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MX2007008410A - Derivados de tiazol-4-carboxamida como antagonistas de receptor de glutamato metabotropico 5-. - Google Patents

Derivados de tiazol-4-carboxamida como antagonistas de receptor de glutamato metabotropico 5-.

Info

Publication number
MX2007008410A
MX2007008410A MX2007008410A MX2007008410A MX2007008410A MX 2007008410 A MX2007008410 A MX 2007008410A MX 2007008410 A MX2007008410 A MX 2007008410A MX 2007008410 A MX2007008410 A MX 2007008410A MX 2007008410 A MX2007008410 A MX 2007008410A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
carboxylic acid
thiazole
amide
pyridin
Prior art date
Application number
MX2007008410A
Other languages
English (en)
Inventor
Georg Jaeschke
Bernd Buettelmann
Sabine Kolczewski
Eric Vieira
Simona Maria Ceccarelli
Richard Hugh Philip Porter
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2007008410A publication Critical patent/MX2007008410A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos derivados de tiazol-4-carboxamida de la formula general (I) y a metodos para la obtencion de los mismos, caracterizados porque los compuestos son utiles como antagonistas de receptor metabotropico de glutamato, en donde R1 a R4 tienen los significados definidos en la especificacion.

Description

DERIVADOS DE TIAZOL-4-CARBOXAMIDA COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE GLUTAMATO METABOTROPICO 5 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de tiazol-4-carboxamida de la fórmula general I, útiles como antagonistas de receptor de glutamato metabotrópico : en donde R1 es arilo o heteroarilo, que está opcionalmente sustituido por uno o varios -OH, cloro, fluoro, bromo, ciano, alquilo de C?-C7, alcoxi de C?-C7, -0- (CO) -alquilo de C?-C7, cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-Ra, en donde Ra es -OH, -CH2F, -CHF2, -CF3, alcoxi de C -C7, cicloalquilo de C3-C6, -NH(CO)-alquilo de C?-C7, u -0- (CO) -alquilo de C?-C7; R2 es H, alquilo de C?-C7, - (CH2) m-0-alquilo de C?-C7 o cicloalquilo de C3-Cg; R3 es alquilo de C?-C7; -(CH2)m-Rb, en donde Rb es -0-alquilo de C?-C7, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, arilo opcionalmente sustituido por fluoro, o heteroarilo opcionalmente sustituido por alquilo de C?-C7; -(C0)-Rc, en donde Rc es -0- (CH2) m-cicloalquilo de Ref. 183871 C3-Cd, o arilo; cicloalquilo C3-C6,- o heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; o arilo o heteroarilo que están opcionalmente sustituidos por: ciano, cloro, fluoro, bromo, CF3, CHF2, cicloalquilo de C3-C6, u -O-alquilo de C?-C7; o -(C0)-Rd, en donde Rd es alquilo de C?-C7, NH2, u O-alquilo de C -C7; o -(CH2)ra-Re, en donde Re es OH, alcoxi de C?-C7, CHF2, CF3, NH2, -NH- (CO) -alquilo de C?-C7, -NH- (CO) -O-alquilo de Cx-C7; o -NH- (CO) -alquilo de C?-C7; u -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3; o -S(0)2-Rf, en donde Rf es alquilo de C -C7, -NH2, NH-alquilo de C?-C7 o -N-di (alquilo de C?-C7) ; o heteroarilo opcionalmente sustituido por alquilo de C?-C7; R4 es H, alquilo de C?-C o (alquilo de Cx-C7) -cicloalquilo de C -C6," m es de 1 a 4; así como a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En el documento WO 2002/068417 se describe ya un amplio grupo de compuestos útiles como antagonistas del receptor metabotrópico de glutamato, sin publicar los compuestos de la presente invención.
En el sistema nervioso central (SNC) tiene lugar la transmisión de estímulos por interacción de un neurotransmisor, que es enviado por una neurona, con un neuroreceptor . Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son antagonistas de receptores metabotrópicos de glutamato. Los compuestos de la fórmula I se distinguen por tener propiedades terapéuticas valiosas. Pueden utilizarse en el tratamiento o prevención de trastornos mediados por el receptor mGluR5. El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del cerebro y desempeña un papel único en una gran variedad de funciones del sistema nervioso central (SNC). Los receptores de estímulos dependientes del glutamato se dividen en dos grupos principales. El primer grupo principal, a saber los receptores ionotrópicos, forma canales iónicos controlados por ligandos. Los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) pertenecen al segundo grupo principal y, además, pertenecen a la familia de los receptores fijados sobre proteína G. Actualmente se conocen ocho miembros diferentes de estos mGluR y además existen algunos subtipos de estos. De acuerdo con su homología de secuencia, mecanismos de transducción de señales y selectividad de agonista, estos ocho receptores pueden subdividirse en tres subgrupos: mGluRl y mGluR5 pertenecen al qrupo I, mGluR2 y el mGluR3 pertenecen al grupo II y mGluR4, mGluRd, el mGluR7 y mGluR8 pertenecen al grupo III. Los ligandos de receptores metabotrópicos de glutamato que pertenecen al primer grupo pueden utilizarse para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, por ejemplo la psicosis, epilepsia, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficit de memoria, así como el dolor agudo y crónico. Otras indicaciones que pueden tratarse al respecto son la función cerebral restringida, provocada por operaciones de bypass o trasplantes, riego sanguíneo pobre del cerebro, lesiones de la columna vertebral, lesiones craneales, hipoxia causada por el embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia . Otras indicaciones tratables son la isquemia, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), la demencia provocada por el SIDA, las lesiones oculares, la retinopatía, el parkinsonismo idiopático o el parkinsonismo provocado por medicamentos así como los estados patológicos que conducen a funciones de deficiencia de glutamato, por ejemplo, espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción a productos opiáceos, ansiedad, vómitos, discinesia y depresiones. Los trastornos mediados total o parcialmente por el mGluR5 son por ejemplo los procesos degenerativos agudos, traumáticos y crónicos del sistema nervioso, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica y la esclerosis múltiple, las enfermedades psiquiátricas, por ejemplo la esquizofrenia y la angustia, la depresión, el dolor y la dependencia de las drogas (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)). Los antagonistas selectivos del mGluR5 son especialmente útiles para el tratamiento de la ansiedad y el dolor . La invención se refiere a compuestos de la fórmula I y a sus sales farmacéuticamente aceptables, a los compuestos ya mencionados antes como sustancias farmacéuticamente activas y a su obtención. La invención se refiere a un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula general I de acuerdo con los procedimientos generales descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula I. La invención se refiere además a medicamentos que contienen uno o varios compuestos de la presente invención y excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento y prevención de los trastornos mediados por el receptor mGluR5, como son los trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, en particular la ansiedad y el dolor crónico o agudo . La invención se refiere también al uso de un compuesto según la presente invención así como de su sal farmacéuticamente aceptable para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y prevención de trastornos mediados por el receptor mGluR5, ya mencionados anteriormente . Las siguientes definiciones de términos generales empleados en la presente descripción se aplican con independencia de si los términos en cuestión aparecen o en combinación . "Arilo" significa una porción aromático cíclico monovalente, que contiene un anillo aromático mono-, bi- o triciclico. Los grupos arilo preferidos son arilo de C6-C10. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido del modo definido en esta solicitud. Los ejemplos de porciones arilo incluyen, pero no se limitan a: fenilo opcionalmente sustituido, naftilo, fenantrilo, fluoroenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilendifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo y similares, incluidos los derivados parcialmente hidrogenados de los mismos. "Alquilo de C?-C7" indica un grupo carbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, n-hexilo así como los ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. "Alcoxi de C -C7" indica una porción, en donde el grupo alquilo tiene el significado definido anteriormente y el grupo alquilo está unido mediante un átomo de oxígeno. "Halógeno" indica cloro, yodo, fluoro o bromo. "Heteroarilo" significa una porción monocíclico, biciclico o tricíclico de 5 a 12 átomos en el anillo, con preferencia de 5 a 9, con mayor preferencia de 5 ó 6 átomos en el anillo, que tiene por lo menos un anillo aromático y contiene además uno, dos o tres heteroátomos en el anillo, elegidos entre N, O y S, los demás átomos del anillo son C. El heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, cada sustituyente con independencia de los demás se elige entre hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, amino, acetilo, -NHCOOC (CH3) 3 o bencilo sustituido por halógeno, o para la parte no aromática del anillo cíclico también por oxo, a menos que se indique específicamente lo contrario. Los ejemplos de porciones heteroarilo incluyen, pero no se limitan a: imidazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, carbazol-9-ilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, benzofuranilo opcionalmente sustituido, benzo [1, 2, 3] tiadiazolilo opcionalmente sustituido, benzo [b] tiofenilo opcionalmente sustituido, 9H-tioxantenilo opcionalmente sustituido, tieno [2, 3-c] piridinilo opcionalmente sustituido y similares o los que se ejemplifican específicamente en esta descripción. "Cicloalquilo de C3-C6" indica un anillo carbonato de 3 a 6 átomos de carbono como miembros del anillo e incluye, pero no se limita a: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, asi como los grupos ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. "Heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros" indica un anillo cíclico saturado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono como miembros del anillo, los demás átomos que son miembros del anillo se eligen entre uno y varios O, N y S. Los grupos heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros preferidos son grupos heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo de 4 a 7 ó de 5 ó 6 miembros incluyen, pero no se limitan a: piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, iso-xazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, tiadiazolilidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolilidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, tiomorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo, dihidrisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 1-oxo-tiomorfolina, 1, 1-dioxotiomorfolina, 1 , 4-diazepano, 1,4-oxazepano opcionalmente sustituidos, asi como los grupos ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención son aquellos compuestos, en los que: R1 es arilo o heteroarilo que están opcionalmente sustituidos por uno o varios -OH, cloro, fluoro, bromo, ciano, alquilo de C?-C , -O- (CO) -alquilo de C?-C7, -(CH2)m-Ra, en donde Ra es -OH, -CH2F, -CHF2, -CF3, u -O- (CO) -alquilo de C?-C7 ; R2 es H, alquilo de -Cj , - (CH2) m-0-alquilo de C ~ C7 o cicloalquilo de C3-C6; R3 es alquilo de C?-C7 ; - ( CH2 ) m-Rb, en donde Rb es -O-alquilo de C?-C7 , cicloalquilo de C3-C6, ari lo ; - ( C0 ) -Rc, en donde Rc es -O- ( CH2 ) m-cicloalquilo de C3-C6, o arilo; cicloalquilo de C3-C6; o arilo o heteroarilo que están opcionalmente sustituidos por: ciano, cloro, fluoro, bromo, CF3, CHF2, u -O-alquilo de C?-C7; o -(CO)-Rd, en donde Rd es alquilo de C -C7, NH2, u O-alquilo de C -C7; o -(CH2)m-Re, en donde Re es OH, NH2, -NH- (CO) -0-alquilo de C?-C7; o -NH- (CO) -alquilo de C?-C7; u -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3; o -S(0)2-Rf, en donde Rf es alquilo de C?-C7, -NH2, NH-alquilo de C?-C7- o -N-di (alquilo de C?-C7) ; o heteroarilo opcionalmente sustituido por alquilo de C?-C ; R4 es H, alquilo de C?-C7 o (alquil C?-C7)-cicloalquilo de C3-Cg; m es de 1 a 4; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . En ciertas modalidades, los compuestos de la invención son aquellos compuestos, en los que: R1 es arilo o heteroarilo que están opcionalmente sustituidos por uno o varios -OH, cloro, fluoro, bromo, ciano, alquilo de C?-C7, alcoxi de C?-C7, -0- (CO) -cicloalquilo de C -C-7, cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-Ra, en donde Ra es -OH, -CH2F, -CF3, alcoxi de C -C7, cicloalquilo de C3-C6, -NH(CO)-alquilo de C?-C7, u -O- (CO) -alquilo de C?-C7; R2 es H, alquilo de C?-C7, - (CH2) m-0-alquilo de C?~ C7 o cicloalquilo de C3-C6; R3 es alquilo de C -C7; -(CH2)m-Rb, en donde Rb es -O-alquilo de C?-C7, cicloalquilo de C -Cg, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, arilo opcionalmente sustituido por fluoro, o heteroarilo opcionalmente sustituido por alquilo de C?-C7; -(CO)-Rc, en donde Rc es -O- (CH2) m-cicloalquilo de C3-C6, o arilo; cicloalquilo de C3-C6; o heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; o arilo o heteroarilo que están opcionalmente sustituidos por: ciano, cloro, fluoro, bromo, CF3 u -O-alquilo de C?~ C7; o -(CO)-Rd, en donde Rd es alquilo de C?-C7, NH2, u O-alquilo de C?-C7; o -(CH2)m-Re, en donde Re es OH, alcoxi de C?-C7, CHF2, CF3, NH2, -NH- (CO) -alquilo de C?-C , -NH- (CO) -O-alquilo de Cx-C7; o -NH- (CO) -alquilo de C?-C7; o -0-CHF2 o -S(0)2-Rf, en donde Rf es alquilo de C?-C7, -NH2, NH-alquilo de C?-C7 o -N-di (alquilo de C?-C7) ; o heteroarilo opcionalmente sustituido por alquilo de C?-C7; R4 es H, alquilo de C?-C7-alquilo o (alquilo de C -C ) -cicloalquilo de C3-C6; m es de 1 a 4; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En ciertas modalidades de los compuestos de la invención R3 es heteroarilo opcionalmente sustituido por ciano, cloro, fluoro, bromo, CF3, CHF2, u -O-alquilo de C?-C7; o -(CO)-Rd, en donde Rd es alquilo de C-C7, NH2, u -0-alquilo de C?-C7; o -(CH2)m-Re, en donde Re es OH, alcoxi de C?-C7, CHF2, CF3, NH2, -NH- (CO) -alquilo de C?-C7, -NH- (CO) -O-alquilo de Cx-C7; o -NH-(CO) -alquilo de C?-C7; u -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3; o -S(0)2-Rf, en donde Rf es alquilo de C?-C7, -NH2, NH-alquilo de C?-C o -N-di (alquilo de C?-C7) ; o heteroarilo opcionalmente sustituido por alquilo de C?-C ; por ejemplo los compuestos siguientes: ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (3-cloro-fenil ) -amida del ácido 5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-cloro-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (piridin-3-ilamino) -tiazol- -carboxí1ico; ( 6-bromo-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-tiazol-4-il) -amida del ácido 5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; m-tolilamida del ácido 5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-etil-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-trifluorometil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(piridin-3-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico; ( 3-cloro-fenil) -amida del ácido 5- ( 3, 5-dimetil-isoxazol- -ilamino) -tiazol-4 -carboxílico; m-tolilamida del ácido 5- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-bromo-piridin-2-il ) -amida del ácido 5- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5- (3, 5-dimetil-isoxazol- -ilamino) -tiazol-4 -carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(2-metoxi-piridin-3-ilamino) -tiazol- -carboxílico; (3-cloro-fenil) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamíno) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-tiazol-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-cloro-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxilico; ( 6-bromo-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (3-ciano-fenil) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-fluoro-5-metil-fenil) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxilico; ( 5-cloro-2-fluoro-fenil) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol- -carboxílico; ( 3-cloro-2-fluoro-fenil ) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol- -carboxilico; m-tolilamida del ácido 2-metil-5- (piridin-3- ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-fluorometil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (5-fluoro-piridin-2-il ) -amida del ácido 2-metil-5-(piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxilico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-cloro-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-tiazol-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- (pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- (pirimidin-5-ilamino) -tiazol- -carboxílico; ( 5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carboxílico ; (3-cloro-fenil ) -amida del ácido 2-metil-5- (pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico; (3-cloro-fenil) -amida del ácido 2-metil-5- (4-metil-piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5-(4-metil-piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-( 4-meti1-piridin-3-ilamino) -tiazol- -carboxílico; (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5- ( 5-ciano-piridin- 3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(5-ciano-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; ( 3-cloro-fenil ) -amida del ácido 5-amino-2-metil-tiazol-4-carboxílico; (3-cloro-fenil) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-4-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5-(2-metil-piridin-3-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (pirazin-2-ilamino) -tiazol- -carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il ) -amida del ácido 2-metil-5-(pirimidin-2-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5-(piridin-2-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5-(piridazin-3-ilamino) -tiazol- -carboxílico; acetato de 6- { [2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carbonil] -amino } -piridin-2-ilmetilo; ( 6-hidroximetil-piridin-2-il) -amida del ácido 2- metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-hidroximetil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; acetato de 2-metil-6-{ [2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol- -carbonil] -amino} -piridin-3-ilo; (5-hidroxi-6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (5-hidroxi-6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-píridin-2-il) -amida del ácido 2-(2-metoxi-etil) -5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metoximetil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il ) -amida del ácido 2-ciclobutil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-etil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxilico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-propil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il ) -amida del ácido 2-isopropil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (2-metil-piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-( ( 6-trifluorometil-piridin-3-il ) amino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-(2-metil-piridin-3-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico; (5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (pirazin-2-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; ( 5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5-(4-metil-piridin-2-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-cloro-piridin-4-il ) -amida del ácido 2-metil-5-(pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico; (5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (2-metil-piridin-4-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- (2-metil-piridin-3-ilamino) -ti zol-4 -carboxílico; (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- (pirazin-2-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxilico; (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (5-fluoro-piridin-2-il ) -amida del ácido 5-(5-ciano-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il ) -amida del ácido 5- (5- ciano-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5-(4-metil-piridin-3-ilamino) -tiazol-4 -carboxilico; (2-metil-pirimidin-4-il ) -amida del ácido 2-metil-5-(pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(5-ciano-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol- -carboxílico; (4-metil-pirimidin-2-il) -amida del ácido 5- (5-ciano-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico; (2-cloro-píridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- ( 4-metil-piridin-3-ilamíno) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5- (5-metanosulfonil-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- ( 6-metil-piridazin-4-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico; (2-cloro-piridin-4-il ) -amida del ácido 2-metil-5-( 6-metil-piridazin-4-ilamino) -tiazol- -carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5- ( isoxazol-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(4-ciano-piridin-2-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(2-cloro-piridin-4-ilamino) -2-metil-tiazol- -carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5- (4- cloro-piridin-2-ilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico; (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amida del ácido 2-metil-5-(pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico; ( 6-fluoro-piridin-3-il) -amida del ácido 5- (5-metanosulfonil-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5- (5-metanosulfonil-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxilico; ( 4-fluoro-3-metil-fenil ) -amida del ácido 2-metil-5- (pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4 -carboxilico; (2-etil-pirimidin-4-il ) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- ( 5-metil-piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5-(2-cloro-piridin-4 -ilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico; (2-metil-piridin-4-il ) -amida del ácido 5-(5-metoxi-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico; (2-metil-piridin-4-il ) -amida del ácido 2-metil-5- (5-metil-piridin-3-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(5-fluoro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol- -carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- (2-metil-2H-pirazol-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (4-metil-pirimidin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5-(piridin-3-ilamino) -tiazol- -carboxílico; (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-(piridin-2-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- ( (5-trifluorometil-piridin-3-il) amino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il ) -amida del ácido 5-(4-fluoro-piridin-2-ilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico; (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(2-cloro-piridin-4-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5- (5-hidroximeti1-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol- -carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(2-ciano-piridin- -ilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico; (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- (2-metil-2H-pirazol-3-ilamino) -tiazol- -carboxílico; 5- [2-metil-4- (2-metil-piridin-4-ilcarbamoil) -tiazol-5-ilamino] -nicotinamida; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-( 5-sulfamoil-piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(5-fluoro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxilico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-(5-fluoro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5- (5- fluoro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il ) -amida del ácido 5- (4-fluoro-piridin-2-ilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico; (5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (5-fluoro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxilico; ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (5-fluoro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxilico; (2-metil-piridin-4-il ) -amida del ácido 2-metil-5-[ (piridin-3-ilmetil) -amino] -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- (2-metil-2H-pirazol-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5-(2-etil-2H-pirazol-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5- (2, 5-dimetil-2H-pirazol-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-( l-metil-lH-pirazol-4 -ilamino) -tiazol- -carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-(3-metil-isoxazol-5-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- ( l-metil-lH-pirazol-3-ilamino) -tiazol- -carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-( 1-metil-lH-pirazol- -ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(5-difluorometil-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4- carboxílico; (4-trifluorometil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-( 5-fluoro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol- -carboxilico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-(tiazol-2-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (5-cloro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 2-metil-5- (pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(4-ciano- 2-metil-2H-pirazol-3-ilamino) -2-metil-tiazol- -carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5- (5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 2-metil- 5- (2-metil-2H-pirazol-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5-(2-cloro-piridin-4-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-etil) -2H-pirazol-3-ilamino] -tiazol-4-carboxílico; ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5-(5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (4-trifluorometil-tiazol-2-il ) -amida del ácido 5- ( 5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-( 2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 4-ciclopropil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5- (5-fluoro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (3-metoximetil-fenil) -amida del ácido 5-(5-fluoro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico; [ 1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido 5- ( 5-fluoro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; ( 4-trifluorometil-tiazol-2-il ) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; [ 1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (4-ciclopropil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxilico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol- -carboxilico; tiazol-2-ilamida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-(5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4- carboxilico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-(2-cloro-piridin-4 -ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (5-etil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5-(piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5-(pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- ( 1-metil-lH-pirazol-4-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-2-ilamino) -tiazol-4-carboxilico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5- (2, 5-dimetil-2H-pirazol-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxilico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- ( 1-metil-lH-pirazol-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5-(piridin-4-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-(5-difluorometi1-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il ) -amida del ácido 2-metil-5- (pirimidin-2-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5-[ (piridin-3-ilmetil) -amino] -tiazol-4-carboxílico; (5-metil-4H- [ 1 , 2, ] triazol-3-il) -amida del ácido 2- metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (4-metoximetil-tiazol-2-il ) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-(5-ciano-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-tiazol-4-il) -amida del ácido 5-(5-fluoro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico ; (2-metil-tiazol-4-il) -amida del ácido 5-(2-cloro-piridin-4-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxilico; ( 4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (2-metil-piridin-4-ilamino) -tiazol-4-carboxilico; y ( 4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-(4-fluoro-piridin-2-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico . En ciertas modalidades de los compuestos de la invención R3 es arilo opcionalmente sustituido por ciano, cloro, fluoro, bromo, CF3, CHF2, u -O-alquilo de C?-C7; o -(CO)-Rd, en donde Rd es alquilo de C?-C7, NH2, u O-alquilo de C -C7; o -(CH2)m-Re, en donde Re es OH, NH2, -NH-(CO)-0-alquilo de C?-C7; o -NH-(CO) -alquilo de C?-C7; u -0-CH2F, -0-CHF2, -O-CF3; o -S(0)2-Rf, en donde Rf es alquilo de C?-C7, -NH2, NH-alquilo de C?-C7 o -N-di (alquilo de C?-C7) ; o heteroarilo opcionalmente sustituido por alquilo de C?-C7; por ejemplo los compuestos siguientes: fenilamida del ácido 5-fenilamino-tiazol-4-carboxílico; (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-fenilamino-tiazol-4-carboxílico; ( 3-fluoro-fenil) -amida del ácido 5-fenilamino-tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-fenilamino-tiazol-4 -carboxílico; (6-cloro-piridin-2-il) -amida del ácido 5-fenilamino-tiazol- -carboxílico; tiazol-2-ilamida del ácido 5-fenilamino-tiazol-4-carboxílico; ( -metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-fenilamino-tiazol-4-carboxilico; (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-(3-cloro-fenilamíno) -tiazol- -carboxílico; (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5- (2 , 6-dicloro-fenilamino) -tiazol- -carboxílico; m-tolilamida del ácido 5- (2 , 6-dicloro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il ) -amida del ácido 5- (2, 6-dicloro-fenilamino) -tiazol- -carboxílico; ( 6-bromo-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (2, 6-dicloro-fenilamino) -tiazol-4-carboxilico; (4-metil-tiazol-2-il ) -amida del ácido 5- (2, 6-dicloro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-(3-ciano-fenilamino) -tiazol-4-carboxilico; m-tolilamida del ácido 5- (3-ciano-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(3-ciano-fenilamino) -tiazol-4 -carboxílico; ( 6-bromo-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(3-ciano-fenilamino) -tiazol- -carboxilico; ( 4-metil-tiazol-2-il ) -amida del ácido 5-(3-ciano-fenilamino) -tiazol-4 -carboxílico; (2-metil-tiazol-4-il) -amida del ácido 5-(3-ciano-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-o-tolilamino-tiazol-4-carboxílico; m-tolilamida del ácido 5-o-tolilamino-tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il ) -amida del ácido 5-o-tolilamino-tiazol- -carboxilico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-o- tolilamino-tiazol- -carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(2-bromo-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico ; ( 6-metil-piridin-2-il ) -amida del ácido 5-(3-acetil-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (3, 5-dimetoxi-fenilamino) -tiazol-4 -carboxílico; m-tolilamida del ácido 5- (3, 5-dimetoxi-fenilamino) -tiazol- -carboxí1ico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(3-metoxi-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(3-fluoro-fenilamino) -tiazol- -carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(2-fluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(4-fluoro-fenilamino) -tiazol-4 -carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il ) -amida del ácido 5-(2,5-difluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(2,6-difluoro-fenilamíno) -tíazol-4 -carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(3,5-diflúoro-fenilamino) -tíazol-4 -carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il ) -amida del ácido 5-(2,3-difluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxilico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5- (2, 5-difluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; 3- [4- (3-cloro-fenilcarbamoil) -2-metil-tiazol-5-ilamino] -benzoato de metilo; (3-cloro-fenil ) -amida del ácido 5- (3-hidroximetil-fenilamino) -2-metil-tiazol- -carboxílico; ( 3-cloro-fenil ) -amida del ácido 5- ( 3-acetilamino-fenilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxilico; (3-cloro-fenil) -amida del ácido 2-metil-5- (3-sulfamoil-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 3- [4- ( 3-cloro-fenilcarbamoil) -2-metil-tíazol-5-ilamino] -bencil } -carbamato de ter-butilo; ( 3-cloro-fenil) -amida del ácido 5- (3-aminometil-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; 3- [2-metil-4- ( 6-metil-piridin-2-ilcarbamoil ) -tiazol-5-ilamino] -benzoato de metilo; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(3-hidroximeti1-fenilamino) -2-metil-tíazol-4 -carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(3-metanosulfonil-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (3-sulfamoil-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(2-fluoro-5-metanosulfonil-fenilamino) -2-metil-tíazol- -carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- (3-sulfamoil-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; (5-fluoro-?iridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5-(3-sulfamoil-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; (5-fluoro-?iridin-2-il) -amida del ácido 5- (3-metanosulfonil-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(4-fluoro-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4 -carboxílico; ( 5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 5-((3-difluorometoxi-fenil) amino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; ( 5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (3-dietilsulfamoil-fenilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- ( 3-oxazol-5-il-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5- (3-fluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5-(3-ciano-fenilamíno) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico; ( 5-fluoro-?iridin-2-il) -amida del ácido 5-(3-etilsulfamoil-fenilamino) -2-meti1-tiazol- -carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5-(3,5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazo1-4-carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5-(3-metañosulfonil-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(3-fluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-fenilamíno) -2-meti1-tiazol-4 -carboxilico; (2-metil-pírimidin-4-il) -amida del ácido 5- (3-carbamoil-fenilamino) -2-meti1-tiazol- -carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- ( (3-trifluorometil-fenil) amino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5- (3-carbamoil-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4 -carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(3-ciano-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; 3- [2-metil-4- (2-metil-piridin-4-ilcarbamoil ) -tiazol-5-ilamino] -benzoato de metilo; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5- (2, 5-difluoro-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4 -carboxílico; (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(3,5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazo1-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(3-hidroximeti1-fenilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxilico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(3-cloro-5-fluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(3-hidroximeti1-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(3-ciano-5-fluoro-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico; (2-hidroximetil-piridin-4-il) -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5- (3-imidazol-1-il-fenilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico; (2-metil-piridin-4-il ) -amida del ácido 2-metil-5-[3- ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -fenilamino] -tiazol-4-carboxílico; ( 4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxilico; (1-metil-lH- [1, 2, 4 ] triazol-3-il) -amida del ácido 5-(3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; ( 3-metil- [ 1, 2, ] tiadiazol-5-il) -amida del ácido 5-(3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-fenilamino) -2-meti1-tiazol- -carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- ( 3- [ 1 , 2, 3] triazol-1-il-fenilamino) -tíazol- -carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-[3- (2-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] -tiazol-4-carboxílico; { 3- [2-metil-4- (2-metil-piridin-4-ilcarbamoil ) -tiazol-5-ilamino] -bencil } -carbamato de ter-butilo; ( l-ciclopropilmetil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(3-metoximetil-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; [3- (acetilamino-metil) -fenil] -amida del ácido 5-(3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (3-ciano-5-fluoro-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico; (4-ciclopropil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-fenilamino) -2-meti1-tiazol- -carboxílico; ( 3-metoximetil-fenil) -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxilico; [ 1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5- [3-( acetilamino-metil) -fenilamino] -2-meti1-tiazol-4-carboxílico; (5-fluoro-6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (4-metoximetil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxí1ico ; ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (3-metoximetil-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico; (l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5-(3-hidroximetil-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; [ 1 , 3, ] tiadiazol-2-ilamida del ácido 5-(3,5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxilico; ( 5-metil-lH- [1, 2, ] triazol-3-il) -amida del ácido 5-(3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (2, 5- difluoro-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4 -carboxílico; ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (3-ciano-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; y ( 3-ciano-5-fluoro-fenil) -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico . En ciertas modalidades de los compuestos de la invención R es alquilo de C?-C7, por ejemplo los compuestos siguientes : (3-cloro-fenil ) -amida del ácido 5-metilamino-tiazol-4-carboxílico; ( 3-fluoro-fenil ) -amida del ácido 5-metilamino-tiazol-4-carboxílico; fenilamida del ácido 5-metilamino-tiazol-4-carboxilico; m-tolilamida del ácido 5-metilamino-tiazol-4-carboxílico; (3-bromo-fenil ) -amida del ácido 5-metilamino-tiazol- -carboxílico; ( 6-cloro-piridin-2-il) -amida del ácido 5-metilamino-tiazol- -carboxílico; ( 6-bromo-piridin-2-il) -amida del ácido 5-metilamino-tíazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-metilamino-tiazol-4 -carboxílico; (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-isobutilamino- tiazol-4-carboxílico; (3-fluoro-fenil) -amida del ácido 5-isobutilamino-tiazol-4 -carboxílico; fenilamida del ácido 5-isobutilamino-tiazol-4-carboxílico; m-tolilamida del ácido 5-isobutilamino-tiazol-4-carboxílico; ( 3-bromo-fenil) -amida del ácido 5-isobutilamino-tiazol- -carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-isobutilamino-tíazol- -carboxílico; ( 6-cloro-piridin-2-il) -amida del ácido 5-isobutilamino-tíazol- -carboxílico; ( 6-bromo-piridin-2-il) -amida del ácido 5-isobutilamino-tiazol-4 -carboxílico; (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-ter-butilamino-tiazol-4-carboxílico; ( 3-fluoro-fenil ) -amida del ácido 5-ter-butilamino-tiazol-4-carboxílico; m-tolilamida del ácido 5-ter-butilamino-tiazol-4-carboxílico; (3-bromo-fenil) -amida del ácido 5-ter-butilamino-tiazol-4-carboxílico; m-tolilamida del ácido 5-isopropilamino-tiazol-4-carboxílico; ( 6-bromo-piridin-2-il) -amida del ácido 5-isopropilamino-tíazol-4-carboxílico; ( 4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-isopropilamíno-tiazol-4-carboxílico; (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5- ( 1, 1-dimetil-propilamino) -tiazol- -carboxilico; m-tolilamida del ácido 5- ( 1, 1-dimetil-propilamino) -tiazol-4 -carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (1,1-dimetil-propilamino) -tiazol-4-carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5- (1,1-dimetil-propilamino) -tiazol-4-carboxílico; m-tolilamida del ácido 5-etilamino-tiazol-4-carboxílico; (6-bromo-piridin-2-il) -amida del ácido 5-etilamino-tiazol- -carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-etilamino-tiazol-4 -carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-dimetilamino-2-meti1-tiazol-4-carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5-metilamino-tiazol-4 -carboxílico; y (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-dimetilamíno-2-metil-tiazol-4-carboxilico . En ciertas modalidades de los compuestos de la invención, R3 es -(CH2)m-Rb, en donde Rb es -O-alquilo de C?~ C7, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, arilo opcionalmente sustituido por fluoro, o heteroarilo opcionalmente sustituido por alquilo de C?-C7; por ejemplo los compuestos siguientes: (3-cloro-fenil ) -amida del ácido 5-(3-metoxi-propilamino) -tiazol-4-carboxílico; m-tolilamida del ácido 5- (3-metoxi-propilamino) -tiazol-4-carboxilico; ( 3-bromo-fenil) -amida del ácido 5-(3-metoxi-propilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il ) -amida del ácido 5-bencilamino-tiazol-4 -carboxílico; ( 3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-bencilamino-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il ) -amida del ácido 5- ( (ciclopropilmetil) -amino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (2-cloro-píridin-4-il) -amida del ácido 5- ( (ciclopropilmetil) -amino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-píridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- [ ( tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amino] -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-píridin-4-il) -amida del ácido 5-(3,5-difluoro-bencilamino) -2-meti1-tiazol- -carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- [ (piridin-2-ilmetil) -amino] -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-[ (3-metil-3H-imidazol-4-ilmetil) -amino] -tiazol-4-carboxílico; ( l-metil-lH-pirazol-3-il ) -amida del ácido 5-(ciclopropilmetil-amino) -2-metil-tiazol- -carboxilico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5- ( ciclopropilmetil-amino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; ( 4-metil-tiazol-2-il ) -amida del ácido 2-metil-5-[ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -tiazol-4-carboxílico; ( -metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-bencilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; y (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(2-metoxi-etilamino) -2-meti1-tiazol-4 -carboxílico . En ciertas modalidades de los compuestos de la invención R3 es - (CO) -Rc, en donde Rc es -O- (CH2) m-cicloalquilo de C3-C6 o arilo; por ejemplo los compuestos siguientes: (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-benzoilamino-2-metil-tiazol-4-carboxílico; y ciclopropilmetil- [2-metil-4- (2-metil-pirimidin-4-ilcarbamoil) -tiazol-5-il] -carbamato de ciclopropilmetilo . En ciertas modalidades de los compuestos de la invención R3 es cicloalquilo de C3-Ce; por ejemplo los compuestos siguientes: ( 3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-ciclopropilamino-tiazol-4 -carboxílico; ( 3-fluoro-fenil) -amida del ácido 5- ciclopropilamino-tiazol-4 -carboxílico; fenilamida del ácido 5-ciclopropilamino-tiazol-4-carboxílico; m-tolilamida del ácido 5-ciclopropilamino-tiazol-4-carboxílico; ( 3-bromo-fenil ) -amida del ácido 5-ciclopropilamino-tiazol-4-carboxílico; (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-ciclohexilamino-tiazol-4-carboxílico; (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-ciclopentilamino-tiazol- -carboxílico; (3-fluoro-fenil) -amida del ácido 5-ciclopentilamino-tiazol-4-carboxílico; fenilamida del ácido 5-ciclopentilamino-tiazol-4-carboxílico; m-tolilamida del ácido 5-ciclopentilamino-tiazol-4-carboxílico; (3-bromo-fenil) -amida del ácido 5-ciclopentilamino-tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il ) -amida del ácido 5-ciclopentilamino-tiazol-4-carboxílico; ( 6-cloro-piridin-2-il) -amida del ácido 5-ciclopentilamino-tiazol- -carboxílico; ( 6-bromo-piridin-2-il ) -amida del ácido 5-ciclopentilamino-tiazol-4-carboxílico; y (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-ciclopropilamino-2-metil-tiazol-4 -carboxi lico . En todas las modalidades recién mencionadas, los heteroarilos solos o en combinación pueden ser heteroarilos de 5 ó 6 miembros. En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de la invención de la fórmula (I), en donde R2 y R4 son H, pueden obtenerse de acuerdo con un método caracterizado porque comprende los pasos de: a) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula b) con un compuesto de la fórmula (24) : RX-NH2 c) o bien hidrolizar el compuesto de la fórmula 4) para obtener un compuesto de la fórmula (5) : y posteriormente hacer reaccionar el compuesto de la fórmula ( 5 ) con un compuesto de la fórmula ( 24 ) : RX-NH2 para obtener el compuesto de la fórmula ( I ) , en donde R2 y R4 son H y R1 y R3 tienen los significados definidos anteriormente . Esta modalidad se ilustra también en los siguientes Esquemas de reacción 1 y 2 . En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de la invención de la fórmula ( I) , en donde R2 es alquilo de C?-C7, - (CH2) ra-O-alquilo de C?-C7 o cicloalquilo de C3-C6 y R4 es H, pueden obtenerse de acuerdo con un método que comprende los pasos de : : a ) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 11 con un compuesto de la fórmula (25) : X-R3 para obtener un compuesto de la fórmula (4): b) o bien hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (4) con un compuesto de la fórmula (24) : RX-NH2 c) o bien hidrolizar el compuesto de la fórmula (4) para obtener un compuesto de la fórmula (5) : y posteriormente hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (5) con un compuesto de la fórmula (24 ) : RX-NH2 para obtener el compuesto de la fórmula (I) , en donde X es halógeno, con preferencia Br o Cl, R2 es alquilo de C?-C7, - ( CH2 ) m-0-a lqui lo de C?-C o cicloalquilo de C3-C6, R4 es H y R1 y R3 tienen los significados definidos anteriormente. Esta modalidad se ilustra además en los siguientes Esquemas de reacción 2, 3 y 8. En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de la invención de la fórmula (I)m en donde R2 es metilo y R4 es H o tiene el significado definido anteriormente, puede obtenerse de acuerdo con un método caracterizado porque comprende los pasos de: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 14 con un compuesto de la fórmula (24) : RXNH2 para obtener un compuesto de la fórmula (15' 15 y hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (15) b) con un compuesto de la fórmula (2): R3NH2 para obtener el compuesto de la fórmula I, en donde R2 es metilo, R4 es H y R1 y R3 tienen los significados definidos anteriormente; c) o bien con un compuesto de la fórmula (26) : NR3R4 para obtener el compuesto de la fórmula I, en donde R2 es metilo y R1, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente . Esta modalidad se ilustra además en el siguiente Esquema de reacción . En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de la invención de la fórmula (I), en donde R2 es metilo y R4 es H, pueden obtenerse de acuerdo con un método caracterizado porque comprende los pasos de: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 18 con un compuesto de la fórmula (24) : RX-NH2 b) o bien hidrolizar el compuesto de la fórmula (18) para obtener un compuesto de la fórmula (5) : 5 y a continuación hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (5) con un compuesto de la fórmula (24): RX-NH2 para obtener el compuesto de la fórmula (I), en donde R2 es metilo, R4 es H y R1 y R3 tienen los significados definidos anteriormente. Esta modalidad se ilustra en el siguiente Esquema de reacción 5. En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de la invención de la fórmula (I), en donde R4 es H, pueden obtenerse de acuerdo con un método caracterizado porque comprende los pasos de: a) proteger el resto amino de un compuesto de la fórmula ( 11 ) : 11 con un grupo protector de amino idóneo y después hacer reaccionar el compuesto con el grupo amino protegido resultante con un compuesto de la fórmula (24) : RXNH2 y a continuación desproteger el resto amino y hacer reaccionar el compuesto provisto del grupo amino desprotegido con un compuesto de la fórmula siguiente (25) : X-R3 para obtener el compuesto de la fórmula (I), en donde X es halógeno, con preferencia Br o Cl, R4 es H y R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente. Esta modalidad se ilustra también en los siguientes Esquemas de reacción 6 y 9. En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de la invención de la fórmula (I), en donde R2 es metilo y R4 es H, pueden obtenerse de acuerdo con un método caracterizado porque comprende los pasos de: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 17 con un compuesto de la fórmula (24): RXNH2 para obtener un compuesto de la fórmula (15! 15 b) y hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (15) con un compuesto de la fórmula siguiente (2): RJNH2 para obtener el compuesto de la fórmula (I), en donde R2 es metilo, R4 es H y R1 y R3 tienen los significados definidos anteriormente. Esta modalidad se ilustra también en el siguiente Esquema de reacción 7. En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de la invención de la fórmula (I), en donde R3 es CH2-Rb y R4 es H, pueden obtenerse de acuerdo con un método caracterizado porque comprende los pasos de: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 11 con un compuesto de la fórmula (27) : RbCH0 para obtener un compuesto de la fórmula (22] 22 b) y hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (22) con un compuesto de la fórmula (24): RXNH2 para obtener el compuesto de la fórmula (I), en donde R3 es CH2-Rb, R4 es H y R1 y R3 tienen el significado definido en la reivindicación 1. Esta modalidad se ilustra con mayor detalle en el siguiente Esquema de reacción 10. Los siguientes Esquemas de reacción de 1 a 10 ilustran con mayor detalle los diversos métodos de obtención de los compuestos de la invención. A menos que se indique lo contrario, todos los productos de partida e intermedios son productos comerciales. Esquema de reacción 1: 4 R2 = H SOCI2, DCM, Di PEA, 100% R — NH.
Los compuestos de la fórmula general I, en donde R = H, pueden obtenerse de acuerdo con los Esquemas de reacción 1 y 2 y a los métodos descritos en la bibliografía técnica (Suzuki, M. ; Moriya, T.; Matsumoto, K. ; Miyoshi, M.; Synthesis 874, 1982). Esto supone hacer reaccionar el anión del isocianoacetato de etilo 1, generado por ejemplo por reacción con ter-butilato potásico en tetrahidrofurano a - 10°C, con un isotiocianato genérico 3, para obtener el correspondiente 5-amino-l , 3-tiazol-4-carboxilato de etilo 4 (R2 = H) sustituido sobre N. Los isotiocianatos 3 que no sean productos comerciales pueden obtenerse por reacción de una amina genérica 2 con tiofosgeno y diisopropil-etil-amina . Es uema de reacción 2 : KOH/H2O/MeOH R1NH2, TBTU, 55°C, 40', 50-90% DIPEA, DMF t.a., 12 h, 6-67% La conversión de los esteres 4 en los productos finales 6 puede llevarse a cabo por una gran variedad de métodos. Tal como se describe en el Esquema de reacción 2, por ejemplo, pueden hidro-lizarse los esteres 4 para obtener los correspondientes ácidos 5 por acción de una base acuosa y hacer reaccionar estos con una amina RXNH2 en presencia de un agente de condensación, tal como el tetrafluo oborato de 0- ( benzot r ia zol- 1 -i 1 ) -N , N , N ' , N ' -t e t rame t i luronio (TBTU), o convertirlos en los correspondientes cloruros de acilo por acción por ejemplo, de cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo y después hacerlos reaccionar con una amina genérica en presencia de una base. Como alternativa pueden calentarse los esteres 4 directamente con la sal de aluminio de la amina deseada (Basha, A.; Lipton, M . ; Weinreb, S.M.; Tetrahedron Lett. 1_8_, 4171, 1977), dicha sal puede formarse por reacción de la amina con t r imet i 1-aluminio . La reacción puede llevarse a cabo con mayor eficacia por irradiación a 150°C en un horno microondas ("m-on") .
Esquema de reacción 3 : reactivo Lawesson, tolueno, 110°C, 2h 20-64% 11 Los compuestos de la fórmula general I, en donde R no es H, pueden obtenerse de acuerdo con el Esquema de reacción 3 y 2 y a métodos descritos en la bibliografía técnica. Por tratamiento de un acilamino-cianoacetato de etilo oportunamente sustituido 10 con el 2 , 4-disulfuro de 2, -bis (4-metoxifenil) -1, 3, 2, -ditiadifosfetano (reactivo de Lawesson) se consigue la ciclación en el correspondiente 5-aminotiazol-4-carboxilato de etilo 11 sustituido en la posición 2 (Golankiewicz, B.; Januszczyk, P . ; Gdaniec, M.; Kosturkiewicz, Z.; Tetrahedron 4_1, 5989, 1985). El acilamino-cianoacetato de etilo 10 puede obtenerse por diversos métodos conocidos, por ejemplo por reacción del aminocianoacetato de etilo 9 con un cloruro de acilo en presencia de una base idónea o con un ácido en presencia de un agente de adición, tal como el TBTU. Puede formarse el aminocianoacetato de etilo 9 por conversión del cianoacetato de etilo 7 en el cianohidroxiimino-acetato de etilo 8 y posterior reducción de la oxima con ditionito sódico. En el caso particular, en donde R2 = metilo, se puede utilizar un acetilamino-cianoacetato de etilo comercial (10, R2 = Me) . El 5-aminotiazol-4-carboxilato de etilo 11 sustituido en la posición 2 puede convertirse en los compuestos de tipo 4 por adición con un cloruro de arilo o alquilo, por ejemplo por adición con un bromuro de arilo en condiciones estándar de adición N-C catalizadas por paladio, por ejemplo con paladio-dibencilidenacetona (Pd2dba3) y 4,5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (Xantphos) con carbonato de cesio en dioxano. La eficacia de la reacción puede mejorarse con la irradiación en un horno microondas (m-on) a 150°C. Después pueden transformarse los esteres 4 en los compuestos deseados por uno de los métodos ilustrados en el Esquema de reacción 2. Como alternativa, los compuestos de la fórmula general I, en donde R es metilo, pueden obtenerse partiendo del 2-metil-tiazol-4-carboxilato de etilo 12, producto comercial, del modo descrito en el Esquema de reacción 4. Después de la conversión en el correspondiente ácido 2-metil-tiazol-4-carboxílico 13 por hidrólisis acuosa, se desprotona este por acción de una base fuerte, por ejemplo butil-litio.
A continuación se hace reaccionar el dianión con bromo molecular, para obtener el ácido 5-bromo-2-metil-t iazol-4 -carboxílico 14. Por reacción de este con una amina genérica R1NH2 de acuerdo con uno de los métodos estándar descritos anteriormente, se obtiene la correspondiente amida del ácido 5-bromo-2 -me t i lo t ia zol-carboxí 1 ico 15. Esta puede convertirse en los compuestos deseados 6 ( R2 = Me) por reacción con una aril- o alquil-amina, por ejemplo por reacción con una aril-amina en condiciones de adición N-C estándar catalizadas por paladio, empleando por ejemplo el Pd2dba3 y Xantphos con carbonato de cesio en dioxano. La eficacia de la reacción puede mejorarse con la irradiación en un horno microondas (m-on) a 150°C. Los compuestos de la fórmula general I, en donde R2 es metilo y R4 no es H, pueden obtenerse de manera similar por reacción de los bromuros 15 con una amina secundaria adecuada, tal como se ilustra en el Esquema de reacción .
Esquema de reacción 4 12 13 14 15 15 6, R2 = Me 16 Con el fin de aplicar eficazmente métodos sintéticos paralelos puede esterificarse el ácido 5-bromo-2-metil-tiazol-4-carboxílico 14 con un alcohol, por ejemplo, metanol, para obtener el 5-bromo-2-metil-tiazol-4-carboxilato de metilo 17 (Esquema de reacción 5), que puede usarse como reactivo en las reacciones de adición C-N catalizadas con paladio descritas antes, para obtener el 5-amino-2-metil-tiazol-4-carboxilato de metilo 18. Este puede convertirse en el éster etílico 4, del modo descrito en el Esquema de reacción 2.
Esquema de reacción 5 14 17 18 Con el propósito de aplicar de manera eficiente los métodos sintéticos paralelos, puede incluso invertirse el método de síntesis representados en los Esquemas de reacción 2 y 3, tal como se ilustra en el Esquema de reacción 6. Esquema de reacción 6: 21 Después de proteger el grupo amino del 5-am?not?azol-4-carbox?lato de etilo 11, sustituido en posición 2, con un grupo protector idóneo, por ejemplo con ter- butoxicarbonilo, se hidroliza el grupo éster y se somete a la adición con la amina deseada de acuerdo con una cualquiera de las condiciones descritas antes en relación con el Esquema de reacción 2. La correspondiente amida del ácido 5-aminotiazol-4-carboxilico, sustituida en posición 2 y proteqida sobre N, se desprotege a continuación y se emplea como reactivo en las reacciones de adición C-N catalizadas con paladio con un cloruro de arilo, ya descritas antes, obteniéndose los compuestos finales 6. Esquema de reacción 7 14 12 13 R3NH2,Pd2dba3, 17 15 6, Rz = Me Como alternativa pueden obtenerse los compuestos de la fórmula general I, en donde R2 es metilo, partiendo de un 2-metil-tiazol-4-carboxilato de etilo 12 comercial del modo descrito en el Esquema de reacción 7. Después de la conversión en el correspondiente ácido 2-metil-tiazol-4-carboxílico 13 por hidrólisis acuosa, este se desprotona doblemente por acción de una base fuerte, por ejemplo butil-litio. Después se hace reaccionar el dianión con bromo molecular, para generar el ácido 5-bromo-2-metil-tiazol-4-carboxílico 14 que puede esterificarse con un alcohol, por ejemplo metanol, para obtener el 5-bromo-2-metil-tiazol-4-carboxilato de metilo 17. Los esteres 17 pueden calentarse directamente con la sal de aluminio de la amina deseada, (Basha, A.; Lipton, M.; Weinreb, S.M.; Tetrahedron Lett . 18, 4171, 1977), obteniéndose la amida 15. La reacción puede llevarse a cabo de modo más eficaz por irradiación a 150°C en un horno microondas (m-on) . La amida 15 puede emplearse como reactivo en las reacciones de adición C-N catalizadas con paladio descritas antes. Esquema de reacción 8 : 6, R2 = Me Como alternativa se obtienen los compuestos de la fórmula general I, en que R3 es metilo, por la secuencia del Esquema de reacción 8. Los distintos pasos ya se han descrito con detalle. Esquema de reacción 9: 21 R3CHO, T?(O?Pr)4, NaBH3CN, EtOH La síntesis descrita en el Esquema de reacción 9 es una variación de la síntesis descrita en el Esquema de reacción 6. Esquema de reacción 10: RbCHO, T?(?OPr)4 NaBH N, EtOH 22 Los compuestos de la fórmula general 23 pueden obtenerse a partir del producto intermedio 11 ya conocido del modo descrito en el Esquema de reacción 10. El compuesto 11 se somete a aminación reductora empleando un aldehido, ort ot iot anat o de tetra i sopropi lo y cianoborohidruro sódico, obteniéndose el compuesto 22 que se convierte en la amida 23 del modo descrito anteriormente. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse fácilmente de acuerdo con métodos de por si conocidos y tomando en consideración la naturaleza del compuesto que se quiere convertir en una sal. Los ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulf ónico, ácido p-toluensulf ónico y similares son idóneos para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de la fórmula I. Los compuestos que contienen metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo sodio, potasio, calcio, magnesio o similares, aminas básicas o aminoácidos básicos son idóneos para la formación de las sales farmacéu-ticamente aceptables de los compuestos ácidos.
Tal como se ha mencionados anteriormente, los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son antagonistas de receptores metabotrópicos de glutamato y pueden utilizarse para el tratamiento o prevención de trastornos mediados por el receptor mGluR5, por ejemplo los trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, los trastornos cognitivos y los déficits de memoria, así como el dolor agudo y crónico. Los trastornos neurológicos tratables son por ejemplo la epilepsia, esquizofrenia, ansiedad (angustia), procesos degenerativos agudos, traumáticos o crónicos del sistema nervioso, tales como la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la corea de Huntington, el ALS, la esclerosis múltiple, la demencia provocada por el SIDA, las lesiones oculares, la retinopatía, el parkinsonismo idiopático o el parkinsonismo provocado por medicamentos así como los estados patológicos que conducen a funciones deficitarias de glutamato, por ejemplo, los espasmos musculares, las convulsiones, la migraña, la incontinencia urinaria, la adicción al etanol, la adicción a la nicotina, las psicosis, la adicción a productos opiáceos, la ansiedad, vómitos, la discinesia y la depresión. Otras indicaciones tratables son la función cerebral restringida provocada por operaciones de bypass o trasplantes, riego sanguíneo pobre al cerebro, lesiones de la columna vertebral, lesiones craneales, hipoxia debida al embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia . Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son especialmente útiles como analgésicos. Los tipos de dolor tratables incluyen el dolor inflamatorio, por ejemplo la artritis y la enfermedad reumatoide, la vasculitis, el dolor neuropático, por ejemplo la neuralgia de trigémino o de herpes, el dolor de la neuropatía diabética, la causalgia, la hiperalgesia, el dolor crónico grave, el dolor post-operativo y el dolor asociado con varios estados patológicos, por ejemplo el cáncer, la angina de pecho, el cólico renal o biliar, la menstruación, la migraña y la gota. La actividad farmacológica de los compuestos se ensaya mediante el método siguiente. Para los ensayos de fijación se transfecta de modo transitorio el ADNc que codifica el receptor mGlu 5a humano a células EBNA aplicando el procedimiento descrito por Schlaeger y Christensen [Cytotechnology 1_5, 1-13 (1998)]. Se almacenan los homogeneizados de membrana celular a -80°C hasta el día del ensayo, en donde se descongelan, se resuspenden y se politronizan en regulador de pH de fijación Tris-HCl 15 mM, NaCl 120 mM, KCl 100 mM, CaCl2 25 mM, MgCl2 25 mM, de pH 7,4, hasta una concentración final de ensayo de 20 µg de proteína/hoyo. Se determinan las isotermas de saturación por adición de dos concentraciones de MPEP[H3] (0,04-100 nM) a estas membranas (en un volumen total de 200 µl) a 4°C durante 1 h. Se realizan ensayos de competencia con una concentración fija de MPEP[H3] (2 nM) y se determinan los valores de IC50 de los compuestos ensayados empleando 11 concentraciones (0,3-10.000 nM) . Las incubaciones se llevan a cabo a 4°C durante 1 h. Al término de la incubación se filtran las membranas en un unifiltro (microplaca blanca de 96 hoyos con filtro GF/C fijado, preincubado durante 1 h en regulador de pH de lavado de 0.1% PEÍ, Packard BioScience, Meriden, CT) con un recolector del tipo Filtermate 96 (Packard BioScience) y se lavan 3 veces con un regulador de pH frío Tris-HCl 50 mM, pH 7,4. Se mide la fijación inespecífica en presencia de MPEP 10 µM. Se recuenta la radiactividad del filtro (3 min) mediante un contador de centelleo para microplacas del tipo Packard Top-count con corrección de atenuación después de la adición de 45 µl de Microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Suiza) y agitando durante 20 min. Para los ensayos funcionales se realizan mediciones de [Ca2+] i del modo descrito previamente por Porter y col. [Br. J. Pharmacol. 128, 13-20 (1999)] en receptores recombinantes humanos mGlu 5a en células HEK-293. Las células se cargan con colorante empleando el Fluo 4-AM (suministrado por FLUKA, concentración final: 0,2 µM) . Las mediciones de [Ca2+] i se realizan mediante un lector de placas fluorimétrico por la imagen (FLIPR, Molecular Devices Corporación, La Jolla, CA, USA) . La evaluación de antagonistas se realiza después de 5 min de preincubación con los compuestos de ensayo, por adición de una cantidad submáxima de agonista. Las curvas de inhibición (antagonistas) se ajustan de acuerdo con una ecuación lógica de cuatro parámetros, que da la IC50 y el coeficiente de Hill empleando un programa informático (Xcel fit) de ajuste de curvas iterativo no lineal. De los ensayos de fijación se dan los valores Ki de los compuestos ensayados. El valor Ki se define mediante la fórmula siguiente: K± = IC50 / [1 + L / Kd] en donde los valores IC50 son aquellas concentraciones de los compuestos ensayados que provocan una inhibición del 50 % del radioligando competidor (MPEP[H3]). L es la concentración de radioligando empleada en el ensayo de fijación y el valor Kd de radioligando se determina empíricamente para cada lote de membranas que se prepara. Los compuestos de la presente invención son antagonistas de receptor mGluR 5a. Las actividades de los compuestos de la fórmula I se determinan en el ensayo recién descrito y se sitúan en un intervalo de Kx < 4 µM y con preferencia < 200 nM.
Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios o por vía parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables . Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden procesarse junto con excipientes orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de preparaciones farmacéuticas. Como excipientes de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse la lactosa, el almidón de maiz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales y similares. Para las cápsulas de gelatina blanda son excipientes idóneos, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos y similares; en función de la naturaleza del principio activo es posible habitualmente prescindir del uso de excipientes en las cápsulas de gelatina blanda. Los excipientes idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, el azúcar invertido, la glucosa y similares. Para las soluciones inyectables acuosas de las sales solubles en agua de los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse adyuvantes, por ejemplo alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales y similares, pero por lo general no son necesarios. Los excipientes necesarios para supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos y líquidos y similares. Las preparaciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, reguladores de pH, agentes enmascarantes y antioxidantes. Pueden contener además otros principios activos terapéuticamente valiosos. Tal como se ha mencionado antes, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y un excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, así como un proceso de fabricación de tales medicamentos que consiste en incorporar uno o varios compuestos de la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, uno o varios principios activos terapéuticamente valiosos adicionales a una forma de dosificación galénica junto con uno o varios excipientes terapéuticamente inertes. La dosis puede variar dentro de amplios limites y, obviamente, se adaptará a las peculiaridades individuales de cada caso particular. En general, una dosis efectiva para la administración oral o parenteral se sitúa entre 0.01 y 20 mg/kg/dia, siendo preferida una dosis de 0,1-10 mg/kg/día para todas las indicaciones descritas. La dosis diaria para un adulto humano de 70 kg de peso se situará por tanto entre 0.7 y 1400 mg por día, con preferencia entre 7 y 700 mg por día . Los siguientes ejemplos se facilitan para ilustrar la invención con mayor detalle. Ejemplo 1 ( 6-metil-píridin-2-il) -amida del ácido 5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico Se obtiene el compuesto del título del modo ilustrado en los Esquemas de reacción 1 y 2. A) En un matraz de tres cuellos, equipado con un agitador mecánico, un embudo de goteo y una conexión de entrada para la introducción de argón se carga el tetrahidrofurano (THF) anhidro (25.00 ml). Se añade el ter-butilato potásico sólido (5.46 g, 44.20 mmoles) y se agita la suspensión hasta que se disuelve por completo. Se enfría la mezcla a -40°C mediante un baño de hielo seco/acetona. Se añade por goteo desde un embudo de goteo una solución de isociano-acetato de etilo (5.00 g, 44.20 mmoles) y 3-isotiocianato-piridina (6.02 g, 44.20 mmoles) en THF anhidro (50.00 ml) a una velocidad tal que la temperatura no rebase los -35°C y se mantiene la mezcla en agitación homogénea (se forma un precipitado grueso) . Una vez finalizada la adición se agita la mezcla durante 1 hora más, dejando que la temperatura vaya subiendo espontáneamente. Se interrumpe la reacción por adición de ácido acético glacial (2.50 ml) . Se diluye la mezcla con THF y acetato de etilo y se filtra a través de Celite. Se concentra el liquido filtrado formándose un residuo sólido de color amarillo oscuro, que se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de etilo), obteniéndose el 5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo (4.85 g, 44%) en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ISP): m/e = 250.2 (M+H+) . B) Se trata una solución de 5- (piridin-3- ilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo (2.90 g, 11.63 mmoles) en metanol (24.00 ml) a temperatura ambiente con una solución de KOH (1.95 g, 34.90 mmoles) en agua (18 ml) y se agita a 65°C durante 2 h 45 min. Se evapora el metanol y se acidifica la suspensión residual hasta pH 5 con HCl 1N. Se trata la mezcla con ultrasonidos durante 15 minutos, después se filtra y se lava con agua. Se seca el sólido con alto vacío durante una noche, obteniéndose el ácido 5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico (2.37 g, 92%) en forma de sólido blanco. C) Se trata una solución del ácido 5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico (0.50 g, 2.26 mmoles) en DMF (5.00 ml) con TBTU (0.94 g, 2.94 mmoles) y diisopropil-etil-amina (DIPEA) (0.58 g, 4.52 mmoles). Se añade la 6-metil-piridin-2-ilamina (0.49 g, 4.52 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se favorece la precipitación con la adición de acetonitrilo (5.00 ml) . Se filtra el precipitado cristalino y se seca con alto vacío, obteniéndose el compuesto del título en una pureza elevada. Por concentración de las aguas madres se obtiene un residuo, que se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de etilo) , obteniéndose una segunda cantidad del compuesto del título en forma de sólido amorfo (total 0.59 g, 84%), EM (ISP): m/e = 312.0 (M+H+) . Ejemplo 2 (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5- (piridin-3- ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 331.5 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 3-cloro-anilina . Ejemplo 3 ( 6-cloro-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 332.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C. El paso C se efectúa utilizando 6-cloro-piridin-2-ilamina Ejemplo 4 ( 6-bromo-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 376.0, 378.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C. El paso C se efectúa utilizando 6-bromo-piridin-2-ilamina Ejemplo 5 (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 318.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 4-metil-tiazol-2-ilamina.
Ejemplo 6 (2-metil-tiazol-4-il) -amida del ácido 5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 318.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 2-metil-tiazol-4-ilamina . Ejemplo 7 M-tolilamida del ácido 5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 310.7 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando m-tolilamina . Ejemplo 8 ( 6-etil-piridin-2-il ) -amida del ácido 5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 326.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 6-etil-piridin-2-ilamina. Ejemplo 9 ( 6-trifluorometil-piridin-2-il ) -amida del ácido 5- (piridin-3-ilamino) -tiazol- -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 366.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C. El paso C se efectúa utilizando 6-trifluorometil-piridin-2-ilamina . Ejemplo 10 Fenilamida del ácido 5-f enilamino-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP) : m/e = 296.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C. El paso A se efectúa utilizando i sot iocianat o-benceno y permite obtener el 5-feni lamino- t ia zol- 4 -carboxi lato de etilo. Este se hidroliza en el paso B para obtener el ácido 5-feni lamino- 1 ia zol -4-carboxílico, que se hace reaccionar con anilina en el paso C. Ejemplo 11 ( 3-cloro-f enil) -amida del ácido 5-f enilamino-tiazol-4- carboxílico El compuesto del título, EM (ISP) : m/e = 330.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 10, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 3-cloro-anilina . Ejemplo 12 (3-f luoro-f enil) -amida del ácido 5-f enilamino-tia zol -4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP) : m/e = 314.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 10, pasos de A a C. El paso C se efectúa utilizando 3-f luoro-anilina .
Ejemplo 13 ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-fenilamino-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 311.2 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 10, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 6-metil-piridin-2-ilamina . Ejemplo 14 ( 6-cloro-piridin-2-il) -amida del ácido 5-fenilamino-tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 331.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 10, pasos de A a C. El paso C se efectúa utilizando 6-cloro-piridin-2-ilamina . Ejemplo 15 tiazol-2-ilamida del ácido 5-fenilamino-tiazol-4-carboxilico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 303.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 10, pasos de A a C. El paso C se efectúa utilizando tiazol-2-ilamina . Ejemplo 16 (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-fenilamino-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 317.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 10, pasos de A a C. El paso C se efectúa utilizando 4-metil-tiazol-2-ilamina . Ejemplo 17 ( 3-cloro-fenil ) -amida del ácido 5-(3-cloro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 364.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C . El paso A se efectúa utilizando l-cloro-3-isotiocianato-benceno y proporciona el 5-(3-cloro-fenilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo. Este se hidroliza en el paso B para obtener el ácido 5- (3-cloro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico, que se hace reaccionar con la 3-cloro-anilina en el paso C. Ejemplo 18 ( 3-cloro-fenil ) -amida del ácido 5-ciclopropilamino-tiazol-4 -carboxílico El compuesto del titulo, EM (ISP): m/e = 294.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C . El paso A se efectúa utilizando isotiocianato-ciclopropano y proporciona el 5-ciclopropilamino-tiazol-4-carboxilato de etilo. Este se hidroliza en el paso B para obtener el ácido 5-ciclopropilamino-tiazol-4-carboxílico, que se hace reaccionar con la 3-cloro-anilina en el paso C. Ejemplo 19 (3-fluoro-fenil) -amida del ácido 5- ciclopropilamino-tiazol- -carboxilico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 278.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 18, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 3-fluoro-anilina . Ejemplo 20 Fenilamida del ácido 5-ciclopropilamino-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 260.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 18, pasos de A a C. El paso C se efectúa utilizando anilina. Ejemplo 21 M-tolilamida del ácido 5-cíclopropilamino-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 274.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 18, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando m-tolilamina . Ejemplo 22 (3-bromo-fenil) -amida del ácido 5-ciclopropilamino-tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 317.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 18, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 3-bromo-anilina . Ejemplo 23 ( 3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-ciclohexilamino-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 336.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C . El paso A se efectúa utilizando isotiocianato-ciclohexano y proporciona el 5-ciclohexilamino-tiazol-4-carboxilato de etilo. Este se hidroliza en el paso B para obtener el ácido 5-ciclohexilamino-tiazol-4-carboxílico, que se hace reaccionar con la 3-cloro-anilina en el paso C. Ejemplo 24 ( 3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-metilamino-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 268.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C . El paso A se efectúa utilizando isotiocianatometano y proporciona el 5-metilamino-tiazol-4-carboxilato de etilo. Este se hidroliza en el paso B para obtener el ácido 5-metilamino-tiazol-4-carboxílico, que se hace reaccionar con la 3-cloro-anilina en el paso C. Ejemplo 25 ( 3-fluoro-fenil) -amida del ácido 5-metilamino-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 252.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 24, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 3-fluoro-anilina . Ejemplo 26 Fenilamida del ácido 5-metilamino-tiazol-4- carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 234.2 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 24, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando anilina. Ejemplo 27 M-tolilamida del ácido 5-metilamino-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 248.2 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 24, pasos de A a C. El paso C se efectúa utilizando m-tolilamina . Ejemplo 28 (3-bromo-fenil) -amida del ácido 5-metilamino-tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 314.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 24, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 3-bromo-anilina . Ejemplo 29 ( ß-cloro-piridin-2-il) -amida del ácido 5-metilamíno-tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 268.7 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 24, pasos de A a C. El paso C se efectúa utilizando 6-cloro-piridin-2-ilamina . Ejemplo 30 ( 6-bromo-piridin-2-il) -amida del ácido 5- metilamino-tiazol- -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 313.0, 315.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 24, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 6-bromo-piridin-2-ilamina . Ejemplo 31 ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-metilamino-tiazol- -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 249.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 24, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 6-metil-piridin-2-ilamina . Ejemplo 32 ( 3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-ciclopentilamino-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 322.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C . El paso A se efectúa utilizando isotiocianato-ciclopentano y proporciona el 5-ciclopentilamino-tiazol-4-carboxilato de etilo. Este se hidroliza en el paso B para obtener el ácido 5-ciclopentilamino-tiazol-4-carboxílico, que se hace reaccionar con la 3-cloro-anilina en el paso C. Ejemplo 33 (3-fluoro-fenil ) -amida del ácido 5-ciclopentilamino-tiazol- -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 306.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 32, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 3-fluoro-anilina . Ejemplo 34 Fenilamida del ácido 5-ciclopentilamino-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 288.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 32, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando anilina. Ejemplo 35 M-tolilamida del ácido 5-ciclopentilamino-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 302.2 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 32, pasos de A a C. El paso C se efectúa utilizando m-tolilamina . Ejemplo 36 ( 3-bromo-fenil) -amida del ácido 5-ciclopentilamino-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 366.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 32, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 3-bromo-anilina . Ejemplo 37 ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-ciclopentilamino-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 303.2 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 32, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 6-metil-piridin-2-ilamina . Ejemplo 38 ( 6-cloro-piridin-2-il) -amida del ácido 5-ciclopentilamino-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 323.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 32, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 6-cloro-piridin-2-ilamina. Ejemplo 39 ( 6-bromo-piridin-2-il) -amida del ácido 5-ciclopentilamino-tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 367.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 32, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 6-bromo-piridin-2-ilamina . Ejemplo 40 (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-isobutilamino-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 310.2 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C . El paso A se efectúa utilizando l-isotiocianato-2-metil-propano y proporciona el 5-isobutilamino-tiazol-4-carboxilato de etilo. Este se hidroliza en el paso B para obtener el ácido 5-isobutilamino-tiazol-4-carboxílico, que se hace reaccionar con la 3-cloro-anilina en el paso C. Ejemplo 41 (3-fluoro-fenil) -amida del ácido 5-isobutilamino-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 294.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 40, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 3-fluoro-anilina . Ejemplo 42 Fenilamida del ácido 5-isobutilamino-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 276.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 40, pasos de A a C. El paso C se efectúa utilizando anilina. Ejemplo 43 M-tolilamida del ácido 5-isobutilamino-tiazol-4-carboxilico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 290.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 40, pasos de A a C. El paso C se efectúa utilizando m-tolilamina . Ejemplo 44 (3-bromo-fenil) -amida del ácido 5-isobutilamino-tiazol- -carboxílico El compuesto del titulo, EM (ISP): m/e = 356.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 40, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 3-bromo-anil ina . Ejemplo 45 ( 6-metil-piridin-2-il ) -amida del ácido 5-isobutilamino-tiazol-4 -carboxilico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 291.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 40, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 6-metil-piridin-2-ilamina . Ejemplo 46 ( 6-cloro-piridin-2-il ) -amida del ácido 5-isobutilamino-tiazol- -carboxílico El compuesto del titulo, EM (ISP): m/e = 311.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 40, pasos de A a C. El paso C se efectúa utilizando 6-cloro-piridin-2-ilamina . Ejemplo 47 ( 6-bromo-piridin-2-il) -amida del ácido 5-isobutilamino-tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 355.0, 357.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 40, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 6-bromo-piridin-2-ilamina . Ejemplo 48 (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-ter-butilamino- tiazol- -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 310.2 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C . El paso A se efectúa utilizando 2-isotiocianato-2-metil-propano y proporciona el 5-ter-butilamino-tiazol-4-carboxilato de etilo. Este se hidroliza en el paso B para obtener el ácido 5-ter-butilamino-tiazol-4-carboxílico, que se hace reaccionar con la 3-cloro-anilina en el paso C. Ejemplo 49 ( 3-fluoro-fenil) -amida del ácido 5-ter-butilamino-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 294.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 48, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 3-fluoro-anilina . Ejemplo 50 M-tolilamida del ácido 5-ter-butilamino-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 290.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 48, pasos de A a C. El paso C se efectúa utilizando m-tolilamina . Ejemplo 51 (3-bromo-fenil ) -amida del ácido 5-ter-butilamino-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 356.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 48, pasos de A a C. El paso C se efectúa utilizando 3-bromo-anil ina . Ejemplo 52 (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5- (3-metoxi-propil-amino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 326.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C . El paso A se efectúa utilizando l-isotiocianato-3-metoxi-propano y proporciona el 5- ( 3-metoxi-propilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo. Este se hidroliza en el paso B para obtener el ácido 5- ( 3-metoxi-propilamino) -tiazol-4-carboxílico, que se hace reaccionar con la 3-cloro-anilina en el paso C. Ejemplo 53 M-tolilamida del ácido 5- ( 3-metoxi-propilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 306.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 52, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando m-tolilamina . Ejemplo 54 (3-bromo-fenil) -amida del ácido 5- ( 3-metoxi-propil-amino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 372.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 52, pasos de A a C. El paso C se efectúa utilizando 3-bromo-anilina .
Ejemplo 55 ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-bencilamino-tiazol- -carboxílico El compuesto del titulo, EM (ISP): m/e = 325.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C . El paso A se efectúa utilizando isotiocianatometil-benceno y proporciona el 5-bencilamino-tiazol-4-carboxilato de etilo. Este se hidroliza en el paso B para obtener el ácido 5-bencilamino-tiazol-4-carboxílico, que se hace reaccionar con la 6-metil-piridin-2-ilamina en el paso C. Ejemplo 56 ( 3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-bencilamino-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 344.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 55, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 3-cloro-anilina . Ejemplo 57 M-tolilamida del ácido 5-isopropilamino-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 276.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C . El paso A se efectúa utilizando 2-isotiocianato-propano y proporciona el 5-isopropilamino-tiazol-4-carboxilato de etilo. Este se hidroliza en el paso B para obtener el ácido 5-isopropilamino-tiazol-4-carboxílico, que se hace reaccionar con la m-tolilamina en el paso C. Ejemplo 58 ( 6-bromo-piridin-2-il ) -amida del ácido 5-isopropil-amino-tiazol-4 -carboxilico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 343.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 57, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 6-bromo-piridin-2-ilamina . Ejemplo 59 ( 4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-isopropilamino-tiazol- -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 282.9 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 57, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 4-metil-tiazol-2-ilamina. Ejemplo 60 (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5- ( 1.1-dimetil-prop i lamino) -tia zol- 4 -carboxílico El compuesto del titulo, EM (ISP) : m/e 324.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C. El paso A se efectúa utilizando 2 - i sot iociana t o-2 -me t i 1 -but ano y proporciona el 5- ( 1.1-dimetil-propilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo. Este se hidroliza en el paso B para obtener el ácido 5- ( 1.1-dimetil-propilamino) -tiazol-4- carboxílico, que se hace reaccionar con la 3-cloro-anilina en el paso C. Ejemplo 61 M-tolilamida del ácido 5- ( 1.1-dimetil-propilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 304.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 60, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando m-tolilamina . Ejemplo 62 ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (1.1-dimetil-propilamino) -tiazol- -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 305.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 60, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 6-metil-piridin-2-ilamina. Ejemplo 63 ( 4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-(l.l-dimetil-propilamino) -tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 311.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 60, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 4-metil-tiazol-2-il-amina . Ejemplo 64 M-tolilamida del ácido 5-etilamino-tiazol-4-carboxílico El compuesto del titulo, EM (ISP): m/e = 262.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C . El paso A se efectúa utilizando isotiocianato-etano y proporciona el 5-etilamino-tiazol-4-carboxilato de etilo. Este se hidroliza en el paso B para obtener el ácido 5-etilamino-tiazol-4-carboxílico, que se hace reaccionar con la m-tolilamina en el paso C. Ejemplo 65 ( 6-bromo-piridin-2-il ) -amida del ácido 5-etilamino-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 329.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 64, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 6-bromo-piridin-2-il-amina . Ejemplo 66 (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-etilamino-tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 269.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 64, pasos de A a C. El paso C se efectúa utilizando 4-metil-tiazol-2-il-amina . Ejemplo 67 ( 3-cloro-fenil) -amida del ácido 5- (2 , 6-dicloro-fenilamino) -tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 400.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C . El paso A se efectúa utilizando 1, 3-dicloro-2-isotiocianato-benceno y proporciona el 5- (2, 6-dicloro-fenilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo. Este se hidroliza en el paso B para obtener el ácido 5- (2, 6-dicloro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico, que se hace reaccionar con la 3-cloro-anilina en el paso C. Ejemplo 68 M-tolilamida del ácido 5- (2 , 6-dicloro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 378.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 67, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando m-tolilamina . Ejemplo 69 ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (2, 6-dicloro-fenilamino) -tiazol- -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 379.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 67, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 6-metil-piridin-2-ilamina. Ejemplo 70 ( 6-bromo-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (2, 6-dicloro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 445.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 67, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 6-bromo-piridin-2-il-amina . Ejemplo 71 (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5- (2, 6-dicloro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 385.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 67, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 4-metil-tiazol-2-il-amina . Ejemplo 72 (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 349.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C. El paso A se efectúa utilizando 4-isotiocianato-3, 5-dimetil-isoxazol y proporciona el 5- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-ilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo. Este se hidroliza en el paso B para obtener el ácido 5- ( 3, 5-dimetil-isoxazol-4-ilamino) -tiazol-4-carboxílico, que se hace reaccionar con la 3-cloro-anilina en el paso C. Ejemplo 73 M-tolilamida del ácido 5- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 329.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 72, pasos de A a C. El paso C se efectúa utilizando m-t ol i lamina . Ejemplo 74 ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 330.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 72, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 6-metil-piridin-2-ilamina . Ejemplo 75 ( 6-bromo-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (3, 5-dimetil-isoxazol- -ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 396.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 72, pasos de A a C. El paso C se efectúa utilizando 6-bromo-piridin-2-il-amina . Ejemplo 76 ( 4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5- (3, 5-dimetil-isoxazol-4 -ilamino) -tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 336.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 72, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 4-metil-tiazol-2-il-amina . Ejemplo 77 ( 3-cloro-fenil ) -amida del ácido 5-(3-ciano- fenilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 355.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C . El paso A se efectúa utilizando 3-isotiocianato-benzonitrilo y proporciona el 5- (3-ciano-fenilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo. Este se hidroliza en el paso B para obtener el ácido 5- (3-ciano-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico, que se hace reaccionar con la 3-cloro-anilina en el paso C. Ejemplo 78 M-tolilamida del ácido 5- (3-ciano-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 335.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 77, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando m-tolilamina . Ejemplo 79 ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(3-ciano-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 336.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 77, pasos de A a C. El paso C se efectúa utilizando 6-metil-piridin-2-ilamina . Ejemplo 80 ( 6-bromo-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(3-ciano-fenilamino) -tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 403.5 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 77, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 6-bromo-piridin-2-il-amina . Ejemplo 81 (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-(3-ciano-fenilamino) -tiazol-4 -carboxílico El compuesto del titulo, EM (ISP): m/e = 342.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 77, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 4-metil-tiazol-2-il-amina. Ejemplo 82 (2-metil-tiazol-4-il) -amida del ácido 5-(3-ciano-fenilamino) -tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 341.7 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 77, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 2-metil-tiazol-4-il-amina . Ejemplo 83 (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-o-tolilamino-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 344.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C . El paso A se efectúa utilizando l-isotiocianato-2-metil-benceno y proporciona el 5-o-tolilamino-tiazol-4-carboxilato de etilo. Este se hidroliza en el paso B para obtener el ácido 5-o-tolilamino-tiazol-4-carboxílico, que se hace reaccionar con la 3-cloro-anilina en el paso C. Ejemplo 84 M-tolilamida del ácido 5-o-tolilamino-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 324.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 83, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando m-tolilamina . Ejemplo 85 ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-o-tolilamino-tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 325.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 83, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 6-metil-piridin-2-ilamina. Ejemplo 86 ( 4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-o-tolilamino-tiazol- -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 331.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 83, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando 4-metil-tiazol-2-il-amina . Ejemplo 87 (6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(2-bromo-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 391.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C . El paso A se efectúa utilizando l-bromo-2-isotiocianato-benceno y proporciona el 5-(2-bromo-fenilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo. Este se hidroliza en el paso B para obtener el ácido 5- (2-bromo-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico, que se hace reaccionar con la 6-metil-piridin-2-ilamina en el paso C. Ejemplo 88 ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(3-acetil-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 353.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C . El paso A se efectúa utilizando 1- ( 3-isotiocianato-fenil) -etanona y proporciona el 5- ( 3-acetil-fenilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo. Este se hidroliza en el paso B para obtener el ácido 5- (3-acetil-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico, que se hace reaccionar con la 6-metil-piridin-2-ilamina en el paso C. Ejemplo 89 ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (3, 5-dimetoxi-fenilamino) -tiazol- -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 371.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C. El paso A se efectúa utilizando 1-isotiocianato- 3, 5-dimetoxi-benceno y proporciona el 5- (3, 5-dimetoxi-fenilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo. Este se hidroliza en el paso B para obtener el ácido 5- (3, 5-dimetoxi-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico, que se hace reaccionar con la 6-metil-piridin-2-ilamina en el paso C. Ejemplo 90 M-tolilamida del ácido 5- (3, 5-dimetoxi-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 370.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 89, pasos de A a C . El paso C se efectúa utilizando m-tolilamina . Ejemplo 91 ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(3-metoxi-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 341.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C . El paso A se efectúa utilizando l-isotiocianato-3-metoxi-benceno y proporciona el 5- (3-metoxi-fenilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo. Este se hidroliza en el paso B para obtener el ácido 5- ( 3-metoxi-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico, que se hace reaccionar con la 6-metil-piridin-2-ilamina en el paso C. Ejemplo 92 ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(3-fluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 329.2 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C . El paso A se efectúa utilizando l-fluoro-3-isotiocianato-benceno y proporciona el 5-(3-fluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo. Este se hidroliza en el paso B para obtener el ácido 5- (3-fluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico, que se hace reaccionar con la 6-metil-piridin-2-ilamina en el paso C. Ejemplo 93 ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(2-fluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 329.2 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C . El paso A se efectúa utilizando l-fluoro-2-isotiocianato-benceno y proporciona el 5-(2-fluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo. Este se hidroliza en el paso B para obtener el ácido 5- (2-fluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico, que se hace reaccionar con la 6-metil-piridin-2-ilamina en el paso C. Ejemplo 94 ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(4-fluoro-fenilamino) -tiazol- -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 329.2 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C. El paso A se efectúa utilizando l-fluoro-4- isotiocianato-benceno y proporciona el 5-(4-fluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo. Este se hidroliza en el paso B para obtener el ácido 5- ( 4-fluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico, que se hace reaccionar con la 6-metil-piridin-2-ilamina en el paso C. Ejemplo 95 ( 6-metil-piridin-2-il ) -amida del ácido 5- (2, 5-difluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del titulo, EM (ISP): m/e = 347.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C. El paso A se efectúa utilizando 1.4-difluoro-2-isotiocianato-benceno y proporciona el 5- (2, 5-difluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo. Este se hidroliza en el paso B para obtener el ácido 5- (2 , 5-difluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico, que se hace reaccionar con la 6-metil-piridin-2-ilamina en el paso C. Ejemplo 96 ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (2, 6-difluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 347.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C . El paso A se efectúa utilizando 1, 3-difluoro-2-isotiocianato-benceno y proporciona el 5- (2, 6-difluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo. Este se hidroliza en el paso B para obtener el ácido 5- (2 , 6-difluoro- fenilamino) -tiazol-4-carboxílico, que se hace reaccionar con la 6-metil-piridin-2-ilamina en el paso C. Se sintetiza el 1, 3-difluoro-2-isotiocianato-benceno del modo siguiente, de acuerdo con el Esquema de reacción 1. Se trata una solución de 2, 6-difluoro-anilina (0.13 g, 1.01 mmoles) en diclorometano (10.00 ml) con tiofosgeno (0.12 g, 1.06 mmoles) y diisopropiletilamina (0.26 g, 2.01 mmoles) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Después se evapora el solvente, obteniéndose el 1,3-difluoro-2-isotiocianato-benceno (0.17 g, 99%) en forma de goma ligeramente marrón, que se utiliza en bruto. Ejemplo 97 ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(2-metoxi-piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 342.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C . El paso A se efectúa utilizando 3-isotiocianato-2-metoxi-piridina y proporciona el 5- (2-metoxi-piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo. Este se hidroliza en el paso B para obtener el ácido 5- (2-metoxi-piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico, que se hace reaccionar con la 6-metil-piridin-2-ilamina en el paso C. Se obtiene la 3-isotiocianato-2-metoxi-piridina del modo descrito en el ejemplo 96, partiendo de la 2-metoxi- piridin-3-ilamina . Ejemplo 98 ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 347.5 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C . El paso A se efectúa utilizando 1 , 3-difluoro-5-isotiocianato-benceno y proporciona el 5- ( 3 , 5-di f luoro-fenilamino ) -t ia zol - -carboxi la t o de etilo. Este se hidroliza en el paso B para obtener el ácido 5-(3,5-di flúor o- feni 1 amino ) -t ia zol - -carboxí 1 ico , que se hace reaccionar con la 6-me t i 1-pi r idin-2 - i lamina en el paso C . Se obtiene el 1, 3-difluoro-5-isotiocianato-benceno del modo descrito en el ejemplo 96, partiendo de la 3,5-difluoro-fenilamina. Ejemplo 99 ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (2, 3-difluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 347.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1, pasos de A a C . El paso A se efectúa utilizando 1.2-difluoro-3-isotiocianato-benceno y proporciona el 5- (2, 3-difluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo. Este se hidroliza en el paso B para obtener el ácido 5- (2 , 3-difluoro- fenilamino) -tiazol-4-carboxílico, que se hace reaccionar con la 6-metil-piridin-2-ilamina en el paso C. Se obtiene el 1.2-difluoro-3-isotiocianato-benceno del modo descrito en el ejemplo 96, partiendo de la 2,3-difluoro-fenilamina . Ejemplo 100 (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5- (2, 5-difluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 348.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 113, por reacción del 5- (2 , 5-difluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo con la 2-metil-pirimidin-4-ilamina . Se obtiene el 5- (2 , 5-difluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo del modo descrito en el ejemplo 95, paso A. Ejemplo 101 ( 3-cloro-fenil) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico Se obtiene el compuesto del título del modo ilustrado en los Esquemas de reacción 2 y 3. A) En atmósfera de argón se calienta a 110°C una suspensión de 2-acetilamino-cianoacetato de etilo (1.70 g, 10.00 mmoles) y 2 , -disulfuro de 2 , 4-bis (4-metoxifenil) - 1, 3, 2, 4-ditiadifosfetano (reactivo de Lawesson) (2.02 g, 5.00 mmoles) en tolueno (25.00 ml) y se agita durante 22 h.
Después se evapora el solvente y se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de etilo 1:1), obteniéndose el 5-amino-2-metil-tiazol-4-carboxilato de etilo (0.94 g, 50.5%) en forma de sólido amarillo, EM (ISP): m/e = 187.3 (M+H+) . B) En un matraz Schlenck se cargan el 5-amino-2-metil-tiazol-4-carboxilato de etilo (0.33 g, 1.80 mmoles), el 4 , 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (Xantphos) (0.15 g, 0.26 mmoles) y un complejo de paladio-dibencilidenacetona (Pd2dba3) - cloroformo (0.08 g, 0.08 mmoles). Se añade dioxano desgasificado (6.00 ml ) y después 3-bromopiridina (0.23 g, 1.50 mmoles) . Se somete el matraz a 5 ciclos de vacío y rellenado con argón. Después, en atmósfera de argón, se transfiere la mezcla de reacción a un recipiente de microondas que contiene carbonato de cesio (0.84 g, 2.60 mmoles) . Se irradia el recipiente en un horno microondas a 150°C durante 10 min. Se diluye la mezcla con THF, se filtran los sólidos y se lavan con THF. Se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (acetato de etilo/metanol) , obteniéndose el 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo (0.25 g, 65%) en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ISP): m/e = 264.1 (M+H+) . C) Se trata una solución del 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo (0.24 g, 0.90 mmoles) en metanol (1.6 ml) con una solución 2.55 N de KOH en agua (1.06 ml) . Se agita la mezcla a 55°C durante 40 min y después se enfría a temperatura ambiente. Se evaporan los componentes volátiles y se disuelve el residuo en agua (2.00 ml) y se trata con HCl 1N con agitación vigorosa hasta alcanza un pH de 5. Se agita la mezcla durante 1 h, después se filtran los sólidos, se lavan con agua y se secan con alto vacío, obteniéndose el ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico (0.15 g, 70%) en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ISP): m/e = 234.1 (M-H). D) Se trata una solución del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico (0.05 g, 0.21 mmoles) en dimetilformamida seca (1.00 ml) con 3-cloroanilina (0.04 g, 0.31 mmoles), diisopropiletilamina (0.08 g, 0.63 mmoles) y TBTU (0.10 g, 0.31 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el solvente y se tritura el residuo con acetonitrilo/metanol 1:1. Por filtración y secado del sólido con vacío se obtiene el compuesto del título (0.04 g, 48%) en forma de sólido blanco, EM (ISP): m/e = 344.8 (M+H+) . Como alternativa, la mezcla de reacción podría purificarse directamente por HPLC preparativa (ZORBAX Eclipse XDB-C18, 21.2x50 mm, 5 µm, gradiente de acetonitrilo/agua + 0.1% de ácido fórmico). Ejemplo 102 ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 325.8 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 101, pasos de A a D. El paso D se efectúa utilizando la 6-metil-piridin-2-ilamina. Ejemplo 103 (2-metil-tiazol-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-(piridin-3-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 332.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 101, pasos de A a D. El paso D se efectúa utilizando la 2-metil-tiazol-4-il-amina . Ejemplo 104 ( 6-cloro-piridin-2-il ) -amida del ácido 2-metil-5-(piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 346.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 101, pasos de A a D. El paso D se efectúa utilizando la 6-cloro-piridin-2-ilamina . Ejemplo 105 ( 6-bromo-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 389.7, 391.7 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 101, pasos de A a D. El paso D se efectúa utilizando la 6-bromo- piridin-2-ilamina . Ejemplo 106 (3-ciano-fenil) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin- 3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 335.9 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 101, pasos de A a D. El paso D se efectúa utilizando el 3-amino-benzonitrilo . Ejemplo 107 (2-fluoro-5-metil-fenil) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 343.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 101, pasos de A a D. El paso D se efectúa utilizando la 2-fluoro-5-metil-fenilamina . Ejemplo 108 ( 5-cloro-2-fluoro-fenil ) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 363.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 101, pasos de A a D. El paso D se efectúa utilizando la 5-cloro-2-fluoro-fenilamina . Ejemplo 109 (3-cloro-2-fluoro-fenil) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 363.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 101, pasos de A a D. El paso D se efectúa utilizando la 3-cloro-2-fluoro-fenilamina . Ejemplo 110 M-tolilamida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 325.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 101, pasos de A a D. El paso D se efectúa utilizando la m-tolilamina . Ejemplo 111 ( 6-fluorometil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 344.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 101, pasos de A a D. El paso D se efectúa utilizando la 6-fluorometil-piridin-2-ilamina . Se obtiene la 6-fluorometil-piridin-2-ilamina de acuerdo con el Esquema de reacción siguiente.
A) Se enfría a 0°C en atmósfera de argón una solución de ( 6-hidroximetil-piridin-2-il) -carbamato de ter- butilo (obtenido del modo ilustrado en el ejemplo 135) (0.20 g, 0.90 mmoles) en diclorometano (20.00 ml) y se le añade por goteo el trifluoruro de (dietilamino) azufre (DAST) (0.20 g, 1.25 mmoles). Se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 30 min, después se interrumpe la reacción vertiendo la mezcla de reacción sobre una solución saturada de bicarbonato sódico. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico y se concentra para obtener un aceite anaranjado, que se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (diclorometano/éter) , obteniéndose el (6-fluorometil-piridin-2-il) -carbamato de ter-butilo (0.10 g, 51%) en forma de aceite incoloro, EM (ISP) : m/e = 211.3 (M+H+) . B) Se calienta a 100°C una suspensión de (6-fluorometil-piridin-2-il) -carbamato de ter-butilo (0.10 g, 0.43 mmoles) en HCl 6N (2.00 ml) y se agita durante 6 h. A continuación se enfría la solución transparente a temperatura ambiente y se neutraliza con NaOH 5N. Se extrae la fase acuosa varias veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran, obteniéndose la 6-fluorometil-piridin-2-ilamina (0.04 g, 78%) en forma de aceite incoloro, que se utiliza en bruto. Ejemplo 112 (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 346.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 101, pasos de A a D. El paso D se efectúa utilizando la 2-cloro-piridin-4-ilamina . Ejemplo 113 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-(piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico Se obtiene el compuesto del titulo del modo siguiente, de acuerdo con el Esquema de reacción 2. Se añade una solución de 2-metil-piridin-4-ilamina (0.10 g, 0.91 mmoles) en dioxano seco (2.00 ml) a una solución 2N de trimetil-aluminio en heptano (0.46 ml, 0.91 mmoles) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, después se le añade el 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo (0.08 g, 0.30 mmoles) y se irradia la mezcla de reacción en un horno microondas a 150°C durante 15 min. Se interrumpe la reacción con agua (1.00 ml) y se diluye con diclorometano. Después de secar con sulfato sódico se evapora el solvente. Se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (diclorometano/metanol) , obteniéndose el compuesto del título (0.04 g, 41%) en forma de sólido amarillo, EM (ISP): m/e = 326.1 (M+H+) . Se obtiene el 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo del modo descrito en el ejemplo 101, pasos A y B. Ejemplo 114 (5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5-(piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 328.1 (M- H) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 113, utilizando la 5-fluoro-piridin-2-ilamina . Ejemplo 115 (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico Se obtiene el compuesto del título del modo ilustrado en los Esquemas de reacción 4 y 5. A) Se trata una solución de 2-metil-tiazol-4-carboxilato de etilo (3.14 g, 20.00 mmoles) en metanol (50.00 ml) con NaOH 2N (30.00 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 45 min. Se elimina el metanol con vacío y se neutraliza la suspensión resultante con HCl 2N (30.00 ml ) . Se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se obtiene el ácido 2 -me t i 1 -tia zol - 4 -carboxí 1 ico (2.48 g, 87%) en forma de sólido amarillo, EM (ISP) : m/e = 142.1 (M-H) , que se utiliza en bruto. B) Se enfría a -78°C en atmósfera de argón una solución del ácido 2-metil-tiazol-4-carboxilico (2.48 g, 17.32 mmoles) en tetrahidrofurano (200.00 ml ) y se trata con una solución 1.6 N de butil-litio en hexanos (22.74 ml, 36.38 mmoles) . Se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 min, después se enfría de nuevo a -78°C. Se añade una solución de bromo elemental (3.04 g, 19.05 mmoles) en hexano (2.00 ml) . Se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, luego se interrumpe la reacción por adición de HCl 1N. Se extrae la mezcla tres veces con cloruro de metileno, se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se obtiene el ácido 5-bromo-2-metil-tiazol-4-carboxílico (3.79 g, 99%) en forma de sólido amarillo, EM (ISP): m/e = 220.0, 222.1 (M-H), que se utiliza en bruto. C) Se trata una solución del ácido 5-bromo-2-metil-tiazol-4-carboxílico (1.50 g, 6.75 mmoles) en metanol (80.00 ml) con una solución saturada de HCl en éter (3.00 ml ) . Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 3 h, después se eliminan los componentes volátiles. Se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (cloruro de metileno/metanol) obteniéndose 5-bromo-2-metil-tiazol-4-carboxilato de metilo (1.30 g, 82%) en forma de sólido blanco, EM (ISP): m/e = 235.9, 237.9 (M+H+) . D) En un baño de ultrasonidos se desgasifica dioxano seco (10.00 ml) por burbujeo de gas argón, después se añade a un recipiente sellado de microondas, que contiene una mezcla de , 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (Xantphos) (0.38 g, 0.66 mmoles), un complejo de paladio-dibencilidenacetona-cloroformo (0.21 g, 0.20 mmoles), piridin-3-ilamina (0.19 g, 2.00 mmoles), 5-bromo-2-metil-tiazol-4-carboxilato de metilo (0.47 g, 2.00 mmoles) y carbonato de cesio (1.16 g, 6.00 mmoles). Se agita la mezcla durante 10 min, después se le añaden unas pocas gotas de hexafluorofosfato de l-butil-3-metilimidazolio y se irradia el recipiente en un horno microondas a 150°C durante 15 min. Luego se eliminan los componentes volátiles con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de etilo) , obteniéndose 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxilato de metilo (0.47 g, 94%), en forma de sólido amarillo, EM (ISP): m/e = 250.1 (M+H+) . E) Se añade una solución de 2-metil-pirimidin-4-ilamina (0.18 g, 1.66 mmoles) en dioxano seco (5.00 ml) a una solución 2N de trimetil-aluminio en heptano (0.83 ml, 1.66 mmoles) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, después se le añade el 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxilato de metilo (0.14 g, 0.55 mmoles) y se irradia la mezcla de reacción en un horno microondas a 140°C durante 15 min. Se interrumpe la reacción con agua (1.00 ml ) y se diluye la mezcla de reacción con diclorometano y metanol. Después de secar con sulfato sódico, se evaporan los solventes. Se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (diclorometano/metanol) y posterior trituración en éter de dietilo. Se obtiene el compuesto del título (0.04 g, 20%) en forma de sólido blanco, EM (ISP): m/e = 327.3 (M+H+) . Ejemplo 116 ( 6-cloro-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5-(pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico El compuesto del titulo, EM (ISP): m/e = 347.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 101, pasos de A a D. El paso B se efectúa utilizando 5-bromo-pirimidina y proporciona el 2-metil-5- (pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo, que se hidroliza para obtener el ácido 2-metil-5- (pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carboxílico en el paso C. Este se hace reaccionar con 6-cloro-piridin-2-il-amina en el paso D. Ejemplo 117 ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 327.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 116, pasos de A a D. El paso D se efectúa utilizando la 6-metil-piridin-2-il-amina . Ejemplo 118 (2-metil-tiazol-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- (pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 333.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 116, pasos de A a D. El paso D se efectúa utilizando la 2-metil-tiazol-4-il-amina. Ejemplo 119 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-(pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carboxilico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 327.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 113, por reacción del 2-metil-5- (pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo con 2-metil-piridin-4-ilamina . Se obtiene el 2-metil-5- (pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo del modo descrito en el ejemplo 116, pasos A y B. Ejemplo 120 ( 5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (pirimidin-5-ilamino) -tiazol- -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 331.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 113, por reacción del 2-metil-5- (pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo con 5-fluoro-piridin-2-ilamina . Se obtiene el 2-metil-5- (pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo del modo descrito en el ejemplo 116, pasos A y B.
Ejemplo 121 ( 3-cloro-f enil) -amida del ácido 2-metil-5- (pirimidin-5-i lamino) -tia zol -4 -carboxí lico El compuesto del título, EM (ISP) : m/e = 346.5 (M + H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 116, pasos de A a D. El paso D se efectúa utilizando la 3-cloro-ani 1 ina . Ejemplo 122 ( 3-cloro-f enil) -amida del ácido 2-metil-5- (4-metil-piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP) : m/e 359.5 (M + H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 101, pasos de A a D. El paso B se efectúa utilizando la 3-bromo- 4 -me t i 1-pi r idina y proporciona el 2 -met i 1- 5- ( 4 -met il -pir idin- 3 - i lamino ) -t iazol-4 -carboxilato de etilo, que se hidroliza para obtener el ácido 2 -me t i 1 - 5 - ( 4 -me t i 1-pi r idin- 3 - i lamí no ) -t ia zol - -carboxí 1 i co en el paso C. Este se hace reaccionar con la 3-clor o-ani 1 ina en el paso D. Ejemplo 123 ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5-(4-metil-piridin-3-ilamino) -tia zol -4 -carboxí lico El compuesto del título, EM (ISP) : m/e = 340.2 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 122, pasos de A a D. El paso D se efectúa utilizando la 6-metil-piridin- 2-ilamina . Ejemplo 124 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-(4 -metil-piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del titulo, EM (ISP): m/e = 340.3 (M- H) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 113, utilizando el 2-metil-5- (4-metil-piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo y la 2-metil-piridin-4-ilamina . Se obtiene el 2-metil-5- (4-metil-piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo del modo descrito en el ejemplo 101, pasos A y B, utilizando la 3-bromo-4-metil-piridina . Ejemplo 125 (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5- (5-ciano-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 370.6 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 101, pasos de A a D. El paso B se efectúa utilizando el 5-bromo-nicotinonitrilo y proporciona el 5- ( 5-ciano-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxilato de etilo, que se hidroliza para obtener el ácido 5- (5-ciano-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico en el paso C. Este se hace reaccionar con la 3-cloro-anilina en el paso D. Ejemplo 126 ( 6-metil-piridin-2-il ) -amida del ácido 5-(5-ciano-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 351.2 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 125, pasos de A a D. El paso D se efectúa utilizando la 6-metil-piridin-2-ilamina . Ejemplo 127 (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-amino-2-metil-tiazol-4 -carboxílico Se obtiene el compuesto del título del modo descrito en el Esquema de reacción 6. A) Se trata una solución de 5-amino-2-metil-tiazol-4-carboxilato de etilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 105, paso A) (0.10 g, 0.54 mmoles) en THF (2.5 ml) con dimetilaminopiridina (DMAP) y dicarbonato de di-ter-butilo (Boc20) . Se irradia la mezcla en un horno microondas a 100°C durante 10 min, después se evapora el solvente. Se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de etilo) obteniéndose el 2-ter-butoxicarbonilamino-5-metil-tiofeno-3-carboxilato de etilo (0.11 g, 70%) en forma de aceite amarillo, EM (ISP): m/e = 287.2 (M+H+) . B) Se trata una solución de 2-ter-butoxicarbonilamino-5-metil-tiofeno-3-carboxilato de etilo (0.69 g, 2.41 mmoles) en MeOH (7.00 ml ) con una solución 2.55 N de KOH en agua (2.83 ml, 7.22 mmoles). Se calienta la mezcla a 55°C durante 1 h, después se acidifica a pH 5 con HCl 1N. Se filtra el sólido precipitado y se seca con vacío, obteniéndose el ácido 2-ter-butoxicarbonilamino-5-metil-tiofeno-3-carboxílico (0.52 g, 83%) en forma de sólido blanco, EM (ISP): m/e = 257.1 (M-H+) . C) Se trata una solución del ácido 2-ter-butoxi-carbonilamino-5-metil-tiofeno-3-carboxílico (1.16 g, 4.49 mmoles) en dimetilformamida (50.00 ml) con 3-cloro-anilina (0.86 g, 6.73 mmoles), DIPEA (1.74 g, 13.47 mmoles) y TBTU (2.16 g, 6.73 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 48 h. Se evaporan los componentes volátiles y se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de etilo), obteniéndose el [3- ( 3-cloro-fenilcarbamoil ) -5-metil-tiofen-2-il] -carbamato de ter-butilo (0.45 g, 27%) en forma de sólido amarillo, EM (ISP): m/e = 368.6 (M+H+) D) Se disuelve el [3- (3-cloro-fenilcarbamoil) -5-metil-tiofen-2-il] -carbamato de ter-butilo (0.45 g, 1.20 mmoles) en ácido trifluoroacético (TFA) (16.00 ml ) y se agita a temperatura ambiente durante 15 min. Luego se evapora el ácido y se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (diclorometano/metanol), obteniéndose el compuesto del título (0.28 g, 88%) en forma de sólido ligeramente marrón, EM (ISP): m/e = 268.3 (M+H+) .
Ejemplo 128 ( 3-cloro-f enil) -amida del ácido 5-benzoilamino-2-metil-tiazol-4 -carboxí lico Se obtiene el compuesto del título por benzoilación de la (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-amino-2-metil-tiazol-4-carboxí lico (obtenida del modo ilustrado en el ejemplo 127), como sigue. Se enfría a 0°C una solución de la (3-cloro-f enil ) -amida del ácido 5-amino-2-metil-tiazol-4-carboxilico (0.04 g, 0.17 mmoles) en dioxano seco (0.50 ml ) y piridina (0.02 ml ) y se trata con cloruro de benzoilo (0.02 g, 0.17 mmoles) . Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Después de la evaporación del solvente se tritura el residuo en acetonitrilo, obteniéndose el compuesto del título (0.003 g, 4%) en forma de sólido blanco, EM (ISP) : m/e = 372.3 (M+H+) Ejemplo 129 ( 3-cloro-f enil) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-4-ilamino) -tiazol-4-carboxílico Se obtiene el compuesto del título por reacción de la (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-amino-2-metil-tiazol-4-carboxílico (obtenida del modo ilustrado en el ejemplo 127) con 4-bromopiridina, como sigue. Se añade dioxano seco (1.00 ml ) a un recipiente sellado de microondas que contiene una mezcla de 4,5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (Xantphos) (0.015 g, 0.026 mmoles), un complejo de paladio-dibencilidenacetona-cloroformo (0.008 g, 0.008 mmoles), clorhidrato de 4-bromopiridina (0.03 g, 0.15 mmoles), (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-amino-2-metil-tiazol-4-carboxílico (0.05 g, 0.19 mmoles) y carbonato de cesio (0.18 g, 0.54 mmoles) . Se agita la mezcla durante 10 min, después se irradia en un horno microondas a 150°C durante 10 min. Luego se eliminan los componentes volátiles con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (diclorometano/metanol), obteniéndose el compuesto del título (0.005 g, 9%), en forma de sólido amarillo, EM (ISP): m/e = 345.5 (M+H+) . Ejemplo 130 ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (2-metil-piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico Se obtiene el compuesto del título del modo ilustrado en el Esquema de reacción . A) Se trata una solución del ácido 5-bromo-2-metil-tiazol-4-carboxílico (obtenido del modo descrito en el ejemplo 119, pasos A y B) (0.31 g, 1.39 mmoles) en dimetilformamida (20.00 ml) con DIPEA (0.27 g, 2.08 mmoles), TBTU (0.47 g, 1.46 mmoles) y 6-metil-piridin-2-ilamina (0.18 g, 1.66 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se eliminan los componentes volátiles con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de etilo), obteniéndose la (6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-bromo-5-metil-tiofeno-3-carboxílico (0.16 g, 38%) en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ISP): m/e = 314.0, 312.0 (M+H+) B) Se desgasifica una solución de la (6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-bromo-5-metil-tiofeno-3-carboxílico (0.05 g, 0.16 mmoles) y 2-metil-piridin-3-ilamina en dioxano seco (1.50 ml) por exposición a ultrasonidos y burbujeo de gas argón. Se añaden el , 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (Xantphos) (0.016 g, 0.03 mmoles) y un complejo de paladio-dibencilidenacetona-cloroformo (0.008 g, 0.01 mmoles) y se agita la mezcla hasta completarse la disolución. Finalmente se trata la mezcla con carbonato de cesio (0.05 g, 0.28 mmoles) y se irradia en un horno microondas a 150°C durante 13 min. Se elimina el solvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (diclorometano/metanol/amoníaco) , obteniéndose el compuesto del título (0.015 g, 28%) en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ISP): m/e = 340.1 (M+H+) . Ejemplo 131 ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (pirazin-2-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 327.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 130, pasos A y B. El paso B se efectúa utilizando la pirazin-2-ilamina . Ejemplo 132 ( 6-metil-piridin-2-il ) -amida del ácido 2-metil-5-(pirimidin-2-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 327.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 130, pasos A y B. El paso B se efectúa utilizando pirimidin-2-ilamina . Ejemplo 133 ( 6-metil-piridin-2-il ) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-2-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 326.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 130, pasos A y B. El paso B se efectúa utilizando la piridin-2-ilamina . Ejemplo 134 ( 6-metil-piridin-2-il ) -amida del ácido 2-metil-5- (piridazin-3-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 327.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 130, pasos A y B. El paso B se efectúa utilizando la piridazin-3-ilamina . Ejemplo 135 Acetato de 6- { [2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4 -carbonil] -amino} -piridin-2-ilmetilo El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 384.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 130, pasos A y B. El paso A se efectúa utilizando acetato de 6-amino-piridin-2-ilmetilo y aplicando un método condensación diferente, que es el siguiente: Se trata una solución del ácido 5-bromo-2-metil-tiazol-4-carboxílico (obtenido del modo descrito en el ejemplo 119, pasos A y B) (0.13 g, 0.60 mmoles) en diclorometano (5.00 ml) y DMF (0.10 ml) con cloruro de tionilo (0.08 g, 0.66 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 4.5 h. Después de este tiempo se añaden el éster de 6-amino-piridin-2-ilmetilo (0.10 g, 0.60 mmoles) y DIPEA (0.16 g, 1.20 mmoles) y se agita la mezcla durante 30 min. Se evaporan los solventes y se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de etilo), obteniéndose acetato de 6- [ ( 5-bromo-2-metil-tiazol-4-carbonil ) -amino] -piridin-2-ilmetilo (0.17 g, 76%) en forma de sólido blanco, EM (ISP): m/e = 372.0, 370.0 (M+H+) . A continuación se hace reaccionar el acetato de 6- [ (5-bromo-2-metil-tiazol-4-carbonil) -amino] -piridin-2-ilmetilo con la piridin-3-ilamina en el paso B, obteniéndose el compuesto del título. El acetato de 6-amino-piridin-2-ilmetilo se obtiene del modo ilustrado en el siguiente Esquema de reacción 11: A) Se calienta a 100°C durante 20 h una solución de piridina-2, 6-dicarboxilato de monoetilo (1.00 q, 5.12 mmoles), trietilamina (1.04 g, 10.24 mmoles), difenilfosforil-azida (DPPA) (1.93 g, 7.02 mmoles) y ter-butanol (3.00 ml ) en tolueno (30.00 ml). Después se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se lava con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea, obteniéndose el 6-ter-butoxicarbonilamino-piridina-2-carboxilato de etilo (1.06 g, 78%) en forma de aceite viscoso anaranjado, EM (ISP): m/e = 267.3 (M+H+) . B) Se burbujea argón a través de una solución de 6-ter-butoxicarbonilamino-piridina-2-carboxilato de etilo (1.06 g, 3.98 mmoles) en etanol (30.00 ml), se trata con CaCl2 finamente pulverizado (0.89 g, 7.98 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 5 min. Después se enfría la mezcla a 0°C y se le añade en porciones el borohidruro sódico. Se agita la mezcla a 0°C durante 2 h, después se vierte sobre agua y se extrae con cloroformo. Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico y se concentran, para obtener un aceite viscoso incoloro (0.85 g, 95%) que contiene el ( 6-hidroximetil-piridin-2-il) -carbamato de ter-butilo casi puro, EM (ISP): m/e = 225.1 (M+H+) , que se utiliza en bruto. C) Se disuelve el ( 6-hidroximetil-piridin-2-il ) -carbamato de ter-butilo (0.85 g, 3.79 mmoles) en diclorometano (30.00 ml ) y trietilamina (1.32 ml) y se trata con dimetilaminopiridina (0.09 g, 0.76 mmoles) y anhídrido acético (0.43 g, 4.17 mmoles) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 10 min, seguidamente se reparte entre agua y diclorometano. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de etilo) , obteniéndose el acetato de 6-ter-butoxicarbonilamino-piridin-2-ilmetilo (0.85 g, 84%) en forma de sólido blanco, EM (ISP) : m/e = 267.1 (M+H+) . D) Se enfría a 0°C una solución de acetato de 6-ter-butoxicarbonilamino-piridin-2-ilmetilo (0.85 g, 3.18 mmoles) en diclorometano (30.00 ml) y se le añade por goteo el ácido trifluoroacético (2.40 ml) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, se añade más ácido trifluoroacético (1.50 ml ) y se mantiene la agitación durante 2 h más. Se basifica la mezcla de reacción con una solución 1 N de bicarbonato sódico (54.00 ml) hasta un pH de 8. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran, obteniéndose el acetato de 6-amino-piridin-2-ilmetilo puro (0.54 g, 100%) en forma de sólido blanco, EM (ISP): m/e = 167.4 (M+H+) . Ejemplo 136 ( 6-hidroximetil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico Se obtiene el compuesto del título por hidrólisis del acetato de 6- { [2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carbonil] -amino } -piridin-2-ilmetilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 135) como sigue. Se trata una solución del acetato de 6- { [2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carbonil] -amino }-piridin-2-ilmetilo (0.046 g, 0.12 mmoles) en metanol (20.00 ml ) con una solución 2N de NaOH en agua (1.00 ml, 2.00 mmoles) . Después de agitar durante 15 min a temperatura ambiente, se acidifica la mezcla con HCl 2N y se eliminan los solventes. Se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (diclorometano/metanol), obteniéndose el compuesto del título (0.035 g, 85%) en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ISP) : m/e = 342.1 (M+H+) .
Ejemplo 137 ( 6-hidroximetil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 343.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 136, por hidrólisis del acetato de 6- { [2-metil-5- (pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carbonil ] -amino} -piridin-2-ilmetilo . Se obtiene el acetato de 6- { [2-metil-5- (pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carbonil] -amino } -piridin-2-ilmetilo del modo descrito en el ejemplo 116, pasos de A a D. El paso D se efectúa utilizando el acetato de 6-amino-piridin-2-ilmetilo . Se obtiene el acetato de 6-amino-piridin-2-ilmetilo del modo ilustrado en el ejemplo 135. Ejemplo 138 acetato de 2-metil-6- { [2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carbonil] -amino} -piridin-3-ilo El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 384.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 135, pasos A y B. El paso A se efectúa utilizando el acetato de 6-amino-2-metil-piridin-3-ilo y proporciona el acetato de 6-[(5-bromo-2-metil-tiazol-4-carbonil) -amino] -2-metil-piridin-3-ilo, que se utiliza en el paso B. Se obtiene el acetato de 6-amino-2-metil-piridin-3-ilo de acuerdo con el Esquema de reacción 12 siguiente: A) Manteniendo una temperatura de 0-5°C por enfriamiento externo con hielo, se añade gradualmente la 3-hidroxi-2-metil-piridina (10.00 g, 91.63 mmoles) a un ácido sulfúrico concentrado (65.00 ml) . Durante 2 h se añade una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (8.50 ml) y ácido nítrico (6.50 g, 103.16 mmoles). Se vierte la mezcla resultante sobre hielo. La adición de unos pocos mililitros de una solución saturada de hidróxido amónico provoca la precipitación del 2-metil-6-nitro-piridin-3-ol en bruto. Este se recoge por filtración y se recristaliza en metanol/agua, obteniéndose el 2-metil-6-nitro-piridin-3-ol puro (1.37 g, 10%) . Por basificación de las aguas madres hasta pH 3-4 se dispara la precipitación del isómero 2-metil-4-nitro-piridin-3-ol (componente principal), que se desecha. B) Se trata una solución de 2-metil-6-nitro-piridin-3-ol (0.77 g, 5.00 mmoles) en acetona (50.00 ml ) con anhídrido acético (1.00 g, 9.80 mmoles) y carbonato potásico (2.07 g, 15.00 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, después se filtra y se lava con acetona. Se elimina el solvente, obteniéndose el acetato de 2-metil-6-nitro-piridin-3-ilo (0.75 g, 77%) en forma de sólido blanco, EM (ISP): m/e = 196.1 (M+) , que se utiliza en bruto. C) Se disuelve el acetato de 2-metil-6-nitro-piridin-3-ilo (0.30 g, 1.53 mmoles) en etanol. Se le añade Pd al 10% sobre C (0.04 g, 0.38 mmoles), se somete la mezcla a una atmósfera de hidrógeno y se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 50 min. Se separa el catalizador por filtración, se lava con etanol y se elimina el solvente con vacío, obteniéndose el acetato de 6-amino-2-metil-piridin-3-ilo (0.24 g, 95%) en forma de sólido blanco, EM (ISP): m/e = 166.2 (M+) , que se utiliza en bruto. Ejemplo 139 ( 5-hidroxi-6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 342.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 136, por hidrólisis del acetato de 2-metil-6- { [2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carbonil] -amino} -piridin-3-ilo, obtenido del modo descrito en el ejemplo 138. Ejemplo 140 ( 5-hidroxi-6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 343.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 136, por hidrólisis del acetato de 2-metil-6- { [2-metil-5- (pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carbonil] -amino } -piridin-3-ilo . Se obtiene el acetato de 2-metil-6- { [2-metil-5- (pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carbonil] -amino} -piridin-3-ilo del modo descrito en el ejemplo 116, pasos de A a D. El paso D se efectúa utilizando el acetato de 6-amino-2-metil-piridin-3-ilo . Se obtiene el acetato de 6-amino-2-metil-piridin-3-ilo del modo ilustrado en el ejemplo 138. Ejemplo 141 3- [4- ( 3-cloro-fenilcarbamoil) -2-metil-tiazol-5-ilamino] -benzoato de metilo Se obtiene el compuesto del título, EM (ISP): m/e = 401.4 (M+H+) , del modo descrito en el ejemplo 130, pasos A y B. El paso A se efectúa utilizando la 3-cloro-anilina y proporciona la (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-bromo-2-metil-tiazol-4-carboxílico . Esta se hace reaccionar con el 3-amino-benzoato de metilo en el paso B. Ejemplo 142 ( 3-cloro-fenil ) -amida del ácido 5- (3-hidroximetil-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 374.5 (M+H+) , se obtiene por reducción del 3- [4- (3-cloro-fenilcarbamoil) -2-metil-tiazol-5-ilamino] -benzoato de metilo (obtenido del modo ilustrado en el ejemplo 141) como sigue.
Se trata una solución de 3- [4- ( 3-cloro-fenilcarbamoil) -2-metil-tiazol-5-ilamino] -benzoato de metilo (0.02 g, 0.05 mmoles) en THF (1.00 ml) a temperatura ambiente con hidruro de litio y aluminio (0.008 g, 0.20 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 30 min. Se interrumpe la reacción con una gota de NaOH 5N y sulfato sódico. Se filtran los sólidos y se concentran las aguas madres. Se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de etilo) , obteniéndose el compuesto del titulo (0.02 g, 90%) en forma de goma ligeramente marrón. Ejemplo 143 (3-cloro-fenil ) -amida del ácido 5- (3-acetilamino-fenilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 401.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 141, pasos A y B. El paso B se efectúa utilizando N- (3-amino-fenil ) -acetamida . Ejemplo 144 (3-cloro-fenil) -amida del ácido 2-metil-5- ( 3-sulfamoil-fenilamino) -tiazol-4-carboxilico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 423.2 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 141, pasos A y B. El paso B se efectúa utilizando 3-amino-bencensulfonamida .
Ejemplo 145 { 3- [4- ( 3-cloro-fenilcarbamoil) -2-metil-tiazol-5-il-amino] -bencil } -carbamato de ter-butilo El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 473.6 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 141, pasos A y B. El paso B se efectúa utilizando (3-amino-bencil) -carbamato de ter-butilo. Ejemplo 1 6 ( 3-cloro-fenil ) -amida del ácido 5- (3-aminometil-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 373.1 (M+H+) , se obtiene por desprotección del { 3- [4- ( 3-cloro-fenilcarbamoil) -2-metil-tiazol-5-ilamino] -bencil } -carbamato de ter-butilo (obtenido del modo ilustrado en el ejemplo 145) como sigue. Se trata una solución de { 3- [4- ( 3-cloro-fenilcarbamoil) -2-meti1-tiazol-5-ilamino] -bencil } -carbamato de ter-butilo (0.02 g, 0.04 mmoles) en diclorometano (0.50 ml) con ácido trifluoroacético (0.10 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 5 min. Se diluye la mezcla de reacción con diclorometano y se interrumpe la reacción con una solución saturada de carbonato ácido de sodio. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico y se concentra, obteniéndose el compuesto del título (0.015 g, 94%).
Ejemplo 147 3- [2-metil-4- ( 6-metil-piridin-2-ilcarbamoil) -tiazol-5-ilamino] -benzoato de metilo El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 382.9 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 130, pasos A y B. El paso B se efectúa utilizando 3-amino-benzoato de metilo . Ejemplo 148 ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (3-hidroximetil-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxilico El compuesto del titulo, EM (ISP): m/e = 354.9 (M+H+) , se obtiene por reducción del 3- [2-metil-4- ( 6-metil-piridin-2-ilcarbamoil) -tiazol-5-ilamino] -benzoato de metilo (obtenido del modo ilustrado en el ejemplo 147) con hidruro de litio y aluminio, del modo descrito en el ejemplo 142. Ejemplo 149 ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (3-metañosulfonil-fenilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxilico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 403.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 130, pasos A y B. El paso B se efectúa utilizando 3-metanosulfonil-fenilamina .
Ejemplo 150 ( 6-metil-píridin-2-il ) -amida del ácido 2-metil-5-( 3-sulfamoil-fenilamino) -tiazol-4 -carboxílico El compuesto del titulo, EM (ISP): m/e = 403.9 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 130, pasos A y B. El paso B se efectúa utilizando 3-amino-bencensulfonamida . Ejemplo 151 ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-dimetilamino-2-metil-tiazo1- -ca boxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 277.1 (M+H+) , se obtiene por reacción de la ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-bromo-5-metil-tiofeno-3-carboxílico (obtenida del modo ilustrado en el ejemplo 130) con dimetilamina del modo siguiente. Se disuelve la ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-bromo-5-metil-tiofeno-3-carboxílico (0.05 g, 0.16 mmoles) en una solución 2N de dimetilamina en metanol (2.00 ml) . Se agita la mezcla a 50°C durante 48 h (pasadas las primeras 24 h, se añade otro 1.00 ml de solución de dimetilamina) . Se evaporan los componentes volátiles y se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de etilo) , obteniéndose el compuesto del título (0.02 g, 45%) en forma de sólido blanco.
Ejemplo 152 ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-(2-metoxi-etil) -5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico Se obtiene el compuesto del titulo del modo descrito en los Esquemas de reacción 2 y 3. A) Se trata una solución de nitrito sódico (57.30 g, 830.60 mmoles) en agua (710.00 ml) con cianoacetato de etilo (100.00 g, 884.00 mmoles). Se añade por goteo durante 45 min ácido ortofosfórico del 85% (36.60 ml, 540.00 mmoles) manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 35°C mediante un baño de hielo. Una vez finalizada la adición se calienta la mezcla a 40°C y se agita durante 1 hora. Se interrumpe la reacción a 45°C con HCl fumante (73.90 ml, 880.00 mmoles) y se deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente y a 0°C durante una noche para completar la precipitación. Se filtra el sólido, se lava el líquido filtrado con agua y se seca con alto vacío durante una noche, obteniéndose 70 g del ciano-hidroxiimino-acetato de etilo en forma de cristales blancos. Se obtiene una segunda cantidad por extracción de las aguas madres con éter (44.00 g, rendimiento total: 91%). B) Se añade en porciones el ciano-hidroxiimino-acetato de etilo (30.00 g, 211.10 mmoles) a una solución de agua (766.00 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (192.00 ml). Después se añade el ditionito sódico (73.50 g, 422.00 mmoles) durante 5 min. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, después se extrae cuatro veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secan con Na2S04 y se concentran, obteniéndose el aminocianoacetato de etilo en forma de sólido ligeramente amarillo (11.80 g, 44%) . C) Se enfría a 0°C una solución de aminocianoacetato de etilo (1.00 g, 7.80 mmoles) en acetato de etilo (16.00 ml) y se trata con dimetilaminopiridina (0.09 g, 0.78 mmoles) y diciclohexilcarbodiimida (1.93 g, 9.36 mmoles). Se añade en porciones el ácido 3-metoxi-propiónico (0.81 g, 7.80 mmoles). Una vez finalizada la adición, se agita la mezcla a 0°C durante 1 h, después a temperatura ambiente durante 3 h. Se separa por filtración la diciclohexilurea precipitada y se lavan las aguas madres con agua, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el residuo por trituración en éter de diisopropilo, obteniéndose el ciano- (3-metoxi-propionilamino) -acetato de etilo (1.27 g, 76%), EM (ISP): m/e = 215.3 (M+H+) . D) Se burbujea gas argón a través de una suspensión de ciano- ( 3-metoxi-propionilamino) -acetato de etilo (0.95 g, 4.44 mmoles) en tolueno (11.00 ml). Se le añade en una porción el 2, 4-disulfuro de 2,4-bis(4-metoxifenil) -1, 3, 2 , 4-ditiadifosfetano (reactivo de Lawesson) (0.90 g, 2.22 mmoles) y se calienta la mezcla a 110°C durante 2 h. Se evapora el tolueno y se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de etilo), obteniéndose el 5-amino-2- (2-metoxi-etil) -tiazol-4-carboxilato de etilo (0.42 g, 40%), EM (ISP): m/e = 231.1 (M+H+) . E) En un recipiente para microondas se introducen un complejo de Pd2dba3-cloroformo (0.09 g, 0.09 mmoles), Xantphos (0.17 g, 0.30 mmoles) y carbonato de cesio (1.00 g, 3.06 mmoles), se sella y se burbujea gas argón en el interior. Se desgasifica una solución de 5-amino-2- (2-metoxi-etil) -tiazol-4-carboxilato de etilo (0.40 g, 1.75 mmoles) y 3-bromopiridina (0.28 g, 1.75 mmoles) en dioxano (5.80 ml ) por tratamiento con ultrasonidos y burbujeo de gas argón, después se transfiere al recipiente de reacción. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 min, se irradia la mezcla de reacción en un horno microondas a 150°C durante 10 min. Se diluye la mezcla con THF, se filtra y se concentran las aguas madres. Se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de etilo/metanol) , obteniéndose el 2- (2-metoxi-etil) -5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo (0.18 g, 40%), EM (ISP): m/e = 308.3 (M+H+) . F) Se trata una solución de 2- (2-metoxi-etil) -5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo (0.17 g, 0.56 mmoles) en metanol (1.00 ml ) con una solución 2.55 N de KOH en agua (0.66 ml) . Se agita la mezcla a 55°C durante 40 min y se evaporan los componentes volátiles. Se disuelve de nuevo el residuo en agua (1.30 ml) y se acidifica a pH 3 con HCl 1N. Por filtración y secado con vacío se obtiene el ácido 2- (2-metoxi-etil) -5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico (0.08 g, 50%), EM (ISP): m/e = 278.1 (M-H). G) Se trata una solución del ácido 2- (2-metoxi-etil) -5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico (0.032 g, 0.11 mmoles) en dimetilformamida (1.00 ml) con DIPEA (0.042 g, 0.33 mmoles), TBTU (0.053 g, 0.16 mmoles) y 6-metil-piridin-2-il-amina (0.018 g, 0.16 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, después se purifica por inyección directa en una columna de HPLC preparativa (ZORBAX Eclipse XDB-C18, 21.2x50 mm, 5 µm, gradiente de acetonitrilo/ agua + 0.1% de ácido fórmico). Se obtiene el compuesto del título (0.011 g, 27%) en forma de sólido blanco, EM (ISP): m/e = 370.1 (M+H+) . Ejemplo 153 ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metoximetil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del titulo, EM (ISP): m/e = 356.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 152, pasos de A a G. Se sustituye el paso C por un procedimiento alternativo de reacción, que es el siguiente. Se enfría una solución de aminocianoacetato de etilo (1.00 g, 7.80 mmoles) en diclorometano (15.00 ml) a 0°C y se trata con piridina (0.62 g, 7.80 mmoles) . Se le añade por goteo durante 15 min el cloruro de metoxi-acetilo (0.85 g, 7.80 mmoles) . Se agita la mezcla a 0°C durante 5 min, después se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 10 min. Se evaporan los componentes volátiles, se disuelve de nuevo el residuo en diclorometano y se lava dos veces con agua. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra. Se tritura el residuo en éter de diisopropilo, obteniéndose el ciano- (2-metoxi-acetilamino) -acetato de etilo (1.04 g, 66%), EM (ISP): m/e = 201.1 (M+H+) . Se cicla el ciano- (2-metoxi-acetilamino) -acetato de etilo para obtener el 5-amino-2-metoximetil-tiazol-4-carboxilato de etilo en el paso D, este compuesto se emplea en el paso E para generar el 2-metoximetil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo. Este se hidroliza para obtener el ácido 2-metoximetil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico en el paso F, que se emplea en el paso G para generar el compuesto del titulo. Ejemplo 154 ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 352.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 153, pasos de A a G. El paso C se efectúa utilizando cloruro de ciclopropancarbonilo y proporciona el ciano-(ciclopropancarbonil-amino) -acetato de etilo, que se cicla para obtener el 5-amino-2-ciclopropil-tiazol-4-carboxilato de etilo en el paso D. Este se emplea en el paso E para generar el 2-ciclopropil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo, que se hidroliza para obtener el ácido 2-ciclopropil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico en el paso F. Por la reacción descrita en el paso G se genera el compuesto del título. Ejemplo 155 ( 6-metil-piridin-2-il ) -amida del ácido 2-ciclobutil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 366.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 153, pasos de A a G. El paso C se efectúa utilizando cloruro de ciclobutancarbonilo y proporciona el ciano- (ciclobutancarbonil-amino) -acetato de etilo, que se cicla para obtener el 5-amino-2-ciclobutil-tiazol-4-carboxilato de etilo en el paso D. Este se emplea en el paso E para generar el 2-ciclobutil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo, que se hidroliza para obtener el ácido 2-ciclobutil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico en el paso F. Por la reacción descrita en el paso G se genera el compuesto del título .
Ejemplo 156 ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-etil-5-(piridin-3-ilamino) -tiazol- -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 340.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 153, pasos de A a G. El paso C se efectúa utilizando cloruro de propionilo y proporciona el ciano-propionilamino-acetato de etilo, que se cicla para obtener el 5-amino-2-etil-tiazol-4-carboxilato de etilo en el paso D. Este se emplea en el paso E para generar el 2-etil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo, que se hidroliza para obtener el ácido 2-etil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico en el paso F. Por la reacción descrita en el paso G se genera el compuesto del título. Ejemplo 157 ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-propil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 354.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 153, pasos de A a G. El paso C se efectúa utilizando cloruro de butirilo y proporciona el butirilamino-ciano-acetato de etilo, que se cicla para obtener el 5-amino-2-propil-tiazol-4-carboxilato de etilo en el paso D. Este se emplea en el paso E para generar el 2-propil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo, que se hidroliza para obtener el ácido 2-propil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxilico en el paso F. Por la reacción descrita en el paso G se genera el compuesto del título. Ejemplo 158 ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-isopropil- 5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 352.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 153, pasos de A a G . El paso C se efectúa utilizando cloruro de isobutirilo y proporciona el ciano-isobutirilamino-acetato de etilo, que se cicla para obtener el 5-amino-2-isopropil-tiazol-4-carboxilato de etilo en el paso D. Este se emplea en el paso E para generar el 2-isopropil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo, que se hidroliza para obtener el ácido 2-isopropil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico en el paso F. Por la reacción descrita en el paso G se genera el compuesto del título. Ejemplo 159 ( 5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (2-metil-piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico Se obtiene el compuesto del título del modo ilustrado en el Esquema de reacción 7. A) Se trata una solución del ácido 5-bromo-2-metil-tiazol-4-carboxílico (obtenido del modo descrito en el ejemplo 119, pasos A y B) (1.50 g, 6.75 mmoles) en metanol (80.00 ml) con una solución saturada de HCl en éter (3.00 ml) . Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 3 h, después se eliminan los componentes volátiles. Se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (cloruro de metileno/metanol) obteniéndose el 5-bromo-2-metil-tiazol-4-carboxilato de metilo (1.30 g, 82%) en forma de sólido blanco, EM (ISP): m/e = 235.9, 237.9 (M+H+) . B) Se trata a 0°C una solución de 2-amino-5-fluoropiridina (6.0 g, 53 mmoles) en 40 ml de dioxano seco con trimetil-aluminio (2M en hexano, 26.8 ml, 53 mmoles) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se le añade una solución de 5-bromo-2-metil-tiazol-4-carboxilato de metilo (4.2 g, 18 mmoles) en 40 ml de dioxano seco y se mantiene la mezcla de reacción en ebullición a reflujo durante 4 h. Se añaden sucesivamente 10 ml de agua y 10 g de sulfato sódico y se filtra. Se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (heptano, acetato de etilo), obteniéndose la (5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 5-bromo-2-metil-tiazol-4-carboxílico (3.0 g, 53%) en forma de sólido blanco, EM (ISP) : m/e = 318.0 (M+H+) . C) Se desgasifica por ultrasonidos y burbujeo de gas argón una solución de la (5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 5-bromo-2-metil-tiazol-4-carboxílico (0.24 g, 0.76 mmoles) y 2-metil-piridin-3-ilamina (0.099 g, 0.92 mmoles) en dioxano seco (12 ml). Se añaden el 4 , 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (Xantphos) (0.149 g, 0.26 mmoles) y un complejo de paladio-dibencilidenacetona-cloroformo (0.081 g, 0.08 mmoles) y se agita la mezcla hasta completarse la disolución. Finalmente se trata la mezcla con carbonato de cesio (0.495 g, 1.52 mmoles) y se irradia en un horno microondas a 100°C durante 10 min, 130°C durante 10 min y 150°C durante 10 min. Se elimina el solvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (heptano, acetato de etilo) , obteniéndose el compuesto del título (0.178 g, 68%) en forma de sólido ligeramente marrón, EM (ISP): m/e = 344.0 (M+H+) . Ejemplo 160 (2-metil-píridin-4-il ) -amida del ácido 5-(2-fluoro-5-metanosulfonil-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxilico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 421.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-metil-piridin-4-ilamina y el paso C se efectúa utilizando 2-fluoro-5-metilsulfonil-anilina . Ejemplo 161 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- (3-sulfamoil-fenilamino) -tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 404.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-metil-piridin-4-ilamina y el paso C se efectúa utilizando 3-aminobenceno-sulfonamida . Ejemplo 162 (2-metil-piridin-4-il ) -amida del ácido 2-metil-5- ( ( 6-trifluorometil-piridin-3-il ) amino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 394.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-metil-piridin-4-ilamina y el paso C se efectúa utilizando 3-amino-6- ( trifluorometil ) piridina. Ejemplo 163 ( 5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (3-sulfamoil-fenilamino) -tiazol-4 -carboxílico Se obtiene el compuesto del título del modo ilustrado en el Esquema de reacción 8. A) Se calienta a 110°C en atmósfera de argón una suspensión de 2-acetilamino-cianoacetato de etilo (1.70 g, 10.00 mmoles) y 2 , 4-disulfuro de 2 , 4-bis (4-metoxifenil ) -1, 3, 2 , 4-ditiadifosfetano (reactivo de Lawesson) (2.02 g, 5.00 mmoles) en tolueno (25.00 ml) y se agita durante 22 h. Después se evapora el solvente y se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de etilo 1:1), obteniéndose el 5-amino-2-metil-tiazol-4-carboxilato de etilo (0.94 g, 50.5%) en forma de sólido amarillo, EM (ISP): m/e = 187.3 (M+H+) . B) Se introducen en un recipiente para microondas el 5-amino-2-metil-tiazol-4-carboxilato de etilo (0.300 g, 1.61 mmoles), 4 , 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (Xantphos) (0.28 g, 0.48 mmoles) y un complejo de paladio-dibencilidenacetona- (Pd2dba3) -cloroformo (0.17 g, 0.16 mmoles) . Se añade dioxano desgasificado (15.00 ml ) , después la 3-bromobencensulfonamida (0.38 g, 1.61 mmoles) y carbonato de cesio (0.93 g, 2.87 mmoles) . Después se irradia el recipiente en un horno microondas a 150°C durante 15 min. Se diluye la mezcla con THF y se filtran los sólidos y se lavan con THF. Se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (heptano-acetato de etilo), obteniéndose el 2-metil-5- ( 3-sulfamoil-fenilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo (0.13 g, 24%) en forma de sólido blanco mate, EM (ISP): m/e = 342.1 (M+H+) . C) Se trata a 0°C una solución de 2-amino-5-fluoro-piridina (0.15 g, 1.38 mmoles) en 10 ml de dioxano seco con trimetil-aluminio (2M en hexano, 0.69 ml, 1.38 mmoles) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se añade el 2-metil-5- (3-sulfamoil-fenilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo (0.12 g, 0.35 mmoles) y se mantiene la mezcla de reacción en ebullición a reflujo durante 4 h. Se añaden sucesivamente 1 ml de agua y 2 g de sulfato sódico y se filtra. Se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (heptano, acetato de etilo), obteniéndose la (5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- ( 3-sulfamoil-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico (0.004 g, 3%) en forma de sólido blanco mate, EM (ISP): m/e = 408.4 (M+H+) . Ejemplo 164 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- ( 2-metil-piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 340.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-metil-piridin-4-ilamina y el paso C se efectúa utilizando 2-metil-piridin-3-ilamina . Ejemplo 165 (5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (3-metanosulfonil-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 407.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C. El paso B se efectúa utilizando 2-amino-5-fluoro-piridina y el paso C se efectúa utilizando 3-metilsulfonilanilina .
Ejemplo 166 (5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5-(pirazin-2-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 331.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-amino-5-fluoro-piridina y el paso C se efectúa utilizando aminopirazina . Ejemplo 167 (5-fluoro-piridin-2-il ) -amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 364.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-amino-5-fluoro-piridina y el paso C se efectúa utilizando 5-cloropiridin-3-amina. Ejemplo 168 ( 5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5-(4-metil-piridin-2-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 344.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-amino-5-fluoro-piridina y el paso C se efectúa utilizando 2-amino-5-metilpiridina.
Ejemplo 169 (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(4-fluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del titulo, EM (ISP): m/e = 363.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C. El paso B se efectúa utilizando 2-cloro-piridin-4-ilamina y el paso C se efectúa utilizando 4-fluoroanilina . Ejemplo 170 (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-(pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 347.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-cloro-piridin-4-ilamina y el paso C se efectúa utilizando 5-aminopirimidina . Ejemplo 171 (5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5-(2-metil-piridin-4-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 344.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C. El paso B se efectúa utilizando 2-amino-5-fluoro-piridina y el paso C se efectúa utilizando 2-metil-piridin-4-ilamina . Ejemplo 172 (2-cloro-piridin-4-il ) -amida del ácido 2-metil-5-(2-metil-piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 360.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-cloro-piridin-4-ilamina y el paso C se efectúa utilizando 2-metil-piridin-3-ilamina. Ejemplo 173 (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-(pirazin-2-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 347.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C. El paso B se efectúa utilizando 2-cloro-piridin-4-ilamina y el paso C se efectúa utilizando aminopirazina . Ejemplo 174 (2-metil-piridin-4-il ) -amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 360.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-metil-piridin-4-ilamina y el paso C se efectúa utilizando 5-cloropiridin-3-amina. Ejemplo 175 ( 5-fluoro-piridin-2-il ) -amida del ácido 5-((3-difluorometoxi-fenil) amino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 395.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-amino-5-fluoro-piridina y el paso C se efectúa utilizando 3-(difluorornetoxi ) anilina . Ejemplo 176 (5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (3-dietilsulfamoil-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 464.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-amino-5-fluoro-piridina y el paso C se efectúa utilizando 3-amino-N,N-dietil-bencensulfonamida . Ejemplo 177 (2-cloro-piridin-4-il ) -amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol- -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 380.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-cloro-piridin-4-ilamina y el paso C se efectúa utilizando 5-cloropiridin-3-amina . Ejemplo 178 (5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(5-ciano-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del titulo, EM (ISP): m/e = 355.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C. El paso B se efectúa utilizando 5-bromopiridina-3- carbonitrilo y el paso C se efectúa utilizando 2-amino-5-fluoro-piridina. Ejemplo 179 (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5- (5-ciano-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 352.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 5-bromopiridina-3-carbonitrilo y el paso C se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-pirimidina . Ejemplo 180 ( 5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- ( 4-metil-piridin-3-ilamino) -tiazol- -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 344.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 3-bromo-4-metilpiridina y el paso C se efectúa utilizando 2-amino-5-fluoro-piridina. Ejemplo 181 (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- (pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 328.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-pirimidina y el paso C se efectúa utilizando 5- aminopirimidina . Ejemplo 182 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(5-ciano-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 351.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 5-bromopiridina-3-carbonitrilo y el paso C se efectúa utilizando 2-metil-piridin-4-ilamina . Ejemplo 183 (4-metil-pirimidin-2-il) -amida del ácido 5- (5-ciano-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 352.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C. El paso B se efectúa utilizando 5-bromopiridina-3-carbonitrilo y el paso C se efectúa utilizando 2-amino-4-metilpirimidina . Ejemplo 184 (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- ( 3-oxazol-5-il-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 393.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-pirimidina y el paso C se efectúa utilizando 3- ( 1, 3-oxazol-5-il ) anilina .
Ejemplo 185 (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-(4-metil-piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 360.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 3-bromo-4-metilpiridina y el paso C se efectúa utilizando 4-amino-2-cloropiridina . Ejemplo 186 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5- (5-metañosulfonil-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 404.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C. El paso B se efectúa utilizando 3-bromo-5-metanosulfonil-piridina y el paso C se efectúa utilizando 2-metil-piridin-4-ilamina . Ejemplo 187 (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5- (3-fluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 344.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-pirimidina y el paso C se efectúa utilizando 3-fluoro-anilina.
Ejemplo 188 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-( 6-metil-piridazin-4-ilamino) -tiazol- -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 341.3 (M+H+) , se obtiene como producto secundario de la (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- ( 6-metil-piridazin-4-ilamino) -tiazol-4-carboxílico (ejemplo 190) por sustitución del metilo por cloro en el reactivo trimetil-aluminio . Ejemplo 189 (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5- (3-ciano-fenilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 351.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-pirimidina y el paso C se efectúa utilizando 3-aminobenzonitrilo . Ejemplo 190 (2-cloro-piridin-4-il ) -amida del ácido 2-metil-5- ( 6-metil-piridazin-4-ilamino) -tiazol-4-carboxilico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 361.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 5-cloro-3-metil-piridazina y el paso C se efectúa utilizando 4-amino-2-cloropiridina.
Ejemplo 191 (5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (3-etilsulfamoil-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 436.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-amino-5-fluoro-piridina y el paso C se efectúa utilizando 3-amino-N-etil-bencensulfonamida . Ejemplo 192 (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5- (isoxazol-3-ilamino) -2-meti1-tiazol- -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 317.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-pirimidina y el paso C se efectúa utilizando 3-aminoisoxazol . Ejemplo 193 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(4-ciano-piridin-2-ilamino) -2-metil-tiazol- -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 351.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-metil-piridin-4-ilamina y el paso C se efectúa utilizando 2-amino-isonicotinonitrilo.
Ejemplo 194 (2-met il -pirimidin- 4 -il ) -amida del ácido 5-(3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxí lico El compuesto del titulo, EM (ISP): m/e = 362.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-pirimidina y el paso C se efectúa utilizando 3, 5-difluoro-anilina . Ejemplo 195 (2-metil-píridin-4-il) -amida del ácido 5-(2-cloro-piridin- -ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 360.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C. El paso B se efectúa utilizando 2-metil-piridin-4-ilamina y el paso C se efectúa utilizando 4-amino-2-cloropiridina . Ejemplo 196 (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5- (4-cloro-piridin-2-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 361.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-metil-piridin-4-ilamina y el paso C se efectúa utilizando 4-cloro-piridin-2-ilamina.
Ejemplo 197 ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) -amida del ácido 2-metil-5-(pirimidin-5-ilamino) -tiazol- -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 364.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 5-bromopirimidina y el paso C se efectúa utilizando 3-cloro-4-fluoro-anilina . Ejemplo 198 ( 6-fluoro-piridin-3-il) -amida del ácido 5- (5-metanosulfonil-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 408.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C. El paso B se efectúa utilizando 3-bromo-5-metanosulfonil-piridina y el paso C se efectúa utilizando 2-amino-5-fluoropiridina . Ejemplo 199 (2-metil-pirimidin-4-il ) -amida del ácido 5- (5-metanosulfonil-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 405.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 3-bromo-5-metanosulfonil-piridina y el paso C se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-pirimidina .
Ejemplo 200 (2-metil-pirimidin-4-il ) -amida del ácido 5- (3-metanosulfonil-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 404.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-pirimidina y el paso C se efectúa utilizando 3-metilsulfonilanilina. Ejemplo 201 (2-metil-piridin-4-il ) -amida del ácido 5- (3-fluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol- -carboxilico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 343.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C. El paso B se efectúa utilizando 2-metil-piridin-4-ilamina y el paso C se efectúa utilizando 3-fluoroanilina . Ejemplo 202 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico El compuesto del titulo, EM (ISP): m/e = 361.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-metil-piridin-4-ilamina y el paso C se efectúa utilizando 3,5-difluoroanilina.
Ejemplo 203 (4-fluoro-3-metil-fenil) -amida del ácido 2-metil-5-(pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del titulo, EM (ISP): m/e = 344.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 5-bromopirimidina y el paso C se efectúa utilizando 4-fluoro-3-metil-anilina . Ejemplo 204 (2-etil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-(piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 341.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C. El paso B se efectúa utilizando 3-bromopi r idina y el paso C se efectúa utilizando 2-et i 1 - -amino-pir imidina . Ejemplo 205 Ciclopropilmetil- [2-metil-4- (2-metil-pirimidin-4-ilcarbamoil ) -tiazol-5-il] -carbamato de ciclopropilmetilo A) Se calienta a 110°C en atmósfera de argón una suspensión de 2-acetilamino-cianoacetato de etilo (1.70 g, 10.00 mmoles) y 2, -disulfuro de 2 , -bis (4-metoxifenil) -1, 3, 2 , 4-ditiadifosfetano (reactivo de Lawesson) (2.02 g, 5.00 mmoles) en tolueno (25.00 ml) y se agita durante 22 h. Después se evapora el solvente, y se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de etilo 1:1), obteniéndose el 5-amino-2-metil-tiazol-4-carboxilato de etilo (0.94 g, 50.5%) en forma de sólido amarillo, EM (ISP): m/e = 187.3 (M+H+) . B) Se disuelve el 5-amino-2-metil-tiazol-4-carboxilato de etilo (0.200 g, 1.07 mmoles) en 10 ml de DMF seca. Se añaden el carbonato potásico (0.45 g, 3.26 mmoles) y bromuro de ciclopropil-metilo (0.166 g, 1.23 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a 80°C durante una noche. Se diluye la mezcla de reacción con 100 ml de agua y se extrae tres veces con acetato de etilo (50 ml cada vez) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de vaporización instantánea a través de gel de sílice con un gradiente de heptano/acetato de etilo de 100:0 -> 0:100, obteniéndose el 5- (ciclopropilmetoxicarbonil- (ciclopropilmetil) -amino) -2-metil-tiazol-4-carboxilato de etilo (140 mg, 39%) . C) Se trata a 0°C una solución de 2-metil-4-amino-pirimidina (0.184 g, 1.68 mmoles) en 10 ml de dioxano seco con trimetil-aluminio (2M en hexano, 0.84 ml, 1.68 mmoles) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se añade el 5- (ciclopropilmetoxicarbonil- (ciclopropilmetil ) -amino) -2-metil-tiazol-4-carboxilato de etilo (0.135 g, 0.40 mmoles) y se mantiene la mezcla de reacción en reflujo durante 4 h. Se añaden sucesivamente 1 ml de agua y 2 g de sulfato sódico y se filtra. Se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea con un gradiente de heptano/acetato de etilo de 100:0 -> 0:100, obteniéndose el ciclopropilmetil- [2-metil-4- (2-metil-pirimidin-4-ilcarbamoil) -tiazol-5-il] -carbamato de ciclopropilmetilo (0.101 g, 63%) en forma de aceite incoloro, EM (ISP) : m/e = 402.5 (M+H+) . Ejemplo 206 ( 5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- ( 5-metil-piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 344.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 3, 5-dicloropiridina y el paso C se efectúa utilizando 2-amino-5-fluoropiridina . Se sustituye por cloro el metilo del reactivo trimetil-aluminio . Ejemplo 207 (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5- (2-cloro-piridin-4-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 361.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C. El paso B se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-pirimidina y el paso C se efectúa utilizando 4-amino-2-cloroanilina .
Ejemplo 208 (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5-( (ciclopropilmetil) -amino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Se disuelve el ciclopropilmetil- [2-metil-4- (2-metil-pirimidin-4-ilcarbamoil) -tiazol-5-il] -carbamato de ciclopropilmetilo (ejemplo 205, 0.091 g, 0.227 mmoles) en 1 ml de ácido trifluoroacético y se agita a 50°C durante 3 h.
Se diluye la mezcla de reacción con 20 ml de una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrae tres veces con acetato de etilo (30 ml cada vez) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de vaporización instantánea a través de gel de sílice con un gradiente de heptano/acetato de etilo de 100:0 -> 0:100, obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido blanco (37 mg, 54%), EM (ISP): m/e = 304.0 (M+H+) . Ejemplo 209 (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5- (3-carbamoil-fenilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico El compuesto del titulo, EM (ISP): m/e = 369.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C. El paso B se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-pirimidina y el paso C se efectúa utilizando 3-aminobenzamida .
Ejemplo 210 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-( (3-trifluorometil-fenil) amino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 393.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-metil-piridin-4-ilamina y el paso C se efectúa utilizando 3-aminobenzotrifluoruro . Ejemplo 211 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5- (3-carbamoil-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 368.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C. El paso B se efectúa utilizando 2-metil-piridin-4-ilamina y el paso C se efectúa utilizando 3-aminobenzamida . Ejemplo 212 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(5-metoxi-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 356.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 5-bromo-3-metoxi-piridina y el paso C se efectúa utilizando 2-metil-piridin-4-ilamina .
Ejemplo 213 (2-metil-piridin-4-il ) -amida del ácido 2-metil-5-( 5-metil-piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 340.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 5-bromo-3-picolina y el paso C se efectúa utilizando 2-metil-piridin-4-ilamina . Ejemplo 214 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(5-fluoro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Se obtiene el compuesto del título del modo ilustrado en el Esquema de reacción 9. A) Se calienta en atmósfera de argón a 100°C una suspensión de 2-acetilamino-cianoacetato de etilo (1.70 g, 10.00 mmoles) y 2 , 4-disulfuro de 2 , 4-bis ( 4-metoxifenil) -1, 3, 2 , 4-ditiadifosfetano (reactivo de Lawesson) (2.02 g, 5.00 mmoles) en tolueno (25.00 ml ) y se agita durante 22 h. Después se evapora el solvente y se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de etilo 1:1), obteniéndose el 5-amino-2-metil-tiazol-4-carboxilato de etilo (0.94 g, 50.5%) en forma de sólido amarillo, EM (ISP): m/e = 187.3 (M+H+) . B) Se disuelve el 5-amino-2-metil-tiazol-4-carboxilato de etilo (0.40 g, 2.15 mmoles) en 20 ml de THF seco. Se añaden el dicarbonato de di-ter-butilo (0.526 g, 4.41 mmoles) y 4- (N, N-dimetilamino) piridina (0.036 g, 0.3 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a 70°C durante una noche. Se evapora el solvente, se recoge el residuo en 20 ml de una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrae tres veces con acetato de etilo (30 ml cada vez) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de vaporización instantánea a través de gel de sílice con un gradiente de heptano/acetato de etilo de 100:0 -> 0:100, obteniéndose el 5-ter-butoxicarbonilamino-2-metil-tiazol-4-carboxilato de etilo en forma de sólido ligeramente amarillo (0.553 g, 90%), EM (ISP): m/e = 287.1 (M+H+) . C) Se trata a 0°C una solución de 2-metil-piridin-4-ilamina (0.623 g, 5.77 mmoles) en 20 ml de dioxano seco con trimetil-aluminio (2M en hexano, 2.88 ml, 5.77 mmoles) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se añade el 5-ter-butoxicarbonilamino-2-metil-tiazol-4-carboxilato de etilo (0.55 g, 1.92 mmoles) y se mantiene la mezcla de reacción en reflujo durante 4 h. Se añaden sucesivamente 1 ml de agua y 2 g de sulfato sódico y se filtra. Se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea a través de gel de sílice con heptano/acetato de etilo de 100:0 -> 0:100, obteniéndose el [2-metil-4- (2-metil-piridin-4-ilcarbamoil) -tiazol-5-il] -carbamato de ter-butilo (0.555 g, 83%) en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ISP) : m/e = 349.5 (M+H+) . D) Se disuelve el [2-metil-4- (2-metil-piridin-4-ilcarbamoil) -tiazol-5-il] -carbamato de ter-butilo (0.532 g, 1.53 mmoles) en 12 ml de ácido trifluoroacético y se agita a temperatura ambiente durante 30 min. Se trata la mezcla de reacción con una solución 2N de carbonato sódico hasta alcanzar un pH de 10 y se extrae tres veces con acetato de etilo (50 ml cada vez) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de vaporización instantánea a través de gel de sílice con un gradiente de heptano/acetato de etilo de 100:0 -> 0:100, obteniéndose la (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-amino-2-metil-tiazol-4-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo (0.361 g, 95%), EM (ISP): m/e = 249.1 (M+H+) . E) Se disuelve la (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-amino-2-metil-tiazol-4-carboxílico (0.15 g, 0.605 mmoles) en 5 ml de DMF seca. Se añaden la 3,5-difluoropiridina (0.213 g, 1.85 mmoles) y el carbonato de cesio (0.59 g, 1.85 mmoles). Se irradia la mezcla de reacción en el microondas a 150°C durante 45 min, se diluye con 100 ml de agua y se extrae tres veces con acetato de etilo (50 ml cada vez) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de vaporización instantánea a través de gel de sílice con un gradiente de heptano/acetato de etilo de 100:0 -> 0:100, obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido blanco mate (0.135 g, 65%), EM (ISP): m/e = 344.1 (M+H+) . Ejemplo 215 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(3-ciano-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 350.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-metil-piridin-4-ilamina y el paso C se efectúa utilizando 3-aminobenzonitrilo . Ejemplo 216 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- ( 2-metil-2H-pirazol-3-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 329.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-metil-piridin-4-ilamina y el paso C se efectúa utilizando 5-amino-l-metilpirazol . Ejemplo 217 3- [2-metil-4- (2-metil-piridin-4-ilcarbamoil) -tiazol-5-ilamino] -benzoato de metilo El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 383.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-metil-piridin-4-ilamina y el paso C se efectúa utilizando 3-aminobenzoato de metilo . Ejemplo 218 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5- (2, 5-difluoro-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4 -carboxilico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 361.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C. El paso B se efectúa utilizando 2-metil-piridin-4-ilamina y el paso C se efectúa utilizando 2,5-difluoroanilina . Ejemplo 219 ( 4-metil-pirimidin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 327.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 3-bromo-piridina y el paso C se efectúa utilizando 2-amino-4-metilpirimidina . Ejemplo 220 (2-cloro-piridin-4-il ) -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 381.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C. El paso B se efectúa utilizando 4-amino-2- cloropiridina y el paso C se efectúa utilizando 3,5-difluoroanilina. Ejemplo 221 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5- (3-hidroximetil-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Se disuelve el 3- [2-metil-4- (2-metil-piridin-4-ilcarbamoil ) -tiazol-5-ilamino] -benzoato de metilo (ejemplo 222, 0.425 g, 1.11 mmoles) en 15 ml de THF seco. Se añade el hidruro de litio y aluminio (0.169 g, 4.44 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se añaden lentamente agua (0.169 ml ) , NaOH del 15% (0.169 ml) y agua de nuevo (0.507 ml) y se filtra la mezcla de reacción y se concentra. Se recristaliza el material en bruto en acetato de etilo y diclorometano, obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido amarillo (0.257 g, 65%), EM (ISP): m/e = 355.3 (M+H+) . Ejemplo 222 (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-2-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 346.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 4-amino-2-cloropiridina y el paso C se efectúa utilizando 2-aminopiridina .
Ejemplo 223 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-( ( 5-trifluorometil-piridin-3-il) amino) -tiazol-4-carboxílico Se obtiene el compuesto del título del modo ilustrado en el Esquema de reacción 9. A) Se calienta a 110°C en atmósfera de argón una suspensión de 2-acetilamino-cianoacetato de etilo (1.70 g, 10.00 mmoles) y 2 , 4-disulfuro de 2 , 4-bis (4-metoxifenil ) -1 , 3, 2, 4-ditiadifosfetano (reactivo de Lawesson) (2.02 g, 5.00 mmoles) en tolueno (25.00 ml) y se agita durante 22 h. Después se evapora el solvente y se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de etilo 1:1), obteniéndose el 5-amino-2-metil-tiazol-4-carboxilato de etilo (0.94 g, 50.5%) en forma de sólido amarillo, EM (ISP): m/e = 187.3 (M+H+) . B) Se disuelve el 5-amino-2-metil-tiazol-4-carboxilato de etilo (0.40 g, 2.15 mmoles) en 20 ml de THF seco. Se añaden el dicarbonato de di-ter-butilo (0.526 g, 4.41 mmoles) y la 4- (N, N-dimetilamino) piridina (0.036 g, 0.3 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a 70°C durante una noche. Se evapora el solvente, se recoge el residuo en 20 ml de una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrae tres veces con acetato de etilo (30 ml cada vez) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de vaporización instantánea a través de gel de sílice con un gradiente de heptano/acetato de etilo 100:0 -> 0:100, obteniéndose el 5-ter-butoxicarbonilamino-2-metil-tiazol-4-carboxilato de etilo en forma de sólido ligeramente amarillo (0.553 g, 90%), EM (ISP): m/e = 287.1 (M+H+) . C) Se trata a 0°C una solución de 2-metil-piridin-4-ilamina (0.623 g, 5.77 mmoles) en 20 ml de dioxano seco con trimetil-aluminio (2M en hexano, 2.88 ml, 5.77 mmoles) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se añade el 5-ter-butoxicarbonilamino-2-metil-tiazol-4-carboxilato de etilo (0.55 g, 1.92 mmoles) y se mantiene la mezcla de reacción en reflujo durante 4 h. Se añaden sucesivamente 1 ml de agua y 2 g de sulfato sódico y se filtra. Se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea a través de gel de sílice con heptano/acetato de etilo 100:0 -> 0:100, obteniéndose el [2-metil-4- (2-metil-piridin-4-ilcarbamoil) -tiazol-5-il] -carbamato de ter-butilo (0.555 g, 83%) en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ISP) : m/e = 349.5 (M+H+) . D) Se disuelve el [2-metil-4- (2-metil-piridin-4-ilcarbamoil) -tiazol-5-il] -carbamato de ter-butilo (0.532 g, 1.53 mmoles) en 12 ml de ácido trifluoroacético y se agita a temperatura ambiente durante 30 min. Se trata la mezcla de reacción con una solución 2N de carbonato sódico hasta pH 10 y se extrae tres veces con acetato de etilo (50 ml cada vez) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de vaporización instantánea a través de gel de sílice con un gradiente de heptano/acetato de etilo de 100:0 -> 0:100, obteniéndose la (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-amino-2-metil-tiazol-4-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo (0.361 g, 95%), EM (ISP): m/e = 249.1 (M+H+) . E) En un recipiente de microondas se introducen la (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-amino-2-metil-tiazol-4-carboxílico (0.200 g, 0.806 mmoles), 4,5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (Xantphos) (0.159 g, 0.275 mmoles) y un complejo de paladio-dibencilidenacetona-( Pd2dba3) -cloroformo (0.086 g, 0.083 mmoles). Se añade dioxano desgasificado (10 ml), después 3-bromo-5-(trifluorometil) piridina (0.223 g, 0.991 mmoles) y carbonato de cesio (0.527 g, 1.62 mmoles). A continuación se irradia el recipiente en un horno microondas a 150°C durante 90 min. Se diluye la mezcla con THF, se filtran los sólidos y se lavan con THF. Se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea a través de gel de sílice con un gradiente de diclorometano/metanol de 100:0 -> 90:10, obteniéndose el compuesto del título (0.147 g, 46%) en forma de sólido blanco mate, EM (ISP): m/e = 394.0 (M+H+) . Ejemplo 224 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(4-fluoro-piridin-2-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 344.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 2-metil-piridin-4-ilamina y el paso E se efectúa utilizando la 2-cloro-4-fluoropiridina. Ejemplo 225 (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(2-cloro-piridin- -ilamino) -2-meti1-tiazol- -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 380.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C. El paso B se efectúa utilizando 4-amino-2-cloropiridina y el paso C se efectúa utilizando 4-amino-2-cloropiridina. Ejemplo 226 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5- ( (ciclopropilmetil) -amino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Se obtiene el compuesto del título del modo ilustrado en el Esquema de reacción 9. A) Se calienta a 110°C en atmósfera de argón una suspensión de 2-acetilamino-cianoacetato de etilo (1.70 g, 10.00 mmoles) y 2, 4-disulfuro de 2 , 4-bis (4-metoxifenil) - 1, 3, 2 , 4-ditiadifosfetano (reactivo de Lawesson) (2.02 g, 5.00 mmoles) en tolueno (25.00 ml) y se agita durante 22 h. Después se evapora el solvente y se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de etilo 1:1), obteniéndose 5-amino-2-metil-tiazol-4-carboxilato de etilo (0.94 g, 50.5%) en forma de sólido amarillo, EM (ISP) : m/e = 187.3 (M+H+) . B) Se disuelve el 5-amino-2-metil-tiazol-4-carboxilato de etilo (0.40 g, 2.15 mmoles) en 20 ml de THF seco. Se añaden el dicarbonato de di-ter-butilo (0.526 g, 4.41 mmoles) y la 4- (N, N-dimetilamino) piridina (0.036 g, 0.3 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a 70°C durante una noche. Se evapora el solvente, se recoge el residuo en 20 ml de una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrae tres veces con acetato de etilo (30 ml cada vez) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de vaporización instantánea a través de gel de sílice con un gradiente de heptano/acetato de etilo de 100:0 -> 0:100, obteniéndose el 5-ter-butoxicarbonilamino-2-metil-tiazol-4-carboxilato de etilo en forma de sólido ligeramente amarillo (0.553 g, 90%), EM (ISP): m/e = 287.1 (M+H+) . C) Se trata a 0°C una solución de 2-metil-piridin-4-ilamina (0.623 g, 5.77 mmoles) en 20 ml de dioxano seco con trimetil-aluminio (2M en hexano, 2.88 ml, 5.77 mmoles) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se añade el 5-ter-butoxicarbonilamino-2-metil-tiazol-4-carboxilato de etilo (0.55 g, 1.92 mmoles) y se mantiene la mezcla de reacción en reflujo durante 4 h. se añaden sucesivamente 1 ml de agua y 2 g de sulfato sódico y se filtra. Se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea a través de gel de sílice con heptano/acetato de etilo de 100:0 -> 0:100, obteniéndose el [2-metil-4- (2-metil-piridin-4-ilcarbamoil) -tiazol-5-il] -carbamato de ter-butilo (0.555 g, 83%) en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ISP) : m/e = 349.5 (M+H+) . D) Se disuelve el [2-metil-4- (2-metil-piridin-4-ilcarbamoil) -tiazol-5-il] -carbamato de ter-butilo (0.532 g, 1.53 mmoles) en 12 ml de ácido trifluoroacético y se agita a temperatura ambiente durante 30 min. Se trata la mezcla de reacción con una solución 2N de carbonato sódico hasta pH 10 y se extrae tres veces con acetato de etilo (50 ml cada vez) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de vaporización instantánea a través de gel de sílice con un gradiente de heptano/acetato de etilo 100:0 -> 0:100, obteniéndose la (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-amino-2-metil-tiazol-4-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo (0.361 g, 95%), EM (ISP): m/e = 249.1 (M+H+) . E) Se trata la (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-amino-2-metil-tiazol-4-carboxílico (0.200 g, 0.806 mmoles) con ciclopropancarboxaldehído (0.230 g, 3.22 mmoles) y ortotiotanato de tetraisopropilo (0.916 g, 3.22 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se añaden etanol (5 ml) y cianoborohidruro sódico (0.213 g, 3.22 mmoles) y se agita la mezcla de reacción durante 5 h. Se añade agua (0.5 ml) a la mezcla de reacción y se evapora el solvente. Se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea a través de gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo/metanol de 100:0 -> 90:10, obteniéndose el compuesto del título (0.110 g, 45%) en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ISP): m/e = 303.1 (M+H+) . Ejemplo 227 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5- (5-hidroximetil-piridin-3-ilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxilico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 356.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E. El paso C se efectúa utilizando 2-metil-piridin-4-ilamina y el paso E se efectúa utilizando 5-bromo-3-piridinametanol .
Ejemplo 228 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(2-ciano-piridin-4 -ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 351.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 2-metil-piridin-4-ilamina y el paso E se efectúa utilizando 4-bromo-piridina-2-carbonitrilo . Ejemplo 229 (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- (2-meti1-2H-pirazol-3-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 349.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 4-amino-2-cloropiridina y el paso C se efectúa utilizando 5-amino-l-metil-pirazol . Ejemplo 230 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(3-cloro-5-fluoro-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 377.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 2-metil-piridin-4-ilamina y el paso E se efectúa utilizando l-bromo-3-cloro-5-fluoro-benceno .
Ejemplo 231 5- [2-metil-4- (2-metil-piridin-4-ilcarbamoil) -tiazol-5-ilamino] -nicotinamida El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 369.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 2-metil-piridin-4-ilamina y el paso E se efectúa utilizando la 5-bromo-nicotinamida . Ejemplo 232 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- ( 5-sulfamoil-piridin-3-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 405.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 2-metil-piridin-4-ilamina y el paso E se efectúa utilizando la amida del ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico . Ejemplo 233 (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 5- (3-hidroximetil-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 375.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E. El paso C se efectúa utilizando 2-metil-piridin-4-ilamina y el paso E se efectúa utilizando alcohol 3-aminobencílico .
Ejemplo 234 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(3-ciano-5-fluoro-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 368.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 2-metil-piridin-4-ilamina y el paso E se efectúa utilizando 3-cloro-5-fluoro-benzonitrilo . Ejemplo 235 (2-hidroximetil-piridin-4-il ) -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Se obtiene el compuesto del título del modo ilustrado en el Esquema de reacción 10. A) A una solución de la (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-bromo-2-metil-tiazol-4-carboxílico (obtenida del modo descrito en el ejemplo 164, pasos A y B con 2-metil-piridin-4-ilamina) (0.30 g, 0.96 mmoles) en 15 ml de cloruro de metileno se le añade el ácido m-cloroperbenzoico (del 70%, 0.474 g, 1.92 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se añade una solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y se extrae la mezcla tres veces con cloruro de metileno, se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se utiliza la (2-metil-l-oxi-piridin-4-il) -amida del ácido 5-bromo-2-metil-tiazol-4-carboxilico en bruto (0.315 g, 100%), EM (ISP): m/e = 328.1 (M+) , sin más purificación, para el paso siguiente. B) A una solución de la (2-metil-l-oxi-piridin-4-il) -amida del ácido 5-bromo-2-metil-tiazol-4-carboxílico (0.315 g, 0.96 mmoles) en 15 ml de cloruro de metileno se le añade el ácido trifluoroacético (0.605 g, 2.88 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporan los solventes y se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea a través de gel de sílice con un gradiente de cloruro de metileno/metanol 100:0 -> 90:10, obteniéndose la (2-hidroximetil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-bromo-2-metil-tiazol-4-carboxílico (0.137 g, 43%) en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ISP) : m/e = 330.1 (M+H+) . C) En un recipiente para microondas se cargan la (2-hidroximetil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-bromo-2-metil-tiazol-4-carboxílico (0.135 g, 0.411 mmoles), 4,5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (Xantphos) (0.81 g, 0.140 mmoles) y un complejo de paladio-dibencilidenacetona- (Pd2dba3) -cloroformo (0.044 g, 0.043 mmoles). Se añade dioxano desgasificado (10 ml) y después la 3, 5-difluoroanilina (0.064 g, 0.496 mmoles) y el carbonato de cesio (0.271 g, 0.831 mmoles) . A continuación se irradia el recipiente en un horno microondas a 150°C durante 40 min. Se diluye la mezcla con THF y se filtran los sólidos, lavándolos con THF. Se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea a través de gel de sílice con un gradiente de diclorometano/metanol de 100:0 -> 90:10, obteniéndose el compuesto del título (0.013 g, 8%) en forma de sólido blanco mate, EM (ISP): m/e = 377.4 (M+H+) . Ejemplo 236 (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 5-( (ciclopropilmetil) -amino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Se obtiene el compuesto del título del modo ilustrado en el Esquema de reacción 10. A) Se calienta a 110°C en atmósfera de argón una suspensión de 2-acetilamino-cianoacetato de etilo (1.70 g, 10.00 mmoles) y 2, -disulfuro de 2 , -bis (4-metoxifenil) -1, 3, 2 , 4-ditiadifosfetano (reactivo de Lawesson) (2.02 g, 5.00 mmoles) en tolueno (25.00 ml) y se agita durante 22 h. Después se evapora el solvente y se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de etilo 1:1), obteniéndose 5-amino-2-metil-tiazol-4-carboxilato de etilo (0.94 g, 50.5%) en forma de sólido amarillo, EM (ISP): m/e = 187.3 (M+H+) . B) Se tratan el 5-amino-2-metil-tiazol-4-carboxilato de etilo (0.15 g, 0.806 mmoles) el ciclopropancarboxaldehído (0.23 g, 3.29 mmoles) con ciclopropancarboxaldehído (0.230 g, 3.22 mmoles) y ortotiotanato de tetraisopropilo (0.916 g, 3.22 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se añaden etanol (5 ml) y cianoborohidruro sódico (0.213 g, 3.22 mmoles) y se agita la mezcla de reacción durante 5 h. Se añade agua (0.5 ml) a la mezcla de reacción y se evapora el solvente. Se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea a través de gel de silice con un gradiente de acetato de etilo/metanol de 100:0 -> 90:10, obteniéndose el 5- ( (ciclopropilmetil) -amino) -2-metil-tiazol-4-carboxilato de isopropilo (0.170 g, 83%) en forma de aceite amarillo, EM (ISP): m/e = 255.3 (M+H+) . C) Se trata a 0°C una solución de 2-amino-2-cloropiridina (0.266 g, 2.07 mmoles) en 7 ml de dioxano seco con trimetil-aluminio (2M en hexano, 1.00 ml, 2.00 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se añade el 5- ( (ciclopropilmetil) -amino) -2-metil-tiazol-4-carboxilato de isopropilo (0.170 g, 0.669 mmoles) y se mantiene la mezcla de reacción en reflujo durante 5 h. Se añaden sucesivamente 1 ml de agua y 2 g de sulfato sódico y se filtra. Se concentra el liquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea a través de gel de sílice con heptano/acetato de etilo de 100:0 -> 0:100, obteniéndose el compuesto del titulo (0.030 g, 14%) en forma de sólido amarillo, EM (ISP): m/e = 323.5 (M+H+) .
Ejemplo 237 ( 2-cloro-pir idin- -il ) -amida del ácido 5- (5-fluoro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP) : m/e 364.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 214, pasos de A a E. El paso C se efectúa utilizando 2 -amino-2 -cloropi r idina y el paso E se efectúa utilizando la 3 , 5-di f luoropir idina . Ejemplo 238 ( 2 -met i 1 -pi r idin- 4 - i 1 ) -amida del ácido 5- (3-imidazol-l-il-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxí lico El compuesto del título, EM (ISP) : m/e 391.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E. El paso C se efectúa utilizando 2 -me t i 1 -pi r idin-4 - i lamina y el paso E se efectúa utilizando 1 - ( 3-clorof eni 1 ) imida zol . Ejemplo 239 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- [3- ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -fenilamino] -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP) : m/e = 405.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 2-metil-piridin-4-ilamina y el paso E se efectúa utilizando 3- (3-bromo-f enil) - 1-metil-lH-pirazol . Ejemplo 240 ( 4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-fenilamino) -2-meti1-tiazol- -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 367.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando l-bromo-3,5-difluorobenceno y el paso C se efectúa utilizando 2-amino-4-metiltiazol . Ejemplo 241 ( 4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-(5-fluoro-piridin-3-ilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 350.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C. El paso B se efectúa utilizando 3,5-difluoropiridina y el paso C se efectúa utilizando 2-amino-4-metiltiazol . Como alternativa puede obtenerse el compuesto del título del modo descrito en el ejemplo 163 realizando los pasos de A a C utilizando la 3-bromo-5-fluoropiridina (cuya obtención se describe en el siguiente ejemplo P) , con la diferencia que el paso B se efectúa por medios de calentamiento convencionales en lugar del microondas.
Ejemplo 242 (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5- (5-fluoro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 345.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-pirimidina y el paso E se efectúa utilizando la 3,5-difluoropiridina. Ejemplo 243 (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5- (4-fluoro-piridin-2-ilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 345.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E. El paso C se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-pirimidina y el paso E se efectúa utilizando la 2-cloro-4-fluoropiridina . Ejemplo 244 ( 5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (5-fluoro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol- -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 348.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 3,5-difluoropiridina y el paso C se efectúa utilizando 2-amino-5-fluoropiridina.
Ejemplo 245 ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (5-fluoro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 333.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 3,5-difluoropiridina y el paso C se efectúa utilizando 3-amino-l-metilpirazol . Ejemplo 246 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 340.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 226, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-piridina y el paso E se efectúa utilizando la 3-piridinacarboxaldehído . Ejemplo 247 (2-metil-pirimidin-4-il ) -amida del ácido 2-metil-5- (2-metil-2H-pirazol-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 330.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-pirimidina y el paso E se efectúa utilizando 5-amino-l-metilpirazol .
Ejemplo 248 (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5-(2-etil-2H-pirazol-3-ilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 344.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-pirimidina y el paso E se efectúa utilizando 5-amino-l-etilpirazol . Ejemplo 249 (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5- (2, 5-dimetil-2H-pirazol-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 344.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-pirimidina y el paso E se efectúa utilizando 5-amino-l,3-dimetilpirazol . Ejemplo 250 (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- ( 1-metil-lH-pirazol- -ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 330.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-pirimidina y el paso E se efectúa utilizando la 1-metil-lH-pirazol-4-ilamina .
Ejemplo 251 (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-(3-metil-isoxazol-5-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 331.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E. El paso C se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-pirimidina y el paso E se efectúa utilizando el 3-amino-5-metilisoxazol. Ejemplo 252 (2-metil-piridin-4-il ) -amida del ácido 2-metil-5- [ ( tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amino] -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 347.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 226, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-piridina y el paso E se efectúa utilizando el tetrahidropiranil-4-carboxaldehído. Ejemplo 253 (2-metil-pirimidin-4-il ) -amida del ácido 2-metil-5- ( 1-meti1-lH-pirazol-3-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 330.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-pirimidina y el paso E se efectúa utilizando la 1-metil-lH-pirazol-3-ilamina .
Ejemplo 254 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-bencilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 375.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 226, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-piridina y el paso E se efectúa utilizando el 3,5-difluorobenzaldehído. Ejemplo 255 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- [ (piridin-2-ilmetil) -amino] -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 340.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 226, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-piridina y el paso E se efectúa utilizando el 2-piridinacarboxaldehído. Ejemplo 256 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- ( l-metil-lH-pirazol-4 -ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 329.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-pirimidina y el paso E se efectúa utilizando la 1-metil-lH-pirazol-4-ilamina .
Ejemplo 257 (1-metil-lH- [1, 2, ] triazol-3-il) -amida del ácido 5-(3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 351.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C. El paso B se efectúa utilizando l-bromo-3,5-difluorobenceno y el paso C se efectúa utilizando 1-metil-lH-[1,2,4] triazol-3-ilamina . Ejemplo 258 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5- (5-difluorometil-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 376.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-piridina y el paso E se efectúa utilizando la 5-difluorometil-piridin-3-ilamina . Ejemplo 259 (3-metil- [ 1, 2, ] tiadiazol-5-il) -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 368.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando l-bromo-3,5-difluorobenceno y el paso C se efectúa utilizando 5-amino-3-metil-l,2,4-tiadiazol.
Ejemplo 260 ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 350.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando l-bromo-3,5-difluorobenceno y el paso C se efectúa utilizando 1-metil-lH-pirazol-3-ilamina . Ejemplo 261 ( -trifluorometil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5- (5-fluoro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 404.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 3,5-difluoropiridina y el paso C se efectúa utilizando 4- ( trifluorometil) -1 , 3-tiazol-2-amina . Ejemplo 262 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- ( tiazol-2-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 332.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-piridina y el paso E se efectúa utilizando el 2-aminotiazol .
Ejemplo 263 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-[ (3-metil-3H-imidazol-4-ilmetil) -amino] -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 343.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 226, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-piridina y el paso E se efectúa utilizando el 1-metil-lH-imidazol-5-carbaldehído . Ejemplo 264 (2-metil-piridin-4-il ) -amida del ácido 2-metil-5- (3- [ 1 , 2 , 3] triazol-1-il-fenilamino) -tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 392.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-piridina y el paso E se efectúa utilizando la 3- [1,2,3] tríazol-1-il-fenilamina . Ejemplo 265 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-[3- (2-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 405.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-piridina y el paso E se efectúa utilizando la 3-(2-metil-imidazol-1-il ) -fenilamina.
Ejemplo 266 ( 3- [2-meti1-4- (2-metil-piridin-4-ilcarbamoil) -tiazol-5-ilamino] -bencil } -carbamato de ter-butilo El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 454.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-piridina y el paso E se efectúa utilizando el (3-amino-bencil ) -carbamato de ter-butilo. Ejemplo 267 ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (5-cloro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 454.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 1-metil-lH-pirazol-3-ilamina y el paso E se efectúa utilizando la 5-cloropiridin-3-amina . Ejemplo 268 ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 2-metil-5- (pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 316.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 1-metil-lH-pirazol-3-ilamina y el paso E se efectúa utilizando la 5-aminopiri- idina .
Ejemplo 269 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(4-ciano-2-metil-2H-pirazol-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 354.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-piridina y el paso E se efectúa utilizando el 5-amino-l-metil-lH-pirazol-4-carbonitrilo. Ejemplo 270 ( l-ciclopropilmetil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 390.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C. El paso B se efectúa utilizando l-bromo-3,5-difluorobenceno y el paso C se efectúa utilizando 1-ciclopropilmetil-lH-pirazol-3-ilamina . Ejemplo 271 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5- (5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 369.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-piridina y el paso E se efectúa utilizando el 5-amino-3- ciclopropil-1-metilpirazol . Ejemplo 272 ( l-metil-lH-pirazol-3-il ) -amida del ácido 2-meti1-5- (2-metil-2H-pirazol-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 318.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 1-metil-lH-pirazol-3-ilamina y el paso E se efectúa utilizando el 5-amino-l-metilpirazol . Ejemplo 273 ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (2-cloro-piridin- -ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 349.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E. El paso C se efectúa utilizando 1-metil-lH-pirazol- 3-ilamina y el paso E se efectúa utilizando la 4-amino-2-cloropiridina. Ejemplo 274 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5- (3-metoximetil-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 369.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-piridina y el paso E se efectúa utilizando la 3-metoximetil-fenilamina.
Ejemplo 275 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-[2- (2,2,2-trifluoro-etil) -2H-pirazol-3-ilamino] -tiazol-4-carboxilico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 397.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-piridina y el paso E se efectúa utilizando la 2- (2,2,2-trifluoro-etil) -2H-pirazol-3-ilamina . Ejemplo 276 ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 358.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 115, pasos de A a E . El paso D se efectúa utilizando el 5-amino-3-ciclopropil-1-metilpirazol y el paso E se efectúa utilizando la l-metil-lH-pirazol-3-ilamina . Ejemplo 277 [3- (acetilamino-metil) -fenil] -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 417.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando l-bromo-3,5-difluorobenceno y el paso C se efectúa utilizando N-(3-amino- bencil) -acetamida. Ejemplo 278 ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (3-ciano-5-fluoro-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 357.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 1-metil-lH-pirazol-3-ilamina y el paso E se efectúa utilizando el 5-amino-3-fluorobenzonitrilo . Ejemplo 279 ( 4-ciclopropil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 393.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C. El paso B se efectúa utilizando l-bromo-3,5-difluorobenceno y el paso C se efectúa utilizando 4-ciclopropi1-tiazol-2-ilamina . Ejemplo 280 ( 3-metoximetil-fenil) -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 390.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C. El paso B se efectúa utilizando l-bromo-3,5-difluorobenceno y el paso C se efectúa utilizando 3-metoximetil-fenilamina .
Ejemplo 281 [ 1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 394.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando l-bromo-3,5-difluorobenceno y el paso C se efectúa utilizando l-(2-metoxi-etil) -lH-pirazol-3-ilamina . Ejemplo 282 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5- [3- (acetilamino-metil ) -fenilamino] -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 396.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-piridina y el paso E se efectúa utilizando la N-(3-amino-bencil) -acetamida. Ejemplo 283 (4-trifluorometil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5- ( 5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 429.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 115, pasos de A a E . El paso D se efectúa utilizando 5-amino-3-ciclopropil-1-metilpirazol y el paso E se efectúa utilizando la 4-trifluorometil-tiazol-2-ilamina .
Ejemplo 284 (5-fluoro-6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 379.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C. El paso B se efectúa utilizando l-bromo-3,5-difluorobenceno y el paso C se efectúa utilizando 2-amino-5-fluoro-6-metilpiridina (Sánchez y col., J. Heterocycl . Chem. 24_, 215 (1987) ) . Ejemplo 285 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-( 2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 397.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-piridina y el paso E se efectúa utilizando la 2-metil-5-trifluorometi1-2H-pirazol-3-ilamina . Ejemplo 286 (4-ciclopropil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5- (5-fluoro-piridin-3-ilamino) -2-meti1-tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 376.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 3,5-difluoropiridina y el paso C se efectúa utilizando 4- ciclopropil-tiazol-2-ilamina . Ejemplo 287 (3-metoximetil-fenil) -amida del ácido 5-(5-fluoro-piridin-3-ilamino) -2-meti1-tiazol- -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 373.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 3,5-difluoropiridina y el paso C se efectúa utilizando 3-metoximetil-fenilamina . Ejemplo 288 ( 4-metoximetil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 397.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C. El paso B se efectúa utilizando l-bromo-3,5-difluorobenceno y el paso C se efectúa utilizando 4-metoximetil-tiazol-2-ilamina [CAS 640768-40-7] . Ejemplo 289 [ 1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido 5- ( 5-fluoro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 377.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 3,5-difluoropiridina y el paso C se efectúa utilizando l-(2-metoxi-etil) -lH-pirazol-3-ilamina .
Ejemplo 290 ( 4-trifluorometil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 386.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 115, pasos de A a E . El paso D se efectúa utilizando la 3-amino-piridina y el paso E se efectúa utilizando la 4-trifluorometil-tiazol- 2-ilamina . Ejemplo 291 (l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 2-metil- 5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 315.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 115, pasos de A a E . El paso D se efectúa utilizando la 3-amino-piridina y el paso E se efectúa utilizando la l-metil-lH-pirazol-3-ilamina . Ejemplo 292 [1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 359.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 115, pasos de A a E . El paso D se efectúa utilizando la 3-amino-piridina y el paso E se efectúa utilizando la 1- (2-metoxi-etil) -1H-pirazol-3-ilamina .
Ejemplo 293 (4-ciclopropil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 358.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 115, pasos de A a E . El paso D se efectúa utilizando la 3-amino-piridina y el paso E se efectúa utilizando la 4-ciclopropil-tiazol-2-ilamina . Ejemplo 294 (l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (3-metoximeti1-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 358.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 1-metil-lH-pirazol-3-ilamina y el paso C se efectúa utilizando 3-metoximetil-fenilamina . Ejemplo 295 ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (ciclopropilmetil-amino) -2-meti1-tiazol-4 -carboxilico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 292.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 1-metil-lH-pirazol-3-ilamina y el paso C se efectúa utilizando aminometilciclo-propano .
Ejemplo 296 ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (3-hidroximetil-fenilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 344.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 1-metil-lH-pirazol- 3-ilamina y el paso C se efectúa utilizando 3-aminobencilalcohol . Ejemplo 297 [ 1, 3, 4 ] tiadiazol-2-ilamida del ácido 5-(3,5-difluoro-fenilamino) -2-meti1-tiazol- -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 354.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando l-bromo-3,5-difluorobenceno y el paso C se efectúa utilizando 2-amino- 1,3, -tiadiazol . Ejemplo 298 ( -metil-tiazol-2-il ) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 332.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 115, pasos de A a E . El paso D se efectúa utilizando la 3-amino-piridina y el paso E se efectúa utilizando el 2-amino-4-metiltiazol .
Ejemplo 299 Tiazol-2-ilamida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-il-amino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 318.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 115, pasos de A a E . El paso D se efectúa utilizando la 3-amino-piridina y el paso E se efectúa utilizando el 2-aminotiazol . Ejemplo 300 (5-metil-lH- [ 1, 2 , 4 ] triazol-3-il) -amida del ácido 5-(3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 351.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando l-bromo-3,5-difluorobenceno y el paso C se efectúa utilizando 3-amino-5-metil-4H-l, 2, 4-triazol. Ejemplo 301 ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (2, 5-difluoro-fenilamino) -2-meti1-tiazol- -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 350.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C. El paso B se efectúa utilizando 1-metil-lH-pirazol- 3-ilamina y el paso C se efectúa utilizando 2,5-difluoroanilina.
Ejemplo 302 (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5- (5-ciclopropil-2-meti1-2H-pirazol-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 375.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-amino-4-metiltiazol y el paso C se efectúa utilizando 5-amino-3-ciclopropil-1-metilpirazol . Ejemplo 303 (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-(2-cloro-piridin-4 -ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 366.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C. El paso B se efectúa utilizando 2-amino-4-metiltiazol y el paso C se efectúa utilizando 4-amino-2-cloropiridina. Ejemplo 304 ( 5-etil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5-(piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxilico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 346.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 115, pasos de A a E. El paso D se efectúa utilizando la 3-amino-piridina y el paso E se efectúa utilizando la 4-etil-tiazol-2-ilamina [CAS 34631-53-3] .
Ejemplo 305 ( 4-metil-tiazol-2-il ) -amida del ácido 2-metil-5-(pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 333.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-amino-4-metiltiazol y el paso C se efectúa utilizando 5-aminopirimidina . Ejemplo 306 ( -metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- ( 1-metil-lH-pirazol-4 -ilamino) -tiazol- -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 335.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-amino-4-metiltiazol y el paso C se efectúa utilizando 1-metil-lH-pirazol-4-ilamina . Ejemplo 307 (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5- (ciclopropilmetil-amino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 309.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-amino-4-metiltiazol y el paso C se efectúa utilizando aminometilciclopropano .
Ejemplo 308 (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5-(piridin-2-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 332.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-amino-4-metiltiazol y el paso C se efectúa utilizando 2-aminopiridina . Ejemplo 309 ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (3-ciano-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del titulo, EM (ISP): m/e = 339.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 1-metil-lH-pirazol-3-ilamina y el paso C se efectúa utilizando 3-aminobenzonitrilo . Ejemplo 310 (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5- (2, 5-dimetil-2H-pirazol-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 349.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C. El paso B se efectúa utilizando 2-amino-4-metiltiazol y el paso C se efectúa utilizando 5-amino-l,3-dimetilpirazol .
Ejemplo 311 (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- ( 1-metil-lH-pirazol-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 335.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-amino-4-metiltiazol y el paso C se efectúa utilizando 3-amino-l-metilpirazol . Ejemplo 312 (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -tiazol- -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 339.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C. El paso B se efectúa utilizando 2-amino-4-metiltiazol y el paso C se efectúa utilizando 4-aminotetrahidropirano . Ejemplo 313 (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5-metilamino-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 269.5 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-amino-4-metiltiazol y el paso C se efectúa utilizando metilamina (solución en agua) .
Ejemplo 314 (3-ciano-5-fluoro-fenil) -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 389.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando l-bromo-3,5-difluorobenceno y el paso C se efectúa utilizando 5-amino-3-fluorobenzonitrilo. Ejemplo 315 (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-4-ilamino) -tiazol- -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 332.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-amino-4-metiltiazol y el paso C se efectúa utilizando 4-aminopiridina . Ejemplo 316 ( 4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5- (5-difluorometil-piridin-3-ilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 382.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-amino-4-metiltiazol y el paso C se efectúa utilizando 5-difluorometil-piridin-3-ilamina .
Ejemplo 317 (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5-(pirimidin-2-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 333.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-amino-4-metiltiazol y el paso C se efectúa utilizando 2-aminopirimidina . Ejemplo 318 ( 4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -tiazol-4-carboxílico El compuesto del titulo, EM (ISP): m/e = 346.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-amino-4-metiltiazol y el paso C se efectúa utilizando 3-picolilamina . Ejemplo 319 ( 5-metil-4H- [ 1 , 2 , 4 ] triazol-3-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 316.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 115, pasos de A a E . El paso D se efectúa utilizando la 3-amino-piridina y el paso E se efectúa utilizando la 3-amino-5-metil-4H- 1,2, 4-triazol .
Ejemplo 320 ( 4-metoximetil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 362.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 115, pasos de A a E . El paso D se efectúa utilizando la 3-amino-piridina y el paso E se efectúa utilizando la 4-metoximetil-tiazol-2-ilamina . Ejemplo 321 ( -metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-dimetilamíno-2-meti1-tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 283.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-amino-4-metiltiazol y el paso C se efectúa utilizando dimetilamina (solución al 40% en agua) . Ejemplo 322 (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-bencilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 381.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-amino-4-metiltiazol y el paso C se efectúa utilizando 3,5-diflúorobencilamina Ejemplo 323 (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-(5-ciano-piridin-3-ilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 357.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C. El paso B se efectúa utilizando 5-bromopiridina-3-carbonitrilo y el paso C se efectúa utilizando 2-amino-4-metiltiazol . Ejemplo 324 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(2-metoxi-etilamino) -2-meti1-tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 370.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C. El paso B se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-piridina y el paso C se efectúa utilizando 2-metoxietilamina . Ejemplo 325 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-ciclopropilamino-2-meti1-tiazol-4-carboxílico El compuesto del titulo, EM (ISP): m/e = 289.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 159, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 2-metil-4-amino-piridina y el paso C se efectúa utilizando ciclopropilamina .
Ejemplo 326 (2-metil-tiazol-4-il) -amida del ácido 5-(5-fluoro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 351.1 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 214, pasos de A a E. El paso C se efectúa utilizando 4-amino-2-metiltiazol [CAS 103392-01-4] y el paso E se efectúa utilizando la 3, 5-difluoropiridina . Ejemplo 327 (2-metil-tiazol-4-il) -amida del ácido 5-(2-cloro-piridin-4-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 366.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 214, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 4-amino-2-metiltiazol [CAS 103392-01-4] y el paso E se efectúa utilizando la 2-cloro-4-yodopiridina . Ejemplo 328 ( 4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-ilamino) -2-meti1-tiazol- -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 366.0 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 163, pasos de A a C . El paso B se efectúa utilizando 3, 5-dicloropiridina y el paso C se efectúa utilizando 2-amino-4-metiltiazol .
Ejemplo 329 ( 4-metil-tiazol-2-il ) -amida del ácido 2-metil-5- (2-metil-piridin- -ilamino) -tiazol-4 -carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 346.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 2-amino-4-metiltiazol y el paso E se efectúa utilizando la 4-cloro-2-picolina . Ejemplo 330 (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-(4-fluoro-piridin-2-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 350.3 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo 223, pasos de A a E . El paso C se efectúa utilizando 2-amino-4-metiltiazol y el paso E se efectúa utilizando la 2-cloro-4-fluoropiridina. Síntesis de compuestos intermedios Ejemplo A 5-aminopirimidina Se sintetiza el compuesto del modo descrito por T.J. Kress, EP-139477 A2. Ejemplo B 3-bromo-5-metañosulfonil-piridina Se sintetiza el compuesto del modo descrito por T. Lu y col., WO 2002/060438 Al.
Ejemplo C 3-amino-N-etil-bencensulfonamida Se sintetiza el compuesto del modo descrito por J.P. English y col., J. Am. Chem. Soc. 68, 1039-49, 1946. Ejemplo D 2-etil-4-amino-pirimidina Se sintetiza el compuesto del modo descrito por D.J. Buurmann y col., J. Het . Chem. 2_4, 1377-80, 1987. Ejemplo E amida del ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico Se sintetiza el compuesto del modo descrito por Y. Morisawa y col., J. Med. Chem. 23_, 1376-80, 1980. Ejemplo F 3- ( 3-bromo-fenil) -1-metil-lH-pirazol Se sintetiza el compuesto del modo descrito por M.
Bettati y col., WO 2002/038568 Al. Ejemplo G 5-cloro-3-metil-piridazina Paso 1 2-óxido de 3-metil-piridazina Se disuelve la 3-metilpiridazina (10 g, 106 mmoles) en 62 ml de ácido acético y se le añade el peróxido de hidrógeno (al 30% en agua, 58 ml, 568 mmoles) . Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 6 h y se evaporan los solventes. Se recoge el residuo en 200 ml de agua, se neutraliza con carbonato sódico y se extrae tres veces con diclorometano (150 ml cada vez) . Los extractos orgánicos combinados se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por tres recristalizaciones consecutivas en tolueno y se obtiene el producto deseado en forma de sólido blanco (800 mg, 6 %) . Paso 2 1-óxido de 6-metil-4-nitro-piridazina Se disuelve el 1-óxido de la 3-metil-piridazina (450 mg, 4.09 mmoles) en 2 ml de ácido sulfúrico conc. Se añade por goteo el ácido nítrico (0.47 ml, 11.4 mmoles) y se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 4 h. Se vierte cuidadosamente la mezcla de reacción sobre hielo triturado y se extrae la mezcla tres veces con diclorometano (50 ml cada vez) . Los extractos orgánicos combinados se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se utiliza el producto en bruto (270 mg, 42 %) sin más purificación para el paso siguiente. Paso 3 1-óxido de la 4-bromo-6-metil-piridazina Se disuelve el 1-óxido de la 6-metil-4-nitro-piridazina (270 mg, 1.74 mmoles) en 2 ml de ácido acético, se le añade el bromuro de acetilo (650 ml, 8.7 mmoles) y se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 1 h. Se vierte la mezcla de reacción sobre hielo triturado, se neutraliza la mezcla por adición de hidróxido sódico y se extrae tres veces con diclorometano (50 ml cada vez). Los extractos orgánicos combinados se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de vaporización instantánea a través de gel de sílice (gradiente de heptano/ acetato de etilo de 80:20 -> 30:70) y se obtiene el producto deseado en forma de sólido ligeramente marrón (150 mg, 45 %) . Paso 4 5-cloro-3-metil-piridazina Se disuelve el 1-óxido de la 4-bromo-6-metil-piridazina (150 mg, 0.79 mmoles) en 5 ml de cloroformo. Se añade a 0°C el tricloruro de fósforo (501 mg, 3.65 mmoles, disueltos en 1 ml de cloroformo) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 36 h y después se vierte sobre hielo triturado. Se neutraliza la mezcla por adición de carbonato sódico y se extrae tres veces con diclorometano (50 ml cada vez). Los extractos orgánicos combinados se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de vaporización instantánea a través de gel de sílice (gradiente de heptano/acetato de etilo de 80:20 -> 30:70) y se obtiene el producto deseado en forma de aceite marrón (70 mg, 69 %) .
Ejemplo H 1-metil-lH- [1,2,4] triazol-3-ilamina Se disuelve el l-metil-3-nitro-lH-l, 2, 4-triazol (sintetizado del modo descrito por R.W. Middleton y col., Synthesis 740-3, 1984) (613 mg, 4.8 mmoles) en 6 ml de metanol. Se añaden paladio al 10 % sobre carbón (51 mg) e hidrazina monohidratada (543 mg, 11 mmoles) . Se mantiene la mezcla de reacción en reflujo durante 1.5 h. Se separa por filtración el paladio sobre carbón y se lava con metanol. Se evapora el solvente, obteniéndose el compuesto del título (469 mg, 99%) en forma de sólido blanco, EM (ISP): m/e = 98.0 (M+) . Ejemplo I 5-difluorometi1-piridin-3-ilamina Paso 1 ( 5-difluorometil-piridin-3-il) -carbamato de ter-butilo Se disuelve el (5-formil-piridin-3-il) -carbamato de ter-butilo [CAS 337904-94-6] (1.75 g, 7.9 mmoles) en 40 ml de diclorometano. Se añade el trifluoruro de dietilaminoazufre (3.8 g, 24 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se interrumpe la reacción por adición de 50 ml de una solución sat. de NaHC03 y se extrae tres veces con 100 ml de diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de vaporización instantánea (heptano/ acetato de etilo 1:1) y se obtiene el compuesto del título en forma de sólido amarillo (0.39 g, 20%). Paso 2 5-difluorometi1-piridin-3-ilamina Se disuelve el ( 5-difluorometil-piridin-3-il ) -carbamato de ter-butilo (0.30 g, 1.2 mmoles) en 10 ml de acetato de etilo y se le añade HCl 8M en EtOH (3 ml , 25 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se interrumpe la reacción por adición de 20 ml de una solución sat. de NaHC03 y se extrae tres veces con 50 ml de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite marrón (0.158 g, 89%) . Ejemplo J 3- [1, 2, 3] triazol-1-il-fenilamina Paso 1 1- (3-nitro-fenil) -4-trimetilsilanil-lH- [1,2,3] triazol Se disuelve el l-azido-3-nitro-benceno (CAS: 1516- 59-2, 11.8 g, 72 mmoles) en 20 ml de THF y 30 ml de trimetilsililacetileno . Se agita la mezcla de reacción a 60°C durante 3 días. Se evaporan los solventes y se obtiene el compuesto del título en forma de sólido marrón (16.9 g, 90%), p.f. = 75-78°C. Paso 2 1- (3-nitro-fenil) -1H- [ 1, 2 , 3] triazol Se agitan a temperatura ambiente durante 24 h el 1- (3-nitro-fenil) -4-trimetilsilanil-lH- [1, 2, 3] triazol (16.7 g, 64 mmoles) y el fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1M, 100 ml, 100 mmoles) . Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lava con agua y salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice (hexano/acetato de etilo 1:1) y se obtiene el producto deseado en forma de sólido marrón (9.96 g, 82%), p.f. = 80-83°C. Paso 3 3- [1, 2 , 3] triazol-1-i1-fenilamina Se disuelve el 1- (3-nitro-fenil) -1H- [1, 2, 3] triazol (9.66 g, 51 mmoles) en 300 ml de metanol y 70 ml de THF. Se añade paladio al 10% sobre carbón (500 mg) y se agita la mezcla de reacción en un globo de hidrógeno durante 36 h. Se separa por filtración el paladio sobre carbón y se lava con metanol. Se evapora el solvente, obteniéndose el compuesto del título (8.3 g, 100%) en forma de sólido blanco mate, p.f. = 71-73°C.
Ejemplo K 3- (2-metil-imidazol-l-il) -fenilamina Se sintetiza el compuesto del modo descrito por J.C. Zhou y col., WO 2002/008199. Ejemplo L l-ciclopropilmetil-lH-pirazol-3-ilamina Se disuelve el 3-aminopirazol (2.43 g, 29 mmoles) en 30 ml de DMSO. Se añade hidróxido potásico (4.8 g, 86 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se añade el (bromometil) ciclopropano (4.4 g, 32 mmoles) y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte la mezcla de reacción sobre 100 ml de salmuera y se extrae tres veces con 100 ml de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se separan los dos regioisómeros por cromatografía de vaporización instantánea y se obtiene el compuesto del título en forma de aceite marrón (1.739 g, 31%) . Ejemplo M 2-(2,2,2-trifluoro-etil) -2H-pirazol-3-ilamina El compuesto del título, EM (ISP): m/e = 166.4 (M+H+) , se obtiene del modo descrito en el ejemplo L utilizando el bromuro de 2, 2 , 2-trifluoroetilo . Se separan los dos regioisómeros por cromatografía de vaporización instantánea y se obtiene el compuesto del titulo en forma de aceite marrón (7%). Ejemplo N 4-ciclopropil-tiazol-2-ilamina Se mantiene en ebullición a reflujo durante una noche una solución de 2-bromo-l-ciclopropil-etanona (CAS [69267-75-0], Indian J. Chem. Sect. B, 22(9), 841, 1983) (1 g, 6.1 mmoles) y tiourea (0.481 g, 6.1 mmoles) en 15 ml de metanol. Se evapora el solvente y se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco mate (1.38 g, 100%) . Ejemplo O 1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-3-ilamina Se disuelve el 3-aminopirazol (2 g, 23 mmoles) en 15 ml de DMSO. Se añade hidróxido potásico (3.8 g, 69 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se añade el éter de 2-bromoetil-metilo (3.2 g, 23 mmoles) y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte la mezcla de reacción sobre 100 ml de salmuera y se extrae tres veces con 100 ml de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se separan los dos regioisómeros por cromatografía de vaporización instantánea y se obtiene el compuesto del título en forma de aceite marrón (0.824 g, 25%), EM (ISP): m/e = 142.1 (M+H+) .
Ejemplo P 3-bromo-5-fluoropiridina Paso 1 : 3-amino-5-bromopiridina : A una solución enfriada con hielo de 31.8 g (0.79 moles) de hidróxido sódico y 40.7 g (0.255 moles) de bromo en 340 ml de agua se le añaden 42.0 g (0.209 moles) de 5-bromonicotinamida comercial. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y después se calienta a 70°C durante 1 h. Se deja enfriar la suspensión resultante de color marrón a temperatura ambiente. Se satura la fase acuosa con salmuera y se extrae tres veces con una mezcla 1:1 de THF y éter de t-butil-metilo . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacio. Por concentración con vacío se obtienen 39.1 g de un residuo de color marrón oscuro que se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de etilo 1:1), obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido marrón (total: 70.2 g, 70%), EM (ISP): m/e = 173.1, 175.1 (M+H+) . Paso 2: 3-bromo-5-fluoropiridina : Se trata una solución enfriada a -10°C de 10.0 g (0.058 moles) de la 3-amino-5-bromopiridina en 59 ml de ácido tetrafluorobórico del 50% mediante adición por goteo de una solución de 4.19 g (0.06 moles) de nitrito sódico en 13 ml de agua. Después de agitar a -8°C durante 1 h se añaden a la suspensión marrón 150 ml de éter. Se separa por filtración la sal de diazonio en bruto y se lava con éter. Después se añade en porciones esta sal en bruto sobre 200 ml de tolueno calentado a 80°C. Se agita a 90°C durante 1 h y se concentra la fase orgánica. Se suspende el residuo ligeramente amarillo en 150 ml de agua y se ajusta el pH a 11 con una solución de hidróxido sódico al 32%. Se extrae la solución resultante tres veces con 200 ml de cloruro de metileno. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con sulfato magnésico y se concentran. Se purifica el material en bruto (15.4 g de aceite marrón) por destilación con vacío (10 mbar, 35°C) , obteniéndose 5.6 g (0.032 moles, 55%) del compuesto del título en forma de aceite incoloro; (ISP) : m/e = 176.1, 178.1 (M+H+) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (6)

    REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1.- Compuestos de la fórmula general (I) : caracterizados porque R1 es arilo o heteroarilo, que están opcionalmente sustituidos por uno o varios -OH, cloro, fluoro, bromo, ciano, alquilo de C?-C7, alcoxi de C?-C7, -O- (CO) -alquilo de Ci-C7, cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-Ra, en donde Ra es -OH, -CH2F, -CHF2, -CF3, alcoxi de C?-C7, cicloalquilo de C3-C6, -NH (CO) -alquilo de C?-C7, u -O- (CO) -alquilo de C1-C7; R2 es H, alquilo de C?-C7, - (CH2) m-0-alquilo de C1-C7 o cicloalquilo de C3-C6; R3 es alquilo de C?-C7; -(CH2)m-Rb, en donde Rb es -O-alquilo de C1-C7, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, arilo opcionalmente sustituido por fluoro, o heteroarilo opcionalmente sustituido por alquilo de C1-C7; -(CO)-Rc, en donde Rc es -O- (CH2) m-cicloalquilo de C3-C6, o arilo; cicloalquilo C3-Cd; o heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; o arilo o heteroarilo que están opcionalmente sustituidos por: ciano, cloro, fluoro, bromo, CF3, CHF2, cicloalquilo de C3-C6, u -O-alquilo de C?-C7; o -(CO)-Rd, en donde Rd es alquilo de C?-C7, NH2, u O-alquilo de C?~C7; o ~(CH2)m-Re, en donde Re es OH, alcoxi de C?-C7, CHF2, CF3, NH2, -NH- (CO) -alquilo de C1-C7, -NH- (CO) -O-alquilo de C?~ C7; o -NH- (CO) -alquilo de C1-C7; u -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3; o -S(0)2-Rf, en donde Rf es alquilo de C?~C7, -NH2, -NH-alquilo de C?~C o -N-di (alquilo de C?-C7) ; o heteroarilo opcionalmente sustituido por alquilo de C?-C7; R4 es H, alquilo de C?-C7 o (alquil C?-C7)-cicloalquilo de C3-C6," m es de 1 a 4; así como a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2.- Los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1: caracterizados porque: R1 es arilo o heteroarilo que están opcionalmente sustituidos por uno o varios -OH, cloro, fluoro, bromo, ciano, alquilo de C?-C7, -0- (CO) -alquilo de C?-C7, -(CH2)m-Ra, en donde Ra es -OH, -CH2F, -CHF2, -CF3, u -O- (CO) -alquilo de C?-C7; R2 es H , alquilo de C?-C7 , - ( CH2 ) m-0-alquilo de Ci-C7 o cicloalqui lo de C3-C6; R es alquilo de C?~C7; ~(CH2)m-Rb, en donde Rb es -O-alquilo de C?~C7, cicloalquilo de C3-C6, arilo; -(C0)-Rc, en donde Rc es -0- (CH2) m-cicloalquilo de C3-C6, o arilo; cicloalquilo de C3-C6; o arilo o heteroarilo que están opcionalmente sustituidos por: ciano, cloro, fluoro, bromo, CF3, CHF2, u -O-alquilo de C?-C7; o -(C0)-Rd, en donde Rd es alquilo de C?-C7, NH2, u O-alquilo de C?-C7; o -(CH2)m-Re, en donde Re es OH, NH2, -NH-(CO)-0-alquilo de C?-C7; o -NH- (CO) -alquilo de C?-C7; u -0-CH2F, -O-CHF2, -0-CF3; o -S(0)2-Rf, en donde Rf es alquilo de Cx-C7, -NH2, NH-alquilo de C?-C7- o -N-di (alquilo de C?~C7) ; o heteroarilo opcionalmente sustituido por alquilo de C?-C7; Ry es H , alquilo de C?-C7 [ alquilo de C?-C ~? > cicloalquilo de C3-C6 ; m e s de 1 a 4 ; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 3.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque: R1 es arilo o heteroarilo que están opcionalmente sustituidos por uno o varios -OH, cloro, fluoro, bromo, ciano, alquilo de C?-C7, alcoxi de C?~C , -O- (CO) -cicloalquilo de C?-C7, cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-Ra, en donde Ra es -OH, -CH2F, -CF3, alcoxi de C?-C , cicloalquilo de C3-C6, -NH(CO)-alquilo de C?~C7, u -O- (CO) -alquilo de C?-C7; R2 es H, alquilo de C?-C7, - (CH2) m-0-alquilo de Ci-C o cicloalquilo de C3-C6; R3 es alquilo de C?-C7; -(CH2)m-Rb, en donde Rb es -O-alquilo de C?-C7, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, arilo opcionalmente sustituido por fluoro, o heteroarilo opcionalmente sustituido por alquilo de C?-C7; -(CO)-Rc, en donde Rc es -0- (CH2) m-cicloalquilo de C3-C6, o arilo; cicloalquilo de C3-C6; o heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; o arilo o heteroarilo que están opcionalmente sustituidos por: ciano, cloro, fluoro, bromo, CF3 u -O-alquilo de Ci- C7; o -(C0)-Rd, en donde Rd es alquilo de C?-C7, NH2, u O-alquilo de C?~C7; o -(CH2)m-Re, en donde Re es OH, alcoxi de C?-C7, CHF2, CF3, NH2, -NH- (CO) -alquilo de C1-C7, -NH- (CO) -O-alquilo de Ci-C7; o -NH- (CO) -alquilo de C?-C ; u -O-CHF2 o -S(0)2-Rf, en donde Rf es alquilo de C1-C7, -NH2, NH-alquilo de C1-C7 o -N-di (alquilo de C?-C7) ; o heteroarilo opcionalmente sustituido por alquilo de C1-C7 ; R4 es H, alquilo de C?-C7-alquilo o (alquil C?~ C7) -cicloalquilo de C3-C6; m es de l a 4; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 4. - Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R3 es heteroarilo opcionalmente sustituido por ciano, cloro, fluoro, bromo, CF3, CHF2, u -O-alquilo de C?~C7; o -(CO)-Rd, en donde Rd es alquilo de C?-C7, NH2, u O-alquilo de C?-C7; o -(CH2)m-Re, en donde Re es OH, alcoxi de C?~C7, CHF2, CF3, NH2, -NH- (CO) -alquilo de C?-C7, -NH- (CO) -O-alquilo de Cx-C7; o -NH- (CO) -alquilo de Cx-C7; u -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3; o -S(0)2-Rf, en donde Rf es alquilo de C?-C7, -NH2, NH-alquilo de C?-C7 o -N-di (alquilo de C?-C7) ; o heteroarilo opcionalmente sustituido por alquilo de C1-C7. 5.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de: ( 6-metil-piridin-2-il ) -amida del ácido 5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-cloro-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (piridin-3-ilamíno) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-bromo-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-tiazol-4-il) -amida del ácido 5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; M-tolilamida del ácido 5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-etil-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-trifluorometil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(piridin-3-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico; ( 3-cloro-fenil) -amida del ácido 5- ( 3, 5-dimetil-isoxazol-4-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; M-tolilamida del ácido 5- ( 3, 5-dimetil-isoxazol-4-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilamino) -tiazol-4-carboxilico; ( 6-bromo-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilamino) -tiazol- -carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(2-metoxi- piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (3-cloro-fenil) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5-(piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-tiazol-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-(piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-cloro-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5-(piridin-3-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico; ( 6-bromo-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol- -carboxílico; (3-ciano-fenil) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico ; (2-fluoro-5-metil-fenil) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 5-cloro-2-fluoro-fenil) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (3-cloro-2-fluoro-fenil) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol- -carboxílico; M-tolilamida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxilico; ( 6-fluorometil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il ) -amida del ácido 2-metil-5-(piridin-3-ilamino) -tiazol- -carboxílico; (5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5-(piridin-3-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico; ( 6-cloro-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5-(pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carboxilico ; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5-(pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-tiazol-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-(pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-(pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 3-cloro-fenil) -amida del ácido 2-metil-5-(pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (3-cloro-fenil) -amida del ácido 2-metil-5- (4-metil-piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il ) -amida del ácido 2-metil-5-( 4-metil-piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-(4-metil-piridin-3-ilamíno) -tiazol-4 -carboxílico; (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5- (5-ciano-piridin- 3-ilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(5-ciano-piridin-3-ilamino) -2-metíl-tiazol-4-carboxílico; ( 3-cloro-fenil ) -amida del ácido 5-amino-2-metil-tiazol-4-carboxílico; (3-cloro-fenil) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-4-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5-(2-metil-piridin-3-ilamí o) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (pirazin-2-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (pirimidin-2-ilamino) -tiazol- -carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-2-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridazin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; acetato de 6-( [2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4 -carbonil] -amino } -piridin-2-ilmetilo; ( 6-hidroximetil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-hidroximetil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; acetato de 2-metil-6- { [2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carbonil] -amino} -piridin-3-ilo; (5-hidroxi-6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (5-hidroxi-6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-(2-metoxi-etil) -5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metoximetil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-ciclobutil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-etil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico; (6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-propil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 2-isopropil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (2-metil-piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- ( ( 6-trifluorometi1-piridin-3-i1) amino) -tiazol-4 -carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- (2-metil-piridin-3-ilamíno) -tiazol-4-carboxílico; (5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (pirazin-2-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-ilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico; ( 5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5-( -metil-piridin-2-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-(pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico; ( 5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5-( 2-metil-piridin-4 -ilamino) -tiazol-4 -carboxílico; (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- (2-metil-piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxilico; (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-(pirazin-2-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico; (5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(5-ciano-piridin-3-ilamino) -2-meti1-tiazol-4 -carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5-(5-ciano-piridin-3-ilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxilico; ( 5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- ( 4-metil-piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- (pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carboxilico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(5-ciano-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (4-metil-pirimidin-2-il) -amida del ácido 5- (5-ciano-piridin-3-ilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico; (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- (4 -metil-piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5- (5-metañosulfonil-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- ( 6-metil-piridazin-4-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico; (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- ( 6-metil-piridazin-4-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5- (isoxazol-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxilico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(4-ciano-piridin-2-ilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(2-cloro-piridin-4 -ilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5-(4-cloro-piridin-2-ilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico; (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amida del ácido 2-metil-5- (pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-fluoro-piridin-3-il) -amida del ácido 5-(5-metanosulfonil-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4- carboxilico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5- (5-metanosulfonil-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; ( 4-fluoro-3-metil-fenil) -amida del ácido 2-metil-5- (pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-etil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (5-metil-piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il ) -amida del ácido 5- (2-cloro-piridin-4-ilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(5-metoxi-piridin-3-ilamino) -2-meti1-tiazol-4 -carboxílico; (2-metil-piridin-4-il ) -amida del ácido 2-metil-5- ( 5-metil-piridin-3-ilamíno) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(5-fluoro-piridin-3-ilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- (2-metil-2H-pirazol-3-ilamino) -tiazol-4-carboxilico; (4-metil-pirimidin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico; (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-2-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- ( (5-trifluorometil-piridin-3-il) amino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(4-fluoro-piridin-2-ilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico; (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(2-cloro-piridin-4-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5- (5-hidroximetil-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(2-ciano-piridin- -ilamino) -2-meti1-tiazol- -carboxílico; (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- (2-meti1-2H-pirazol-3-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico; 5- [2-metil-4- (2-metil-piridin-4-ilcarbamoil) -tiazol-5-ilamino] -nicotinamida; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- ( 5-sulfamoil-piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(5-fluoro-piridin-3-ilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-(5-fluoro-piridin-3-ilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5-(5-fluoro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5-(4-fluoro-piridin-2-ilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico; (5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(5-fluoro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (5-fluoro-piridin-3-ilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxilico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-[ (piridin-3-ilmetil) -amino] -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- (2-meti1-2H-pirazol-3-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il ) -amida del ácido 5-(2-etil-2H-pirazol-3-ilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il ) -amida del ácido 5- (2, 5-dimeti1-2H-pirazol-3-ilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-(1-meti1-1H-pirazol- -ilamino) -tiazol- -carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-(3-metil-isoxazol-5-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- ( l-metil-lH-pirazol-3-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-( l-metil-lH-pirazol-4 -ilamino) -tiazol-4 -carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(5-difluorometil-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; ( 4-trifluorometil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-( 5-fluoro-piridin-3-ilamino) -2-meti1-tiazol- -carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-( tiazol-2-ilamino) -tiazol-4-carboxílico;
  1. ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (5-cloro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico; (l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 2-metil-5- (pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(4-ciano- 2-metil-2H-pirazol-3-ilamíno) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5- (5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico; ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 2-metil- 5- (2-metil-2H-pirazol-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (2-cloro-piridin-4 -ilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-etil) -2H-pirazol-3-ilamino] -tiazol-4-carboxílico; ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5-(5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (4-trifluorometil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5- (5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamino) -2-meti1-tiazol-4 -carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-( 2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 4-ciclopropil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5- (5-fluoro-piridin-3-ilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico; (3-metoximetil-fenil ) -amida del ácido 5-(5-fluoro-piridin-3-ilamino) -2-meti1-tiazol-4 -carboxílico; [ 1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido 5- (5-fluoro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (4-trifluorometil-tiazol-2-il ) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxilico; ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; [ 1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (4-ciclopropil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; tiazol-2-ilamida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-(5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-(2-cloro-piridin-4-ilamino) -2-meti1-tiazol-4 -carboxílico; (5-etil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5-(pirimidin-5-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- ( 1-metil-lH-pirazol- -ilamino) -tiazol- -carboxílico; ( 4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-2-ilamino) -tiazol-4 -carboxílico; ( 4-metil-tíazol-2-il) -amida del ácido 5-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilamino) -2-meti1-tiazol-4 -carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il ) -amida del ácido 2-metil-5- ( 1-metil-lH-pirazol-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( -metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-4 -ilamino) -tiazol-4 -carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5- (5-difluorometi1-piridin-3-ilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (pirimidin-2-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( -metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -tiazol-4-carboxílico; (5-metil-4H- [ 1, 2 , 4 ] triazol-3-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (4-metoximetil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (piridin-3-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-(5-ciano-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico;
  2. (2-metil-tiazol-4-il) -amida del ácido 5-(5-fluoro-piridin-3-ilamino) -2-metil-tiazol- -carboxílico; (2-metil-tiazol-4-il) -amida del ácido 5-(2-cloro-piridin- -ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-ilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (2-metil-piridin-4-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; y ( 4-metil-tiazol-2-il ) -amida del ácido 5-(4-fluoro-piridin-2-ilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico . 6.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R3 es arilo opcionalmente sustituido por ciano, cloro, fluoro, bromo, CF3, CHF2, u -O-alquilo de C?-C7; o -(CO)-Rd, en donde Rd es alquilo de C?-C7, NH2, u O-alquilo de C?~C7; o -(CH2)m-Re, en donde Re es OH, NH2, -NH-(CO)-0-alquilo de C?-C7; o -NH-(CO) -alquilo de C?-C7; u -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3; o -S(0)2-Rf, en donde Rf es alquilo de C?-C7, -NH2, NH-alquilo de C?-C7 o -N-di (alquilo de Cx-C ) ; o heteroarilo opcionalmente sustituido por alquilo de C1-C7. 7. - Los compuestos de conformidad con la reivindicación 6, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de: fenilamida del ácido 5-fenilamino-tiazol-4-carboxílico; (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-fenilamino-tiazol-4-carboxílico; (3-fluoro-fenil) -amida del ácido 5-fenilamino-tiazol-4 -carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-fenilamino-tiazol- -carboxílico; ( 6-cloro-piridin-2-il) -amida del ácido 5-fenilamino-tiazol-4-carboxílico; tiazol-2-ilamida del ácido 5-fenilamino-tiazol-4-carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-fenilamino-tiazol-4-carboxílico; (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-(3-cloro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5- (2, 6-dicloro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; M-tolilamida del ácido 5- (2 , 6-dicloro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(2,6-dicloro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-bromo-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (2, 6-dicloro-fenilamino) -tiazol- -carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5- (2, 6-dicloro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-(3-ciano-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; M-tolilamida del ácido 5- (3-ciano-fenilamino) -tiazol- -carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(3-ciano-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-bromo-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(3-ciano-fenilamino) -tiazol- -carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-(3-ciano-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-tiazol-4-il) -amida del ácido 5-(3-ciano-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-o-tolilamino-tiazol-4-carboxílico; M-tolilamida del ácido 5-o-tolilamino-tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-o-tolilamino-tiazol- -carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-o-tolilamíno-tiazol-4 -carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(2-bromo- fenilamino) -tiazol-4 -carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(3-acetil-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (3, 5-dimetoxi-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; M-tolilamida del ácido 5- (3, 5-dimetoxi-fenilamino) -tiazol-4 -carboxílico ; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(3-metoxi-fenilamino) -tiazol-4 -carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(3-fluoro-fenilamino) -tiazol-4 -carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(2-fluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(4-fluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (2, 5-difluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(2,6-difluoro-fenilamino) -tiazol-4 -carboxilico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(3,5-difluoro-fenilamino) -tiazol-4 -carboxílico ; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(2,3-difluoro-fenilamino) -tiazol- -carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5-(2,5-difluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico;
  3. 3- [
  4. 4- (3-cloro-fenilcarbamoil) -2-metil-tiazol-
  5. 5-ilamino] -benzoato de metilo; (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5- (3-hidroximetil-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5- (3-acetilamino-fenilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico; ( 3-cloro-fenil) -amida del ácido 2-metil-5- (3-sulfamoil-fenilamino) -tiazol-4 -carboxilico; ( 3- [4- ( 3-cloro-fenilcarbamoil ) -2-metil-tiazol-5-ilamino] -bencil } -carbamato de ter-butilo; ( 3-cloro-fenil ) -amida del ácido 5- (3-aminometil-fenilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico; 3- [2-metil-4- (
  6. 6-metil-piridin-2-ilcarbamoil) -tiazol-5-ilamino] -benzoato de metilo; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (3-hidroximetil-fenilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(3-metanosulfonil-fenilamino) -2-meti1-tiazol- -carboxílico; ( 6-metil-píridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- (3-sulfamoil-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-píridin-4-il ) -amida del ácido 5-(2-fluoro-5-metanosulfonil-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4 -carboxílico; (2-metil-píridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-( 3-sulfamoil-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; (5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 2-metil-5- ( 3-sulfamoil-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (3-metanosulfonil-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4 -carboxílico; (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(4-fluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 5-((3-difluorometoxi-fenil) amino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; ( 5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (3-dietilsulfamoil-fenilamino) -2-metil-tiazol- -carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- (3-oxazol-5-il-fenilamino) -tiazol- -carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5- (3-fluoro-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5- (3-ciano-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 5- (3-etilsulfamoil-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5-(3,5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5-(3-metanosulfonil-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il ) -amida del ácido 5-(3-fluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(3,5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5- (3-carbamoil-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-( (3-trifluorometil-fenil) amino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5- (3-carbamoil-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(3-ciano-fenilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico; 3- [2-metil-4- (2-metil-piridin-4-ilcarbamoil ) -tiazol-5-ilamino] -benzoato de metilo; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5- (2, 5-difluoro-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4 -carboxílico; (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4 -carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5- (3-hidroximetil-fenilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(3-cloro-5-fluoro-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico; (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(3-hidroximetil-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il ) -amida del ácido 5-(3-ciano-5-fluoro-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4 -carboxilico; (2-hidroximetil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5- (3- imidazol-1-il-fenilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-[3- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -fenilamino] -tiazol-4-carboxílico; ( 4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-fenilamino) -2-meti1-tiazol- -carboxílico; ( 1-metil-lH- [ 1, 2 , 4 ] triazol-3-il) -amida del ácido 5-(3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxilico; (3-metil- [ 1 , 2 , 4 ] tiadiazol-5-il) -amida del ácido 5-(3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-(3- [1, 2, 3] triazol-1-il-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-píridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- [3- (2-metil-imidazol-l-il ) -fenilamino] -tiazol-4-carboxílico; { 3- [ 2-metil-4- (2-metil-piridin-4-ilcarbamoil) -tiazol-5-ilamino] -bencil } -carbamato de ter-butilo; ( l-ciclopropilmetil-lH-pirazol-3-il ) -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(3-metoximetil-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico; [ 3- (acetilamino-metil) -fenil] -amida del ácido 5-(3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxilico; ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (3-ciano-5-fluoro-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico; (4-ciclopropil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4 -carboxílico; (3-metoximetil-fenil ) -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-fenilamino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico; [ 1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5- [3-(acetilamino-metil) -fenilamino] -2-metil-tiazol-4-carboxílico; ( 5-fluoro-6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (4-metoximetil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4 -carboxilico; ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (3-metoximetil-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5-(3-hidroximetil-fenilamino) -2-metil-tiazol- -carboxílico; [ 1 , 3, 4 ] tiadiazol-2-ilamida del ácido 5-(3,5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; ( 5-metil-lH- [ 1, 2 , 4 ] triazol-3-il) -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5-(2,5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (3- ciano-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; y (3-ciano-5-fluoro-fenil) -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-fenilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico . 8.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R3 es alquilo de C?~ C7. 9.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 8, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de: ( 3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-metilamino-tiazol-4-carboxílico; ( 3-fluoro-fenil ) -amida del ácido 5-metilamino-tiazol-4-carboxílico; fenilamida del ácido 5-metilamino-tiazol-4-carboxílico; M-tolilamida del ácido 5-metilamino-tiazol-4-carboxílico; (3-bromo-fenil) -amida del ácido 5-metilamino-tiazol-4-carboxílico; ( 6-cloro-piridin-2-il) -amida del ácido 5-metilamino-tiazol- -carboxílico; ( 6-bromo-piridin-2-il) -amida del ácido 5-metilamino-tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il ) -amida del ácido 5-metilamino-tiazol- -carboxílico; (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-isobutilamino-tiazol-4 -carboxílico; ( 3-fluoro-fenil) -amida del ácido 5-isobutilamino-tiazol-4-carboxílico; fenilamida del ácido 5-isobutilamino-tiazol-4-carboxílico; M-tolilamida del ácido 5-isobutilamino-tiazol-4-carboxílico; (3-bromo-fenil) -amida del ácido 5-isobutilamino-tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-isobutilamino-tíazol-4 -carboxílico; ( 6-cloro-piridin-2-il) -amida del ácido 5-isobutilamino-tíazol-4-carboxílico; ( 6-bromo-piridin-2-il) -amida del ácido 5-isobutilamino-tiazol- -carboxílico; ( 3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-ter-butilamino-tiazol-4-carboxílico; ( 3-fluoro-fenil) -amida del ácido 5-ter-butilamino-tiazol-4-carboxílico; M-tolilamida del ácido 5-ter-butilamino-tiazol-4-carboxílico; (3-bromo-fenil) -amida del ácido 5-ter-butilamino-tiazol- -carboxílico; M-tolilamida del ácido 5-isopropilamino-tiazol-4- carboxílico; ( 6-bromo-piridin-2-il) -amida del ácido 5-isopropilamino-tíazol-4-carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-isopropilamino-tiazol-4-carboxílico; (3-cloro-fenil ) -amida del ácido 5- ( 1.1-dimetil-propilamino) -tiazol-4 -carboxílico; M-tolilamida del ácido 5- ( 1.1-dimetil-propilamino) -tiazol-4 -carboxí1ico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-(l.l-dimetil-propilamino) -tiazol-4-carboxí1ico; (4-metil-tiazol-2-il ) -amida del ácido 5- (1.1-dimeti1-propilamino) -tiazol-4-carboxílico; M-tolilamida del ácido S-etilamino-tiazol-4-carboxilico; ( 6-bromo-piridin-2-il) -amida del ácido 5-etilamino-tiazol-4-carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il ) -amida del ácido 5-etilamino-tiazol- -carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-dimetilamíno-2-meti1-tiazol-4 -carboxílico; ( 4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5-metilamino-tiazol-4-carboxílico; y (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-dimetilamino-2-meti1-tiazol-4 -carboxílico . 10.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R3 es -(CH2)m-R , en donde Rb es -O-alquilo de C?-C7, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, arilo opcionalmente sustituido por fluoro o heteroarilo opcionalmente sustituido por alquilo de C?~C7. 11.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 10, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de: (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-(3-metoxi-propilamino) -tiazol-4-carboxílico; M-tolilamida del ácido 5- ( 3-metoxi-propilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 3-bromo-fenil) -amida del ácido 5-(3-metoxi-propilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il ) -amida del ácido 5-bencilamino-tiazol-4 -carboxílico; ( 3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-bencilamino-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-pirimidin-4-il) -amida del ácido 5- ( (ciclopropilmetil) -amino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (2-cloro-piridin-4-il) -amida del ácido 5- ( (ciclopropilmetil) -amino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il ) -amida del ácido 2-metil-5- [ ( tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amino] -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5- (3, 5-diflúoro-bencilamino) -2-meti1-tiazol-4 -carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5-[ (piridin-2-ilmetil) -amino] -tiazol-4-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-metil-5- [ (3-metil-3H-imidazol-4-ilmetil) -amino] -tiazol-4-carboxílico; ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5-(ciclopropilmetil-amino) -2-meti1-tiazol-4-carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5- (ciclopropilmetil-amino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-metil-5-[ (piridin-3-ilmetil) -amino] -tiazol-4-carboxílico; ( 4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 5- (3, 5-difluoro-bencilamino) -2-metil-tiazol-4-carboxílico; y (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-(2-metoxi-etilamino) -2-metil-tiazol- -carboxílico . 12.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R3 es - (CO) -Rc, en donde Rc es -O- (CH2) m-cicloalquilo de C3-C6 o arilo. 13.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 12, caracterizados porque los compuestos se seleccionan del grupo que consiste de: (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-benzoilamino-2-metil-tiazol-4-carboxílico; y ciclopropilmetil- [2-metil-4- (2-metil-pirimidin-4- ilcarbamoil) -tiazol-5-il] -carbamato de ciclopropilmetilo . 14.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R3 es cicloalquilo de C3-C6. 15.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 14, caracterizados porque los compuestos se seleccionan del grupo que consiste de: (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-ciclopropilamino-tiazol-4 -carboxílico; ( 3-fluoro-fenil) -amida del ácido 5-ciclopropilamino-tiazol- -carboxílico; fenilamida del ácido 5-ciclopropilamino-tiazol-4-carboxílico; M-tolilamida del ácido 5-ciclopropilamino-tiazol-4-carboxílico; ( 3-bromo-fenil) -amida del ácido 5-ciclopropilamino-tiazol-4 -carboxílico; ( 3-cloro-fenil ) -amida del ácido 5-ciclohexilamino-tiazol-4-carboxílico; (3-cloro-fenil) -amida del ácido 5-ciclopentilamino-tiazol- -carboxílico ; (3-fluoro-fenil ) -amida del ácido 5-ciclopentilamino-tiazol-4 -carboxílico; fenilamida del ácido 5-ciclopentilamino-tiazol-4-carboxílico; M-tolilamida del ácido 5-ciclopentilamino-tiazol-4-carboxílico; (3-bromo-fenil ) -amida del ácido 5-ciclopentilamino-tiazol-4 -carboxílico; ( 6-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 5-ciclopentilamino-tiazol-4 -carboxílico; ( 6-cloro-piridin-2-il) -amida del ácido 5-ciclopentilamino-tiazol-4-carboxilico; ( 6-bromo-piridin-2-il) -amida del ácido 5-ciclopentilamino-tiazol-4-carboxílico; y (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 5-ciclopropilamino-2-meti1-tiazol- -carboxílico. 16.- Un método para la obtención de los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende los pasos de: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (4) : 4 R2=H b) con un compuesto de la fórmula (24) : R1-NH2 c) o bien hidrolizar el compuesto de la fórmula (4) para obtener un compuesto de la fórmula (5) : y posteriormente hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (5) con un compuesto de la fórmula (24) : RX-NH2 para obtener el compuesto de la fórmula (I), en donde R2 y R4 son H y R1 y R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1. 17.- Un método para la obtención de los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende los pasos de: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (11) 11 con un compuesto de la fórmula (25) : X-R3 para obtener un compuesto de la fórmula (4) b) o bien hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (4) con un compuesto de la fórmula (24) : R1-NH2 c) o bien hidrolizar el compuesto de la fórmula (4) para obtener un compuesto de la fórmula (5) : y posteriormente hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (5) con un compuesto de la fórmula (24) : RX-NH2 para obtener el compuesto de la fórmula (I), en donde X es halógeno, R2 es alquilo de C?~C7, - (CH2) ra-0-alquilo de C?-C o cicloalquilo de C3-C6, R4 es H y R1 y R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1. 18.- Un método para la obtención de compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende los pasos de:: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 14 con un compuesto de la fórmula (24) : RXNH2 para obtener un compuesto de la fórmula (15] 15 y hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (15) b) con un compuesto de la fórmula (2) : R3NH2 para obtener el compuesto de la fórmula I, en donde R2 es metilo, R4 es H y R1 y R3 tienen los significados definidos anteriormente; c) o bien con un compuesto de la fórmula (26) : NR3R4 para obtener el compuesto de la fórmula I, en donde R2 es metilo y R1, R3 y R4 tienen los significados definidos en la reivindicación 1. 19.- Un método para la obtención de los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende los pasos de: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 18 con un compuesto de la fórmula (24) : RX-NH2 b) o bien hidrolizar el compuesto de la fórmula para obtener un compuesto de la fórmula (5) : y a continuación hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (5) con un compuesto de la fórmula (24) : RX-NH2 para obtener el compuesto de la fórmula (I), en donde R2 es metilo, R4 es H y R1 y R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1. 20.- Un método para la obtención de compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende los pasos de: a) proteger la porción amino de un compuesto de la fórmula ( 11) : 11 con un grupo protector de amino idóneo y después hacer reaccionar el compuesto con el grupo amino protegido resultante con un compuesto de la fórmula (24): RXNH2 y a continuación desproteger el resto amino y hacer reaccionar el compuesto provisto del grupo amino desprotegido con un compuesto de la fórmula siguiente (25) : X-R3 para obtener el compuesto de la fórmula (I), en donde X es halógeno, R4 es H y R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1. 21. Un método para obtener los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende los pasos de: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 17 con un compuesto de la fórmula (24) para obtener un compuesto de la fórmula (15) 15 b) y hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (15) con un compuesto de la fórmula siguiente (2) : R3NH2 para obtener el compuesto de la fórmula (I), en donde R2 es metilo, R4 es H y R1 y R3 tienen los significados definidos anteriormente. 22.- Un método para la obtención de compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende los pasos de: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 11 con un compuesto de la fórmula (28) : RbCHO para obtener un compuesto de la fórmula (22[ 22 b) y hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (22) con un compuesto de la fórmula (24) : RXNH2 para obtener el compuesto de la fórmula (I), en donde R3 es CH2-Rb, R4 es H y R1 y R3 tienen el significado definido en la reivindicación 1. 23.- Un medicamento que contiene uno o varios compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15 y excipientes farmacéuticamente aceptables caracterizado porque es para el tratamiento y prevención de trastornos mediados por el receptor mGluR5. 24.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 23 caracterizado porque es para el tratamiento y prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, el tratamiento del dolor agudo o crónico, la incontinencia urinaria y la obesidad. 25.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15 así como su sal farmacéuticamente aceptable caracterizado porque es para el uso en el tratamiento y prevención de trastornos mediados por el receptor mGluR5. 26.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y prevención de trastornos mediados por el receptor mGluR5. 27.- El uso de conformidad con la reivindicación 26 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, la ansiedad, el tratamiento del dolor agudo o crónico, la incontinencia urinaria y la obesidad.
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