano, fosfolano-metilo, fosglicina, fosmet, fosniclor, fosfamidona, fosfina, fosfocarb, fósforo, fostina, foxim, foxim-metilo, ftalida, picloram, picloram-2-etilhexilo, picloram-isoctilo, picloram-metilo, picloram-olamina, picloram-potasio, picloram-trietilamonio, picloram-tris(2-hidroxipropil)amonio, picolinafeno, picoxistrobina, pindona, pindona-sodio, pinoxadeno, piperalina, butóxido de piperonilo, cicloneno de piperonilo, piperofos, piproctanilo, bromuro de piproctanilo, piprotal, pirimetafos, pirimicarb, pirimioxifos, pirimifos-etilo, pirimifos-metilo, plifenato, policarbamato, polioxinas, polioxorim, polioxorim-zinc, politialano, arsenito de potasio, azida de potasio, cianato de potasio, gibberelato de potasio, naftenato de potasio, polisulfuro de potasio, tiocianato de potasio, a-Naftalenacetato de potasio, pp'-DDT, praletrina, precoceno I, precoceno II, precoceno III, pretilaclor, primidofos, primisulfurona, primisulfurona-metilo, probenazol, procloraz, procloraz-manganeso, proclonol, prociazina, procimidona, prodiamina, profenofos, profluazol, profluralina, proflutrina, profoxidim, proglinazina, proglinazina-etilo, prohexadiona, prohexadiona-calcio, prohidrojasmona, promacilo, promecarb, prometona, prometrina, promurit, propaclor, propamidina, diclorhidrato de propamidina, propamocarb, clorhidrato de propamocarb, propanilo, propafos, propaquizafop, propargita, propartrina, propazina, propetanfos, profam, propiconazol, propineb, propisoclor, propoxur, propoxicarbazona, propoxicarbazona-sodio, propilisoma, propirisulfurona, propizamida, proquinazida, prosuler, prosulfalina, prosulfocarb, prosulfurona, protidationa, protiocarb, clorhidrato de protiocarb, protioconazol, protiofos, protoato, protrifenbute, proxano, proxano-sodio, prinaclor, pidanona, pimetrozina, piracarbolida, piraclofos, piraclonilo, piraclostrobina, piraflufeno, piraflufeno-etilo, pirafluprol, piramat, pirametostrobina, piraoxistrobina, pirasulfotol, pirazolinato, pirazofos, pirazosulfurona, pirazosulf urona-etilo, pirazotiona, pirazoxifeno, piresmetrina, piretrina I, piretrina II, piretrinas, piribambenz-isopropilo, piribambenz-propilo, piribencarb, piribenzoxim, piributicarb, piriclor, piridabeno, piridafol, piridalilo, piridafentiona, piridato, piridinitrilo, pirifenox, pirifluquinazona, piriftalida, pirimetanilo, pirimidifeno, piriminobac, piriminobac-metilo, pirimisulfano, pirimitato, pirinurona, piriofenona, piriprol, piripropanol, piriproxifeno, piritiobac, piritiobac-sodio, pirolano, piroquilona, piroxasulfona, piroxsulam, piroxiclor, piroxifur, quassia, quinacetol, sulfato de quinacetol, quinalfos, quinalfos-metilo, quinazamida, quinclorac, quinconazol, quinmerac, quinoclamina, quinonamida, quinotiona, quinoxifeno, quintiofos, quintoceno, quizalofop, quizalofop-etilo, quizalofop-p, quizalofop-P-etilo, quizalofop-P-tefurilo, quwenzhi, quiingding, rabenzazol, rafoxanida, rebemida, resmetrina, rhodetanilo, rhodojaponina-lll, ribavirina, rimsulfurona, rotenona, riania, saflufenacilo, saijunmao, saisentong, salicilanilida, sanguinarina, santonina, escradano, escilirosida, sebutilazina, secbumetona, sedaxano, selamectina, semiamitraz, cloruro de semiamitraz, sesamex, sesamolina, setoxidim, shuangjiaancaolin, sidurona, siglure, silafluofeno, silatrano, gel de sílice, siltiofam, simazina, simeconazol, simetona, simetrina, sintofeno, SMA, S-metolaclor, arsenito de sodio, azida de sodio, clorato de sodio, fluoruro de sodio, fluoroacetato de sodio, hexafluorosilicato de sodio, naftenato de sodio, ortofenilfenóxido de sodio, pentaclorofenóxido de sodio, polisulfuro de sodio, tiocianato de sodio, o naftalenacetato de sodio, sofamida, espinetoram, espinosad, espirodiclofeno, espiromesifeno, espirotetramato, espiroxamina, estreptomicina, sesquisulfato de estreptomicina, estricnina, sulcatol, sulcofurona, sulcofurona-sodio, sulcotriona, sulfalato, sulfentrazona, sulfiram, sulfluramida, sulfometurona, sulfometurona-metilo, sulfosulfurona, sulfotep, sulfoxaflor, sulfóxido, sulfoxima, azufre, ácido sulfúrico, fluoruro de sulfurilo, sulglicapina, sulprofos, sultropeno, swep, fau-fluvalinato, tavrona, tazimcarb, TCA, TCA-amonio, TCA-calcio, TCA-etadilo, TCA-magnesio, TCA-sodio, TDE, tebuconazol, tebufenozida, tebufenpirad, tebufloquina, tebupirinfos, tebutam, tebutiurona, tecloftalam, tecnaceno, tecoram, teflubenzurona, teflutrina, tefuriltriona, tembotriona, temefos, tepa, TEPP, tepraloxidim, teraletrina, terbacilo, terbucarb, terbuclor, terbufos, terbumetona, terbutilazina, terbutrina, tetciclacis, tetracloroetano, tetraclorvinfos, tetraconazol, tetradifona, tetraflurona, tetrametrina, tetrametilflutrina, tetramina, tetranactina, tetrasul, sulfato de talio, tenilclor, teta-cipermetrina, tiabendazol, tiacloprida, tiadifluor, tiametoxam, tiapronilo, tiazaflurona, tiazopir, ticrofos, ticiofeno, tidiazimina, tidiazurona, tiencarbazona, tiencarbazona-metilo, tifensulfurona, tifensulfurona-metilo, tifluzamida, tiobencarb, tiocarboxima, tioclorfenfim, tiociclam, clorhidrato de tiociclam, oxalato de tiociclam, tiodiazol-cobre, tiodicarb, tiofanox, tiofluoximato, tiohempa, tiomersal, tiometona, tionazina, tiofanato, tiofanato-metilo, tioquinox, tiosemicarbazida, tiosultap, tiosultap-diamonio, tiosultap-disodio, tiosultap-monosodio, tiotepa, tiram, turingiensina, tiadinilo, tiaojiean, tiocarbazilo, tioclorim, tioximida, tirpato, tolclofos-metilo, tolfenpirad, tolilfluanida, acetato de tolilmercurio, topramezona, tralcoxidim, tralocitrina, tralometrina, tralopirilo, transflutrina, transpermetrina, tretamina, triacontanol, triad imefona, triadimenol, triafamona, tri-alato, triamifos, triapentenol, triarateno, triarimol, triasulfurona, triazamato, triazbutilo, triaziflam, triazofos, triazóxido, tribenurona, tribenurona-metilo, tribuios, óxido de tributilestaño, tricamba, triclamida, triclorfona, triclormetafos-3, tricloronato, triclopir, triclopir-butotilo, triclopir-etilo, triclopir-trietilamonio, triciclazol, tridemorf, tridifano, trietazina, trifenmorf, trifenofos, trifloxistrobina, trifloxisulfurona, trifloxisulfurona-sodio, triflumizol, triflumurona, trifluralina, triflusulfurona, triflusulfurona-metilo, trifop, trifop-metilo, trifopsime, triforina, trihidroxitriazina, trimedlure, trimetacarb, trimeturona, trinexapac, trinexapac-etilo, tripreno, tripropindano, triptolida, tritac, triticonazol, tritosulfurona, trunc-call, uniconazol, uniconazol-p, urbacide, uredepa, valerato, validamicina, valifenalato, valona, vamidotiona, vangard, vaniliprol, vernolato, vinclozolina, warfarina, warfarina-potasio, warfarina-sodio, xiaochongliulina, xinjunan, xiwojunan, XMC, xilaclor, xilenoles, xililcarb, iishijing, zarilamida, zeatina, zengxiaoan, zeta-cipermetrina, naftenato de zinc, fosfuro de zinc, tiazol de zinc, zineb, ziram, zolaprofos, zoxamida, zuomihuanglong, a-clorohidrina, a-ecdisona, a-multistriatina y ácido a-Naftalenacético. Para mayor información, consultar el "COMPENDIUM OF PESTICIDE COMMON ÑAMES" ubicado en http://www.alanwood.net/pesticides/index.html. También consultar "THE PESTICIDE MANUAL" 14a Edición, editado por C D S Tomlin, copyright 2006 de British Crop Production Council o sus ediciones anteriores o más recientes.
BIOPESTICIDAS Las moléculas de Fórmula Uno también se pueden usar en combinación (como en una mezcla de composiciones o una aplicación simultánea o secuencial) con uno o varios biopesticidas. La expresión "biopesticida" se usa para agentes de control de plagas biológicas microbianas que se aplican de una manera similar a los pesticidas químicos. Comúnmente son bacterianos, pero también son ejemplos de agente de control fúngico, incluyendo Trichoderma spp. y Ampelomyces quisqualis (un agente de control para mildiu polvoriento de vid). Bacillus subtilis se usan para controlar patógenos de plantas. Las malezas y roedores también se han controlado con agentes microbianos. Un ejemplo insecticida bien conocido es Bacillus thuringiensis, una enfermedad bacteriana de Lepidoptera, Coleóptera y Díptera. Como tiene un pequeño efecto sobre otros organismos, se considera más beneficioso para el medio ambiente que los pesticidas sintéticos. Los insecticidas biológicos incluyen productos una base de: 1. hongos entomopatogénicos (por ejemplo, Metarhizium anisopliae); 2. nematodos entomopatogénicos (por ejemplo, Steinernema feltiae); y 3. virus entomopatogénicos (por ejemplo, Cydia pomonella granulovirus). Otros ejemplos de organismos entomopatogénicos incluyen, pero sin limitación, baculovirus, bacterias y otros organismos procariotas, hongos, protozoos y Microsproridia. Los insecticidas biológicamente derivados incluyen, pero sin limitación, rotenona, veratridina, así como toxinas microbianas; variedades de plantas tolerantes o resistentes a insectos; y organismos modificados por tecnología de ADN recombinante para producir insecticidas o para transmitir una propiedad de resistencia a insectos al organismo genéticamente modificado. En una modalidad, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar con uno o varios biopesticidas en el área de tratamientos de semillas y correctores del suelo. The Manual of Biocontrol Agents da una reseña de productos insecticidas biológicos disponibles (y otros productos de control biológicos). Copping L.G. (ed.) (2004). The Manual of Biocontrol Agents (anteriormente, Biopesticide Manual) 3rd Edition. British Crop Production Council (BCPC), Farnham, Surrey, Reino Unido. OTROS COMPUESTOS ACTIVOS Las moléculas de Fórmula Uno también se pueden usar en combinación (como en una mezcla de composiciones o una aplicación simultánea o secuencial) con uno o varios de los siguientes: 1. 3-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-4-hidroxi-8-oxa-1 -azaespiro[4,5]dec-3-en-2-ona; 2. 3-(4'-cloro-2,4-dimetil[1 , 1 '-bifenil]-3-il)-4-hidroxi-8-oxa-1 -azaespiro[4,5]dec-3-en-2-ona; 3. 4-[[(6-cloro-3-piridinil)metil]metilamino]-2(5H)-furanona; 4. 4-[[(6-cloro-3-piridinil)metil]ciclopropilamino]-2(5H)-furanona; 5. 3-cloro-N2-[(1S)-1-metil-2-(metilsulfonil)etil]-N1-[2-metil-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]fenil]-1 ,2-bencendicarboxamida; 6. 2-ciano-A/-etil-4-fluoro-3-metoxi-bencensulfonamide; 7. 2-ciano-/V-etil-3-metoxi-bencensulfonamida; 8. 2-ciano-3-difluorometoxi-A/-etil-4-fluoro-bencensulfonamida; 9.2-ciano-3-fluorometoxi-A/-etil-bencensulfonamida; 10. 2-ciano-6-fluoro-3-metoxi-N, /V-dimetil-bencensulfonamida; 11. 2-ciano-A/-etil-6-fluoro-3-metoxi-/V-metil-bencensulfonamida; 12.2-ciano-3-difluorometoxi-N,/V-dimetilbencensulfon-amida; 13. 3-(difluorometil)-N-[2-(3,3-dimetilbutil)fenil]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida; 14. A/-etil-2,2-dimetilpropionamida-2-(2,6-dicloro-a,a,a-trifluoro-P-tolil)hidrazona; 15. A/-etil-2,2-dicloro-1 -metilciclopropan-carboxamida-2-(2,6-dicloro-a,a,a-trifluoro-P-tolil)hidrazonanicotina; 16. S-metiltiocarbonato de 0-{(E-)-[2-(4-cloro-fenil)-2-ciano-1 -(2-trifluorometilfenil)-vinilo]}; 17. (E)- 1-[(2-cloro-1 ,3-tiazol-5-ilmetil)]-N2-ciano-N 1 -metilacetamidina; 18. 1 -(6-cloropiridin-3-ilmetil)-7-metil-8-Nitro-1 ,2,3,5,6.7- hexahidro-imidazo[1 ,2-a]piridin-5-ol; 19. 4-[4-clorofenil-(2-butilidin-hidrazono)metil)]fenil mesilato; y 20. N-etil-2,2-dicloro-1-metilciclopropancarboxamida-2-(2,6-dicloro-a/ra.a/fa, a/fa-trifluoro-P-tolil)h id razona.
MEZCLAS SINÉRGICAS Las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar con ciertos compuestos activos para formar mezclas sinérgicas donde el modo de acción de tales compuestos en comparación con el modo de acción de las moléculas de Fórmula Uno son iguales, similares o diferentes. Los ejemplos de los modos de acción incluyen, pero sin limitación: inhibidor de acetilcolinesterasa; modulador del canal de sodio; modulador de la biosíntesis de quitina; GABA y antagonista del canal de cloruro regulado con glutamato; GABA y agonista del canal de cloruro regulado con glutamato; agonista del receptor de acetilcolina; antagonista del receptor de acetilcolina; inhibidor de MET I; inhibidor de ATPasa estimulado con Mg; receptor nicotínico de acetilcolina; disruptor de membrana del intestino medio; disruptor de la fosforilación oxidativa y receptor de rianodina (RiRs). En general, las relaciones en peso de las moléculas de Fórmula Uno en una mezcla sinérgica con otro compuesto son de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10. en otra modalidad, de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5 y en otra modalidad, de aproximadamente 3:1 y en otra modalidad, de aproximadamente 1:1.
FORMULACIONES Un pesticida raramente es apropiado para la aplicación en su forma pura. Usualmente es necesario añadir otras sustancias, de modo que el pesticida se pueda usar en la concentración requerida y en una forma apropiada, permitiendo una facilidad de aplicación, manipulación, almacenamiento y máxima actividad pesticida. Así, los pesticidas se formulan, por ejemplo, en cebos, emulsiones concentradas, polvillos, concentrados emulsionables, fumigantes, geles, gránulos, microencapsulaciones, tratamientos de semillas, concentrados en suspensión, suspoemulsiones, comprimidos, líquidos solubles en agua, gránulos dispersables en agua o fluidos secos, polvos humectables y soluciones de volumen ultrabajo. Para mayor información acerca de los tipos de formulación, ver "Catalogue of Pesticide Formulation Types and International Coding System" Technical Monograph n°2, 5a Edición de CropLife International (2002).
Los pesticidas se aplican más frecuentemente como suspensionss o emulsiones acuosas a partir de formulaciones concentradas de tales pesticidas. Estas formulaciones solubles en agua, suspendibles en agua o emulsionables son sólidas, usualmente conocidos como polvos humectables o gránulos dispersables en agua o líquidos usualmente conocidos como concentrados emulsionables o suspensiones acuosas. Los polvos humectables, que se pueden compactar para formar gránulos dispersables en agua, comprenden una mezcla íntima del pesticida, un portador y tensioactivos. La concentración del pesticida es usualmente de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 90% en peso. El portador usualmente está seleccionado de entre arcillas de attapulgita, arcillas de montmorillonita, tierras de diatomeas o silicatos purificados. Los tensioactivos efectivos, que comprenden de aproximadamente el 0.5% a aproximadamente el 10% del polvo humectable, se hallan entre las ligninas sulfonadas, naftalensulfonatos condensados, naftalensulfonatos, alquilbencensulfonatos, sulfatos de alquilo y tensioactivos no iónicos como aductos de óxido de etileno de alquilfenoles.
Los concentrados emulsionables de pesticidas comprenden una concentración conveniente de un pesticida, como de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 gramos por litro de líquido disuelto en un portador que es ya sea un solvente miscible en agua o una mezcla de solvente orgánico no miscible en agua y emulsionantes. Los solventes orgánicos de utilidad incluyen compuestos aromáticos, en especial xilenos y fracciones de petróleo, en especial las porciones de petróleo naftalénicas y olefínicas de alto punto de ebullición como nafta aromática pesada. Otros solventes orgánicos también se pueden usar, como los solventes terpénicos incluyendo derivados de colofonia, cetonas alifáticas como ciclohexanona y alcoholes complejos como 2-etoxietanol. Los emulsionantes apropiados para concentrados emulsionables se seleccionan para tensioactivos aniónicos y no iónicos convencionales.
Las suspensiones acuosas comprenden suspensiones de pesticidas insolubles en agua dispersos en un portador acuoso en una concentración en el rango de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 50% en peso. Las suspensiones se preparan moliendo finamente el pesticida y mezclándolo vigorosamente en un portador compuesto por agua y tensioactivos. Los ingredientes, como sales inorgánicas y gomas sintéticas o naturales también se pueden añadir, para incrementar la densidad y la viscosidad del portador acuoso. A menudo es más efectivo moler y mezclar el pesticida al mismo tiempo preparando la mezcla acuosa y homogeneizándola en un implemento como un molino de arena, molino de bolas o homogeneizador de tipo pistón.
Los pesticidas también se pueden aplicar como composiciones granulares que son de utilidad en particular para aplicaciones en el suelo. Las composiciones granulares contienen usualmente de aproximadamente el 0.5% a aproximadamente el 10% en peso del pesticida, disperso en un portador que comprende arcilla o una sustancia similar. Estas composiciones se preparan usualmente disolviendo el pesticida en un solvente apropiado y aplicándolo en un portador granular que se preformó a un tamaño de partícula apropiado, en el rango de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 3 mm. Estas composiciones también se pueden formular preparando una masa o pasta del portador y compuesto y picando y secando para obtener el tamaño de partícula granular deseada.
Los polvillos que contienen un pesticida se preparan mezclando íntimamente el pesticida en forma pulverulenta con un portador agrícola en polvo apropiado, como arcilla de caolín, roca volcánica molida, y similares. Los polvos pueden contener apropiadamente de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 10% del pesticida. Se pueden aplicar como un recubrimiento de semilla como una aplicación de follaje con una máquina sopladora de polvos.
Es igualmente práctico aplicar un pesticida en forma de una solución en un solvente orgánico apropiado, usualmente aceite de petróleo, como los aceites de pulverización, que se usan ampliamente en química agrícola.
Los pesticidas también se pueden aplicar en forma de una composición en aerosol. En estas composiciones, el pesticida se disuelve o dispersa en un portador, que es una mezcla propelente que genera presión. La composición en aerosol se envasa en un recipiente del que se dispensa la mezcla a través de una válvula atomizadora.
Los cebos pesticidas se forman cuando el pesticida se mezcla con alimento o un atrayente o ambos. Cuando las plagas comen del cebo, también consumen el pesticida. Los cebos pueden tomar la forma de gránulos, geles, polvos fluidos, líquidos o sólidos. Se pueden usar en escondites de plagas.
Los fumigantes son pesticidas que tienen una presión de vapor relativamente alta, y, así pueden existir como un gas en concentraciones suficientes para matar plagas en suelos o espacios cerrados. La toxicidad del fumigante es proporcional a su concentración y el tiempo de exposición. Se caracterizan por una buena capacidad de difusión y actúan penetrando en el sistema respiratorio de la plaga o al ser absorbido a través de la cutícula de la plaga. Los fumigantes se aplican para controlar las plagas en productos almacenados en láminas a prueba de gas, en ambientes estancos al gas o edificios o en cámaras especiales.
Los pesticidas se pueden microencapsular suspendiendo las partículas o gotas pesticidas en polímeros plásticos de diversos tipos. Al alterar la química del polímero o al cambiar los factores en el procesamiento, las microcápsulas se pueden formar en diferentes tamaños, solubilidad, espesor de la pared y grados de penetrabilidad. Estos factores dominan la velocidad con la que se libera el ingrediente activo que, a su vez, afecta el rendimiento residual, velocidad de acción y olor del producto.
Los concentrados en solución oleosos se preparan disolviendo el pesticida en un solvente que mantendrá el pesticida en solución. Las soluciones oleosas de un pesticida usualmente proporcionan un derribamiento y muerte de las plagas más rápidos que otras formulaciones debido a los solventes en sí que tienen acción pesticida y la disolución de la cobertura cerosa del integumento aumentando la velocidad de captación del pesticida. Otras ventajas de las soluciones oleosas incluyen mejor estabilidad de almacenamiento, mejor penetración de grietas y mejor adhesión a superficies grasosas.
Otra modalidad es una emulsión de aceite en agua, en donde la emulsión comprende glóbulos oleosos que se proporcionan cada uno con un recubrimiento cristalino líquido laminar y se dispersan en una fase acuosa, en donde cada glóbulo oleoso comprende al menos un compuesto que es agrícolamente activo y se recubre individualmente con una capa monolaminar u oligolaminar que comprende: (1) al menos un agente tensíoactivo lipofílico no iónioco, (2) al menos un agente tensíoactivo hidrofílico no iónico y (3) al menos un agente tensíoactivo iónico, en donde los glóbulos tienen un diámetro de partícula medio de menos de 800 nanómetros. Más información acerca de la modalidad se describe en la publicación de patente U.S. 20070027034 publicada el 1 de febrero de 2007, que tiene el número de serie de aplicación de patente 11/495.228. Para facilidad de uso, esta modalidad se denominará "OIWE".
Para mayor información, consultar "Insect Pest Management" 2a Edición de D. Dent, copyright CAB International (2000). Además, para mayor información detallada, consultar "Handbook of Pest Control - The Behavior, Life History and Control of Household Pests" de Arnold Mallis, 9a Edición, copyright 2004 de GIE Media Inc.
OTROS COMPONENTES DE FORMULACIÓN En general, si se usan las moléculas descritas en la Fórmula Uno en una formulación, esta formulación también puede contener otros componentes. Estos componentes incluyen, pero sin limitación (esta es una lista no exhaustiva y no mutuamente exclusiva), humectantes, dispersantes, espesantes, penetrantes, amortiguadores, agentes secuestrantes, agentes de reducción de desviación, agentes de compatibilidad, agentes antiespumantes, agentes de limpieza y emulsionantes. Algunos componentes se describen a continuación.
Un agente humectante es una sustancia que, cuando se añade un líquido, aumenta el poder de dispersión o de penetración del líquido, reduciendo la tensión interfacial entre el líquido y la superficie sobre la que se dispersa. Los agentes humectantes se usan para dos funciones principales en formulaciones agroquímicas: durante el procesamiento y la fabricación para aumentar la tasa de humectación de la potencias en agua para preparar concentrados para líquidos solubles concentrados en suspensión; y durante la mezcla de un producto con agua en un tanque de pulverización para reducir el tiempo de humectación de polvos humectables y para mejorar la penetración de agua en gránulos dispersables en agua. Los ejemplos de agentes humectantes usados en formulaciones en polvo humectables, concentrados en suspensión y gránulos dispersables en agua son: laurilsulfato sódico; dioctilsu Ifosuccinato de sodio; etoxilatos de alquilfenol; y etoxilatos de alcohol alifáticos.
Un agente de dispersión es una sustancia que se adsorbe en la superficie de las partículas y ayuda a preservar el estado de dispersión de las partículas y evita que se reagreguen. Los agentes de dispersión se añaden a formulaciones agroquímicas para facilitar la dispersión y la suspensión durante la fabricación y para asegurar que las partículas se redispersen en agua en un tanque de pulverización. Se usan ampliamente en polvos humectables, concentrados en suspensión y gránulos dispersables en agua. Los tensioactivos que se usan como agentes dispersantes tienen la capacidad de adsorberse fuertemente en la superficie de una partícula y proporcionan una barrera cargada o esférica para reagregación de partículas. Los tensioactivos más comúnmente usados son aniónicos, no iónicos o mezclas de los dos tipos. Para formulaciones humectables en polvo, los agentes dispersantes más comunes son lignosulfonatos de sodio. Para los concentrados en suspensión, se obtienen muy buena adsorción y estabilización usando polielectrolitos, como condensados de naftalensulfonato de sodio y formaldehído. También se usan fosfato ésteres de triestirilfenol etoxilato. A veces se combinan no iónicos como condensados de óxido de alquilariletileno y copolímeros de bloque de EO-PO con aniónicos como agentes dispersantes para concentrados en suspensión. En los años recientes, se han desarrollado nuevos tipos de tensioactivos poliméricos de muy alto peso molecular como agentes dispersantes. Tienen estructuras hidrofóbicas muy largas y una gran cantidad de cadenas de óxido de etileno que forman los "dientes" de un tensioactivo en "peine". Estos polímeros de alto peso molecular pueden dar una estabilidad a largo plazo muy buena a concentrados en suspensión porque las estructuras hidrofóbicas tienen muchos puntos de anclaje en las superficies de las partículas. Los ejemplos de agentes de dispersión usados en las formulaciones agroquímicas son: lignosulfonatos de sodio; condensados de naftalensulfonato de sodio y formaldehído; fosfato ésteres de triestirilfenol etoxilato; etoxilatos de alcohol alifático; etoxilatos de alquilo; copolímeros de bloque de EO-PO; y copolímeros de injerto.
Un agente emulsionante es una sustancia que estabiliza una suspensión de gotas de una fase líquida en otra fase líquida. Sin el agente emulsionante, los dos líquidos se separarán en dos fases líquidas no miscibles. Las mezclas de emulsionantes más comúnmente usadas contienen alquilfenol o alcohol alifático con doce o más unidades de óxido de etileno y la sal de calcio soluble en aceite de ácido dodecilbencensulfónico. Un rango de equilibrio de valores de hidrofilia-lipofilia ("HLB", por sus siglas en inglés) de 8 a 18 proporcionará normalmente emulsiones bien estables. La estabilidad en emulsión se puede mejorar a veces por adición de una pequeña cantidad de un tensioactivo copolimérico de bloque de EO-PO.
Un agente solubilizante es un tensioactivo que formará micelas en agua en concentraciones superiores a la concentración crítica de micelas. Las micelas son capaces de disolver o solubilizar materiales insoluble en agua dentro de la parte hidrofóbica de la micela. Los tipos de tensioactivos usualmente usados para solubilización son no iónicos, monooleatos de sorbitano, etoxilatos de monooleato de sorbitano y ésteres de oleato de metilo.
Los tensioactivos se usan a veces, ya sea solos con otros aditivos como aceites minerales o vegetales como adyuvantes de mezclas en tanque para pulverizar, para mejorar el rendimiento biológico del pesticida en el blanco. Los tipos de tensioactivos uados para el biorrendimiento dependen en general de la naturaleza y el modo de acción del pesticida. Sin embargo, a veces son no iónicos como: etoxilatos de alquilo; etoxilatos de alcohol alifático lineal; etoxilatos de amina alifática.
Un portador o diluyente en una formulación agrícola es un material añadido al pesticida para dar un producto de la potencia requerida. Los portadores son usualmente materiales con altas capacidades de absorción, mientras que los diluyentes son usualmente materiales con bajas capacidades de absorción. Los portadores y diluyentes se usan en la formulación de polvos, polvos humectables, gránulos y gránulos dispersables en agua.
Los solventes orgánicos se usan principalmente en la formulación de concentrados emulsionables, emulsiones de aceite en agua, suspoemulsiones y formulaciones de volumen ultrabajo y, en menor grado, formulaciones granulares. A veces, se usan mezclas de solventes. Los primeros grupos de solventes principales son aceites parafínicos alifáticos como querosén o parafinas refinadas. El segundo grupo principal (y el más común) comprende los solventes aromáticos como xileno y fracciones de mayor peso molecular de solventes aromáticos C9 y C10. Los hidrocarbonos clorados son de utilidad como cosolventes para evitar la cristalización de pesticidas cuando la formulación se emulsiona en agua. Los alcoholes a veces se usan como cosolventes para incrementar el polvo solvente. Otros solventes pueden incluir aceites vegetales, aceites de semillas y ésteres de aceites vegetales y de semillas.
Los agentes espesantes o gelantes se usan principalmente en la formulación de concentrados en suspensión, emulsiones y suspoemulsiones para modificar la reologia o propiedades de flujo del líquido y para evitar la separación y el depósito de las partículas dispersas o las gotas. Los agentes espesantes, gelantes y antisedimentante entran, en general, en dos categorías, a saber, particulados insolubles en agua y polímeros solubles en agua. Es posible producir formulaciones concentradas en suspensión usando arcillas y sílices. Los ejemplos de estos tipos de materiales, incluyen, pero sin limitación, montmorillonita, bentonita, silicato de magnesio y aluminio y attapulgita. Los polisacáridos solubles en agua se han usado como agentes espesantes-gelantes durante varios años. Los tipos de polisacáridos más comúnmente usados son extractos naturales de semillas y algas marinas o son derivados sintéticos de celulosa. Los ejemplos de estos tipos de materiales incluyen, pero sin limitación, goma guar; goma de algarroba; carragenano; alginatos; metilcelulosa; carboximetilcelulosa de sodio (SCMC, por sus siglas en inglés); hldroxietilcelulosa (HEC, por sus siglas en inglés). Otros tipos de agentes antisedimentantes se basan en almidones modificados, poliacrilatos, alcohol polivinílico y óxido de polietileno. Otro agente antisedimentante bueno es goma xantan.
Los microorganismos pueden causar el deterioro de los productos formulados. En consecuencia, los agentes conservantes se usan para eliminar o reducir su efecto. Los ejemplos de estos agentes incluyen, pero sin limitación: ácido propiónico y su sal de sodio; ácido sórbico y sus sales de sodio o de potasio; ácido benzoico y su sal de sodio; sal de sodio de ácido p-hidroxibenzoico; p-hidroxibenzoato de metilo; y 1,2-benzisotiazolin-3-ona (BIT, por sus siglas en inglés).
La presencia de tensioactivos a menudo causa que las formulaciones una base de agua se espumen durante las operaciones de mezcla en la producción y en la aplicación a través de un tanque de pulverización. A fin de reducir la tendencia al espumado, los agentes antiespumado se añaden a menudo durante la etapa de producción o antes del envasado en botellas. En general, hay dos tipos de agentes antiespumantes, a saber, siliconas y no siliconas. Las siliconas son usualmente emulsiones acuosas de dimetilpolisiloxano, mientras que los agentes antiespumantes no siliconados son aceites insolubles en agua, como octanol y nonanol o sílice. En ambos casos, la función del agente antiespumante consiste en desplazar el tensioactivo de la interfase de aire-agua.
Los agentes "verdes" (por ejemplo, adyuvantes, tensioactivos, solventes) pueden reducir la huella ambiental de las formulaciones de protección de cultivos. Los agentes verdes son biodegradables y en general se derivan de fuentes naturales y/o sostenibles, por ejemplo, fuentes vegetales y animales. Los ejemplos específicos son: aceites vegetales, aceites de semillas y sus ésteres, también poliglucósidos de alquilo alcoxilados.
Para mayor información, ver "Chemistry and Technology of Agrochemical Formulations" editado por D A. Knowles, copyright 1998 de Kluwer Academic Publishers. Ver también "Insecticides in Agriculture and Environment - Retrospects and Prospects" de A.S. Perry, I. Yamamoto, I. Ishaaya y R. Perry, copyright 1998 de Springer-verlag.
PLAGAS En general, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar plagas, por ejemplo, escarabajos, tijeretas, cucarachas, moscas, áfidos, queresas, moscas blancas, saltahojas, hormigas, avispas, termitas, polillas, mariposas, piojos, saltamontes, langostas, grillos, pulgas, trípidos, tisanuros, ácaros, garrapatas, nematodos y sinfilanos.
En otra modalidad, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar plagas en el filo Nematoda y/o Artropoda.
En otra modalidad, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar plagas en el subfilo Chelicerata, Myriapoda, y/o Hexapoda.
En otra modalidad, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar plagas en las clases de Arachnida, Symphyla y/o Insecta.
En otra modalidad, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar plagas del Orden Anoplura. Una lista no exhaustiva de los género particular incluye, pero sin limitación, Haematopinus spp., Hoplopleura spp., Linognathus spp., Pediculus spp., y Polyplax spp. Una lista no exhaustiva de especies particulares incluye, pero sin limitación, Haematopinus suis, Linognathus setosus, Linognathus ovillus, Pediculus humanus capitis, Pediculus humanus humanus, y Pthirus pubis.
En otra modalidad, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar plagas en el Orden Coleóptera. Una lista no exhaustiva de géneros particulares incluye, pero sin limitación, Acanthoscelides spp., Agriotes spp ., Anthonomus spp., Apion spp., Apogonia spp., Aulacophora spp., Bruchus spp., Cerosterna spp., Cerotoma spp., Ceutorhynchus spp., Chaetocnema spp., Colaspis spp., Ctenicera spp., Curculio spp., Cyclocephala spp., Diabrotica spp., Hypera spp., Ips spp., Lyctus spp., Megascelis spp., Meligethes spp ., Otiorhynchus spp ., Pantomorus s pp ., Phyllophaga spp ., Phyllotreta spp ., Rhizotrogus spp ., Rhynchites spp ., Rhynchophorus spp ., Scolytus spp ., Sphenophorus spp ., Sitophilus spp ., y Tribolium spp . U na l ista no exha ustiva de especies particu la res i n cl uye, pero si n l im itación , Acanthoscelides obtectus, Agrilus planipennis, Anoplophora glabripennis, Anthonomus grandis, Ataenius spretulus, A tomaria linearis, Bothynoderes punctiventris, Bruchus pisorum, Callosobruch us maculatus, Carpophilus hemipterus, Cassida vittata, Cerotoma trifurcata, Ceutorhynchus assimilis, Ceutorhynchus napi, Conoderus scalaris, Conoderus stigmosus, Conotrachelus nenuphar, Cotinis nítida, Crioceris asparagi, Cryptolestes ferrugineus, Cryptolestes pusillus, Cryptolestes turcicus, Cylindrocopturus adspersus, Deporaus marginatus, Dermestes lardarius, Dermestes maculatus, Epilachna varivestis, Faustinus cubae, Hylobius pales, Hypera postica, Hypothenemus hampei, Lasioderma serricorne, Leptinotarsa decemlineata, Liogenys fuscus, Liogenys suturalis, Lissorhoptrus oryzophilus, Maecolaspis joliveti, Melanotus communis, Meligethes aeneus, Melolontha melolontha, Oberea brevis, Oberea linearis, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus mercator, Oryzaephilus surinamensis, Oulema melanopus, Oulema oryzae, Phyllophaga cuyabana, Popillia japónica, Prostephanus truncatus, Rhyzopertha dominica, , Sitona lineatus, Sitophilus granarius, Sitophilus oryzae, Sitophilus zeamais, Stegobium paniceum, Tribolium castaneum, Tribolium confusum, Trogoderma variabile, y Zabrus tenebrioides.
En otra modalidad, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar plagas del Orden Dermaptera.
En otra modalidad, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar plagas del Orden Blattaria. Una lista no exhaustiva de especies particulares incluye, pero sin limitación, Blattella germánica, Blatta orientalis, Parcoblatta pennsylvanica, Periplaneta americana, Periplaneta australasiae, Periplaneta brunnea, Periplaneta fuliginosa, Pycnoscelus surinamensis, y Supella longipalpa.
En otra modalidad, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar plagas del Orden Díptera. Una lista no exhaustiva de géneros particulares incluye, pero sin limitación, Aedes spp., Agromyza spp., Anastrepha spp., Anopheles spp., Bactrocera spp., Ceratitis spp., Chrysops spp., Cochliomyia spp., Contarinia spp., Culex spp., Dasineura spp., Delia spp., Drosophila spp., Fannia spp., Hylemyia spp., Liriomyza spp., Musca spp., Phorbia spp., Tabanus spp., y Típula spp. Una lista no exhaustiva de especies particulares incluye, pero sin limitación, Agromyza frontella, Anastrepha suspensa, Anastrepha ludens, Anastrepha obliqa, Bactrocera cucurbitae, Bactrocera dorsalis, Bactrocera invadens, Bactrocera zonata, Ceratitis capitata, Dasineura brassicae, Delia platura, Fannia canicularis, Fannia scalaris, Gasterophilus intestinalis, Gracillia perseae, Haematobia irritans, Hypoderma lineatum, Liriomyza brassicae, Melophagus ovinus, Musca autumnalis, Musca domestica, Oestrus ovis, Oscinella frit, Pegomya betae, Psila rosae, Rhagoletis cerasi, Rhagoletis pomonella , Rhagoletis mendax, Sitodiplosis mosellana, y Stomoxys calcitrans.
En otra modalidad, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar plagas del Orden Hemiptera. Una lista no exhaustiva de géneros particulares incluye, pero sin limitación, Adelges spp., Aulacaspis spp., Aphrophora spp., Aphis spp., Bemisia spp., Ceroplastes spp., Chionaspis spp., Chrysomphalus spp., Coccus spp., Empoasca spp., Lepidosaphes spp., Lagynotomus spp., Lygus spp., Macrosiphum spp., Nephotettix spp., Nezara spp., Philaenus spp., Phytocoris spp., Piezodorus spp., Planococcus spp., Pseudococcus spp., Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Therioaphis spp., Toumeyella spp., Toxoptera spp., Trialeurodes spp., Triatoma spp. y Unaspis spp. Una lista no exhaustiva de especies particulares incluye, pero sin limitación, Acrosternum hilare, Acyrthosiphon pisum, Aleyrodes proletella, Aleurodicus dispersus, Aleurothrixus floccosus, Amrasca biguttula biguttula, Aonidiella aurantii, Aphis gossypii, Aphis glycines, Aphis pomi, Aulacorthum solani, Bemisia argentifolii, Bemisia tabaci, Blissus leucopterus, Brachycorynella asparagi, Brevennia re/7/, Brevicoryne brassicae, Calocoris norvegicus, Ceroplastes rubens, Cimex hemipterus, Cimex lectularius, Dagbertus fasciatus, Dichelops furcatus, Diuraphis noxia, Diaphorina citri, Dysaphis plantaginea, Dysdercus suturellus, Edessa meditabunda, Eriosoma lanigerum, Eurygaster maura , Euschistus heros, Euschistus servus, Helopeltis antonii, Helopeltis theivora, lcerya purchasi, Idioscopus nitidulus, Laodelphax striatellus, Leptocorisa oratorius, Leptocorisa varicornis, Lygus hesperus, Maconellicoccus hirsutus, Macrosiphum euphorbiae, Macrosiphum granarium, Macrosiphum rosae, Macrosteles quadrilineatus, Mahanarva frimbiolata, Metopolophium dirhodum, Mictis longicornis, Myzus persicae, Nephotettix cinctipes, Neurocolpus longirostris, Nezara viridula, Nilaparvata lugens, Parlatoria pergandii, Parlatoria ziziphi, Peregrinus maidis, Phylloxera vitifoliae, Physokermes piceae, Phytocoris californicus, Phytocoris relativus, Piezodorus guildinii, Poecilocapsus lineatus, Psallus vaccinicola, Pseudacysta perseae, Pseudococcus brevipes, Quadraspidiotus perniciosus, Rhopalosiphum maidis, Rhopalosiphum padi, Saissetia oleae, Scaptocoris castanea, Schizaphis graminum , Sitobion avenae, Sogatella furcifera, Trialeurodes vaporariorum , Trialeurodes abutiloneus, Unaspis yanonensis, y Zulla entrerriana .
En otra modal idad , las molécu las de Fórmu la U no se pueden usar pa ra controlar plagas del Orden Hi menoptera . U na lista no exhaustiva de géneros pa rticu la res incl uye , pero sin limitación , Acromyrmex spp ., Atta spp ., Camponotus spp ., Diprion spp., Fórmica spp., Monomorium spp., Neodiprion spp., Pogonomyrmex spp., Polistes spp., Solenopsis spp ., Vespula spp., y Xylocopa spp. U na lista no exha ustiva de especies pa rticu la res incluye, pero sin limitación, Athalia rosae, Atta texana, Iridomyrmex humilis, Monomorium minimum, Monomorium pharaonis, Solenopsis invicta, Solenopsis geminata, Solenopsis molesta, Solenopsis richtery, Solenopsis xyloni, y Tapinoma sessile.
En otra modalidad, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar plagas del Orden Isoptera. Una lista no exhaustiva de géneros particulares incluye, pero sin limitación, Coptotermes spp., Cornitermes spp., Cryptotermes spp., Heterotermes spp., Kalotermes spp., Incisitermes spp., Macrotermes spp., Marginitermes spp., Microcerotermes spp., Procornitermes spp., Reticulitermes spp., Schedorhinotermes spp., y Zootermopsis spp. Una lista no exhaustiva de especies particulares incluye, pero sin limitación, Coptotermes curvignathus, Coptotermes frenchi, Coptotermes formosanus, Heterotermes aureus, Microtermes obesi, Reticulitermes banyulensis, Reticulitermes grassei, Reticulitermes flavipes, Reticulitermes hageni, Reticulitermes hesperus, Reticulitermes santonensis, Reticulitermes speratus, Reticulitermes tibialis, y Reticulitermes virginicus.
En otra modalidad, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar plagas del Orden Lepidoptera. Una lista no exhaustiva de géneros particulares incluye, pero sin limitación, Adoxophyes spp., Agrotis spp., Argyrotaenia spp., Cacoecia spp., Caloptilia spp., Chilo spp., Chrysodeixis spp., Colias spp., Crambus spp., Diaphania spp., Diatraea spp., Earias spp., Ephestia spp., Epimecis spp., Feltia spp., Gortyna spp., Helicoverpa spp., Heliothis spp., Indarbela spp., Lithocolletis spp., Loxagrotis spp., Malacosoma spp., Peridroma spp., Phyllonorycter spp., Pseudaletia spp., Sesamia spp., Spodoptera spp., Synanthedon spp., e Yponomeuta spp. Una lista no exhaustiva de especies particulares incluye, pero sin limitación, Achaea ¡anata, Adoxophyes orana, Agrotis ípsilon, Alabama argillacea, Amorbia cuneana, Amyelois transitella, Anacamptodes defectaria, Anarsia lineatella, Anomis sabulifera, Anticarsia gemmatalis, Archips argyrospila, Archips rosana, Argyrotaenia citrana, Autographa gamma, Bonagota cranaodes, Borbo cinnara, Bucculatrix thurberiella, Capua reticulana, Carposina niponensis, Chlumetia transversa, Choristoneura rosaceana, Cnaphalocrocis medinalis, Conopomorpha cramerella, Cossus cossus, Cydia caryana, Cydia funebrana, Cydia molesta, Cydia nigricana, Cydia pomonella , Darna diducta, Diatraea saccharalis, Diatraea grandiosella, Earias insulana, Earias vittella, Ecdytolopha aurantianum, Elasmopalpus lignosellus, Ephestia cautella, Ephestia elutella, Ephestia kuehniella , Epinotia aporema, Epiphyas postvittana, Erionota thrax, Eupoecilia ambiguella, Euxoa auxiliaris, Grapholita molesta, Hedylepta indicata, Helicoverpa armígera, Helicoverpa zea, Heliothis virescens, Hellula undalis, Keiferia lycopersicella , Leucinodes orbonalis, Leucoptera coffeella, Leucoptera malifoliella, Lobesia botrana, Loxagrotis albicosta, Lymantria dispar, Lyonetia clerkella, Mahasena corbetti, Mamestra brassicae, Maruca testulalis, Metisa plana, Mythimna unipuncta, Neoleucinodes elegantalis, Nymphula depunctalis, Operophtera brumata, Ostrinia nubilalis, Oxydia vesulia, Pandemis cerasana, Pandemis heparana, Papilio demodocus, Pectinophora gossypiella, Peridroma saucia, Perileucoptera coffeella, Phthorimaea operculella, Phyllocnistis citrella, Pieris rapae, Plathypena scabra, Plodia interpunctella, Plutella xylostella, Polychrosis viteana, Prays endocarpa, Prays oleae, Pseudaletia unipuncta, Pseudoplusia includens, Rachiplusia nu, Scirpophaga incertulas, Sesamia inferens, Sesamia nonagrioides, Setora nitens, Sitotroga cerealella, Sparganothis pilleriana, Spodoptera exigua, Spodoptera frugiperda, Spodoptera eridania, Thecla basilides, Tineola bisselliella, Trichoplusia ni, Juta absoluta, Zeuzera coffeae, y Zeuzera pyrina.
En otra modalidad, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar plagas del Orden Mallofaga. Una lista no exhaustiva de géneros particulares incluye, pero sin limitación, Anaticola spp., Bovicola spp., Chelopistes spp., Goniodes spp., Menacanthus spp., y Trichodectes spp. Una lista no exhaustiva de especies particulares incluye, pero sin limitación, Bovicola bovis, Bovicola caprae, Bovicola ovis, Chelopistes meleagrldis, Goniodes dissimilis, Goniodes gigas, Menacanthus stramineus, Menopon gallinae, y Trichodectes canis.
En otra modalidad, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar plagas del Orden Ortóptera. Una lista no exhaustiva de géneros particulares incluye, pero sin limitación, Melanoplus spp. y Pterophylla spp. Una lista no exhaustiva de especies particulares incluye, pero sin limitación, Anabrus simplex, Gryllotalpa africana, Gryllotalpa australis, Gryllotalpa brachyptera, Gryllotalpa hexadactyla, Locusta migratoria, Microcentrum retinerve, Schistocerca gregaria, y Scudderia furcata.
En otra modalidad, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar plagas del Orden Sifonaptera. Una lista no exhaustiva de especies particulares incluye, pero sin limitación, Ceratophyllus gallinae, Ceratophyllus niger, Ctenocephalides canis, Ctenocephalides felis, y Pulex irritans.
En otra modalidad, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar plagas del Orden Thisanoptera. Una lista no exhaustiva de géneros particulares incluye, pero sin limitación, Caliothrips spp., Frankliniella spp., Scirtothrips spp., y Thrips spp. Una lista no exhaustiva de particular sp. incluyen, pero sin limitación, Frankliniella fusca, Frankliniella'Ccidentalis, Frankliniella schultzei, Frankliniella williamsi, Heliothrips haemorrhoidalis, Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips citri, Scirtothrips dorsalis, y Taeniothrips rhopalantennalis, Thrips hawaiiensis, Thrips nigropilosus, Thrips orientalis, Thrips tabaci.
En otra modalidad, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar plagas del Orden Thisanura. Una lista no exhaustiva de géneros particulares incluye, pero sin limitación, Lepisma spp. y Thermobia spp.
En otra modalidad, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar plagas del Orden Acariña. Una lista no exhaustiva de géneros particulares incluye, pero sin limitación, Acarus spp., Aculops spp., Boophilus spp., Demodex spp., Dermacentor spp., Epitrimerus spp., Eriophyes spp., Ixodes spp., Oligonychus spp., Panonychus spp., Rhizoglyphus spp., y Tetranychus spp. Una lista no exhaustiva de especies particulares incluye, pero sin limitación, Acarapis woodi, Acarus siró, Acería mangiferae, Aculops lycopersici, Aculus pelekassi, Aculus schlechtendali , Amblyomma americanum , Brevipalpus obovatus, Brevipalpus phoenicis, Dermacentor variabilis, Dermatophagoides pteronyssinus, Eotetranychus carpini, Notoedres cati, Oligonychus coffeae, Oligonychus ilicis, Panonychus citri, Panonychus ulmi, Phyllocoptruta oleívora, Polyphagotarsonemus latus, Rhipicephalus sanguineus, Sarcoptes scabiei, Tegolophus perseaflorae, Tetranychus urticae, y Varroa destructor.
En otra modalidad, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar plagas del Orden Simfila. Una lista no exhaustiva de particular sp. incluye, pero sin limitación, Scutigerella immaculata.
En otra modalidad, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar plagas del Filo Nematoda. Una lista no exhaustiva de géneros particulares incluye, pero sin limitación, Aphelenchoides spp., Belonolaimus spp., Criconemella spp., Ditylenchus spp., Heterodera spp., Hirschmanniella spp., Hoplolaimus spp., Meloidogyne spp., Pratylenchus spp., y Radopholus spp. Una lista no exhaustiva de particular sp. incluyen, pero sin limitación, Dirofilaria immitis, Heterodera zeae, Meloidogyne incógnita, Meloidogyne javanica, Onchocerca volvulus, Radopholus similis, y Rotylenchulus reniformis.
Para información adicional, consultar HANDBOOK OF PEST CONTROL - THE BEHAVIOR, LIFE HISTORY AND CONTROL OF HOUSEHOLD PESTS" de Arnold Mallis, 9a Edición, copyright 2004 de GIE Media Inc.
APLICACIONES Las moléculas de Fórmula Uno se usan en general en cantidades de aproximadamente 0.01 gramos por hectárea a aproximadamente 5000 gramos por hectárea para proporcionar un control. Las cantidades de aproximadamente 0.1 gramos por hectárea a aproximadamente 500 gramos por hectárea se prefieren en general y las cantidades de aproximadamente 1 gramo por hectárea a aproximadamente 50 gramos por hectárea se prefieren más en general.
El área a la que se aplica una molécula de Fórmula Uno puede ser cualquier área habitada (o puede estar habitada o atravesada por) una plaga, por ejemplo: donde crecen cultivos, árboles, frutos, cereales, especies forrajeras, vinos, césped y plantas ornamentales; donde residen animales domesticados; las superficies interiores o exteriores de edificios (como lugares donde se almacenan granos), los materiales de construcción usados en la construcción (como madera impregnada) y el suelo alrededor de los edificios. Las áreas de cultivos particulares para usar una molécula de Fórmula Uno incluyen áreas donde crecen manzanas, maíz, girasol, algodón, soja, cañóla, trigo, arroz, sorgo, cebada, avena, papas, naranjas, alfalfa, lechuga, frutillas, tomates, pimientos, cruciferas, peras, tabaco, almendras, remolachas, frijoles y otros cultivos valuables o sus semillas que se han de plantar. También es ventajoso usar sulfato de amonio con una molécula de Fórmula Uno cuando crecen diversas plantas.
El control de plagas implica en general que las poblaciones de plagas, la actividad de las plagas o ambas son reducidas en un área. Esto se puede realizar cuando: las poblaciones de plagas se echan de un área; cuando las plagas son incapacitadas en o alrededor de un área; o plagas se exterminan en todo o en parte, en o alrededor de un área. De hecho, se puede producir una combinación de estos resultados. En general, las poblaciones de plagas, la actividad o ambas se reducir deseablemente más que un 50%, con preferencia, más del 90%. En general, el área no está en o sobre un ser humano; en consecuencia, el lugar es en general un área no humana.
Las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar en mezclas, se pueden aplicar simultánea o secuencialmente, solas con otros compuestos para mejorar el vigor de la planta (por ejemplo, para cultivar un mejor sistema de raíces, para mejorar las condiciones de crecimiento estresantes de mejor resistencia). Estos otros compuestos son, por ejemplo, compuestos que modulan los receptores de etileno de plantas, más notablemente, 1-metilciclopropeno (también conocido como 1-MCP). Por otra parte, estas moléculas se pueden usar todas las veces que la actividad de la plaga es baja, como antes de que las plantas que están creciendo comiencen a producir valiosos productos agrícolas. Estos momentos incluyen la estación de plantación temprana cuando la presión de la plaga es usualmente baja.
Las moléculas de Fórmula Uno se pueden aplicar a las porciones de las hojas y los frutos de plantas para controlar las plagas. Las moléculas entrarán directamente en contacto con la plaga o bien la plaga consumirá el pesticida cuando coman las hojas, la fruta o extraigan savia que contiene el pesticida. Las moléculas de Fórmula Uno también se pueden aplicar al suelo y, cuando se aplican de esta manera, se pueden controlar las plagas que se alimentan de las raíces y los tallos. Las raíces pueden absorber una molécula en las porciones foliares de la planta para controlar las plagas que se alimentan de la savia y mastican las partes aéreas.
En general, con cebos, los cebos se colocan en el suelo donde, por ejemplo, las termitas pueden entrar en contacto y/o pueden ser atraídas por el cebo. Los cebos también se pueden aplicar a una superficie de un edificio (superficie horizontal, vertical o inclinada) donde, por ejemplo, las hormigas, termitas, cucarachas y moscas pueden entrar en contacto y/o pueden ser atraídos por el cebo. Los cebos pueden comprender una molécula de Fórmula Uno.
Las moléculas de Fórmula Uno se pueden encapsular dentro o se pueden colocar sobre la superficie de una cápsula. El tamaño de las cápsulas pueden variar del tamaño de nanómetros (aproximadamente 100-900 nanómetros de diámetro) al tamaño de micrómetros (aproximadamente 10-900 micrones de diámetro).
Como la única capacidad de los huevos de algunas plantas para resistir a ciertos pesticidas, se pueden desear repetidas aplicaciones de las moléculas de Fórmula Uno para controlar nuevas largas emergidas.
El movimiento sistémico de los pesticidas en plantas se pueden utilizar para controlar plagas en una porción de la planta aplicando (por ejemplo, por pulverización de un área) las moléculas de Fórmula Uno en una porción diferente de la planta. Por ejemplo, el control de los insectos que se alimentan de hojas se puede lograr por riego por goteo o aplicación en surco, por tratamiento del suelo, por ejemplo, empapando el suelo antes o después de la plantación o por tratamiento de las semillas de una planta antes de plantar.
El tratamiento de semillas se puede aplicar a todos los tipos de semillas, incluyendo aquellas de aquellas plantas genéticamente modificadas para expresar que los rasgos especializados germinarán. Los ejemplos representativos incluyen aquellas que expresan proteínas tóxicas para plagas invertebradas, como Bacillus thuringiensis u otras toxinas insecticidas, aquellas que expresan resistencia a herbicidas, como semillas "Roundup Ready" o aquellas con genes extraños "apilados" que expresan toxinas insecticidas, resistencia a herbicidas, mejora de la nutrición, resistencia a la sequía o cualquier otro rasgo beneficioso. Por otra parte, estos tratamientos de semillas con las moléculas de Fórmula Uno también pueden mejorar la capacidad de una planta para resistir mejor a las condiciones de crecimiento estresantes. Esto da como resultado una planta más sana, más vigorosa, que puede llevar a mayores rendimientos en el tiempo de cosecha. En general, se espera aproximadamente 1 gramo de las moléculas de Fórmula Uno a aproximadamente 500 gramos por 100,000 semillas para proporcionar buenos beneficios, se esperan cantidades de aproximadamente 10 gramos a aproximadamente 100 gramos por 100,000 semillas para proporcionar mejores beneficios y se esperan cantidades de aproximadamente 25 gramos a aproximadamente 75 gramos por 100,000 semillas para proporcionar beneficios incluso mejores.
Se obvio sencillamente que las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar sobre, en o alrededor de plantas genéticamente modificadas para expresar rasgos especializados, como Bacillus thuringiensis u otras toxinas insecticidas o aquellos que expresan resistencia a herbicidas o aquellos con genes extraños "apilados" que expresan toxinas insecticidas, resistencia a herbicidas, mejora de la nutrición o cualquier otro rasgo beneficioso.
Las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar endoparásitos y ectoparásitos en el sector médico veterinario o en el campo del cuidado animal no humano. Las moléculas de Fórmula Uno se aplican, por ejemplo, por administración oral en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, bebidas, gránulos, por aplicación dérmica en la forma de, por ejemplo, inmersión, pulverización, vertido, salpicado y pulverizado y por administración parenteral en la forma de, por ejemplo, una inyección.
Las moléculas de Fórmula Uno también se pueden emplear ventajosamente en el cuidado de ganado, por ejemplo, vacas, ovejas, cerdos, pollos y gansos. También se pueden usar ventajosamente en mascotas como caballos, perros y gatos. Las plagas particulares para controlar pueden ser pulgas y ácaros molestos para esos animales. Las formulaciones apropiadas se administran por vía oral a los animales con agua potable o alimentación. Las dosis y formulaciones que son apropiadas dependen de las especies.
Las moléculas de Fórmula Uno también se pueden usar para controlar gusanos parásitos, en especial del intestino, en los animales mencionados con anterioridad.
Las moléculas de Fórmula Uno también se pueden emplear en métodos terapéuticos para cuidado sanitario humano. Estos métodos incluyen, pero sin limitación, administración oral en la forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, bebidas, gránulos y por aplicación dérmica.
Las plagas alrededor del mundo han migrado a nuevos ambientes (para esta plaga) y después de volverse una nueva especie invasiva en tal nuevo medio ambiente. Las moléculas de Fórmula Uno también se pueden usar en esta nueva especie invasiva para controlarlas en tal nuevo medio ambiente.
Las moléculas de Fórmula Uno también se pueden usar en un área en la que crecen las plantas, como cultivos (por ejemplo, preplantado, plantado, precosecha) y donde hay bajos niveles (incluso sin presencia real) de plagas que pueden dañar comercialmente estas plantas. El uso de tales moléculas en esta área consiste en beneficiar las plantas que crecen en el área. Estos beneficios pueden incluir, pero sin limitación, mejora de la salud de una planta, mejora del rendimiento de una planta (por ejemplo, mayor biomasa y/o mayor contenido de ingredientes valiosos), mejora del vigor de una planta (por ejemplo, mejor crecimiento de la planta y/o hojas más verde), mejora de la calidad de una planta (por ejemplo, mejor contenido composición de ciertos ingredientes) y mejora de la tolerancia al estrés abiótico y/o biótico de la planta.
Antes de que un pesticida se pueda usar o vender en comercios, este pesticida se somete a procesos de evaluación largos por diversas autoridades gubernamentales (local, regional, estatal, nacional e internacional). Los requerimientos voluminosos de datos son especificados por autoridades regulatorias y se deben dirigir por generación de datos y presentación por el registrador del producto o por un tercero a nombre del registrador del producto, a menudo usando una computadora con una conexión con la World Wide Web. Estas autoridades gubernamentales reseñan entonces estos datos y si se concluye una determinación de seguridad, proporcionan al usuario potencial o al vendedor una aprobación del registro del producto. Según ello, en esa localidad en la que se otorga y sustenta el registro del producto, este usuario o vendedor puede usar o vender tal pesticida.
Una molécula de acuerdo con la Fórmula Uno se puede ensayar para determinar su eficacia contra plagas. Por otra plaga, se pueden llevar a cabo estudios del modo de acción para determinar si dicha molécula tiene un modo de acción distinto de otros pesticidas. Después de ello, estos datos adquiridos se pueden diseminar como por Internet a terceros.
Los títulos en este documento son sólo por conveniencia y no se deben usar para interpretar cualquiera de sus porciones. SECCIÓN DE TABLAS Tabla 1: número de compuesto, aspecto y estructura 5 10 15 20 25 5 10 15 20 25 5 10 15 20 25 ?? sólido 35 blanquee sólido 36 blanquecino 37 sólido blanco sólido 38 blanquea 39 sólido blanco sólido amarillo 40 pálido masa espesa 41 marrón semisólido 42 amarillo pálido sólido amarillo 43 pálido CH3F F 44 sólido blanco masa espesa 45 marrón masa espesa 46 amarilla pálida masa espesa 47 amarilla pálida masa espesa 48 verde pálida sólido amarillo 49 pálido masa espesa 50 marrón masa espesa 51 amarilla pálida 52 sólido tostado 10 53 sólido blanco 20 54 aceite claro 25 ?? ?? sólido amarillo 63 claro 64 sólido blanco 10 15 65 sólido blanco 20 semisólido 66 blanco 25 ?? ?? semisólido blanco aceite claro sólido blanco sólido blanco ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? 199 sólido dorado 200 aceite amarillo 201 aceite dorado semisólido 202 blanco 25 ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? 5 20 25 semisólido blanco aceite incoloro sólido blanco sólido blanco 299 sólido blanco 300 sólido blanco 10 15 301 sólido blanco 20 302 sólido blanco 25 ?? ?? ?? ?? ?? ?? 327 sólido blanco 328 espuma blanca 10 15 329 espuma blanca 20 330 espuma blanca 25 ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? 375 sólido blanco 376 sólido blanco 10 15 377 sólido blanco 20 378 sólido blanco 25 ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? 5 15 20 25 ?? 5 15 20 25 ?? ?? ?? ?? 5 15 20 25 5 10 15 20 25 ?? ?? ?? 463 sólido blanco 464 goma incolora 465 sólido blanco Y enantiómero 466 sólido blanco 25 ?? ?? aceite amarillo 475 claro 476 sólido blanco sólido 477 blanquee 478 aceite claro 25 ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? 543 sólido blanco 544 sólido blanco 10 15 sólido esponjoso 545 blanco 20 546 sólido marrón 25 ?? ?? ?? ?? 25 sólido 567 blanquecino goma amarilla 568 pálida 10 15 569 aceite incoloro 20 semisólido 570 blanco 25 ?? ?? ?? ?? ?? ?? 10 15 20 25 15 20 25 5 10 15 20 25 Tabla 1: Continuación 5 7 aceite Y2079 amarillo aceite Y2080 amarillo aceite Y2081 amarillo aceite Y2082 amarillo sólido Y2083 blanquecino Ta bla 2 : n úmero de com puesto y datos a nalíticos IR Compuesto PF MASA HRMN RMN No. (°C) (cnf1) *H RMN (300 MHz, DMSO- ds) d 9.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.49 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H) , 8.17 (ddd, J = ESIMS m/ 596 73-75 8.4, 2.7, 1.4 Hz, 1H) , 312 [M+l] 7.52 (ddd, J = 8.4, 4.7, 0.6 Hz, 1H) , 4.30 (d, J = 2.1 Hz, 2H) , 3.23 (s, 1H) , 2.18 (s, 3H) , 1.39 (s, 9H) .
? RMN (400 MHz, CDC13) 13C RMN (101 5 8.97 (d, J = 2.5 Hz, MHz, CDCI3) d 1H) , 8.59 (dd, J = 4.7, 192.20, 170.37, 1.3 Hz, 1H) , 8.05 (ddd, 148.49, 148.04, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, ESIMS m/z 140.21, 136.04, 1H) , 8.01 (S, 1H) , 7.44 597 337 126.23, 125.26, (ddd, J = 8.3, 4.8, 0.4 ( [M+H] *) 124.16, 124.01, Hz, 1H) , 4.44 (s, 2H) , 78.59, 72.69, 2.61 - 2.43 (m, 2H) , 38.69, 29.57, 2.43 - 2.33 (m, 2H) , 29.26, 26.69, 2.30 (s, 3H) , 2.26 (t, 11.14. J = 2.5 Hz, 1H) .
'H RMN (400 Hz, CDC13) d 8.73 (s, 1H) , 8.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , ESIMS m/z 7.99 (s, 1H), 7.83 (dt, 81-82 329 ( [M- J = 9.5, 2.2 Hz, 1H) , ?G) 4.31 (s, 2H), 2.29 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 2.27 (s, 3H) , 1.45 (s, 8H) .
'H RMN (400 MHZ, CDC13) d 8.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.86 (dt, J = 9.4, 2.3 ESIMS m/z Hz, 1H) , 4.49 (S, 1H) , 347 2.88 (dd, J = 12.8, 9.4 ( [M+H]*) Hz, 1H) , 2.74 (S, 1H) , 2.45 (dd, J = 12.9, 5.0 ??,??) , 2.34 (S, 3H) , 2.24 (t, J = 2.5 Hz, 1H) , 2.02 (s, 3H) , 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .
*H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.01 (s, 1H) , ESIMS 7.86 (dt, J = 9.4, 2.3 99-100 m/z 299 Hz, 1H) , 4.43 (s, 2H) , ( [M-H] *) 2.57 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H) , 2.29 (s, 3H) , 2.23 (t, J = 2.5 Hz, 1H) , 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 6H) .
? RMN (400 MHz, CDC13) d 8.96 (d, J = 2.5 Hz, "C RMN (101 1H) , 8.64 (dd, J = 4.7, MHz, CDC13) d 1.3 Hz, 1H) , 8.12 (s, 175.54, 148.75, 1H) , 8.06 (ddd, J = 140.82, 140.16, ESIMS m/z 8.4, 2.7, 1.4 Hz, 1H) , 135.66, 126.41, 607 335 7.47 (dd, J = 8.3, 4.8 124.12, 122.68, UM+?G) Hz, 1H) , 4.48 (s, 1H) , 78.61, 77.33, 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 77.02, 76.70, 2H) , 2.50 (t, J = 7.4 72.86, 37.83, Hz, 2H) , 2.27 (t, J = 37.22, 18.11, 2.5 Hz, 1H) , 2.08 (s, 16.54. 3H) . 10 ¾ RMN (400 MHz, CDClj) d 8.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.64 (dd, J = 4.7, 13C RMN (101 1.3 Hz, 1H) , 8.16 MHz, CDCI3) d 1H) , 8.05 (ddd, J = 171.42, 148.77, 8.3, 2.7, 1.4 Hz, 1H) , 140.68, 140.10, 15 ESIMS m/z 7.47 (dd, J = 8.3, 4.8 135.65, 127.00, 608 349 Hz, 1H) , 5.30 (s, 2H) , 126.48, 124.14, ( [M+H]?) 2.87 (dd, J = 12.8, 8.8 122.73, 78.58, Hz, 1H) , 2.75 (d, J = 72.91, 37.82, 6.3 Hz, 1H) , 2.49 (dd, 33.86, 29.41, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H) , 15.92. 2.26 (t, J = 2.5 Hz, 20 1H) , 2.03 (s, 3H) , 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3H) . 25 "C E N (101 ? RMN (400 MHz, CDC13) MHz, CDC13) d d 8.97 (d, J = 2.5 Hz, 170.10, 148.90, 1H) , 8.65 (dd, J = 4.7, 140.16, 139.27, ESIMS m/z 1.3 Hz, 1H) , 8.12 (s, 126.82, 126.57, 609 357 1H) , 7.48 (dd, J = 7.5, 124.14, 123.89, ( [M+H] *) 3.9 Hz, 1H) , 4.46 (s, 122.29, 78.32, 2H) , 2.61 - 2.35 (m, 73.09, 72.50, 4H) , 2.29 (dd, J = 4.7, 38.13, 36.29, 2.4 Hz, 1H) . 26.71.
¾ RMN (400 MHz, CDC13) 5 8.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 8.63 (dd, J = 4.7, 1.2 Hz, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 8.06 (ddd, J = ESIMS m/z 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H) , 610 303 7.46 (dd, J = 8.4, 4.8 ( [?+?G) Hz, 1H) , 2.76 - 2.44 (m, 1H) , 2.24 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 1.57 (s, 1H) , 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 6H) .
JH RM (400 MHz, CDCI3) d 8.97 (d, J = 2.5 Hz, 13C EMN (101 1H) , 8.66 - 8.60 (m, MHz, CDCI3) d 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.08 171.30, 148.66, - 8.01 (m, 1H) , 7.49 - 140.71, 140.18, ESIMS m/z 7.42 (m, 1H) , 4.86 (s, 135.71, 127.87, 611 335 1H) , 4.29 - 3.97 (ra, 126.35, 124.11, ( [M+H]+) 1H) , 3.31 (d, J = 6.5 122.12, 78.53, Hz, 1H) , 2.30 - 2.24 72.92, 53.39, (m, 1H) , 2.09 (s, 3H) , 37.97, 16.42, 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 11.07. 3H) . 25 5 10 15 20 25 *H RMN (400 MHz , CDCI3 ) d 8.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 8.63 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H) , 8.05 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.47 (película (ddd, J = 8.3, 4.7, 0.7 delgada) Hz, 1H) , 3.54 (s, 2H) , ESIMS m/z 3089, 2.88 (t, J = 7.3 Hz, 632 427 3005, 2H) , 2.69 - 2.54 (m, ( [M+H] *) 2H) , 2.48 (t, J = 7.3 2923, Hz, 2H) , 1.76 (ddt, J = 1660 1584 18.7, 13.3, 7.4 Hz, 1H) , 1.53 - 1.42 (m, 10 1H) , 1.12 - 0.90 (m, 2H) , 0.54 - 0.44 (m, 2H) , 0.20 (dt, J = 6.1, 4.6 Hz, 2H) .
JH RMN (400 MHz, CDClj) d 8.96 (s, 1H) , 8.64 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 15 8.11 1H) , 8.06 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.4 (película Hz, 1H) , 7.47 (dd, J = delgada) 8.4, 4.8 Hz, 1H) , 4.47 3298, ESIMS m/z (s, 2H) , 2.88 (t, J = 633 3097, 411 7.2 Hz, 2H) , 2.61 (ddd, 2923 , ( [M+H]*) J = 6.6, 5.1, 2.3 Hz, 20 1668, 2H) , 2.51 (t, J = 7.3 1584 Hz, 2H) , 2.27 (t, J = 2.5 Hz, 1H) , 1.83 - 1.67 (m, 1H) , 1.54 - 1.40 (m, 1H) , 1.05 (dtd, J = 13.3, 7.7, 3.7 Hz, 1H) . 25 25 5 10 15 20 25 25 25 *H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.66 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 0.55H) , 8.62 (dd, J 4.8, 1.4 Hz, 0.45H), 8.17 (S, 0.45H), 8.11 (s, 0.55H) , 8.05 (ddd, J = 8.3, 2.9, 1.5 Hz, 0.55H) , 7.99 (ddd, J = (KBr) ESIMS m/z 8.4, 2.8, 1.5 Hz, 645 1653, 409 0.45H) , 7.48 (dd, J = 1079 ( [M+H]*) 8.4, 4.7 Hz, 0.55H) , 7.44 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 0.45H), 4.25 (br. 10 s, 0.45H) , 4.07 (q. J = 6.7 Hz, 0.55H) , 4.02 - 3.75 (m, 1.45H) , 3.75 - 3.33 (m, 2H) , 3.18 (dq.
J = 14.4, 10.1 Hz, 0.55H) , 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.20 (dt, J = 14.2, 7.2 Hz, 3H) .
RMN (400 MHz , CDC13) 15 d 8.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 8.64 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 8.56 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H) , 7.99 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.4 111. ESI S m/z Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 646 113 366 7.41 (ddd, J = 8.3, 20 ( [M+HD 4.8, 0.6 Hz, 1H) , 3.22 (ddd, J = 1 .0, 8.9, 0.6 Hz, 1H) , 3.04 (dd, J = 14.1, 5.5 Hz, 1H) , 2.98 - 2.75 (m, 1H) , 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . 25 5 10 25 5 10 15 20 JH RMN (CDC13) d 8.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 8.64 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H) , 8.05 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.4 Hz, 1H) , 7.96 (S, 1H) , 7.47 ESIMS m/z 475 (ddd, J = 8.3, 4.7, 0.7 Hz, 9F RMN (CDCI3) 828 ( [M+H] *) 1H) , 3.72 (q. J = 7.1 Hz, d -66.96 2H) , 3.28 - 3.13 (m, 1H) , 2.96 - 2.84 (m, 4H) , 2.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . lU RMN (CDCI3) d 8.96 (d, J 10 = 2.7 Hz, 1H) , 8.63 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H) , 8.05 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.46 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H) , "F RMN (CDCI3) 3.70 (q. J = 7.2 Hz, 2H) , d -128.06 (d, J ESIMS m/z 415 2.65 - 2.50 (m, 4H) , 2.28 829 = 157.2 Hz) , - 15 ( [ +H] *) (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 1.99 - 142.88 (d, J = 1.86 (m, 2H) , 1.83 - 1.65 156.8 Hz) (m, 1H) , 1.47 (dddd, J = 12.3, 11.2, 7.8, 4.5 Hz, 1H) , 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.04 (dtd, J = 13.2, 7.7, 3.7 Hz, 1H) . 20 JH RM (400 MHz, DMSO-d6) : d 9.93 (S, 1H) 9.04 (s, 1H) , 8.96 (S, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 830 8.44 (d, J = 2.12 Hz, 1H) , 2.74 (t, J = 3.68 Hz, 4H) , 2.10 (s, 3H) . 25 25 25 5 10 20 25 5 10 15 20 25 5 15 ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 8.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.64 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H) , 8.05 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H) , 7.89 (s, (película 1H) , 7.47 (ddd, J = 8.4, ESIMS m/z 407 delgada) 4.8, 0.6 Hz, 1H) , 7.21 (dd, ( [M+H] +) 1657 J = 4.9, 3.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 1.9, 1.0 Hz, 1H) , 7.01 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H) , 3.78 - 3.59 (m, 4H) , 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
H RMN (400 MHZ, CDCI3) d 8.95 (dd, J = 2.8, 0.7 Hz, 1H) , 8.62 (dd, J = 4.7, 1.4 HRMS-FAB Hz, 1H) , 8.04 (ddd, J = (m/z) [M+H] * 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H) , 7.98 (película cale, para (S, 1H) , 7.46 (ddd, J = 19F RMN (376 delgada) deHüoCIFs sOS, 8.4, 4.8, 0.8 Hz, 1H) , 4.82 MHz, CDCI3) d 321, 3083, 422.1024; (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 3.68 66.30 1649 (q. J = 7.1 Hz, 2H) , 3.40 encontrado, (td, J = 6.6, 5.8 Hz, 2H) , 422.1027 2.76 - 2.58 (múltiples picos, 4H) , 2.46 - 2.25 (m, 2H) , 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
JH RMN (400 MHz, CDCI3) d HRMS-FAB 9.01 - 8.86 (m, 1H) , 8.59 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H) , (m/z) [M+H] * 8.02 (ddd, J = 8.3, 2.7, (película cale, para RMN (376 1.5 Hz, 1H) , 7.88 (s, 1H) , delgada) C15H17C1F3N402S, CDCI3) d 7.43 (dd, J" = 8.3, 4.7 HZ, 1710 409.0707; 41.32 1H) , 4.21 (br s, 2H) , 3.66 encontrado, (q. J = 7.1 Hz, 2H) , 2.85 409.0718 (br s, 2H) , 1.99 (br s, 2H) , 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .
Tabla 3. Tabla de puntuación de GPA (MYZUPE) y mosca blanca joven de batata (BEMITA) Tabla 4. Datos biológicos para GPA (MYZUPE) y mosca blanca joven de batata (BEMITA) 5

Claims (34)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende una molécula acuerdo con "Fórmula Uno" en donde (a) A es enlace de unión nlace de unión (b) R1 es H, F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo C^Ce sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C6 sustituido o no sustituido, alqueniloxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C^Ce sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C 0 sustituido o no sustituido, arilo C6-C2o sustituido o no sustituido, heterociclilo C1-C20 sustituido o no sustituido, OR9, C( = X1)R9, C(=X1)OR9, C( = X1 )N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, S(0)nR9, S(0)nOR9, S(0)nN(R9)2 o R9S(0)nR9, en donde cada uno de dicho R1, que está sustituido, tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo Ci-Ce, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi Ci-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C 0, OR9, S(0)nOR9, arilo C6-C20 o heterociclilo C1-C20 (cada uno de los que puede estar sustituido, puede estar sustituido opcionalmente con R9); (c) R2 es H, F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo C!-Ce sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alqueniloxi C,-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o no sustituido, arilo C6-C20 sustituido o no sustituido, heterociclilo C1-C20 sustituido o no sustituido, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1 )N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(0)nOR9 o R9S(0)nR9, en donde cada uno de dicho R2, que está sustituido, tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C^-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C-i-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C 0, cicloalquenilo C3-C 0, halocicloalquilo C3-C 0, halocicloalquenilo C3-C10, OR9, S(0)nOR9, arilo C6-C20 o heterociclilo Ci-C20 (cada uno de los que puede estar sustituido, puede estar sustituido opcionalmente con R9); (d) R3 es H, F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo d-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C-,-C6 sustituido o no sustituido, alqueniloxi C -Ce sustituido o no sustituido, cicloalquilo C1-Ce sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C 0 sustituido o no sustituido, arilo C6-C2o sustituido o no sustituido, heterociclilo C1-C20 sustituido o no sustituido, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1 )N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(0)nOR9 o R9S(0)nR9, en donde cada uno de dicho R3, que está sustituido, tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo C-,-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo CrC6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C-i-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C 0, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C10, OR9, S(0)nOR9, arilo C6-C2o o heterociclilo C1-C20 (cada uno de los que puede estar sustituido, puede estar sustituido opcionalmente con R9); (e) si A es (1) A1, entonces A1 es (a) A11 enlace de unión con carbono All donde R4 es H, N02, alquilo C^-Ce sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C^-Ce sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o no sustituido, arilo C6-C2o sustituido o no sustituido, heterociclilo C-¡-C2o sustituido o no sustituido, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1 )N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, S(0)nOR9 o R9S(0)nR9, en donde cada uno de dicho R4, que está sustituido, tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C^-Ce, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C^Ce, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C 0, halocicloalquenilo C3-C10, OR9, S(0)nOR9, arilo C6-C20 o heterociclilo C^-C2o (cada uno de los que puede estar sustituido, puede estar sustituido opcionalmente con R9), o (b) A12 enlace de unión con nitrógeno A 12 donde R4 es un alquilo Ci-C6, (2) A2, entonces R4 es H, F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo C-, sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o n sustituido, alcoxi C -C6 sustituido o no sustituido, alqueniloxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o no sustituido, arilo C6-C2o sustituido o no sustituido, heterociclilo C1-C20 sustituido o no sustituido, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1 )N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(0)nOR9 o R9S(0)nR9, en donde cada uno de dicho R4, que está sustituido, tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, N02) alquilo Ci-C6, alquenilo C -C6, haloalquilo C^-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi Ct-Ce, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C-io, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C 0, halocicloalquenilo C3-Ci0. OR9, S(0)nOR9, arilo C6-C20 o heterociclilo C -C20 (cada uno de los que puede estar sustituido, puede estar sustituido opcionalmente con R9); (f) R5 es H, F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo d-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C-i-C6 sustituido o no sustituido, alqueniloxi C^Ce sustituido o no sustituido, cicloalquilo C-,-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o no sustituido, arilo C6-C20 sustituido o no sustituido, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C( = X1 )R9, SR9, S(0)nOR9 o R9S(0)nR9, en donde cada uno de dicho R5, que está sustituido, tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo C -C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo Ci-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi d-d, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C 0, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C10, OR9, S(0)nOR9 o arilo C 6-C20 (cada uno de los que puede estar sustituido, puede estar sustituido opcionalmente con R9); (g) (1) si A es A1, entonces R6 es R11. alquilo d-d sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi d-d sustituido o no sustituido, alqueniloxi d-d sustituido o no sustituido, cicloalquilo d-d sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o no sustituido, arilo C6-C2o sustituido o no sustituido, heterociclilo Ci-C20 sustituido o no sustituido, OR9, C( = X1)R9, C(=X1)OR9, C( = X1 )N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(0)nOR9, R9S(0)nR9, alquilo d-d-arilo C6-C2o (en donde el alquilo y el arilo pueden estar, de modo independiente, sustituidos o no sustituidos), C(=X2)R9, C(=X1)X2R9, R9X2C(=X1)R9, R9X2R9, C( = 0)(d-d alquil)S(0)n(alquilo d-d), C(=0)(alquilo C1-C6)C( = 0)0(alquilo d-d), (alquilo d-d)OC(=0)(arilo C6-C20), (alquilo d-C6)OC(=0)(alquilo d-d), alquilo d-d-(ciclohaloalquilo d-d0) o (alquenilo d-C6)C( = 0)0(alquilo d-Ce) o R9X2C(=X1 )X2R9, en donde cada uno de dicho R6 (excepto R11), que está sustituido, tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, N02> alquilo d-d, alquenilo C2-C6, haloalquilo d-d, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi d-C6, haloalqueniloxi C2- C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C10, OR9, S(0)nOR9, arilo C6-C20 o heterociclilo C-1-C20. R9ar¡lo (cada uno de los que puede estar sustituido, puede estar sustituido opcionalmente con R9), opcionalmente R6 (excepto R11) y R8 pueden estar conectados en una disposición cíclica, donde opcionalmente dicha disposición puede tener uno o varios heteroátomos seleccionados de O, S o N, en la estructura cíclica que conecta R6 y R8 y (2) si A es A2, entonces R6 es R11. H, alquilo d-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi d-C6 sustituido o no sustituido, alqueniloxi d-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o no sustituido, arilo C6-C2o sustituido o no sustituido, heterociclilo d-C20 sustituido o no sustituido, OR9, C(=X1)R9, C( = X1)OR9, C( = X1 )N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(0)nOR9, R9S(0)nR9, alquilo d-d-arilo C6-C20 (en donde el alquilo y el arilo pueden estar, de modo independiente, sustituidos o no sustituidos), C(=X2)R9, C(=X1)X2R9, R9X2C(=X1)R9, R9X2R9, C(=0)(C1-C6 alquil)S(0)n(alquilo d-d), C(=0)(alquilo C1-C6)C(=0)0(alquilo d-Ce), (alquilo C1-C6)OC( = 0)(arilo C6-C2o), (alquilo d-C6)OC( = 0)(alquilo d-Ce), alquilo d-d-(ciclohaloalquilo C3-C10) o (alquenilo d-C6)C( = 0)0(alquilo d-d) o R9X2C( = X1 )X2R9, en donde cada uno de dicho R6 (excepto R11), que está sustituido, tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo Ci-C3, alquenilo C2-C6, haloalquilo C^-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi Ci-C6, haloalqueniloxi C2-C6> cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C10, OR9, S(0)nOR9, arilo C6-C20 o heterociclilo C1-C20, R9arilo (cada uno de los que puede estar sustituido, puede estar sustituido opcionalmente con R9), opcionalmente R6 (excepto R11) y R8 pueden estar conectados en una disposición cíclica, donde opcionalmente dicha disposición puede tener uno o varios heteroátomos seleccionados de O, S o N, en la estructura cíclica que conecta R6 y R8; (h) R7 es O, S, NR9 o NOR9; (i) R8 es alquilo C-|-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C-|-C6 sustituido o no sustituido, alqueniloxi C^-CQ sustituido o no sustituido, cicloalquilo d-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o no sustituido, arilo C6_C2o sustituido o no sustituido, heterociclilo C^Czo sustituido o no sustituido, OR9, OR9S(0)nR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, R9C( = X1)OR9, R9X2C( = X1 )R9X2R9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)(R9S(0)nR9), N(R9)C(=X1 )R9, SR9, S(0)nOR9, R9S(0)nR9 o R9S(0)n(NZ)R9, en donde cada uno de dicho R8. que está sustituido, tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo C^-Cg, alquenilo C2-C6, haloalquilo C^-CE, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C^-C6< haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C10, N(R9)S(0)nR9, oxo, OR9, S(0)nOR9, R9S(0)nR9, S(0)nR9, arilo C6-C20 o heterociclilo CrC2o (cada uno de los que puede estar sustituido, puede estar sustituido opcionalmente con R9); (j) R9 es (cada uno, de modo independiente) H, CN, alquilo CrC6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi d-C6 sustituido o no sustituido, alqueniloxi Cr C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo d-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C 0 sustituido o no sustituido, arilo C6-C2o sustituido o no sustituido, heterociclilo d-C20 sustituido o no sustituido, S(0)nalquilo d-C6 sustituido o no sustituido, N(Ci-C6alquilo)2 sustituido o no sustituido, en donde cada uno de dicho R9, que está sustituido, tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo Ci-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi Ci-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C10, Oalquilo Ci-C6', Ohaloalquilo d-C6, S(0)nalquilo Ci-C6, S(0)nOalquilo d-C6, arilo C6-C20 o heterociclilo d-C20; (k) n es 0, 1 ó 2; (I) X es N°CRn1, donde Rn1 es H, F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo d-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C-|-C6 sustituido o no sustituido, alqueniloxi d-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo d-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o no sustituido, arilo C6-C2o sustituido o no sustituido, heterociclilo C1-C20 sustituido o no sustituido, OR9, C(=X1)R9, C( = X1)OR9, C(=X1 )N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(0)nR9, S(0)nOR9 o R9S(0)nR9, en donde cada uno de dicho Rni que está sustituido, tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C-,-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C -C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C10, OR9, S(0)nOR9, arilo C6-C20 o heterociclilo C -C20 (cada uno de los que puede estar sustituido, puede estar sustituido opcionalmente con R9); (m) X1 es (cada uno, de modo independiente) O o S; (n) X2 es (cada uno, de modo independiente) O, S, =NR9 o = NOR9; (o) Z es CN, N02, alquilo Ci-Ce(R9), C(=X1 )N(R9)2; (p) R11 es Q1(C=C)R12, en donde Q1 es un enlace, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalcoxi C2-C10 sustituido o no sustituido, alquilo d-C6-OR9 sustituido o no sustituido, alquilo CT-Ce-fOJnRg sustituido o no sustituido, alquilo C -C6-(0)n( = NR9) sustituido o no sustituido, alquilo ?t-?ß-?^?) sustituido o no sustituido (donde (C=C) está unido directamente con el N por medio de un enlace), alquilo Ci-C6-N(R9)2 sustituido o no sustituido, alqueniloxi d-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o no sustituido, alquilo C0-C6-C( = R7)alquil C0-C6-R9 sustituido o no sustituido, alquilo C0-C6-C(=R7)OR9 sustituido o no sustituido, alquilo Ci-C6-0-alquil C0-C6-C(=R7)R9 sustituido o no sustituido, alquilo d-C6-N(R9)(C( = R7)R9) sustituido o no sustituido, alquilo d-C6-N(R9)(C( = R7)OR9) sustituido o no sustituido, alquilo C0-C6-C( = R7)-alquilo C0-C6-N(R9) sustituido o no sustituido (donde (C=C) está unido directamente con el N por medio de un enlace), alquilo C0-C6-C( = R7)alquil Co-C6-N(R9)2 sustituido o no sustituido, OR9, S(0)nR9, N(R9)R9, arilo C6-C20 sustituido o no sustituido, heterociclilo d-do sustituido o no sustituido, en donde cada uno de dicho Q,, que está sustituido, tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo Ci-C6> haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi Ci-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C 0, cicloalquenilo C3-Ci0, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C 0, OR9, SR9, S(0)nR9, S(0)nOR9, arilo C6-C20 o heterociclilo C1-C20, R9arilo, alquilo d-C6-OR9, alquilo Ci-C6-S(0)nR9 (cada uno de los que puede estar sustituido, puede estar sustituido opcionalmente con R9) opcionalmente y R8 pueden estar conectados en una disposición cíclica, donde opcionalmente dicha disposición puede tener uno o varios heteroátomos seleccionados de O, S o N, en la estructura cíclica que conecta d y R8; (q) R12 es Qi (excepto donde Q es un enlace), F, Cl, Br, I, S¡(R9)3 (donde cada R9 está seleccionado de modo independiente) o R9.
2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha molécula tiene una de las siguientes estructuras 928
3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, también comprende: (a) uno o varios compuestos que tienen propiedades acaricidas, alguicidas, avicidas, bactericidas, fungicidas, herbicidas, insecticidas, molusquicidas, nematicidas, rodenticidas o viricidas; o (b) uno o varios compuestos que son sustancias antiapetentes, repelentes de aves, quimioesterilizantes, protectores herbicidas, atrayentes de insectos, repelentes de insectos, repelentes de mamíferos, disruptores de apareamiento, activadores de plantas, reguladores del crecimiento de plantas o sinergistas; o (c) tanto (a) como (b).
4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, que también comprende uno o varios compuestos seleccionados de: bromuro de (3-etoxipropil)mercurio, 1 ,2-dicloropropano, 1,3-dicloropropeno, 1 -metilciclopropeno, 1-Naftol, 2-(octiltio)etanol, ácido 2,3,5-tri-yodobenzoico, 2,3,6-TBA, 2,3,6-TBA-dimetilamonio, 2,3,6-TBA-litio, 2,3,6-TBA-potasio, 2,3,6-TBA-sodio, 2,4,5-t, 2,4,5-T-2-butoxipropilo, 2,4,5-T-2-etilhexilo, 2,4,5-?-3-butoxipropilo, 2,4,5-TB, 2,4,5-T-butometilo, 2,4,5-T-butotilo, 2,4,5-T-butilo, 2,4,5-T-isobutilo, 2,4,5-T-isoctilo, 2,4,5-T-isopropilo, 2,4,5-T-metilo, 2,4,5-T-pentilo, 2,4,5-T-sodio, 2,4,5-T-trietilamonio, 2,4,5-T-trolamina, 2,4-D, 2,4-D-2-butoxipropilo, 2,4-D-2-etilhexilo, 2,4-D-3-butoxipropilo, 2,4-D-amonio, 2,4-DB, 2,4-DB-butilo, 2,4-DB-dimetilamonio, 2,4-DB-isoctilo, 2,4-DB-potasio, 2,4-DB-sodio, 2,4-D-butotilo, 2,4-D-butilo, 2,4-D-dietilamonio, 2,4-D-dimetilamonio, 2,4-D-diolamina, 2,4-D-dodecilamonio, 2,4-DEB, 2,4-DEP, 2,4-D-etilo, 2,4-D-heptilamonio, 2,4-D-isobutilo, 2,4-D-isoctilo, 2,4-D-isopropilo, 2,4-D-isopropilamonio, 2,4-D-litio, 2,4-D-meptilo, 2,4-D-metilo, 2,4-D-Octilo, 2,4-D-pentilo, 2,4-D-potasio, 2,4-D-propilo, 2,4-D-sodio, 2,4-D-tefurilo, 2,4-D-tetradecilamonio, 2,4-D-trietilamonio, 2,4-D-tris(2-hidroxipropil)amonio, 2,4-D-trolamina, 2¡P, cloruro de 2-metoxietilmercurio, 2-fenilfenol, 3,4-DA, 3,4-DB, 3,4-DP, 4-aminopiridina, 4-CPA, 4-CPA-potasio, 4-CPA-sodio, 4-CPB, 4-CPP, alcohol 4-hidroxifenetílico, sulfato de 8-hidroxiquinolina, 8-fenilmercurioxiquinolina, abamectina, ácido abscísico, ACC, acefato, acequinocilo, acetamiprid, acetiona, acetoclor, acetofos, acetoprol, acibenzolar, acibenzolar-S-metilo, acifluorfeno, acifluorfeno-metilo, acifluorfeno-sodio, aclonifeno, acrep, acrinatrina, acroleína, acrilonitrilo, acipetacs, acipetacs-Cobre, acipetacs-zinc, alaclor, alanicarb, albendazol, aldicarb, aldimorf, aldoxicarb, aldrina, aletrina, alicina, alidoclor, alosamidina, aloxidim, aloxidim-sodio, alcohol alílico, alixicarb, alorac, alfa-cipermetrina, a/fa-endosulfano, ametoctradina, ametridiona, ametrina, amibuzina, amicarbazona, amicartiazol, amiditiona, amidoflumet, amidosulfurona, aminocarb, aminociclopiraclor, aminociclopi ráelo r-m etilo, aminociclopiraclor-potasio, aminopiralida, aminopiralida-potasio, aminopiralida-tris(2-hidroxipropil)amonio, amiprofos-metilo, amiprofos, amisulbromo, amitona, oxalato de amitona, amitraz, amitrol, sulfamato de amonio, a-Naftalenacetato de amonio, amobam, ampropilfos, anabasina, ancimidol, anilazina, anilofos, anisurona, antraquinona, antu, afolato, aramita, óxido arsenoso, asómate, aspirina, asulam, asulam-potasio, asulam-sodio, atidationa, atratona, atrazina, aureofungina, aviglicina, clorhidrato de aviglicina, azaconazol, azadiractina, azafenidina, azametifos, azimsulfurona, azinfos-etilo, azinfos-metilo, aziprotrina, azitiram, azobenceno, azociclotina, azotoato, azoxistrobina, bachmedesh, barban, hexafluorosilicato de bario, polisulfuro de bario, bartrina, BCPC, beflubutamida, benalaxilo, benalaxil-m, benazolina, benazolina-dimetilamonio, benazolina-etilo, benazolina-potasio, bencarbazona, benclotiaz, bendiocarb, benfluralina, benfuracarb, benfuresato, benodanilo, benomilo, benoxacor, benoxafos, benquinox, bensulfurona, bensulfurona-metilo, bensulide, bensultap, bentalurona, bentazona, bentazona-sodio, bentiavalicarb, bentiavalicarb-isopropilo, bentiazol, bentranilo, benzadox, benzadox-amonio, cloruro de benzalconio, benzamacrilo, benzamacril-isobutilo, benzamorf, benzfendizona, benzipram, benzobiciclona, benzofenap, benzofluor, ácido benzohidroxámico, benzoximato, benzoilprop, benzoilprop-etilo, benztiazurona, benzoato de bencilo, benciladenina, berberina, cloruro de berberina, £>efa-ciflutrina, óera-cipermetrina, betoxazin, biciclopirone, bifenazate, bifenox, bifentrina, bifujunzhi, bilanafos, bilanafos-sodio, binapacrilo, bingqingxiao, bioaletrina, bioetanometrina, biopermetrina, bioresmetrina, bifenilo, bisazir, bismertiazol, bispiribac, bispiribac-sodio, bistriflurona, bitertanol, bitionol, bixafeno, blasticidina-S, bórax, mezcla de Bordeaux, ácido bórico, boscalida, brassinolida, brassinolida-etilo, brevicomina, brodifacoum, brofenvalerato, broflutrinato, bromacilo, bromacil-litio, bromacil-sodio, bromadiolona, brometalina, brometrina, bromfenvinfos, bromoacetamida, bromobonilo, bromobutide, bromocicleno, bromo-DDT, bromofenoxim, bromofos, bromofos-etilo, bromopropilato, bromotalonilo, bromoxinilo, butirato de bromoxinilo, heptanoato de bromoxinilo, octanoato de bromoxinilo, bromoxinil-potasio, brompirazona, bromuconazol, bronopol, bucarpolato, bufencarb, buminafos, bupirimato, buprofezina, mezcla de Burgundi, busulfano, butacarb, butaclor, butafenacilo, butamifos, butatiofos, butenaclor, butetrina, butidazol, butiobate, butiurona, butocarboxim, butonato, butopironoxilo, butoxicarboxim, butralina, butroxidim, buturona, butilamina, butilato, ácido cacodílico, cadusafos, cafenstrol, arsenato de calcio, clorato de calcio, cianamida de calcio, polisulfuro de calcio, calvinfos, cambendiclor, canfeclor, canfor, captafol, captan, carbamorf, carbanolato, carbarilo, carbasulam, carbendazim, bencensulfonato de carbendazim, sulfito de carbendazim, carbetamida, carbofurano, disulfuro de carbono, tetracloruro de carbono, carbofenotiona, carbosulfano, carboxazol, carbóxido, carboxina, carfentrazona, carfentrazona-etilo, carpropamida, cartap, clorhidrato de cartap, carvacrol, carvona, CDEA, celocidina, CEPC, ceralure, mezcla de Cheshunt, quinometionato, quitosano, clobentiazona, clometoxifeno, cloralosa, clorambeno, clorambeno-amonio, clorambeno-diolamina, clorambeno-metilo, clorambeno-metilamonio, clorambeno-sodio, cloramina de fósforo, cloranfenicol, cloraniformetano, cloranilo, cloranocrilo, clorantraniliprol, clorazifop, clorazifop-propargilo, clorazina, clorbensida, clorbenzurona, clorbicicleno, clorbromuron, clorbufam, clordano, clordecona, clordimeform, clorhidrato de clordimeform, clorempentrina, cloretoxifos, cloreturona, clorfenac, clorfenac-amonio, clorfenac-sodio, clorfenapir, clorfenazol, clorfenetol, clorfenprop, clorfensona, clorfensulfuro, clorfenvinfos, clorfluazurona, clorflurazol, clorflureno, clorflureno-metilo, clorflurenol, clorflurenol-metilo, cloridazona, clorimurona, clorimurona-etilo, clormefos, clormequat, cloruro de clormequat, clornidina, clornitrofeno, clorobencilato, clorodinitronaftalenos, cloroformo, cloromebuformo, clorometiurona, cloroneb, clorofacinona, clorofacinona-sodio, cloropicrina, cloropona, cloropropilato, clorotalonilo, clorotolurona, cloroxurona, cloroxinilo, clorfonio, cloruro de clorfonio, clorfoxim, clorprazofos, clorprocarb, clorprofam, clorpirifos, clorpirifos-metilo, clorquinox, clorsulfurona, clortal, clortal-dimetilo, clortal-monometilo, clortiamida, clortiofos, clozolinato, cloruro de colina, cromafenozida , cinerina I, cinerina II, cinerinas, cinidona-etilo, cinmetilina, cinosulfurona, ciobutide, cisanilida, cismetrina, cletodim, climbazol, cliodinato, clodinafop, clodinafop-propargilo, cloetocarb, clofencet, clofencet-potasio, clofentezina, ácido clofíbrico, clofop, clofop-isobutilo, clomazona, clomeprop, cloprop, cloproxidim, clopiralida, clopiralida-metilo, clopiralida-Olamina, clopiralida-potasio, clopiralida-tris(2-hidroxipropil)amonio, cloquintocet, cloquintocet-mexilo, cloransulam, cloransulam-metilo, closantel, clotianidina, clotrimazol, cloxifonac, cloxifonac-sodio, CMA, codlelure, colofonato, acetato de cobre, acetoarsenito de cobre, arsenito de cobre, carbonato de cobre, hidróxido de cobre básico, naftenato de cobre, oleato de cobre, oxicloruro de cobre, silicato de cobre, sulfato de cobre, cromato de zinc y cobre, coumaclor, coumafurilo, coumafos, coumatetralilo, coumitoato, coumoxistrobina, CPMC, CPMF, CPPC, credazina, cresol, crimidina, crotamitona, crotoxifos, crufomato, criolita, cue-lure, cufraneb, cumilurona, cuprobam, óxido cuproso, curcumenol, cianamida, cianatrina, cianazina, cianofenfos, cianofos, ciantoato, ciantraniliprol, ciazofamida, cibutrina, ciclafuramida, ciclanilida, cicletrina, cicloato, cicloheximida, cicloprato, cicloprotrina, ciclosulfamurona, cicloxidim, ciclurona, cienopirafeno, ciflufenamida, ciflumetofeno, ciflutrina, cihalofop, cihalofop-butilo, cihalotrina, cihexatina, cimiazol, clorhidrato de cimiazol, cimoxanilo, ciometrinilo, cipendazol, cipermetrina, ciperquat, cloruro de ciperquat, cifenotrina, ciprazina, ciprazol, ciproconazol, ciprodinilo, ciprofuram, cipromida, ciprosulfamida, ciromazina, citioato, daimurona, dalapona, dalapona-calcio, dalapona-magnesio, dalapon-sodio, daminozida, daioutong, dazomet, dazomet-sodio, DBCP, d-alcanfor, DCIP, DCPTA, DDT, debacarb, decafentina, decarbofurano, ácido deshidroacético, delaclor, deltametrina, demefiona, demefiona-O, demefiona-S, demetona, demetona-metilo, demetona-O, demetona-O-metilo, demetona-S, demetona-S-metilo, demetona-S-metilsulfona, desmedifam, desmetrina, cf-fanshiluquebingjuzhi, diafentiurona, dialifos, di-alato, diamidafos, tierra de diatomeas, diazinona, dibutilftalato, dibutilsuccinato, dicamba, dicamba-diglicolamina, dicamba-dimetilamonio, dicamba-diolamina, dicamba-isopropilamonio, dicamba-metilo, dicamba-Olamina, dicamba-potasio, dicamba-sodio, dicamba-trolamina, dicaptona, diclobenilo, diclofentiona, diclofluanida, diclona, dicloralurea, diclorbenzurona, diclorflurenol, diclorflurenol-metilo, diclormato, diclormida, diclorofeno, diclorprop, diclorprop-2-etilhexilo, diclorprop-butotilo, diclorprop-dimetilamonio, diclorprop-etilamonio, diclorprop-isoctilo, diclorprop-metilo, diclorprop-p, diclorprop-P-2-etilhexilo, diclorprop-P-dimetilamonio, diclorprop-potasio, diclorprop-sodio, diclorvos, diclozolina, diclobutrazol, diclocimet, diclofop, diclofop-metilo, diclomezina, diclomezina-sodio, diclorano, diclosulam, dicofol, dicoumarol, dicresilo, dicrotofos, diciclanilo, diciclonona, dieldrina, dienoclor, dietamquat, dicloruro de dietamquat, dietatilo, dietatil-etilo, dietofencarb, dietolato, dietilpirocarbonato, dietiltoluamida, difenacoum, difenoconazol, difenopenteno, difenopenteno-etilo, difenoxurona, difenzoquat, metilsulfato de difenzoquat, difetialona, diflovidazina, diflubenzurona, diflufenicano, diflufenzopir, diflufenzopir-sodio, diflumetorim, dikegulac, dikegulac-sodio, dilor, dimatif, dimeflutrina, dimefox, dimefurona, dimepiperato, dimetaclona, dimetano, dimetacarb, dimetaclor, dimetametrina, dimetenamida, dimetenamida-P, dimetipina, dimetirimol, dimetoato, dimetomorf, dimetrina, dimetilcarbato, dimetilftalato, dimetilvinfos, dimetilano, dimexano, dimidazona, dimoxistrobina, dinex, dinex-diclexina, dingjunezuo, diniconazol, diniconazol-M, dinitramina, dinobutona, dinocap, dinocap-4, dinocap-6, dinoctona, dinofenato, dinopentona, dinoprop, dinosam, dinoseb, acetato de dinoseb, dinoseb-amonio, dinoseb-diolamina, dinoseb-sodio, dinoseb-trolamina, dinosulfona, dinotefurano, dinoterb, acetato de dinoterb, dinoterbona, diofenolano, dioxabenzofos, dioxacarb, dioxationa, difacinona, difacinona-sodio, difenamida, difenilsulfona, difenilamina, dipropalina, dipropetrina, dipiritiona, diquat, dibromuro de diquat, disparlure, disul, disulfiram, disulfotona, disul-sodio, ditalimfos, ditianona, diticrofos, ditioéter, ditiopir, diurona, d-limoneno, D PA, DNOC, DNOC-amonio, DNOC-potasio, DNOC-sodio, dodemorf, acetato de dodemorf, benzoato de dodemorf, dodicina, clorhidrato de dodicina, dodicina-sodio, dodina, dofenapina, dominicalure, doramectina, drazoxolona, DS A, dufulina, EBEP, EBP, ecdisterona, edifenfos, eglinazina, eglinazina-etilo, emamectina, benzoato de emamectina, EMPC, empentrina, endosulfano, endotal, endotal-diamonio, endotal-dipotasio, endotal-disodio, endotiona, endrina, enestroburina, EPN, epocoleona, epofenonano, epoxiconazol, eprinomectina, epronaz, EPTC, erbona, ergocalciferol, erlujixiancaoan, esdépallétrine, esfenvalerato, esprocarb, etacelasilo, etaconazol, etafos, etem, etaboxam, etaclor, etalfluralina, etametsulfurona, etametsulfurona-metilo, etaproclor, etefona, etidimurona, etiofencarb, etiolato, etiona, etiozina, etiprol, etirimol, etoato-metilo, etofumesato, etohexadiol, etoprofos, etoxifeno, etoxifeno-etilo, etoxiquina, etoxisulfurona, eticlozato, formiato de etilo, a-Naftalenacetato de etilo, etil-DDD, etileno, dibromuro de etileno, dicloruro de etileno, óxido de etileno, etilicina, 2,3-dihidroxipropilmercapturo de etilmercurio, acetato de etilmercurio, bromuro de etilmercurio, cloruro de etilmercurio, fosfato de etilmercurio, etinofeno, etnipromida, etobenzanida, etofenprox, etoxazol, etridiazol, etrimfos, eugenol, EXD, famoxadona, famfur, fenamidona, fenaminosulf, fenamifos, fenapanilo, fenarimol, fenasulam, fenazaflor, fenazaquina, fenbuconazol, óxido de fenbutatina, fenclorazol, fenclorazol-etilo, fenclorfos, fenclorim, fenetacarb, fenflutrina, fenfuram, fenhexamida, fenitropano, fenitrotiona, fenjuntong, fenobucarb, fenoprop, fenoprop-3-butoxipropilo, fenoprop-butometilo, fenoprop-butotilo, fenoprop-butilo, fenoprop-isoctilo, fenoprop-metilo, fenoprop-potasio, fenotiocarb, fenoxacrim, fenoxanilo, fenoxaprop, fenoxaprop-etilo, fenoxaprop-p, fenoxaprop-P-etilo, fenoxasulfona, fenoxicarb, fenpiclonilo, fenpiritrina, fenpropatrina, fenpropidina, fenpropimorf, fenpirazamina, fenpiroximato, fenridazona, fenridazona-potasio, fenridazona-propilo, fensona, fensulfotiona, fenteracol, fentiaprop, fentiaprop-etilo, fentiona, fentiona-etilo, fentina, acetato de fentina, cloruro de fentina, hidróxido de fentina, fentrazamida, fentrifanilo, fenurona, fenurona TCA, fenvalerato, ferbam, ferimzona, sulfato ferroso, fipronilo, flamprop, flamprop-isopropilo, flamprop-M, flamprop-metilo, flamprop-M-isopropilo, flamprop-M-metilo, flazasulfurona, flocoumafeno, flometoquina, flonicamida, florasulam, fluacripirim, fluazifop, fluazifop-butilo, fluazifop-metilo, fluazifop-P, fluazifop-P-butilo, fluazinam, fluazolato, fluazurona, flubendiamida, flubenzimina, flucarbazona, flucarbazona-sodio, flucetosulfurona, flucloralina, flucofurona, flucicloxurona, flucitrinato, fludioxonilo, fluenetilo, fluensulfon, flufenacet, flufenerim, flufenicano, flufenoxurona, flufenprox, flufenpir, flufenpir-etilo, flufiprol, flumetrina, flumetover, flumetralina, flumetsulam, flumezina, flumiclorac, flumiclorac-pentilo, flumioxazina, flumipropina, flumorf, fluometurona, fluopicolida, fluopiram, fluorbensida, fluoridamida, fluoroacetamida, fluorodifeno, fluoroglicofeno, fluoroglicofeno-etilo, fluoroimida, fluoromidina, fluoronitrofeno, fluotiurona, fluotrimazol, fluoxastrobina, flupoxam, flupropacilo, flupropadina, flupropanato, flupropanato-sodio, flupiradifurona, flupirsulfurona , flupirsulfurona-metilo, flupirsulfurona-metil-sodio, fluquinconazol, flurazol, flurenol, flurenol-butilo, flurenol-metilo, fluridona, flurocloridona, fluroxipir, fluroxipir-butometilo, fluroxipir-meptilo, flurprimidol, flursulamida, flurtamona, flusilazol, flusulfamida, flutiacet, flutiacet-metilo, flutianilo, flutolanilo, flutriafol, fluvalinato, fluxapiroxad, fluxofenim, folpet, fomesafeno, fomesafeno-sodio, fonofos, foramsulfuroan, forclorfenurona, formaldehído, formetanato, clorhidrato de formetanato, formotiona, formparanato, clorhidrato de formparanato, fosamina, fosamina-amonio, fosetilo, fosetil-aluminio, fosmetilano, fospirato, fostiazato, fostietano, frontalina, fuberidazol, fucaojing, fucaomi, funaihecaoling, fufentiourea, furalano, furalaxilo, furametrina, furametpir, furatiocarb, furcarbanilo, furconazol, furconazol-cis, furetrina, furfural, furilazol, furmeciclox, furofanato, furiloxifeno, gamma-cihalotrina, gamma-HCH, genit, ácido gibberélico, gibberelinas, gliftor, glufosinato, glufosinato-amonio, glufosinato-P, glufosinato-P-amonio, glufosinato-P-sodio, gliodina, glioxima, glifosato, glifosato-diamonio, glifosato-dimetilamonio, glifosato-isopropilamonio, glifosato-monoamonio, glifosato-potasio, glifosato-sesquisodio, glifosato-trimesio, glifosina, gossiplure, grandlure, griseofulvina, guazatina, acetatos de guazatina, halacrinato, halfenprox, halofenozida, halosafeno, halosulfurona, halosulfurona-metilo, haloxidina, haloxifop, haloxifop-etotilo, haloxifop-metilo, haloxifop-P, haloxifop-P-etotilo, haloxifop-P-metilo, haloxifop-sodio, HCH, hemel, hempa, HEOD, heptaclor, heptenofos, heptopargilo, heterofos, hexacloroacetona, hexaclorobenceno, hexaclorobutadieno, hexaclorofeno, hexaconazol, hexaflumurona, hexaflurato, hexalure, hexamida, hexazinona, hexiltiofos, hexitiazox, HHDN, holosulf, huancaiwo, huangcaoling, huanjunzuo, hidrametilnona, hidrargafeno, lima hidratada, cianuro de hidrógeno, hidropreno, himexazol, hiquincarb, IAA, IBA, icaridina, imazalilo, nitrato de imazalilo, sulfato de imazalilo, imazametabenz, imazametabenz-metilo, imazamox, imazamox-amonio, imazapic, imazapic-amonio, imazapir, imazapir-isopropilamonio, imazaquina, imazaquina-amonio, imazaquina-metilo, imazaquina-sodio, imazetapir, imazetapir-amonio, imazosulfurona, imibenconazol, imiciafos, imidacloprida, imidaclotiz, iminoctadina, triacetato de iminoctadina, trialbesilato de iminoctadina, imiprotrina, inabenfide, indanofano, indaziflam, indoxacarb, inezina, yodobonilo, yodocarb, yodometano, yodosulfurona, yodosulfurona-metilo, yodosulfurona-metil-sodio, iofensulfurona, iofensulfurono-sodio, ioxinilo, octanoato de ioxinilo, ioxinil-litio, ioxinil-sodio, ipazina, ipconazol, ipfencarbazona, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarb, iprimidam, ipsdienol, ipsenol, IPSP, isamidofos, isazofos, isobenzano, isocarbamida, isocarbofos, isocilo, isodrina, isofenfos, isofenfos-metilo, ¡solano, isometiozina, isonorurona, isopolinato, isoprocarb, isopropalina, isoprotiolano, isoproturona, isopirazam, isopirimol, isotioato, isotianilo, isourona, isovalediona, isoxabeno, isoxaclortol, isoxadifeno, isoxadifeno-etilo, isoxaflutol, isoxapirifop, isoxationa, ivermectina, izopanfos, japonilure, japotrinas, jasmolina I, jasmolina II, ácido jasmónico, jiahuangchongzong, jiajizengxiaolína, jiaxiangjunzhi, jiecaowan, jiecaoxi, jodfenfos, hormona juvenil I, hormona juvenil II, hormona juvenil III, kadetrina, karbutilato, karetazano, karetazano-potasio, kasugamicina, clorhidrato ide kasugamicina, kejunlina, kelevano, ketospiradox, ketospiradox-potasio, kinetina, kinopreno, kresoxim-metilo, kuicaoxi, lactofeno, lambda-cihalotrina, latilure, arsenito de plomo, lenacilo, lepimectina, leptofos, lindano, lineatina, linurona, lirinfos, litlure, looplure, lufenurona, Ivdingjunzhi, Ivxiancaolina, litidationa, MAA, malationa, hidrazida maleica, malonobeno, maltodextrina, MAMA, mancobre, mancozeb, mandipropamida, maneb, matrina, mazidox, MCPA, MCPA-2-etilhexilo, MCPA-butotilo, MCPA-butilo, MCPA-dimetilamonio, MCPA-diolamina, MCPA-etilo, MCPA-isobutilo, MCPA-isoctilo, MCPA-isopropilo, MCPA-metilo, MCPA-Olamina, MCPA-potasio, MCPA-sodio, MCPA-tioetilo, MCPA-trolamina, MCPB, MCPB-etilo, MCPB-metilo, MCPB-sodio, mebenilo, mecarbam, mecarbinzida, mecarfona, mecoprop, mecoprop-2-etilhexilo, mecoprop-dimetilamonio, mecoprop-diolamina, mecoprop-etadilo, mecoprop-isoctilo, mecoprop-metilo, mecoprop-P, mecoprop-P-2-etilhexilo, mecoprop-P-dimetilamonio, mecoprop-P-isobutilo, mecoprop-potasio, mecoprop-P-potasio, mecoprop-sodio, mecoprop-trolamina, medimeform, medinoterb, acetato de medinoterb, medlure, mefenacet, mefenpir, mefenpir-dietilo, mefluiduro, mefluiduro-diolamina, mefluiduro-potasio, ácido megatomoico, menazona, mepanipirim, meperflutrina, mefenato, mefosfolano, mepiquat, cloruro de mepiquat, pentaborato de mepiquat, mepronilo, meptildinocap, cloruro mercúrico, óxido mercúrico, cloruro mercuroso, merfos, mesoprazina, mesosulfurona, mesosulfurona-metilo, mesotriona, mesulfeno, mesulfenfos, metaflumizona, metalaxilo, metalaxil-M, metaldehído, metam, metam-amonio, metamifop, metamitrona, metam-potasio, metam-sodio, metazaclor, metazosulfurona, metazoxolona, metconazol, metepa, metflurazona, metabenztiazurona, metacrifos, metalpropalina, metamidofos, metasulfocarb, metazol, metfuroxam, metidationa, metiobencarb, metiocarb, metiopirisulfurona, metiotepa, metiozolina, metiurona, metocrotofos, metometona, metomilo, metopreno, metoprotrina, metoquina-butilo, 6metotrina, metoxiclor, metoxifenozida, metoxifenona, afolato de metilo, bromuro de metilo, eugenol de metilo, yoduro de metilo, isotiocianato de metilo, metilacetofos, metilcloroformo, metildimrona, cloruro de metileno, benzoato de metilmercurio, diciandiamida de metilmercurio, pentaclorofenóxido de metilmercurio, metilneodecanamida, metiram, metobenzurona, metobromurona, metoflutrina, metolaclor, metolcarb, metominostrobina, metosulam, metoxadiazona, metoxurona, metrafenona, metribuzina, metsulfovax, metsulfurona, metsulfurona-metilo, mevinfos, mexacarbato, mieshuan, milbemectina, oxima de milbemicina, milneb, mipafox, mirex, MNAF, moguchun, molinato, molosultap, monalida, monisourona, ácido monocloroacético, monocrotofos, monolinurona, monosulfurona, éster de monosulfurona, monurona, monurona TCA, morfamquat, dicloruro de morfamquat, moroxidina, clorhidrato de moroxidina, morfotiona, morzida, moxidectina, MS A, muscalure, miclobutanilo, miclozolina, N-(etilmercurio)-p-toluensulfonanilida, nabam, naftalofos, naled, naftaleno, naftalenacetamida, anhídrido naftálico, ácido naftoxiacético, naproanilida, napropamida, naptalam, naptalam-sodio, natamicina, neburona, niclosamida, niclosamida-olamina, nicosulfurona, nicotina, nifluridida, nipiraclofeno, nitenpiram, nitiazina, nitralina, nitrapirina, nitrilacarb, nitrofeno, nitrofluorfeno, nitrostireno, nitrotal-isopropilo, norbormida, norflurazona, nornicotina, norurona, novalurona, noviflumurona, nuarimol, OCH, éter octaclorodipropílico, octilinona, ofurace, ometoato, orbencarb, orfralure, orto-diclorobenceno, ortosulfamurona, orictalure, orisastrobina, orizalina, ostol, ostramona, oxabetrinilo, oxadiargilo, oxadiazona, oxadixilo, oxamato, oxamilo, oxapirazona, oxapirazona-dimolamina, oxapirazona-sodio, oxasulfurona, oxaziclomefona, oxin-cobre, ácido oxolínico, oxpoconazol, fumarato de oxpoconazol, oxicarboxina, oxidemetona-metilo, oxideprofos, oxidisulfotona, oxifluorfeno, oximatrina, oxitetraciclina, clorhidrato de oxitetraciclina, paclobutrazol, paichongding, para-diclorobenceno, paraflurona, paraquat, dicloruro de paraquat, dimetilsulfato de paraquat, parationa, parationa-metilo, parinol, pebulato, pefurazoato, ácido pelargónico, penconazol, pencicurona, pendimetalina, penflufeno, penflurona, penoxsulam, pentaclorofenol, pentanoclor, pentiopirad, pentmetrina, pentoxazona, perfluidona, permetrina, petoxamida, fenamacrilo, óxido de fenazina, fenisofam, fenkaptona, fenmedifam, fenmedifam-etilo, fenobenzurona, fenotrina, fenpróxido, fentoato, fenilmercuriurea, acetato de fenilmercurio, cloruro de fenilmercurio, derivado fenilmercúrico de pirocatecol, nitrato de fenilmercurio, salicilato de fenilmercurio, forato, fosacetim, fosalona, fosdifeno, fosfolano, fosfolano-metilo, fosglicina, fosmet, fosniclor, fosfamidona, fosfina, fosfocarb, fósforo, fostina, foxim, foxim-metilo, ftalida, picloram, picloram-2-etilhexilo, picloram-isoctilo, picloram-metilo, picloram-olamina, picloram-potasio, picloram-trietilamonio, picloram-tris(2-hidroxipropil)amonio, picolinafeno, picoxistrobina, pindona, pindona-sodio, pinoxadeno, piperalina, butóxido de piperonilo, cicloneno de piperonilo, piperofos, piproctanilo, bromuro de piproctanilo, piprotal, pirimetafos, pirimicarb, pirimioxifos, pirimifos-etilo, pirimifos-metilo, plifenato, policarbamato, polioxinas, polioxorim, polioxorim-zinc, politialano, arsenito de potasio, azida de potasio, cianato de potasio, gibberelato de potasio, naftenato de potasio, polisulfuro de potasio, tiocianato de potasio, a-Naftalenacetato de potasio, pp'-dDT, praletrina, precoceno I, precoceno II, precoceno III, pretilaclor, primidofos, primisulfurona, primisulfurona-metilo, probenazol, procloraz, procloraz-manganeso, proclonol, prociazina, procimidona, prodiamina, profenofos, profluazol, profluralina, proflutrina, profoxidim, proglinazina, proglinazina-etilo, prohexadiona, prohexadiona-calcio, prohidrojasmona, promacilo, promecarb, prometona, prometrina, promurit, propaclor, propamidina, diclorhidrato de propamidina, propamocarb, clorhidrato de propamocarb, propanilo, propafos, propaquizafop, propargita, propartrina, propazina, propetanfos, profam, propiconazol, propineb, propisoclor, propoxur, propoxicarbazona, propoxicarbazona-sodio, propilisoma, propirisulfurona, propizamida, proquinazida, prosuler, prosulfalina, prosulfocarb, prosulfurona, protidationa, protiocarb, clorhidrato de protiocarb, protioconazol, protiofos, protoato, protrifenbute, proxano, proxano-sodio, prinaclor, pidanona, pimetrozina, piracarbolida, piraclofos, piraclonilo, piraclostrobina, piraflufeno, piraflufeno-etilo, pirafluprol, piramat, pirametostrobina, piraoxistrobina, pirasulfotol, pirazolinato, pirazofos, pirazosulfurona, pirazosulfurona-etilo, pirazotiona, pirazoxifeno, piresmetrina, piretrina I, piretrina II, piretrinas, piribambenz-isopropilo, piribambenz-propilo, piribencarb, piribenzoxim, piributicarb, piriclor, piridabeno, piridafol, piridalilo, piridafentiona, piridato, piridinitrilo, pirifenox, pirifluquinazona, piriftalida, pirimetanilo, pirimidifeno, piriminobac, piriminobac-metilo, pirimisulfano, pirimitato, pirinurona, piriofenona, piriprol, piripropanol, piriproxifeno, piritiobac, piritiobac-sodio, pirolano, piroquilona, piroxasulfona, piroxsulam, piroxiclor, piroxifur, quassia, quinacetol, sulfato de quinacetol, quinalfos, quinalfos-metilo, quinazamida, quinclorac, quinconazol, quinmerac, quinoclamina, quinonamida, quinotiona, quinoxifeno, quintiofos, quintoceno, quizalofop, quizalofop-etilo, quizalofop-P, quizalofop-P-etilo, quizalofop-P-tefurilo, quwenzhi, quiingding, rabenzazol, rafoxanida, rebemida, resmetrina, rhodetanilo, rhodojaponina-lll, ribavirina, rimsulfurona, rotenona, riania, saflufenacilo, saijunmao, saisentong, salicilanilida, sanguinarina, santonina, escradano, escilirosida, sebutilazina, secbumetona, sedaxano, selamectina, semiamitraz, cloruro de semiamitraz, sesamex, sesamolina, setoxidim, shuangjiaancaolin, sidurona, siglure, silafluofeno, silatrano, gel de sílice, siltiofam, simazina, simeconazol, simetona, simetrina, sintofeno, SMA, S-metolaclor, arsenito de sodio, azida de sodio, clorato de sodio, fluoruro de sodio, fluoroacetato de sodio, hexafluorosilicato de sodio, naftenato de sodio, ortofenilfenóxido de sodio, pentaclorofenóxido de sodio, polisulfuro de sodio, tiocianato de sodio, a-Naftalenacetato de sodio, sofamida, espinetoram, espinosad, espirodiclofeno, espiromesifeno, espirotetramato, espiroxamina, estreptomicina, sesquisulfato de estreptomicina, estricnina, sulcatol, sulcofurona, sulcofurona-sodio, sulcotriona, sulfalato, sulfentrazona, sulfiram, sulfluramida, sulfometurona, sulfometurona-metilo, sulfosulfurona, sulfotep, sulfoxaflor, sulfóxido, sulfoxima, azufre, ácido sulfúrico, fluoruro de sulfurilo, sulglicapina, sulprofos, sultropeno, swep, raw-fluvalinato, tavrona, tazimcarb, TCA, TCA-amonio, TCA-calcio, TCA-etadilo, TCA- magnesio, TCA-sodio, TDE, tebuconazol, tebufenozida, tebufenpirad, tebufloquina, tebupirinfos, tebutam, tebutiurona, tecloftalam, tecnaceno, tecoram, teflubenzurona, teflutrina, tefuriltriona, tembotriona, temefos, tepa, TEPP, tepraloxidim, teraletrina, terbacilo, terbucarb, terbuclor, terbufos, terbumetona, terbutilazina, terbutrina, tetciclacis, tetracloroetano, tetraclorvinfos, tetraconazol, tetradifona, tetraflurona, tetrametrina, tetrametilflutrina, tetramina, tetranactina, tetrasul, sulfato de talio, tenilclor, teta-cipermetrina, tiabendazol, tiacloprida, tiadifluor, tiametoxam, tiapronilo, tiazaflurona, tiazopir, ticrofos, ticiofeno, tidiazimina, tidiazurona, tiencarbazona, tiencarbazona-metilo, tifensulfurona, tifensulfurona-metilo, tifluzamida, tiobencarb, tiocarboxima, tioclorfenfim, tiociclam, clorhidrato de tiociclam, oxalato de tiociclam, tiodiazol-Cobre, tiodicarb, tiofanox, tiofluoximato, tiohempa, tiomersal, tiometona, tionazina, tiofanato, tiofanato-metilo, tioquinox, tiosemicarbazida, tiosultap, tiosultap-diamonio, tiosultap-disodio, tiosultap-monosodio, tiotepa, tiram, turingiensina, tiadinilo, tiaojiean, tiocarbazilo, tioclorim, tioximida, tirpato, tolclofos-metilo, tolfenpirad, tolilfluanida, acetato de tolilmercurio, topramezona, tralcoxidim, tralocitrina, tralometrina, tralopirilo, transflutrina, transpermetrina, tretamina, triacontanol, triadimefona, triadimenol, triafamona, tri-alato, triamifos, triapentenol, triarateno, triarimol, triasulfurona, triazamato, triazbutilo, triaziflam, triazofos, triazóxido, tribenurona, tribenurona-metilo, tributos, óxido de tributilestaño, tricamba, triclamida, triclorfona, triclormetafos-3, tricloronato, triclopir, triclopir-butotilo, triclopir-etilo, triclopir-trietilamonio, triciclazol, tridemorf, tridifano, trietazina, trifenmorf, trifenofos, trifloxistrobina, trifloxisulfurona, trifloxisulfurona-sodio, triflumizol, triflumurona, trifluralina, triflusulfurona, triflusulfurona-metilo, trifop, trifop-metilo, trifopsime, triforina, trihidroxitriazina, trimedlure, trimetacarb, trimeturona, trinexapac, trinexapac-etilo, tripreno, tripropindano, triptolida, tritac, triticonazol, tritosulfurona, trunc-call, uniconazol, uniconazol-P, urbacide, uredepa, valerato, validamicina, valifenalato, valona, vamidotiona, vangard, vaniliprol, vernolato, vinclozolina, warfarina, warfarina-potasio, warfarina-sodio, xiaochongliulina, xinjunan, xiwojunan, XMC, xilaclor, xilenoles, xililcarb, iishijing, zarilamida, zeatina, zengxiaoan, zeta-cipermetrina, naftenato de zinc, fosfuro de zinc, tiazol de zinc, zineb, ziram, zolaprofos, zoxamida, zuomihuanglong, a-clorohidrina, a-ecdisona, a-multistriatina y ácido a-Naftalenacético.
5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, que también comprende un portador agrícolamente aceptable.
6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicha molécula está en la forma de un sal por adición de ácidos pesticidamente aceptable.
7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicha molécula está en la forma de un derivado de sal.
8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicha molécula está en la forma un hidrato.
9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicha molécula es un estereoisómero resuelto.
10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicha molécula está en la forma de un polimorfo cristalino.
11. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicha molécula tiene un 2H en lugar de 1H.
12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicha molécula tiene un 13C en lugar de un 12C.
13. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, que también comprende un biopesticida.
14. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, que también comprende uno o varios de los siguientes compuestos: (a) 3-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-4-hidroxi-8-oxa-1 -azaespiro[4,5]dec-3-en-2-ona; (b) 3-(4'-cloro-2,4-dimetil[1 , 1 '-bifenil]-3-il)-4-hidroxi-8-oxa-1 -azaespiro[4,5]dec-3-en-2-ona; (c) 4-[[(6-cloro-3-piridinil)metil]metilamino]-2(5-/)-furanona; (d) 4-[[(6-cloro-3-piridinil)metil]ciclopropilamino]-2(5/-/)-furanona; (e) 3-cloro-N2-[(1S)-1-metil-2-(metilsulfonil)etil]-N1-[2-metil-4-[1 ,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]fenil]-1 ,2- bencendicarboxamida; (f) 2-ciano-/V-etil-4-fluoro-3-metoxi-bencensulfonamida; (g) 2-ciano-A/-etil-3-metoxi-bencensulfonamida; (h) 2-ciano-3-difluorometoxi-/\/-etil-4-fluoro-bencensulfonamida; (i) 2-ciano-3-fluorometoxi-A/-etil-bencensulfonamida; (j) 2-ciano-6-fluoro-3-metoxi-N,/V-dimetil-bencensulfonamida; (k) 2-ciano-/V-etil-6-fluoro-3-metoxi-A/-metil-bencensulfonamida; (I) 2-ciano-3-difluorometoxi-A/, /V-dimetilbencensulfon-amida; (m) 3-(difluorometil)-N-[2-(3,3-dimetilbutil)fenil]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida; (n) /V-etil-2,2-dimetilpropionamida-2-(2,6-dicloro-a,a,a-trifluoro-P-tolil)hidrazona; (o) /V-etil-2,2-dicloro-1 -metilciclopropan-Carboxamida-2-(2,6-dicloro-a,a,a-trifluoro-p-tolil) hid razona nicotina; (p) tiocarbonato de 0-{(E-)-[2-(4-cloro-fenil)-2-ciano-1 -(2-trifluorometilfenil)-vinil]} S- metilo; (q) (E)-N1-[(2-cloro-1 ,3-tiazol-5-ilmetil)]-N2-ciano-N 1 -metilacetamidina; (r) 1-(6-cloropiridin-3-ilmetil)-7-metil-8-Nitro-1 ,2,3,5,6.7-hexahidro-imidazo[1 ,2-a]piridin-5-ol; (s) mesilato de 4-[4-clorofenil-(2-butilidin-hidrazono)metil)]fenilo; y (t) N-etil-2,2-dicloro-1 - metilciclopropancarboxamida-2-(2,6- d c\oro-alfa,alfa, a/r"a-triflu oro- P-tolil)h id razona.
15. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, que también comprende un compuesto que tiene uno o varios de los siguientes modos de acción: inhibidor de acetilcolinesterasa; modulador del canal de sodio; modulador de la biosíntesis de quitina; GABA y antagonista del canal de cloruro regulado con glutamato; GABA y agonista del canal de cloruro regulado con glutamato; agonista del receptor de acetilcolina; antagonista del receptor de acetilcolina; inhibidor de MET I; inhibidor de ATPasa estimulado con Mg; receptor nicotínico de acetilcolina; disruptor de membrana del intestino medio; disruptor de la fosforilación oxidativa y receptor de rianodina (RiRs).
16. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, que también comprende una semilla.
17. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, que también comprende una semilla que fue genéticamente modificada para expresar uno o varios rasgos especializados.
18. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicha composición se encapsula dentro o se coloca sobre la superficie de una cápsula.
19. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicha composición se encapsula dentro o se coloca sobre la superficie de una cápsula, en donde dicha cápsula tiene un diámetro de aproximadamente 100-900 nanómetros o aproximadamente 10-900 micrones.
20. Un proceso que comprende la aplicación de una composición de acuerdo con la reivindicación 2, a una superficie para controlar una plaga, en una cantidad suficiente para controlar esta plaga.
21. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde dicha plaga está seleccionada de escarabajos, tijeretas, cucarachas, moscas, áfidos, queresas, moscas blancas, saltahojas, hormigas, avispas, termitas, polillas, mariposas, piojos, saltamontes, langostas, grillos, pulgas, trípidos, tisanuros, ácaros, garrapatas, nematodos y sinfilanos.
22. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde dicha plaga es del filo Nematoda o Arthropoda.
23. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde dicha plaga es del subfilo Chelicerata, Myriapoda o Hexapoda.
24. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde dicha plaga es de la clase de Arachnida, Symphyla o Insecta.
25. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde dicha plaga es del orden de Anoplura, orden de Coleóptera, orden de Dermaptera, orden de Blattaria, orden de Díptera, orden de Hemiptera, orden de Hymenoptera, orden de Isoptera, orden de Lepidoptera, orden de Mallophaga, orden de Orthoptera, orden de Siphonaptera, orden de Thysanoptera, orden de Thysanura, orden de Acariña u orden de Symphyla.
26. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde dicha plaga es MYZUPE o BE ITA.
27. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde dicha cantidad va de aproximadamente 0.01 gramos por hectárea a aproximadamente 5000 gramos por hectárea.
28. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde dicha cantidad va de aproximadamente 0.1 gramos por hectárea a aproximadamente 500 gramos por hectárea.
29. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde dicha cantidad va de aproximadamente 1 gramos por hectárea a aproximadamente 50 gramos por hectárea.
30. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde dicha área es un área donde crecen manzanas, maíz, algodón, soja, cañóla, trigo, arroz, sorgo, cebada, avena, papas, naranjas, alfalfa, lechuga, frutillas, tomates, pimientos, cruciferas, peras, tabaco, almendras, remolachas o frijoles, o sus semillas que se han de plantar.
31. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 20, que también comprende la aplicación de dicha composición a una planta genéticamente modificada que fue genéticamente modificada para expresar uno o varios rasgos especializados.
32. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 20, donde dicha composición también comprende sulfato de amonio.
33. Un proceso que comprende: administración oral o aplicación tópica de una composición de acuerdo con la reivindicación 2 a un animal no humano para controlar endoparásitos, ectoparásitos o ambos.
34. Un proceso que comprende la aplicación de una composición de acuerdo con la reivindicación 2 a una planta para mejorar la salud de la planta, el rendimiento, el vigor, la calidad o la tolerancia, en un momento en que la actividad plaguicida es baja.
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