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MX2012008904A - Inhibidores de amida hidrolasa de acido graso. - Google Patents

Inhibidores de amida hidrolasa de acido graso.

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MX2012008904A
MX2012008904A MX2012008904A MX2012008904A MX2012008904A MX 2012008904 A MX2012008904 A MX 2012008904A MX 2012008904 A MX2012008904 A MX 2012008904A MX 2012008904 A MX2012008904 A MX 2012008904A MX 2012008904 A MX2012008904 A MX 2012008904A
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MX
Mexico
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compound
solid form
pain
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crystalline
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MX2012008904A
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English (en)
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MX336742B (es
Inventor
Lin-Chen Yu
Louis Grenier
Michael J Grogan
Brian C Austad
Theodore A Martinot
Tao Liu
Ching Kam Lo
Original Assignee
Infinity Pharmaceuticals Inc
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Filing date
Publication date
Application filed by Infinity Pharmaceuticals Inc filed Critical Infinity Pharmaceuticals Inc
Publication of MX2012008904A publication Critical patent/MX2012008904A/es
Publication of MX336742B publication Critical patent/MX336742B/es

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Abstract

La presente invención proporciona inhibidores de amida hidrolasa de ácido graso, formás sólidas de los mismos, comparaciones de los mismos y métodos para hacer y utilizar los mismos.

Description

INHIBIDORES DE AMIDA HIDROLASA DE ÁCIDO GRASO REFERENCIA CRUZADA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama la prioridad para la Solicitud Provisional Estadounidense No. 61/301,181, presentada el 3 de febrero de 2010, y la Solicitud Provisional Estadounidense No. 61/412/734, presentada el 11 de noviembre de 2010, la totalidad de las cuales se incorporan en la presente para referencia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La amida hidrolasa de ácido graso (FAAH) , también referida como oleamxda hidrolasa y anandamida amidohidrolasa, es una proteína de membrana integral responsable de la hidrólisis de diversos endógenos importantes que neuromodulan amidas de ácido graso (FAAs), que incluyen anadamida, oleoiletanolamida y palmitoiletanolamida, y se encuentran implicadas íntimamente en su regulación. Debido a que estas FAAs interactúan con receptores canabinoides y vaniloides, son referidos a menudo como "endocanabinoides" o "endovaniloides " . El interés inicial de esta área se enfoca en el desarrollo de inhibidores de FAAH para aumentar la acción de FAAs y reducir el dolor. Otra investigación encontró que los inhibidores de FAAH, a través de interacciones de la FAComo Con receptores extracelulares e intracelulares únicos, pueden utilizarse para tratar una variedad de padecimientos que incluyen pero no se limitan a, inflamación, trastornos metabólicos (por ejemplo, padecimientos relacionados con la obesidad y padecimientos por desgaste tales como caquexias y anorexia) , trastornos del sistema nervioso central (por ejemplo, trastornos asociados con neurotoxicidad y/o neurotrauma, apoplejía, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, trastornos de movimiento tales como trastornos de los ganglios básales, esclerosis lateral amilotrópica, Enfermedad de Alzheimer, epilepsia, trastornos mentales tales como ansiedad, depresión, trastornos del aprendizaje y Esquizofrenia, trastornos del sueño tales como insomnio, náusea y/o vómito, y adicción a fármacos), trastornos cardíacos (por ejemplo, hipertensión, choque circulatorio, lesión por reperfusión del miocardio y aterosclerosis ) y glaucoma (Pacher et al., "The Endocannabinoid System as an Emerging Target of Pharmacotherapy" Pharmacological Reviews ( 2006 ) 58 : 3 89 - 462 ; Pillarisetti et al., "Pain and Beyond: Fatty Acid Amides and Fatty Acid Amide Hidrolase Inhibítors in Cardiovascular and Metabolic Diseases" Drug Discovery Today ( 2009 ) 597 : 1- 14 ) .
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN El Compuesto 1 es un inhibidor de FAAH potente y es por lo tanto útil para tratar padecimientos mediados por FAAH.
Se proporciona en la presente, entre otras cosas, el Compuesto 1 cristalino, sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos y/o anhídridos de los mismos, métodos mejorados para elaborar el Compuesto 1, composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto 1 y/o anhídridos de los mismos, y métodos para utilizar el mismo en el tratamiento de padecimientos mediados por FAAH. Tales modalidades y otras se describen en la presente.
Por ejemplo, en un aspecto, se proporciona el Compuesto 1 cristalino, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos .
En ciertas modalidades, el Compuesto 1 cristalino se encuentra sustancialmente libre de cualquiera de los siguientes compuestos: IMP-1 IMP-2 IMP-3 IMP-4 En ciertas modalidades, el Compuesto 1 cristalino se encuentra sustancialmente libre del Compuesto 1 amorfo.
En ciertas modalidades, el Compuesto 1 cristalino se encuentra sustancialmente libre de otras formas Cristalinas del Compuesto 1.
En ciertas modalidades, el Compuesto 1 cristalino se encuentra sustancialmente libre de uno o más anhídridos del Compuesto 1.
En ciertas modalidades, uno o más anhídridos se seleccionan del Compuesto 2 : o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos .
En ciertas modalidades, el Compuesto 1 cristalino es puro y aislado.
En ciertas modalidades, el Compuesto 1 cristalino es la Forma A que tiene por lo menos una de las siguientes características : (i) una o más temperaturas de transición seleccionadas de alrededor de 128 ± 5°C y alrededor de 244 ± 2°C como se determina por la Calorimetría Diferencial por Barrido (DSC) ; (ii) uno o más picos en un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) se selecciona de 9.68 ± 0.10, 17.26 + 0.10, 21.60 ± 0.10, 24.68 ± 0.10, 25.48 ± 0.10, 27.73 ± 0.10 y 29.08 ± 0.10 ? 2T (grados); (iii) un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) sustancialmente similar a aquel representado en la Figura 1, 19A, 22, ó 23; y/o (iv) una exploración por Calorimetría Diferencial por Barrido (DSC) sustancialmente similar a aquella representada en la Figura 2.
En otro aspecto, también se proporciona un anhídrido del Compuesto 1, también referido en la presente como Compuesto 2: o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos .
En ciertas modalidades, el Compuesto 2 se proporciona como Compuesto 2 Cristalino, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En ciertas modalidades, el Compuesto 2 Cristalino se encuentra sustancialmente libre de cualquiera de los siguientes compuestos: IMP-1 IMP-2 IMP-4 En ciertas modalidades, el Compuesto 2 cristalino se encuentra sustancialmente libre del Compuesto 2 amorfo.
En ciertas modalidades, el Compuesto 2 cristalino se encuentra sustancialmente libre de otras formas Cristalinas del Compuesto 2.
En ciertas modalidades, el Compuesto 2 cristalino se encuentra sustancialmente libre del Compuesto 1 u otros anhídridos de los mismos .
En ciertas modalidades, el Compuesto 2 cristalino es puro y aislado.
En ciertas modalidades, el Compuesto 2 cristalino es la Forma I que tiene por lo menos una de las siguientes características : (i) una o más temperaturas de transición seleccionadas de alrededor de 112 ± 5°C y alrededor de 241 ± 2°C como se determina por Calorimetría Diferencial por Barrido (DSC) ; (ii) uno o más picos en un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) se selecciona de 6.32 ± 0.10, 12.69 ± 0.10, 17.69 ± 0.10, y 26.77 ± 0.10; (iii) un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) sustancialmente similar a aquel representado en la Figura 8, 28, o 29; y/o (iv) una exploración por la Calorimetría Diferencial por Barrido (DSC) sustancialmente similar a aquella representada en la Figura 18.
En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 1 cristalino: 1 o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable .
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica además comprende el Compuesto 2 cristalino: o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo .
En aún otro aspecto, se proporciona un método para preparar el Compuesto 1: 1 o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; que comprende las etapas de : (a) acoplar un compuesto de la fórmula E-1: E-1 en donde : LG1 y LG2 se seleccionan independientemente de un halógeno o sulfonato; con un compuesto de la fórmula E-2: E-2 en donde cada uno de R1 y R2 es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo de alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6/ arilo de C6-i2 o heteroarilo de C6-i2, o R1 y R2 se unen para formar un anillo de 5-8 miembros; para proporcionar un compuesto de la fórmula E-3 : E-3 en donde : LG2 se selecciona de un halógeno o sulfonato; y (b) hacer reaccionar E-3 con un reactivo de boronación y un reactivo de metal para proporcionar el Compuesto 1.
En ciertas modalidades, el método además comprende cristalizar el Compuesto 1 de la etapa (b) para proporcionar el Compuesto 1 cristalino.
En ciertas modalidades, la etapa de cristalización comprende cristalizar el Compuesto 1 a partir de una solución que comprende agua, un solvente polar-apolar o una mezcla de los mismos .
En ciertas modalidades, la etapa de cristalización comprende cristalizar el Compuesto 1 a partir de una mezcla de agua y acetona.
En ciertas modalidades, el Compuesto 1 cristalino se lava además con una solución apolar.
En ciertas modalidades, la solución apolar comprende hexanos, heptanos o una mezcla de los mismos.
En ciertas modalidades, E-l es E-lb: E-1 b En ciertas modalidades, E-2 es E-2a: E-2a En ciertas modalidades, E-3 es E-3a: En ciertas modalidades, la tapa de acoplamiento comprende un catalizador de paladio.
En ciertas modalidades, el catalizador de paladio se seleccionan de Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(dppf) 2C12, y PdCl2(PPh3)2.
En ciertas modalidades, la tapa de acoplamiento comprende una base. En ciertas modalidades, la base se selecciona de trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de cesio, acetato de potasio, acetato de sodio, fosfato de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de magnesio.
En ciertas modalidades, el reactivo de boronación es un éster de boronato . En ciertas modalidades, el éster de boronato se selecciona de borato de trimetilo, borato de trietilo, borato de tial-lilo, borato de triisopropilo, borato de tributilo, borato de tri-ter-butilo , borato de tripentilo, borato de trihexilo, borato de tritolilo, borato de tribencilo, borato de trifenilo, borato de trimetileno, borato de trietanolamina, borato de trimetal-lilo, 2-metoxi-4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolano, 2-metoxi- , 4,6-trimetil-1, 3 , 2-dioxaborinano, 2-isopropoxi- , 4,5,5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolano, 2-isopropoxi-4 , 4 , 6-trimetil-1, 3, 2-dioxaborinano, 2- ( 2-dimetilaminoetoxi ) -4-metil-l , 3 , 2-dioxaborinano, 2-butoxi-4 , 4 , 6-trimetil-l , 3 , 2-dioxaborinano, borato de tris (2 , 2 , 2-trifluoroetilo) , borato de tris (1-isopropil-2-metilpropilo) , y 2 , 2 ' - (2-metil-2 , 4-pentandiildioxi )bis (4,4, 6-trimetil-l , 3 , 2-dioxaborinano) .
En ciertas modalidades, el reactivo de metal es un reactivo de alquil-litio. En ciertas modalidades, el reactivo de alquil-litio es n-butil-litio o hexil-litio. En ciertas modalidades, el reactivo de metal es un haluro de alquilmagnesio . En ciertas modalidades, el haluro de alquilmagnesio es bromuro de metilmagnesio .
En ciertas modalidades, la etapa (b) del método además comprende las etapas de deshidratacion del Compuesto 1 para proporcionar un anhídrido del Compuesto 1 seguido por hidrólisis del anhídrido del Compuesto 1 para proporcionar el Compuesto 1. En ciertas modalidades, la etapa de deshidratacion se realiza in siCu (es decir, el Compuesto 1 no se aisla) . En ciertas modalidades, la etapa de hidrólisis se realiza mediante la adición de agua en el anhídrido del Compuesto 1.
En ciertas modalidades, el anhídrido del Compuesto 1 es el Compuesto 2 : o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo .
En ciertas modalidades, este método proporciona el Compuesto 1 cristalino, puro y aislado. En ciertas modalidades, estas etapas adicionales (es decir, deshidratación seguida por hidrólisis) proporciona el Compuesto 1 cristalino, puro y aislado.
En aún otro aspecto, se proporciona un método para tratar un padecimiento mediado por FAAH que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto 1 cristalino, como se define en la presente.
En ciertas modalidades, el padecimiento mediado por FAAH se selecciona de un padecimiento doloroso, un padecimiento inflamatorio, un trastorno inmune, un trastorno del sistema nervioso central, un trastorno metabólico, un trastorno cardiaco y glaucoma.
En ciertas modalidades, el padecimiento mediado por FAAH es un padecimiento doloroso seleccionado de dolor neuropático, dolor central, dolor por desaferenciación, dolor crónico, dolor post-operatorio, dolor pre-operativo, dolor nociceptivo, dolor agudo, dolor no inflamatorio, dolor inflamatorio, dolor asociado con cáncer, dolor por herida, dolor por quemadura, dolor asociado con procedimientos médicos, dolor causado por prurito, síndrome de vejiga dolorosa, dolor asociado con trastorno disfórico premenstrual, dolor asociado con síndrome premenstrual, dolor asociado con síndrome de fatiga crónica, dolor asociado con labor de parto prematuro, dolor asociado con síndrome de abstinencia de adición a fármacos, dolor en las articulaciones, dolor artrítico, dolor lumbosacro, dolor músculo-esquelético, dolor de cabeza, migraña, dolor muscular, dolor de la espalda inferior, dolor del cuello, dolor de muelas/maxilofacial y dolor visceral.
En ciertas modalidades, el padecimiento mediado por FAAH es un padecimiento inflamatorio o un trastorno inmune.
En ciertas modalidades, el padecimiento inflamatorio o trastorno inmune es un trastorno gastrointestinal .
En ciertas modalidades, el padecimiento inflamatorio o trastorno inmune es un padecimiento de la piel .
En ciertas modalidades, el padecimiento mediado por FAAH es un trastorno del sistema nervioso central seleccionado de neurotoxicidad y/o neurotrauma, apople ía, escleroses múltiple, lesión de la médula espinal, epilepsia, un trastorno mental, un padecimiento de sueño, un trastorno de movimiento, náusea y/o vómito, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer y adicción a fármacos.
En ciertas modalidades, el padecimiento mediado por FAAH es un trastorno metabólico seleccionado de un padecimiento de desgaste o un padecimiento relacionado con la obesidad o complicaciones de los mismos.
En ciertas modalidades, el padecimiento mediado por FAAH es un trastorno cardiaco seleccionado de hipertensión, choque circulatorio, lesión por reperfusión del miocardio y aterosclerosis .
En ciertas modalidades, el padecimiento mediado por FAAH es glaucoma.
En aún otro aspecto, se proporciona un compuesto de la fórmula: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra un Patrón de Difracción de rayos X de la Forma A del Compuesto 1.
La Figura 2 muestra una traza de Calorimetría Diferencial por Barrido (DSC) de la Forma A del Compuesto 1.
La Figura 3 muestra una sobreposición de un cromatograma múltiple de la reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki en ocho diferentes solventes. El pico de 5 minutos es el material de partida. El pico de 6 minutos es el producto .
La Figura 4 muestra una sobreposición de cromatograma múltiple de la clasificación base inicial para el acoplamiento cruzado de Suzuki . Para todos los experimentos, 3 equivalentes de base se agregaron en relación con el material de partida de trihaluro limitante.
La Figura 5 muestra una sobreposición de cromatograma múltiple de la clasificación de base orgánica para el acoplamiento cruzado de Suzuki . Todas las reacciones se realizaron utilizando 1-PrOH como el único solvente. El catalizador, a menos que se observe de otra forma, fue PdCl2 (PPh3 ) 2. A menos que se observe de otra forma, se utilizaron 3 equivalentes de base en cada experimento.
La Figura 6 muestra la sobreposición de cromatograma múltiple de la clasificación de catalizador para el acoplamiento cruzado de Suzuki, (a) Pd(PPh3) 4/K2C03; (b) Pd(OAc)2/PPh3; (c) Pd(OAc)2; (d) Pd2 (dba) 3/PPh3 ; (e) Pd2(dba)3; (f) Pd(dppf ) 2C12; (g) Pd(PPh3) . (dba = dibencilidenacetona; dppf = (difenilfosforil ) ferroceno) . Todas las reacciones, excepto para (a) , utilizar un NaHC03 como la base. El solvente para todas las reacciones fue 1-PrOH/agua. 3% en moles de Pd se utilizaron para todas las reacciones excepto para (b) y (d) .
La Figura 7 representa las impurezas generadas durante la síntesis del Compuesto 1.
La Figura 8 representa el patrón de XRPD del lote representativo de la Forma I del Compuesto 1 anhidro (por ejemplo, Forma I del Compuesto 2) .
La Figura 9 muestra una comparación del Compuesto 1 aislado de 1) n-heptano (a; 20 X de aumento); y 2) acetona/agua (b; 10 X de aumento) con una pausa después de la nucleacion para permitir el crecimiento de cristales.
La Figura 10 muestra una comparación de los tiempos de retención de HPLC para (a) la impureza sintetizada contra (b) la impureza aislada de IMP4.
La Figura 11 muestra una comparación del espectro de UV del IMP4 aislado (inferior) y sintético (superior) .
La Figura 12 muestra una comparación de espectro de masa del IMP4 aislado (inferior) y sintético (superior) .
La Figura 13 muestra una comparación del espectro de NMR completo del IMP4 aislado (inferior) y sintético (superior) (400 MHz en acetona-d6) .
La Figura 14 muestra una comparación de la región aromática de espectro de NMR del IMP4 aislado (inferior) y sintético (superior) (400 MHz en acetona-d6) .
La Figura 15 muestra una reacción de IPC típica para la conversión de E-3a al Compuesto 1 (reacción completa) .
La Figura 16 muestra una reacción de IPC típica (14 horas) para la formación de E-3a (reacción completa) .
La Figura 17 muestra un IPC típico para la conversión de E-3a al Compuesto 1/Compuesto 1 anhidro (por ejemplo, Compuesto 2) (reacción completa) .
La Figura 18 muestra una traza de Calorimetría Diferencial por Barrido (DSC) de la Forma I del Compuesto 2.
Las Figuras 19A-D muestran una superposición de XRPD de la Forma A y el Material B del Compuesto 1. La Figura 19A es un patrón de XEPD ejemplar de la Forma A de la forma cristalina. La Figura 19B es un patrón de XEPD ejemplar del Material B de la forma cristalina. La Figuras 19C-D son patrones de XEPD ejemplares para una mezcla de la Forma A y el Material B de formas cristalinas.
La Figura 20 muestra un dibujo de ORTEP del Compuesto 1.
La Figura 21 muestra el enlace de hidrógeno en el Compuesto 1.
La Figura 22 muestra un patrón de XRPD calculado de la Forma A del Compuesto 1.
La Figura 23 muestra un patrón de XRPD experimental de la Forma A del Compuesto 1.
La Figura 24 muestra un diagrama de empaque de un Compuesto 1 cristalino visto por debajo del eje a cristalográfico.
La Figura 25 muestra un diagrama de empaque de un Compuesto 1 cristalino visto por debajo del eje b cristalográfico .
La Figura 26 muestra un diagrama de empaque de un Compuesto 1 cristalino visto por debajo del eje c cristalográfico .
La Figura 27 muestra una comparación del patrón de XRPD calculado con el patrón experimental de la Forma A del Compuesto 1.
La Figura 28 muestra un patrón de XRPD Panalytical de la Forma I del Compuesto 2.
La Figura 29 muestra un patrón de XRPD de la Forma I del Compuesto 2.
La Figura 30 muestra un NMR de protón del Compuesto 2 cristalino.
La Figura 31 muestra un patrón de XRPD de la Forma Al del Compuesto 1.
La Figura 32 muestra un patrón de XRPD del Material B del Compuesto 1.
La Figura 33 muestra un patrón de XRPD de una mezcla que comprende Material B del Compuesto 1 y un segundo componente .
La Figura 34 muestra una sobreposición de DSC y TGA del Material B del Compuesto 1.
La Figura 35 muestra un patrón de XRPD del Material B del Compuesto 1.
NÚMEROS DE IDENTIFICACIÓN DE SECUENCIA SEQ ID NO. 1: Secuencia de aminoácido de FAAH de Homo sapiens MVQYELWAALPGASGVALACCFVAAAVALRWSGRRTARGAWRARQRQRAGLE M DRAAQRFRLQNPDLDSEALLALPLPQLVQKLHSRELAPEAVLFTYVGKA EV KGTNC VTSYLADCETQLSQAPRQGLLYGVPVSLKECFTYKGQDSTLGLSLNEGVPAECDSVWH VLKLQGAVPFVHTNVPQSMFSYDCSNPLFGQTVNP KSSKSPGGSSGGEGALIGSGGSP LGLGTDIGGSIRFPSSFCGICGLKPTGNRLSKSGLKGCVYGQEAVRLSVGPMARDVESLA LCLRALLCEDMFRLDPTVPPLPFREEVYTSSQPLRVGYYETDNYTMPSPAMRRAVLETK QSLEAAGHTLVPFLPSNIPHALETLSTGGLFSDGGHTFLQNFKGDFVDPCLGDLVSILKLP QWLKGLLAFLVKPLLPRLSAFLSMMKSRSAGKLWELQHEIEVYRKTVIAQWRALDLDV VLTPMLAPALDLNAPGRATGAVSYTMLY CLDFPAGWPVTTVTAEDEAQMEHYRGY FGDIWDKMLQKGMKKSVGLPVAVQCVALPWQEELCLRFMREVERLMTPEKQSS DEFINICIONES Definiciones Químicas Las definiciones de los grupos funcionales específicos y términos químicos se describen en más detalle en lo siguiente. Para propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Manual de Química y Física, 75ava. Ed. , dentro de la cubierta y grupos funcionales específicos se describen generalmente como se describe en la presente. Adicionalmente, los principios generales de la química orgánica, así como también las porciones funcionales específicas y reactividad, se describen en Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5a Edición, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a Edición, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
El término "alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a radicales hidrocarburo opcionalmente sustituidos de cadena lineal o ramificada saturada, derivados de una porción alifática que contiene entre uno y seis átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de Ci-ß) mediante la remoción de un átomo de hidrógeno simple. En algunas modalidades, el grupo alquilo empleado en la invención contiene 1-5 átomos de carbono. En otra modalidad, el grupo alquilo empleado contiene 1-4 átomos de carbono. En aún otras modalidades, el grupo alquilo contiene 1-3 átomos de carbono. En aún otras modalidades, el grupo alquilo contiene 1-2 carbonos. Ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, sec-pentilo, iso-pentilo, tert-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, sec-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-decilo, n-undecilo, dodecilo, y similares.
El término "alquenilo", como se utiliza en la presente, indica un grupo monovalente derivado de una porción alifática opcionalmente sustituida de cadena lineal o ramificada que tiene por lo menos un doble enlace de carbono-carbono mediante la remoción de un átomo de hidrógeno simple. En ciertas modalidades, el grupo alquenilo empleado en la invención contiene 2-6 átomos de carbono (por ejemplo, alquenilo de C2-s) . En ciertas modalidades, el grupo alquenilo empleado en la invención contiene 2-5 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquenilo empleado en la invención contiene 2-4 átomos de carbono. En otra modalidad, el grupo alquenilo empleado contiene 2-3 átomos de carbono. Los grupos alquenilo incluyen, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, l-metil-2-buten-l-ilo, y similares.
El término "alquinilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo monovalente derivado de una porción alifática opcionalmente sustituida de cadena lineal o ramificada que tiene por lo menos triple enlace de carbono-carbono mediante la remoción de un átomo de hidrógeno simple. En ciertas modalidades, el grupo alquinilo empleado en la invención contiene 2-6 átomos de carbono (por ejemplo, alquinilo de C2-6 ) · En ciertas modalidades, el grupo alquinilo empleado en la invención contiene 2-5 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquinilo empleado en la invención contiene 2-4 átomos de carbono. En otra modalidad, el grupo alquinilo empleado contiene 2-3 átomos de carbono. Los grupos alquinilo representativos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 2-propinilo (propargilo) , 1-propinilo, y similares .
El término "arilo" se utiliza solo o como parte de una porción mayor como en "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo" , se refiere a sistemas en el anillo opcionalmente sustituidos monocíclicos y bicíclicos que tienen un total de cinco a doce miembros en el anillo, en donde por lo menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene tres a siete miembros en el anillo. En algunas modalidades, "arilo" se refiere a un sistema en el anillo opcionalmente sustituido monocíclico y biciclico que tiene un total de seis a doce miembros en el anillo (por ejemplo, arilo de C6-i2) , en donde por lo menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene tres a siete miembros en el anillo. El término "arilo" puede utilizarse intercambiablemente con el término "anillo arilo" . En ciertas modalidades de la presente invención, "arilo" se refiere a un sistema del anillo aromático que incluye, pero no se limita a, fenilo, bifenilo, naftilo, antracilo y similares, que puede soportar uno o más sustituyentes . También se incluye dentro del alcance del término "arilo", como se usa en la presente, un grupo en el cual un anillo aromático se fusiona con uno o más anillos no aromáticos, tales como indanilo, ftalimidilo, naftimidilo, fenantriidinilo , o tetrahidronaftilo, y similares.
El término "heteroarilo" se utiliza solo o como parte de una porción mayor, por ejemplo, "heteroaralquilo" , o "heteroaralcoxi" , se refiere a grupos opcionalmente sustituidos que tiene 5 a 10 átomos en el anillo, de preferencia 5, 6, o 9 átomos en el anillo; que tienen 6, 10, o 14p electrones compartidos en una disposición cíclica; y que tienen, además de los átomos de carbono, de uno a cinco heteroátomos . En algunas modalidades, el término "heteroarilo" se refiere a los grupos opcionalmente sustituidos como se define en lo anterior que tiene 6 a 10 átomos en el anillo (por ejemplo, heteroarilo de C6-i2) · El término "heteroátomo" se refiere a nitrógeno, oxígeno, o azufre, e incluye cualquier forma oxidizada de nitrógeno o azufre, y cualquier forma cuaternizada de un nitrógeno básico. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo , y pteridinilo. Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", como se utiliza en la presente, también incluyen grupos en los cuales un anillo heteroaromático se fusiona a uno o más de los anillos arilo, cicloalifático, o heterociclilo, en donde el radical o punto de unión se encuentra en el anillo heteroaromático. Los ejemplos no limitantes incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo , indazolilo, benzimidazolilo , benztiazolilo , quinolilo, isoquinolilo , cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenozinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo , tetrahidroquinolinilo , tetrahidroisoquinolinilo, y pirido [2 , 3-b] -1 , 4-oxazin-3 (4H) -ona. Un grupo heteroarilo puede ser mono- o bicíclico. El término "heteroarilo" puede utilizarse intercambiablemente con los términos "anillo heteroarilo", "grupo heteroarilo", o "heteroaromático", cualquiera de cuyos términos incluye anillos que son opcionalmente sustituidos. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heteroarilo, en donde las porciones alquilo y heteroarilo independientemente se sustituyen opcionalmente .
Como se describe en la presente, los compuestos de la invención pueden contener porciones "opcionalmente sustituidas". En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, significa que uno o más hidrógenos de la porción designada se reemplazan con un sustituyente adecuado. A menos que se indique de otra forma, un grupo "opcionalmente sustituido" puede tener un sustituyente adecuado en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede sustituirse con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente puede ser ya sea el mismo o diferente en cada posición. Las combinaciones de los sustituyentes contemplados por esta invención preferiblemente son aquellos que resultan en la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección y, en ciertas modalidades, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos descritos en la presente.
Los sustituyentes monovalentes adecuados o un átomo de carbono sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" son independientemente halógeno; -(CH2)0-4R°; - (CH2) 0-4OR0 ; -0- (CH2)o-4C(0)OR0; - (CH2 ) 0-4CH (0R° ) 2 ; - (CH2 ) 0-4SR0 ; -(CH2)0-4P , los cuales pueden sustituirse con R°; - (CH2 ) 0-4O (CH2) 0-iPh los cuales pueden sustituirse con R° ; -CH=CHPh, los cuales pueden sustituirse con R° ; -N02; -CN; -N3 ; - (CH2) 0-4 (R° ) 2 ; -(CH2)o-4N(R0)C(0)R°; -N (R° ) C (S ) R° ; - (CH2 ) 0-4N (R° ) C (0) NR°2 ; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)o-4( °)C(0)OR°; -N (R°)N(R°)C(0)Ro; -N(R°)N(R°)C (0)NR°2; -N (R° ) N (R° ) C (0) 0R° ; - (CH2 ) 0-4C (0) R° -C(S)R°; -(CH2)o-4C(0)0°; - (CH2 ) 0-4C (0) SR° ; - (CH2 ) 0-4C (0) 0SiR°3 ; - (CH2)o-4OC(0)R°; -0C (0) (CH2) 0-4SR- , SC(S)SR°; - (CH2) 0-4SC (0) R° ; - (CH2)o-4C(0)NR02; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, - (CH2)o-4OC(0)NR°2; -C (0) N (0R° ) R° ; -C (0) C (0) R° ; -C (0) CH2C (0)'R° ; -C(N0R°)R°; - (CH2)o-4SSR°; - (CH2 ) 0-4S (O) 2R° ; - (CH2) 0-4S (0) 20R° ; -(CH2)o-4OS(0)2R°; -S(0)2NR°2; - (CH2 ) 0-4S (0) R° ; -N (R° ) S (0) 2NR°2; -N(R°)S(0)2R°; -N(0R°)R°; -C(NH)NR°2; -P(0)2R°; -P(0)R°2; -0P(0)R°2; -OP(0) (OR°)2; SiR°3; -(alquileno lineal o ramificado de C1-4) 0-N (R° ) 2; o -(alquileno lineal o ramificado de C1-4 ) C (0) 0-N (R° ) 2 , en donde cada R° puede sustituirse como se define en lo siguiente y es independientemente hidrógeno, un anillo alifático de Ci-6, -CH2Ph, -O (CH2) o-iPh, o uno de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado, o arilo que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o no obstante la definición anterior, dos ocurrencias independientes de R°, tomadas juntas con su o sus átomos de intervención, forman un anillo de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o arilo mono- o bicíclico que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, que pueden sustituirse como se define en lo anterior.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en R° (o el anillo formado al tomar dos ocurrencias independientes de R° junto con sus átomos de intervención) , son independientemente halógeno, -CH2)o-2R*/ -(haloR*), -(CH2)0-2OH, -(CH2)o-20R\ - (CH2)0-2CH(O*)2; -0(haloR*), -CN, -N3 , -(CH2)o-2C(0)R', -(CH2)O-2C(0)OH, -(CH2)o_2C(0)OR\ -(CH2)o-2SR\ -(CH2)0-2SH, - (CH2) o-2NH2, - (CH2 ) 0-2NHRe, - (CH2 ) 0-2NR*2 , -N02 , -SiR*3, -OSiR*3, -C(0)SRe, -(alquileno lineal o ramificado Ci-4) C (O) OR*, o -SSR* en donde cada R* es sin sustituir o se precedieron por "halo" es sustituida solamente por uno o más halógenos, y es independientemente seleccionada del anillo alifático C1-4, -CH2Ph, -O (CH2 ) 0-iPh, o uno de 5-6 miembros saturados, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbón saturado de R° incluye =0 e =S.
Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de un grupo "opcionalmente sustituido" incluye lo siguiente: =0, =S, =NNR*2 , =N HC(0)R*, = HC(0)OR\ =NNHS(0)2R\ =NR*, =NOR*, -0(C(R ) )2-30- o -S (C (R*2) ) 2-3S-, en donde cada ocurrencia independiente de R* se selecciona de hidrógeno, anillo alifático de Ci_6 que puede sustituirse como se define en lo siguiente, o uno de 5-6 miembros sin sustituir saturado, parcialmente insaturado, o arilo que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Los susti tuyentes divalentes adecuados que se unen a los carbonos sustituibles vecinales de un grupo "opcionalmente sustituido" incluye: -O (CR*2) 2-3O- , en donde cada ocurrencia independiente de R* se selecciona de hidrógeno, anillo alifático de C1-6 el cual puede sustituirse como se define en lo siguiente, o uno de 5-6 miembros sin sustituir saturado, parcialmente insaturado, o arilo que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre.
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de R* incluye halógeno, -R* , -(haloR*) , -OH, -ORe, -0(haloR*), -CN, -C(0)OH, -C(0)OR*; -NH2, -NHR* , -NR*2 , o -NO2, en donde cada R* es sin sustituir o donde se precede por "halo" es sustituido solamente con uno o más halógenos, y es independientemente un anillo alifático de C1-4, -CH2Ph, -0(CH2)o-iPh, o uno de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado, o arilo que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre .
Los sustituyentes adecuados en un nitrógeno sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" incluye -R†, -NR†2, -C(0)R†, -C(0)OR†, -C(0)C(0)R†, -C (0) CH2C (0) R† , -S(0)2R†, -S(0)2NR†2, -C(S)NR†2, -C(NH)NR†2, o -N (R† ) S (0) 2R† ; en donde cada R† es independientemente hidrógeno, anillo alifático de Ci_6 el cual puede sustituirse como se define en lo siguiente, -OPh sin sustituir, o uno de 5-6 miembros sin sustituir saturado, parcialmente insaturado, o arilo que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o no obstante la definición anterior, dos ocurrencias independientes de R†, tomadas junto con uno o más átomos de intervención forma un anillo de 3-12 miembros sin sustituir, saturado, parcialmente insaturado, o arilo mono- o bicíclico que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre. El sustituyente adecuado en el grupo alifático de R† son independientemente halógeno, -R*, -(haloR*), -OH, -0R*, -0(haloRe), -CN, -C(0)OH, -C(0)ORe, -NH2 , -NHR*, -NR*2 , o -N02 , en donde cada R* es sin sustituir o donde se precede por "halo" se sustituye solamente por uno o más halógenos, y es independientemente un anillo alifático de Ci-4, -CH2Ph, O(CH2)0-iPh, o uno de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene de 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre .
Como se utiliza en la presente, el término "ácido borónico" se refiere a cualquier compuesto químico que comprende una porción -B(OH)2. Un compuesto ácido arilborónico forma fácilmente anhídridos mediante la deshidratación de la porción de ácido boronico (véase, por ejemplo, Snyder et al., J. Am. Chem. Soc. (1958) 80: 3611). Un "anhídrido" de un ácido boronico incluye pero no se limita a dímeros, trímeros y oligomeros del ácido boronico y mezclas de los mismos.
Como se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales las cuales se encuentran, dentro del alcance del criterio médico, adecuado para su uso en contacto con tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionales con la relación de beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describe sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporada en la presente para referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos adecuados y bases. Ejemplos de sales de adición de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formados con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o mediante el uso de otros métodos utilizados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, camforato, camforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroioduro, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato , lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato , 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato , undecanoato, valerato, y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen metal álcali, metal alcalinotérreo , amonio y sales de N+ (alquilo de Ci-4 ) 4 . Sales de metal álcali o alcalinotérreas representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Además las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando son apropiadas, amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes amina formados utilizando contra-iones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilsulfonato inferior y arilsulfonato .
Un compuesto se refiere como "aislado" (por ejemplo, "Compuesto 1 aislado" o "Compuesto 2 aislado") si el compuesto se encuentra libre de la mezcla de reacción de la cual se sintetizó. El aislamiento de un compuesto puede realizarse por cualquier método conocido por alguien con experiencia en la técnica, incluyendo cromatografía de por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) ) , trituración, precipitación, cristalización, destilación, y/o extracción, o cualquier combinación secuencial del mismo. Los compuestos pueden aislarse como sólidos. A una temperatura suficientemente alta, los sólidos pueden fundirse, y de este modo el compuesto también puede aislarse en su fase líquida.
Como se utiliza en la presente "amorfos" se refiere a una forma sólida de un compuesto en donde no existe un orden de largo alcance de las posiciones de los átomos. La naturaleza amorfa de un sólido puede confirmarse, por ejemplo, mediante el examen del patrón de difracción de polvo de rayos X. Si la XRPD no muestra ningún pico de intensidad agudo, y/o tiene uno o más "halos" (golpes grandes) en la XRPD entonces el compuesto es amorfo.
Como se utiliza en la presente, "cristalino" se refiere a una forma sólida de un compuesto en donde existe un orden atómico de largo alcance en las posiciones de los átomos. La naturaleza cristalina de un sólido puede confirmarse, por ejemplo, mediante el examen de un patrón de difracción de polvo de rayos x. Si la XRPD muestra picos de intensidad agudas en la XRPD entonces el compuesto es cristalino.
Como se utiliza en la presente, "polimorfo" se refiere a un compuesto cristalino que tiene más de una estructura cristalina, por ejemplo, resultando en las diferencias en el empaque molecular y/o conformación molecular del compuesto en el estado sólido. Cuando el polimorfismo existe como un resultado de la diferencia en el empaque cristalino se llama polimorfismo de empaque. El polimorfismo puede también resultar de la existencia de diferentes conformadores de la misma molécula en polimorfismo conformacional . En pseudopolimorfismo conformacional . En pseudopolimorfismo los diferentes tipos de cristal son el resultado de la hidratación o solvatación. Una forma ejemplar de caracterizar un polimorfo es mediante su patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) único.
El término "solvato" se refiere a un compuesto cristalino en donde una cantidad estequiométrica o no-estequiométrica del solvente, o mezcla de solventes, se incorpora en la estructura cristalina.
El término "hidrato" se refiere a un compuesto cristalino en donde una cantidad estequiométrica o no-estequiométrica de agua se incorpora en la estructura cristalina .
Como se utiliza en la presente, "estable químicamente" se refiere a un compuesto que exhibe impurezas orgánicas totales de menos de alrededor de 10%, menos de alrededor de 5%, menos de alrededor de 4%, menos de alrededor de 3%, menos de alrededor de 2%, menos de alrededor de 1%, menos de alrededor de 0.5%, menos de alrededor de 0.25%>, o menos de alrededor de 0.1 %, cuando se someten a una condición particular, incluyendo, por ejemplo una condición de tensión durante un período de tiempo. Como se utiliza en la presente, "estable físicamente" se refiere a una forma cristalina, o una mezcla de formas cristalinas y/o amorfas, que no experimentan cambios de la forma cristalina cuando se someten a una condición particular, incluyendo, por ejemplo, una condición de tensión durante un período de tiempo, con o sin desecante. En algunas modalidades, la condición de tensión es humedad relativa, almacenamiento a una temperatura entre 1-10, 10-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-60, 60-70, 70-80, 80-90, o 90-100°C. En ciertas modalidades, el período de tiempo es por lo menos 1, por lo menos 2, por lo menos 3, por lo menos 4, por lo menos 5, por lo menos 10, o por lo menos 20 semanas.
Como se utiliza en la presente, el término "alrededor" y "aproximadamente" cuando se utilizan en combinación con un valor numérico o margen de valores utilizados para caracterizar una forma cristalina particular, forma amorfa, o mezcla de los mismos de un compuesto significa que el valor o margen de valores pueden desviarse a un grado que se considera razonable para alguien de experiencia ordinaria en la técnica mientras que describe la forma cristalina particular, forma amorfa, o mezcla de los mismos .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Compuesto 1, también referido como ácido 3 , 3 ' -difluorobifenil-4-ilborónico, es particularmente útil para tratar condiciones mediadas por FAAH. El Compuesto 1 se proporciona en las clases de moléculas descritas en la US2009/0099131 y WO2008/63300 , la totalidad de cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia.
Métodos para Preparar el Compuesto 1 La presente invención proporciona varios métodos mejorados para preparar el Compuesto 1 y los anhídridos proporcionados a partir del mismo.
Por ejemplo, en un aspecto, se proporciona un método para preparar el Compuesto 1 que comprende una etapa de acoplamiento trasversal y arilo (S-l) , seguida por una etapa de metalación/boronación (S-2) , como se representa en el Esquema 1, en donde la variable LG1 y LG2 son grupos salientes y el grupo -BOR1OR2 corresponde a un ácido borónico (es decir, -B(OH)2) o una forma protegida del mismo.
Esquema 1 R1 y R2 definidos en la presente (i) Etapa S-l. Reacción de Acoplamiento Transversal Biarilo La reacción de acoplamiento entre E-1 y E-2 ocurre, generalmente, mediante el desplazamiento de LG1 del Compuesto E-1, en donde tanto LG1 como LG2 son grupos salientes. Un "grupo saliente" es un grupo que se somete al desplazamiento nucleofílico , es decir, un grupo químico que se desplaza fácilmente por una porción química entrante (por ejemplo, un catalizador de acoplamiento transversal capaz de adición oxidativa) . Los grupos salientes son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, véase, Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 5ta Ed. , pp . 351-357, John Wiley y Sons, N.Y.
Los grupos salientes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, halógenos (por ejemplo, cloro, iodo, bromo, fluoro) y sulfonatos (por ejemplo, metansulfoniloxi (mesiloxi) , toluensulfoniloxi , trifluorometansulfoniloxi ) .
En ciertas modalidades, LG1 y LG2 se seleccionan independientemente de halógeno y sulfonato. En ciertas modalidades, LG1 y LG2 se seleccionan independientemente de halógeno. En ciertas modalidades, LG1 y LG2 se seleccionan independientemente de -Br o -I. En ciertas modalidades, LG1 es -Br. En ciertas modalidades, LG1 es -I. En ciertas modalidades, LG2 es -Br . En ciertas modalidades, LG2 es -I. En ciertas modalidades, LG1 es -Br y LG2 es -Br (por ejemplo, 1 , 4-dibromo-2-fluorobenceno, "E-la"). En ciertas modalidades, LG1 es -I y LG2 es -Br (por ejemplo, l-bromo-2-fluoro-4-iodobenceno, "E-lb"). Como se describe generalmente en lo anterior, el compuesto E-2 corresponde a un ácido borónico (en donde R1 y R2 son hidrógeno) , una forma protegida del mismo, o éster de boronato . En algunas modalidades, R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6, alguenilo de C2-6/ alquinilo de C2-6, arilo de C6-i2 o heteroarilo de C6-i2/ o R1 y R2 se unen para formar un anillo de 5-8 miembros, con la condición de que R1 y R2 no sean ambos hidrógeno. En ciertas modalidades, E-2 es un ácido borónico en donde R1 y R2 son hidrógeno (por ejemplo, ácido 3-fluorofenil borónico, "E-2a" . En algunas modalidades, E2 es un éster boronato. Ejemplos de éster de boronatos incluyen, sin limitación, etilésteres, ésteres de manitol, picolinatos, y ésteres de pinacol .
En algunas modalidades, la reacción de acoplamiento transversal biarilo de la etapa S-l toma lugar en la presencia de uno o más catalizadores (por ejemplo, catalizadores orgánicos o inorgánicos) . En algunas modalidades, el catalizador es un catalizador orgánico. En algunas modalidades, el catalizador es un catalizador inorgánico. En algunas modalidades, el catalizador inorgánico es un Grupo 10 de catalizador de metal de transición (por ejemplo, catalizador de níquel, catalizador de paladio, catalizador de platino). En algunas modalidades, el catalizador inorgánico es un catalizador organometálico (por ejemplo, que comprende metal inorgánico y por lo menos un ligando orgánico) . En algunas modalidades, el metal inorgánico es un Grupo 10 de metal de transición (por ejemplo, níquel, paladio, platino).
En ciertas modalidades, el catalizador inorgánico es un catalizador de paladio. En ciertas modalidades, el catalizador inorgánico es un catalizador de paladio y la reacción es un acoplamiento de Suzuki. En ciertas modalidades, el catalizador de paladio comprende uno o más tipos de ligandos. Ejemplos de ligandos incluyen ligandos fosfina (por ejemplo, PPh3 , P(tBu)3, difenilfosforilferroceno (dppf ) , diisopropilfosforilferroceno (dipf ) ) , halógenos (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, iodo) , carboxilatos (por ejemplo, acetatos), compuestos orgánicos capaces de ligar a un metal para formar un complejo (por ejemplo, dibencilidenacetona (dba) , 1,3- o 1 , 5-ciclooctadieno (COD) ) , y solventes donadores (por ejemplo, THF, dietiléter, etc.). Catalizadores de paladio ejemplares incluyen, pero no se limitan a, Pd(PPh3)4í Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(dppf ) 2C12, y PdCl2 (PPh3 ) 2. En ciertas modalidades, el catalizador es PdCl2(PPh3)2.
En algunas modalidades, la carga del catalizador de la etapa S-1 es de alrededor de 0.01% en moles a alrededor de 10% en moles del catalizador en relación con el sustrato (es decir, en relación con el Compuesto E-l) . En ciertas modalidades, la carga del catalizador es de alrededor de 0.1% en moles a alrededor de 5% en moles. En ciertas modalidades, la carga del catalizador es alrededor de 0.1% en moles a alrededor de 4% en moles. En ciertas modalidades, la carga del catalizador es alrededor de 0.1% en moles a alrededor de 3% en moles. En ciertas modalidades, la carga del catalizador es de alrededor de 0.1% en moles a alrededor de 2% en moles. En ciertas modalidades, la carga del catalizador es. de alrededor de 0.1% en moles a alrededor de 1% en moles. En ciertas modalidades, la carga del catalizador es de alrededor de 0.1% a alrededor de 0.5% en moles. En ciertas modalidades, la carga del catalizador es de alrededor de 0.2 a alrededor de 0.5% en moles .
En ciertas modalidades, la carga del catalizador es menos de alrededor de 5% en moles, menos de alrededor de 4% en moles, menos de alrededor de 3% en moles, menos de alrededor de 2% en moles, menos de alrededor de 1% en moles, menos de alrededor de 0.9% en moles, menos de alrededor de 0.8% en moles, menos de alrededor de 0.7% en moles, menos de alrededor de 0.6% en moles, menos de alrededor de 0.5% en moles, menos de alrededor de 0.4% en moles, menos de alrededor de 0.3% en moles, menos de alrededor de 0.2% en moles, o menos de alrededor de 0.1% en moles. En ciertas modalidades, el catalizador se utiliza en una cantidad de menos de alrededor de 3.0% en moles .
En algunas modalidades, la etapa S-l ocurre en la presencia de una o más bases, por ejemplo, bases orgánicas o inorgánicas. Las bases orgánicas ejemplares incluyen, pero no se limitan a aminas terciarias (por ejemplo, trietilamina , diisopropiletilamina) . Las bases inorgánicas ejemplares incluyen, pero no se limitan a, carbonatos (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio) , bicarbonatos (por ejemplo, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de cesio) , acetatos (por ejemplo, acetato de potasio, acetato de sodio) , fosfatos (por ejemplo, fosfato de potasio) , hidróxidos (por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de magnesio) . En ciertas modalidades, la base es una base inorgánica. En ciertas modalidades, la base es bicarbonato de sodio (NaHC03) . En ciertas modalidades, la base es un carbonato de sodio (Na2C03) .
En algunas modalidades, la base de la etapa S-1 se proporciona en alrededor de 1 a alrededor de 6 equivalentes o en alrededor de 2 a alrededor de 4 equivalentes de la base en relación con el sustrato. En ciertas modalidades, la base de la etapa S-1 se proporciona en menos de alrededor de 6 equivalentes, menos de alrededor de 5 equivalentes o, menos de alrededor de 4 equivalentes de base en relación con el sustrato. En ciertas modalidades, se emplean alrededor de 3 equivalentes de base.
En algunas modalidades, la etapa S-1 ocurre en la presencia de uno o más solventes. Los solventes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, solventes orgánicos, agua y/o mezclas de los mismos. Ejemplos de solventes orgánicos incluyen, pero no se limitan a, solventes de alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, 1,2-propandiol, n-butanol, t-butanol, alcohol t-amílico) , éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dietiléter, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxi etano, t-butiléter de metilo, dietoxi metano), solventes aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xilenos) , acetonitrilo , dimetilsulfoxido , dimetilformamida, N-metilopirrolidinona, solventes halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, dicloroetano) , ásteres (por ejemplo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de 2-propilo) , cetonas (por ejemplo, metilisobutil cetona, acetona), e hidrocarburos (por ejemplo, hexanos, n-heptano, ciclohexano) .
En algunas modalidades, el solvente es una mezcla de un solvente orgánico y agua. En algunas modalidades, el solvente es una mezcla de un solvente de alcohol y agua. En ciertas modalidades, la mezcla solvente es una mezcla de alcohol 1-propílico (1-PrOH) y agua. Los porcentajes ejemplares del solvente orgánico en agua para estas mezclas incluyen, pero no se limitan a, alrededor de 10% a alrededor de 90% de solvente orgánico en agua, alrededor de 20% a alrededor de 90% de solvente orgánico en agua, alrededor de 25% a alrededor de 90% de solvente orgánico en agua, alrededor de 30% a alrededor de 80% de solvente orgánico en agua, alrededor de 40% a alrededor de 80% de solvente orgánico en agua, o alrededor de 50% a alrededor de 80% de solvente orgánico en agua (por ejemplo, 1-PrOH en agua) . Las proporciones ejemplares de solvente orgánico a agua para estas mezclas incluyen, pero no se limitan a, 10:1, 9: 1, 8: 1, 7: 1, 6: 1, 5: 1, 4: 1, 3: 1, 2: 1, y l : 1 de solvente orgánico a agua (por ejemplo, 1-PrOH a H20) . En algunas modalidades, la proporción de l-PrOH:H20 es de alrededor de 4:1 (por ejemplo, alrededor de 75% de 1-PrOH en agua). En ciertas modalidades, la proporción de l-PrOH:H20 es alrededor de 8:3 (es decir, alrededor de 62.5% de 1-PrOH en agua).
En algunas modalidades, la etapa S-1 requiere una cantidad de solvente tal que la concentración de la reacción sea alrededor de 0.01 M a alrededor de 10 M. En algunas modalidades, la concentración de la reacción es alrededor de 0.1 M a alrededor de 5 M. En algunas modalidades, la concentración de la reacción es alrededor de 0.1 M a alrededor de 2.5 M. En algunas modalidades, la concentración de la reacción es alrededor de 0.1 M a alrededor de 1.5 . En algunas modalidades, la concentración de la reacción es alrededor de 0.5 M a alrededor de 1.5 M.
En algunas modalidades, la etapa S-1 requiere una cantidad de solvente que varía alrededor de 8 volúmenes de solvente a alrededor de 12 volúmenes de solvente. En algunas modalidades, la etapa S-1 requiere una cantidad del solvente que varía alrededor de 8 volúmenes de solvente a alrededor de 11 volúmenes de solvente. En algunas modalidades, la etapa S-1 requiere una cantidad de solvente que varía alrededor de 9 volúmenes de solvente a alrededor de 11 volúmenes de solvente. En algunas modalidades, la etapa S-1 requiere una cantidad del solvente que varía alrededor de 9.5 volúmenes de solvente a alrededor de 11 volúmenes de solvente. En algunas modalidades, el S-1 requiere una cantidad de solvente que varía alrededor de 10 volúmenes de solvente a alrededor de 11 volúmenes de solvente. En algunas modalidades, la etapa S-l requiere una cantidad de solvente de alrededor de 10.0, 10.1, 10.2, 10.3, 10.4, 10.5, 10.6, 10.7, 10.8, 10.9, o 11.0 volúmenes de solvente. En algunas modalidades, la etapa S-l requiere una cantidad de solvente de 0 alrededor de 10.7 volúmenes de solvente. En algunas modalidades, la etapa S-l requiere una cantidad del solvente de alrededor de 10.0 volúmenes de solvente.
En algunas modalidades, la etapa S-l requiere una temperatura de alrededor de 50°C a alrededor de 100°C. En ciertas modalidades, la temperatura de reacción es de alrededor de 70°C a alrededor de 90°C. En algunas modalidades, la temperatura de reacción es de alrededor de 75°C a alrededor de 90°C. En ciertas modalidades, la temperatura de reacción es de alrededor de 75°C a alrededor de 85°C. En algunas modalidades, la temperatura de reacción es alrededor de 83 °C .
Los tiempos de reacción de la etapa S-l varía de alrededor de 10 a alrededor de 30 horas. En ciertas modalidades, el tiempo de reacción varía de alrededor de 12 a alrededor de 24 horas. En algunas modalidades, el tiempo de reacción varía de alrededor de 14 a alrededor de 20 horas.
El producto de la etapa S-l puede procesarse para remover impurezas antes de realizar la etapa S-2. En ciertas modalidades, el procesamiento comprende tratamiento con un soporte sólido adecuado para reducir la cantidad de catalizador residual presente. En algunas modalidades, el tratamiento con un soporte sólido adecuado comprende tratamiento con gel de sílice. En ciertas modalidades, el tratamiento con gel de sílice puede realizarse como una operación de alimentación por lotes o como una operación de filtración en línea. En algunas modalidades, el tratamiento con gel de sílice se realiza como una operación de filtración en línea antes de la etapa S-2. (ii) Etapa S-2. Reacción de Metilación-Boronación Como se representa en el Esquema 1 anterior, E-3 se utiliza para generar el Compuesto 1 mediante metilación/boronación . Como se utiliza en la presente, la reacción de metilación/boronación de la etapa S-2 requiere un reactivo de boronación y un reactivo de metal capaz de experimentar cambios con LG2 de E-3. Tal reactivo de metal es capaz de metilación (por ejemplo, con litio o magnesio) de E3. En ciertas modalidades, LG2 de E-3 es bromo (es decir, 4-bromo-3 , 3 ' -difluorobifenilo , "E-3a" ) .
En ciertas modalidades, el reactivo de metal de S-2 es un reactivo de alquil-litio. En algunas modalidades, el reactivo de alquil-litio es n-butil-litio o hexil-litio. En ciertas modalidades, el reactivo de alquil-litio es hexil-litio .
En ciertas modalidades, el reactivo de metal de S-2 es metal de magnesio o es un haluro de alquilmagnesio (por e emplo, bromuro de metilmagnesio) .
En ciertas modalidades, el reactivo de boronación de S-2 es un reactivo de éster de borato, por ejemplo, B(OR3)3 en donde cada uno de R3 es independientemente un grupo de alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6 alquinilo de C2-6, arilo de Ce-i2 o heteroarilo de C6-i2, o dos grupos R3 se unen para formar un anillo de 5-8 miembros. En algunas modalidades, el reactivo de boronación es B(OR3)3 en donde cada uno de R3 es independientemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ciclohexilo. Los reactivos de éster de borato ejemplares incluyen, pero no se limitan a, borato de trimetilo, borato de trietilo, borato de tialilo, borato de triisopropilo, Borato de tributilo, Borato de tri-ter-butilo Borato de tripentilo, Borato de trihexilo, Borato de tritolilo, Borato de tribencilo, Borato de trifenilo, Borato de trimetileno, Borato de trietanolamina, borato de trimetalilo, 2-Metoxi-4, ,5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-Dioxaborolano , 2-Metoxi-4 , 4 , 6-trimetil-l , 3 , 2-dioxaborinano, 2-isopropoxi-4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolano, 2-isopropoxi-4, 4, 6-trimetil-1 , 3 , 2-dioxaborinano , 2- ( 2-dimetilaminoetoxi ) -4-metil-1 , 3 , 2-dioxaborinano, 2-butoxi-4 , 4 , 6-trimetil-l , 3 , 2-dioxaborinano, borato de tris (2 , 2 , 2-trifluoroetilo) , borato de tris (l-isopropilo-2-metilpropilo) , y 2 , 2 ' - (2-metil-2 , 4-pentandiildioxi ) bis (4, 4, 6-trimetil-l, 3 , 2-dioxaborinano) . En algunas modalidades, el reactivo de éster de borato es B(OiPr)3 (borato de triisopropilo) .
En ciertas modalidades, el reactivo de alquil-litio de S-2 es hexil-litio y el reactivo de boronación de S-2 es B (OiPr) 3.
En ciertas modalidades, el reactivo de boronación se proporciona en alrededor de 1 equivalente a alrededor de 1.5 equivalentes a E-3. En algunas modalidades, el reactivo de boronación se proporciona en alrededor de 1 equivalente a alrededor de 1.4 equivalentes, en alrededor de 1 equivalente a alrededor de 1.3 equivalentes, en alrededor de 1 equivalente a alrededor de 1.2 equivalentes, o en alrededor de 1 equivalente a alrededor de 1.1 equivalentes, en relación con E-3. En algunas modalidades, el reactivo de boronación se proporciona en alrededor de 1 equivalente a alrededor de 1.3 equivalentes en relación con E-3.
En ciertas modalidades, el reactivo de metal se proporciona en alrededor de 1 equivalente a alrededor de 1.5 equivalentes a E-3. En algunas modalidades, el reactivo de metal se proporciona alrededor en alrededor de 1 equivalente a alrededor de 1.4 equivalentes, en alrededor de 1 equivalente a alrededor de 1.3 equivalentes, en alrededor de 1 equivalente a alrededor de 1.2 equivalentes, o en alrededor de 1 equivalente a alrededor de 1.1 equivalentes, en relación con E-3. En ciertas modalidades, el reactivo de metal se proporciona en alrededor de 1 equivalente a alrededor de 1.2 equivalentes en relación con E-3.
En ciertas modalidades, el reactivo de metal se titular antes de usar. Los métodos de titulación son bien conocidos por aquellos con experiencia en las técnicas químicas. En algunas modalidades, para evitar cualquier exceso de adición, la reacción se carga de menos con una porción inicial de reactivo de metal, el grado de conversión se determina (utilizando, por ejemplo, análisis de HPLC) , y una poción adicional de reactivo de metal se agrega como se necesita para conducir la reacción hasta su terminación.
En ciertas modalidades, la etapa S-2 de metilación/boronación ocurre en la presencia de uno o más solventes orgánicos. Solventes orgánicos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, solventes aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xilenos), éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1 , 2-dimetoxietano , 1,4-dioxano, metil-butiléter, dietoximetano) e hidrocarburos (por ejemplo, hexanos, n-heptano, ciclohexano) . En algunas modalidades, el solvente seleccionado de un éter, un hidrocarburo o una mezcla de los mismos . En ciertas modalidades, el solvente es una combinación de 2-metiltetrahidrofurano y un hidrocarburo. En algunas modalidades, el solvente es una combinación de 2-metiltetrahidrofurano y n-heptano. En ciertas modalidades, la combinación de solvente de un éter ('por ejemplo, 2-metiltetrahidrofurano) y un hidrocarburo (por ejemplo, n-heptano) se proporciona en una relación de 2:1 éter un hidrocarburo .
En ciertas modalidades, la temperatura de la reacción de la etapa S-2 varía de alrededor de -78°C a alrededor de 0°C durante la adición de reactivo de metal. En algunas modalidades, la temperatura varía de alrededor de -78°C a alrededor de -10°C. En algunas modalidades, la temperatura varía de alrededor de -78°C a alrededor de -20°C. En ciertas modalidades, la temperatura varía de alrededor de -78°C a alrededor de -30°C. En algunas modalidades, la temperatura varía de alrededor de -60°C a alrededor de -30°C. En ciertas modalidades, la temperatura varía de alrededor de -50°C a alrededor de -30°C. En algunas modalidades, la temperatura es alrededor de -78 °C, alrededor de -65°C, alrededor de -60°C, alrededor de -55°C, alrededor de -50°C, alrededor de -45°C, alrededor de -40°C, alrededor de -35°C, o alrededor de -30°C. En ciertas modalidades, la temperatura es alrededor de -35°C.
En ciertas modalidades, el reactivo de metal de S-2 se agrega lentamente con el tiempo para minimizar la ocurrencia de subproductos . Uno de los expertos en la técnica puede reconocer que la tasa de adición puede cambiar dependiendo de la escala en la cual la reacción se realiza. En algunas modalidades, el reactivo de metal se agrega durante un tiempo no menos de alrededor de 60 minutos. En ciertas modalidades, la cantidad requerida de reactivo de metal se agrega durante un periodo de alrededor de 60, 80, o 120 minutos. En algunas modalidades, el reactivo de metal se agrega durante un tiempo no menos de alrededor de 120 minutos. En ciertas modalidades, el reactivo de metal se agrega durante un periodo de tiempo que varía de alrededor de 60 minutos a alrededor de 120 minutos.
Con el término de la reacción, etapa S-2 se enfría bruscamente con agua. En ciertas modalidades, en donde el reactivo de boronación es un reactivo de éster de borato, el enfriamiento brusco que se implica es un enfriamiento brusco acídico (utilizando, por ejemplo, 1 M HC1) para hidrolizar el éster borónico formado in si tu en el ácido borónico, Compuesto 1. En algunas modalidades, la capa acuosa entonces se separa y descarta y la capa orgánica se concentra para proporcionar el Compuesto 1. Sin embargo, en ciertas modalidades, el Compuesto 1 se proporciona después del enfriamiento brusco de la etapa S-2 utilizando las etapas adicionales y métodos como se describe en lo siguiente y en la presente (por ejemplo, se proporciona después de las etapas S-3 y S-4) (iii) Cristalización del Compuesto 1 En ciertas modalidades, formas cristalinas o amorfas específicas, o mezclas de los mismos, del Compuesto 1 0 un derivado del mismo, pueden fabricarse utilizando los métodos descritos en la presente, así como también otros métodos conocidos por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. En algunas modalidades, tales métodos proporcionan el Compuesto 1 como la forma cristalina "Forma A", la cual, en algunas modalidades, exhibe las características y propiedades descritas en la presente. En ciertas modalidades, tales métodos proporcionan el Compuesto 1 como la forma cristalina "Material B", el cual, en algunas modalidades, exhibe las características y propiedades descritas en la presente. En ciertas modalidades, tales métodos proporcionan una mezcla de la Forma A y el Material B.
Las formas cristalinas pueden prepararse por los métodos descritos en la presente o por técnicas conocidas en el arte, que incluyen calentamiento, enf iamiento, secado por enfriamiento, liofilización, el enfriamiento brusco de la fusión, evaporación rápida del solvente, evaporación lenta del solvente, recristalización a partir de solvente, adición de antisolvente, recristalización a partir de lechada, cristalización a partir de la fusión, desolvatación, recristalización en espacios confinados tales como, por ejemplo, en nanoporos o capilares, recristalización en superficies o templados tales como, por ejemplo, en polímeros, recristalización en la presencia de aditivos, tales como, por ejemplo, contra moléculas de co-cristal, desolvatación, deshidratación, el enfriamiento rápido, el enfriamiento lento, exposición un solvente y/o agua, secado, incluyendo, por ejemplo, secado al vacío, difusión por vapor, sublimación, molienda (incluyendo, por ejemplo, crio-molienda y molienda asistida por gotas de solvente) , precipitación inducida por microondas, precipitación inducida por sonicación, precipitación inducida por láser y precipitación a partir de un fluido supercrítico . El tamaño de partícula de las formas cristalinas resultantes, las cuales pueden variar, (por ejemplo, de dimensiones de nanómetro a dimensiones de milímetro) , pueden controlarse, por ejemplo, al variar las condiciones de cristalización, tales como, por ejemplo, el índice de cristalización y/o el sistema de solvente de cristalización, o mediante las técnicas de reducción de tamaño de partícula, por ejemplo, molienda, triturado, micronización o sonicación.
En ciertas modalidades, el método proporciona una etapa adicional de cristalización el Compuesto 1 a partir de una solución no polar o polar.
En ciertas modalidades, el Compuesto 1 se cristaliza a partir de una solución no polar. Ejemplos de soluciones no polares incluyen un solvente de hidrocarburo (por ejemplo, hexanos, heptanos), solventes aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno) , o mezclas de los mismos. Por ejemplo, en algunas modalidades, etapa S-2 se enfría bruscamente con agua, se trata con una solución no polar y la mezcla de reacción se destila bajo vacío para proporcionar el Compuesto 1 cristalino. En ciertas modalidades, la temperatura de la destilación se encuentra por debajo de alrededor de 45°C.
En ciertas modalidades, el Compuesto 1 se cristaliza a partir de una solución polar (por ejemplo, agua, un solvente orgánico aprotico polar, o una mezcla de los mismos). En algunas modalidades, el Compuesto 1 se cristaliza a partir de una mezcla de agua y un solvente orgánico aprotico polar. En ciertas modalidades, la mezcla de solvente orgánico aprotico polar en agua es de alrededor de 5% a alrededor de 95% de solvente orgánico aprotico polar en agua, de alrededor de 10% a alrededor de 90% de solvente orgánico aprotico polar en agua, de alrededor de 15% a alrededor de 85% de solvente orgánico aprotico polar en agua, de alrededor de 20% a alrededor de 80% de solvente orgánico aprotico polar en agua, de alrededor de 25% a alrededor de 75% de solvente orgánico aprotico polar en agua, de alrededor de 30% a alrededor de 70% de solvente orgánico aprotico polar en agua, de alrededor de 35% a alrededor de 65% de solvente orgánico aprótico polar en agua, o de alrededor de 40% a alrededor de 70% de solvente orgánico aprótico polar en agua.
Los solventes orgánicos apróticos polares ejemplares incluyen, pero no se limitan a, acetona, y acetonitrilo o una mezcla de los mismos. En ciertas modalidades, el solvente orgánico aprótico polar es acetona.
Por ejemplo, en ciertas modalidades, el Compuesto 1 aislado de la mezcla de reacción de la etapa S-2 se cristalizó a partir de una solución polar de acetona y agua. En ciertas modalidades, la solución polar es de alrededor de 5% a alrededor de 95% de acetona en agua, de alrededor de 10% a alrededor de 90% de acetona en agua, de alrededor de 15% a alrededor de 85% de acetona en agua, de alrededor de 20% a alrededor de 80% de acetona en agua, de alrededor de 25% a alrededor de 75% de acetona en agua, de alrededor de 30% a alrededor de 70% de acetona en agua, de alrededor de 35% a alrededor de 65% de acetona en agua, o de alrededor de 40% a alrededor de 70% de acetona en agua. En algunas modalidades, la etapa de cristalización implica disolver el Compuesto 1 en un primer solvente (por ejemplo, acetona) y calentar a una temperatura deseada (por ejemplo, reflujo) mientras que una cantidad apropiada de un segundo solvente (por ejemplo, agua) se agrega de tal manera que la solución, con enfriamiento una temperatura ambiente, formas del Compuesto 1 recristalizado . En ciertas modalidades, porciones alternativas del primer y segundo solventes (por ejemplo, acetona y agua) se agregan a la solución de reflujo en iteraciones antes del enfriamiento de la solución. En algunas modalidades, el enfriamiento de la solución ocurre durante una cantidad de tiempo específico (por ejemplo, mayor que alrededor de 8 horas) y/o a una temperatura específica (por ejemplo, de alrededor de 20°C a alrededor de 30°C, o alrededor de 25 más o menos 5°C) . En ciertas modalidades, el Compuesto 1 cristalino se aisla mediante la filtración y se seca utilizando cualquier método conocido en las técnicas químicas para producir el Compuesto 1 sustancialmente libre de agua como se evaluó utilizando métodos conocidos en la técnica para medir contenido de agua (por ejemplo, la titulación de Karl Fischer) . En algunas modalidades, el Compuesto 1 cristalizado a partir de una solución polar se lava además con una solución no polar. En ciertas modalidades, la solución no polar comprende un solvente de hidrocarburo, por ejemplo, hexanos o heptanos o una mezcla de los mismos. En algunas modalidades, el Compuesto 1 cristalino proporcionado por estos métodos tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente similar a aquel representado en la Figura 1, Forma A.
En ciertas modalidades, la formación de la forma cristalina de Forma A del Compuesto 1 se logra mediante, la cristalización en un solvente seleccionado de acetona, acetonitrilo , cloroformo, diclorometano , dietiléter, dimetilformamida, p-dioxano, acetato de etilo, heptano, tetrahidrofurano, éter de isopropilo, metiletilcetona, 2-metiltetrahidrofurano , metiliso-butilcetona, ter-butilmetiléte , nitrometano, tolueno, o agua. En algunas modalidades, cristalización a partir de la Forma A se realiza en una mezcla de uno o más de los solventes. En ciertas modalidades, cristalización se realiza en la siguiente mezcla de solventes: 1:1 heptano/cloroformo , 2:1 heptano/THF, 1:1 acetona/agua, 1:1 acetonitrilo/agua, 1:1 dimetilformamida/agua; 1:1 p-dioxano/agua, o 1:1 THF/agua.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para formar una forma cristalina del Compuesto 1 que comprende (a) disolver el Compuesto 1 en una mezcla de 50:50 de acetona y agua en una temperatura de alrededor de 51°C; (b) filtrar la solución resultante; (c) permitir a la solución enfriar una temperatura ambiente; y (d) permitir a la solución permanecer a una temperatura ambiente durante al menos 1 día. En algunas modalidades, la filtración de la etapa (b) se logra a través de filtrado en caliente. En a particular modalidad, la filtración de la etapa (b) se logra mediante filtrado en caliente en un recipiente caliente. En ciertas modalidades, la temperatura de alrededor de 51°C de la etapa (a) se obtiene al calentar la solución en un recipiente sobre una placa calefactora. En modalidades adicionales, en la etapa (c) , la solución se enfría una temperatura ambiente al apagar la placa calefactora y permitir a la solución permanecer en la placa calefactora a medida que la placa calefactora se enfría. En algunas modalidades, los métodos proporcionan una forma cristalina de Forma A del Compuesto 1.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para formar una forma cristalina del Compuesto 1 que comprende cristalización a partir de acetona. En una modalidad, los métodos comprenden la evaporación lenta. En algunas modalidades, los métodos comprenden precipitación por choque con heptano . En ciertas modalidades, los métodos proporcionan una forma cristalina de Forma A del Compuesto 1.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para formar una forma cristalina del Compuesto 1 que comprende cristalización a partir de acetonitrilo . En algunas modalidades, los métodos comprenden la evaporación lenta. En ciertas modalidades, los métodos comprenden calentar a 51 °C, enfriar lentamente a partir de una temperatura de alrededor de 51°C a alrededor de la temperatura ambiente y, en algunas modalidades, permitir a la solución permanecer a una temperatura ambiente durante alrededor de 1 día. En ciertas modalidades, los métodos comprenden la difusión por vapor con agua durante, en algunas modalidades, alrededor de 8 días. En ciertas modalidades, los métodos proporcionan una forma cristalina de Forma A del Compuesto 1.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para formar una forma cristalina del Compuesto 1 que comprende cristalización a partir de cloroformo. En algunas modalidades, los métodos comprenden la evaporación lenta. En ciertas modalidades, los métodos comprenden calentar a 51 °C, enfriar lentamente a partir de una temperatura de alrededor de 51 °C a alrededor de la temperatura ambiente y, en modalidades adicionales, permitir a la solución permanecer a una temperatura ambiente durante alrededor de 1 día y, en incluso otras modalidades, el enfriamiento subsecuente a alrededor de 0°C. En modalidades adicionales, la solución se mantienen a alrededor de 0°C durante alrededor de 11 días. En algunas modalidades, los métodos comprenden la difusión por vapor con heptano durante, en ciertas modalidades, alrededor de 13 días. En algunas modalidades, los métodos proporcionan una forma cristalina de Forma A del Compuesto 1.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para formar una forma cristalina del Compuesto 1 que comprende cristalización a partir de diclorometano . En algunas modalidades, los métodos comprenden la evaporación lenta. En ciertas modalidades, los métodos comprenden precipitación por choque con heptano. En algunas modalidades, los métodos proporcionan una forma cristalina de Forma A del Compuesto 1.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para formar una forma cristalina del Compuesto 1 que comprende cristalización a partir de dietiléter. En algunas modalidades, los métodos comprenden la evaporación lenta. En ciertas modalidades, los métodos proporcionan una forma cristalina de Forma A del Compuesto 1.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para formar una forma cristalina del Compuesto 1 que comprende cristalización a partir de dimetilformamida . En algunas modalidades, los métodos comprenden la evaporación rápida. En ciertas modalidades, los métodos proporcionan una forma cristalina de Forma A del Compuesto 1.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para formar una forma cristalina del Compuesto 1 que comprende cristalización a partir de p-dioxano. En algunas modalidades, los métodos comprenden la evaporación lenta. En ciertas modalidades, los métodos proporcionan una forma cristalina de Forma A del Compuesto 1.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para formar una forma cristalina del Compuesto 1 que comprende cristalización a partir de acetato de etilo. En algunas modalidades, los métodos comprenden la evaporación lenta. En ciertas modalidades, los métodos comprenden precipitación por choque de heptano. En algunas modalidades, los métodos proporcionan una forma cristalina de Forma A del Compuesto 1.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para formar una forma cristalina del Compuesto 1 que comprende cristalización a partir de heptano. En algunas modalidades, los métodos comprenden realizar una lechada una temperatura ambiente, en ciertas modalidades, por aproximadamente 14 días. En algunas modalidades, los métodos proporcionan una forma cristalina de Forma A del Compuesto 1.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para formar una forma cristalina del Compuesto 1 que comprende cristalización a partir de 2:1 heptano/cloroformo . En algunas modalidades, los métodos comprenden la evaporación lenta. En algunas modalidades, los métodos proporcionan una forma cristalina de Forma A del Compuesto 1.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para formar una forma cristalina del Compuesto 1 que comprende cristalización a partir de 2:1 heptano/THF. En algunas modalidades, los métodos comprenden la evaporación lenta. En algunas modalidades, los métodos proporcionan una forma cristalina de Forma A del Compuesto 1.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para formar una forma cristalina del Compuesto 1 que comprende cristalización a partir de éter de isopropilo. En algunas modalidades, los métodos comprenden la evaporación lenta. En ciertas modalidades, los métodos comprenden realizar una lechada una temperatura ambiente, en algunas modalidades, por aproximadamente 14 días. En ciertas modalidades, los métodos comprenden calentar a 51°C, enfriar lentamente a partir de una temperatura de alrededor de 51°C a alrededor de la temperatura ambiente y, en modalidades adicionales, permitir a la solución permanecer a una temperatura ambiente durante alrededor de 1 día. En algunas modalidades, los métodos comprenden precipitación por choque con heptano. En ciertas modalidades, los métodos proporcionan una forma cristalina de Forma A del Compuesto 1.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para formar una forma cristalina del Compuesto 1 que comprende cristalización a partir de metiletilcetona . En algunas modalidades, los métodos comprenden la evaporación lenta. En ciertas modalidades, los métodos comprenden precipitación por choque con heptano. En algunas modalidades, los métodos proporcionan una forma cristalina de Forma A del Compuesto 1.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para formar una forma cristalina del Compuesto 1 que comprende cristalización a partir de THF 2-metilo. En algunas modalidades, los métodos comprenden la evaporación lenta. En ciertas modalidades, los métodos proporcionan una forma cristalina de Forma A del Compuesto 1.
En ciertas modalidades, se proporcionan en ' la presente métodos para formar una forma cristalina del Compuesto 1 que comprende cristalización a partir de metiliso-butilcetona . En algunas modalidades, los métodos comprenden la evaporación lenta. En ciertas modalidades, los métodos proporcionan una forma cristalina de Forma A del Compuesto 1.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para formar una forma cristalina del Compuesto 1 que comprende cristalización a partir de ter-butilmetiléter . En algunas modalidades, los métodos comprenden la evaporación lenta. En ciertas modalidades, los métodos comprenden precipitación por choque con heptano. En algunas modalidades, los métodos proporcionan una forma cristalina de Forma A del Compuesto 1.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para formar una forma cristalina del Compuesto 1 que comprende cristalización a partir de nitrometano. En algunas modalidades, los métodos comprenden la evaporación lenta. En ciertas modalidades, los métodos comprenden realizar una lechada una temperatura ambiente, en algunas modalidades, por aproximadamente 14 días. En algunas modalidades, los métodos comprenden calentar a 51°C, enfriar lentamente a partir de una temperatura de alrededor de 51 °C a alrededor de la temperatura ambiente y, en modalidades adicionales, permitir a la solución permanecer a una temperatura ambiente durante alrededor de 1 día y, en incluso otras modalidades, el enfriamiento subsecuente a alrededor de 0°C. En una modalidad adicional, la solución se mantienen a alrededor de 0°C durante alrededor de 11 días. En ciertas modalidades, los métodos proporcionan una forma cristalina de Forma A del Compuesto 1.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para formar una forma cristalina del Compuesto 1 que comprende cristalización a partir de tolueno. En algunas modalidades, los métodos comprenden la evaporación rápida. En ciertas modalidades, los métodos comprenden realizar una lechada una temperatura ambiente, en algunas modalidades, por aproximadamente 14 días. En algunas modalidades, los métodos comprenden calentar a 51°C, enfriar lentamente a partir de una temperatura de alrededor de 51°C a alrededor de la temperatura ambiente y, en modalidades adicionales, permitir a la solución permanecer a una temperatura ambiente durante alrededor de 1 día. En ciertas modalidades, los métodos proporcionan una forma cristalina de Forma A del Compuesto 1.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para formar una forma cristalina del Compuesto 1 que comprende cristalización a partir de agua. En algunas modalidades, los métodos comprenden realizar una lechada una temperatura ambiente, en ciertas modalidades, por aproximadamente 14 días. En algunas modalidades, los métodos proporcionan una forma cristalina de Forma A del Compuesto 1.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para formar una forma cristalina del Compuesto 1 que comprende cristalización a partir de 50:50 acetona/agua. En algunas modalidades, los métodos comprenden evaporación lenta parcial. En ciertas modalidades, los métodos comprenden realizar una lechada a una temperatura ambiente, en algunas modalidades, por aproximadamente 14 días. En algunas modalidades, los métodos comprenden calentar a 51°C, enfriar lentamente a partir de una temperatura de alrededor de 51 °C a alrededor de la temperatura ambiente y, en modalidades adicionales, permitir a la solución permanecer a una temperatura ambiente durante alrededor de 1 día. En ciertas modalidades, los métodos proporcionan una forma cristalina de Forma A del Compuesto 1.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para formar una forma cristalina del Compuesto 1 que comprende cristalización a partir de 50:50 acetonitrilo/agua . En algunas modalidades, los métodos comprenden evaporación lenta parcial. En ciertas modalidades, los métodos comprenden realizar una lechada una temperatura ambiente, en algunas modalidades, por aproximadamente 14 días. En ciertas modalidades, los métodos comprenden calentar a 51°C, enfriar lentamente a partir de una temperatura de alrededor de 51°C a alrededor de la temperatura ambiente y, en modalidades adicionales, permitir a la solución permanecer a una temperatura ambiente durante alrededor de 1 día. En algunas modalidades, los métodos proporcionan una forma cristalina de Forma A del Compuesto 1.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para formar una forma cristalina del Compuesto 1 que comprende cristalización a partir de 50:50 dimetilformamida/agua . En algunas modalidades, los métodos comprenden la evaporación rápida. En ciertas modalidades, los métodos comprenden realizar una lechada una temperatura ambiente, en algunas modalidades, por aproximadamente 14 días. En ciertas modalidades, los métodos comprenden calentar a 51°C, enfriar lentamente a partir de una temperatura de alrededor de 51°C a alrededor de la temperatura ambiente y, en modalidades adicionales, permitir a la solución permanecer a una temperatura ambiente durante alrededor de 1 día. En algunas modalidades, los métodos proporcionan una forma cristalina de Forma A del Compuesto 1.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para formar una forma cristalina del Compuesto 1 que comprende cristalización a partir de 50:50 p-dioxano/agua . En algunas modalidades, los métodos comprenden la evaporación lenta. En ciertas modalidades, los métodos comprenden calentar a 51 °C, enfriar lentamente a partir de una temperatura de alrededor de 51 °C a alrededor de la temperatura ambiente y, en modalidades adicionales, permitir a la solución permanecer a una temperatura ambiente durante alrededor de 1 día y, en incluso otras modalidades, el enfriamiento subsecuente a alrededor de 0°C. En modalidades adicionales, la solución se mantienen a alrededor de 0°C durante alrededor de 11 días. En ciertas modalidades, los métodos proporcionan una forma cristalina de Forma A del Compuesto 1.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para formar una forma cristalina del Compuesto 1 que comprende cristalización a partir de THF. En algunas modalidades, los métodos comprenden la evaporación lenta. En ciertas modalidades, los métodos comprenden la difusión por vapor. En algunas modalidades, los métodos comprenden la difusión por vapor con heptano o agua. En ciertas modalidades, los métodos comprenden la difusión por vapor durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, o 8 días. En algunas modalidades, los métodos proporcionan una forma cristalina de Forma A del Compuesto 1. En ciertas modalidades, los métodos proporcionan la forma cristalina del Material B del Compuesto 1. En algunas modalidades, los métodos proporcionan una mezcla de la forma cristalina de la Forma B y el Material B.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para formar una forma cristalina de Forma A del Compuesto 1 al almacenar una forma cristalina del Material B en una temperatura de alrededor de 15 - 50°C, 20 -35°C, o alrededor de 25°C.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para formar una forma cristalina de Forma A del Compuesto 1 al almacenar una forma cristalina del Material B en una temperatura de alrededor de 15 - 50°C, 20 -35°C, o alrededor de 25°C.
En ciertas modalidades, la etapa de cristalización proporciona el Compuesto 1 cristalino que tiene más de alrededor de 90% de pureza (por ejemplo, como se determina por HPLC) . En algunas modalidades, la etapa de cristalización proporciona el Compuesto 1 cristalino que tiene más de alrededor de 95% de pureza. En ciertas modalidades, la etapa de cristalización proporciona el Compuesto 1 cristalino que tiene más de alrededor de 98% de pureza. En algunas modalidades, la etapa de cristalización proporciona el Compuesto 1 cristalino que tiene más de alrededor de 99% de pureza. En ciertas modalidades, la etapa de cristalización proporciona el Compuesto 1 cristalino que tiene más de alrededor de 99.1%, alrededor de 99.2%, alrededor de 99.3%, alrededor de 99.4%, alrededor de 99.5%, alrededor de 99.6%, alrededor de 99.7%, alrededor de 99.8%, o 99.9% de pureza. En ciertas modalidades, la etapa de cristalización proporciona el Compuesto 1 cristalino que tiene más de alrededor de 90% de pureza a alrededor de 100% de pureza como se determina por HPLC . En algunas modalidades, la presente invención proporciona el Compuesto 1 caracterizado porque tiene menos de alrededor de 400 ppm de acetona presente como un solvente residual. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona el Compuesto 1 caracterizado porque tiene menos de alrededor de 300 ppm de acetona presente como un solvente residual. En algunas modalidades, la presente invención proporciona el Compuesto 1 caracterizado porque no tiene acetona presente en alrededor de 400 ppm de acetona presente como un solvente residual. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona el Compuesto 1 caracterizado porque tiene de alrededor de 200 ppm a alrededor de 400 ppm de acetona presente como un solvente residual. En algunas modalidades, la presente invención proporciona el Compuesto 1 caracterizado porque tiene de alrededor de 250 ppm a alrededor de 350 ppm de acetona presente como un solvente residual .
Se ha encontrado, por ejemplo, que cualquier cristalización del Compuesto 1 a partir de un solución no polar (por ejemplo, hexanos, n-heptano) o al lavar el Compuesto 1 cristalino con una solución no polar proporciona el Compuesto 1 sustancialmente libre de uno o más impurezas no polares seleccionadas de I P-1 e IMP-2 e I P-3 (Figura 7) .
En ciertas modalidades, el Compuesto 1 cristalino se proporciona sustancialmente libre de impureza no polar de IMP-1 (Figura 7) . Como se utiliza en la presente "sustancialmente libre de IMP-1" se refiere al Compuesto 1 cristalino que tiene menos de alrededor de 0.1% a/a del IMP-1 como se determina por HPLC . En algunas modalidades, el Compuesto 1 tiene menos de alrededor de 0.09% a/a, menos de alrededor de 0.08%) a/a, menos de alrededor de 0.07% a/a, menos de alrededor de 0.06% a/a, menos de alrededor de 0.05% a/a, menos de alrededor de 0.04% a/a, menos de alrededor de 0.03% a/a, menos de alrededor de 0.02% a/a, o menos de alrededor de 0.01% a/a de IMP-1 como se determina por HPLC. En ciertas modalidades, el Compuesto 1 tiene menos de alrededor de 0.1% a/a de alrededor de 0.01% a/a de IMP-1 como se determina por HPLC.
En ciertas modalidades, el Compuesto 1 cristalino se proporciona sustancialmente libre de impureza no polar de IMP-2 (Figura 7) . Como se utiliza en la presente "sustancialmente libre de IMP-2" se refiere al Compuesto 1 cristalino que tiene menos de alrededor de 0.1% a/a del IMP-2 como se determina por HPLC. En algunas modalidades, el Compuesto 1 tiene menos de alrededor de 0.09% a/a, menos de alrededor de 0.08%) a/a, menos de alrededor de 0.07% a/a, menos de alrededor de 0.06% a/a, menos de alrededor de 0.05% a/a, menos de alrededor de 0.04% a/a, menos de alrededor de 0.03% a/a, menos de alrededor de 0.02% a/a, o menos de alrededor de 0.01% a/a de IMP-2 como se determina por HPLC. En ciertas modalidades, el Compuesto 1 tiene menos de alrededor de 0.1% a/a de alrededor de 0.01% a/a de IMP-2 como se determina por HPLC.
En ciertas modalidades, el Compuesto 1 cristalino se proporciona sustancialmente libre de impureza no polar de IMP-3 (Figura 7) . Como se utiliza en la presente "sustancialmente libre de IMP-3" se refiere al Compuesto 1 cristalino que tiene menos de alrededor de 0.1% a/a del IMP-3 como se determina por HPLC. En algunas modalidades, el Compuesto 1 tiene menos de alrededor de 0.09% a/a, menos de alrededor de 0.08%) a/a, menos de alrededor de 0.07% a/a, menos de alrededor de 0.06% a/a, menos de alrededor de 0.05% a/a, menos de alrededor de 0.04% a/a, menos de alrededor de 0.03% a/a, menos de alrededor de 0.02% a/a, o menos de alrededor de 0.01% a/a de IMP-3 como se determina por HPLC. En ciertas modalidades, el Compuesto 1 tiene menos de alrededor de 0.1% a/a de alrededor de 0.01% a/a de IMP-3 como se determina por HPLC.
También se ha encontrado que la cristalización a partir de una solución polar (por ejemplo, una mezcla de un solvente orgánico aprótico polar y agua) proporciona el Compuesto 1 sustancialmente libre de impureza polar de IMP-4 (Figura 7) .
Como se utiliza en la presente "sustancialmente libre de IMP-4" se refiere al Compuesto 1 cristalino que tiene menos de alrededor de 0.1% a/a del IMP-4 como se determina por HPLC . En ciertas modalidades, el Compuesto 1 tiene menos de alrededor de 0.09% a/a, menos de alrededor de 0.08% a/a, menos de alrededor de 0.07% a/a, menos de alrededor de 0.06% a/a, menos de alrededor de 0.05% a/a, menos de alrededor de 0.04% a/a, menos de alrededor de 0.03% a/a, menos de alrededor de 0.02% a/a, o menos de alrededor de 0.01% a/a de IMP-4 como se determina por HPLC. En algunas modalidades, el Compuesto 1 tiene menos de alrededor de 0.1% a/a de alrededor de 0.01% a/a de IMP-4 como se determina por HPLC .
En ciertas modalidades, el Compuesto 1 cristalino además se recristaliza a partir de una solución polar (por ejemplo, una mezcla de agua y un solvente orgánico aprótico polar) . En algunas modalidades, el Compuesto 1 cristalino además se recristaliza a partir de una mezcla de acetona y agua . (iv) Formación de Anhídrido Intermedio En ciertas modalidades, el método de la etapa S-2 anterior además comprende, después de un enfriamiento brusco acuoso y separación de la capa acuosa y orgánica: (i) destilación azeotrópica de la capa orgánica para proporcionar el Compuesto 1 anhídrido (por ejemplo, formado mediante la deshidratación del Compuesto 1) , seguido por (ii) hidrólisis del intermediario anhídrido mediante el tratamiento con agua para proporcionar el Compuesto 1 (Esquema 2) . Esquema 2.
Compuesto 1 anhídrido Compuesto 1 Etapa S-3. Destilación Azeotrópica En ciertas modalidades, la etapa azeótropa es una etapa de intercambio de solvente fpor ejemplo, opcionalmente primero destilando la fase orgánica de la mezcla de reacción, seguido por el tratamiento del concentrado con un solvente azeótropo, seguido por destilación adicional). En algunas modalidades, la etapa de intercambio de solvente puede comprender opcional y adicionalmente las etapas de: (1) reponer la fase orgánica con el solvente azeótropo y (2) destilar una porción de la fase orgánica resultante. Las etapas (1) y (2) de intercambio de solvente pueden repetirse como sea necesario. En ciertas modalidades, el solvente azeótropo facilita la remoción de agua y/u otros solventes orgánicos proporcionados en la mezcla de reacción para proporcionar un anhídrido del Compuesto 1 (también referido en la presente como "Compuesto 1 anhídrido"). En algunas modalidades, el solvente azeótropo es una solución no polar (por ejemplo, hexanos, n-heptano) . En ciertas modalidades, el Compuesto 1 anhídrido se filtra a partir de la reacción para producir un sólido cristalino. En ciertas modalidades, el Compuesto 1 cristalino anhídrido proporcionado por este método tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente similar a aquel representado en la Figura 8, Forma I .
Alguien con experiencia ordinaria en la técnica apreciará que el "Compuesto 1 anhídrido" puede existir como dímero, trímero, tetrámero, oligómero, o mezclas de los mismos y puede comprender anhídridos lineales o cíclicos. Tales formas anhidras se contemplan e incluyen, pero no se limitan a, aquellos representados en el Esquema 3. En ciertas modalidades, el "Compuesto 1 anhídrido" es el trímero cíclico representado en Esquema 3 , también referido en la presente como "Compuesto 2".
Esquema 3.
Compuesto 2 trímero cíclico Etapa S-4. Hidrólisis del anhídrido El "Compuesto 1 anhídrido" se proporciona mediante la deshidratación del Compuesto 1 a partir de la etapa S-3 y se hidroliza de nuevo al Compuesto 1 con la exposición a agua (es decir, etapa S-4) . De este modo, en ciertas modalidades, la etapa S-3 para proporcionar el Compuesto 1 anhídrido es seguida por hidrólisis del Compuesto 1 anhídrido mediante el tratamiento de con agua para proporcionar el Compuesto 1 cristalino (etapa S-4) .
Por ejemplo, en ciertas modalidades, la etapa de hidrólisis implica calentamiento (por ejemplo, reflujo) del Compuesto 1 anhídrido en una mezcla de agua y un solvente orgánico aprótico polar (por ejemplo, acetona, acetonitrilo, o una mezcla de los mismos) para proporcionar el Compuesto 1 cristalino (por ejemplo, de tal manera que el Compuesto 1 se precipita a partir de la mezcla) . En algunas modalidades, el solvente orgánico aprótico polar es acetona, acetonitrilo o una mezcla de los mismos. En ciertas modalidades, el solvente orgánico aprótico polar es acetona.
En ciertas modalidades, la mezcla de solvente orgánico aprótico polar en agua es de alrededor de 5% a alrededor de 95% de solvente orgánico aprótico polar en agua, de alrededor de 10% a alrededor de 90% de solvente orgánico aprótico polar en agua, de alrededor de 15% a alrededor de 85% de solvente orgánico aprótico polar en agua, de alrededor de 20% a alrededor de 80% de solvente orgánico aprótico polar en agua, de alrededor de 25% a alrededor de 75% de solvente orgánico aprótico polar en agua, de alrededor de 30% a alrededor de 70% de solvente orgánico aprótico polar en agua, de alrededor de 35% a alrededor de 65% de solvente orgánico aprótico polar en agua, o de alrededor de 40% a alrededor de 70% de solvente orgánico aprótico polar en agua.
En ciertas modalidades, las porciones de^ la solución polar y agua se agregan a la solución de reflujo en iteraciones antes del enfriamiento de la solución. En algunas modalidades, el enfriamiento de la solución ocurre durante una cantidad de tiempo específico (por ejemplo, mayor de alrededor de 8 horas) y/o en una temperatura específica (por ejemplo, alrededor de 25°C) . En ciertas modalidades, el Compuesto 1 se aisla mediante filtración y se seca utilizando cualquier método conocido en las técnicas químicas .
En ciertas modalidades, el Compuesto 1 proporcionado por la etapa de hidrólisis anterior es el Compuesto 1 cristalino, como se describe en la presente. En algunas modalidades, el Compuesto 1 cristalino proporcionado por este método tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente similar a aquel representado en la Figura 1, Forma A.
En algunas modalidades, el Compuesto 1 cristalino proporcionado por la etapa de hidrólisis anterior tiene más de alrededor de 90% de pureza (por ejemplo, como se determina por HPLC) . En algunas modalidades, el Compuesto 1 cristalino proporcionado por la etapa de hidrólisis anterior tiene más de alrededor de 95% de pureza. En algunas modalidades, el Compuesto 1 cristalino proporcionado por la etapa de hidrólisis anterior tiene más de alrededor de 98% de pureza. En algunas modalidades, el Compuesto 1 cristalino proporcionado por la etapa de hidrólisis anterior tiene más de alrededor de 99% de pureza. En algunas modalidades, el Compuesto 1 cristalino proporcionado por la etapa de hidrólisis anterior tiene más de alrededor de 99.1%, alrededor de 99.2%, alrededor de 99.3%, alrededor de 99.4%, alrededor de 99.5%, alrededor de 99.6%, alrededor de 99.7%, alrededor de 99.8%, o alrededor de 99.9% de pureza. En ciertas modalidades, el Compuesto 1 cristalino proporcionado por la etapa de hidrólisis anterior tiene más de alrededor de 90% de pureza a alrededor de 100% de pureza como se determina por HPLC.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona el Compuesto 1 cristalino a partir de la etapa de hidrólisis anterior que tiene menos de alrededor de 400 ppm de acetona presente como un solvente residual. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona el Compuesto 1 cristalino a partir de la etapa de hidrólisis anterior que tiene menos de alrededor de 300 ppm de acetona presente como un solvente residual. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona el Compuesto 1 cristalino a partir de la etapa de hidrólisis anterior que no tiene acetona presente en alrededor de 400 ppm de acetona presente como un solvente residual. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona el Compuesto 1 cristalino a partir de la etapa de hidrólisis anterior que tiene de alrededor de 200 ppm a alrededor de 400 ppm de acetona presente como un solvente residual. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona el Compuesto 1 cristalino a partir de la etapa de hidrólisis anterior que tiene de alrededor de 250 ppm a alrededor de 350 ppm de acetona presente como un solvente residual .
Se ha encontrado que lavar el Compuesto 1 cristalino con una solución no polar después de la etapa de hidrólisis anterior proporciona el Compuesto 1 sustancialmente libre de una o más impurezas no polares seleccionadas de IMP-1 e IMP-2 e IMP-3 (Figura 7) .
En ciertas modalidades, el Compuesto 1 cristalino de la etapa de hidrólisis anterior se proporciona sustancialmente libre de impureza no polar de IMP-1 (Figura 7). Como se utiliza en la presente "sustancialmente libre de IMP-1" se refiere al Compuesto 1 cristalino que tiene menos de alrededor de 0.1% de a/a del IMP-1 como se determina por HPLC. En ciertas modalidades, el Compuesto 1 tiene menos de alrededor de 0.09% de a/a, menos de alrededor de 0.08% de a/a, menos de alrededor de 0.07% de a/a, menos de alrededor de 0.06%) a/a, menos de alrededor de 0.05% de a/a, menos de alrededor de 0.04% de a/a, menos de alrededor de 0.03% de a/a, menos de alrededor de 0.02% de a/a, o menos de alrededor de 0.01% de a/a de IMP-1 como se determina por HPLC. En algunas modalidades, el Compuesto 1 es menor que alrededor de 0.05% de a/a de IMP-1 como se determina por HPLC. En ciertas modalidades, el Compuesto 1 tiene menos de alrededor de 0.1% de a/a a alrededor de 0.01% de a/a de IMP-1 como se determina por HPLC.
En ciertas modalidades, el Compuesto 1 cristalino de la etapa de hidrólisis anterior se proporciona sustancialmente libre de impureza no polar de IMP-2 (Figura 7) . Como se utiliza en la presente "sustancialmente libre de IMP-2" se refiere al Compuesto 1 cristalino que tiene menos de alrededor de 0.1% de a/a del IMP-2 como se determina por HPLC. En ciertas modalidades, el Compuesto 1 tiene menos de alrededor de 0.09% de a/a, menos de alrededor de 0.08% de a/a, menos de alrededor de 0.07% de a/a, menos de alrededor de 0.06% de a/a, menos de alrededor de 0.05% de a/a, menos de alrededor de 0.04% de a/a, menos de alrededor de 0.03% de a/a, menos de alrededor de 0.02% de a/a, o menos de alrededor de 0.01% de a/a de IMP-2 como se determina por HPLC. En algunas modalidades, el Compuesto 1 es menor que alrededor de 0.05% de a/a de IMP-2 como se determina por HPLC. En ciertas modalidades, el Compuesto 1 tiene menos de alrededor de 0.1% de a/a a alrededor de 0.01% de a/a de IMP-2 como se determina por HPLC.
En ciertas modalidades, el Compuesto 1 cristalino de la etapa de hidrólisis anterior se proporciona sustancialmente libre de impureza no polar de IMP-3 (Figura 7). Como se utiliza en la presente "sustancialmente libre de IMP-3" se refiere al Compuesto 1 cristalino que tiene menos de alrededor de 0.1% de a/a del IMP-3 como se determina por HPLC . En ciertas modalidades, el Compuesto 1 tiene menos de alrededor de 0.09% de a/a, menos de alrededor de 0.08% de a/a, menos de alrededor de 0.07% de a/a, menos de alrededor de 0.06% de a/a, menos de alrededor de 0.05% de a/a, menos de alrededor de 0.04% de a/a, menos de alrededor de 0.03% de a/a, menos de alrededor de 0.02% de a/a, o menos de alrededor de 0.01% de a/a de IMP-3 como se determina por HPLC. En algunas modalidades, el Compuesto 1 es menor que alrededor de 0.05% de a/a de IMP-3 como se determina por HPLC. En ciertas modalidades, el Compuesto 1 tiene menos de alrededor de 0.1% de a/a a alrededor de 0.01% de a/a de IMP-3 como se determina por HPLC.
También se ha encontrado que la recristalización de una solución polar (por ejemplo, una mezcla de un solvente orgánico aprótico polar y agua) después de la etapa de hidrólisis anterior proporciona el Compuesto 1 sustancialmente libre de impureza polar de IMP-4 (Figura 7). Como se utiliza en la presente "sustancialmente libre de IMP-4" se refiere al Compuesto 1 cristalino que tiene menos de alrededor de 0.1% de a/a del IMP-4 como se determina por HPLC. En ciertas modalidades, el Compuesto 1 tiene menos de alrededor de 0.09% de a/a, menos de alrededor de 0.08% de a/a, menos de alrededor de 0.07% de a/a, menos de alrededor de 0.06% de a/a, menos de alrededor de 0.05% de a/a, menos de alrededor de 0.04% de a/a, menos de alrededor de 0.03% de a/a, menos de alrededor de 0.02% de a/a, o menos de alrededor de 0.01% de a/a de IMP-4 como se determina por HPLC. En ciertas modalidades, el Compuesto 1 es menor que alrededor de 0.05% de a/a de IMP-4 como se determina por HPLC. En ciertas modalidades, el Compuesto 1 tiene menos de alrededor de 0.1% de a/a a alrededor de 0.01% de a/a de IMP-4 como se determina por HPLC.
En ciertas modalidades, el Compuesto 1 cristalino se recristalizo adicionalmente a partir de una solución polar (por ejemplo, una mezcla de agua y solvente orgánico aprótico polar). En ciertas modalidades, el Compuesto 1 cristalino se recristalizo adicionalmente a partir de una mezcla de acetona y agua . (v) Otras Modalidades del Método de Preparación En ciertas modalidades, la presente proporciona un método para preparar el Compuesto 1 o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y/o anhídrido del mismo; que comprende las etapas de: (a) acoplar un compuesto de la fórmula E-1: en donde : LG1 y LG2 se seleccionan independientemente de un halógeno o sulfonato; con un compuesto de la fórmula E-2 : E-2 en donde cada uno de R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno o un grupo de alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo de C6-12 o heteroarilo de e-12, o R1 y R2 se unen para formar un anillo de 5-8 miembros; para proporcionar un compuesto de la fórmula E-3: E-3 en donde: LG2 se selecciona de un halógeno o sulfonato; (b) hacer reaccionar E-3 con un reactivo de boronación reactivo de metal para proporcionar el Compuesto 1.
En ciertas modalidades, E-l es E-lb: En ciertas modalida 2 es E-2a: En ciertas modalida 3 es E-3a: E-3a En ciertas modalidades, la etapa de acoplamiento comprende un catalizador de paladio. En ciertas modalidades, el catalizador de paladio se seleccionan de Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(dppf ) 2C12, y PdCl2 (PPh3) 2.
En ciertas modalidades, la tapa de acoplamiento comprende una base. En ciertas modalidades, la base se selecciona de trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de cesio, acetato de potasio, acetato de sodio, fosfato de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de magnesio.
En ciertas modalidades, el reactivo de boronación es un éster boronato . En ciertas modalidades, el éster boronato se selecciona de borato de trimetilo, borato de trietilo, borato de tial-lilo, borato de triisopropilo, borato de tributilo, borato de tri- ter-butilo borato de tripentilo, borato de trihexilo, borato de tritolilo, borato de tribencilo, borato de trifenilo, borato de trimetileno, borato de trietanolamina, borato de trimetalilo, 2-metoxi-4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolano, 2-metoxi-4 ,4,6-trimetil-1 , 3 , 2-dioxaborinano, 2-isopropoxi-4 ,4,5,5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolano , 2-isopropoxi-4 , 4 , 6-trimetil-1 , 3 , 2-dioxaborinano, 2- (2-dimetilaminoetoxi) -4-metil-l, 3, 2-dioxaborinano, 2-butoxi-4 , 4 , 6-trimetil-l , 3 , 2-dioxaborinano, borato de tris (2 , 2 , 2-trifluoroetilo) , borato de tris (1-isopropilo-2-metilpropilo) , y 2 , 2 ' - (2-metil-2 , 4-pentandiildioxi ) bis (4,4, 6-trimetil-l, 3 , 2-dioxaborinano) .
En ciertas modalidades, el reactivo de metal es un reactivo de alquil-litio. En ciertas modalidades, el reactivo de alquil-litio es n-butil-litio o hexil-litio.
En ciertas modalidades, el método además comprende el Compuesto 1 de cristalización de la etapa (b) para proporcionar el Compuesto 1 cristalino. Los métodos ejemplares para cristalizar y recristalizar el Compuesto 1 se han descrito en lo anterior y en la presente.
Por ejemplo, en ciertas modalidades, la etapa de cristalización comprende cristalizar el Compuesto 1 a partir de una solución polar que comprende agua, un solvente polar-apolar o una mezcla del mismo. En ciertas modalidades, la etapa de cristalización comprende cristalizar el Compuesto 1 a partir de una mezcla de agua y acetona. En ciertas modalidades, el Compuesto 1 cristalino se lava adicionalmente con una solución no polar. En ciertas modalidades, la solución no polar comprende hexanos , heptanos o una mezcla de los mismos. En ciertas modalidades, el Compuesto 1 cristalino se recristalizo adicionalmente a partir de una mezcla de agua y acetona.
El Compuesto 1 cristalino ejemplar que se proporciona por estos métodos se describe adicionalmente en la siguiente sección y en los Ejemplos.
En ciertas modalidades, la etapa (b) del método además comprende las etapas de deshidratar el Compuesto 1 para proporcionar un anhídrido del Compuesto 1 seguido por hidrólisis del anhídrido del Compuesto 1 para proporcionar el Compuesto 1. En ciertas modalidades, la etapa de deshidratación se realiza in si tu (es decir, el Compuesto 1 no se aisla) . En ciertas modalidades, la etapa de deshidratación es una etapa azeotrópica. En ciertas modalidades, la destilación azeotrópica se realiza mediante intercambio de solvente de la mezcla de reacción. En ciertas modalidades, la etapa de hidrólisis se realiza mediante la adición de agua en el anhídrido del Compuesto 1. Los métodos ejemplares de deshidratación, destilación azeotrópica e hidrólisis también se han descrito en lo anterior y en la presente.
En ciertas modalidades, el anhídrido del Compuesto 1 ("Compuesto 1 anhídrido") es el Compuesto 2: o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas modalidades, el Compuesto 2 es cristalino. El Compuesto 2 cristalino ejemplar que se proporciona por estos métodos se describe además en la siguiente sección y en los Ejemplos.
Las Formas Sólidas del Compuesto 1 y Anhídridos del mismo Los sólidos farmacéuticos potenciales incluyen sólidos cristalinos y sólidos amorfos. Los sólidos amorfos se caracterizan por una carencia de orden estructural de largo alcance, mientras que los sólidos cristalinos se caracterizan por la periodicidad estructural. La clase deseada de sólido farmacéutico depende de la aplicación específica; los sólidos amorfos algunas veces se selecciona sobre la base de, por ejemplo, un perfil de disolución mejorado, mientras que los sólidos cristalinos pueden ser deseados para propiedades tales como, por ejemplo, estabilidad física o química {véase, por ejemplo, S. R. Vippagunta et al, Adv. Drug. Deliv. Rev. , (2001) 48:3-26; L. Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:27-42) . Un cambio en la forma sólida puede afectar una variedad de propiedades físicas y químicas que pueden proporcionar beneficios o desventajas en el procesamiento, formulación, estabilidad y biodisponibilidad, entre otras importantes características farmacéuticas.
Si las formas sólidas potenciales cristalinas o amorfas de un compuesto farmacéutico pueden incluir sólidos de un solo componente y múltiples componentes. Los sólidos de un solo componente consisten esencialmente del compuesto farmacéutico en la ausencia de otros compuestos. La variedad entre los materiales cristalinos de un solo componente pueden potencialmente surgir a partir del fenómeno de polimorfismo, mientras que la disposición tridimensional múltiple existe para un compuesto farmacéutico particular (véase, por ejemplo, S. R. Byrn et al, Solid State Chemestry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette) .
La diversidad adicional entre las formas sólidas potenciales de un compuesto farmacéutico puede surgir a partir de la posibilidad de sólidos de múltiples componentes. Los sólidos cristalinos que comprenden dos o más especies iónicas son llamadas sales (véase, por ejemplo, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. P. H. Stahl and C. G. Wermuth, Eds . , (2002), Wiley, Weinheim) . Los tipos adicionales de sólidos de múltiples componentes que pueden ofrecer potencialmente otras mejoras de propiedad para un compuesto farmacéutico o sal del mismo incluyen, por ejemplo, hidratos, solvatos, co-cristales y clatratos, entre otros (véase, por ejemplo, S. R. Byrn et al, Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette). Además, las formas de cristal de múltiple componentes pueden potencialmente ser susceptibles a polimorfismo, en donde una composición de múltiples componentes dada puede existir en más de una disposición cristalina tridimensional. El descubrimiento de formas sólidas es de gran importancia en el desarrollo de un compuesto farmacéutico seguro, efectivo, estable y comercializable .
Las formas sólidas proporcionadas en la presente son útiles como ingredientes farmacéuticos activos para preparación de formulaciones para su uso en animales o humanos. De este modo, las modalidades en la presente abarcan el uso de estas formas sólidas como un producto de fármaco final . Ciertas modalidades proporcionan formas sólidas útiles en la elaboración de formas de dosis final con propiedades mejoradas, por ejemplo, propiedades de flujo en polvo, propiedades de compactación, propiedades de tableteado, propiedades de estabilidad, y propiedades de compatibilidad de excipiente entre otros, que se necesitan para fabricar, procesar, la formulación y/o almacenaje de productos de fármaco finales. Ciertas modalidades se proporcionan en las presentes composiciones farmacéuticas que comprenden una forma cristalina de componente simple, una forma cristalina de múltiples componentes, una forma amorfa de un solo componente y/o una forma amorfa de múltiples componentes que comprenden el compuesto de la fórmula (I) y un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
La forma sólida y los términos relacionados se refieren a una forma física que no se encuentra predominantemente en un estado líquido o uno gaseoso. Las formas sólidas pueden ser cristalinas, amorfas o mezclas de los mismos. Una forma sólida de "un solo componente" que comprende un compuesto particular consiste esencialmente de ese compuesto. Una forma sólida de "múltiples componentes" que comprende un compuesto particular comprendido de aquel compuesto y una cantidad significativa de una o más especies adicionales, tales como iones y/o moléculas, dentro de la forma sólida. Las formas sólidas proporcionadas en la presente pueden ser cristalinas, amorfas, o una forma intermedia. Las formas cristalinas descritas en la presente, por lo tanto, pueden tener grados variantes de cristalinidad u orden de entramado. Las formas sólidas descritas en la presente no se limitan a cualquier grado determinado de cristalinidad u orden de entramado, y puede ser de 0 - 100% cristalino. Los métodos para determinar el grado de cristalinidad se conocen por aquellos de experiencia ordinaria en él, tales como aquellos se describen en Suryanarayanan, R. , X-Ray Power Diffractometry, Physical Characterization of Pharmaceutical Salts, H.G. Brittain, Editor, Mercel Dekkter, Murray Hill, N.J., 1995, pp. 187 -199, la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En ciertas modalidades, las formas sólidas descritas en la presente son de alrededor de 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 % cristalina.
Las formas sólidas pueden exhibir datos de caracterización física distintas que son únicas para una forma sólida particular, tal como las formas cristalinas descritas en la presente. Estos datos de caracterización pueden obtenerse por varias técnicas conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, incluyendo por ejemplo difracción de polvo de rayos X, Calorimetría Diferencial por Barrido, análisis gravimétrico térmico, y espectroscopia de resonancia magnética nuclear. Los datos proporcionados por estas técnicas pueden utilizarse para identificar una forma sólida particular. Alguien con experiencia en la técnica puede determinar si la forma sólida es una de las formas descritas en la presente al realizar estas técnicas de caracterización y determinar si el dato resultante es "sustancialmente similar" a los datos de referencia proporcionados en la presente, que se identifican como siendo característicos de una forma sólida particular. Los datos de caracterización que son "sustancialmente similares" a aquellos de una forma sólida de referencia se entienden por aquellos con experiencia en la técnica para corresponder a la misma forma sólida como la forma sólida de referencia. En el análisis si los datos son "sustancialmente similares," una persona de experiencia ordinaria en la técnica entenderá que los puntos de datos de caracterización particular pueden variar a un grado razonable mientras que aún se describe una forma sólida dada, debido a, por ejemplo, error experimental y análisis de muestra a muestra de rutina.
Compuesto 1 Se contempla que el Compuesto 1 puede existir en una variedad de formas sólidas.
Tales formas sólidas incluyen sólidos cristalinos, tales como polimorfos, solvatos e hidratos del Compuesto 1 cristalino, así como un sólido amorfo, o mezclas de los mismos. Tales formas sólidas del Compuesto 1 se contemplan bajo la presente invención.
En algunas modalidades, se proporciona en la presente el Compuesto 1 cristalino: o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas modalidades, el Compuesto 1 cristalino se encuentra sustancialmente libre de cualquiera de los siguientes Compuestos: En ciertas modalidades de la presente invención, el Compuesto 1 se proporciona como un sólido cristalino ("Compuesto 1 cristalino") . En ciertas modalidades, el Compuesto 1 cristalino es una forma sólida sustancialmente libre del Compuesto 1 amorfo. En ciertas modalidades, el Compuesto 1 cristalino es una forma sólida sustancialmente libre de otras formas cristalinas (es decir, polimorfos) del Compuesto 1. En ciertas modalidades, el Compuesto 1 cristalino es una forma sólida sustancialmente libre de uno o más anhídridos del Compuesto 1 (por ejemplo, un dímero, trímero, u oligómero del Compuesto 1, por ejemplo, Compuesto 2) . En ciertas modalidades, el Compuesto 1 se proporciona como el Compuesto 1 cristalino puro y aislado.
Como se define en la presente, "puro y aislado" se refiere al Compuesto 1 cristalino aislado que tiene por lo menos una de las siguientes características: (i) un sólido cristalino que tiene más de 90% de pureza (por ejemplo, como se determina por HPLC ) ; (ii) un sólido cristalino que tiene menos de alrededor de 400 ppm de acetona presente como un solvente residual; (iii) un sólido cristalino sustancialmente libre de impurezas no polares de IMP-1 e IMP-2 e IMP-3, como se define en lo anterior y en la presente; (iv) un sólido cristalino sustancialmente libre de impureza polar de I P-4 como se define en lo anterior y en la presente; (v) un sólido cristalino sustancialmente libre del Compuesto 1 amorfo ; (vi) un sólido cristalino sustancialmente libre de uno o más anhídridos del Compuesto 1; y/o (vii) un sólido cristalino sustancialmente libre de otras formas cristalinas del Compuesto 1.
En ciertas modalidades, "puro y aislado" se refiere al Compuesto 1 cristalino aislado que tiene por lo menos dos de las características (i) a (vii) listadas en lo anterior. En ciertas modalidades, "puro y aislado" se refiere al Compuesto 1 cristalino aislado que tiene por lo menos tres de las características (i) a (vii) listadas en lo anterior. En ciertas modalidades, "puro y aislado" se refiere al Compuesto 1 cristalino aislado que tiene por lo menos cuatro de las características (i) a (vii) listadas en lo anterior. En ciertas modalidades, "puro y aislado" se refiere al Compuesto 1 cristalino aislado que tiene por lo menos cinco de las características (i) a (vii) listadas en lo anterior. En ciertas modalidades, "puro y aislado" se refiere al Compuesto 1 cristalino aislado que tiene por lo menos seis de las características (i) a (vii) listadas en lo anterior. En ciertas modalidades, "puro y aislado" se refiere al Compuesto 1 cristalino aislado que tiene todas las siete características (i) a (vii) listadas en lo anterior.
La frase "sustancialmente libre del Compuesto 1 amorfo" significa que alrededor de 90% a alrededor de 100% en peso, alrededor de 95% a alrededor de 100% en peso, alrededor de 98% a alrededor de 100% en peso, o alrededor de 99% a alrededor de 100% en peso del Compuesto 1 es cristalino (es decir, no amorfo) .
La frase "sustancialmente libre de uno o más anhídridos del Compuesto 1" significa que en alrededor de 90% a alrededor de 100% en peso, alrededor de 95% a alrededor de 100% en peso, alrededor de 98% a alrededor de 100% en peso, o alrededor de 99% a alrededor de 100% en peso del Compuesto 1 se proporciona como el monómero (es decir, sin un anhídrido del mismo) .
La frase "sustancialmente libre de uno o más formas cristalinas distintas del Compuesto 1" significa que en alrededor de 90% a alrededor de 100% en peso, alrededor de 95% a alrededor de 100% en peso, alrededor de 98% a alrededor de 100% en peso, o alrededor de 99% a alrededor de 100% en peso del Compuesto 1 se proporciona en una forma cristalina específica, por ejemplo, "Forma A", "Forma Al", o "Material B" .
Forma A, Compuesto 1 La "Forma A", en ciertas modalidades, se refiere a una forma cristalina específica del Compuesto 1 que tiene, en algunas modalidades, por lo menos una de las siguientes características : (i) una o más temperaturas de transición seleccionadas de alrededor de 128 ± 5 °C y alrededor de 244 ± 2 °C como se determina por la Calorimetría Diferencial por Barrido (DSC) ; (ii) uno o más picos en un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) seleccionado de 9.68 ± 0.10, 17.26 ± 0.10, 21.60 + 0.10, 24.68 + 0.10, 25.48 ± 0.10, 27.73 ± 0.10 y 29.08 + 0.10 ? 2T grados) ; (iii) un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) sustancialmente similar a aquel que se representa en la Figura 1, la Figura 19A, 22, ó 23; y/o (iv) un explorador de Calorimetría Diferencial por Barrido (DSC) sustancialmente similar a aquel representado en la Figura 2.
En alguna modalidad, la Forma A es aislada. En ciertas modalidades, la "Forma A" se caracteriza por picos en un patrón de XRPD localizado en l, 2, 3, 4, 5, 6, o todas de las siguientes posiciones de pico aproximadas: 9.68 ± 0.10, 17.26 ± 0.10, 21.60 ± 0.10, 24.68 ± 0.10, 25.48 ± 0.10, 27.73 ± 0.10 y 29.08 ± 0.10 ? 2T (grados). En ciertas modalidades, la "Forma A" se caracteriza por dos o más picos seleccionados de 9.68 ± 0.10, 17.26 ± 0.10, 21.60 ± 0.10, 24.68 ± 0.10, 25.48 ± 0.10, 27.73 ± 0.10 y 29.08 ± 0.10. En ciertas modalidades, la "Forma A" se caracteriza por tres o más picos seleccionados de 9.68 ± 0.10, 17.26 ± 0.10, 21.60 ± 0.10, 24.68 ± 0.10, 25.48 ± 0.10, 27.73 ± 0.10 y 29.08 ± 0.10. En ciertas modalidades, En ciertas modalidades, la "Forma A" se caracteriza por cuatro o más picos seleccionados de 9.68 ± 0.10, 17.26 ± 0.10, 21.60 ± 0.10, 24.68 ± 0.10, 25.48 ± 0.10, 27.73 ± 0.10 y 29.08 ± 0.10. En ciertas modalidades, la "Forma A" se caracteriza por cinco o más picos seleccionados de 9.68 ± 0.10, 17.26 ± 0.10, 21.60 ± 0.10, 24.68 ± 0.10, 25.48 ± 0.10, 27.73 ± 0.10 y 29.08 ± 0.10. En ciertas modalidades, la "Forma A" se caracteriza por seis o más picos seleccionados de 9.68 ± 0.10, 17.26 ± 0.10, 21.60 ± 0.10, 24.68 ± 0.10, 25.48 ± 0.10, 27.73 ± 0.10 y 29.08 ± 0.10. En ciertas modalidades, la "Forma A" se caracteriza por todos de los siguientes picos: 9.68 ± 0.10, 17.26 ± 0.10, 21.60 ± 0.10, 24.68 ± 0.10, 25.48 ± 0.10, 27.73 ± 0.10 y 29.08 ± 0.10. En ciertas modalidades, la "Forma A" se caracteriza por patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente similar a aquel representado en las Figuras 1, 19A, 22, ó 23.
En ciertas modalidades, se proporciona en la presente una forma cristalina del Compuesto 1 que tiene un patrón de XRPD que comprende picos en aproximadamente 17.26, 21.60, y 27.73 grados 2T. En otras modalidades, el patrón XRPD además comprende picos en aproximadamente 24.68 y 25.48 grados 2T. En aún otras modalidades, el patrón XRPD además comprende picos en aproximadamente 9.68 y 29.08 grados 2T.
En algunas modalidades, se proporciona en la presente una forma cristalina que tiene por lo menos 3, por lo menos 4 , por lo menos 5 , por lo menos 6 , por lo menos 7 , por lo menos 8, por lo menos 9, por lo menos 10, por lo menos 11, por lo menos 12, por lo menos 13, por lo menos 14, por lo menos 15, por lo menos 16, por lo menos 17, por lo menos 18, por lo menos 19, por lo menos 20, por lo menos 21, por lo menos 22, por lo menos 23, o todos los siguientes picos del patrón de XRPD aproximados: 4.8, 9.7, 16.1, 16.9, 17.3, 17.8, 18.6, 18.9, 19.3, 19.7, 21.0, 21.6, 22.5, 23.7, 24.3, 24.7, 25.2, 25.5, 26.0, 26.5, 27.7, 29.0, 29.4, y 29.8 grados 2T.
En ciertas modalidades, la forma cristalina tiene por lo menos 8, por lo menos 9, o por lo menos 10 picos. En algunas modalidades, la forma cristalina tiene por lo menos 10 picos.
En ciertas modalidades, se proporciona en la presente una forma cristalina de la Forma A aislada del Compuesto 1. En ciertas modalidades, la forma cristalina de la Forma A aislada tiene un patrón de XRPD el cual es sustancialmente similar al patrón de la Figura 1, 19A, 22, ó 23. En ciertas modalidades, se proporciona en la presente una forma cristalina de la Forma A aislada del Compuesto 1, que tiene un patrón de XRPD que comprende picos en aproximadamente 17.3, 21.6, y 27.7 grados 2T cuando se analiza utilizando la radiación Ka de cobre.
En ciertas modalidades, la "Forma A" se caracteriza por una o más temperaturas de transición seleccionadas de alrededor de 128 ± 5°C y alrededor de 244 ± 2°C como se determina por la Calorimetría Diferencial por Barrido (DSC) . En ciertas modalidades, la "Forma A" se caracteriza por una temperatura de transición de alrededor de 244 ± 2°C como se determina por la Calorimetría Diferencial por Barrido (DSC) . En ciertas modalidades, la "Forma A" se caracteriza por una temperatura de transición de alrededor de 128 ± 5°C como se determina por la Calorimetría Diferencial por Barrido (DSC) . En ciertas modalidades, la "Forma A" se caracteriza por dos temperaturas de transición seleccionadas de alrededor de 128 ± 5°C y alrededor de 244 ± 2°C como se determina por la Calorimetría Diferencial por Barrido (DSC) . En ciertas modalidades, la "Forma A" se caracteriza por una exploración por Calorimetría Diferencial por Barrido (DSC) sustancialmente similar a aquel representado en la Figura 2.
En ciertas modalidades, la "Forma A" se refiere a una forma cristalina específica del Compuesto 1 que tiene por lo menos dos de las características (i) a (iv) listadas en lo anterior. En ciertas modalidades, la "Forma A" se refiere a una forma cristalina específica del Compuesto 1 que tiene por lo menos tres de las características (i) a (iv) listadas en lo anterior. En ciertas modalidades, la "Forma A" se refiere a una forma cristalina específica del Compuesto 1 que tiene las cuatro de las características (i) a (iv) listadas en lo anterior.
En ciertas modalidades, la Forma A puede tener una o más orientaciones preferidas . Tales orientaciones preferidas pueden ser observables en patrones de XRPD de alta resolución, que pueden, en algunas modalidades, exhibir efectos de orientación preferidos evidenciados por un número pequeño de picos de alta intensidad.
En ciertas modalidades, la forma cristalina de la Forma A del Compuesto 1 tiene los siguientes parámetros de células monocíclicas aproximadas y el volumen calculado: a = 5.45 Á; b = 5.16 A; c = 36.12 Á; a = 90°; ß = 90°; ? = 90°; V= 1016.5 Á3. En algunas modalidades, el peso molecular de una unidad asimétrica de una forma cristalina de la Forma A del Compuesto 1 es alrededor de 234.0 g/moles con Z = 4. En ciertas modalidades, la densidad calculada de tal unidad es alrededor de 1.5 g cm-3.
En algunas modalidades, la forma cristalina de la Forma A del Compuesto 1 es químicamente estable. En algunas modalidades, la forma cristalina de la Forma A del Compuesto 1 es físicamente estable.
En algunas modalidades, la forma cristalina de la Forma A del Compuesto 1 se encuentra sustancxalmente libre de otras formas cristalinas del Compuesto 1.
En algunas modalidades, Forma A es estable por tensión en aproximadamente 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, o 99% de humedad relativa. En ciertas modalidades, la Forma A es estable en aproximadamente 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, ó 99% de humedad relativa en alrededor de 40°C. En aún otras modalidades, la Forma A es estable en aproximadamente 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, ó 99% de humedad relativa en alrededor de 40°C durante alrededor de 1 semana.
El término "sustancxalmente similar", cuando se utiliza en la presente en el contexto de comparar el patrón de difracción de polvo de rayos X o explorador de Calorimetría Diferencial por Barrido obtenido por una forma sólida de un compuesto, por ejemplo, del Compuesto 1, significa que dos espectros comparten características definidas suficientes para diferenciarlos de un espectro obtenido para una forma diferente de este compuesto. En ciertas modalidades, el término "sustancialmente similar" significa que dos espectros son el mismo, es decir, se traslapan visiblemente. En ciertas modalidades, los datos de espectro o caracterización que son sustancialmente similares a aquellos de una forma cristalina de referencia, la forma amorfa, o mezclas de los mismos, se entenderán por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica para corresponder con la misma forma cristalina, forma amorfa, o mezcla de los mismos como la referencia particular. Al analizar si los datos de espectro o caracterización son sustancialmente similares, una persona de experiencia ordinaria en la técnica entenderá que puntos de datos de caracterización particulares pueden variar en un grado razonable mientras que aún se describe una forma sólida dada, debido a por ejemplo, error experimental y análisis de muestra a muestra de rutina, o debido a los efectos de orientación preferidos.
En ciertas modalidades, el pico de XRPD anterior (grados 2T picos) se analizan entonces utilizando la radiación Ka de cobre.
En ciertas modalidades, la Forma A se obtiene por cristalización a partir de acetona, acetonitrilo, cloroformo, diclorometano, dietil éter, DMF, p-dioxano, acetato de etilo, heptanos, 2:1 heptano: cloroformo, 2:1 heptano :THF, isopropil éter, metil etil cetona, 2-metiltetrahidrofurano, metil iso-butil cetona, ter-butil metil éter, nitrometano, THF, tolueno, agua, 1:1 acetona: agua, 1:1 acetonitrilo : agua, 1:1 DMF:agua, o 1:1 dioxano:agua.
En ciertas modalidades, la Forma A se obtiene mediante evaporación lenta de acetona, en ciertas modalidades, la Forma A se obtiene a partir de la precipitación de choque con heptano de acetona.
En ciertas modalidades, la Forma A se obtiene a partir de la forma de acetonitrilo de evaporación lenta. En ciertas modalidades, la Forma A se obtiene mediante la difusión de vapor con agua de acetonitrilo. En modalidades particulares, la difusión de vapor se realiza durante alrededor de 8 días.
En ciertas modalidades, la Forma A se obtiene mediante evaporación lenta de dietil éter.
En algunas modalidades, la Forma A se obtiene mediante evaporación rápida de DMF . En algunas modalidades, la Forma A se obtiene mediante evaporación lenta de p-dioxano .
En ciertas modalidades, la Forma A se obtiene a partir de la evaporación lenta o precipitación de choque con heptanos a partir de acetato de etilo.
En ciertas modalidades, la Forma A se obtiene al someter a lechada en heptano. En modalidades particulares, la lechada se realiza a temperatura ambiente. En otra modalidad, la lechada se realiza a temperatura ambiente durante 14 días.
En algunas modalidades, la Forma A se obtiene mediante evaporación lenta de 2:1 heptano : cloroformo .
En algunas modalidades, la Forma A se obtiene mediante evaporación lenta de 2:1 heptano :THF.
En algunas modalidades, la Forma A se obtiene mediante evaporación lenta de isopropil éter.
En algunas modalidades, la Forma A se obtiene mediante el enfriamiento lento de isopropil éter. En ciertas modalidades, la solución de la Forma A e isopropil éter se enfrían a partir de alrededor de 51°C a temperatura ambiente y se dejan permanecer durante 1 día. En algunas modalidades, la Forma A se obtiene por precipitación de choque lento con heptano a partir de isopropil éter.
En algunas modalidades, la Forma A se obtiene mediante evaporación lenta de metil etil cetona. En ciertas modalidades, la Forma A se obtiene mediante precipitación de choque con heptano a partir de metil etil cetona.
En algunas modalidades, la Forma A se obtiene mediante evaporación lenta de THF de 2 -metilo.
En algunas modalidades, la Forma A se obtiene mediante evaporación lenta de MTBE. En algunas modalidades, la Forma A se obtiene por precipitación de choque con heptano a partir de MTBE .
En algunas modalidades, la Forma A se obtiene mediante evaporación lenta de nitrometano.
En algunas modalidades, la Forma A se obtiene mediante evaporación rápida, lechada, o enfriamiento lento de tolueno. En ciertas modalidades, la lechada se realiza en alrededor de la temperatura ambiente durante alrededor de 14 días. En ciertas modalidades, la solución de tolueno y el compuesto 1 se enfrían a partir de alrededor de 51°C a temperatura ambiente y se dejan permanecer durante 1 día.
En algunas modalidades, la Forma A se obtiene mediante la lechada a partir de agua. En ciertas modalidades, la lechada se realiza a temperatura ambiente durante alrededor de 14 días.
En algunas modalidades, la Forma A se obtiene mediante evaporación lenta, lechada, o enfriamiento lento de 1:1 de acetona : agua . En ciertas modalidades, la lechada se realiza en alrededor de la temperatura ambiente durante alrededor de 14 días. En ciertas modalidades, la solución del Compuesto 1 y acetona/agua se enfría a partir de alrededor de 51 °C a temperatura ambiente y se deja permanecer durante 1 día .
En algunas modalidades, la Forma A se obtiene mediante evaporación lenta, lechada, o enfriamiento lento de 1 : 1 de acetonitrilo :agua . En ciertas modalidades, la lechada se realiza en alrededor de la temperatura ambiente durante alrededor de 14 días. En ciertas modalidades, la solución del Compuesto 1 y acetona/agua se enfría a partir de alrededor de 51°C a temperatura ambiente y se deja permanecer durante 1 día.
En algunas modalidades, la Forma A se obtiene mediante evaporación rápida, lechada, o enfriamiento lento de 1:1 de DMF:agua. En ciertas modalidades, la lechada se realiza en alrededor de la temperatura ambiente durante alrededor de 14 días. En ciertas modalidades, la solución del Compuesto 1 y acetona/agua se enfriaron alrededor de 51°C a temperatura ambiente y se dejaron permanecer durante 1 día.
En ciertas modalidades, la Forma A se obtiene mediante evaporación lenta, o la lechada de 1:1 de p-dioxano : agua . En ciertas modalidades, la lechada se realiza en alrededor de la temperatura ambiente durante alrededor de 14 días. En ciertas modalidades, la solución del Compuesto 1 y acetona/agua se enfrío a partir de alrededor de 51°C a temperatura ambiente y se dejó permanecer durante 1 día.
Forma Al, Compuesto 1 En algunas modalidades, se proporciona en la presente una forma cristalina de la Forma Al del Compuesto 1. Un patrón de XRPD representativo de la Forma Al se proporciona en la Figura 31. En algunas modalidades, se proporciona en la presente la forma cristalina de la Forma Al del Compuesto Al, que tiene un patrón de XRPD que es sustancialmente similar al patrón exhibido en la Figura 31. En ciertas modalidades, la forma cristalina de la Forma Al del Compuesto 1 se aisla.
En algunas modalidades, la Forma Al se obtiene mediante cristalización del Compuesto 1 de cloroformo, diclorometano, isopropil éter, o metil isobutil éter. En ciertas modalidades, la Forma Al se obtiene mediante evaporación lenta de cloroformo. En algunas modalidades, la Forma Al se obtiene mediante evaporación lenta o precipitación de choque con heptano de diclorometano.
Material B, Compuesto 1 En algunas modalidades, se proporciona en la presente una forma cristalina de Material B del Compuesto 1. En algunas modalidades, la forma B de la forma cristalina del Compuesto 1 se aisla. Un patrón de XRPD representativo del Material B se proporciona en la Figura 19B, 32, ó 35. En algunas modalidades, se proporciona en la presente la forma cristalina del Material B del Compuesto 1, que tiene un patrón de XRPD que es sustancialmente similar al patrón exhibido en la Figura 19B, 32, ó 35.
En ciertas modalidades, el Material B se caracteriza por un termograma de DSC que comprende uno, dos, tres o más eventos térmicos en alrededor de 119 °C o mayor.
En ciertas modalidades, el Material B experimenta una pérdida de peso de alrededor de 10.14% cuando se calienta de 25 a 130°C. En ciertas modalidades, tal pérdida de peso se determina mediante el análisis de TGA.
En ciertas modalidades, el Material B se caracteriza por un termograma de TGA o DSC sustancialmente similar a aquel representado en la Figura 34.
En algunas modalidades, se proporciona en la presente una forma cristalina del Material B aislado del Compuesto 1. En ciertas modalidades, la forma cristalina del Material B aislado del Compuesto 1 tiene un patrón de XRPD que es sustancialmente similar al patrón mostrado en la Figura 19B ó 32.
En algunas modalidades, la forma cristalina del Material B del Compuesto 1 es químicamente estable. En algunas modalidades, la forma cristalina del Material B del Compuesto 1 es físicamente estable.
En algunas modalidades, la forma cristalina del Material B se encuentra sus ancialmente libre de otras formas cristalinas del Compuesto 1.
En algunas modalidades, se proporciona en la presente una mezcla que comprende el Material B y un segundo componente. Un patrón de XRPD ejemplar de esta mezcla se proporciona en la Figura 33.
En algunas modalidades, el Material B es hidratado. En algunas modalidades, el Material B no es solvatado o hidratado .
En algunas modalidades, el Material B se obtiene mediante cristalización de THF.
En algunas modalidades, el Material B se obtiene mediante evaporación lenta del Compuesto 1 de THF. En modalidades particulares, la evaporación lenta se realiza en una escala de alrededor de 30 mg del Compuesto 1 o menos. En algunas modalidades, el Material B se obtiene mediante la difusión de vapor con heptano durante un día de THF.
En algunas modalidades, el Material B se obtiene al someter una mezcla de la Forma A y el Material B a agua y/o calor. En algunas modalidades, el Material B se obtiene al someter una mezcla de la Forma A y el Material B a alrededor de 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, ó 99% de humedad relativa a temperaturas elevadas. En ciertas modalidades, la temperatura elevada es alrededor de 0°C.
Compuesto 1 de la Mezcla de la Forma A/Material B En algunas modalidades, se proporcionan en la presente mezclas de las formas cristalinas de la Forma A y el Material B. La Figura 19C y 19D proporcionan los patrones de XRPD ejemplares de tales mezclas. En algunas modalidades, las mezclas se aislan. En algunas modalidades, se proporciona en la presente una mezcla aislada de las formas cristalinas de la Forma A y el Material B del Compuesto 1, que tienen un patrón de XRPD que es sustancialmente similar a la Figura 19C o 19D.
Compuesto 2 Como se describe en lo anterior y en la presente, la deshidratación del Compuesto 1 forma anhídridos, por ejemplo, dímeros, trímeros, y/o anhídridos oligómeros del Compuesto 1. Los ensayos pueden utilizarse para distinguir los diversos anhídridos del Compuesto 1 (el monómero) y entre sí. Ejemplares de tales ensayos incluyen, pero no se limitan a análisis elemental, difracción de rayos X, análisis de difracción de polvo de rayos X (XRPD) , análisis de resonancia magnética nuclear 1H (NMR) , y titulación coulométrica evaporativa del método del horno de Karl Fischer.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un Compuesto 1 anhídrido, en donde en el anhídrido es un dímero, trímero, y/o oligómero del Compuesto 1, o una mezcla del mismo, como un sólido cristalino ("Compuesto 1 cristalino anhídrido")- En algunas modalidades de la presente invención se proporciona el Compuesto 1 cristalino anhídrido como un trímero (por ejemplo, un trímero lineal o cíclico). En algunas modalidades, la presente invención proporciona el Compuesto 1 cristalino anhídrido como un trímero cíclico, es decir, el Compuesto 2, como se define en la presente.
En algunas modalidades, se proporciona aquí el Compuesto 2 cristalino: 2 o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo .
En algunas modalidades, el Compuesto 2 cristalino se encuentra sustancialmente libre de cualquiera de los siguientes compuestos: En algunas modalidades, el Compuesto 2 cristalino se encuentra sustancialmente libre del Compuesto 1 u otros anhídridos del mismo.
En ciertas modalidades, el Compuesto 2 cristalino es una forma sólida sustancialmente libre de amorfos del Compuesto 2. En ciertas modalidades, el Compuesto 2 cristalino es una forma sólida sustancialmente libre de uno o más formas cristalinas distintas del Compuesto 2. En ciertas modalidades, el Compuesto 2 cristalino es una forma sólida sustancialmente libre del Compuesto 1 cristalino. En ciertas modalidades, el Compuesto 2 cristalino es una forma sólida sustancialmente libre de otros anhídridos del Compuesto 1 (por ejemplo, dímero, trímero lineal, oligómeros del Compuesto 1). En ciertas modalidades, el Compuesto 2 se proporciona como un Compuesto 2 cristalino puro y aislado.
Como se define en la presente, "puro y aislado" se refiere al Compuesto 2 cristalino aislado que tiene por lo menos una de las siguientes características: (i) un sólido cristalino que tiene más de 90% de pureza (por ejemplo, como se determina por HPLC) ; (ii) un sólido cristalino que tiene menos de alrededor de 400 ppm de acetona presente como un solvente residual; (iii) un sólido cristalino sustancialmente libre de impurezas no polares de IMP-1 e IMP-2 e IMP-3, como se define en lo anterior y en la presente; (iv) un sólido cristalino sustancialmente libre de impureza polar de I P-4 como se define en lo anterior y en la presente; (v) un sólido cristalino sustancialmente libre del Compuesto 2 amorfo; (vi) un sólido cristalino sustancialmente libre del Compuesto 1 u otros anhídridos de los mismos; y/o (vii) un sólido cristalino sustancialmente libre de otras formas cristalinas del Compuesto 2.
En ciertas modalidades, "puro y aislado" se refiere al Compuesto 2 cristalino aislado que tiene por lo menos dos de las características (i) a (vii) listadas en lo anterior. En ciertas modalidades, "puro y aislado" se refiere al Compuesto 2 cristalino aislado que tiene por lo menos tres de las características (i) a (vii) listadas en lo anterior. En ciertas modalidades, "puro y aislado" se refiere al Compuesto 2 cristalino aislado que tiene por lo menos cuatro de las características (i) a (vii) listadas en lo anterior. En ciertas modalidades, "puro y aislado" se refiere al Compuesto 2 cristalino aislado que tiene por lo menos cinco de las características (i) a (vii) listadas en lo anterior. En ciertas modalidades, "puro y aislado" se refiere al Compuesto 2 cristalino aislado que tiene por lo menos seis de las características (i) a (vii) listadas en lo anterior. En ciertas modalidades, "puro y aislado" se refiere al Compuesto 2 cristalino aislado que tiene todas las siete de las características (i) a (vii) listadas en lo anterior.
La frase "sustancialmente libre del Compuesto 2 amorfo" significa que alrededor de 90% a alrededor de 100% en peso, alrededor de 95% a alrededor de 100% en peso, alrededor de 98% a alrededor de 100% en peso, o alrededor de 99% a alrededor de 100% en peso del Compuesto 2 es cristalino (es decir, no amorfo) .
La frase "sustancialmente libre del Compuesto 1 u otro anhídrido del mismo significa que en alrededor de 90% a alrededor de 100% en peso, alrededor de 95% a alrededor de 100% en peso, alrededor de 98% a alrededor de 100% en peso, o alrededor de 99% a alrededor de 100% en peso del Compuesto 2 se proporciona como el trímero cíclico (es decir, no como el monómero o dímero, trímero lineal u otros oligómeros del Compuesto 1) .
La frase "sustancialmente libre de uno o más de otras formas cristalinas del Compuesto 2" significa que alrededor de 90% a alrededor de 100% en peso, alrededor de 95% a alrededor de 100% en peso, alrededor de 98% a alrededor de 100% en peso, o alrededor de 99% a alrededor de 100% en peso del Compuesto 2 se proporciona en una forma cristalina específica, por ejemplo, "Forma I".
En ciertas modalidades, el Compuesto 2 de la "Forma I" tiene por lo menos una de las siguientes características: (i) una o más temperaturas de transición seleccionadas de alrededor de 112 ± 5°C y alrededor de 241 ± 2°C como se determina por la Calorimetría Diferencial por Barrido (DSC) ; (ii) uno o más picos en un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) se selecciona de 6.32 ± 0.10, 12.69 ± 0.10, 17.69 ± 0.10, y 26.77 ± 0.10; (iii) un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) patrón sustancialmente similar a aquel representado en la Figura 8, 29 o 29; y/o (iv) una exploración por la Calorimetría Diferencial por Barrido (DSC) sustancialmente similar a aquel representado en la Figura 18.
En ciertas modalidades, la forma I de la forma cristalina del Compuesto 2 se aisla.
En ciertas modalidades, la "Forma I" se caracteriza por picos en un patrón de XRPD localizado en 1 , 2, 3, o todas las siguientes posiciones pico aproximadas: 6.32 ± 0.10, 12.69 ± 0.10, 17.69 ± 0.10, y 26.77 ± 0.10 ? 2T (grados). En ciertas modalidades, la "Forma I" se define por dos o más picos 6.32 ± 0.10, 12.69 ± 0.10, 17.69 ± 0.10, y 26.77 ± 0.10. En ciertas modalidades, la "Forma I" se define por tres o más picos 6.32 ± 0.10, 12.69 ± 0.10, 17.69 ± 0.10, y 26.77 ± 0.10. En ciertas modalidades, la "Forma I" se define por el patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente similar a aquel representado en la Figura 8.
En ciertas modalidades, se proporciona en la presente una forma cristalina del Compuesto 2 que tiene un patrón de XRPD que comprende picos en aproximadamente 6.32, 12.69, y 26.77 grados 2T. En modalidades adicionales, el patrón XRPD además comprende picos en aproximadamente 17.69 grados 2T .
En algunas modalidades, se proporciona en la presente una forma cristalina que tiene al menos 3, al menos 4 , al menos 5 , al menos 6 , al menos 7 , al menos 8 , al menos 9 , al menos 10, al menos 11, al menos 12, al menos 13, al menos 14, al menos 15, al menos 16, al menos 17, al menos 18, al menos 19, al menos 20, al menos 21, al menos 22, al menos 23, al menos 24, al menos 25, al menos 26, al menos 27, al menos 28, al menos 29, al menos 30, o todos de los siguientes picos de patrón XRPD aproximados: 6.3, 9.6, 11.2, 11.5, 12.7, 13.1, 14.7, 15.2, 16.9, 17.3, 17.4, 17.7, 18.0, 18.6, 19.0, 19.4, 20.4, 20.8, 21.6, 22.5, 22.7, 23.0, 23.4, 24.5, 24.7, 25.1, 25.5, 26.8, 27.7, 28.3, 29.0 grados 2T. En algunas modalidades, la forma cristalina tiene al menos 8, al menos 9, o al menos 10 de tales picos. En algunas modalidades, la forma cristalina tiene por lo menos 10 de tales picos. En ciertas modalidades, se proporciona en la presente una forma cristalina que tiene un patrón de XRPD que comprende picos de las siguientes posiciones aproximadas: 6.3, 12.7, 17.7, 18.6, 19.4, 21.6, 23.4, 24.5, 26.8, y 27.7 grados 2T.
En algunas modalidades, se proporciona en la presente una forma cristalina que tiene al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9, al menos 10, al menos 11, al menos 12, al menos 13, al menos 14, al menos 15, al menos 16, al menos 17, al menos 18, al menos 19, al menos 20, al menos 21, al menos 22, al menos 23, al menos 24, al menos 25, al menos 26, al menos 27, al menos 28, o todos de los siguientes picos de patrón XRPD aproximados: 6.3, 11.2, 11.5, 12.7, 13.1, 14.7, 16.9, 17.3, 17.4, 17.7, 18.0, 18.6, 19.0, 19.4, 20.4, 20.8, 21.6, 22.5, 22.7, 23.0, 23.4, 24.5, 24.7, 25.1, 25.5, 26.8, 27.7, 28.3, 29.0 grados 2T.
En ciertas modalidades, los picos XRPD anteriores (grados 2T picos) se analizan cuando se utiliza la radiación Ka de cobre.
En algunas modalidades, se proporciona en la presente una forma cristalina de la Forma I aislada del Compuesto 2. En ciertas modalidades, la forma cristalina de la Forma I del Compuesto 2 tiene un patrón de XRPD el cual es sustancialmente similar al patrón exhibido en la Figura 8. En algunas modalidades, se proporciona en la presente una forma cristalina de la Forma I aislada del Compuesto 2, que tiene un patrón de XRPD que comprende picos en aproximadamente 6.32, 12.69, y 26.77 grados 2T cuando se analiza utilizando la radiación Ka de cobre.
En ciertas modalidades, la "Forma I" se caracteriza por una o más temperaturas de transición seleccionadas de alrededor de 112 ± 5°C y alrededor de 241 ± 2°C como se determina por la Calorimetría Diferencial por Barrido (DSC) . En ciertas modalidades, la "Forma I" se caracteriza por una temperatura de transición de alrededor de 241 ± 2°C como se determina por la Calorimetría Diferencial por Barrido (DSC) . En ciertas modalidades, la "Forma I" se caracteriza por una temperatura de transición de alrededor de 112 ± 5°C como se determina por la Calorimetría Diferencial por Barrido (DSC) . En ciertas modalidades, la "Forma I" se caracteriza por dos temperaturas de transición seleccionadas de alrededor de 112 ± 5°C y alrededor de 241 ± 2°C como se determina por la Calorimetría Diferencial por Barrido (DSC) . En ciertas modalidades, la "Forma I" se caracteriza por un explorador de Calorimetría Diferencial por Barrido (DSC) sustancialmente similar a aquella representada en la Figura 18.
En ciertas modalidades, la Forma I es químicamente estable. En algunas modalidades, la Forma I es físicamente estable.
En algunas modalidades, la forma cristalina de la Forma I del Compuesto 2 se encuentra sustancialmente libre de otras formas cristalinas del Compuesto 2.
El término "sustancialmente similar", cuando se utiliza en la presente en el contexto de comparar el patrón de difracción de polvo de rayos X o el explorador de Calorimetría Diferencial por Barrido obtenido para una forma sólida del Compuesto 2, significa que dos espectros comparten características definidas suficientes para diferenciarlas de un espectro obtenido por una forma diferente del Compuesto 2. En ciertas modalidades, el término "sustancialmente similar" significa que dos espectros son el mismo, es decir, se traslapan visiblemente.
En ciertas modalidades, la "Forma I" se refiere a una forma cristalina específica del Compuesto 2 que tiene por lo menos dos de las características (i) a (iv) listadas en lo anterior. En ciertas modalidades, la "Forma I" se refiere a una forma cristalina específica del Compuesto 2 que tiene por lo menos tres de las características (i) a (iv) listadas en lo anterior. En ciertas modalidades, la "Forma I" se refiere a una forma cristalina específica del Compuesto 2 que tiene todas las cuatro de las características (i) a (iv) listadas en lo anterior.
También se contempla que el Compuesto 2 puede existir en una variedad de formas sólidas. Tales formas sólidas incluyen sólidos cristalinos, tales como polimorfos, solvatos e hidratos del Compuesto 2 cristalino, así como también sólidos amorfos. Todas de tales formas sólidas del Compuesto 2 se contemplan bajo la presente invención.
Composiciones Farmacéuticas Los términos "composición farmacéutica" y "formulación" se refieren a una composición que comprende por lo menos un compuesto farmacéuticamente activo como se describe en la presente (por ejemplo, el Compuesto 1 cristalino o anhídrido de los mismos) y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 1 y un Compuesto 1 anhídrido y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una mezcla del Compuesto 1 y el Compuesto 2, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una mezcla del Compuesto 1, el Compuesto 2, y por lo menos un Compuesto 1 anhídrido diferente (por ejemplo, un dímero, un trímero lineal, un oligómero) , y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades, se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas que comprenden cualquiera de los Compuestos, de formas cristalinas, materiales, o mezclas descritas en la presente. En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto 1 cristalino que se encuentra sustancialmente libre de IMP-1, IMP-2, IMP-3, o IMP-4. En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas que comprenden la Forma A, Material B, o Forma Al del Compuesto 1, o que comprende una mezcla de la Forma A y el Material B del Compuesto 1. En una modalidad, la composición farmacéutica que comprende la Forma A se encuentra sustancialmente libre de otras formas cristalinas del Compuesto 1. En una modalidad, la composición farmacéutica que comprende el Material B se encuentra sustancialmente libre de otras formas cristalinas del Compuesto 1. En una modalidad, la composición farmacéutica que comprende la Forma Al se encuentra sustancialmente libre de otras formas cristalinas del Compuesto 1. En algunas modalidades, se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto 2. En algunas modalidades, se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas que comprenden la Forma I del Compuesto 2. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que comprenden la Forma I del Compuesto 2 se encuentran sustancialmente libres de otras formas cristalinas del Compuesto 2.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 1 sustancialmente libre del Compuesto 1 anhídrido y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 1 sustancialmente libre del Compuesto 2 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las frases "una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 1 sustancialmente libre del Compuesto 1 anhídrido" o "una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 1 sustancialmente libre del Compuesto 2" significa que alrededor de 90% a alrededor de 100% en peso, alrededor de 95% a alrededor de 100% en peso, alrededor de 98% a alrededor de 100% en peso, o alrededor de 99% a alrededor de 100% en peso del compuesto proporcionado en la composición es el Compuesto 1 monómero.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una mezcla del Compuesto 2 y por lo menos un Compuesto 1 anhídrido distinto y uno o más excipientes armacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona métodos para administrar composiciones farmacéuticas. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que son adecuadas para administración oral, tópica y/o parenteral del Compuesto 1. En algunas modalidades, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas para administración oral. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el Compuesto 1 se proporciona como un polvo en una composición farmacéutica, por ejemplo, para una suspensión oral (por ejemplo, en donde el polvo se suspende en un vehículo que comprende componentes los cuales permitirán la dosificación oral consistente, por ejemplo, la carboximetilcelulosa de sodio USP comercialmente disponible (CMC) en Agua estéril para Inyección (sWFI)), por encapsulación en una cápsula o para comprimir en una tableta. En ciertas modalidades, el polvo opcionalmente comprende una mezcla del Compuesto 1 cristalino y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Por ejemplo, en algunas modalidades, el polvo comprende el Compuesto 1 cristalino y opcionalmente contiene uno o más excipientes que se procesan para generar partículas de un tamaño consistente. En ciertas modalidades, procesar el polvo (es decir, el Compuesto 1 cristalino) comprende triturar el polvo durante una cantidad de tiempo adecuado para producir un tamaño de partícula deseado ("polvo triturado" ) .
En algunas modalidades, el tamaño de partícula del polvo triturado es de menos de alrededor de 400 um. En ciertas modalidades, el tamaño de partícula del polvo triturado es menor de alrededor de 350 um. En algunas modalidades, el tamaño de partícula del polvo triturado es menor de alrededor de 300 um. En algunas modalidades, el tamaño de partícula del polvo triturado es menor de alrededor de 275 um. En algunas modalidades, el tamaño de partícula del polvo triturado es menor de alrededor de 250 um. En algunas modalidades, el tamaño de partícula del polvo triturado varía de alrededor de 50 um a alrededor de 500 um. En algunas modalidades, el tamaño de partícula del polvo triturado varía de alrededor de 50 um a alrededor de 400 um. En algunas modalidades, el tamaño de partícula del polvo triturado varía de alrededor de 50 um a alrededor de 350 um. En algunas modalidades, el tamaño de partícula del polvo triturado varía de alrededor de 75 um a alrededor de 350 um. En algunas modalidades, el tamaño de partícula del polvo triturado varía de alrededor de 100 um a alrededor de 300 um. En algunas modalidades, el tamaño de partícula del polvo triturado varía de alrededor de 100 um a alrededor de 275 um. En algunas modalidades, el tamaño de partícula del polvo triturado varía de alrededor de 100 um a alrededor de 250 um. En algunas modalidades, el tamaño de partícula del polvo triturado varía de alrededor de 50 um a alrededor de 500 µ?t?. El término "alrededor", como se utiliza en la presente con respecto al tamaño de partícula, significa +/- 5 um.
En algunas modalidades, al menos 90% de una muestra representativa del polvo triturado tiene un tamaño de partícula de menos de alrededor de 400 , alrededor de 375 , alrededor de 350 , alrededor de 300 , alrededor de 290 , alrededor de 280 , alrededor de 270 , alrededor de 260 , o alrededor de 250 um. En algunas modalidades, al menos alrededor de 90% de una muestra representativa del polvo triturado tiene un tamaño de partícula de menos de alrededor de 244 um.
En algunas modalidades, por lo menos 50% de una muestra representativa del polvo triturado tiene un tamaño de partícula de menos de alrededor de 200 , alrededor de 175 , alrededor de 150 , alrededor de 140 , alrededor de 130 , alrededor de 120 , alrededor de 115 , alrededor de 110 , o alrededor de 105 um. En algunas modalidades, al menos alrededor de 50 % de una muestra representativa del polvo triturado tiene un tamaño de partícula de menos de alrededor de 105 um.
En ciertas modalidades, el polvo triturado opcionalmente contiene excipientes y se formula como un polvo para suspensión oral, una cápsula, o una tableta.
En ciertas modalidades, el Compuesto 1 cristalino se encuentra presente en una composición farmacéutica en una cantidad que varía de alrededor de 10 mg por dosis unitaria a alrededor de 4000 mg por dosis unitaria. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se encuentra presente en una formulación en una cantidad que varía de alrededor de 10 mg por dosis unitaria a alrededor de 2000 mg por dosis unitaria. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se encuentra presente en una composición farmacéutica en una cantidad que varía de alrededor de 10 mg por dosis unitaria a alrededor de 1500 mg por dosis unitaria. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se encuentra presente en una composición farmacéutica en una cantidad que varía de alrededor de 25 mg por dosis unitaria a alrededor de 1500 mg por dosis unitaria. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se encuentra presente en una composición farmacéutica en una cantidad que varía de alrededor de 50 mg por dosis unitaria a alrededor de 1500 mg por dosis unitaria. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se encuentra presente en una composición farmacéutica en una cantidad que varía de alrededor de 75 mg por dosis unitaria a alrededor de 1500 mg por dosis unitaria. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se encuentra presente en una composición farmacéutica en una cantidad que varía de alrededor de 100 mg por dosis unitaria a alrededor de 1500 mg por dosis unitaria. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se encuentra presente en una composición farmacéutica en una cantidad que varía de alrededor de 100 mg por dosis unitaria a alrededor de 1000 mg por dosis unitaria. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se encuentra presente en una composición farmacéutica en una cantidad que varía de alrededor de 500 mg por dosis unitaria a alrededor de 1000 mg por dosis unitaria. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se encuentra presente en una composición farmacéutica en una cantidad de alrededor de 10, alrededor de 25, alrededor de 50, alrededor de 100, alrededor de 250, alrededor de 500, alrededor de 750, alrededor de 1000, o alrededor de 2000 mg por dosis unitaria. En ciertas modalidades, el Compuesto 1 se encuentra presente en una suspensión para administración oral en una cantidad de alrededor de 10, alrededor de 25, alrededor de 50, alrededor de 100, alrededor de 250, alrededor de 500, alrededor de 750, alrededor de 1000, o alrededor de 2000 mg por dosis unitaria.
La expresión "dosis unitaria", como se utiliza en la presente, se refiere a una unidad físicamente discreta de una composición farmacéutica apropiada para un sujeto a ser tratado. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de una composición farmacéutica de la presente invención se decidirá por el médico encargado dentro del alcance del criterio médico. El nivel de dosis efectiva específica para cualquier sujeto particular u organismo dependerá de una variedad de factores incluyendo los padecimientos que se tratan y la severidad del padecimiento; la actividad del compuesto activo específico empleado; la composición específica empleada; edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto; tiempo de administración e índice de excreción del compuesto activo específico empleado; duración del tratamiento; fármacos y/o terapias adicionales utilizadas en combinación o coincidentes con el o los compuestos específicos empleados, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
En algunas modalidades, el Compuesto 1 se encuentra presente en una composición farmacéutica en una cantidad efectiva para proporcionar a un sujeto una exposición de alrededor de 2 a alrededor de 100 ng-h/mL por dosis unitaria. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se encuentra presente en una composición farmacéutica en una cantidad efectiva para proporcionar a un sujeto una exposición de alrededor de 5 a alrededor de 75 ng-h/mL por dosis unitaria. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se encuentra presente en una composición farmacéutica en una cantidad efectiva para proporcionar a un sujeto una exposición de alrededor de 10 a alrededor de 50 ng-h/mL por dosis unitaria. En ciertas modalidades, el Compuesto 1 se encuentra presente en una composición farmacéutica en una cantidad efectiva para proporcionar a un sujeto una exposición de alrededor de 23 a alrededor de 43 ng-h/mL por dosis unitaria.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona formas de dosis adecuadas para administración de una o más dosis unitarias. Por ejemplo, la presente invención proporciona formas de dosis para la administración de 2 , 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 dosis unitarias (es decir, dosis unitarias múltiples para administración se encuentran contenidas dentro de un recipiente sencillo) . La expresión "forma de dosis" se refiere a medios por los cuales una composición farmacéutica se almacena y/o administra a un sujeto. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede ser almacenada en un frasco o jeringa. La composición farmacéutica también puede ser almacenada en un recipiente que protege la composición farmacéutica de la luz (por ejemplo, luz UV) . Alternativamente, un recipiente o frasco el cual por sí mismo no necesariamente protege de la luz puede almacenarse en un recipiente de almacenaje secundario (por ejemplo, una caja exterior, bolsa, etc.) que protege la composición farmacéutica de la luz.
En ciertas modalidades, la solubilidad del Compuesto 1 en una composición farmacéutica puede mejorarse por la adición de uno o más agentes solubilizantes . Los agentes solubilizantes se conocen por alguien con experiencia en la técnica e incluyen cualquiera de aquellos descritos en lo siguiente y en la presente. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se suspende en un vehículo de suspensión que comprende un agente solubilizante antes de la administración a un sujeto. En ciertas modalidades, el vehículo de suspensión comprende 0.5% de viscosidad media de carboximetilcelulosa de sodio (CMC) disuelta en agua estéril para inyección (sWFI) y se administra oralmente.
Como se describe en lo anterior, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable, el cual, como se utiliza en la presente, incluye cualquiera y todos los solventes, diluyentes, u otro vehículo líquido, auxiliar de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos , agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsificantes , conservadores, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, como adecuados para la forma de dosis particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) describe diversos portadores utilizados en las composiciones f rmacéuticas y técnicas conocidas para la preparación del mismo. Salvo en la medida en que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como el producir cualquier efecto biológico indeseable u de otra forma interactuar en una forma perjudicial con cualquiera de los otros componentes de la composición farmacéuticamente aceptables, su uso se contempla para estar dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato de hidrógeno disódico, fosfato de hidrógeno potásico, cloruro de sodio, sal de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos , ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno , grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorio; aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de ajonjolí; aceite de oliva; aceite de maíz; y aceite de soya; glicoles; tales como propilenglicol o polietilenglicol , ésteres tales como oletato de etilo y laurato de etilo; ágar; agentes amortiguadores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones de amortiguador de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservadores y antioxidantes pueden también presentarse en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador.
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden prepararse por cualquier método conocido o en lo sucesivo desarrollarse en la técnica de farmacología. En general, tales métodos preparatorios incluyen la etapa de traer el ingrediente activo hacia la asociación con un portador y/o uno o más ingredientes accesorios adicionales distintos, y después, si es necesario y/o deseable, configurar y/o empacar el producto en una unidad de dosis simple o múltiple deseada.
Una composición farmacéutica de la invención puede prepararse, empacarse, y/o venderse a granel, como una dosis unitaria simple, y/o como una pluralidad de dosis unitarias simples. Como se utiliza en la presente, una "dosis unitaria" es la cantidad discreta de la composición farmacéutica que comprende una cantidad predeterminada del ingrediente activo. La cantidad del ingrediente activo es generalmente igual a la dosis del ingrediente activo que se puede administra a un sujeto y/o una fracción conveniente de tal dosis tal como, por ejemplo, un medio o un tercio de tal dosis.
Las cantidades relativas del ingrediente activo, el portador farmacéuticamente aceptable, y/o cualesquier ingredientes adicionales en una composición farmacéutica de la invención variarán, dependiendo de la identidad, tamaño, y/o condición del sujeto tratado y además dependiendo de la ruta por la cual la composición se administrará. A modo de ejemplo, la composición puede comprender entre 0.1% y 100% (p/p) ingrediente activo.
En algunas modalidades, el excipiente farmacéuticamente aceptable es al menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ó 100% puro. En algunas modalidades, el excipiente se aprobó para su uso en humanos y para uso veterinario. En algunas modalidades, el excipiente se aprobó por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos . En algunas modalidades, el excipiente es grado farmacéutico. En algunas modalidades, el excipiente cumple con los estándares de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) , la Farmacopea Europea (EP) , la Farmacopea Británica, y/o la Farmacopea Internacional .
Los excipientes farmacéuticamente aceptables utilizados en la fabricación de composiciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, diluyentes inertes, dispersantes y/o agentes de granulación, agentes tensioactivos y/o emulsificantes , agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, conservadores, agentes amortiguadores, agentes lubricantes, y/o aceites. Tales excipientes pueden opcionalmente incluirse en las composiciones inventivas. Los excipientes tales como manteca de cacao y las ceras para supositorio, agentes colorantes, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes pueden presentarse en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador .
Diluyentes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, carbonato de calcio, carbonato de sodio, fosfato de calcio, difosfato de calcio, sulfato de calcio, fosfato de hidrógeno de calcio, lactosa de fosfato de sodio, sacarosa, celulosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, sorbitol, inositol, cloruro de sodio, almidón seco, almidón de maíz, azúcar en polvo, etc., y combinaciones de los mismos Agentes de granulación y/o de dispersión ejemplares incluyen, pero no se limitan a, almidón de papa, almidón de maíz, almidón de tapioca, glicolato de almidón de sodio, arcilla, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos, ágar, bentonita, celulosa y productos de madera, esponja natural, resinas de intercambio catiónico, carbonato de calcio, silicatos, carbonato de sodio, polivinilpirrolidona reticulada) , ( crospovidona) , almidón de carboximetilo de sodio (glicolato de almidón de sodio) , carboximetil celulosa, carboximetil celulosa de sodio reticulada (croscarmelosa) , metilcelulosa, almidón pregelatinizado (almidón 1500) , almidón microcristalino, almidón insoluble en agua, carboximetil celulosa de calcio, silicato de magnesio-aluminio (Veegum) , lauril sulfato de sodio, compuestos de amonio cuaternario, etc., y combinaciones de los mismos.
Agentes tensioactivos y/o emulsificadores ejemplares incluyen, pero no se limitan a, emulsificadores naturales (por ejemplo acacia, ágar, ácido algínico, alginato de sodio, tragacanto, chondrux, colesterol, xantano, pectina, gelatina, yema de huevo, caseína, grasa de lana, colesterol, cera, y lecitina) , arcillas coloidales (por ejemplo bentonita [silicato de aluminio] y Veegum [silicato de magnesio-aluminio] ) , derivados de aminoácido de cadena larga, alcoholes de alto peso molecular (por ejemplo alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcohol oleílico, monoestearato de triacetina, diestearato de etilenglicol , monoestearato de glicerilo, y monoestearato de propilenglicol , alcohol polivilínico) , carbómeros (por ejemplo carboxi polimetileno, ácido poliacrílico, polímero de ácido acrílico, y polímero de carboxivinilo) , carragenina, derivados celulósicos (por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, celulosa en polvo, hidroximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa) , ésteres de ácidos grasos de sorbitán (por ejemplo monolaurato de sorbitán de polioxietileno [Tween 20] , sorbitán de polioxietileno [Tween 60] , mono-oleato de sorbitán de polioxietileno [Tween 80] , monopalmitato de sorbitán [Span 40] , monoestearato de sorbitán [Span 60] , tristearato de sorbitán [Span 65], mono-oleato de glicerilo, mono-oleato de sorbitán [Span 80]) , ésteres de polioxietileno (por ejemplo monoestearato de polioxietileno [Myrj 45] , aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, aceite de ricino polietoxilado, estearato de polioximetileno, y Solutol), ésteres de ácido graso de sacarosa, ésteres de ácido graso de polietilenglicol (por ejemplo Cremophor) , éteres de polioxietileno, (por ejemplo lauril éter de polioxietileno [Brij 30]), poli (vinil-pirrolidona) , monolaurato de dietilenglicol , oleato de trietanolamina, oleato de sodio, oleato de potasio, oleato de etilo, ácido oleíco, laurato de etilo, lauril sulfato de sodio, Pluronic F 68, Poloxamer 188, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio, docusato de sodio, etc. y/o combinaciones de los mismos.
Agentes aglutinantes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, almidón (por ejemplo almidón de maíz y pasta de almidón) ; gelatina; azúcares (por ejemplo sacarosa, glucosa, dextrosa, dextrina, molasas, lactosa, lactitol, manitol, etc.); gomas naturales y sintéticas (por ejemplo acacia, alginato de sodio, extracto de musgo de Irlanda, goma de panwar, goma de ghatti, múcilago de vainas de isapol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, celulosa microcristalina, acetato de celulosa, poli (vinil-pirrolidona) , silicato de magnesio-aluminio (Veegum) , y arabogalactano de alerce); alginatos; óxido de polietileno ; polietilenglicol ; sales de calcio inorgánico; ácido silícico; polimetacrilatos ; ceras; agua; alcohol; etc.; y combinaciones de los mismos.
Conservadores ejemplares pueden incluir antioxidantes, agentes quelantes, conservadores antimicrobianos, conservadores antifúngicos , conservadores de alcohol, conservadores acídicos, y otros conservadores. Ejemplos de antioxidantes incluyen, pero no se limitan a, alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de acorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, monotioglicerol , metabisulfito de potasio, ácido propiónico, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, y sulfito de sodio. Agentes quelantes ejemplares incluyen ácido etilendiamintetra-acético (EDTA) , monohidrato de ácido cítrico, edetato disódico, edetato dipotásico, ácido edético, ácido fumárico, ácido málico, ácido fosfórico, edetato de sodio, ácido tartárico, y edetato trisódico. Conservadores antimicrobianos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, alcohol bencílico, bronopol, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, clorhexidina, clorobutanol , clorocresol, cloroxilenol , cresol, alcohol etílico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, fenoxietanol , alcohol feniletilo, nitrato de fenilmercurio, propilenglicol , y timerosal . Conservadores antifúngicos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, butilparabeno, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, benzoato de potasio, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio, y ácido sórbico. Conservadores de alcohol ejemplares incluyen, pero no se limitan a, etanol, polietilenglicol , fenol, compuestos fenólicos, bisfenol, clorobutanol, hidroxibenzoato , y alcohol feniletilo. Conservadores acídicos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, vitamina A, vitamina C, vitamina E, beta-caroteno, ácido cítrico, ácido acético, ácido dihidroacético , ácido ascórbico, ácido sórbico, y ácido fítico. Otros conservadores incluyen, pero no se limitan a, tocoferol, acetato de tocoferol, mesilato de deteroxima, cetrimida, hidroxianesol butilado (BHA) , hidroxitolueno butilado (BHT) , etilendiamina, lauril sulfato de sodio (SLS) , lauril éter sulfato de sodio (SLES) , bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de potasio, metabisulfito de potasio, Glydant Plus, Fenonip, metilparabeno, Germall 115, Germaben II, Neolona, Kathon, y Euxilo. En ciertas modalidades, el conservador es un antioxidante. En otras modalidades, el conservador es un agente quelante.
Agentes reguladores ejemplares incluyen, pero no se limitan a, soluciones de regulador de citrato, soluciones de regulador de acetato, soluciones de regulador de fosfato, cloruro de amonio, carbonato de calcio, cloruro de calcio, citrato de calcio, glubionato de calcio, gluceptato de calcio, gluconato de calcio, ácido D-glucónico, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, ácido propanoico, levulinato de calcio, ácido pentanoico, fosfato de calcio dibásico, ácido fosfórico, fosfato de calcio tribásico, fosfato de hidróxido de calcio, acetato de potasio, cloruro de potasio, gluconato de potasio, mezclas de potasio, fosfato de potasio dibásico, fosfato de potasio monobásico, mezclas de fosfato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, cloruro de sodio, citrato de sodio, lactato de sodio, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio monobásico, mezclas de fosfato de sodio, trometamina, hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, ácido algínico, agua libre de pirógeno, solución salina isotónica, solución de Ringer, alcohol etílico, etc., y combinaciones de los mismos .
Agentes lubricantes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, sílice, talco, malta, behanato de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol , benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, leucina, aril sulfato de magnesio, lauril sulfato de sodio, etc., y combinaciones de los mismos .
Aceites ejemplares incluyen, pero no se limitan a, almendra, hueso de albaricoque, aguacate, babasú, bergamota, grosella negra, borraja, cade, manzanilla, cánola, alcaravea, carnauba, ricino, canela, manteca de cacao, coco, hígado de bacalao, café, maíz, semilla de algodón, emú, eucalipto, onagra, pescado, semilla de lino, geranio, calabaza, semilla de uva, avellana, hisopo, mirestato de isopropilo, jojoba, nuez de kukui, lavandina, lavanda, limón, litsea cubeba, nuez de macadamia, malva, semilla de mango, semilla de hierba de la pradera, visón, nuez moscada, oliva, naranja, reloj anaranjado, palma, semilla de palma, hueso de durazno, cacahuate, semilla de amapola, semilla de calabaza, colza, salvado de arroz, romero, cártamo, madera de sándalo, sasquana, savoury, espino cerval del mar, ajonjolí, manteca de karité, silicona, soya, girasol, árbol del té, cardo, camelia, vetiver, nuez, y aceites de germen de trigo. Aceites ejemplares incluyen, pero no se limitan a, estearato de butilo, triglicérido caprínico, triglicérido cáprico, ciclometicona, sebacato de dietilo, dimeticona 360, mirestato de isopropilo, aceite mineral, octildodecanol , alcohol oleílico, aceite de silicona, y combinaciones de los mismos.
Las formas de dosis líquidas para administración oral y parenteral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elixires, f rmacéuticamente aceptables. Además de los ingredientes activos, las formas de dosis líquidas pueden comprender diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1 , 3-butilenglicol , dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de maní, de maíz, de germen, de oliva, de ricino, y de ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurilico , polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán, y mezclas de los mismos. Junto a los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes , y agentes de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes. En ciertas modalidades, para la administración parenteral, los conjugados de la invención se mezclan con agentes solubilizantes tales como Cremofor, alcoholes, aceites, aceites modificados, glicoles, polisorbatos , ciclodextrinas , polímeros, y combinaciones de los mismos.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas estériles inyectables pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida utilizando los agentes de dispersión o humectación y los agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser una solución inyectable estéril, suspensión o emulsión en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 , 3-butandiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites estériles, fijos se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo insípido puede emplearse incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico se utilizan en la preparación de inyectables.
Las composiciones farmacéuticas inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención bacteriana, o al incorporar agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Para prolongar el efecto de un fármaco, a menudo es deseable retardar la absorción del fármaco de inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse durante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con solubilidad en agua deficiente. El índice de absorción del fármaco cuando depende de su índice de disolución que puede, a su vez, depender del tamaño del cristal y forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de un fármaco administrado parenteralmente se logra al disolver o suspender el fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos. En tales formas de dosis sólida, el ingrediente activo puede opcionalmente mezclarse con uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables inertes tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) rellenadores o extendedores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa, y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como ágar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido alginico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la solución tal como parafina, f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosis puede comprender agentes reguladores .
Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden emplearse como rellenadores en cápsulas de gelatina de relleno suave y duro utilizando tales excipientes como lactosa o azúcar de leche, así como polietileglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Pueden comprender opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composición que liberen el o los ingredientes activos solamente, o de preferencia, en ciertas partes del tracto intestinal, opcionalmente en una forma retardada. Ejemplos de composiciones integradas que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo asimilado en clase como rellenadores en cápsulas de gelatina de relleno suaves y duras utilizando tales excipientes como la lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicol de alto peso molecular y similares.
Los ingredientes activos pueden estar en forma micro-encapsulada y pueden contener opcionalmente uno o más excipientes como se nota en lo anterior. Las formas de dosis sólidas de las tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y granulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos que controlan la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosis sólida el ingrediente activo puede administrarse con por lo menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosis pueden comprender, como es práctica normal, las sustancias adicionales distintas del diluyente inerte, por ejemplo, lubricantes de tabletas y otros auxiliares de tabletas tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina . En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosis puede comprender agentes reguladores. Pueden comprender opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composición que libere el o los ingredientes activos solamente, o de preferencia, en ciertas partes del tracto intestinal, opcionalmente de una manera retardada. Ejemplos de composiciones integradas que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las consideraciones generales en la composición farmacéutica y/o fabricación de agentes farmacéuticos pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington : The Science and Practice of Pharmacy 21st ed. , Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
Aunque las descripciones de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente se dirigen principalmente a las composiciones farmacéuticas las cuales son adecuadas para administración a humanos, se entenderá por el técnico experimentado que tales composiciones son generalmente adecuadas para la administración a animales de todos tipos. La modificación de las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración a humanos para hacer las composiciones adecuadas para la administración a diversos animales es bien entendida, y el veterinario farmacólogo comúnmente experimentado puede diseñar y/o realizar tales modificaciones con una experimentación simplemente ordinaria, si la hay.
En la invención además se abarcan paquetes y/o equipos farmacéuticos. Los paquetes y/o equipos farmacéuticos proporcionados pueden comprender una composición proporcionada y/o recipiente (por ejemplo, un frasco, ampolleta, botella, jeringas, y/o paquete despachador, y otros recipientes adecuados) . En algunas modalidades, los equipos proporcionados pueden opcionalmente incluir además un segundo contenedor que comprende un portador acuoso adecuado para dilución o suspensión de la composición proporcionada para la preparación de la administración a un sujeto. En algunas modalidades, los contenidos del recipiente de formulación proporcionado y el recipiente de solvente se combinan para formar por lo menos una forma de dosis unitaria .
En algunas modalidades, una composición proporcionada de la invención puede ser útil junto con el dispositivo de analgesia controlada por el paciente (PCA) , en donde un paciente puede administrar, por ejemplo, analgesia opioide cuando se requiere para el manejo del dolor.
Opcionalmente, el recipiente simple puede comprender uno o más componentes para contener una composición proporcionada, y/o un portador acuoso apropiado para la suspensión o dilución. En algunas modalidades, un contenedor simple puede ser apropiado para modificación de tal manera que el recipiente puede recibir una modificación física para permitir la combinación de compartimientos y/o componentes de compartimientos individuales. Por ejemplo, una lámina o bolsa de plástico puede comprender dos o más compartimientos separados por un sello perforado que puede romperse para permitir la combinación de los contenidos de dos compartimientos individuales una vez que la señal para romper el sello se genera. Un paquete o equipo farmacéutico puede de este modo comprender tales recipientes de componente múltiple incluyendo una composición proporcionada y solvente apropiado y/o portador acuoso apropiado para suspensión. Opcionalmente, las instrucciones para su uso se proporcionan adicionalmente en tales equipos.
Opcionalmente, las instrucciones para su uso se proporcionan adicionalmente en tales equipos de la invención. Tales instrucciones pueden proporcionar, generalmente, por ejemplo, instrucciones para dosis y administración. En otras modalidades, las instrucciones pueden además proporcionar detalles adicionales en relación con las instrucciones especializadas para recipientes particulares y/o sistemas para administración. Aún más, las instrucciones pueden proporcionar instrucciones especializadas para su uso en conjunto y/o en combinación con la terapia adicional. En un ejemplo no limitante, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden utilizarse junto con la administración analgésica opioide, la cual, opcionalmente, comprende el uso de un dispositivo de analgesia controlado por el paciente (PCA) . Así, las instrucciones para uso de composiciones farmacéuticas proporcionadas pueden comprender instrucciones para su uso junto con los dispositivos de administración de PCA.
Métodos de Uso y Administración Como se describe en lo anterior, el Compuesto 1 es un inhibidor de FAAH. Como tal, es útil para tratar condiciones mediadas por FAAH.
La presente invención proporciona métodos para tratar una padecimiento mediado por FAAH que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto 1, como se describe en la presente.
Un "sujeto" al cual se contempla la administración incluye, pero no se limita a, humanos (es decir, un grupo de un hombre o mujer de cualquier edad, por ejemplo un sujeto pediátrico (por ejemplo, infante, niño, adolescente) o sujeto adulto (por ejemplo, joven adulto, adulto en edad media o adulto mayor) ) y/u otros primates (por ejemplo mono cinomolgus, mono rhesus) ; mamíferos, que incluyen mamíferos comercialmente relevantes tales como ganado vacuno, puercos, caballos, ovejas, cabras, gatos, y/o perros; y/o aves incluyendo aves comercialmente relevantes tales como pollos, patos, gansos y/o pavos.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento" contemplan una acción que ocurre mientras un sujeto está sufriendo de la enfermedad específica, trastorno o padecimiento especificado, que reduce la severidad de la enfermedad, trastorno o padecimiento, o retarda o retrasa la progresión de la enfermedad, trastorno o padecimiento.
Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra forma, el término "prevenir", "que previene" y "prevención" contempla una acción que ocurre antes de que un sujeto comience a sufrir de la enfermedad trastorno o padecimiento especificado, que inhibe o reduce la severidad de la enfermedad o trastorno o padecimiento.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "manejar", "que maneja" y/o "manejo" abarca prevenir la recurrencia de la enfermedad, trastorno o padecimiento especificado en un sujeto quien ya ha sufrido de la enfermedad, trastorno o padecimiento, y/o el alargamiento del tiempo que un sujeto quien ha sufrido de la enfermedad, trastorno o padecimiento permanece en remisión. Los términos abarcan modular el umbral, desarrollo y/o duración de la enfermedad, trastorno o padecimiento, o cambiar la forma en que un sujeto responde a la enfermedad, trastorno o padecimiento.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de una enfermedad, trastorno o padecimiento, o para retardar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad, trastorno o padecimiento. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto significa una cantidad del agente terapéutico, solo en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de la enfermedad, trastorno o padecimiento. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" puede abarcar una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita los síntomas o causas de la enfermedad o padecimiento, o mejora la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico .
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, una cantidad "profilácticamente efectiva" no compuesta es una cantidad suficiente para evitar que una enfermedad, trastorno o padecimiento, o uno o más síntomas asociados con la enfermedad, trastorno o padecimiento, o evitar su recurrencia. Una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto significa una cantidad del agente terapéutico, solo en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad, trastorno o padecimiento. El término cantidad profilácticamente efectiva" puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis global o mejora la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.
Como se utiliza en la presente "inhibición", "que inhibe", "inhibir" e "inhibidor", y similares, se refieren a la capacidad de un compuesto para reducir retardar, detener o prevenir la actividad de un proceso biológico particular (por ejemplo, actividad de FAAH) en una célula en relación con el vehículo . "padecimiento mediado por FAAH" como se utiliza en la presente, se refiere a una enfermedad, trastorno o padecimiento que es tratable por la inhibición de una actividad de FAAH. "Enfermedad", "trastorno" o "padecimiento" son términos utilizados en el intercambio en el mismo. Los padecimientos mediados por FAAH incluyen, pero no se limitan a, padecimientos dolorosos, padecimientos inflamatorios, trastornos inmunes, trastornos del sistema nervioso central, trastornos metabólicos, trastornos cardíacos y glaucoma.
En ciertas modalidades, el padecimiento mediado por FAAH es un padecimiento doloroso. Como se utiliza en la presente, un "padecimiento doloroso" incluye, pero no se limita a, dolor neuropático (por ejemplo, dolor neuropático periférico) , dolor central, dolor por desaferenciación, dolor crónico (por ejemplo, dolor crónico nociceptivo, y otras formas de dolor crónico tales como dolor post-operatorio , por ejemplo, dolor que se origina después de la cirugía de cadera, de rodilla, o de otro reemplazo) , pre-operatorio del dolor, estímulo de los receptores nociceptivos (dolor nociceptivo) , dolor agudo (por ejemplo, dolor fantasma y agudo transitorio) , dolor no inflamatorio, dolor inflamatorio, dolor asociado con cáncer, dolor por heridas, dolor por quemaduras, dolor postoperatorio, dolor asociado con procedimientos médicos, dolor que resulta del prurito, síndrome de vejiga dolorosa, dolor asociado con el trastorno disfórico premenstrual y/o el síndrome premenstrual, dolor asociado con el síndrome de fatiga crónica, dolor asociado con el parto prematuro, dolor asociado con los síntomas por síndrome de abstinencia de fármacodependencia, dolor en las articulaciones, dolor artrítico (por ejemplo, dolor asociado con la artritis cristalina, osteoartritis , artritis psoriásica, artritis gotosa, artritis reactiva, artritis reumatoide o la artritis de Reiter) , dolor lumbosacro, dolor músculo-esquelético, dolor de cabeza, migraña, dolor muscular, dolor de espalda baja, dolor de cuello, dolor, de muelas, dolor dental /maxilofacial , dolor visceral y similares.
Uno o más de los padecimientos dolorosos contemplados en la presente pueden comprender mezclas de varios tipos de dolor proporcionados en lo anterior y en la presente (por ejemplo, dolor nociceptivo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, etc.) - En algunas modalidades, un dolor particular puede dominar. En otras modalidades, el padecimiento doloroso comprende dos o más tipos de dolores sin uno dominante. Un médico experto puede determinar la dosis para lograr una cantidad terapéuticamente efectiva para un sujeto particular, con base en el padecimiento doloroso.
En ciertas modalidades, el padecimiento doloroso es un dolor neuropático. El término "dolor neuropático" se refiere al dolor que resulta de lesión en un nervio. El dolor neuropático se distingue de dolor nociceptivo, que es el dolor causado por una lesión tisular aguda que afecta a los nervios cutáneos pequeños o nervios pequeños en músculo o tejido conectivo. El dolor neuropático típicamente es de larga duración o crónico y a menudo se desarrolla días o meses después de una lesión aguda del tejido inicial. El dolor neuropático puede implicar dolor persistente, espontáneo, así como alodinia, que es una respuesta dolorosa a un estímulo que normalmente no es doloroso. El dolor neuropático también puede caracterizarse por hiperalgesia, en la que existe una respuesta acentuada a un estímulo doloroso que usualmente es trivial, tal como un pinchazo. Los padecimientos por dolor neuropático pueden desarrollarse después de una lesión neuronal y el dolor resultante puede persistir durante meses o años, incluso después de que la lesión original se ha curado. La lesión neuronal puede ocurrir en los nervios periféricos, raíces dorsales, médula espinal o ciertas regiones del cerebro. Los padecimientos por dolor neuropático incluyen, pero no se limitan a, neuropatía diabética (por ejemplo, neuropatía diabética periférica) ; ciática; dolor lumbar no específico, dolor por esclerosis múltiple, síndrome del túnel carpiano, fibromialgia; neuropatía relacionada con VIH, neuralgia (por ejemplo, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino), dolor que resulta de un trauma físico (por ejemplo, amputación, cirugía, procedimientos médicos invasivos, toxinas, quemaduras, infecciones), dolor que resulta de cáncer o quimioterapia (por ejemplo, dolor inducido por quimioterapia, tal como neuropatía periférica inducida por quimioterapia) , y dolor que resulta de un padecimiento inflamatorio (por ejemplo, un padecimiento inflamatorio crónico) . El dolor neuropático puede ser el resultado de un trastorno de los nervios periféricos, tales como neuroma, compresión del nervio; aplastamiento del nervio, estiramiento del nervio o transección del nervio incompleta; mononeuropatía o polineuropatía . El dolor neuropático también puede resultar de un trastorno, tal como compresión del ganglio de la raíz dorsal, inflamación de la médula espinal; contusión, tumor o hemisección de la médula espinal, tumores del tronco cerebral, tálamo o corteza, o un traumatismo en el tronco cerebral, tálamo o corteza.
Los síntomas del dolor neuropático son heterogéneos y a menudo se describe como un dolor punzante y penetrante espontáneo, o dolor constante, quemante. Además, existe el dolor asociado con sensaciones normalmente no dolorosas, tales como de "hormigueo" (parestesias y disestesias ) , aumento de sensibilidad al tacto (hiperestesia) , sensación de dolor después de estimulación inocua (alodinia dinámica, estática o térmica) , aumento de la sensibilidad a estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, al frío, mecánica) , continuando con la sensación de dolor después de la eliminación de la estimulación (hiperpatía) o una ausencia de o déficit en las vías sensoriales selectivas (hipoalgesia) .
En ciertas modalidades, el padecimiento doloroso un dolor no inflamatorio. Los tipos de dolor no inflamatorio incluyen, sin limitación, dolor neuropático periférico (por ejemplo, dolor causado por una lesión o disfunción en el sistema nervioso periférico) , dolor central (por ejemplo, dolor causado por una lesión o disfunción del sistema nervioso central) , dolor por desaferenciación (por ejemplo, dolor debido a la pérdida de estímulo sensorial en el sistema nervioso central) , dolor crónico nociceptivo (por ejemplo, ciertos tipos de dolor por cáncer) , estímulos nocivos de los receptores nociceptivos (por ejemplo, dolor que se siente en respuesta a daño en tejidos o daño en tejidos inminente) , dolor fantasma (por ejemplo, sensación de dolor en una parte del cuerpo que ya no existe, tal como un miembro que ha sido amputado) , sensación de dolor por sujetos psiquiátricos (por ejemplo, dolor en donde no puede existir ninguna causa física) , y dolor errante (por ejemplo, en donde el dolor cambia repetidamente su ubicación en el cuerpo) .
En ciertas modalidades, el padecimiento doloroso es dolor inflamatorio. En ciertas modalidades, el padecimiento doloroso (por ejemplo, dolor inflamatorio) se asocia con un padecimiento inflamatorio y/o un trastorno inmune.
En ciertas modalidades, el padecimiento mediado por FAAH es un padecimiento inflamatorio. El término "padecimiento inflamatorio" se refiere a aquellas enfermedades, trastornos o padecimientos que se caracterizan por signos de dolor (por ejemplo, dolor, a partir de la generación de sustancias nocivas y la estimulación de los nervios) , calor (por ejemplo, calor, a partir de vasodilatación) , irritación (enrojecimiento, a partir de vasodilatación y flujo sanguíneo incrementado) , hinchazón (por ejemplo, tumor, a partir de la entrada excesiva o salida restringida de líquido), y/o pérdida de función (función laesa, que puede ser parcial o completa, temporal o permanente. La inflamación asume muchas formas e incluye, pero no se limita a, inflamación aguda, adhesiva, atrófica, catarral, crónica, cirrótica, difusa, diseminada, exudativa, fibrinosa, fibrosante, focal, granulomatosa, hiperplásica, hipertrófica, intersticial, metastásica, necrótica, obliterativa, parenquimatosa, plástica, productiva, prolífera, pseudomembranosa, purulenta, esclerosante, seroplástica, serosa, simple, específica, subaguda, supurativa, tóxica, traumática y/o inflamación ulcerativa.
Los padecimientos inflamatorios ejemplares incluyen, pero no se limitan a, inflamación asociada con acné, anemia (por ejemplo, anemia aplásica, anemia autoinmune hemolítica) , el asma, arteritis (por ejemplo, poliarteritis , arteritis temporal, periarteritis nodosa, la arteritis de Takayasu) , artritis (por ejemplo, artritis cristalina, osteoartritis , artritis psoriásica, artritis gotosa, artritis reactiva, artritis reumatoide y artritis de Reiter) , espondilitis anquilosante, amilosis, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades autoinmunes, alergias o reacciones alérgicas, aterosclerosis , bronquitis, bursitis, prostatitis crónica, conjuntivitis, enfermedad de Chagas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, dermatomiositis , diverticulitis , diabetes (por ejemplo, diabetes mellitus de tipo I, diabetes mellitus de tipo 2), un padecimiento de la piel (por ejemplo, psoriasis, eczema, quemaduras, dermatitis, prurito (picor)), endometriosis , síndrome de Guillain-Barré , infección, cardiopatía isquémica, enfermedad de Kawasaki, glomerulonefritis , gingivitis, hipersensibilidad, dolores de cabeza (por ejemplo, dolores de cabeza por migraña, dolores de cabeza por tensión) , íleo (por ejemplo, íleo postoperatorio e íleo durante la sepsis), púrpura trombocitopénica idiopática, cistitis intersticial (síndrome de vejiga dolorosa) , trastorno gastrointestinal (por ejemplo, seleccionados a partir de úlceras pépticas, enteritis regional, diverticulitis, hemorragia gastrointestinal, trastornos gastrointestinales eosinofílieos (por ejemplo, esofagitis eosinofílica, gastritis eosinofílica, gastroenteritis eosinofílica , colitis eosinofílica) , gastritis, diarrea, enfermedad por reflujo gastroesofágico (GORD, o su sinónimo GERD) , enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis colágena, colitis linfocítica, colitis isquémica, colitis por exclusión, síndrome de Behcet, colitis indeterminada) y síndrome del intestino irritable (IBS) ) , lupus, esclerosis múltiple, morfea, mieastenia gravis, isquemia de miocardio, síndrome nefrótico, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, úlceras pépticas, polimiositis , cirrosis biliar primaria, neuroinflamación asociada con trastornos cerebrales (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y enfermedad de Alzheimer) , prostatitis, inflamación crónica asociada con una lesión de la radiación craneal, enfermedad inflamatoria pélvica, lesión por reperfusión, enteritis regional, fiebre reumática, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, scierodoma, sarcoidosis, espondiloartropatías , síndrome de Sjogren, tiroiditis, rechazo del trasplante, tendonitis, trauma o lesión (por ejemplo, por congelación, irritantes químicos, toxinas, cicatrices, quemaduras, lesiones físicas), vasculitis, vitíligo y granulomatosis de Wegener. En ciertas modalidades, el trastorno inflamatorio se selecciona de artritis (por ejemplo, artritis reumatoide) , enfermedad intestinal inflamatoria, síndrome del intestino irritable, asma, psoriasis, endometriosis , cistitis intersticial y prostatistis . En ciertas modalidades, el padecimiento inflamatorio es un padecimiento inflamatorio agudo (por ejemplo, inflamación resultante de la infección) . En ciertas modalidades, el padecimiento inflamatorio es un padecimiento inflamatorio crónico (por ejemplo, los padecimientos resultantes de asma, artritis y enfermedad intestinal inflamatoria) . Los compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento de inflamación asociada con trauma y mialgia no inflamatoria. Los compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento de la inflamación asociada con cáncer.
En ciertas modalidades, el padecimiento mediado por FAAH es un trastorno inmune. Los trastornos inmunes, tales como trastornos autoinmunes, incluyen, pero no se limitan a, artritis (incluyendo artritis reumatoide, espondiloartropatías , artritis gotosa, enfermedades articulares degenerativas como artrosis, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, espondilitis anquilosante, espondilitis indiferenciada, enfermedad de Behcet, anemias autoinmunes hemolíticas, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, amilosis, hombro doloroso agudo, psoriásico y artritis juvenil) , asma, aterosclerosis , osteoporosis , bronquitis, tendonitis, bursitis, padecimiento de la piel (por ejemplo, psoriasis, eczema, quemaduras, dermatitis, prurito (picor)), enuresis, enfermedad eosinofílica, trastorno gastrointestinal (por ejemplo, seleccionado de úlceras pépticas, enteritis regional, diverticulitis , hemorragia gastrointestinal, trastornos gastrointestinales eosinofílicos (por ejemplo, esofagitis eosinofílica, gastritis eosinofílica, gastroenteritis eosinofílica, colitis eosinofílica) , gastritis, diarrea, enfermedad por reflujo gastroesofágico (GORD, o su sinónimo GERD) , enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis colágena, colitis linfocítica, colitis isquémica, colitis por exclusión, síndrome de Behcet, colitis indeterminada) y síndrome del intestino irritable (IBS) ) , y los trastornos mejorados por un agente gastroprocinético (por ejemplo, íleo, íleo postoperatorio e íleo durante la sepsis, enfermedad por reflujo gastroesofágico (GORD, o su sinónimo GERD) ; esofagitis eosinofílica, gastroparesia, tales como gastroparesia diabética, intolerancias alimentarias y alergias a los alimentos y otros trastornos funcionales del intestino, tales como dispepsia no ulcerosa (NUD) y dolor en el pecho no cardíaco (NCCP, incluyendo costo-condritis)).
En ciertas modalidades, el trastorno inflamatorio y/o el trastorno inmune es un trastorno gastrointestinal. En algunas modalidades, el trastorno gastrointestinal se selecciona del trastorno gastrointestinal (por ejemplo, seleccionado de úlceras pépticas, enteritis regional, diverticulitis , hemorragia gastrointestinal, trastornos gastrointestinales eosinofílicos (por ejemplo, esofagitis eosinofílica, gastritis eosinofílica, gas roenteritis eosinofílica, colitis eosinofílica) , gastritis, diarrea, enfermedad por reflujo gastroesofágico (GORD, o su sinónimo GERD) , enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis colágena, colitis linfocítica, colitis isquémica, colitis por exclusión, síndrome de Behcet, colitis indeterminada) y síndrome del intestino irritable (IBS) ) . En ciertas modalidades, el trastorno gastrointestinal es la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) .
En ciertas modalidades, el padecimiento inflamatorio y/o trastorno inmune es un padecimiento de la piel. En algunas modalidades, el padecimiento de la piel es el prurito (picor), psoriasis, eccema, quemaduras o dermatitis. En ciertas modalidades, el padecimiento de la piel es la psoriasis. En ciertas modalidades, el padecimiento de la piel es prurito.
En ciertas modalidades, el padecimiento mediado por FAAH es un trastorno del sistema nervioso central (NCS) ("trastorno del NCS"). Los trastornos del NCS ejemplares incluyen, pero no se limitan a, neurotoxicidad y/o neurotrauma, apoplejía, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, epilepsia, un trastorno mental, un padecimiento del sueño, un trastorno del movimiento, náusea y/o vómito, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer y fármacodependencia .
En ciertas modalidades, el trastorno del NCS es neurotoxicidad y/o neurotrauma, por ejemplo, por ejemplo, como resultado de una lesión neuronal aguda (por ejemplo, una lesión cerebral traumática (TBI) , apoplejía, epilepsia) o una enfermedad neurodegenerativa crónica (por ejemplo, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer) . En ciertas modalidades, el compuesto de la presente invención proporciona un efecto neuroprotector, por ejemplo, contra una lesión neuronal aguda o una enfermedad neurodegenerativa crónica .
En ciertas modalidades, el trastorno del NCS es apoplejía (por ejemplo, choque isquémico).
En ciertas modalidades, el trastorno del NCS es esclerosis múltiple.
En ciertas modalidades, el trastorno del NCS es lesión de la médula espinal .
En ciertas modalidades, el trastorno del NCS es epilepsia .
En ciertas modalidades, el trastorno del NCS es un trastorno mental, por ejemplo, por ejemplo, padecimientos de depresión, ansiedad o relacionados con la ansiedad, una discapacidad de aprendizaje o esquizofrenia.
En ciertas modalidades, el trastorno del NCS es la depresión. "Depresión", como se usa aquí, incluye, pero no se limita a, trastornos depresivos o padecimientos, tales como, por ejemplo, trastornos depresivos mayores (por ejemplo, depresión unipolar) , trastornos distímicos (por ejemplo, depresión crónica, leve) , trastornos bipolares (por ejemplo, maníaco-depresivo), trastorno afectivo estacional, y/o depresión asociada con la fármacodependencia (por ejemplo, síndrome de abstinencia) . La depresión puede ser clínica o subclínica. La depresión puede asociarse con un síndrome premenstrual y/o trastorno disfórico premenstrual.
En ciertas modalidades, el trastorno del NCS es la ansiedad. "Ansiedad", como se usa en la presente, incluye, pero no se limita a padecimientos de ansiedad y relacionados con ansiedad, tales como, por ejemplo, ansiedad clínica, trastorno de pánico, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático, trastornos de adaptación con características de ansiedad, trastorno de ansiedad asociada con depresión, trastorno de ansiedad debido a condiciones médicas generales, y trastornos de ansiedad inducidos por sustancias, ansiedad asociada con la fármacodependencia (por ejemplo, síndrome de abstinencia, dependencia, rehabilitación) y ansiedad asociada con náuseas y/o vómitos. Este tratamiento también puede ser para inducir o promover el sueño en un sujeto (por ejemplo, por ejemplo, un sujeto con ansiedad) .
En ciertas modalidades, el trastorno del NCS es un trastorno del aprendizaje (por ejemplo, trastorno por déficit de atención (ADD) ) .
En ciertas modalidades, el trastorno del NCS es la Esquizofrenia.
En ciertas modalidades, el trastorno del NCS es un padecimiento del sueño. "Los padecimientos del sueño" incluyen, pero no se limitan a, insomnio, narcolepsia, apnea del sueño, síndrome de piernas inquietas (RSL) , síndrome de fase retardada del sueño (DSPS) , trastorno de movimiento periódico de extremidades (PLMD) , síndrome de hipopnea, trastorno de la conducta de movimiento ocular rápido (RBD) , trastorno del sueño por trabajo en turnos (SWSD) , y problemas de sueño (por ejemplo, parasómnias) , tales como pesadillas, terrores nocturnos, hablar dormido, golpearse la cabe2a, ronquidos y mandíbula apretada y/o rechinido de dientes (bruxismo) .
En ciertas modalidades, el trastorno del NCS es un trastorno del movimiento, por ejemplo, trastornos de los ganglios básales, tales como, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, disquinesia inducida por levodopa, enfermedad de Huntington, síndrome de Gilíes de la Tourette, discinesia tardía y distonía.
En ciertas modalidades, el trastorno del NCS es la enfermedad de Alzheimer.
En ciertas modalidades, el trastorno del NCS es la esclerosis lateral amiotrófica (ALS).
En ciertas modalidades, el trastorno del NCS es náusea y/o vómitos.
En ciertas modalidades, el trastorno del NCS es la fármacodependencia (por ejemplo, por ejemplo, la adicción a los opiáceos, nicotina, cocaína, psicoestimulantes o alcohol) .
En aún otra modalidad, el padecimiento mediado por FAAH es un trastorno cardíaco, por ejemplo, por ejemplo, seleccionado de hipertensión, choque circulatorio, lesión por reperfusión miocárdica y aterosclerosis .
En ciertas modalidades, el padecimiento mediado por FAAH es un trastorno metabólico (por ejemplo, un padecimiento de desgaste, un padecimiento relacionado con la obesidad o complicación de los mismos) .
En ciertas modalidades, el trastorno metabólico es un padecimiento de desgaste. Un "padecimiento de desgaste", como se usa en la presente, incluye pero no se limitan a, anorexia y caquexias de diversas naturalezas (por ejemplo, la pérdida de peso asociada con cáncer, la pérdida de peso asociada con otras condiciones médicas generales, pérdida de peso asociada con el déficit de crecimiento, y similares) .
En ciertas modalidades, el trastorno metabólico es un padecimiento relacionado con la obesidad o una complicación del mismo. Un "padecimiento relacionado con la obesidad" como se usa en la presente, incluye, pero no se limita a, obesidad, aumento de peso no deseado (por ejemplo, aumento de peso inducido a partir del medicamento, a partir de dejar de fumar) y un trastorno de sobrealimentación (por ejemplo, atracones, bulimia, comer en forma compulsiva, o una falta de control del apetito, cada uno de los cuales puede opcionalmente conducir al aumento de peso u obesidad indeseado) . "Obesidad" y "obeso" como se utiliza en la presente, se refiere a obesidad clase I, obesidad clase II, obesidad clase III y pre-obesidad (por ejemplo, estar "pasado de peso") como se define por la Organización Mundial de la Salud.
Se espera que la reducción de la grasa almacenada proporcione diversos beneficios primarios y/o secundarios en un sujeto (por ejemplo, en un sujeto diagnosticado con una complicación asociada con la obesidad) tales como, por ejemplo, un aumento de la capacidad de respuesta a la insulina (por ejemplo, en un sujeto diagnosticado con diabetes mellitus tipo II); una reducción en la presión arterial elevada; una reducción en los niveles elevados de colesterol y/o una reducción (o un riesgo o progresión reducidos) de la enfermedad cardiaca isquémica, enfermedad vascular arterial, angina de pecho, infarto al miocardio, apoplejía, migraña, insuficiencia cardiaca congestiva, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, cálculos biliares, enfermedad por reflujo gastroesofágico, apnea obstructiva del sueño, síndrome de hipoventilación por obesidad, asma, gota, movilidad deficiente, dolor de espalda baja, disfunción eréctil, incontinencia urinaria, daño hepático (por ejemplo, enfermedad del hígado graso, cirrosis hepática, cirrosis alcohólica, lesión hepática mediada por endotoxinas) o insuficiencia renal crónica. Así, el método de esta invención es aplicable a sujetos obesos, sujetos diabéticos, y sujetos alcohólicos.
En algunas modalidades, el tratamiento de un padecimiento o complicación relacionado con la obesidad del mismo implica la reducción de peso corporal en el sujeto. En algunas modalidades, el tratamiento de un padecimiento o complicación relacionado con la obesidad del mismo implica el control del apetito en el sujeto.
En otras modalidades, el padecimiento mediado por FAAH es glaucoma. La cantidad exacta de Compuesto 1 y/o composiciones que comprende el Compuesto 1 requerido para alcanzar una cantidad terapéuticamente efectiva variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad, y condición general de un sujeto, la gravedad de los efectos secundarios o trastorno, el modo de administración, y similares. La dosis deseada puede administrarse tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, en días alternos, cada tres días, cada semana, dos veces por semana, cada dos semanas, cada tres semanas o cada cuatro semanas. En ciertas modalidades, la dosis deseada puede suministrarse usando administraciones múltiples (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, o más administraciones) .
En ciertas modalidades de la presente invención, una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto 1 y/o composiciones que comprende el Compuesto 1 para la administración una o más veces al día para un adulto humano de 70 kg puede comprender de alrededor de 1 mg, alrededor de 5 mg, alrededor de 10 mg, alrededor de 25 mg, alrededor de 50 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 250 mg, alrededor de 500 mg, alrededor de 750 mg, alrededor de 1000 mg, alrededor de 2000 mg, alrededor de 2200 mg, alrededor de 2400 mg, alrededor de 2500 mg, alrededor de 2600 mg, alrededor de 2700 mg, alrededor de 2800 mg, alrededor de 2900 mg o alrededor de 3000 mg del Compuesto 1 por dosis. En ciertas modalidades de la presente invención, una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto 1 y/o composiciones que comprende el Compuesto 1 para la administración una o más veces al día para un adulto humano de 70 kg puede comprender de alrededor de 1 mg a alrededor de 3000 mg, de alrededor de 1 mg a alrededor de 2900 mg, de alrededor de 1 mg a alrededor de 2800 mg, de alrededor de 1 mg a alrededor de 2700 mg, de alrededor de 1 mg a alrededor de 2600 mg, de alrededor de 1 mg a alrededor de 2500 mg, de alrededor de 1 mg a alrededor de 2400 mg, de alrededor de 1 mg a alrededor de 2300 mg, de alrededor de 1 mg a alrededor de 2200 mg, de alrededor de 1 mg a alrededor de 2100 mg, de alrededor de 1 mg a alrededor de 2000 mg, de alrededor de 1 mg a alrededor de 1000 mg, de alrededor de 1 mg a alrededor de 900 mg, de alrededor de 1 mg a alrededor de 800 mg, de alrededor de 1 mg a alrededor de 700 mg, de alrededor de 1 mg a alrededor de 600 mg, de alrededor de 1 mg a alrededor de 500 mg, de alrededor de 1 mg a alrededor de 400 mg, de alrededor de 1 mg a alrededor de 300 mg, de alrededor de 1 mg a alrededor de 200 mg, de alrededor de 1 mg a alrededor de 100 mg, de alrededor de 1 mg a alrededor de 75 mg, de alrededor de 1 mg a alrededor de 50 mg, de alrededor de 1 mg a alrededor de 25 mg, de alrededor de 1 mg a alrededor de 10 mg, y de alrededor de 10 mg a alrededor de 800 mg del Compuesto 1 por dosis. Se apreciará que los intervalos de dosis como se describe en la presente, proporcionan directrices para la administración de composiciones farmacéuticas de la invención a un adulto. La cantidad para administrarse a, por ejemplo, un niño o un adolescente puede determinarse por un médico u otra persona experta en la técnica y puede ser menor o la misma que se administra a un adulto.
La invención también se refiere a métodos para tratar una enfermedad mediada por FAAH que comprende administrar dosis específicas del Compuesto 1. Tales dosis pueden administrarse una vez o más de una vez. En una modalidad, tal o tales dosis se administran de acuerdo con los horarios descritos en la presente. Las composiciones del compuesto 1 formulado para contener la cantidad apropiada del compuesto 1 de modo que la dosis se administre fácilmente también se encuentran previstas.
En otro aspecto, la invención se dirige a un método para tratar una enfermedad mediada por FAAH en un paciente, que comprende administrar a un paciente que tiene una enfermedad mediada por FAAH una cantidad efectiva del Compuesto 1.
En otro aspecto, la invención se dirige a un método para tratar una enfermedad mediada por FAAH en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad de alrededor de 10 mg/m2 a alrededor de 3000 mg/m2 del Compuesto 1 al menos una vez a la semana. En algunas modalidades, el método comprende administrar al paciente una cantidad de alrededor de 50 mg/m2 a alrededor de 2000 mg/m2 del Compuesto 1 al menos una vez a la semana. En algunas modalidades, el método comprende administrar al paciente una cantidad de alrededor de 100 mg/m2 a alrededor de 1500 mg/m2 del Compuesto 1 al menos una vez a la semana. En algunas modalidades, el método comprende administrar al paciente una cantidad de alrededor de 200 mg/m2 a alrededor de 1000 mg/m2 del Compuesto 1 al menos una vez a la semana. En algunas modalidades, el método comprende administrar al paciente una cantidad de alrededor de 400 mg/m2 a alrededor de 800 mg/m2 del Compuesto 1 al menos una vez a la semana. En algunas modalidades, el método comprende administrar al paciente una cantidad de alrededor de 600 mg/m2 del Compuesto 1 al menos una vez a la semana. La cantidad puede administrarse como una composición que comprende el Compuesto 1 y uno o más portadores, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables. La frecuencia y duración de la dosificación puede determinarse por un médico u otra persona experta en la técnica.
Las dosis del Compuesto 1 utilizado de acuerdo con la presente invención pueden variar con la forma de administración y/o con el sujeto particular que se trata. En general, el Compuesto 1 se administra en forma más deseable a un nivel de concentración que dé resultados efectivos sin causar ningún efecto secundario dañino o perjudicial. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra en dosis que varían de alrededor de 0.01 a alrededor de 100 mg/kg/día. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra en dosis que varían de alrededor de 0.05 a alrededor de 100 mg/kg/día. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra en dosis que varían de alrededor de 0.1 a alrededor de 100 mg/kg/día.
En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra en dosis que varían de alrededor de 1 a alrededor de 100 mg/kg/día. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra en dosis que varían de alrededor de 5 a alrededor de 100 mg/kg/día. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra en dosis que varían de alrededor de 10 a alrededor de 100 mg/kg/día. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra en dosis que varían de alrededor de 10 a alrededor de 90 mg/kg/día. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra en dosis que varían de alrededor de 10 a alrededor de 80 mg/kg/día. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra en dosis que varían de alrededor de 10 a alrededor de 70 mg/kg/día. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra en dosis que varían de alrededor de 10 a alrededor de 60 mg/kg/día. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra en dosis que varían de alrededor de 10 a alrededor de 50 mg/kg/día. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra en dosis que varían de alrededor de 10 mg/kg/día a alrededor de 40 mg/kg/día. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra en dosis que varían de alrededor de 10 mg/kg/día a alrededor de 30 mg/kg/día. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra en dosis que varían de alrededor de 10 mg/kg a alrededor de 20 mg/kg/día. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra en dosis que varían de alrededor de 1 mg/kg/día a alrededor de 20 mg/kg/día. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra en dosis que varían de alrededor de 1 mg/kg/día a alrededor de 10 mg/kg/día. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra en dosis de menos de alrededor de 10 mg/kg/día. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra en dosis de menos de alrededor de 5 mg/kg/día. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra en dosis de menos de alrededor de 2 mg/kg/día. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra en dosis de menos de alrededor de 1 mg/kg/día. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra en dosis de menos de alrededor de 0.1 mg/kg/día. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra en dosis de menos de alrededor de 0.01 mg/kg/día. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra en dosis de menos de alrededor de 0.001 mg/kg/día. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra en dosis de alrededor de 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, o 1.0 mg/kg/día. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra en dosis de alrededor de 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, o 0.09 mg/kg/día. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra en dosis que varían de alrededor de 0.1 mg/kg/día a alrededor de 1 mg/kg/día. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra en dosis que varían de alrededor de 0.01 mg/kg/día a alrededor de 0.1 mg/kg/día. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra en dosis que varían de alrededor de 0.001 mg/kg/día a alrededor de 0.01 mg/kg/día.
En algunas modalidades, la dosis es como se describe anteriormente y se administra 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 veces al día. En algunas modalidades, la dosis es como se describe anteriormente y se administra 1, 2, 3, o 4 veces al día. En algunas modalidades, la dosis es como se describe anteriormente y se administra en días alternos. En algunas modalidades, la dosis es como se describe anteriormente y se administra cada dos días . En algunas modalidades, la dosis es como se describe anteriormente y se administra cada tres días. En algunas modalidades, la dosis es como se describe anteriormente y se administra cada cuatro días. En algunas modalidades, la dosis es como se describe anteriormente y se administra cada cinco días. En algunas modalidades, la dosis es como se describe anteriormente y se administra cada seis días. En algunas modalidades, la dosis es como se describe anteriormente y se administra una vez a la semana. En algunas modalidades, la dosis es como se describe anteriormente y se administra una vez cada dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, o diez semanas .
En algunas modalidades, el Compuesto 1 y/o composiciones que comprenden el Compuesto 1 pueden administrarse con alimentos. "Alimento" normalmente significa un alimento sólido o alimento mixto sólido/líquido con suficiente volumen y contenido de grasa que no se disuelve rápidamente y se absorbe en el estómago. En una modalidad, el alimento significa una comida, tal como el desayuno, el almuerzo o la cena. Los términos "tomado con alimentos", "alimentado" y "no en ayunas" son equivalentes y son como se da por las guías y criterios de la FDA. En una modalidad, "con el alimentos" significa que la administración se produce entre alrededor de 30 minutos antes a alrededor de 2 horas después de comer una comida. En otra modalidad, "con alimentos" significa que la administración se produce sustancialmente al mismo tiempo que se come la comida.
En algunas modalidades, el Compuesto 1 puede administrarse bajo condiciones de ayuno. Los términos "sin alimentos", "en ayunas" y "con el estómago vacío" son equivalentes y se dan por las guías y criterios de la FDA. En una modalidad, "en condiciones de ayuno" significa la condición en la que no se consumen alimentos dentro de 1 hora antes de la hora de administración o 2 después de la administración. En otra modalidad, "en condiciones de ayuno" significa la condición en la que no se consumen alimentos dentro de 1 hora antes de la administración a 2 horas después de la administración.
La eficacia del Compuesto 1 en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o padecimiento mediado por FAAH, de acuerdo con la presente invención puede evaluarse y seguirse usando cualquier método conocido en las técnicas médicas. Tales métodos ejemplares incluyen el examen físico, pruebas de laboratorio, estudios de imagen, etc. En algunas modalidades, el tratamiento de una enfermedad, trastorno o padecimiento mediado por FAAH , puede evaluarse mediante la supervisión del sujeto a tratar. En algunas modalidades, el sujeto se monitorea una, dos, tres, cuatro, o cinco veces al día. En algunas modalidades, el sujeto se monitorea una, dos, tres, cuatro o cinco veces por semana. En algunas modalidades, el sujeto se monitorea dos veces a la semana. En algunas modalidades, el monitoreo es continuo. En algunas modalidades, el monitoreo se produce durante la duración del tiempo que el sujeto está siendo tratado por una enfermedad, trastorno o padecimiento mediado por FAAH. En algunas modalidades, el monitoreo se produce durante la duración de la vida del sujeto. En algunas modalidades, el sujeto es un ser humano y se monitorea utilizando cualquiera de los métodos conocidos en las técnicas médicas adecuadas para monitorear seres humanos sometidos a tratamiento de una enfermedad, trastorno o padecimiento mediado por FAAH.
Terapia de Combinación Se apreciará también que el Compuesto 1, o una composición del mismo, como se ha descrito en lo anterior y en la presente, pueden administrarse en combinación con uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales .
Por "en combinación con", no se pretende implicar que los agentes deben administrarse al mismo tiempo y/o formularse para administración en conjunto, aunque estos métodos de suministro se encuentran dentro del alcance de la invención. Las composiciones pueden administrarse simultáneamente con, antes de, o posteriormente a, uno o más de otros agentes terapéuticamente activos adicionales . En general, cada agente se administra en una dosis y/o en un horario de tiempo determinado para ese agente. Además, se apreciará que el agente terapéuticamente activo adicional utilizado en esta combinación, pueden administrarse juntos en una composición simple o administrar por separado en diferentes composiciones. La combinación particular para emplear en un régimen tomará en cuenta la compatibilidad del compuesto inventivo con el agente terapéuticamente activo adicional y/o el efecto terapéutico deseado a alcanzarse.
En general, se espera que los agentes terapéuticamente activos adicionales utilizados en combinación, se utilicen a niveles que no excedan los niveles en los que se utilizan individualmente. En algunas modalidades, los niveles utilizados en combinación serán más bajos que aquellos utilizados individualmente.
Por un "agente terapéuticamente activo" o "agente activo" se hace referencia a cualquier sustancia que sea útil para la terapia, incluyendo el tratamiento profiláctico y terapéutico .
La invención abarca el suministro del Compuesto 1 y/o composiciones que comprenden el Compuesto 1 en combinación con agentes que pueden mejorar la biodisponibilidad, reducir y/o modificar el metabolismo, inhibir la excreción, y/o modificar la distribución dentro del cuerpo del Compuesto 1. También se apreciará que la terapia empleada puede lograr un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, el Compuesto 1 puede administrarse en combinación con un agente anti-inflamatorio, anti-ansiedad y/o anti-depresivo, etc.), y/o pueden conseguir efectos diferentes (por ejemplo, control de cualesquiera efectos secundarios adversos) .
Los agentes activos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, agentes anticancerígenos, antibióticos, agentes antivirales, anestésicos, anticoagulantes, inhibidores de una enzima, agentes esteroidales , agentes anti-inflamatorios esteroidales o no esteroidales, antihistamínicos , agentes inmunosupresores , agentes antineoplásicos , antígenos, vacunas, anticuerpos, descongestionantes, sedantes, opioides, agentes que alivian el dolor, analgésicos, antipiréticos, hormonas, prostaglandinas , agentes progestacionales , agentes antiglaucoma , agentes oftálmicos, anti-colinérgicos , antidepresivos, antipsicóticos, hipnóticos, tranquilizantes, anticonvulsivos, relajantes musculares, antiespasmódicos contractores musculares, bloqueadores de los canales, agentes mióticos, agentes antisecretores, agentes anti-trombóticos , anticoagulantes, anti-colinérgicos , agentes bloqueadores ß-adrenérgicos , diuréticos, agentes activos cardiovasculares, agentes vasoactivos, agentes vasodilatadores, agentes antihipertensivos , agentes angiogénicos , moduladores de interacciones célula-matriz extracelular (por ejemplo, inhibidores del crecimiento celular y moléculas antiadhesión) , o inhibidores/intercaladores de ADN, ARN, interacciones de proteína-proteína, interacciones de receptor-proteína, etc. Los agentes activos incluyen pequeñas moléculas orgánicas tales como compuestos de fármacos (por ejemplo, compuestos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos como se proporciona en el Código de Regulaciones Federales (CFR) ), péptidos, proteínas, carbohidratos, monosacáridos , oligosacáridos , polisacáridos , nucleoproteínas , mucoproteínas , 1ipoproteínas , polipéptidos sintéticos o proteínas, moléculas pequeñas unidas a las proteínas, glicoproteínas , esteroides, ácidos nucleicos, ADN, ARN, nucleótidos, nucleósidos, oligonucleotidos, oligonucleotidos antisentido , lípidos, hormonas, vitaminas y células .
En ciertas modalidades, el agente terapéuticamente activo adicional es un agente que alivia el dolor. Los agentes que alivian el dolor incluyen, pero no se limitan a, analgésicos, tales como analgésicos no narcóticos [por ejemplo, salicilatos tales como aspirina, ibuprofeno (MOTRI ®, ADVIL®) , ketoprofeno (ORUDIS®) , naproxeno (NAPROSYN®) , acetaminofén, indometacina] o analgésicos narcóticos [por ejemplo analgésicos opiáceos tales como tramadol, fentenilo, sufentanilo, morfina, hidromorfoná, codeína, oxicodona y buprenorfina] ; agentes antiinflamatorios no esteroidales (NSAIDs) [por ejemplo, aspirina, acetaminofen, inhibidores de COX-2]; esteroides o agentes anti-reumáticos , preparaciones de migraña tales como agentes bloqueadores beta adrenérgicos , derivados de ergot, antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, amitriptilina, desipramina, imipramina) , antiepilépticos (por ejemplo, clonaxepam, ácido valproico, fenobarbital , fenitoina, tiagaina, gabapentina, carbamaze ina, topiramato, valproato de sodio) ; OÍ2 agonistas; inhibidores de recaptación de serotonina selectivos (SSRis) , inhibidores de recaptación de norepinefriña selectivos, benzodiazepinas , mexiletina (MEXITIL) ; flecainida (TAMBOCOR) , antagonistas del receptor MDA [por ejemplo, la cetamina, dextrometorfano, metadona] , y agentes tópicos [por ejemplo, la capsaicina (Zostrix) , crema EMLA, lidocaína, prilocaina] .
En otras modalidades, el agente terapéuticamente activo adicional es un agente anti-inflamatorio . Los agentes anti-inflamatorios ejemplares incluyen, pero no se limitan a, aspirina; ibuprofeno; ketoprofeno; naproxeno; etodolac (LODINE®) ; Inhibidores COX-2 tales como celecoxib (CELEBREX®) , Rofecoxib (VIOXX®) , valdecoxib (BEXTRA®. ) , parecoxib, etoricoxib (MK663), deracoxib, 2- (4-etoxi-fenil) -3- (4-metansulfonil-fenil ) -pirazolo [1,5-b] piridazina, 4-(2-oxo-3-feni 1-2 ,3 -dihidrooxazol -4- i1 ) bencenosul fonamida , darbufelona, flosulida, 4- (4-ciclohexil-2-metil-5-oxazolil ) -2-fluorobencensulfonamida) , meloxicam, nimesulida, 1-metilsulfonil-4- ( 1 , l-dimetil-4- (4-fluorofenil ) ciclopenta-2 , 4-dien-3-il ) benceno , 4- ( 1 , 5-Dihidro-6-fluoro-7-metoxi-3- ( trifluorometil ) - (2) -benzotiopiran- (4, 3-c)pirazol-l-il ) bencensulfonamida, 4, -dimetil-2-fenil-3- (4-metilsulfonil) fenil ) ciclo-butenona, 4-amino-N- (4- (2-fluoro-5-trifluorometil ) -tiazol-2-il ) -bencensulfonamida, l-(7-ter-butil-2 , 3-dihidro-3 , 3-dimetil-5-benzo-furanil ) -4-ciclopropilbutan-l-ona, o sus sales, esteres o solvatos fisiológicamente aceptables; sulindac (CLINORIL®) ; diclofenaco (VOLTAREN®) ; piroxicam (FELDENE®) ; diflunisal (DOLOBID®) , nabumetona (RELAFEN®) , oxaprozina (DAYPRO®) , indometacina (INDOCI ®) ; o esteroides tales como la solución oral de fosfato sódico de prednisolona PEDIAPED®, succinato sódico de metilprednisolona para inyección SOLU-MEDROL®, marca jarabe de prednisolona PRELONE®.
Otros ejemplos de agentes anti-inflamatorios incluyen naproxeno, que está disponible comercialmente en forma de tabletas de liberación retardada, las tabletas EC-NAPROSY ®, NAPROSYN®, ANAPROX® y ANAPROX® DS y la suspensión NAPROSY ® de los laboratorios Roche, la marca CELEBREX® de pastillas de celecoxib, la marca VIOXX® de rofecoxib, la marca CELESTONE® de betametasona, las cápsulas penicilamina marca CUPRAMINE®, las tabletas de penicilamina titulables marca DEPEN®, la marca DEPO-MEDROL de suspensión inyectable de acetato de metilprednisolona, las tabletas leflunomida ARAVATM, la marca AZULFIDIINE EN-tabs® de tabletas de liberación retardada de sulfasalazina, las cápsulas de piroxicam marca FELDENE®, las pastillas de diclofenaco potásico CATAFLAM®, las pastillas de liberación retardada de diclofenaco sódico de VOLTAREN®, las pastillas de liberación retardada prolongada de diclofenaco sódico de VOLTAREN®-XR, o productos etanercept ENBREL®.
IMP4 como un inhibidor de la FAAH También se ha descubierto que la IMP-4 también es un inhibidor de la FAAH.
Por consiguiente, en algunas modalidades, la presente invención proporciona una composición que comprende IMP-4 y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable .
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método para inhibir la FAAH en un paciente, que comprende administrar al paciente IMP-4, o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno mediado por FAAH en un paciente, que comprende administrar al paciente IMP-4, o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo. Tales trastornos incluyen dolor y aquellos descritos en detalle en la presente, en lo siguiente.
La presente descripción que ahora se describe en forma general, será entendida más fácilmente por referencia a los siguientes ejemplos, que se incluyen meramente para propósitos de ilustración de ciertos aspectos y modalidades de la presente invención, y no se pretende limitar la divulgación en la presente descripción.
EJEMPLIFICACIÓN El procedimiento original para la síntesis del Compuesto 1 como se describe en la publicación PCT número WO2008/63300 , incorporada en la presente para referencia, se representa en el Esquema 4. La primera etapa de la síntesis publicada implicó un acoplamiento de Suzuki de 1 , 4-dibromo-2-fluoro-benceno E-la y ácido 3-fluorofenilborónico E-2a, seguido de la concentración y purificación cromatográfica para proporcionar E-3a. Un acoplamiento de Suzuki de E-3a y bis (pinacolato) diboro seguido del tratamiento y purificación cromatográfica proporcionó éster boronato E-4a. La hidrólisis del éster E-4a en condiciones oxidantes seguido del tratamiento y trituración con hexanos proporcionó el ácido borónico, el Compuesto 1, como un sólido blanco.
Esquema 4.
EJEMPLO 1 OPTIMIZACION DE LA SINTESIS DEL COMPUESTO 1 Etapa 1: Acoplamiento de Suzuki E-3a Material de Partida de Acoplamiento Suzuki: Dada la reactividad mejorada de haluros de arilo en el orden Cl<Br<I (con yoduros de arilo que reaccionan con Pd en la forma más efectiva) , el acoplamiento de Suzuki para generar E-3a se mejoró posteriormente para utilizar el material de partida E-Ib (X=I) en su lugar. Esto proporciona un rendimiento significativamente mejorado para la reacción.
Generación de Impurezas: Las dos impurezas más comunes para el acoplamiento de Suzuki fueron 3,3'-difluorobifenil IMP1 y trifenil I P2 que resulta del acoplamiento de Suzuki en tanto yodo como bromo en el material de partida (Figura 7) . Curiosamente, el 3,3'-difluorobifenilo IMPl podría generarse a partir de cualquier homoacoplamiento de E-2a o proto-desbrominación de E-3a. Considerando parte de la literatura sugiere que la oxidación de Pd (0) a Pd (II) por el oxígeno disuelto es la razón detrás del homoacoplamiento, ningún cambio en el perfil de reacción se observó cuando la reacción se desgasificó y se mantuvo bajo una atmósfera inerte comparado con cuando se ejecutó bajo condiciones ambientales. En la presencia del catalizador en exceso y la ausencia de pareja de acoplamiento haluro se demostró que E-2a producirá IMPl en pequeñas cantidades. Sin embargo, también se encontró que a temperaturas elevadas y tiempos de reacción extensos, E-3a también se convertirá en IMPl de forma independiente. Sin estar ligado a ninguna teoría, esta razón apoya que la formación de IMP1 no puede atribuirse a uno o el otro mecanismo, y se cree que ambos son contribuyentes a este proceso de impureza.
También se formó en el acoplamiento de Suzuki el dibromuro de IMP3 (Figura 7). La posibilidad de contaminación de ácido 3-fluorofenilborónico E-2a con ácido 4-bromo-3-fluorobencenoborónico se investigó, pero no se detectó bromuro en los lotes ensayados. En su lugar, sin estar ligado a ninguna teoría, se razonó que IMP3 formado a través de un homoacoplamiento de E-la en una reacción de Ullmann libre de cobre. Sin estar ligado a ninguna teoría, la presencia de IMP4 se atribuye, en parte, a IMP3 que reacciona en la etapa de metalación/boronación (Figura 7). La discusión adicional de I P4 se proporciona en el Ejemplo 3.
Clasificaciones de Solvente de Acoplamiento de Suzuki: El acoplamiento de Suzuki para hacer bifenilo E-3a se optimizaron por etapas. Los solventes se clasificaron primero entre un número limitado de solventes de fácil proceso para la reacción, utilizando PdC12 (PPh3)2 como el catalizador y NaHC03 como la base. Un cromatograma de traslape de muestra de ocho de las mezclas de solvente se presenta en la Figura 3. A partir de este traslape de la muestra, se encontró sorprendentemente que la 1-PrOH produjo impurezas significativamente menores que los otros solventes (por ejemplo, l-PrOH:agua en aproximadamente una proporción de 8:3) .
Clasificaciones Base de Acoplamiento de Suzuki : Las bases orgánicas e inorgánicas (Figuras 4 y 5) se clasificaron entonces utilizando 1-PrOH o una mezcla de 1-PrOH y agua como el solvente y PdCl2(PP 3)2 como el catalizador. A partir de esta clasificación base, NaHC03 se eligió para un mayor desarrollo en base a su conversión superior.
Clasificaciones de Catalizador de Acoplamiento de Suzuki: Una serie de catalizadores de paladio se clasificaron en las cargas de 3% en moles con respecto al sustrato. La Figura 6 muestra el cromatograma de traslape múltiple de una clasificación de catalizador ejemplar para el acoplamiento cruzado de Suzuki: (a) Pd ( PPh3 ) 4/K2C03 ; (b) Pd(OAc) 2/PPh3 ; (c) Pd(OAc)2; (d) Pd2(dba)3/PPh3; (e) Pd2(dba)3; (f) Pd (dppf ) 2C12 ; (g) Pd(PPh3) . (dba = dibencilidenacetona; dppf = (difenilfosforil ) ferroceno) . Todas las reacciones, a excepción de (a), utilizó NaHC03 como la base. El solvente para todas las reacciones fue 1-PrOH/agua. Se utilizó 3% en moles de Pd para todas las reacciones excepto (b) y (d) .
Clasif caciones de Temperatura de Acoplamiento de Suzuki: El efecto de la temperatura y la carga de catalizador PdCl2(PPh3)2 se estudiaron mediante la variación tanto de la temperatura de reacción como de la carga de catalizador PdCl2(PPh3)2 (por ejemplo, alrededor de 50 a alrededor de 85 °C y alrededor de 0.5 a alrededor de 5.0% en moles, respectivamente) , y la conversión de monitoreo después de 14 horas, la pureza de reacción, determinada por HPLC, el porcentaje de rendimiento de E-3a (por ejemplo, utilizando el análisis de peso/peso) y la formación de subproductos (por ejemplo, la formación de IMPl) . A partir de estos experimentos, una carga de catalizador de alrededor de 0.3 a alrededor de 0.5% en moles de PdCl2(PPh3)2 y una temperatura de reflujo de alrededor de 83±5°C se empleó y se demostró que funciona en 100 g a 2 kg de reacciones a escala.
Tratamiento de Reacción de Acoplamiento de Suzuki : El procedimiento del tratamiento se optimizó con el fin de retirar el paladio 1-PrOH y el paladio en trazas a partir de la mezcla de reacción. Se encontró que n-heptano trabajó bien como el solvente de extracción para esta reacción. El tratamiento implicó un enfriamiento brusco inicial con NaOH acuoso 1 M seguido de extracción del producto E3a en la fase orgánica (n-heptano) . El enfriamiento brusco acuoso ayudó a disolver los sólidos inorgánicos y produjo una separación de fases limpia con una emulsión de capa fragmentada ligera en la interfase. Después de la eliminación de esa primera fase acuosa y su emulsión de capa fragmentada, la fase orgánica se lavó nuevamente con NaOH acuoso 1 M. Con el fin de mitigar emulsiones observadas durante el enjuague final con agua de una ampliación inicial, el final (tercer) lavado se realizó con 2% (p/p) acuosa de NaCl. Una reducción en el volumen de la fase orgánica indicó que los lavados fueron muy eficientes en la eliminación de 1-PrOH de la fase orgánica como se determina por GC . La posterior concentración de la capa de n-heptano permitió la remoción casi completa de 1-PrOH (típicamente <200 ppm de 1-PrOH queda después de la destilación) . Los niveles de PD de la capa de n-heptano concentrado se encontró que eran >2000 ppm. La lechada de gel de sílice en n-heptano seguido por filtración, proporcionó el producto E-3a con niveles de Pd de menos de 16 ppm. Con el fin de facilitar adicionalmente la fabricación del intermedio E-3a y generar un proceso que sea más perfectamente integrado en la síntesis del Compuesto 1 como un todo, las dos siguientes mejoras se realizaron en la síntesis: 1) el tratamiento de gel de sílice para eliminar Pd en trazas se optimizó para realizarse como una operación de filtración en línea (anteriormente, esto se realizó como una operación de alimentación por lotes), y 2) el rendimiento de E-3a se determinó usando un análisis de peso/peso para una mejor estimación de la carga de los reactivos para la etapa posterior .
Con el fin de limpiar el reactor de materiales de partida, productos, e impurezas de paladio, se utilizó una combinación de enjuagues. El reactor se enjuagó secuencialmente con soluciones de diclorometano, acetona, agua y ácido nítrico/ácido clorhídrico diluidos. Esto último permitió la remoción completa del paladio que se adhirió a las paredes del reactor y eliminó la necesidad de lavar a mano los sistemas. Como es costumbre entonces se utilizaron enjuagues de limpieza finales y puesta en servicio para eliminar los ácidos traza y el agua del reactor.
ETAPA 2: ME ALACIÓN/BORONACIÓN Etapa de Metalación/Boronación Nueva: En la ampliación de la síntesis del Compuesto 1, la formación mediada paladio de dos etapas del intermedio pinacolboronato E-4a seguido por hidrólisis oxidativa (como se representa en el Esquema 3) se hizo menos eficiente a pequeña escala. Igualmente, una segunda síntesis mediada por Pd en la etapa final de la síntesis implica etapas adicionales para depurar el Pd del producto farmacéutico. Un intercambio de litio-halógeno en un crisol seguido por boronacion e hidrólisis de E-3a se consideró (por ejemplo, véase W. Li et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 5394-5397) . Estudios adicionales mejoraron adicionalmente la estequiometría de los reactivos en la reacción, el solvente de reacción, la temperatura de reacción, y las condiciones de tratamiento con el procedimiento descrito en lo siguiente.
Condiciones Solventes de Metalación/Boronación: Las condiciones iniciales requirieron el uso de tolueno y THF como los solventes de reacción, seguido de MTBE como solvente de tratamiento. Esta combinación de solvente requirió una concentración considerable, además de un intercambio de solvente y por lo tanto los sistemas de solventes alternativos se consideraron con el fin de simplificar el proceso para mejorar el flujo de la etapa para el aislamiento del Compuesto 1.
Puesto que el bromuro E-3a idealmente puede condensarse desde la primera etapa como una solución en n-heptano, se realizaron experimentos para demostrar que sería un solvente adecuado para su uso con MTBE y THF como el co-solvente de tratamiento y la reacción, respectivamente. Con el fin de simplificar adicionalmente la transición de tratamiento de reacción, el THF miscible en agua se reemplazó por 2-MeTHF inmiscible en agua como el co-solvente de reacción con n-heptano, eliminando así la necesidad de MTBE en el tratamiento. Un gráfico de solubilidad indica que una solubilidad de > 100 mg/ml del Compuesto 1 puede obtenerse por lo menos en una proporción de 2:1 de una mezcla de 2-MeTHF: n- eptano. Esto proporcionó un intervalo de solubilidad relativamente amplio, tanto para la reacción como para el tratamiento mientras que aún mantienen los volúmenes de solvente a niveles razonables para las etapas condensadas .
Estequiometría del Agente de Litiación y Agente de Boronacíón B (OíPr)3: Se diseñaron diversos experimentos para probar si un exceso local de alquil-litio puede jugar un papel importante en esta reacción. Por supuesto, cantidades bajas (subcarga) de borato de triisopropilo (BtOiPr ) y n-butil-litio condujo a una conversión incompleta. También se empleó un procedimiento de adición inversa en donde el material de partida y el borato se agregaron a la solución de n-butil-litio a -45 °C . Cuando se compara con una reacción de control (adición de n-butil-litio lenta) , el procedimiento de adición inversa resultó en material de partida sin reaccionar en exceso (7% de a/a de E-3a (control) versus 45% de a/a de E-3a, respectivamente) . La adición de más n-butil-litio condujo a una formación incrementada de IMP1 y un menor rendimiento global. Un modelo de procedimiento del Diseño de Experimento (DoE) sugiere que aproximadamente 1.0 equivalentes o menos de alquil-litio pueden ser óptimos para esta reacción. Se razonó además que un exceso de borato agregado a la reacción podría "proteger" efectivamente el Compuesto 1 del producto formado de reacciones adversas in si tu con el alquil-litio.
Se encontró que la adición cuidadosa de la cantidad correcta de alquil-litio basado en la titulación de la solución y ensayo del material de partida permitió más uso controlado del reactivo. Una subcarga inicial del alquil-litio seguido por el Control En Proceso (IPC) por HPLC (con micro-tratamiento utilizando HC1 1 M) permitió una estimación de la cantidad de material de partida con respecto al producto, así como un cálculo de n-butil-litio necesario, necesario para obtener una conversión completa sin ninguna reacción adversa.
Clasificación de Temperatura de Metalación/Boronaciózi: Aunque la reacción de litiación/boronación se corrió inicialmente a -78°C, con el fin de facilitar la ampliación, la temperatura se incrementó a -40°C. No se observaron diferencias cuando las reacciones se corrieron en estas dos temperaturas. Experimentos adicionales se corren a temperaturas más altas (por ejemplo, -20°C, -10°C y 0°C) produjeron más impurezas de elución tardía como se observa por HPLC. Elección del Reactivo de Alquil -litio: El trabajo inicial utilizó n-butil-litio como reactivo para esta reacción. Se pensaba que la naturaleza pirofórica de n-butil-litio no haría un reactivo deseado para ampliar más allá de la marca de 2 kg (ampliación que puede requerir el equipo fijo) . En su lugar, se sugirió el hexil-litio como un reactivo más adecuado para ampliar por razones de seguridad, puesto que presenta dos ventajas de seguridad sobre el n-butil-litio : (1) cuando se formula en hexanos és no pirofórico, incluso a concentraciones de hasta 85%, y (2) el subproducto de la reacción (en este caso, 1-bromohexano) tiene un punto de ebullición significativamente mayor que su contraparte de butilo. Tanto en experimentos a escala de laboratorio como a escala de kilo se confirmó que el hexil-litio era un buen sustituto para esta reacción, y en muchas formas superó a n-butil-litio por facilidad de uso.
Tolerabilidad de Agua de la Litiación: Aunque la cantidad de agua en la mezcla de reacción antes de la adición del reactivo de alquil-litio haya sido fiablemente baja (<500 ppm; todos los reactivos excepto para hexil-litio/n-butil-litio) , fue de interés determinar el "punto de ruptura" de esta reacción y la consecuencia de un exceso de agua en la mezcla de reacción. Un experimento se diseñó para contaminar artificialmente la mezcla de reacción con hasta ~ 1 eq. de agua, se monitoreó el contenido de agua (ppm) , y se monitoreó el efecto sobre el progreso de la reacción utilizando hexil-litio como la base. Se encontró que más de 1000 ppm de agua (aproximadamente 0.15 eq. ) , deterioró la pureza de la reacción. La impureza más significativa identificada a partir de esta reacción el IMP1 se formó a partir de litiación y la protonación del intermedio E-3a. índice de Adición de Alquil-litio Además de la cantidad de alquil-litio y el contenido de agua de la mezcla de reacción, se encontró también que los índices más lentos de adición permitieron el uso de menos alquil-litio. El tiempo de adición típico, independientemente de la escala,' se estableció para ser no menos de alrededor de 1 hora, con una mezcla adecuada de intercambio de calor siendo parámetros importantes .
Aislamiento y Purificación del Compuesto 1: Como se describe en el Esquema 3, los esfuerzos de descubrimiento iniciales proporcionan una mezcla de reacción que contiene el Compuesto 1 la cual, después del tratamiento, se trituró con hexanos para dar un sólido blanco. Se intentó la purificación cromatográfica pero falló debido al Compuesto 1 precipitante sobre la columna, presumiblemente debido a la deficiente solubilidad en el eluyente y la alta afinidad al gel de sílice .
Se trató una serie de combinaciones de solventes (2 -propanol /agua, acetonitrilo/agua, etanol/agua, acetona/agua, hexanos, ciclohexano, tolueno, acetato de etilo/hexanos , etc.) para la cristalización del Compuesto 1. Se encontró que todos los solventes alcohólicos formaron los ásteres boronato correspondientes en cantidades variables . En intentos posteriores, el Compuesto 1 se recristalizó a partir de acetona/agua, y después se lavó con n-heptano, para eliminar las impurezas no polares (por ejemplo, IMPl, IMP2 y IMP3) y para proporcionar el Compuesto 1 cristalino. Ciertos lotes del Compuesto 1 cristalino contenían cantidades menores de IMP4 ; por ejemplo, comparar Ej . A y Ej . B en lo siguiente (LOQ = 0.13% de a/a; LOD = 0.05% de a/a), como se determina por HPLC (Tabla 1) . Sin estar ligado a ninguna teoría, la deficiente solubilidad de IMP-4 en acetona (que resulta en la remoción de la impureza durante la etapa de clarificación) y un mejor control de la cristalización, son factores que contribuyen a los bajos niveles de la impureza observada en los lotes de fabricación.
Tabla 1 I P4 (¾ de a/a) antes de la crist. IMP4 (¾ de a/a) después de la crist . 0.35 (Ej . A) 0.18 (Ej • B) Con el fin de tomar ventaja de la deficiente solubilidad del Compuesto 1 y la alta solubilidad de las impurezas de reacción en n-heptano, se diseñó un aislamiento directo mediante intercambio de solvente a partir de la solución de reacción. Por ejemplo, después del tratamiento de la etapa de litiación/boronación, se concentró la solución orgánica a un pequeño volumen (2.5 vol totales), y se agregó n-heptano a la suspensión que se produjo. La destilación se repitió para asegurar un intercambio de solvente completo (es decir, para minimizar la cantidad de 2-MeTHF en la solución) . El material se suspendió finalmente en n-heptano y se filtró. Esta destilación se realizó usando un rotavapor (20 L) . Sin embargo, con el fin de acomodar una ampliación mayor (particularmente en equipo fijo) , un aislamiento más directo sería benéfico.
En un esfuerzo para eliminar el rotavapor y establecer un mejor entendimiento del Compuesto 1, se intentaron la destilación atmosférica y el intercambio de solvente. Se encontró que la temperatura elevada y el azeótropo más eficiente formado en ausencia de presión reducida y el Compuesto 1 cuantitativamente deshidratado en un anhídrido (por ejemplo, estructura asignada al Compuesto 2) (Esquema 5) . 2 La formación del anhídrido permitió la destilación directa de componentes de reacción volátiles directamente desde el recipiente de reacción (típicamente, un reactor) . Sin degradación del Compuesto 1 o el anhídrido del mismo se observó durante esta destilación atmosférica, que puede alcanzar temperaturas de crisol de alrededor de 100°C. La impureza polar de IMP4 se remueve completamente a partir del Compuesto 1 usando este procedimiento como se determina por HPLC, véase, por ejemplo, por ejemplo, Ej . C y D en lo siguiente (LOQ = 0.13% de a/a; LOD = 0.05% de a/a) (Tabla 2).
La conversión del anhídrido (por ejemplo, la estructura asignada al Compuesto 2) de nuevo en el Compuesto 1 requirió la adición de un solvente acuoso para permitir la hidrólisis del oligómero. La acetona en combinación con agua dio los mejores resultados. Sorprendentemente, se encontró que la cristalización a partir de acetona/agua generó sólo la forma monomérica del Compuesto 1 como se confirma por la titulación Karl-Fischer evaporativa. Una adición cuidadosa de agua y el perfil de calentamiento/refrigeración produjo un sólido que tuvo una alta pureza (la mayoría de las impurezas se rechazaron) , dio un tamaño de partícula consistente, y puede filtrarse fácilmente para el aislamiento final. El secado se realizó en un horno de vacío ajustado a 40 ± 5°C para evitar la reformación del anhídrido.
Tabla 2 Dependiendo del protocolo de purificación usado para el Compuesto 1, se observarán diferentes tamaños de partículas. Se observa, sin embargo, que independientemente del procedimiento (por ejemplo, cristalización orgánica o acuosa) , la misma forma de cristal (Forma A, evidenciado por idénticos patrones de XRPD) se ha aislado. Se proporciona en la Figura 9 una comparación visual de la forma y el tamaño del cristal por microscopía de luz polarizada. En general, los cristales aislados a partir de un crecimiento más controlado en acetona/agua son mucho mayores que aquellos de un crecimiento incontrolado.
Un esquema global que resume el procesamiento y síntesis mejorado del Compuesto 1 se presenta en el Esquema 6.
Esquema 6 Sección Experimental Método de HPLC usado: Información de Columna: YMC-Pack Ph, 50 x 2.0 mm, PH12S05-0502WT; Solvente A: Agua con 0.1% (v/v) de ácido fórmico; Solvente B: Acetonitrilo con 0.1% (v/v) de ácido fórmico; índice de flujo: 1.5 mL/min; Temperatura de la columna: 50°C; Longitud de onda: 220 nm, gradiente: 95% de A durante 1 min, después 95 a 50% de A durante 8 min, 50 a 20% de A durante 1 min, mantener durante 1 min, y volver a 95% de A durante 0.5 min. Tiempo de detención: 14 min. Pureza relativa (% de a/a) se determinó por cromatografía líquida de alta presión de fase inversa con detección de UV (254 nm) utilizando un C18-4.6 x 30 mm, columna de 1.8 um con elución en gradiente (solvente A: 0.1 de ácido fórmico (FA) en agua de grado HPLC Solvente B: 0.1 FA en acetonitrilo de grado HPLC (CAN) ) . Las muestras de prueba se disuelven en 100% de dimetilsulfóxido (DMSO) a una concentración aproximada de 0.4 mg/mL . El Límite de Cuantificación (LOQ) para este método es actualmente <0.13% de a/a.
Los detalles experimentales en lo siguiente proporcionan procedimientos ejemplares para obtener el Compuesto 1. La escala proporcionada es meramente ejemplar, y estos procedimientos se han adaptado exitosamente a llevarse a cabo en una escala de kilogramo para proporcionar cantidades en kilogramo del Compuesto 1.
Preparación de 4-bromo-3,3'-difluorobifenilo E-3a. Para un reactor de tamaño adecuado se cargó l-bromo-2-fluoro-4-iodobenceno (600.55 g, 1.996 moles, 1.0 eq. ) , ácido 3-fluorofenilborónico (282.60 g, 2.020 moles, 1.01 eq.), bicarbonato de sodio ( 503.91 g, 5.998 moles, 3.0 equiv.), trans-diclorobis ( trifenilfosfina) paladio (II) (4.1947 g, 5.98 mmoles, 0.003 eq.), n-propanol (4.8 L, 8 vol . en relación con la cantidad de trihaluro) , y agua (2 vol. en relación con la cantidad de trihaluro) . La mezcla se agitó a una velocidad adecuada para producir una suspensión uniformemente dispersada. La solución de reacción se evacuó y se desgasificó, rellenando con nitrógeno o argón. La mezcla de reacción se calentó a un objetivo de 83 ±. .5°C. Una vez que se alcanzó la temperatura objetivo, la temperatura se mantuvo durante 14-20 horas. La terminación de la reacción se determinó utilizando HPLC (RT de trihaluro: 5.9 min; RT del producto: 7.6 min), con <1% de material de partida restante siendo el objetivo para la terminación. Después que se completa la reacción, la mezcla se enfrió a 25 ± 5°C. La mezcla se enfrió brúscamente con NaOH (ac) 1 (6 L, 10 vol) y se agitó para mezclar las fases completamente. Se agregó n-Heptano (6 L, 10 vol) y se agitó para mezclar las fases completamente. La agitación se detuvo y a las fases se les dejó separar. La fase acuosa se drenó y se descartó. La fase orgánica (superior) se lavó con NaOH (ac) 1 (6 L, 10 vol) y 2% (p/p) de NaCl (ac) (6 L, 0 vol) sucesivamente, descartando la fase acuosa. La fase orgánica se concentró en el recipiente de reacción utilizando una presión reducida a aproximadamente 2 volúmenes; el frasco no excedió 45°C para la temperatura del crisol; el vacío típico para la destilación fue de 70-110 torr . Se agregó n-Heptano (3 L, 5 vol) a la mezcla y se agitó para enfriar a 25 ± 5°C. La solución se filtró a través de una columna empaquetada con gel de sílice (almohadilla de gel de sílice de 8.5 cm de alto x 5.5 cm de diámetro elaborada utilizando 72 g; carga: 120 g de gel de sílice por kg de trihaluro agregado) . El matraz de reacción se lavó con n-heptano (0.6 L, 1 vol) y se filtró la solución a través de la columna de gel de sílice. El enjuague se repitió una vez. La solución de E-3a sin purificar en n-heptano se transfirió al matraz de destilación. La solución se destiló a un total de alrededor de 2 (-1.2 L) volúmenes en relación con la cantidad de trihaluro. La temperatura del crisol no excedió 45°C. El vacío típico para la destilación fue de 70-110 torr. La concentración de la solución se determinó utilizando el análisis de peso/peso. Para la preparación de un marcador de referencia (E-3a de alta pureza) , la solución sin purificar después de tratamiento y filtración se purificó utilizando destilación al vacío y el producto se sometió a ebullición a aproximadamente 180° C, con 21 mmHg. Esta reacción puede realizarse en una escala de kilogramo. Por ejemplo, esta reacción se ha realizado exitosamente para obtener aproximadamente 20 kg del producto.
Caracterización: Lu NMR (400 MHz, acetona-d6) d 7.71 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.58 (dd, J = 1.8, 10.2 Hz , 1H) , 7.52 a 7.44 (m, 4H) , 7.17 (m, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, acetona-d6) d 165.4, 162.9, 161.4, 159.0, 142.0 (ddd) , 134.9, 131.8 (d) , 125.1 (d), 123.7 (d) , 115.9 (dd) , 114.5 (d) , 108.8 (d) ppm. pf (mediante DSC) 35-38°C. Análisis Calculado para Ci2H7BrF2: C, 53.56, H, 2.62. Encontrado: C, 53.62, H, 2.63.
Preparación de 2, 4, 6-tris (3, 3 ' -difluorobifenil-4-il ) -1 , 3 , 5, 2, 4, 6-trioxatriborinano (2). Se cargó un reactor inerte con una solución de E-3a (1.5 L/l.32307 kg de una solución al 37.0% en peso, 1.819 moles, 1.0 eq. ) en n-heptano. Borato de triisopropilo (0.55 L, 2.369 moles, 1.3 eq. en relación con E-3a de p/p de ensayo) y 2-MeTHF (3 L) se añade al reactor. La mezcla se agita a una velocidad adecuada para producir una solución homogénea. La solución se evacuó entonces y se desgasificó, rellenando con nitrógeno o argón. La mezcla de reacción se enfrió a alrededor de -45 ± 5°C. Una solución de hexil-litio (33% en peso de solución en hexanos) se tituló justo antes de la reacción y se agregó a la reacción (0.820 L de una solución en hexano de 2.44 M; 1.1 eq. en relación con IPI-487552 a partir del análisis de p/p) a una velocidad tal que (a) TRX <-35°C y (b) el tiempo de adición total > 1 hora, pero de preferencia no más de 3 horas. Después que se completó la adición, la reacción se agitó durante 5 minutos mientras se mantiene bajo enfriamiento. Se muestreó la mezcla de reacción para determinar la conversión. Se tomó una alícuota de reacción (1-2 mL) de la mezcla de reacción y se enfrió bruscamente con HC1 (ac) 1 M (2 mi) . Las fases se mezclaron y luego se dejó sedimentar. A partir de la fase orgánica (superior) , se diluyó 10 uM con 1 mL de MeCN. La muestra se analizó por HPLC. Sólo el material de partida y los productos picos se integraron para determinar la conversión. La reacción se completó cuando el pico del material de partida fue <1% en relación con el pico del producto. Si se encontró que la reacción era incompleta, la cantidad de hexil-litio adicional necesario para empujar a la conversión a la terminación se determinó usando la aproximación directa a partir de los datos de HPLC: El % de a/a del material de partida fue casi idéntica a la estequiometría relativa en la mezcla de reacción. Se agregó hexil-litio adicional (40 mL de una solución de 2.44 M en hexano; 0.05 eq) a la reacción en un índice (ml/min) similar al índice de adición utilizado para la solución a granel. Después que se completó la adición, la reacción se agitó durante 5 minutos y se analizó para confirmar que la reacción se completó. La mezcla entonces se enfrió bruscamente mediante la adición de HCl (ac) 1 M (3 L) . Durante el enfriamiento brusco, la temperatura de la reacción se mantuvo a < 0°C. La mezcla de reacción bifásica se calentó entonces a 25 ± 5°C y se terminó la agitación. Las capas se dejaron separar y se descarto la fase acuosa. La fase orgánica se lavó con agua (3 L) y se mantuvo en el reactor para iniciar la destilación bajo nitrógeno (presión atmosférica) con el fin de concentrar la mezcla. Se recolectaron alrededor de 3 L de destilado. Se agregó n-heptano (3 L) y se continuó la destilación hasta que se recolectaron aproximadamente 3 L de destilado. Esta etapa se repitió una vez más, después de lo cual se agregó una última porción n-heptano (3 L) y se detuvo la destilación. La suspensión resultante se enfrió a RT como una lechada espesa y los sólidos se filtraron, se lavó con n-heptano (1.5 L en tres partes) , y se secó en un horno de vacío a 40 ± 5°C y 63.5-76.2 mmHg (25-30 inHg) hasta un peso constante. Los sólidos secos resultantes se tomaron en la etapa de cristalización.
Caracterización: XH NMR (400 MHz, acetona-d6) d 8.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.87 (t, J = 7.2 Hz , 1H) , 7,69 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 7.6 Hz , 1H) , 7.60- 7.45 (m, 7H) , 7.42 (d, J = 1.2, 10.8 Hz, 1H) , 7.28 (bs, 1H) , 7.20 (m, 2H) ppm. pf (mediante DSC) 238-241°C. Análisis Calculado para C36H21B3F6O3 : C, 66.73, H, 3.27. Encontrado: C, 65.88, H, 3.32. Un análisis de datos cuidadoso indica que el Compuesto 2 está siendo parcialmente hidrolizado en el proceso para realizar el análisis (NMR, elemental), para proporcionar una mezcla del temporizador lineal y el Compuesto 2 (el trímero cíclico), dando resultados variables. Análisis Calculado para C36H23B3F604 (trímero lineal del Compuesto 2): C, 64.92, H, 3.48. Encontrado: C, 65.88, H, 3.32. titulación Karl-Fischer evaporativa: 0.8% de agua.
Sin estar limitado a ninguna teoría, el análisis elemental encontrado para el Compuesto 2 sugiere que el Compuesto 2 puede proporcionarse como una mezcla de 1:1 de trímeros lineales y cíclicos, es decir, para el carbono: Calculado: (66.73 64.82) /2 = 65.82 Encontrado: 65.88, y para hidrógeno: Calculado: (3.27 +3.48) 12 = 3.375. Encontrado: 3.32.
Parámetros XRPD del Compuesto 2: INEL XRG-3000; tubo de rayos X: 1.54187000 Á; voltaje: 40 (kV) ; amperaje: 30 (mA) , tiempo de adquisición: 300 seg; Capilar Giratorio. Tamaño de la etapa: aproximadamente 0.03°2T. Denominado en la presente como "Forma I". El patrón de XRPD del Compuesto 2, Forma I, es notablemente diferente de aquel del Compuesto 1 (compare la Figura 8 con la Figura 1) .
Fieos observados para XRPD del compuesto 2, Figura 8 intensidad (¾) T-2T (grados) 1 75 6.32 + 0.10 2 20 9.64 + 0.10 3 22 11.20 + 0.10 4 17 11.51 + 0.10 5 50 12.69 + 0.10 6 20 13.14 + 0.10 7 25 14.67 + 0.10 8 21 15.19 0.10 9 28 16.85 + 0.10 10 26 17.27 ± 0.10 11 27 17.44 ± 0.10 12 49 17.69 ± 0.10 13 20 17.96 + 0.10 14 37 18.55 + 0.10 15 20 19.04 ± 0.10 16 33 19.42 0.10 17 18 20.36 + 0.10 18 16 20.84 ± 0.10 19 31 21.57 ± 0.10 20 21 22.47 ± 0.10 21 24 22.68 + 0.10 22 19 22.99 + 0.10 23 33 23.37 + 0.10 24 31 24.45 + 0.10 25 22 24.66 + 0.10 26 20 25.14 + 0.10 27 22 25.49 + 0.10 28 100 26.77 + 0.10 29 31 27.71 + 0.10 30 15 28.26 + 0.10 31 17 29.03 0.10 Preparación de ácido 3,3 '-difluorobifeni ilborónico (Compuesto 1) a partir del Compuesto 2. Compuesto 2 (333.73 g, 515 mmoles, 1 eq. ) se cargó en un reactor adecuado/matraz equipado con un agitador superior, termopar, condensador de reflujo, y manta calefactora. Acetona (2.34 L. 7 vol) se agregó entonces y la agitación se inició para producir una suspensión. El reactor se evacuó y se inertizó el reactor. La solución/ suspensión se desgasificó agitada y calentada a un objetivo de 50 ± 5°C. Agua (30 mL, 1.665 moles, 3,2 eq. en relación con el Compuesto 2) se agregó entonces para producir una solución transparente. La temperatura se mantuvo durante 20-60 min. La solución se clarificó a través de un filtro de PTFE de 1.0 µp? en el reactor de cristalización y se calentó a reflujo (55-60°C) . Se cargó agua (3 L, 9 vol.) En porciones y el calentamiento se aumentó para mantener la temperatura (es decir, para reanudar reflujo (65-70°C) ) . Se agregó entonces acetona (0.33 L, 1 vol.) seguida por calentamiento continuo para reanudar el reflujo (65-70°C), en lo siguiente una porción adicional de agua (0.33 L, 1 vol.) para producir una solución transparente. Se mantuvo el reflujo durante 15-30 minutos y después se terminó para permitir que la mezcla se enfriara lentamente (es decir, durante al menos 8 horas) a 25 ± 5°C. A 62 °C, la mezcla comenzó a nuclear (presentar turbidez) . La mezcla se filtró para recoger el sólido cristalino, y la torta de filtro se lavó con 6:4 de agua: acetona (0.33 L, 1 Vol.) tres veces. El material resultante se secó entonces a un peso constante en un horno de vacio equilibrado a 40 ± 5°C y 63.5-76.2 mmHg (25-30 inHg) con una purga de nitrógeno. Este procedimiento puede adaptarse a una escala de kilogramos .
Preparación de ácido 3,3'-difluorobifenil-4-ilborónico (Compuesto 1) a partir de la Preparación de 4-bromo-3 , 3 ' -difluorobifenilo E-3a. Se cargó un reactor inerte con una solución de E-3a (4.610 kg de una solución al 33.7% en peso en n-heptano; 5 L; 5.77 moles, 1.0 eq) en n-heptano. Borato de triisopropilo (1.412 kg, 7.51 moles, 1.3 eq. en relación a E-3a a partir del análisis de p/p) y 2-MeTHF (5.3 pesos) se añadieron entonces al reactor. La mezcla se agitó a una velocidad adecuada para producir una solución homogénea. La solución se evacuó entonces y se desgasificó, rellenando con nitrógeno o argón. La mezcla de reacción se enfrió a alrededor de -45 ± 5°C. Una solución de n-butil-litio (2.5 M de solución en hexanos ) se tituló justo antes de la reacción y se agregó a la reacción (1.735 kg de una solución al 24.7% en peso en hexanos, 6.69 moles, 1.16 eq. ) a una velocidad tal que (a) TRX < -35°C y (b) tiempo de adición total > 1 hora, aunque de preferencia no más de 3 horas. Después que se completó la adición, la reacción se agitó durante 5 minutos mientras se mantiene el enfriamiento. La mezcla de reacción se muestreó para determinar la conversión. Una alícuota de la reacción (1-2 mL) se tomó a partir de la mezcla de reacción y se enfrió bruscamente con HC1 (ac) 1 M (2 mL) . Las fases se mezclaron y luego se dejaron sedimentar. A partir de la fase orgánica (superior) , Se diluyó 10 uL con 1 mL de MeCN. La muestra se analizó por HPLC. Sólo el material de partida y picos de los productos se integraron para determinar la conversión. La reacción se determinó que era completa cuando el pico de material de partida fue <1% respecto del pico del producto. La mezcla se enfrió bruscamente al agregar HCl (ac) 1 M (10 L) . Durante el enfriamiento, la temperatura de reacción se mantuvo a <0°C. La mezcla de reacción bifásica se calentó entonces a 25 í 5°C y se terminó la agitación. Las capas se dejaron separar y la fase acuosa se descartó entonces. La fase orgánica se lavó con agua (6.3 pesos), luego se concentró bajo vacío (en el rotovapor o en un reactor adecuado) a presión reducida (<100 torr) y a una temperatura de menos de alrededor de 45°C hasta un volumen total de aproximadamente 5 L. Se agregó n-He tano (10 L) y la destilación se continuó hasta que aproximadamente 10 L de destilado se recolectó. Esta etapa se repitió una vez más, después de lo cual se agregó una última porción de n-heptano (10 L) y la destilación se detuvo. La suspensión resultante se enfrió a RT y la lechada y los sólidos se filtraron, se lavaron con n-heptano (5 L) , y se secaron en un horno de vacío a 40 ± 5°C y 63.5-76.2 mmHg (25-30 inHg) hasta un peso constante .
Caracterización: XH NMR (400 MHz, acetona-d6) d 7.85 (dd, J = 6.9, 7.5 Hz , 1H) , 7.56 (m, 1H) , 7.54 (m, 2H) , 7.50 (m, 1H) , 7.41 (dd, J = 1.7, 11.1 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 2,1 Hz, 2H-B (0H)2), 7.18 (dddd, J = 1.5, 2.6, 7.8, 8.8 Hz, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, acetona-d6) d 167.5 (d) , 163.3 (d) , 143.8 (dd) , 141.8 (dd) , 136.9 (d) , 130.8 (d) , 122.9 (d) , 122.3 (d) , 119,7 (br) , 114.8 (d) , 113.6 (d) , 113.2 (d) ppm. Análisis Calculado para C12H9BF2O2: C, 61.59, H, 3.88. Encontrado: C, 61.60, H, 3.73. Agua de Karl Fischer (evaporación de Karl Fischer): 7.88% (teórico: 7.7%). El contenido metálico de producto aislado final es típicamente < 1 ppm de Pd.
Desplazamientos Químicos 1H y 13C y Asignación el Compuesto 1: Multiplicidad: d = doblete; t = triplete; m = multiplete, br = ancho Las multiplicidades blH se obtuvieron a partir del espectro de HSQC para H-11, H-12, H-5, y H-8 debido al traslape en el espectro ¾.
Análisis Elemental: Se analizó el Compuesto 1 para el contenido de C, H, y F (Tabla 4) . El porcentaje de carbono, hidrógeno y flúor encontrado correspondió a la estructura propuesta para el Compuesto 1 (es decir, C12H9BF2O2) . El análisis elemental se realizó utilizando el análisis de combustión estándar (para carbono e hidrógeno) . La cantidad de flúor se calculó mediante una digestión con ácido nítrico seguido por análisis de cromatografía iónica.
Parámetros XRPD del Compuesto 1. INEL XRG-3000; tubo de rayos X: 1.54187000 Á; voltaje: 40 (kv) ; amperaje: 30 (mA) , tiempo de adquisición: 300 seg; Capilar Giratorio. Tamaño de la etapa: aproximadamente 0.03°2T. Denominado en la presente como "forma A". El patrón de XRPD del Compuesto 1, Forma A, se ha reproducido para todos los lotes cristalinos, independientemente del aislamiento (de heptano/2-MeTHF o acetona/agua) y tamaño de partícula (véase la Figura 1) .
Picos observados para XRPD del Compuesto 1, Forma A, Figura 1 intensidad (¾) T-2T (grados) 1 13 4.83 ± 0.10 2 19 9.68 + 0.10 3 15 16.12 ± 0.10 4 16 16.92 ± 0.10 5 100 17.26 ± 0.10 6 13 17.75 ± 0.10 7 17 18.58 ± 0.10 8 10 18.89 ± 0.10 9 10 19.34 ± 0.10 10 10 19.69 ± 0.10 11 10 21.01 ± 0.10 12 92 21.60 ± 0.10 13 11 22.46 ± 0.10 14 10 23.67 ± 0.10 15 14 24.33 ± 0.10 16 48 24.68 ± 0.10 17 17 25.16 ± 0.10 18 38 25.48 ± 0.10 19 12 25.96 ± 0.10 20 10 26.48 ± 0.10 21 94 27.73 ± 0.10 22 27 29.08 ± 0.10 23 17 29.43 ± 0.10 24 13 29.84 ± 0.10 EJEMPLO 2. EJEMPLOS DE COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DEL COMPUESTO 1 (i) Suspensiones Orales Se suministra el Compuesto 1 ("producto farmacéutico") como un polvo para suspensión oral en botellas de vidrio de ámbar Tipo III de USP. En el contexto clínico, una porción especificada en el protocolo de polvo se pesa en un recipiente apropiado y se suspende con el vehículo recién preparado. El producto farmacéutico es un frasco de un solo uso que contiene 1.00 +/-0.05 g del ingrediente activo, que puede usarse para preparar las dosis para múltiples pacientes en el mismo día. La parte restante no utilizada del frasco del producto farmacéutico entonces se desecha. El cierre del recipiente para el producto farmacéutico consiste de botellas de vidrio Tipo III USP de 1 onza con tapas de polipropileno recubierto de Teflón.
El producto farmacéutico es un sólido cristalino que es moderadamente soluble en agua. El producto farmacológico no contiene excipientes. En la clínica, las porciones especificadas en el protocolo de producto farmacéutico se suspenden en un vehículo que consiste de carboximetilcelulosa de sodio (CMC) de USP de viscosidad media disponible comercialmente en Agua Estéril para Inyección (S FI) . CMC es un compuesto químicamente estable, que se utiliza comúnmente en formulaciones farmacéuticas orales y aparece en la lista de FDA de sustancias que son Generalmente Reconocidas como Seguras (GRAS) . Un estudio de compatibilidad reciente demostró que la estabilidad del producto farmacéutico suspendido en CMC es de al menos 48 horas, lo cual excede la ventana de dosificación clínica (12 horas) .
La formulación del producto farmacéutico se eligió por su capacidad para humedecer el polvo y formar una suspensión con CMC en SWFI, permitiendo la dosificación oral consistente. No se utilizan excedentes en la fabricación del producto farmacéutico. Durante el proceso de fabricación del producto farmacéutico, el producto farmacéutico se tritura antes del llenado para generar partículas de tamaño uniforme. El producto farmacéutico se somete a pruebas de límites microbianos, como parte de las pruebas de liberación.
La fabricación del producto farmacéutico se realizó de acuerdo con las Buenas Prácticas de Fabricación actuales (cGMP) . El proceso de fabricación implicó la trituración del producto farmacéutico, pasando el producto farmacéutico triturado a través de una clasificación de 500 µ??, seguido de la ponderación de 1.00 ± 0.05 g en frascos de vidrio de ámbar Tipo III de USP de 1 onza y tapado. Después de etiquetar y envasar, el producto farmacéutico se almacenó a -20°C ± 0.5°C en el sitio del fabricante y el clínico. El material se envió en un recipiente apropiado en hielo seco. (ii) Cápsulas El producto farmacéutico (Compuesto 1) se ha formulado en una cápsula como un relleno en polvo de mezcla directa, utilizando excipientes que consisten de los diferentes componentes, tales como un rellenador, un disgregante y agente deslizante/lubricante, por ejemplo: Compuesto 1: alrededor de 25 a alrededor de 45% p/p Rellenador: Avicel®. (Celulosa Microcristalina) (alrededor de 49 a alrededor de 75% p/p) Disgregante: Acdisol® (Croscarmelosa de sodio) (0% a alrededor de 6% p/p) Agente deslizante: Pruv® (Estearil fumarato de sodio) (0% a alrededor de 2% p/p) Otros excipientes previstos que se utilizan incluyen, pero no se limitan a, rellenadores tales como lactosa, manitol, almidón, sorbitol, sacarosa, fosfato dicálcico, agentes disgregantes tales como copovidona, y glicolato de almidón de sodio; agentes deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal, dióxido de silicio, silicato de magnesio, talco, lubricantes tales como estearato de magnesio y ácido esteárico, y tensioactivos tales como laurilsulfato de sodio, dodecilsulfato de sodio, Tween 80, Lutrol®. La elección de los excipientes se basa en un estudio de compatibilidad de excipiente realizado bajo condiciones aceleradas. La elección y el porcentaje del rellenador se basan en la capacidad de flujo de la mezcla. La elección y el porcentaje del superdesintegrante se basa en el perfil de liberación de la cápsula en ácido clorhídrico 0.1 N con 0.8% (cápsulas de resistencia inferior ) /l .5% (cápsulas de resistencia superior) de medios Tween 80. Las proporciones particulares de API para el rellenador/disgregante/ lubricante se han elegido para mejorar la fluidez del polvo, proceso de mezclado y el proceso de llenado de cápsulas.
El tamaño de partícula actual D {0,5) está dirigido a alrededor de 40 a alrededor de 80 mieras.
Las formulaciones de mezcla directa se han preparado en concentraciones de dosis de entre alrededor de 25 mg a alrededor de 200 mg del Compuesto 1 por forma de dosis unitaria; por ejemplo, (íii) Tabletas El producto farmacológico puede traducirse en más de una forma de tableta, ya sea a través de la compresión directa de la formulación de mezcla directa o mediante un proceso de granulación en seco o granulación en húmedo. Otros excipientes pueden añadirse, tales como aglutinantes, y/o tensioactivos, y las películas de revestimiento para ayudar en integridad de la tableta, enmascaramiento del sabor y estética .
EJEMPLO 3. IDENTIFICACIÓN Y ACTIVIDAD BIOLÓGICA DE IMP4 Se analizaron lotes que contienen altos niveles de impurezas utilizando LCMS con el modo ESI, y un pico principal de m/z 277.1 [MH] ~ se identificó por este material.
La impureza se aisló utilizando cromatografía líquida preparativa. Después de confirmar que la impureza aislada coincidía con el tiempo de retención de la impureza objetivo, se analizaron los sólidos aislados por espectrometría de masa por cromatografía líquida (LC-MS) y Resonancia Magnética Nuclear (NMR) .
La masa de iones de la impureza aislado coincidió con la impureza de masa de iones presente en el Compuesto 1 lotes DS por LC-MS usando Ionización por electroaspersión en modo negativo (ESI-MS) . La impureza tuvo un pico principal/base a m/z 277 y un pico del dimero aparente a m/z 536.
Por NMR (400 MHz en acetona-d6), se observaron sólo tres resonancias en el espectro de protón. Los tres se integraron igualmente y estuvieron en la región aromática. De las tres resonancias, una era un singlete, lo que indica un protón aislado (sin acoplamiento) . Basado en los datos de NMR, el tiempo de retención inicial de la impureza, y los datos de espectrometría de masas de la impureza aislada, un derivado de ácido diboronico simétrico del Compuesto 1 se propuso como una estructura para esta impureza.
Se proporciona la síntesis de la impureza propuesta en lo siguiente en el Esquema 7. El acoplamiento de Suzuki con Elb y E2a produjo la simétrica de 4 , 4 ' -dibromo-3 , 3 ' -difluorobifenil , IMP3 , seguido de litiación doble y boronación para producir el ácido diboronico deseado IMP4. La mayor impureza en esta segunda reacción de boronacion fue el Compuesto 1, que se forma como resultado de la rápida adición del hexil-litio para el material de partida.
La impureza sintetizada coincide con la impureza aislada por el tiempo de retención de HPLC (Figura 10) , la absorción UV (Figura 11), LCMS (Figura 12), y 1H- MR (Figura 13, Figura 14) .
El origen de IMP4 se determinó que era de IMP3, y se razonó que IMP3 se generó ya sea: (1) como un producto de homoacoplamiento de l-bromo-2-fluoro-4-iodobenceno (por ejemplo, un acoplamiento de Ullmann, que normalmente requiere cantidades estequiométricas de cobre), o (2) de la contaminación con ácido 4-bromo-3-fluorobencenoborónico en el material de partida del ácido 3-fluorofenilborónico (Esquema 8) . 225 sintética son contribuyentes significativos a los bajos niveles de IMP3, y IMP4 posteriormente, observadas en lotes recientes .
Se probó IMP4 para la actividad inhibidora de FAAH. Usando el análisis de FAAH tal como se describe en lo siguiente la Ki para IMP4 se midió que era como sigue: Ki (humana): 14.1 nm; Ki(rata): 5.1 nM.
Expresión y Aislamiento de FAAH Humana. Un ADNc del clon FAAH humano (hFAAH) se adquirió de Origen (No. .de catálogo TC119221, No. de acceso NM_. 001441.1). El clon estuvo en un Origene pCMV6-XL5 con un tamaño de inserto de ~2.2 kb. La secuenciación del clon indicó una mutación conservadora de K48R. Esta mutación puntual es posiblemente una diferencia alélica, y está lejos del sitio activo y es poco probable para efectuar la actividad. Este plásmido se amplificó en E. coli y se aisló por precipitación.
Se modificó la transfeccion y purificación de hFAAH a partir de los procedimientos publicados (véase Patricelli et al, Biochemistry (1998) 37:15177-15187; Maurelli et al, FEBS Letters (1995) 377:82-86; Hillard et al., Biochim Biophy Acta (1995) 1257 (3):249-256; y Giang et al, Proc . Nati. Acad. Aci. USA. (1997) 94:2238-2242) y se adaptó a 293 células en suspensión (Invitrogen, cat # R790-07) para ampliar. Brevemente, 60 mL de 293 células se cultivaron a una densidad de 1 x 106 células/ml en un medio de expresión FreeStyle 293 (Invitrogen, Catálogo Gibco # 12338026) [sin penicilina/estreptomicina o suero de bovino fetal (FBS) ] a 37°C con el 8% de C02. La transfeccion de ADN se preparó al mezclar previamente 75 ig de hFAAH 1.2 mi SFM (medio libre de suero) OptiPro a 75 \ih de reactivo de transfeccion FreeStyle Max en 1.2 mi de SFM OptiPro. La mezcla OptiPro final de 2.4 mi, con 75 ug de ADNc hFAAH, y 75 uL de reactivo de transfeccion FreeStyle Max se incubó durante 20 minutos, y después se agregó lentamente con mezclado a 60 mL de cultivo de 293 células. Las 293 células se cultivaron durante 2.5 días después de la transfeccion, se cosecharon mediante centrifugación a 5000 x g, y el sedimento celular resultante se congeló inmediatamente con nitrógeno líquido y se almacenó a -80°C.
Los sedimentos celulares congelados se descongelaron en hielo y se resuspendieron en: 12.5 mM de HEPES (pH 8.0), NaCl 100 mM, y EDTA 1 mM en una proporción de 25 mL por gramo de células. Todas las etapas posteriores se realizaron en hielo. La suspensión celular se homogenizó con un homogenizador Dounce de 30 golpes y se sometió a sonicación para generar lisado celular. El lisado celular resultante se centrifugó a 1000 x g a los desechos de sedimento celular. Se eliminó el sobrenadante y se centrifugó a 13,000. X g para generar un sedimento de membrana microsomal. El sobrenadante se descartó y el sedimento microsomal se resuspendió en HEPES 20 mM (pH 7.8), 10% vol/vol de glicerol, EDTA 1 mM y 1% de Tritón X-100, durante 1 hora para solubilizar la membrana unida a hFAAH. La preparación de hFAAH enriquecida se aclaró por una etapa de centrifugación adicional a 13,000 x g para sedimentar cualesquier componentes de la membrana. El sobrenadante contenía hFAAH solubilizado enriquecido. Las concentraciones de proteína totales se determinaron utilizando un ensayo de proteínas Bio-Rad (Concentrado de Reactivo de Tinte de Ensayo de Proteínas, cat # 500-0006) ref5. Las muestras fueron por alícuotas y se congelaron rápidamente con nitrógeno líquido para almacenamiento hasta su uso posterior.
Expresión y Purificación de FAAH de Rata. Un dominio de transmembrana N-terminal FAAH de rata (rFAAH) suprimido se clonó como se describe en Patricelli et al. Biochemistry (1998) 37:15177-15187, que codifica para los aminoácidos 32-579 y una etiqueta His N-terminal, aquí referida como rFAAH. E. coli BL21 (DE3) se transformaron de acuerdo con los protocolos del fabricante (Invitrogen) y rFAAH se expresó y purificó a partir de un procedimiento modificado descrito en Patricelli et al, 1998.
En resumen, 8 L de células se cultivaron a una OD6oonm de 0.6 a 37°C, y expresión de FAAH inducida por I PTG 1 mM , seguida de 4 horas de crecimiento. Las células se sedimentaron por centrifugación a 5000 x g para generar la pasta de células. La pasta de células se resuspendió en una proporción de 32 g por 65 mi del regulador de lisis [50 mM Tris pH 8.0, NaCl 200 mM y 1% de n-octoil-p-D-glucopiranósida (LDAO) ] , más 10 mM de imidazol . Se añadió lisozima a una concentración final de 1 mg/mL y la muestra se incubó en hielo durante 30 minutos. El lisado celular se generó mediante sonicacion seguido de centrifugación a 17,000 x g a los desechos de sedimento celular.
Se purificó rFAAH soluble a partir del sobrenadante usando níquel (Ni), heparina y columnas por cromatografía de exclusión por tamaño (SEC) . En primer lugar, el sobrenadante se agregó a 10 mL de resina de Ni que había sido previamente equilibrada con regulador de lisis. El sobrenadante se incubó con resina durante 30 minutos con agitación constante. La resina se vertió en una columna de 20 mL, y se retiraron las proteínas no unidas específicamente al lavar con regulador de lisis más imidazol 20 mM. Se eluyó rFAAH en un modo por lotes con regulador de lisis más imidazol 500 mM. Las fracciones pico se agruparon y se cargó en una columna de heparina de 20 mi que había sido previamente equilibrada en regulador de heparina [HEPES 20 mM (pH 7.5), EDTA 1 mM, glicerol al 10%, y 0.015% LDAO]. La columna de heparina se lavó en la línea base con el regulador de heparina más NaCl 150 mM, y rFAAH (32-579aa) se eluyó mediante la ejecución de un gradiente lineal a partir de 150 mM de NaCl a NaCl 1 M en regulador de heparina. Las muestras de rFAAH (32-579aa) agrupadas se dializaron contra el regulador SEC (20 mM EDTA, EDTA 1 mM, NaCl 150 mM, 0.015% LDAO , DTT 1 mM) . Después de la diálisis, se concentró rFAAH a 10 mg/mL mediante una unidad de ultrafiltración Amicon con un límite de peso molecular de 30 kDa. Se cargaron las muestras concentradas en una columna Superdex 200 16/60 columna SEC (No. de catálogo 17-1069-01 GE), pre-equilibrada con regulador SEC. La columna se corrió isocráticamente en el regulador SEC, con rFAAH eluyendo como un oligómero de 600 kDa. Las muestras eluidas se reunieron, se concentraron a ~ 5 mg/mL y las concentraciones finales de rFAAH se determinaron midiendo la absorbancia a 280 nm, usando un coeficiente de extinción de e = 60850 M"1cm"1. Las fracciones reunidas que contienen rFAAH fueron por alícuotas y se congelaron rápidamente con nitrógeno líquido para su almacenamiento hasta su uso posterior.
Determinación de Ki . Se determinó la Ki de un compuesto de prueba para FAAH de rata y humano midiendo la inhibición dependiente de la dosis de hidrólisis de amida AMC-araquidonoilo como una lectura de punto final. Los ensayos se llevaron a cabo en placas de microtitulación de fondo negro plano de 384 pozos Corning Costar (NO. de catálogo 3654) y monitoreados en un lector de placas de multietiqueta una Envision 2100 (Perkin Elmer-Wallac) , con unos 355 nm (paso de banda de 40 nm) de filtros de excitación y 460 niti (paso de banda de 25 nm) de filtro de emisión. El compuesto de prueba se diluyó en serie 3 veces en DMSO, a partir de lo cual se agregó 1 pL a 24 \ih de 2x de una solución concentrada de FAAH de rata o humana, y la mezcla de inhibidor de la enzima resultante se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Una reacción enzimática se inició por la adición de 25 uL de amida AMC-araquidonoilo, obteniendo al final rFAAH, hFAAH, y concentraciones de sustrato de 6 nM, 108 ug/mL y 20 uM, respectivamente. La concentración de DMSO final fue de 2% y la concentración del compuesto de prueba variaron 3 veces desde 12.5 um hasta 0.21 nM. La mezcla de reacción final se incubó durante 4 horas a temperatura ambiente después de la adición de sustrato, y después se terminó mediante la adición de 25 \xh de inhibidor de la FAAH CAY10435 (Cayman Chemical Company, No. de catálogo 10005102) para alcanzar una concentración final de 4 uM. Las placas de ensayo se centrifugaron y después se leyeron en el lector de placas Envision. La disminución dependiente de la dosis en la intensidad de fluorescencia con respecto a la concentración del compuesto de prueba se ajustó a la Ecuación 1 para producir el Ki donde: Fi es la intensidad de fluorescencia determinada experimentalmente a una concentración de compuesto de prueba dado; Fmax representa la intensidad máxima teórica de fluorescencia en ausencia del compuesto de prueba y en concentración de saturación de sustrato determinada a partir del análisis de regresión no lineal, y B es la fluorescencia de línea de base de 100% de inhibición. La concentración de sustrato (S) se limitó a 20 µ? y Km se limitó un valor determinado experimentalmente de hasta 9 µ? tanto para FAAH de rata como humano. La constante de inhibición ¾ se discutió y determinó mediante el ajuste de regresión no lineal.
EJEMPLO 4. CARACTERIZACION Y PROPIEDADES DE FORMAS SOLIDAS A. GENERAL XRPD A menos que se indique lo contrario, los patrones de Difracción de Polvo de Rayos X proporcionados en las Figuras y en los ejemplos se llevaron a cabo con base en uno de los siguientes procedimientos . 1: Difractómetro Inel XRG-3000 Se recolectaron patrones de XRPD con un difractómetro Inel XRG-3000. Un haz incidente de radiación Ka de Cu se produjo usando un tubo de foco fino y un espejo multicapa parabólicamente graduado. Antes del análisis, se analizó un estándar de silicio (NIST SRM 640c) para verificar la posición del pico de Si 111. Un espécimen de la muestra se empacó en un capilar de vidrio de pared delgada, y un haz de parada se utiliza para minimizar el fondo de aire. Los patrones de difracción se recolectaron en geometría de transmisión utilizando el software Windif v 6.6 y un detector Equinox sensible a la posición curvada con un margen de 2T de 120° . 2: Difractómetro PANalytical EXPERT Pro MPD Se recolectaron los patrones de XRPD con un difractómetro PANalytical X'Pert PRO MPD usando un haz incidente de radiación de Cu producido utilizando una fuente de foco fino, largo Optix. Se utiliza un espejo multicapa elípticamente graduado para enfocar los rayos X Ka del Cu a través de los especímenes y al detector. Antes del análisis, se analizó un espécimen de silicio (NIST SR 640c) para verificar la posición del pico de Si 111. Un espécimen de la muestra se intercala entre películas de 3 µ? de espesor y se analizaron en geometría de transmisión. Un haz de parada y de extensión antidispersión corta se utilizó para minimizar el fondo generado por el aire. Se utilizaron las rendijas Soller para los haces incidentes y difractados para minimizar la ampliación de la divergencia axial. Los patrones de difracción se recolectaron mediante un detector por barrido sensible a posición (X ' Celerator) situado a 240 mm del espécimen y el software Recolector de Datos v.2.2b.
Para muestras con material limitado, se recolectó el patrón de XRPD con un difractometro PANalytical X'Pert PRO MPD usando un haz incidente de radiación Ka de Cu producida usando una fuente de foco fino, largo y un filtro de níquel. El difractometro se configuró usando el Bragg-Brentano simétrico. Antes del análisis, se analizó un espécimen de silicio (NIST SRM 640c) para verificar la posición del pico de Si 111. Un espécimen de la muestra se preparó como una capa delgada, circular centrada en un sustrato de silicio con fondo nulo. Se utilizaron rendijas antidispersión (SS) para minimizar el fondo generado por aire. Se utilizaron rendijas Soller para los haces incidentes y difractados para minimizar la ampliación de la divergencia axial . Los patrones de difracción se recolectaron utilizando un detector por barrido sensible a posición (X 1 Celerator) situado a 240 mm del espécimen y el software Recolector de Datos v.2.2b. 3: Difractometro PANalytical EXPERT Pro MPD (Análisis de Temperatura/Humedad Variable) Se recolectó el patrón de XRPD con un difractometro PANalytical X'Pert PRO MPD usando un haz incidente de radiación Ka de Cu producida usando una fuente de foco fino, largo y un filtro de níquel. El difractometro se configuró utilizando el Bragg-Brentano simétrico. Los datos se recolectaron y se analizaron utilizando Prior para el análisis, se analizó una espécimen de silicio (NIST SRM 640c) para verificar la posición del pico de Si 111. Un espécimen de la muestra se empacó en un pozo de cobre recubierto con níquel. Se utilizaron las rendijas antidispersión (SS) para minimizar el fondo generado por aire. Se utilizaron las rendijas Soller para los haces incidentes y difractados para minimizar la ampliación de la divergencia axial. Los patrones de difracción se recolectaron mediante un detector por barrido sensible a posición (X ' Celerator ) situado a 240 mm de la muestra y el software Recolector de Datos v.2.2b. Se utilizó una cámara de temperatura-humedad de Antón Paar (THC) para recolectar in situ patrones de XRPD como una función de la humedad y temperatura. La muestra se calentó con un dispositivo termoeléctrico Peltier situado directamente debajo del soporte del espécimen, y la temperatura se monitoreó con un sensor de resistencia de platino 100 situado directamente debajo del espécimen. Se suministró y se controló la potencia en el calentador por una TCU Antón Paar 50 interconectado con Recolector de Datos. La humedad se generó con un RH-200 fabricado por VTI Inc. y se transportó por un flujo de gas nitrógeno. La humedad y la temperatura se monitorearon mediante un sensor HygroClip fabricado por Rotronic situado junto al espécimen dentro del THC.
Calorimetría Diferencial por Barrido (DSC) A menos que se indique lo contrario, los patrones de DSC proporcionados en las Figuras y en los ejemplos se realizaron con base en el siguiente procedimiento.
Se realizó la DSC con un calorímetro diferencial por barrido TA Instruments Q2000. Se realizó la calibración de temperatura usando metal indio certificado por NIST. La muestra se colocó en una bandeja de aluminio de DSC, cubierta con una tapa, y se registró el peso con precisión. Una bandeja de aluminio ponderada configurada como la bandeja de muestra se colocó en el lado de referencia de la celda.
Solución ID de Espectroscopia de ? NMR A menos que se indique lo contrario, el espectro de NMR de la solución proporcionado en las Figuras y en los ejemplos, se adquirieron con base en el siguiente procedimiento. Las muestras se prepararon al disolver alrededor de 4-10 mg de muestra en TMS que contiene CDC13. Los espectros se obtuvieron en lo siguiente, con un espectrómetro VarianUNITYINOVA-400.
Termogravimetría (TGA) A menos que se indique lo contrario, los termogramas de TGA proporcionados en las figuras y en los ejemplos se adquirieron con base en el siguiente procedimiento. Se realizaron los análisis de TG utilizando un analizador termogravimétrico TA Instruments Q5000 IR. La calibración de temperatura se realizó usando níquel y Alumel . Cada muestra se colocó en una bandeja de aluminio. La muestra se selló herméticamente, la tapa se perforó, después se insertó en el horno de TG. El horno se calentó bajo nitrógeno.
B. CLASIFICACIÓN POLIMORFA DEL COMPUESTO 1 Se sometió el Compuesto 1 a diversas condiciones de cristalización. Se utilizaron los siguientes procedimientos. Precipitación por Choque Se prepararon soluciones del Compuesto 1 en diversos solventes y se filtraron a través de un filtro de nylon de 0.2 um. Alícuotas de diversos antisolventes se dispensaron con agitación hasta que se produjo la precipitación. Los sólidos se recolectaron por filtración al vacío o por decantación de la fase líquida y permitiendo a los sólidos secar en condiciones ambientales o bajo gas nitrógeno .
Evaporación Rápida Se prepararon soluciones del Compuesto 1 en diversos solventes en los que las muestras se sometieron a sonicación con adición de solvente. Una vez que una mezcla alcanzó la disolución completa, como se juzgó por observación visual, la solución se filtró a través de un filtro de nylon de 0.2 um. La solución se dejó evaporar a partir de un frasco abierto en condiciones ambientales. Las soluciones se dejaron evaporar hasta sequedad a menos que se designaran como evaporaciones parciales (sólido presente con una pequeña cantidad de solvente restante) , en cuyo caso se aislaron los sólidos por filtración a vacío o por decantación de la fase líquida y permitiendo a los sólidos secar en condiciones ambientales o bajo gas nitrógeno.
Enfriamiento Lento Se prepararon soluciones saturadas del Compuesto 1 en diversos solventes a una temperatura elevada y se filtró en caliente a través de un filtro de nylon de 0.2 um en un frasco caliente. El frasco se tapó y se dejó en la placa calefactora, y la placa calefactora se apagó para permitir a la muestra enfriar lentamente hasta temperatura ambiente. Si poco o ningún de los sólidos estuvieron presentes después de enfriar a temperatura ambiente, la muestra se colocó en el refrigerador (alrededor de 2 a 8°C) para un enfriamiento adicional. Los sólidos se recolectaron por filtración al vacío o por decantación de la fase líquida y permitiendo a los sólidos secar en condiciones ambientales o bajo gas nitrógeno .
Evaporación Lenta Las soluciones del Compuesto 1 una vez que una mezcla alcanzó la disolución completa, como se juzgó por observación visual, la solución se filtró a través de un filtro de nylon de 0.2 um. La solución se dejó evaporar en condiciones ambientales de un frasco revestido con una lámina de aluminio perforada con orificios (o un frasco con tapón suelto en algunos casos) . Las soluciones se dejaron evaporar hasta sequedad a menos que se designaran como evaporaciones lentas parciales (sólido presente con una pequeña cantidad de solvente restante) , en cuyo caso se aislaron los sólidos por filtración a vacío o por decantación de la fase líquida y permitiendo a los sólidos secar en condiciones ambientales o bajo gas nitrógeno.
Lechada Se prepararon soluciones del Compuesto 1 al agregar sólidos suficientes a un solvente dado en condiciones ambientales de manera que los sólidos no disueltos estuvieran presentes . La mezcla se cargó entonces en un agitador orbital en un frasco sellado a temperatura ambiente durante un período de tiempo prolongado, típicamente de alrededor de 1 semana. Los sólidos se aislaron por filtración al vacío o por decantación de la fase líquida y permitiendo a los sólidos secar en condiciones ambientales o bajo gas nitrógeno.
Difusión del Vapor Se prepararon las soluciones concentradas del Compuesto 1 en diversos solventes y se filtraron a través de un filtro de nylon de 0.2 µp?. La solución filtrada se dispensó en un frasco de 1-DRAM, que se colocó entonces en el interior de un frasco de 20 mL que contiene antisolvente. El frasco de 1 dram se queda sin tapar y el frasco de 20 mi se tapó para permitir que ocurra la difusión de vapor. Los sólidos se aislaron por filtración al vacío o por decantación de la fase líquida y permitiendo a los sólidos secar en condiciones ambientales o bajo gas nitrógeno.
Abreviaciones C. DESTACANDO EXPERIMENTOS, FORMA A, COMPUESTO 1 La forma de cristal de la Forma A del Compuesto 1 se sometió a (1) experimentos de tensión mecánica y (2) experimentos de tensión por humedad relativa, donde el material se sometió a diferentes niveles de humedad relativa (R.H.) y temperatura. La Forma A se encontró que era estable a la tensión por humedad al 75% y 97% de R.H. a temperatura ambiente durante 7 días, y 75% de R.H. en alrededor de 40°C durante 7 días. Los resultados se resumen en las tablas siguientes.
Tensión Mecánica Tensión por Humedad Relativa D. DETERMINACIÓN DE LA ESTRUCTURA DE CRISTAL SIMPLE, FORMA A, COMPUESTO 1 El análisis de cristal simple se llevó a cabo en la Forma A del Compuesto 1. La estructura se determinó mediante difracción de rayos X de cristal simple. En suma, la estructura de cristal simple se determinó para confirmar la estructura molecular. La estructura se determina que es una forma cristalina anhidra. La estructura cristalina estaba comprendida de una molécula simple en la unidad asimétrica. Todos los picos en los patrones experimentales se representan en el patrón de XRPD calculado, indicando que el material a granel es probablemente de una fase simple.
Experimental Preparación de la muestra Se disolvió el Compuesto 1 en una mezcla de 50:50 de acetona y agua con agitación a 51°C. La solución se filtró en caliente y luego en un frasco tibio, se tapó, y se dejo sobre la placa calefactora, la cual se apagó entonces para permitir a la solución enfriar lentamente hasta temperatura ambiente. Después de permanecer a temperatura ambiente 1 día, los cristales se recolectaron.
Recopilación de Datos Una placa incolora de C12H9BF2O2 que tiene unas dimensiones aproximadas de 0.20 x 0.20 x 0.04 mm, se montó sobre una fibra en una orientación aleatoria. El examen preliminar y la recolección de datos se realizaron con radiación Ka de Cu (? = 1,54184 Á.) en un difractómetro Rigaku Rapid II equipado con óptica confocal . Los refinamientos se realizaron en una PC LINUX usando SHELX97. Sheldrick, G. M. Acta Cryst., 2008, A64, 112.
Constantes celulares y una matriz de orientación para la recolección de datos se obtuvieron a partir del refinamiento de mínimos cuadrados usando los ángulos de ajuste de 11613 reflexiones en el margen de 7o < T < 66. La mosaicidad refinada de CrystalClear es 0.72° lo que indica una calidad de cristakl moderado. CrystalClear: Un Programa Integrado para la Recolección y Procesamiento de Datos del Detector de Área, Rigaku Corporation,© 1997-2002. Las constantes El grupo espacial se determinó por el programa XPREP. Bruker, XPREP en SHELXTL v 6.12, Bruker AXS Inc., Madison, WI , USA, 2002. De la presencia sistemática de las condiciones siguientes: hOl 1 = 2n; OkO k = 2n, y de refinamiento de mínimos cuadrados subsecuentes, el grupo espacial se determinó que era P2i/c (no. 14) . Los datos se recolectaron a un valor max de 2T de 133.18°, a una temperatura de 150 ± 1 K.
Reducción de Datos Los marcos se integraron con CrystalClear. Un total de 11613 reflexiones se recolectaron, de las cuales 1786 eran únicas. Se aplicaron a los datos las correcciones de Lorentz y de polarización. El coeficiente de absorción lineal es 1.041 mnf1 para radiación Ka de Cu. Se aplicó una corrección de absorción empírica utilizando CrystalClear. Los coeficientes de transmisión variaron desde 0.743 hasta 0.959. Se aplicó una corrección de la extinción secundaria.
Sheldrick, G. M. Acta Cryst., 2008, A64, 112. El coeficiente final, refinado en mínimos cuadrados, fue 0.0063000 (en unidades absolutas) . Se promediaron las intensidades de las reflexiones equivalentes . El factor de acuerdo para el promedio fue del 3.84% con base en la intensidad.
Solución Estructura y Refinamiento La estructura se resolvió por métodos directos usando SIR2004. Burla, MC, Caliandro, R . , Camalli, M. , Carrozzini, B., Cascarano, GL, De Caro, L., Giacovazzo, C, Polidori, G. , y Spagna, R. , J. Appl . Cryst. 2005, 38, 381. Los átomos restantes se localizaron en sucesivas síntesis de diferencias de Fourier. Los átomos de hidrógeno se incluyeron en el refinamiento, pero se restringieron a montar en el átomo al cual están unidos. La estructura se refino en matriz completa de mínimos cuadrados, minimizando la función: El peso w se define como l/[a2(F02) + (0.0702P)2+ (0.0000P)], donde P = (FG2 Fc2)/3.
Los factores de dispersión se tomaron de las "Tablas Internacionales de Cristalografía" . Tablas Internacionales de Cristalografía, vol . C, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht , Países Bajos, 1992, Tablas 4.2.6.8 y 6.1.1.4. De las 1786 reflexiones usadas en el refinamiento, sólo las reflexiones con F02> 2a(FQ2) se utilizaron en el cálculo de R. Un total de 1378 reflexiones se utilizaron en el cálculo. El ciclo final de refinamiento incluyó 163 parámetros variables y convergió (el mayor desplazamiento de parámetro fue <0.01 veces su desviación estándar calculada) con factores de acuerdo no ponderados y ponderados de: R =?\fo-Fc\/?Fo=0M2 La desviación estándar de una observación del peso unitario (bondad de ajuste) fue de 1.123. El pico más alto en la diferencia final de Fourier tuvo una altura de 0.23 e/Á3. El pico negativo mínimo tuvo una altura de -0.27 e/Á3.
Patrón de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) Calculado Se generó un modelo de XRPD calculado para radiación de Cu usando PowderCell 2.3 y las coordenadas atómicas, grupo espacial, y parámetros de celda unitaria a partir de los datos de cristal simple. PowderCell para Windows versión 2.3 Kraus, W. ; Nolze, G. Instituto Federal de Investigación y Ensayo de Materiales, Berlín Alemania, EU, 1999. Puesto que los datos de cristal simple se recolectan a bajas temperaturas (150 K) se espera cierto desplazamiento entre el patrón de difracción de polvo calculada y experimental.
ORTEP y Diagramas de Embalaje El diagrama ORTEP se preparó utilizando el programa ORTEP III (Johnson, CK ORTEPIII, Informe ORNL-6895, Oak Ridge National Laboratory, TN, EE.UU. 1996. OPTEP-3 para Windows VI.05, Farrugia, LJ, J. Appl . Cryst. 1997, 30, 565.) dentro del paquete de software PLATON (Spek, A.L. PLATON. Programa de Gráficos Moleculares . Universidad de Utrecht, Utrecht, Países Bajos, 2008. Spek, A. L, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7). Los átomos se encuentran representados por 50% de probabilidad de elipsoides térmicos anisotrópicos . Diagramas de embalaje se prepararon utilizando software de modelado CAMERON 9 t1] . Se generaron figuras adicionales con el paquete de software PLATON, y con el paquete de visualización 2.3 Mercury (Macrae, C.F. Edgington, P.R. McCabe, P. Pidcock, E. Shields, G.P. Taylor, R. Towler M.y van de Streek, J.; J. Appl. Cryst., 2006, 39, 453-457). El enlace de hidrógeno se representa como líneas discontinuas.
Difraccion de Polvo de Rayos X (XRPD) Se realizaron los análisis de difracción de polvo de rayos utilizando un difractómetro Inel XRG-3000 equipado con un detector CPS (sensible a la posición curvada) con un margen 2T de 120°. Se recolectaron los datos en tiempo real usando radiación Ka de Cu a partir de alrededor de 4°2T con una resolución de 0.03°2T. El voltaje y el amperaje del tubo se establecieron en 40 kV y 30 mA, respectivamente. La ranura del monocromador se ajustó a 5 mm por 160 ¡um. El patrón se desplegó de 2.5-40 °2T. Se prepararon muestras para el análisis al empacarlas en capilares de vidrio de pared delgada. Cada capilar se montó sobre una cabeza goniométrica que se encuentra motorizada para permitir el giro del capilar durante la adquisición de datos. Se analizaron las muestras durante 300 segundos. Se realizó la calibración del instrumento con un patrón de referencia de silicio. El patrón de XRPD experimental se recolectó en SSCI, una división de Aptuit, de acuerdo con las especificaciones de cGMP.
Resultados Los parámetros de la celda monoclínica y el volumen calculado son:. a = 5.44850 (10) Á, b = 5.16460 (10) A, c = 36.124 (3)Á, a = 90.00°, ß = 90.490 (6)°, ? = 90.00°. , V = 1016.48 (8). Á3. El peso molecular de la unidad asimétrica en la estructura cristalina del Compuesto 1 es 234.01 g moles"1 con Z - 4, resultando en una densidad calculada de 1.529 g cnf3. El grupo espacial se determinó para ser P21 c. Un resumen de los parámetros de recolección de datos de cristal y datos cristalográficos se proporcionan en la siguiente Tabla.
Parámetros de Recolección de Datos y Datos de Cristal fórmula C12H9BF2O2 peso de la fórmula 234.01 grupo espacial P2i/c (No. 14) a, k . 5.44850 (10), b, Á. 5.16460 (10) C, . Á. 36.124 (3) . ß , grado 90.490 (6) V, Á3 1016.48 (8) z 4 dcaic, g cm"3 1.529 dimensiones de cristal, mm. 0.20 x 0.20 x 0.04 temperatura, K 150 radiación (longitud de onda, Á) CuKtt (1.54184) monocromador Confocal Óptica coef . de abs . lineal, mm-1 1.041 corrección de absorción aplicada empiricala factores de transmisión: . min, max 0.743, 0.959 difractómetro Rigaku Rapid II margen h, k, 1 -6 a 6 -5 a 6 -42 margen de 2T 14.71-133.18 margen de mosaicidad 0.72 programas utilizados SHELXTL Fooo 480.0 ponderación 1/[s2 (F02) + (0.0702?)2 + ?.?????] donde ? = (F02 2Fc2)/3 datos recolectados 11613 datos únicos 1786 Rlnt 0.038 datos utilizados en el refinamiento 1786 corte utilizado en cálculos del factor R F02> 2.0s (F02) datos con I> 2.0s (J) 1378 coeficiente de extinción refinado 0.0063 número de variables 163 el mayor desplazamiento/dec en el ciclo final 0.00 R (F0) 0.042 Rw (F02) 0.109 bondad de ajuste 1.123 aCrystalClear : Un Programa Integrado para la Recolección y Procesamiento de los Datos Detectores de Área, Rigaku Corporation, © 1997-2002.
La calidad de la estructura se indica por el valor R de 0.042 (4,2%) .
Un dibujo ORTEP se muestra en la Figura 20. Uno de los grupos fenilo se hace girar 180 grados a partir de la molécula como se obtuvo. La unidad asimétrica mostrada en la Figura 20 contiene una molécula del Compuesto 1 simple.
Los diagramas de embalaje vistos a lo largo de los ejes cristalográficos a, b, y c se muestran en las Figuras 24-26 respectivamente. El enlace de hidrógeno entre grupos de ácido borónico adyacentes crea cadenas unidimensionales infinitas que se ejecutan a lo largo del eje b, mostrado en la Figura 21. Sin limitarse a ninguna teoría, esta es una configuración de enlace de hidrógeno comúnmente observada entre grupos Ph-B-(OH)2. Las cadenas corren paralelas entre sí en aproximadamente el plano (106).
La Figura 22 muestra un patrón de XRPD calculado del Compuesto 1, generado a partir de los datos de cristal simple. El patrón de XRPD experimental del Compuesto 1 se muestra en la Figura 23. La Figura 27 muestra una comparación del patrón de XRPD calculado para el patrón experimental del Compuesto 1. Todos los picos en los patrones experimentales se representan en el patrón de XRPD calculado, apoyando una fase simple. La celda unitaria previamente obtenida de la indexación de XRPD de un patrón de XRPD experimental se encuentra en armonía con la celda unitaria de cristal simple, lo cual puede indicar la forma del cristal mismo.
Las diferencias en intensidades entre los patrones de difracción en polvo, calculados y experimentales pueden ser debido a la orientación preferida. La orientación preferida puede, en algunas modalidades, definirse como la tendencia de los cristales, en algunos casos placas o agujas, para alinearse con cierto grado de orden. Esta orientación preferida de la muestra puede, en algunas modalidades, cambiar significativamente las intensidades pico, pero no las posiciones pico, en el patrón de difracción de polvo experimental. Sin limitarse a ninguna teoría, puede haber algún ligero desplazamiento en la ubicación pico entre los patrones de difracción en polvo calculados y experimentales, debido a que el patrón de polvo experimental se recolectó a temperatura ambiente, y los datos de cristal simple se recolectaron a 150 K.
En suma, la estructura de cristal simple se determinó que es una forma cristalina anhidra. La estructura cristalina estuvo comprendida de una molécula del Compuesto 1 simple en la unidad asimétrica. Todos los picos en los patrones experimentales se representan en el patrón de XRPD, indicando que el material es probablemente de una fase simple .
Las tablas de parámetros de posición y sus desviaciones estándar calculadas, coeficientes de los factores de temperatura anisotrópicos , distancias de enlace, ángulos de enlace, enlaces de hidrógeno y ángulos y ángulos de torsión se proporcionan en lo siguiente.
Parámetros Posicionales y su Desviaciones Estándares Calculadas Atomo X y z U ¦ (A 2) F13 0 .30691 (18) 0 4093 (2) 0. ,40498 (3) 0. 0388 (3) F23 1 .53596 (19) -0 3017 (2) 0. .30765 (3) 0. 0419 (4) 01 0 .1584(2) 0 2260 (3) 0. ,47540 (3) 0. 0287 (4) 02 0 .2405 (2) -0 2185 (2) 0. ,47756 (3) 0. 0298 (4) CU 0 .8284 (3) 0 0464 (3) 0. ,3719 (4) 0. 0220 (5) C12 0 .6477(3) 0 2352 (3) 0. ,37506 (5) 0. 0272 (5) C13 0 .4849 (3) 0 2227 (3) 0. ,40405 (5) 0. 0249 (5) C14 0 .4841 (3) 0 0349 (3) 0. ,43119 (4) 0. 0229 (5) C15 0 .6694 (3) -0 1498 (3) 0. ,42766 (5) 0. 0290 (5) C16 0 .8380 (3) -0 1441 (3) 0. ,39921 (5) 0. 0281 (5) C21 1 .0035 (3) 0 0486 (3) 0 , ,34018 (4) 0. 0227 (5) C22 1 .1926 (3) -0 1313 (3) 0, .33823 (5) 0. 0278 (5) C23 1 .3503 (3) -0 1249 (3) 0, .30855 (5) 0. 0272 (5) C24 1 .3308 (3) 0 0493 (3) 0. .28025 (5) 0. 0282 (5) C25 1 .1432 (3) 0 2263 (4) 0, .28196 (5) 0. 0351 (5) C26 0 .9808 (3) 0 2263 (3) 0 .31134 (5) 0. 0317 (5) Bl 0 .2864 (3) 0 0187 (4) 0 .46252 (5) 0. 0247 (5) Hl 0 .207 (5) 0 370 (6) 0 .4691 (8) 0. 087(10)* H2 0 .124 (4) -0 217 (4) 0 .4925 (7) 0. 059(7)* H12 0 .637 0 368 0 .358 0. 033 H15 0 .680 -0 282 0 .445 0. 035 H16 0.960 -0.270 0.398 0.034 H22 1.213 -0.255 0.357 0.033 H24 1.440 0.048 0.261 0.034 H25 1.125 0.348 0.263 0.042 H26 0.854 0.347 0.312 0.038 Los átomos marcados con asterisco se refinaron isotropicamente Ueg = (1/3)??¾ Uya^a^ai.aj Los átomos de hidrógeno se incluyen en el cálculo de los factores de estructura pero no se refinan Coeficientes del Factor de Temperatura Anisotropica - de U Nombre U(l,l) U(2,2) U(3,3) U(l,2) U(l,3) U(2,3) F13 0. .0412(6) 0. .0353(7) 0. ,0402(6) 0. ,0201(5) 0. 0171(5) 0 .0096(5) F23 0. .0416(7) 0. .0471(7) 0. ,0372(7) 0. ,0226(5) 0. .0161(5) 0. ,0066(5) 01 0. .0317(7) 0. .0211(8) 0. .0336(7) 0. ,0016(6) 0. .0146(5) 0. ,0007(5) 02 0. .0308(7) 0. .0257(8) 0. .0331(7) 0. .0041(5) 0, .0156(60 0. ,0027(5) CU 0. .0197(8) 0. ,0217(10) 0. .0246(9) -0. .0016(7) 0, .0027(6) -0. ,0011(7) C12 0. .0308(10) 0. .0252(10) 0. .0257(9) 0. .0036(8) 0, .0055(7) 0. ,0041(7) C13 0. .0232(8) 0. .0226(10) 0. .0289(9) 0. .0074(7) 0, .0052(7) -0. ,0018(7) C14 0, .0223(8) 0. .0218(10) 0. .0247(9) -0. .0013(7) 0, .0028(7) -0. ,0007(7) C15 0. .0271(9) 0.0286(11) 0, .0314(10) 0, .0048(8) 0 .0079(7) 0. .0060(8) C16 0. .0236(9) 0, .0277(11) 0. .0330(10) 0, .0058(7) 0 .0075(7) 0. .0045(7) C21 0, .0203(8) 0 .0224(10) 0, .0253(9) -0. .0018(7) 0 .0029(7) -0, .0019(7) C22 0. .0318(9) 0 .0268(10) 0, .0249(9) 0, .0051(8) 0 .0060(7) 0. .0023(7) C23 0.0236(9) 0.0285(10) 0 0295(9) 0 0070(8) 0 0039(7) -0 0026(7) C24 0.0268(9) 0.0309(11) 0 0272(9) -0 0012(8) 0 0093(7) 0 0012(8) C25 0.0342(10) 0.0345(11) 0 0368(11) 0 0035(9) 0 0114(8) 0 0111(8) C26 0.0273(9) 0.0307(11) 0 0373(11) 0 0074(8) 0 0102(8) 0 0072(8) Bl 0.0227(9) 0.0239(12) 0 0274(10) 0 0016(8) 0 0026(8) 0 0019(8) La forma del factor de temperatura anisotrópica es : exp[-2/zh2a*2(U(l,l) + k2b*2U(2,2) + lV2U(3,3) + 2hkaVu(l,2) + 2hlaVu(l,3) + 2klb*c*U(2, 3) ] en donde a*, b*, y e son constantes reticulares reciprocas.
Tabla de Distancias de Unión en Angstroms Átomo 1 Átomo 2 Distancia Átomo 1 Átomo 2 Distancia F13 C13 1 .3680(18) C15 C16 1. .385(2) F23 C23 1 .3634(18) C15 H15 0. .930 01 Bl 1 .362 (2) C16 H16 0. .930 01 Hl 0. 82 (3) C21 C22 1. .389 (2) 02 Bl 1 .364(2) C21 C26 1. .393 (2) 02 H2 0. 84(2) C22 C23 1. .380 (2) CU C12 1. 391 (2) C22 H22 0. .930 cu C16 1 .392 (2) C23 C24 1. .365(2) cu C21 1. 500 (2) C24 C25 1. .373 (2) C12 C13 1. 380 (2) C24 H24 0. .930 C12 H12 0. 930 C25 C26 1, .388 (2) C13 C14 1 .379(2) C25 H25 0. .930 C14 C15 1.395 (2) C26 H26 0.930 C14 Bl 1.571(2) Los números entre paréntesis son desviaciones estándar calculadas dígitos menos significativos.
Tabla de ángulos de enlace en grados Átomo 1 Átomo 2 Átomo 3 Ángulo Atomo 1 Atomo 2 Atomo 3 Angulo Bl 01 Hl 116.7(18) C22 C21 Cll 120-71(15) Bl 02 H2 113.0(15) C26 C21 Cll 121.65(15) C12 Cll C16 117.50(14) C23 C22 C21 119.36(16) C12 Cll C21 120.74(15) C23 C22 H22 120.30 C16 Cll C21 121.76(15) C21 C22 H22 120.30 C13 C12 Cll 119.18(16) F23 C23 C24 118.48(14) C13 C12 H12 120.40 F23 C23 C22 117.99(15) Cll C12 H12 120.40 C24 C23 C22 123.53(16) F13 C13 C14 118.12(14) C23 C24 C25 117.27(15) F13 C13 C12 116.49(15) C23 C24 H24 121.40 C14 C13 C12 125.37(15) C25 C24 H24 121.40 C13 C14 C15 114.13(14) C24 C25 C26 120.96(17) C13 C14 Bl 123.78(15) C24 C25 H25 119.50 C15 C14 Bl 122.03(15) C26 C25 H25 119.50 C16 C15 C14 122.60(16) C25 C26 C21 121.24(16) C16 C15 H15 118,.70 C25 C26 H26 119.40 C14 C15 H15 118. .70 C21 C26 H26 119 .40 C15 C16 Cll 121. .20(16) 01 Bl 02 118 .28(15) C15 C16 H16 119. .40 01 Bl C14 124, .09(15) Cll C16 H16 119. .40 02 Bl C14 117. .64(15) C22 C21 C26 117. .63(15) Los números entre paréntesis son desviaciones estándar calculadas en .' dígitos menos significativos.
Tabla de Distancias de Enlace de Hidrógeno en Angstroms y Ángulos en Grados D H A D-H A-H D-A D-H-A 01 Hl 02 0.82(3) 2.15(3) 2.905(2) 152(3) 02 H2 01 0.84(2) 1.94(2) 2.7706(18) 176(2) Los números entre paréntesis son desviaciones estándar calculadas en los dígitos menos significativos.
Tabla de ángulos de torsión en grados Átomo 1 Átomo 2 Átomo 3 Átomo 4 Ángulo C16 Cll C12 C13 -1.36 (0.23) C21 Cll C12 C13 178.00 (0.15) C12 Cll C16 C15 1.88 (0.24) C21 Cll C16 C15 - 177.48 (0.15 C12 Cll C21 C22 176.35 (0.15) C12 Cll C21 C26 -4-81 (0.24) C16 Cll C21 C22 -4-32 (0.24) C16 Cll C21 C26 174.52 (0.16) Cll C12 C13 F13 -178.12 (0.14) Cll C12 C13 C14 0.04 (0.27) F13 C13 C14 C15 178.91 (0.14) F13 C13 C14 Bl 1.66 (0.24) C12 C13 C14 C15 0.77 (0.25) C12 C13 C14 Bl -176.47 (0.16) C13 C14 C15 C16 -0.25 (0.24) Bl C14 C15 C16 177.05 (0.15) C13 C14 Bl 01 -26-38 (025) C13 C14 Bl 02 153.42 (0.15) C15 C14 Bl 01 156.59 (0.16) C15 C14 Bl 02 -23.61 (0.23) C14 C15 C16 Cll -1.09 (0.26) Cll C21 C22 C23 179.79 (0.16) C26 C21 C22 C23 0.90 (0.24) Cll C21 C26 C25 -179.78 (0.15) C22 C21 C26 C25 -0.90 (0.24) C21 C22 C23 F23 179.16 (0.14) C21 C22 C23 C24 -0.53 (0-26) F23 C23 C24 C25 -179.58 (0.15) C22 C23 C24 C25 0.11 (0.26) C23 C24 C25 C26 -0.09 (0.28) C24 C25 C26 C21 • 0.51 (0.27) Los números entre paréntesis son desviaciones estándar calculadas en los dígitos menos significativos.
E. CARACTERIZACIÓN DEL COMPUESTO 2, FORMA I Análisis de XRPD Se recolectaron los patrones de XRPD con un difractómetro PA alytical X'Pert PRO MPD usando un haz incidente de radiación de Cu producido utilizando una fuente de foco fino, larga Optix. Un espejo multicapa elípticamente clasificado se utiliza para enfocar los rayos X Ka de Cu a través del espécimen y sobre el detector. Antes del análisis, un espécimen de silicio (NIST SRM 640c) se analizó para verificar la posición del pico de Si 111. Un espécimen de la muestra se intercaló entre películas de 3 µ? de espesor y se analizaron en geometría de transmisión. Un haz de parada y extensión antidispersión corta se utilizó para minimizar el fondo generado por el aire. Se utilizaron las rendijas Soller para los haces incidentes y difractados para minimizar la ampliación de la divergencia axial . Los patrones de difracción se recolectaron usando un detector por barrido sensible a posición (X ' Celerator) situado a 240 mm del espécimen y el software Recolector de Datos v.2.2b. Los parámetros de adquisición de datos para cada patrón se despliegan encima de la imagen en la sección de Datos de este informe incluyendo la rendija de divergencia (DS) antes de del espejo y la rendija antidispersión de haz incidente (SS) .
El XRPD se indexó usando X'Pert High Score Plus 2.2a (2.2.1).
Se recolectaron los patrones de XRPD con un difractómetro Inel XRG-3000. Un haz incidente de radiación Ka de Cu se produjo usando un tubo de foco fino y un espejo multicapa parabólicamente graduado. Antes del análisis, un estándar de silicio (NIST SRM 640c) se analizó para verificar la posición del pico de Si 111. Un espécimen de la muestra se empacó en un capilar de vidrio de pared delgada, y se utilizó un haz de parada para minimizar el fondo de aire. Los patrones de difracción se recolectaron en geometría de transmisión utilizando el software Windif v 6.6 y un detector Equinox sensible a la posición curvada con un margen de 2T de 120°.
El patrón de XRPD de alta resolución ( Panalytical ) del Compuesto 2 se indexó, y la solución se muestra en la Figura 28. El volumen de la celda obtenido a partir de la solución de indexación es consistente con tres monómeros en la unidad asimétrica.
El patrón de XRPD INEL se muestra en la Figura 29.
Análisis de NMR de Protón Los espectros de NMR de la solución se adquirieron con un espectrómetro VarianÜNITYIiVOV'A-400. Las muestras se prepararon mediante la disolución de aproximadamente 4-10 mg de muestra en TMS que contienen CDC13.
El espectro obtenido fue consistente con la presencia del Compuesto 2, así como el Compuesto 1. El Compuesto 1 y el Compuesto 2 son distinguibles por NMR de protones con base en la presencia o ausencia de protones hidroxilo en aproximadamente 5.1 ppm en cloroformo deuterado. Sin estar ligado a ninguna teoría, una pequeña cantidad de agua puede estar presente en el solvente de NMR, y esa agua puede hacerse reaccionar con el Compuesto 2 en la muestra de NMR, formando así el Compuesto 1. El espectro de NMR de protones se muestra en la Figura 30.
F. CARACTERIZACIÓN DE B MATERIAL COMPUESTO 1 Los patrones de XRPD ejemplares del Material B se proporcionan en las Figuras. 19B, 32, y 35.
Los termogramas de TGA y DSC ejemplares del material B se proporcionan en la Figura 34. TGA indica alrededor del 10% de pérdida de peso de 25 a 130°C.
G. ESTUDIOS DE CONVERSIÓN DEL MATERIAL B/FORMA A (COMPUESTO 1) Tensión por Humedad Relativa Una mezcla de la Forma A y el Material B se somete a aproximadamente 97% de R.H. durante una semana. La conversión de esta mezcla en Material B se observó después de la semana uno. En otro experimento, se encontró que el Material B convierte a una mezcla de Material B y Forma A ya en 1 día en aproximadamente 75% de R.H. y 41°C. La misma mezcla (con una relación constante de material B a Forma A con base en intensidades XRPD relativas) se observó después de 4 , 7, y 14 días bajo estas condiciones.
Estudios de Interconversión Una solución saturada del Compuesto 1 Forma A se preparó al agregar sólidos suficientes a un sistema solvente dado en condiciones ambientales de modo que los sólidos no disueltos estuvieron presentes. La mezcla se dejó agitar en un frasco sellado a temperatura ambiente durante 3 días para asegurar la saturación. Sólidos de una mezcla de la Forma A y Material B se añadieron a alícuotas de la solución saturada (filtrada a través de un filtro de nylon de 0.2 um) de modo que los sólidos no disueltos estuvieron presentes. La mezcla se dejó agitar en un frasco sellado a temperatura ambiente durante un período de tiempo prolongado. Los sólidos se aislaron por filtración al vacío y se analizaron. Se observó la Forma A mediante XRPD.
EQUIVALENTES Los ejemplos específicos presentados anteriormente son meramente ejemplares y no son limitantes. Si bien se han presentado un número de modalidades de esta invención, es evidente que la enseñanza básica puede alterarse para proporcionar otras modalidades que utilicen los compuestos y métodos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención se definirá por las reivindicaciones anexas en lugar de por las modalidades específicas que se han representado a modo de ejemplo.

Claims (64)

REIVINDICACIONES
1. Una forma sólida que comprende un compuesto cristalino de la fórmula 1: 1 o una sal hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. La forma sólida de la reivindicación 1, en donde la forma sólida se encuentra sustancialmente libre de un compuesto de la fórmula IMP-1, fórmula IMP-2, fórmula IMP-3, o fórmula IMP-4:
'3. La forma sólida de la reivindicación 2, en donde la forma sólida se encuentra sustancialmente libre del Compuesto 1 amorfo.
4. La forma sólida de cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3, en donde la forma sólida se encuentra sustancialmente libre del Compuesto de la fórmula IMP-1.
5. La forma sólida de cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en donde la forma sólida tiene menos de alrededor de 0.05% de a/a del compuesto de la fórmula IMP-1.
6. La forma sólida de cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en donde la forma sólida se encuentra sustancialmente libre del compuesto de la fórmula IMP-2.
7. La forma sólida de cualquiera de las reivindicaciones 2-6, en donde la forma sólida tiene menos de alrededor de 0.05% de a/a del compuesto de la fórmula IMP-2.
8. La forma sólida de cualquiera de las reivindicaciones 2-7, en donde la forma sólida se encuentra sustancialmente libre del compuesto de la fórmula IMP-3.
9. La forma sólida de cualquiera de las reivindicaciones 2-8, en donde la forma sólida tiene menos de alrededor de 0.05% de a/a del compuesto de la fórmula IMP-3.
10. La forma sólida de cualquiera de las reivindicaciones 2-9, en donde la forma sólida se encuentra sustancialmente libre del compuesto de la fórmula IMP-4.
11. La forma sólida de cualquiera de las reivindicaciones 2-10, en donde la forma sólida tiene menos de alrededor de 0.05% de a/a del compuesto de la fórmula IMP-4.
12. La forma sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el compuesto cristalino de la fórmula 1 es una fórmula de cristal Forma A del compuesto 1.
13. La forma sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde la forma sólida se encuentra sustancialmente libre de otras formas de cristal del compuesto 1.
14. La forma sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1-13 que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos localizados en 1, 2, 3, 4, 5, 6, o todas las siguientes posiciones pico aproximadas: 9.68 ± 0.10, 17.26 ± 0.10, 21.60 ± 0.10, 24.68 ± 0.10, 25.48 ± 0.10, 27.73 ± 0.10 y 29.08 ± 0.10 grados 2T.
15. La forma sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1-13 que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos en aproximadamente 17.26, 21.60, y 27.73 grados 2T.
16. La forma sólida de la reivindicación 15 que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que además comprende picos de aproximadamente 24.68 y 25.48 grados 2T.
17. La forma sólida de la reivindicación 16 que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que además comprende picos en aproximadamente 9.68 y 29.08 grados 2T.
18. La forma sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1-13 que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que es sustancialmente similar al patrón de XRPD presentado en la FIGURA 1, FIGURA 19A, FIGURA 22, de FIGURA 23.
19. La forma sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1-18, la cual tiene parámetros de celdas unitarias consistente con los siguientes parámetros de celdas unitarias aproximadas: a = 5.45 Á; b = 5.16 Á; c = 36.12 Á; = 90°; ß = 90°; ? - 90°; V= 1016.5 Á3, y Z=4.
20. La forma sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1-19, que tiene una o más temperaturas de transición seleccionadas de 128 ± 5°C y alrededor de 244 ± 2°C como se determina por la Calorimetría Diferencial por Barrido .
21. La forma sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1-20, que tiene un termograma de Calorimetría Diferencial por Barrido que es sustancialmente similar al termograma de Calorimetría Diferencial por Barrido presentado en la FIGURA 2.
22. La forma sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1-21, en donde la forma sólida se encuentra sustancialmente libre de uno o más anhídridos del Compuesto 1.
23. La forma sólida de la reivindicación 22, en donde uno o más anhídridos es el Compuesto 2 : o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. La forma sólida que comprende un compuesto cristalino de la fórmula 2: o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
25. La forma sólida de acuerdo con la reivindicación 24, en donde la forma sólida se encuentra sus ancialmente libre de un compuesto de la fórmula IMP-1, fórmula IMP-2, fórmula IMP-3, o fórmula IMP-4 : IMP-1 IMP-2 I P-3 IMP-4
26. La forma sólida de cualquiera de las reivindicaciones 24 y 25, en donde la forma sólida se encuentra sustancialmente libre del Compuesto 2 amorfo.
27. La forma sólida de cualquiera de las reivindicaciones 24-26, la cual es la forma cristalina Forma I del Compuesto 2, en donde la forma sólida se encuentra sustancialmente libre de otras formas cristalinas del Compuesto 2.
28. La forma sólida de cualquiera de las reivindicaciones 24-27, en donde la forma sólida se encuentra sustancialmente libre del Compuesto 1 u otros anhídridos del mismo .
29. La forma sólida de cualquiera de las reivindicaciones 24-28 que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos en aproximadamente 6.32, 12.69, y 26.77 grados 2T.
30. La forma sólida de la reivindicación 29 que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que además comprende picos en aproximadamente 6.32, 12.69, y 26.77 grados 2T.
31. La forma sólida de cualquiera de las reivindicaciones 24-28 que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9, al menos 10, al menos 11, al menos 12, al menos 13, al menos 14, al menos 15, al menos 16, al menos 17, al menos 18, al menos 19, al menos 20, al menos 21, al menos 22, al menos 23, al menos 24, al menos 25, al menos 26, al menos 27, al menos ' 28, al menos 29, al menos 30, o todos los siguientes picos de patrón de XRPD aproximados: 6.3, 9.6, 11.2, 11.5, 12.7, 13.1, 14.7, 15.2, 16.9, 17.3, 17.4, 17.7, 18.0, 18.6, 19.0, 19.4, 20.4, 20.8, 21.6, 22.5, 22.7, 23.0, 23.4, 24.5, 24.7, 25.1, 25.5, 26.8, 27.7, 28.3, 29.0 grados 2T .
32. La forma sólida de cualquiera de las reivindicaciones 24-31 que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que es sustancialmente similar al patrón de XRPD presentado en la FIGURA 8, FIGURA 28, o FIGURA 29.
33. La forma sólida de cualquiera de las reivindicaciones 24-32 que tiene un termograma de Calorimetría Diferencial por Barrido que es sustancialmente similar al termograma de Calorimetría Diferencial por Barrido presentado en la FIGURA 18.
34. La forma sólida de cualquiera de las reivindicaciones 24-33, que tiene una o más temperaturas de transición seleccionadas de alrededor de 112 ± 5°C y alrededor de 241 ± 2°C como se determina por la Calorimetría Diferencial por Barrido.
35. Una composición farmacéutica que comprende cualquiera de la forma sólida de las reivindicaciones 1-34 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
36. Un método para preparar el Compuesto 1: o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o anhídrido del mismo; que comprende las etapas de: (a) acoplar un compuesto de la fórmula E-l: en donde : LG1 y LG2 son independientemente seleccionados de un halógeno o sulfonato; con un compuesto de la fórmula E-2: E-2 en donde cada R1 y R2 es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-S, arilo de C6-12 o heteroarilo de C -12, o R1 y R2 se unen para formar un anillo de 5-8 miembros; para proporcionar un compuesto de la fórmula E-3: en donde : LG2 se selecciona de un halógeno o sulfonato; y (b) hacer reaccionar E-3 con un reactivo de boronación y un reactivo de metal para proporcionar el Compuesto 1 o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o anhídrido del mismo.
37. El método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el método además comprende cristalizar el Compuesto 1 de la etapa (b) para proporcionar un Compuesto 1 cristalino.
38. El método de acuerdo con la reivindicación 37, en donde la etapa de cristalización comprende cristalizar el Compuesto 1 de una solución molar que comprende agua, un solvente apolar polar o una mezcla del mismo.
39. El método de acuerdo con la reivindicación 37, en donde la etapa de cristalización comprende cristalizar el Compuesto 1 de una mezcla de agua y acetona.
40. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 37-39, en donde el Compuesto 1 cristalino se lava además con una solución no polar.
41. El método de acuerdo con la reivindicación 40, en donde la solución no polar comprende hexanos, heptanos o una mezcla de los mismos .
42. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36-41, en donde E-l es E-lb: E-1b
43. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36-42, en donde E-2 es E-2a: E-2a
44. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 35-43, en donde E-3 es E-3a: E-3a
45. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36-44, en donde la etapa de acoplamiento comprende un catalizador de paladio.
46. El método de acuerdo con la reivindicación 45, en donde el catalizador de paladio se selecciona de Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(dppf ) 2C12, y PdCl2 (PPh3 ) 2.
47. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36-46, en donde la etapa de acoplamiento comprende una base.
48. El método de acuerdo con la reivindicación 47, en donde la base se selecciona de trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de cesio, acetato de potasio, acetato de sodio, fosfato de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de magnesio.
49. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36-48, en donde el reactivo de boronación es un éster de boronato .
50. El método de acuerdo con la reivindicación 49, en donde el éster de boronato se selecciona de borato de trimetilo, borato de trietilo, borato de tialilo, borato de triisopropilo, borato de tributilo, borato de tri-ter-butilo, borato de tripentilo, borato de trihexilo, borato de tritolilo, borato de tribencilo, borato de trifenilo, borato de trimetileno, borato de trietanolamina, borato de trimetalilo, 2-Metoxi-4, 4,5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolano , 2- etoxi-4 , 4 , 6-trimetil-l , 3 , 2-dioxaborinano, 2-isopropoxi-4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolano, 2-isopropoxi-4 , 4, 6-trimetil-1, 3 , 2-dioxaborinano, 2- (2-dimetilaminoetoxi ) -4-metil-1 , 3 , 2-dioxaborinano, 2-butoxi-4 , 4 , 6-trimetil-l , 3 , 2-dioxaborinano, borato de tris (2 , 2 , 2-trifluoroetilo) , borato de tris (l-isopropil-2-metilpropilo) , y 2 , 2 ' - (2-metil-2 , 4-pentandiildioxi ) bis (4 , 4 , 6-trimetil-l , 3 , 2 -dioxaborinano) .
51. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36-50, en donde el reactivo de metal es un reactivo de alquil-litio.
52. El método de acuerdo con la reivindicación 51, en donde el reactivo de alquil-litio es n-butil-litio o hexil-litio .
53. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36-52, en donde la etapa (b) del método además comprende las etapas de deshidratar el Compuesto 1 para proporcionar un anhídrido del Compuesto 1 seguido al hidrolizar el anhídrido del Compuesto 1 para proporcionar el Compuesto 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
54. El método de acuerdo con la reivindicación 53, en donde el anhídrido del Compuesto 1 es el Compuesto 2: Compuesto 2 o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
55. Un método para tratar un padecimiento mediado por FAAH que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma sólida de la reivindicación 1.
56. El método de acuerdo con la reivindicación 55, en donde el padecimiento mediado por FAAH se selecciona de un padecimiento doloroso, un padecimiento inflamatorio, un trastorno inmune, un trastorno del sistema nervioso central, un trastorno metabólico, un trastorno cardiaco y glaucoma.
57. El método de acuerdo con la reivindicación 55, en donde el padecimiento mediado por FAAH es un padecimiento doloroso seleccionado del dolor neuropático, dolor central, dolor por desaferenciación, dolor crónico, dolor post-operativo, dolor pre-operatorio, dolor nociceptivo, dolor agudo, dolor no inflamatorio, dolor inflamatorio, dolor asociado con cáncer, dolor por herida, dolor por quemadura, dolor asociado con procedimientos médicos, dolor que resulta del síndrome de prurito, síndrome de vejiga dolorosa, dolor asociado con trastornos disfórico premenstrual, dolor asociado con síndrome premenstrual, dolor asociado con síndrome de fatiga crónica, dolor asociado con el parto prematuro, dolor asociado con síndrome de abstinencia, de la adicción a fármacos, dolor articular, dolor de artritis, dolor lum osacro, dolor músculo-esquelético, dolor de cabeza, migraña, dolor muscular, dolor de espalda baja, dolor de cuello, dolor de muelas, dolor dental/maxilofacial y dolor visceral .
58. El método de acuerdo con la reivindicación 55, en donde el padecimiento mediado por FAAH es un padecimiento inflamatorio o un trastorno inmune.
59. El método de acuerdo con la reivindicación 58, en donde el padecimiento inflamatorio o condición inmune es un trastorno gastrointestinal.
60. El método de acuerdo con la reivindicación 58, en donde el padecimiento inflamatorio o trastorno inmune es un padecimiento de la piel .
61. El método de acuerdo con la reivindicación 55, en donde el padecimiento mediado por FAAH es un trastorno del sistema nervioso central seleccionado de neurotoxicidad y/o neurotrauma, apoplejía, escleroses múltiple, lesión de la médula espinal, epilepsia, un trastorno mental, un padecimiento del sueño, un trastorno de movimiento, náusea y/o vómito, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer y adicción a las drogas.
62. El método de acuerdo con la reivindicación 55, en donde el padecimiento mediado por FAAH es un trastorno metabólico seleccionado de un padecimiento de desgaste o un padecimiento relacionado con la obesidad o complicación del mismo .
63. El método de acuerdo con la reivindicación 55, en donde el padecimiento mediado por FAAH es un trastorno cardiaco seleccionado de hipertensión, choque circulatorio, lesión por reperfusión del miocardio y aterosclerosis .
64. El método de acuerdo con la reivindicación 55, en donde el padecimiento mediado por FAAH es glaucoma.
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