[go: up one dir, main page]

MX2012014776A - Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados. - Google Patents

Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados.

Info

Publication number
MX2012014776A
MX2012014776A MX2012014776A MX2012014776A MX2012014776A MX 2012014776 A MX2012014776 A MX 2012014776A MX 2012014776 A MX2012014776 A MX 2012014776A MX 2012014776 A MX2012014776 A MX 2012014776A MX 2012014776 A MX2012014776 A MX 2012014776A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound
formula
hydrogen atom
alkyl
represented
Prior art date
Application number
MX2012014776A
Other languages
English (en)
Inventor
Yasuhiro Funahashi
Tomohiro Matsushima
Takayuki Nakagawa
Original Assignee
Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Man Co Ltd filed Critical Eisai R&D Man Co Ltd
Publication of MX2012014776A publication Critical patent/MX2012014776A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

La presente invención describe un agente antitumoral que emplea un compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable de este combinado con un compuesto representado por la Fórmula (II) o una sal farmacológicamente aceptable de este. El agente antitumoral exhibe un efecto antitumoral excelente en comparación con los casos en los que se utiliza cada uno de los compuestos mencionados anteriormente solos. Además, el agente antitumoral exhibe un efecto antitumoral sobre varios tipos de cáncer. (En las fórmulas, R1 representa un grupo azetidinilo o similar; R2-R5 representan cada uno un átomo de hidrógeno o un átomo halógeno; R6 representa un grupo cicloalquilo o similar; R7 representa un átomo de hidrógeno o similar; y R8 representa un átomo halógeno o similar).

Description

AGENTE ANTITUMORAL QUE EMPLEA COMPUESTOS CON EFECTO INHIBIDOR DE CINASAS COMBINADOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a un agente antitumoral para el uso combinado de compuestos con un efecto inhibidor de cinasas. En particular, la presente invención se refiere a un agente antitumoral para el uso combinado de un compuesto con un efecto inhibidor de HGFR y un compuesto con un efecto inhibidor de múltiples tirosina-cinasas .
Antecedentes de la Invención donde R1 es azetidinilo y similares, R2-R5 son un átomo de hidrógeno o un átomo halógeno, R6 es cicloalquilo C3-8 y similares, R7 es un átomo de hidrógeno y similares, y R8 es un átomo halógeno y similares.
El compuesto representado por la Fórmula (I) presenta efectos inhibidors potentes contra el receptor del factor de crecimiento hepatocitario (HGFR, por sus siglas en inglés) y, por lo tanto, es útil como agente antitumoral, inhibidor de la angiogénesis e inhibidor de la metástasis REF: 236546 tumoral (referencia 1 de la bibliografía de patentes) . Se sabe que HGFR se sobreexpresa en un gran número de células tumorales (referencia 1 de la bibliografía no relacionada con patentes) y participa en la alteración maligna de tumores. Además, HGFR también se expresa en células endoteliales vasculares y se considera que provoca la proliferación de tumores al fomentar la angiogénesis (referencia 2 de la bibliografía no relacionada con patentes) .
Por otra parte, el compuesto representado por la Fórmula (II) presenta acciones antiangiogénicas (referencia 2 de la bibliografía de patentes) , efectos inhibidors (referencias 3-6 de la bibliografía de patentes) contra tirosina-cinasas que se sabe que participan en la alteración maligna de tumores (referencias 3-5 de la bibliografía no relacionada con patentes) y similares;,- y se sabe que es un agente terapéutico para varios tumores tales como el cáncer de la tiroides, cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de endometrio, cáncer gástrico y cáncer de vejiga.
En general, los agentes antitumorales no suelen ser eficaces para todos los pacientes cuando se utilizan de forma individual. Por ello, hasta la fecha se ha tratado de incrementar la tasa de curación en varias ocasiones combinando una pluralidad de agentes antitumorales (referencias 7-9 de la bibliografía de patentes) .
Lista de citas Bibliografía de patentes Referencia 1 de la bibliografía de patentes: WO 2007/023768 Referencia 2 de la bibliografía de patentes: WO 2002/032872 Referencia 3 de la bibliografía de patentes: WO 2004/080462 Referencia 4 de la bibliografía de patentes: WO 2007/061130 Referencia 5 de la bibliografía de patentes: WO 2007/136103 Referencia 6 de la bibliografía de patentes: WO 2008/026748 Referencia 7 de la bibliografía de patentes: WO 2009/140549 Referencia 8 de la bibliografía de patentes: Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. N.° 2004-259834 Referencia 9 de la bibliografía de patentes: Patente de EE. UU. N.° 6217866 Bibliografía no relacionada con patentes Referencia 1 de la bibliografía no relacionada con patentes: Oncology Reports, 5, 1013-1024, 1998.
Referencia 2 de la bibliografía no relacionada con patentes: Advances in Cáncer Research, 67, 257-279, 199:5.
Referencia 3 de la bibliografía no relacionada con patentes: Current Cáncer Drug Targets, 6, 65-75, 2006.
Referencia 4 de la bibliografía no relacionada con patentes: Nature Reviews, Cáncer, 10, 116-129, 2010.
Referencia 5 de la bibliografía no relacionada con patentes: Clinical Cáncer Research, 15, 7119-7123, 2009.
Breve Descripción de la Invención Problema técnico Sin embargo, los efectos terapéuticos, de los que se tiene constancia hasta la fecha, obtenidos por combinación de una pluralidad de agentes antitumorales fueron insuficientes y, por lo tanto, se espera que se desarrolle una nueva terapia combinada utilizando agentes antitumorales.
Solución al problema En vista de tales circunstancias, los presentes inventores han realizado estudios intensivos para descubrir que la administración de una combinación de los compuestos representados por la Fórmula (I) y la Fórmula (II) a un paciente que padece un tumor consigue un efecto antitumoral inesperadamente excelente, con lo cual se concluye la presente invención.
Es decir, la presente invención proporciona a continuación [1] - [8] . [1] Un agente antitumoral para el uso combinado de: un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) donde R1 es azetidinilo, piperidinilo o una fórmula -NRllaRllb, cada uno de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado del grupo de sustituyentes A, donde Rlla y Rllb son idénticos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6 o piperidinilo que tiene opcionalmente alquilo Ci-6, el grupo de sustituyentes A está constituido por hidroxilo, piperizinilo que tiene opcionalmente metilo y azetidinilo que tiene opcionalmente dimetilamino, y R2-R5 son idénticos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) : donde R6 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8, R7 es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6 o alcoxi Ci-6í y R8 es un átomo de hidrógeno o un átomo halógeno. [2] Un agente antitumoral para la administración simultánea o por separado de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) anterior y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) anterior. [3] Un agente antitumoral que comprende un compuesto o una sal f rmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) anterior y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) . [4] Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) para la terapia de un tumor mediante el uso combinado con un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) anterior. [5] Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) para la terapia de un tumor mediante el uso combinado con un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) anterior. [6] Un método para tratar un tumor, en el que se usan un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) anterior y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) combinados . [7] Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) anterior, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) y un vehículo. [8] Un kit que comprende: una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) anterior y un vehículo; y una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) y un vehículo.
El compuesto representado por la Fórmula (I) anterior es preferentemente uno o más compuestos seleccionados del grupo constituido por N- (2-fluoro-4- { [2- ({ [4- (4-metilpiperazin-l-il) piperidin-1-il] carbonil}amino) piridin- - il] oxi}fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida : d ?- [4- ( {2- [ ( {4- [3- (dimetilamino) azetidin-l-il] piperidin-1-il}carbonil) amino] piridin-4-il}oxi) -2-fluorofenil] -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida : N- {2 , 5-difluoro-4- [ (2- { [ (3 -hidroxiazetidin-1 il) carbonil] amino}piridin-4-il) oxi] fenil} -N' fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida : N-{2, 5-difluoro-4- [ (2-{ [4- (4-metilpiperazin-l-il) piperidin-il] carbonil} amino) piridin-4-il] oxi}fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida: N- (2 , 5-difluoro-4- { [2- ( { [metil ( l-metilpiperidin-4 -il) amino] carbonil}amino) piridin-4 -il] oxi } fenil) -N' fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida: y más preferentemente N- (2-fluoro-4- { [2- ( { [4 - (4-metilpiperazin-l-il) piperidin-1-il] carbonil}amino)piridin-4-il] oxijfenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida : El compuesto representado por la Fórmula (II) anterior es preferentemente uno o más compuestos seleccionados del grupo constituido por 4- [3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi] -7-metoxi-6-quinolinocarboxamida : 4- [3 -cloro-4- (metilaminocarbonil) aminofenoxi] -7-metoxi-6-quinolinocarboxamida: 4- [3-cloro-4- (etilaminocarbonil) aminofenoxi] -7-metoxi-6-quinolinocarboxamida : iV6-metoxi-4 - (3-cloro-4- { [ (ciclopropilamino) carbonil) amino] fenoxi} -7-metoxi-6-quinolinocarboxamida : y N6-metoxi-4 - (3-cloro-4- { [ (etilamino) carbonil] amino} fenoxi) -7-metoxi - 6 -quinolinocarboxamida : y más preferentemente 4- [3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi] 6 -quinolinocarboxamida : Efectos beneficiosos de la invención La presente invención proporciona un agente antitumoral para el uso combinado de un compuesto con un efecto inhibidor de HGFR y un compuesto con un efecto inhibidor de múltiples tirosina-cinasas . Este tipo de agente antitumoral exhibe un efecto antitumoral excelente en comparación con los casos en los que estos se utilizan de forma individual y exhibe efectos antitumorales contra varios tipos de cánceres.
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 es una gráfica que muestra el efecto combinado del Compuesto A y el Compuesto B en un modelo animal en el que se trasplantó una línea celular de melanoma maligno humano (SEKI) .
La Figura 2 es una gráfica que muestra el efecto combinado del Compuesto A y el Compuesto B en un modelo animal en el que se trasplantó una línea celular de cáncer pancreático humano (KP-4) .
La Figura 3 es una gráfica que muestra el efecto combinado del Compuesto A y el Compuesto B en un modelo animal en el que se trasplantó una línea celular de cáncer gástrico humano (IM95m) .
La Figura 4 es una gráfica que muestra el efecto combinado del Compuesto A y el Compuesto B en un modelo animal en el que se trasplantó una línea celular de cáncer de ovario humano (A2780) .
La Figura 5 es una gráfica que muestra el efecto combinado del Compuesto A y el Compuesto B en un modelo animal en el que se trasplantó una línea celular de glioblastoma humano (U87MG) .
Descripción Detallada de la Invención El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, representados por la Fórmula (I) de acuerdo con la presente invención se pueden producir mediante el método que se describe en la referencia 1 de la bibliografía de patentes. Además, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, representados por la Fórmula (II) de acuerdo con la presente invención se pueden producir mediante el método que se describe en la referencia 2: de la bibliografía de patentes .
Los ejemplos de sal farmacéuticamente aceptable incluyen sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos, sales con bases inorgánicas, sales con bases orgánicas y sales con aminoácidos ácidos o básicos.
Los ejemplos preferidos de las sales con ácidos inorgánicos incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Los ejemplos preferidos de las sales con ácidos orgánicos incluyen sales con ácido acético, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido esteárico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Los ejemplos preferidos de las sales con bases inorgánicas incluyen sales de metales alcalinos tales como una sal de sodio y una sal de potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como una sal de calcio y una sal de magnesio; una sal de aluminio; y una sal de amonio. Los ejemplos preferidos de las sales con bases orgánicas incluyen sales con dietilamina, dietanolamina, meglumina, N,N-dibenciletilenodiamina y similares.
Los ejemplos preferidos de las sales con aminoácidos ácidos incluyen sales con ácido aspártico, ácido glutámico y similares. Los ejemplos preferidos de las sales con aminoácidos básicos incluyen sales con arginina, lisina, ornitina y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables especialmente preferidas son sales con ácidos orgánicos.
El agente antitumoral de la presente invención se puede administrar por vía oral en forma de una formulación sólida tal como un comprimido, gránulo, granulo fino, polvo o cápsula, o en forma de un líquido, jalea, jarabe o similar.
Además, el agente antitumoral de la presente invención se puede administrar por vía parenteral en forma de una inyección, supositorio, pomada, cataplasma o similar.
La dosis del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) se puede seleccionar de forma adecuada dependiendo del grado de los síntomas, la edad, el sexo y el peso corporal del paciente, la diferencia en la sensibilidad, la vía, el tiempo y el intervalo de administración, el tipo de formulación farmacéutica y/o similares. Normalmente, en los casos en los que se lleva a cabo una administración oral para un adulto (60 kg de peso corporal) , la dosis está comprendida entre 10 y 6000 mg, preferentemente entre 50 y 4000 mg al día. Esta dosis se puede administrar en una única toma o se puede dividir en 2 o 3 tomas al día.
La dosis del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) se puede seleccionar de forma adecuada como en el caso que se describió anteriormente. Normalmente, en los casos en los que se lleva a cabo una administración oral para un adulto (60 kg de peso corporal) , la dosis está comprendida entre 1 y 600 mg, preferentemente entre 4 y 400 mg, más preferentemente entre 4 y 200 mg al día. Esta dosis se puede administrar en una única toma o se puede dividir en 2 o 3 tomas al día.
En los casos en los que se prepare una formulación oral sólida, se puede añadir un vehículo y, si procede, un aglutinante, desintegrante, lubricante, agente colorante, agente saborizante y/o similares al componente principal, es decir, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) , para preparar posteriormente un comprimido, gránulo, granulo fino, polvo, cápsula o similar de acuerdo con un método convencional.
Los ejemplos de vehículo incluyen lactosa, almidón de maíz, azúcar blanco blando, glucosa, sorbitol, celulosa cristalina y dióxido de silicio. Los ejemplos de aglutinante incluyen alcohol polivinílico, etilcelulosa, metilcelulosa, goma arábiga, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los ejemplos de lubricante incluyen estearato de magnesio, talco y sílice. Los ejemplos de agente colorante incluyen óxido de titanio, sesquióxido de hierro, sesquióxido de hierro amarillo, cochinilla, carmín y riboflavina. Los ejemplos de agente saborizante incluyen cacao en polvo, ácido ascórbico, ácido tartárico, aceite de menta, borneol y canela en polvo. Estos comprimidos y gránulos se pueden recubrir según se requiera.
En los casos en los que se prepare una inyección, se puede añadir un regulador del pH, agente amortiguador, agente de suspensión, solubilizante, estabilizante, agente isotónico, conservante y/o similares al componente principal, según se requiera, para preparar una inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular, o una infusión por goteo intravenoso. Según se requiera, estas inyecciones se pueden preparar en forma de productos liofilizados mediante métodos convencionales .
Los ejemplos de agente de suspensión incluyen metilcelulosa, polisorbato 80, hidroxietilcelulosa; goma arábiga, tragacanto en polvo, carboximetilcelulosa sódica y monolaurato de sorbitán polioxietilenado.
Los ejemplos de solubilizante incluyen aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, polisorbato 80, nicotinamida, monolaurato de sorbitán polioxietilenado, macrogol, y éster de ácido graso y glicerina.
Los ejemplos de estabilizante incluyen sulfito de sodio y metabisulfito de sodio. Los ejemplos de conservante incluyen para-hidroxibenzoato de metilo, para-hidroxibenzoato de etilo, ácido sórbico, fenol, cresol y clorocresol.
El agente antitumoral de la presente invención se puede preparar formulando un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Formula (II) por separado, y ambos se pueden administrar a la vez o por separado. Además, las dos formulaciones se pueden introducir en un único envase para proporcionar la denominada formulación en kit. Además, ambos compuestos pueden estar contenidos en una única formulación.
El tipo de tumor que se vaya a tratar con el agente antitumoral de la presente invención no está limitado, y los ejemplos del tipo de tumor incluyen fibroma, adipoma, mixoma, condroma, osteoma, angioma, linfoma, mieloma, melanoma, mioma, neuroma, glioma, osteosarcoma, miosarcoma, fibrosarcoma, papiloma, adenoma, tumor cerebral y cánceres tales como el cáncer del cuello uterino, cáncer de esófago, cáncer de lengua, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer del intestino delgado en el duodeno, yeyuno, íleon y similares, cáncer del intestino grueso en el colon, ciego, recto y similares, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer de hígado, cáncer de la vesícula biliar, cáncer de próstata, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de la tiroides y cáncer faríngeo; y tumores mixtos de estos tipos .
Ejemplos La presente invención se describe más detalladamente mediante los siguientes ejemplos.
[Lista de abreviaturas] FBS : suero fetal bovino EDTA: ácido etilendiaminotetraacético VT: volumen tumoral VTR: volumen tumoral relativo Compuesto A: mesilato · de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarboni1) aminofenoxi) - 7-metoxi- 6 -quinolinocarboxamida Compuesto B: tartrato de N- (2-fluoro-4- { [2- ( { [4- (4-metilpiperazin-l-il) piperidin-l-il] carbonil }amino) piridin-4-il] oxi}fenil) -N' - (4 -fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida Ejemplo 1: Efecto combinado del Compuesto A y el Compuesto B en un modelo animal en el que se trasplantó una línea celular de melanoma maligno humano (SEKI) La línea celular de melanoma maligno humano SEKI (banco de células JCRB) se cultivó con un medio RPMI 1640 que contenía un 10% de FBS (SIGMA) en una incubadora con un 5% de C02 a 37 °C. Cuando las células alcanzaron un estado de confluencia de aproximadamente un 80%, las células se recogieron utilizando tripsina-EDTA. A estas células se añadió solución salina equilibrada de Hank que contenía un 50% de Matrigel para preparar una suspensión con una densidad de 5.0 x 107 células/mL . La suspensión celular obtenida de este modo se trasplantó por vía subcutánea al costado del cuerpo de un ratón atímico (CAnN. Cg-Foxnlnu/CrlCrlj , Laboratorios Charles River Inc., Japón) en una cantidad de 0.1 mL, conteniendo cada grupo seis ratones. 11 días después del trasplante, se administraron por vía oral el Compuesto A (10 mg/kg, una vez al día, durante 17 días) y el Compuesto B (100 mg/kg, una vez al día, durante 17 días) de forma individual o ambos de forma consecutiva.
Fijando el primer día de la administración como Día 0, se midieron posteriormente el eje mayor y el eje menor de un tumor desarrollado en cada ratón utilizando un calibrador Digimatic (Corporación Mitsutoyo) los Días 3, 7, 10, 14 yl7.
El volumen tumoral y el volumen tumoral relativo se calcularon de acuerdo con la siguiente ecuación.
VT = eje mayor (mm) x eje menor2 (mm2) / 2 VTR = VT el día de la medición /VT el primer día de la administración Los resultados de VTR se resumen en la Tabla 1 y la Figura 1. Los números de la Tabla indican un valor medio ± desviación estándar (lo mismo se aplicará para las siguientes Tablas) . En comparación con los casos en los que el Compuesto A y el Compuesto B se administraron cada uno de forma individual, el uso combinado del Compuesto A y el Compuesto B exhibió un efecto antitumoral extraordinariamente excelente. Además, como resultado de un análisis bilateral A OVA con respecto al VTR transformado logarítmicamente en el que se fijaron el Compuesto A y el Compuesto B como factores, se observó que el VTR el Día 17 era significativo desde un punto de vista estadístico (p < 0.05), lo cual confirmó el efecto sinérgico del Compuesto A y el Compuesto B.
[Tabla 1] Ejemplo 2: Efecto combinado del Compuesto A y el Compuesto B en un modelo animal en que se trasplantó una línea celular de cáncer pancreático humano (KP-4) La línea celular de cáncer pancreático humano KP-4 (adquirida del Hospital Nacional de Organización del Centro del Cáncer de Kyushu) se cultivó con un medio RPMI 1640 que contenía un 10% de FBS (SIGMA) en una incubadora con un 5% de C02 a 37 °C. Cuando las células alcanzaron un estado de confluencia de aproximadamente un 80%, las células se recogieron utilizando tripsina-EDTA. A estas células se añadió solución salina equilibrada de Hank que contenía un 50% de Matrigel para preparar una suspensión con una densidad de 5.0 x 107 células/mL. La suspensión celular obtenida de este modo se trasplantó por vía subcutánea al costado del cuerpo de un ratón atímico (CAnN. Cg-Foxnlnu/CrlCrlj , Laboratorios Charles River Inc., Japón) en una cantidad de 0.1 mL, conteniendo cada grupo seis ratones. 11 días después del trasplante, se administraron por vía oral el Compuesto A (10 mg/kg, una vez al día, durante 17 días) y el Compuesto B (100 mg/kg, una vez al día, durante 17 días) de forma individual o ambos de forma consecutiva.
Fijando el primer día de la administración como Día 0, se midieron posteriormente el eje mayor y el eje menor de un tumor desarrollado en cada ratón utilizando un calibrador Digimatic (Corporación Mitsutoyo) los Días 3, 7, 10, 14 y 17.
El volumen tumoral y el volumen tumoral relativo se calcularon de acuerdo con la siguiente ecuación.
VT = eje mayor (mm) x eje menor2 (mm2) / 2 VTR = VT el día de la medición /VT el primer día de la administración Los resultados de VTR se resumen en la Tabla 2 y la Figura 2. En comparación con los casos en los que el Compuesto A y el Compuesto B se administraron cada uno de forma individual, el uso combinado del Compuesto A y el Compuesto B exhibió un efecto antitumoral extraordinariamente excelente. Además, como resultado de un análisis bilateral ANOVA con respecto al VTR transformado logarítmicamente en el que se fijaron el Compuesto A y el Compuesto B como factores, se observó que el VTR el Día 17 era significativo desde un punto de vista estadístico (p < 0.05), lo cual confirmó el efecto sinérgico del Compuesto A y el Compuesto B.
[Tabla 2] Ejemplo 3: Efecto combinado del Compuesto A y el Compuesto B en un modelo animal en el que se trasplantó una línea celular de cáncer gástrico humano (IM95m) La línea celular de cáncer gástrico humano lM95m (Banco de Recursos de Investigación de Ciencias de la Salud) se cultivó con un medio DMEM (Wako Puré Chemical Industries, Ltd) que contenía 4500 mg/mL de glucosa, un 10% de FBS y 10 µg/mL de insulina en una incubadora con un 5% de C02 a 37 °C. Cuando las células alcanzaron un estado de confluencia de aproximadamente un 80%, las células se recogieron utilizando tripsina-EDTA. A estas células se añadió solución salina equilibrada de Hank que contenía un 50% de Matrigel para preparar una suspensión con una densidad de 1.0 x 108 células/mL. La suspensión celular obtenida de este modo se trasplantó por vía subcutánea al costado del cuerpo de un ratón atímico (CAnN. Cg-Foxnlnu/CrlCrlj , Laboratorios Charles River Inc., Japón) en una cantidad de 0.1 mL, conteniendo cada grupo seis ratones. 13 días después del trasplante, se administraron de forma continua por vía oral el Compuesto A (10 mg/kg, una vez al día, durante 21 días) y el Compuesto B (100 mg/kg, una vez al día, durante 21 días) de forma individual o ambos de forma consecutiva.
Fijando el primer día de la administración como Día 0, se midieron posteriormente el eje mayor y el eje menor de un tumor desarrollado en cada ratón utilizando un calibrador Digimatic (Corporación Mitsutoyo) los Días 4, 7, 11, 14, 18 y 21.
El volumen tumoral y el volumen tumoral relativo se calcularon de acuerdo con la siguiente ecuación.
VT = eje mayor (rain) x eje menor2 (mm2) / 2 VTR = VT el día de la medición /VT el primer día de la administración Los resultados de VTR se resumen en la Tabla 3 y la Figura 3. En comparación con los casos en los que el Compuesto A y el Compuesto B se administraron cada uno de forma individual, el uso combinado del Compuesto A y el Compuesto B exhibió un efecto antitumoral extraordinariamente excelente. Aunque no se observó ningún resultado significativo desde un punto de vista estadístico mediante un análisis bilateral A OVA , se confirmó que existía un efecto de inhibición total de la proliferación tumoral mediante el uso combinado del Compuesto A y el Compuesto B.
[Tabla 3] Ejemplo 4: Efecto combinado del Compuesto A y el Compuesto B en un modelo animal en el que se trasplantó una línea celular de cáncer de ovario humano (A2780) La línea celular de cáncer de ovario humano A2780 (ATCC) se cultivó con un medio RPMI 1640 que contenía un 10% de FBS (SIGMA) en una incubadora con un 5% de C02 a 37 °C. Cuando las células alcanzaron un estado de confluencia de aproximadamente un 80%, las células se recogieron utilizando tripsina-EDTA. A estas células se añadió solución salina equilibrada de Hank que contenía un 50% de Matrigel para preparar una suspensión con una densidad de 5.0 x 107 células/mL. La suspensión celular obtenida de este modo se trasplantó por vía subcutánea al costado del cuerpo de un ratón atímico (CAn . Cg-Foxnlnu/CrlCrlj , Laboratorios Charles iver Inc. , Japón) en una cantidad de 0.1 mL, conteniendo cada grupo seis ratones. El Compuesto A (10 mg/kg, una vez al día, durante 10 días) y el Compuesto B (100 mg/kg, una vez al día, durante 10 días) se administraron por vía oral de forma individual o ambos de forma consecutiva.
Fijando el primer día de la administración como Día 0, se midieron posteriormente el eje mayor y el eje menor de un tumor desarrollado en cada ratón utilizando un calibrador Digimatic (Corporación Mitsutoyo) los Días 3, 5, 8 y 10.
El volumen tumoral y el volumen tumoral relativo se calcularon de acuerdo con la siguiente ecuación.
VT = eje mayor (mm) x eje menor2 (mm2) / 2 VTR = VT el día de la medición /VT el primer día de la administración Los resultados de VTR se resumen en la Tabla 4 y la Figura 4. En comparación con los casos en los que el Compuesto A y el Compuesto B se administraron cada uno de forma individual, el uso combinado del Compuesto A y el Compuesto B exhibió un efecto antitumoral extraordinariamente excelente. Además, como resultado de un análisis bilateral ANOVA con respecto al VTR transformado logarítmicamente en el que se fijaron el Compuesto A y el Compuesto B como factores, se observó que el VTR el Día 10 era significativo desde un punto de vista estadístico (p < 0.05), lo cual confirmó el efecto sinérgico del Compuesto A y el Compuesto B.
[Tabla 4] Ejemplo 5: Efecto combinado del Compuesto A y Compuesto B en un modelo animal en el que se trasplantó línea celular de glioblastoma humano (U87MG) La línea celular de glioblastoma humano (U87MG) (ATCC) se cultivó con un medio E-MEM que contenía un 10% de FBS (SIGMA) en una incubadora con un 5% de C02 a 37 °C. Cuando las células alcanzaron un estado de confluencia de aproximadamente un 80%, las células se recogieron utilizando tripsina-EDTA. A estas células se añadió solución salina equilibrada de Hank que contenía un 50% de Matrigel para preparar una suspensión con una densidad de 5.0 x 107 células/mL. La suspensión celular obtenida de este modo se trasplantó por vía subcutánea al costado del cuerpo de un ratón atímico (CAnN. Cg-FOXnlnu/CrlCrlj , Laboratorios Charles River Inc., Japón) en una cantidad de 0.1 mL, conteniendo cada grupo seis ratones. El Compuesto A (10 mg/kg, una vez al día, durante 21 días) y el Compuesto B (100 mg/kg, una vez al día, durante 21 días) se administraron por vía oral de forma individual o ambos de forma consecutiva.
Fijando el primer día de la administración como Día 0, se midieron posteriormente el eje mayor y el eje menor de un tumor desarrollado en cada ratón utilizando un calibrador Digimatic (Corporación Mitsutoyo) los Días 2, 5, 7, 9, 12, 14, 16, 19 y 21.
El volumen tumoral y el volumen tumoral relativo se calcularon de acuerdo con la siguiente ecuación.
VT = eje mayor (mm) x eje menor2 (mm2) / 2 VTR = VT el día de la medición /VT el primer día de la administración Los resultados de VTR se resumen en la Tabla 5 y la Figura 5. En comparación con los casos en los que el Compuesto A y el Compuesto B se administraron cada uno de forma individual, el uso combinado del Compuesto A y el Compuesto B exhibió un efecto antitumoral extraordinariamente excelente. Además, aunque no se observó ningún resultado significativo desde un punto de vista estadístico mediante un análisis bilateral A OVA realizado con respecto al VTR transformado logarítmicamente en el que se fijaron el Compuesto A y el Compuesto B como factores, se confirmó que existía un efecto de inhibición total de la proliferación tumoral mediante el uso combinado del Compuesto A y el Compuesto B.
[Tabla 5] Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (5)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un agente antitumoral para el uso combinado de: un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) : caracterizado porque R1 es azetidinilo, piperidinilo o una fórmula -NRllaRllb, cada uno de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado del grupo de sustituyentes A, donde Rlla y Rllb son idénticos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6 o piperidinilo que tiene opcionalmente alquilo Ci-6, el grupo de sustituyentes A está constituido por hidroxilo, piperizinilo que tiene opcionalmente metilo y azetidinilo que tiene opcionalmente dimetilamino, y R2-R5 son idénticos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable representados por la Fórmula (II) : donde R6 es alquilo Ci-6 o cicloalquilo C3-8, R7 es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6 o alcoxi Ci-6, y R8 es un átomo de hidrógeno o un átomo halógeno.
2. Un agente antitumoral para la administración ltánea o por separado de : un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de representados por la Fórmula caracterizado porque R1 es azetidinilo, piperidinilo o una fórmula -NRllaRllb, cada uno de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado del grupo de sustituyentes A, donde Rlla y Rllb son idénticos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6 o piperidinilo que tiene opcionalmente alquilo C1-6/ el grupo de sustituyentes A está constituido por hidroxilo, piperizinilo que tiene opcionalmente metilo y azetidinilo que tiene opcionalmente dimetilamino, y R2-R5 son idénticos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; y un compuesto o una sal f rmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) : donde R6 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8, R7 es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6 o alcoxi Ci-6, y R8 es un átomo de hidrógeno o un átomo halógeno.
3. Un agente antitumoral caracterizado porque comprende : un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) : donde R1 es azetidinilo, piperidinilo o una fórmula -NRllaRllb, cada uno de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado del grupo de sustituyentes A, donde Rlla y Rllb son idénticos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6 o piperidinilo que tiene opcionalmente alquilo Ci-6, el grupo de sustituyentes A está constituido por hidroxilo, piperizinilo que tiene opcionalmente metilo y azetidinilo que tiene opcionalmente dimetilamino, y R2-R5 son idénticos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) : donde R6 es alquilo Ci-6 o cicloalquilo C3-8, R7 es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6 o alcoxi Ci-6, y R8 es un átomo de hidrógeno o un átomo halógeno.
4. El agente antitumoral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el compuesto representado por la Fórmula (I) es uno: o más compuestos seleccionados del grupo constituido por: N- (2-fluoro-4- { [2- ( { [4- (4-metilpiperazin-l-il) piperidin-1-il] carbonil }amino) piridin-4 -il] oxi } fenil) -N' - (4 -fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida : N- [4- ( {2- [ ( {4- [3- (dimetilamino) azetidin-l-il] piperidin-1-il } carbonil) amino] piridin-4-il}oxi) -2-fluorofenil] -?' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida: N-{2 , 5-difluoro-4- [ (2- { [ (3 -hidroxiazetidin-il) carbonil] amino}piridin-4-il) oxi] fenil} -N fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida : N- { 2 , 5-difluoro-4 - [ (2- { [4- (4-metilpiperazin-l-il) piperidin-1-il] carbonil }amino) iridin-4-il] oxi }fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida: y N- (2 , 5-difluoro-4- { [2- ( { [metil ( l-metilpiperidin-4 -il) amino] carbonil } amino) piridin-4-il] oxi}fenil) -N'- (4-fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida : y el compuesto representado por la Fórmula (II) es uno o más compuestos seleccionados del grupo constituido por: 4- [3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi] -7-metoxi-6 -quinolinocarboxamida : - [3-cloro-4- (metilaminocarbonil) aminofenoxi] -7-metoxi- uinolinocarboxamida : 4- [3-clpro-4- (etilaminocarbonil) aminofenoxi] -7-metoxi-6-quinolinocarboxamida : N6-metoxi-4- (3-cloro-4- { [ (ciclopropilamino) carbonil) amino] fenoxi} -7-metoxi-6-quinolinocarboxamida : y 2\T5-metoxi-4 - (3-cloro-4- { [ (etilamino) carbonil] amino} fenoxi) -7-metoxi - 6 -quinolinocarboxamida :
5. El agente antitumoral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el compuesto representado por la Fórmula (I) es N- (2-fluoro-4- { [2- ( { [4- (4-metilpiperazin-l-il) iperidin-l-il] carbonil}amino) piridÍn-4-il] oxi}fenil) -iV'- (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1- dicarboxamida : y el compuesto representado por la Fórmula (II) es 4- [3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi] -7-metoxi-6-quinolinocarboxamida :
MX2012014776A 2010-06-25 2011-06-23 Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados. MX2012014776A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010145030 2010-06-25
JP2010273921 2010-12-08
PCT/JP2011/064430 WO2011162343A1 (ja) 2010-06-25 2011-06-23 キナーゼ阻害作用を有する化合物の併用による抗腫瘍剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2012014776A true MX2012014776A (es) 2013-01-29

Family

ID=45371509

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2012014776A MX2012014776A (es) 2010-06-25 2011-06-23 Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9012458B2 (es)
EP (1) EP2586443B1 (es)
JP (1) JP5898074B2 (es)
KR (1) KR101677790B1 (es)
CN (1) CN102958523B (es)
AU (1) AU2011270165B2 (es)
BR (1) BR112012032462A2 (es)
CA (1) CA2802644C (es)
ES (1) ES2573515T3 (es)
IL (1) IL223695A (es)
MX (1) MX2012014776A (es)
RU (1) RU2560683C2 (es)
WO (1) WO2011162343A1 (es)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1797881B1 (en) 2004-09-17 2009-04-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Medicinal composition with improved stability and reduced gelation properties
US9006240B2 (en) 2005-08-02 2015-04-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for assay on the effect of vascularization inhibitor
AU2006285673B2 (en) * 2005-09-01 2010-12-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for preparation of pharmaceutical composition having improved disintegratability
CA2652442C (en) 2006-05-18 2014-12-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
CA2771403C (en) 2009-08-19 2015-02-24 Eisai R&D Management Co. Ltd. Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition
MX2013009931A (es) * 2011-04-18 2013-10-01 Eisai R&D Man Co Ltd Agentes terapeuticos contra tumores.
EP2714937B1 (en) 2011-06-03 2018-11-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
RU2015115397A (ru) 2012-12-21 2017-01-25 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Аморфная форма производного хинолина и способ его получения
CN105264380B (zh) 2013-05-14 2017-09-05 卫材R&D管理有限公司 用于预测和评价子宫内膜癌受试者对乐伐替尼化合物响应性的生物标志
WO2014208774A1 (en) 2013-06-26 2014-12-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of eribulin and lenvatinib as combination therapy for treatment of cancer
LT3524595T (lt) 2014-08-28 2022-09-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Aukšto grynumo chinolino darinys ir jo gamybos būdas
US20180028662A1 (en) 2015-02-25 2018-02-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative
WO2016140717A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
EP3293177B1 (en) * 2015-04-07 2024-11-27 Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. Tyrosine kinase inhibitor and pharmaceutical composition comprising same
MX373231B (es) 2015-06-16 2020-05-08 Eisai R&D Man Co Ltd Agente anticancerigeno.
CN108135894B (zh) 2015-08-20 2021-02-19 卫材R&D管理有限公司 肿瘤治疗剂
JP6581320B2 (ja) 2017-02-08 2019-09-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療用医薬組成物
CN107115344B (zh) * 2017-03-23 2019-06-14 广东众生睿创生物科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂在制备用于预防和/或治疗纤维化疾病的药物中的用途
RU2019134940A (ru) 2017-05-16 2021-06-16 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Лечение гепатоцеллюлярной карциномы

Family Cites Families (236)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CU22545A1 (es) 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
JPS6328427Y2 (es) 1979-06-28 1988-08-01
JPS5944869U (ja) 1982-09-17 1984-03-24 近畿アルミニユ−ム工業株式会社 プレートの間隔修正工具を備えた蝶番
US4526988A (en) 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
EP0154434B1 (en) 1984-02-17 1993-01-27 Genentech, Inc. Human transforming growth factor and precursor or fragment thereof, cells, dna, vectors and methods for their production, compositions and products containing them, and related antibodies and diagnostic methods
US4582789A (en) 1984-03-21 1986-04-15 Cetus Corporation Process for labeling nucleic acids using psoralen derivatives
DE8411409U1 (de) 1984-04-11 1984-08-30 Dr.-Ing. Walter Frohn-Betriebe, 8000 München Entgasungsventil fuer lager- und/oder transportbehaelter
US4563417A (en) 1984-08-31 1986-01-07 Miles Laboratories, Inc. Nucleic acid hybridization assay employing antibodies to intercalation complexes
EP0183858B1 (de) 1984-11-22 1988-09-14 Holsten-Brauerei AG Bier und Verfahren zu dessen Herstellung
CA1264738A (en) 1984-12-04 1990-01-23 Eli Lilly And Company Treatment of tumors in mammals
JPS62168137A (ja) 1985-12-20 1987-07-24 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料およびその処理方法
CA1339136C (en) 1987-07-01 1997-07-29 Sailesh Amilal Varia Amorphous form of aztreonam
AU4128089A (en) 1988-09-15 1990-03-22 Rorer International (Overseas) Inc. Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US4983615A (en) 1989-06-28 1991-01-08 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders
US5180818A (en) 1990-03-21 1993-01-19 The University Of Colorado Foundation, Inc. Site specific cleavage of single-stranded dna
US5210015A (en) 1990-08-06 1993-05-11 Hoffman-La Roche Inc. Homogeneous assay system using the nuclease activity of a nucleic acid polymerase
EP0834575B1 (en) 1990-12-06 2001-11-28 Affymetrix, Inc. (a Delaware Corporation) Identification of nucleic acids in samples
GB9105677D0 (en) 1991-03-19 1991-05-01 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5367057A (en) 1991-04-02 1994-11-22 The Trustees Of Princeton University Tyrosine kinase receptor flk-2 and fragments thereof
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
EP0584222B1 (en) 1991-05-10 1997-10-08 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
JPH04341454A (ja) 1991-05-16 1992-11-27 Canon Inc シート収納装置
US5750376A (en) 1991-07-08 1998-05-12 Neurospheres Holdings Ltd. In vitro growth and proliferation of genetically modified multipotent neural stem cells and their progeny
EP0648264A4 (en) 1992-06-03 1997-10-01 Univ Case Western Reserve BANDAGE ALLOWING THE CONTINUOUS APPLICATION OF ORGANIC PRODUCTS.
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
JPH06153952A (ja) 1992-11-26 1994-06-03 Nobuaki Tamamaki 微量未知二重鎖ｄｎａ分子の増幅、標識を行うための前処理方法
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US6027880A (en) 1995-08-02 2000-02-22 Affymetrix, Inc. Arrays of nucleic acid probes and methods of using the same for detecting cystic fibrosis
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
JPH07176103A (ja) 1993-12-20 1995-07-14 Canon Inc 光磁気記録再生システムならびにこれに用いる磁気ヘッド及び光磁気記録媒体
GB9326136D0 (en) 1993-12-22 1994-02-23 Erba Carlo Spa Biologically active 3-substituted oxindole derivatives useful as anti-angiogenic agents
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US6811779B2 (en) 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
JP3660391B2 (ja) 1994-05-27 2005-06-15 株式会社東芝 半導体装置の製造方法
JPH0848078A (ja) 1994-08-05 1996-02-20 Nippon Paper Ind Co Ltd 感熱記録体
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
US5656454A (en) 1994-10-04 1997-08-12 President And Fellows Of Harvard College Endothelial cell-specific enhancer
JP3207058B2 (ja) 1994-11-07 2001-09-10 財団法人国際超電導産業技術研究センター 超電導体薄膜及びその製造方法
IL115256A0 (en) 1994-11-14 1995-12-31 Warner Lambert Co 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use
JPH08176138A (ja) 1994-12-19 1996-07-09 Mercian Corp イソクマリン誘導体
US5948438A (en) 1995-01-09 1999-09-07 Edward Mendell Co., Inc. Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity
US5658374A (en) 1995-02-28 1997-08-19 Buckman Laboratories International, Inc. Aqueous lecithin-based release aids and methods of using the same
US5624937A (en) 1995-03-02 1997-04-29 Eli Lilly And Company Chemical compounds as inhibitors of amyloid beta protein production
EP2295415A1 (en) 1995-03-30 2011-03-16 OSI Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
DK0831829T3 (da) 1995-06-07 2003-12-15 Pfizer Heterocykliske, ringkondenserede pyrimidinderivater
JPH0923885A (ja) 1995-07-12 1997-01-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 遺伝子発現ライブラリー及びその製造法
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9520822D0 (en) 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
US6346398B1 (en) 1995-10-26 2002-02-12 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for the treatment of diseases or conditions related to levels of vascular endothelial growth factor receptor
US6143764A (en) 1995-11-07 2000-11-07 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives inhibiting platelet-derived growth factor receptor autophosphorylation and pharmaceutical compositions containing the same
US5849759A (en) 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
JPH09234074A (ja) 1996-03-04 1997-09-09 Sumitomo Electric Ind Ltd アダプター二本鎖ｄｎａ及びそれを用いたｄｎａ増幅方法
AU2733997A (en) 1996-04-17 1997-11-07 Du Pont Pharmaceuticals Company N-(amidinophenyl)-n'-(subst.)-3h-2,4-benzodiazepin-3-one derivatives as factor xa inhibitors
US6057100A (en) 1996-06-07 2000-05-02 Eos Biotechnology, Inc. Oligonucleotide arrays
WO1998000134A1 (en) 1996-06-28 1998-01-08 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
BR9710362A (pt) 1996-07-13 1999-08-17 Glaxo Group Ltd Composto formula-ao farmaceutica utiliza-ao de um composto processos de tratamento de um ser humano ou animal sofrendo de uma mediada por atividade anormal de cinase de proteina tirosina e para a prepara-ao de um composto
EP0912559B1 (en) 1996-07-13 2002-11-06 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
IL128994A (en) 1996-09-25 2004-12-15 Zeneca Ltd History of quinoline and naphthyridine and their salts, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use as medicines
DE69722019T2 (de) 1996-09-30 2003-11-27 Nihon Nohyaku Co., Ltd. 1,2,3-thiadiazol-derivate und ihre salze, mittel zur kontrolle von krankheiten in landwirtschaft und gartenbau und eine methode zu ihrer anwendung
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
CN1237177A (zh) 1996-11-27 1999-12-01 辉瑞大药厂 稠合的二环嘧啶衍生物
AU6248798A (en) 1997-01-29 1998-08-18 Eli Lilly And Company Treatment for premenstrual dysphoric disorder
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
JP3040486U (ja) 1997-02-13 1997-08-19 有限会社ザップ フィッシングジャケット
WO1998037079A1 (en) 1997-02-19 1998-08-27 Berlex Laboratories, Inc. N-heterocyclic derivatives as nos inhibitors
US6090556A (en) 1997-04-07 2000-07-18 Japan Science & Technology Corporation Method for quantitatively determining the expression of a gene
AU7526798A (en) 1997-04-18 1998-11-27 Smithkline Beecham Plc Acetamide and urea derivatives, process for their preparation and their use in the treatment of cns disorders
EP1019040B1 (en) 1997-05-23 2004-09-29 Bayer Corporation Aryl ureas for the treatment of inflammatory or immunomodulatory diseases
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
AU8283898A (en) 1997-06-30 1999-01-25 University Of Maryland At Baltimore Heparin binding-epidermal growth factor in the diagnosis of interstitial cystitis
JP3765918B2 (ja) 1997-11-10 2006-04-12 パイオニア株式会社 発光ディスプレイ及びその駆動方法
JP4194678B2 (ja) 1997-11-28 2008-12-10 キリンファーマ株式会社 キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物
AU2198999A (en) 1997-12-22 1999-07-12 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
JP2001526222A (ja) 1997-12-22 2001-12-18 バイエル コーポレイション アリールおよびヘテロアリール置換複素環尿素を使用するｐ３８キナーゼ活性の阻害
NZ505843A (en) 1997-12-22 2003-06-30 Bayer Ag Diphenyl ureas compounds for treating cancer and raf kinase related diseases
JP4403482B2 (ja) 1997-12-22 2010-01-27 バイエル コーポレイション 置換複素環尿素合成のための中間体およびその製造方法
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
CN1310706A (zh) 1998-02-25 2001-08-29 遗传研究所有限公司 磷脂酶抑制剂
JPH11322596A (ja) 1998-05-12 1999-11-24 Shionogi & Co Ltd 白金錯体および環状リン酸エステルアミドを含有する抗癌剤
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
EA003786B1 (ru) 1998-11-19 2003-10-30 Варнер Ламберт Компани N-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-6-ил]акриламид - необратимый ингибитор тирозинкиназ
WO2000042012A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
ES2208261T3 (es) 1999-01-22 2004-06-16 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derivados de quinolina y derivados de quinazolina.
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
PL205557B1 (pl) 1999-02-10 2010-05-31 Astrazeneca Ab Pochodne indolu
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
JP2000328080A (ja) 1999-03-12 2000-11-28 Shin Etsu Chem Co Ltd シートベルト用低摩擦化処理剤
RS49836B (sr) 1999-03-31 2008-08-07 Pfizer Products Inc., Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
US6887468B1 (en) 1999-04-28 2005-05-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody kits for selectively inhibiting VEGF
AU4778500A (en) 1999-05-20 2000-12-12 Takeda Chemical Industries Ltd. Composition containing ascorbic acid salt
JP4304357B2 (ja) 1999-05-24 2009-07-29 独立行政法人理化学研究所 完全長ｃＤＮＡライブラリーの作成法
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
WO2001012600A1 (en) 1999-08-12 2001-02-22 Cor Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
AR025752A1 (es) 1999-09-28 2002-12-11 Bayer Corp Piridinas y piridacinas sustituidas con actividad de inhibicion de angiogenesis
US6762180B1 (en) 1999-10-13 2004-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
UA75054C2 (uk) 1999-10-13 2006-03-15 Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу
JP2001131071A (ja) 1999-10-29 2001-05-15 Meiji Seika Kaisha Ltd 非晶質および非晶質を含有する医薬組成物
WO2001032926A2 (en) 1999-11-01 2001-05-10 Curagen Corporation Differentially expressed genes involved in angiogenesis, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same
US20080241835A1 (en) 1999-11-01 2008-10-02 Genentech, Inc. Differentially expressed genes involved in angiogenesis, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same
WO2001036403A1 (en) 1999-11-16 2001-05-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Urea derivatives as anti-inflammatory agents
UA75055C2 (uk) 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
EP1255536B1 (en) 1999-12-22 2006-06-28 Sugen, Inc. Indolinone derivatives for modulation of c-kit tyrosine protein kinase
WO2001047890A1 (en) 1999-12-24 2001-07-05 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives and drugs containing the same
ES2238335T3 (es) 1999-12-24 2005-09-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derivados de purina condensados.
MY130363A (en) 2000-02-15 2007-06-29 Sugen Inc "pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors"
JP3657203B2 (ja) 2000-04-21 2005-06-08 エーザイ株式会社 銅クロロフィリン塩含有液剤組成物
EP1287029A2 (en) 2000-06-09 2003-03-05 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of colon cancer
AU2001277621A1 (en) 2000-08-09 2002-03-04 Astrazeneca Ab Antiangiogenic bicyclic derivatives
ATE419239T1 (de) 2000-10-20 2009-01-15 Eisai R&D Man Co Ltd Verfahren zur herstellung von 4-phenoxy chinolin derivaten
TWI283575B (en) 2000-10-31 2007-07-11 Eisai Co Ltd Medicinal compositions for concomitant use as anticancer agent
WO2002041882A2 (en) 2000-11-22 2002-05-30 Novartis Ag Combination comprising an agent decreasing vegf activity and an agent decreasing egf activity
JP2004517080A (ja) 2000-11-29 2004-06-10 グラクソ グループ リミテッド Ｔｉｅ−２および／またはｖｅｇｆｒ−２の阻害剤として有用なベンゾイミダゾール誘導体
US7101663B2 (en) 2001-03-02 2006-09-05 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education PCR method
EP1490362A2 (en) 2001-03-08 2004-12-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. (homo)piperazine substituted quinolines for inhibiting the phosphorylation of kinases
ATE406892T1 (de) 2001-04-06 2008-09-15 Wyeth Corp Antineoplastische kombinationspräparate enthaltend cci-779 (rapamycin derivat) zusammen mit gemcitabin oder fluoro-uracil
US20040171068A1 (en) 2001-04-19 2004-09-02 Juergen Wehland Method for producing stable, regeneratable antibody arrays
ES2256466T3 (es) 2001-04-27 2006-07-16 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derivado de quinolina que tienen grupo azolilo y derivados de quinazolina.
JP3602513B2 (ja) 2001-04-27 2004-12-15 麒麟麦酒株式会社 アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体
JP2003026576A (ja) 2001-05-09 2003-01-29 Eisai Co Ltd 味覚改善製剤
US6812341B1 (en) 2001-05-11 2004-11-02 Ambion, Inc. High efficiency mRNA isolation methods and compositions
MXPA03010401A (es) 2001-05-16 2004-03-09 Novartis Ag Combinacion que comprende n-[5-[4- (4-metil- piperazino-metil) -benzoilamido] -2-metilfenil] -4-(3-piridil)-2 -pirimidin-amina, y un agente quimioterapeutico.
AU2002303892A1 (en) 2001-05-30 2002-12-09 Jingrong Cui 5-aralkylsulfonyl-3- (pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
CA2454538A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives capable of inhibiting autophosphorylation of hepatocyte growth factor receptors, and pharmaceutical composition comprising the same
GB0117144D0 (en) 2001-07-13 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Process
US20030013208A1 (en) 2001-07-13 2003-01-16 Milagen, Inc. Information enhanced antibody arrays
GB0119467D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel compound
AU2002341621A1 (en) 2001-09-10 2003-03-24 Meso Scale Technologies, Llc Methods, reagents, kits and apparatus for protein function analysis
EP1427379B1 (en) 2001-09-20 2008-08-13 AB Science Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating interstitial cystitis
JP2005508336A (ja) 2001-09-27 2005-03-31 アラーガン、インコーポレイテッド キナーゼ阻害物質としての３−（アリールアミノ）メチレン−１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン類
EP1432422A2 (en) 2001-09-27 2004-06-30 Novartis AG Use of c-kit inhibitors for the treatment of myeloma
EP1435959A2 (en) 2001-10-09 2004-07-14 University of Cincinnati Inhibitors of the egf receptor for the treatment of thyroid cancer
EP1447405A4 (en) 2001-10-17 2005-01-12 Kirin Brewery CHINOLIN OR CHINAZOLINE DERIVATIVES THAT PREVENT THE AUTOPHOSPHORYLATION OF RECEPTORS FOR THE FIBROBLAST GROWTH FACTOR
US20040034832A1 (en) 2001-10-19 2004-02-19 Xerox Corporation Method and apparatus for foward annotating documents
AU2002359489B2 (en) 2001-11-27 2008-10-30 Wyeth Holdings Corporation 3-cyanoquinolines as inhibitors of EGF-R and Her2 kinases
GB0201508D0 (en) 2002-01-23 2002-03-13 Novartis Ag Organic compounds
JP4542783B2 (ja) 2002-03-05 2010-09-15 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スルホンアミド含有複素環化合物及び血管新生抑制剤とを組み合わせてなる抗腫瘍剤
AU2003226676A1 (en) 2002-03-20 2003-09-29 Dana-Farber Cancer Institute Inc. Methods and compositions for the identification, assessment, and therapy of small cell lung cancer
US6790852B2 (en) 2002-04-18 2004-09-14 Hoffmann-La Roche Inc. 2-(2,6-dichlorophenyl)-diarylimidazoles
US7598258B2 (en) 2002-05-01 2009-10-06 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of macrophage colony stimulating factor receptor
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
WO2004006862A2 (en) 2002-07-16 2004-01-22 Children's Medical Center Corporation A method for the modulation of angiogenesis
US7169936B2 (en) 2002-07-23 2007-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
US7252976B2 (en) 2002-08-28 2007-08-07 Board Of Regents The University Of Texas System Quantitative RT-PCR to AC133 to diagnose cancer and monitor angiogenic activity in a cell sample
CN100339376C (zh) 2002-08-30 2007-09-26 卫材R&D管理有限公司 含氮芳环衍生物
GB0223380D0 (en) 2002-10-09 2002-11-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
RU2005114018A (ru) 2002-10-09 2006-01-20 Козан Байосайенсиз, Инк. (Us) Эпотилон d+фторурацил/гемцитабин
JP4749660B2 (ja) 2002-10-16 2011-08-17 武田薬品工業株式会社 安定な固形製剤
EP1552833B1 (en) 2002-10-16 2016-12-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for producing an amorphous optically active isomer of lansoprazole
EP1566379A4 (en) 2002-10-29 2005-11-09 Kirin Brewery CHINOLINE DERIVATIVES AND CHINAZOLINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF FLT3 AUTOPHOSPHORYLATION AND THE MEDICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEREOF
DE10250711A1 (de) 2002-10-31 2004-05-19 Degussa Ag Pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen
WO2004041308A1 (en) 2002-11-06 2004-05-21 Cyclacel Limited Pharmaceutical composition comprising a cdk inhibitor and gemcitabine
GB0226434D0 (en) 2002-11-13 2002-12-18 Astrazeneca Ab Combination product
ITSV20020056A1 (it) 2002-11-14 2004-05-15 Alstom Transp Spa Dispositivo e metodo di verifica di motori software logici di comando di impianti ferroviari, in particolare di impianti di stazione
AR042042A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Sugen Inc Administracion combinada de una indolinona con un agente quimioterapeutico para trastornos de proliferacion celular
ES2387909T3 (es) 2003-01-14 2012-10-03 Cytokinetics, Inc. Compuestos, composiciones y procedimientos de tratamiento de la insuficiencia cardiaca
JP3581361B1 (ja) 2003-02-17 2004-10-27 株式会社脳機能研究所 脳活動測定装置
US7230098B2 (en) 2003-02-26 2007-06-12 Sugen, Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
ZA200507321B (en) 2003-03-05 2007-03-28 Celgene Corp Diphenylethylene compounds and uses thereof
EP1604665B1 (en) 2003-03-10 2011-05-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. C-kit kinase inhibitor
AU2004220156B2 (en) 2003-03-14 2007-04-19 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Monoclonal antibody and hybridoma producing the same
RU2366655C2 (ru) 2003-03-14 2009-09-10 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Азотсодержащие гетероциклические производные и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US20070117842A1 (en) 2003-04-22 2007-05-24 Itaru Arimoto Polymorph of 4-[3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6- quinolinecarboxamide and a process for the preparation of the same
EP1473043A1 (en) 2003-04-29 2004-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Pharmaceutical combination for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apotosis of myeloma cells, or angiogenesis
JP2005008534A (ja) 2003-06-17 2005-01-13 Soc De Conseils De Recherches & D'applications Scientifiques (Scras) 抗癌剤及び癌の治療方法
US20060167027A1 (en) 2003-07-10 2006-07-27 Wedge Stephen R Use of the quinazoline derivative zd6474 combined with platinum compounds and optionally ionising radiation in the treatment of diseases associated with angiogenesis and/or increased vascular permeability
US20070032521A1 (en) 2003-08-15 2007-02-08 Ab Science Use of c-kit inhibitors for treating type II diabetes
KR20060121818A (ko) 2003-08-21 2006-11-29 오에스아이 파마슈티컬스, 인코포레이티드 Ｎ-치환된 벤즈이미다졸릴 ｃ-ｋｉｔ 억제제
MXPA06002017A (es) 2003-08-21 2006-05-31 Osi Pharm Inc Pirazolil-amidil-bencimidazolilo n-sustituidos, ibnhibidores de c-kit.
US7485658B2 (en) 2003-08-21 2009-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl c-Kit inhibitors
US20080085902A1 (en) 2003-09-23 2008-04-10 Guido Bold Combination Of A Vegf Receptor Inhibitor Or With A Chemotherapeutic Agent
PT2213661E (pt) 2003-09-26 2011-12-15 Exelixis Inc Moduladores de c-met e métodos de uso
KR200340552Y1 (ko) 2003-10-08 2004-02-11 주식회사 엘지화학 창틀 내부에 블라인드 및 방범창 설치가 용이한 이중창틀
CN101337930B (zh) 2003-11-11 2010-09-08 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
EP1689376A2 (en) 2003-11-28 2006-08-16 Novartis AG Diaryl urea derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases
MXPA06006406A (es) 2003-12-05 2007-03-21 Adnexus Therapeutics Inc Inhibidores de receptores de factor de crecimiento endotelial vascular tipo 2.
CN101337933B (zh) 2003-12-25 2011-03-02 卫材R&D管理有限公司 喹啉羧酰胺的甲磺酸盐的结晶(a)及其制备方法
CN1906166A (zh) 2004-02-27 2007-01-31 卫材株式会社 新型吡啶衍生物及嘧啶衍生物(1)
KR20050091462A (ko) 2004-03-12 2005-09-15 한국과학기술연구원 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ｄｄｒ2 티로신키나아제 활성 저해제
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
CA2567836A1 (en) 2004-06-03 2005-12-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment with gemcitabine and an egfr-inhibitor
US7173031B2 (en) 2004-06-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
AU2005270068B2 (en) 2004-07-02 2012-04-19 Exelixis, Inc. C-Met modulators and method of use
WO2006030947A1 (ja) 2004-09-13 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
EP1797881B1 (en) 2004-09-17 2009-04-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Medicinal composition with improved stability and reduced gelation properties
JP2008514635A (ja) 2004-09-27 2008-05-08 コーザン バイオサイエンシス インコーポレイテッド 特異的キナーゼ阻害剤
WO2007040565A2 (en) 2004-11-22 2007-04-12 King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. Enhancing treatment of cancer and hif-1 mediated disoders with adenosine a3 receptor antagonists
EP1827434B1 (en) 2004-11-30 2014-01-15 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
CA2589274A1 (en) 2004-12-07 2006-06-15 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US20080286282A1 (en) 2005-02-28 2008-11-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel Use of Sulfonamide Compound in Combination with Angiogenesis Inhibitor
DE602006021401D1 (de) 2005-02-28 2011-06-01 Eisai R&D Man Co Ltd Neue kombinierte anwendung einer sulfonamid-verbindung zur behandlung von krebs
WO2006090931A1 (ja) 2005-02-28 2006-08-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド化合物の抗癌剤との新規併用
CA2606719C (en) * 2005-06-23 2010-08-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for producing the same
US7550483B2 (en) 2005-06-23 2009-06-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for preparing the same
JP2008546821A (ja) 2005-06-29 2008-12-25 ロゼリ、 パトリツィア Ｖｅｇｆ受容体を制御する化合物、およびその使用
US20080219977A1 (en) 2005-07-27 2008-09-11 Isaiah Josh Fidler Combinations Comprising Gemcitabine and Tyrosine Kinase Inhibitors for the Treatment of Pancreatic Cancer
WO2007015569A1 (ja) 2005-08-01 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
US9006240B2 (en) 2005-08-02 2015-04-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for assay on the effect of vascularization inhibitor
JP4077028B2 (ja) 2005-08-24 2008-04-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（３）
KR101353763B1 (ko) 2005-11-07 2014-01-21 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 ｃ―ｋｉｔ 키나아제 저해 물질의병용
WO2007061127A1 (ja) 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
BRPI0619424B1 (pt) 2005-12-05 2022-02-08 Pfizer Products Inc Uso de inibidores c-met/hgfrs para a fabricação de medicamentos
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
KR100728926B1 (ko) 2006-03-20 2007-06-15 삼성전자주식회사 3축 힌지 구조를 갖는 휴대용 전자기기
CA2652442C (en) 2006-05-18 2014-12-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
AU2007288793B2 (en) 2006-08-23 2012-04-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Salt of phenoxypyridine derivative or crystal thereof and process for producing the same
CN101511793B (zh) 2006-08-28 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂
US7790885B2 (en) 2006-08-31 2010-09-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for preparing phenoxypyridine derivatives
EP2116246A1 (en) 2007-01-19 2009-11-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of pancreatic cancer
US8962655B2 (en) 2007-01-29 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
AU2008217931A1 (en) 2007-02-23 2008-08-28 Eisai R & D Management Co., Ltd. Pyridine or pyrimidine derivative having excellent cell growth inhibition effect and excellent anti-tumor effect on cell strain having amplification of HGFR gene
KR20090115866A (ko) 2007-03-05 2009-11-09 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 의약 조성물
KR20090116794A (ko) 2007-03-05 2009-11-11 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 의약 조성물
PE20090368A1 (es) * 2007-06-19 2009-04-28 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos anti-igf
EP2218712B1 (en) 2007-11-09 2015-07-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
JP2009132660A (ja) * 2007-11-30 2009-06-18 Eisai R & D Management Co Ltd 食道癌治療用組成物
MX2010008187A (es) 2008-01-29 2010-08-10 Eisai R&D Man Co Ltd Uso combinado de inhibidor de angiogenesis y taxano.
CA2753844A1 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Vicus Therapeutics, Llc Compositions and methods for mucositis and oncology therapies
EP2288383A1 (en) 2008-05-14 2011-03-02 Amgen, Inc Combinations vegf(r) inhibitors and hepatocyte growth factor (c-met) inhibitors for the treatment of cancer
CA2771403C (en) 2009-08-19 2015-02-24 Eisai R&D Management Co. Ltd. Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition
CA2771606A1 (en) 2009-08-21 2011-02-24 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Methods of using cd44 fusion proteins to treat cancer
BR112013014708B1 (pt) 2011-02-28 2021-10-19 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou composição farmacêutica
US20120244209A1 (en) 2011-03-02 2012-09-27 Roth Jack A Tusc2 therapies
JP6322413B2 (ja) 2011-03-10 2018-05-09 プロヴェクタス ファーマテック，インク． 改善されたがん治療のための局所および全身性免疫修飾療法の組み合わせ

Also Published As

Publication number Publication date
CN102958523B (zh) 2014-11-19
EP2586443A4 (en) 2014-04-02
AU2011270165B2 (en) 2015-12-24
US20130123274A1 (en) 2013-05-16
KR20130088047A (ko) 2013-08-07
RU2012158142A (ru) 2014-07-27
US9012458B2 (en) 2015-04-21
WO2011162343A1 (ja) 2011-12-29
KR101677790B1 (ko) 2016-11-18
EP2586443A1 (en) 2013-05-01
AU2011270165A1 (en) 2013-01-10
JPWO2011162343A1 (ja) 2013-08-22
CN102958523A (zh) 2013-03-06
CA2802644C (en) 2017-02-21
JP5898074B2 (ja) 2016-04-06
RU2560683C2 (ru) 2015-08-20
EP2586443B1 (en) 2016-03-16
ES2573515T3 (es) 2016-06-08
BR112012032462A2 (pt) 2016-11-08
IL223695A (en) 2017-05-29
CA2802644A1 (en) 2011-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2011270165B2 (en) Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
EP2700403B1 (en) Therapeutic agent for tumor
US20120077837A1 (en) Anti-tumor agent
TW202133856A (zh) 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
CN106928229B (zh) 色胺酮及其衍生物在制备hIDO2抑制剂中的用途
RU2491938C2 (ru) Производное изоксазола для лечения рака
WO2022028615A1 (zh) 治疗肿瘤的方法
CN115403583B (zh) 一种靶向降解fak蛋白的化合物及其用途
CN106928230B (zh) N-芳基、苄基色胺酮及其衍生物在制备hIDO2抑制剂中的用途
JP2025535140A (ja) ジベンゾオキサゼピノンを使用した、免疫細胞活性化を増大させる、および／またはがんを治療する方法
JP5794873B2 (ja) 抗腫瘍剤
EP3804757A1 (en) Treatment agent for diffuse gastric cancer
JP2015163591A (ja) 抗癌剤の併用による癌治療方法

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration