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DE102005023834A1 - Substituierte[(Phenylethanoyl)amino]benzamide - Google Patents

Substituierte[(Phenylethanoyl)amino]benzamide Download PDF

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DE102005023834A1
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Germany
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alkyl
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amino
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Withdrawn
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DE102005023834A
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English (en)
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Ulf Dr. Brüggemeier
Petros Dr. Gatsios
Mark Dr. Meininghaus
Leila Dr. Telan
Elisabeth Dr. Woltering
Martina Dr. Wuttke
Hartmut Dr. Beck
Nils Dr. Griebenow
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
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Publication date
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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte [(Phenylethanoyl)amino]benzaminde und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von inflammatorischen Erkrankungen, wie z. B. Haut-, Atemwegs- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z. B. Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen.

Description

  • Die Erfindung betrifft substituierte [(Phenylethanoyl)amino]benzamide und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von inflammatorischen Erkrankungen, wie z.B. Haut-, Atemwegs- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.B. Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen.
  • WO 02/070471 beansprucht strukturell ähnliche Verbindungen als Faktor Xa und Faktor VIIa Inhibitoren unter anderem zur Behandlung von Thrombose, inflammatorischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
  • WO 98/47885 beansprucht strukturell ähnliche Verbindungen als kombinierte 5HT1A, 5HT1B und 5HT1D Rezeptor Antagonisten zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems.
  • Die Attraktion von Leukozyten an einen spezifischen Ort der Vaskulatur und die darauffolgende Einwanderung/Migration in das darunter liegende, geschädigte Gewebe sind Grundlage bei der Entstehung der Entzündung. Neben der Expression verschiedenartiger Adhäsionsmoleküle (Selektine, ICAM, VCAM) auf der Oberfläche von Leukozyten und den spezifischen Rezeptoren auf der Oberfläche von epithelialen Zellen ist die Ausbildung eines chemotaktischen Gradienten zur Attraktion der Leukozyten an den Ort der Entzündung von herausragender Bedeutung.
  • Interleukin-8 (IL-8) gehört zu der Klasse der pro-inflammatorischen Chemokine mit der Fähigkeit zur Attraktion von Leukozyten. Die Rolle von IL-8 in verschiedenen entzündlichen Erkrankungen ist hinlänglich beschrieben. Die biologischen Effekte von IL-8 werden über die Bindung an zwei spezifische Rezeptoren, CXCR1 und CXCR2, auf der Zelloberfläche von Zielzellen vermittelt (Baggiolini M., Annu Rev Immunol 1997, 15, 675–705; Baggiolini M., J Int Med 2001, 250, 91–104).
  • Die entzündliche Komponente in der Pathophysiologie der Arteriosklerose ist allgemein anerkannt. Diese wird ebenso durch Entzündungszellen (T-Zellen, Monozyten, Makrophagen) und sezernierte Mediatoren (Zytokine, Chemokine) ausgelöst (Libby P., Nature 2002, 420, 868–874; Boisvert W.A., Trends Cardiovasc Med 2004, 14, 7–18). Die entzündlichen Gefäßveränderungen entstehen durch die Reaktion von einwandernden Monozyten mit pathogenen Lipoproteinen in der Arterienwand. Besonders die Entstehung von sogenannten „Schaumzellen" aus den eingewanderten Monozyten durch Aufnahme von oxidierten Lipiden nimmt eine zentrale Rolle hinsichtlich der Plaqueentwicklung und -stabilität ein. Die Produktion und Wirkung von Chemokinen ist in starkem Maße am Fortgang dieser Plaqueentwicklung beteiligt. Gerade IL-8 ist für die Akkumulation von Lipid-beladenen Makrophagen im atherosklerotischen Gewebe verantwortlich (Boisvert W.A. et al, J Clin Invest 1998, 101, 353–363). Darüber hinaus wird IL-8 und sein spezifischer Rezeptor CXCR2 in atherosklerotischen Läsionen vermehrt exprimiert.
  • Ein Antagonist des IL-8 Rezeptors würde die Makrophagen-Anreicherung in den Läsionen stoppen und wäre damit nützlich für die Behandlung von Arteriosklerose.
  • Außerdem könnten IL-8 Rezeptor-Antagonisten bei jeder Krankheit, die aktivierte Monozyten, Makrophagen oder Lymphozyten aufweist, ihre Anwendung finden, da alle diese Zellen den Rezeptor exprimieren.
    •
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue IL-8-Rezeptor Antagonisten zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen (besonders Haut-, Atemwegs- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen) bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.
  • Überraschenderweise wurde gefunden, dass die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen [(Phenylethanoyl)amino]benzamide IL-8-Rezeptor Antagonisten sind.
  • Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
    Figure 00020001
    in welcher
    Y für eine Bindung oder Methandiyl steht,
    R1 für Biphenyl-4-yl steht, wobei in Biphenyl-4-yl 1 bis 3 Kohlenstoffatome durch Stickstoff ersetzt sein können,
    oder
    für 1,3-Benzodioxol-5-yl oder 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl steht,
    oder
    für eine Gruppe der Formel
    Figure 00030001
    steht, wobei
    X für N, 0 oder S steht,
    * die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist, und
    der Phenylring über die 4 oder 5 Position gebunden ist, wenn der Fünfring über die 2-Position an das Kohlenstoffatom gebunden ist, oder der Phenylring über die 5 Position gebunden ist, wenn der Fünfring über die 3-Position an das Kohlenstoffatom gebunden ist,
    oder
    Naphth-1-yl oder Naphth-2-yl steht, wobei in Naphth-1-yl und Naphth-2-yl 1 Kohlenstoffatom durch Stickstoff ersetzt sein kann,
    oder
    für eine Gruppe der Formel
    Figure 00030002
    steht,
    wobei
    W für C oder N steht,
    V für N, 0 oder S steht,
    * die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist, und
    die Gruppe über die 2, 3, 5 oder 6 Position an das Kohlenstoffatom gebunden ist,
    oder
    für eine Gruppe der Formel
    Figure 00040001
    steht,
    wobei
    U für N, O oder S steht,
    * die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist, und
    die Gruppe über die 2, 3, 5 oder 6 Position an das Kohlenstoffatom gebunden ist,
    wobei die Reste R1 substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyl und C1-C6-Alkylcarbonylamino,
    R2 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht,
    R3 für C3-C7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiertes C1-C4-Alkyl steht,
    R4, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C3-C7-Cycloalkyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, C6-C10-Aryl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyl oder C1-C6-Alkylcarbonylamino steht,
    worin Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyl und C1-C6-Alkylcarbonylamino,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate bzw. Solvate der Salze handelt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft daher die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
  • Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.
  • Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
  • Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
  • Die freie Base der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen kann zum Beispiel durch Zusatz einer wässrigen Base, beispielsweise verdünnte Natronlauge, und anschließende Extraktion mit einem Lösungsmittel nach dem Fachmann bekannten Methoden erhalten werden.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
    Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl und Alkylcarbonylamino stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
  • Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
  • Alkyamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methyl-amino. C1-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
  • Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, wobei die Alkylsubstituenten unabhängig voneinander in der Regel 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexyl aminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl; N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-tert.-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylamino-carbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl. C1-C3-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
  • Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, tert.-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl und n-Hexylcarbonyl.
  • Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino, Isopropylcarbonylamino, tert.-Butyl-carbonylamino, n-Pentylcarbonylamino und n-Hexylcarbonylamino.
  • Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 7, bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl sind genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • Aryl steht für einen mono- oder bicyclischen aromatischen Rest mit in der Regel 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Aryl sind genannt Phenyl und Naphthyl.
  • Heteroaryl steht für einen aromatischen, monocyclischen Rest mit in der Regel 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 4, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl.
  • Heterocyclyl steht für einen monocyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 7 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 7-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, beispielhaft und vorzugsweise für Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Morpholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, Perhydroazepinyl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl.
  • Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.
  • Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Sub stitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
  • Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel (I), in welcher
    Y für eine Bindung oder Methandiyl steht,
    R1 für Biphenyl-4-yl, 1,3-Benzodioxol-5-yl, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl, 5-Phenyl-thien-2-yl, 5-Phenyl-furan-2-yl, Naphth-1-yl, Naphth-2-yl, Chinolin-6-yl, 1-Benzothien-2-yl, 1-Benzothien-3-yl, 1-Benzothien-5-yl, 1-Benzothien-6-yl, 1-Benzofuran-2-yl oder 1-Benzofuran-3-yl steht,
    wobei Biphenyl-4-yl, 1,3-Benzodioxol-5-yl, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl, 5-Phenyl-thien-2-yl, 5-Phenyl-furan-2-yl, Naphth-1-yl, Naphth-2-yl, Chinolin-6-yl, 1-Benzothien-2-yl, 1-Benzothien-3-yl, 1-Benzothien-5-yl, 1-Benzothien-6-yl, 1-Benzofuran-2-yl und 1-Benzofuran-3-yl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyl und C1-C6-Alkylcarbonylamino,
    R2 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht,
    R3 für C3-C7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiertes C1-C4-Alkyl steht,
    R4, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C3-C7-Cycloalkyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, C6-C10-Aryl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyl oder C1-C6-A1kylcarbonylamino steht,
    worin Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyl und C1-C6-Alkylcarbonylamino,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher
    Y für eine Bindung oder Methandiyl steht,
    R1 für Biphenyl-4-yl, 1,3-Benzodioxol-5-yl, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl, 5-Phenyl-thien-2-yl, 5-Phenyl-furan-2-yl, Naphth-1-yl, Naphth-2-yl, Chinolin-6-yl, 1-Benzothien-2-yl, 1-Benzothien-3-yl, 1-Benzothien-5-yl, 1-Benzothien-6-yl, 1-Benzofuran-2-yl oder 1-Benzofuran-3-yl steht,
    wobei Biphenyl-4-yl, 1,3-Benzodioxol-5-yl, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl, 5-Phenyl-thien-2-yl, 5-Phenyl-furan-2-yl, Naphth-1-yl, Naphth-2-yl, Chinolin-6-yl, 1-Benzothien-2-yl, 1-Benzothien-3-yl, 1-Benzothien-5-yl, 1-Benzothien-6-yl, 1-Benzofuran-2-yl und 1-Benzofuran-3-yl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyl und C1-C6-Alkylcarbonylamino,
    R2 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht,
    R3 für C3-C7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiertes C1-C4-Alkyl steht,
    R4, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyl oder C1-C6-Alkylcarbonylamino steht,
    worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyl und C1-C6-Alkylcarbonylamino,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher
    Y für eine Bindung oder Methandiyl steht,
    R1 für Biphenyl-4-yl, 5-Phenyl-thien-2-yl, Naphth-2-yl, Chinolin-6-yl, 1-Benzothien-2-yl oder 1-Benzofuran-2-yl,
    wobei Biphenyl-4-yl und Naphth-2-yl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methoxy und Ethoxy,
    R2 für Wasserstoff steht,
    R3 für Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht,
    R4, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobei
    [A] Verbindungen der Formel
    Figure 00100001
    in welcher
    Y, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Verbindungen der Formel
    Figure 00100002
    in welcher
    R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
    oder
    [B] Verbindungen der Formel
    Figure 00110001
    in welcher
    R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Verbindungen der Formel
    Figure 00110002
    in welcher
    Y, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, und
    X1 für Halogen, bevorzugt Iod oder Brom, oder Hydroxy steht,
    umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen unter Suzuki-Reaktionsbedingungen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 130°C bei Normaldruck (S. Kotha, K. Lahiri, D. Kashinath, Tetrahedron 2002, 58 (48), 9633–9695 und N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457–2483).
  • Katalysatoren sind beispielsweise für Suzuki-Reaktionsbedingungen übliche Palladium-Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium, Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0), Palladium(II)acetat, 1,1'-Bis[(diphenylphosphino)-ferrocen]palladium-II-chlorid (1:1)-Komplex mit Dichlormethan.
  • Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kaliumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natriumcarbonat, Bariumhydroxid, Kalium-tert.-butylat, Cäsiumfluorid oder Kaliumphosphat durchgeführt, bevorzugt sind Zusatzreagenzien wie z.B. Kaliumacetat und/oder wässrige Natriumcarbonatlösung.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder andere Lösemittel wie Nitrobenzol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidon, bevorzugt sind Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder 1,2-Dimethoxyethan.
  • Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt, falls X1 gleich Halogen ist, im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon oder Acetonitril, bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid.
  • Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopropylethylamin.
  • Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt, falls X1 gleich Hydroxy ist, im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
  • Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Pentafluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotria zol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N,N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Vorzugsweise wird die Kondensation mit HOBt und EDC durchgeführt.
  • Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin. Vorzugsweise wird die Kondensation mit Diisopropylethylamin durchgeführt.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder Dimethylformamid.
  • Die Verbindungen der Formeln (III) und (V) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
    Figure 00130001
    in welcher
    R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
    mit Verbindungen der Formel (V) nach Verfahren [B] umgesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem die Verbindung der Formel
    Figure 00140001
    mit Verbindungen der Formel
    Figure 00140002
    in welcher
    R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und
    X2 für Halogen, bevorzugt Iod oder Brom, steht,
    umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in Gegenwart von Kaliumiodid, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon oder Acetonitril, bevorzugt Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Aceton, 2-Butanon, Acetonitril, Dimethylformamid oder 1,2-Dimethoxyethan.
  • Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, bevorzugt Kalium-tert.-butylat, Cäsiumcarbonat, DBU, Natriumhydrid, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat.
  • In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (VI) hergestellt werden, indem die Verbindung der Formel (VII) mit Verbindungen der Formel
    Figure 00150001
    in welcher
    R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
    unter Bedingungen der reduktiven Aminierung umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, bevorzugt in einem Temperaturbereich von –20°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert-Butanol, oder eine Mischung aus Alkohol und Wasser, bevorzugt ist eine Mischung aus Methanol und Wasser.
  • Reduktionsmittel sind beispielsweise Natriumborhydrid oder Triacetoxyborhydrid.
  • Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem die Verbindung der Formel (VI) mit Verbindungen der Formel (III) nach Verfahren [A] umgesetzt werden.
  • Die Amidfunktion der Verbindungen der Formeln (II), (IV), (VI) und (VII) ist gegebenenfalls während der Umsetzungen mit einem polymeren Träger (z. B. Rinkamid-Harz) oder einer Schutzgruppe (z. B. 2, 4-Dimethoxybenzyl) geschützt, die in der letzten Stufe nach dem Fachmann bekannten Bedingungen abgespalten wird, um zu Verbindungen der Formel (I) zu gelangen.
  • Die Verbindungen der Formeln (III), (V), (VII), (VIII) und (IX) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch folgendes Syntheseschema verdeutlicht werden.
  • Schema:
    Figure 00160001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
  • Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
  • Die pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich durch ihre Wirkung als IL-8-Rezeptor Antagonisten erklären.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von Haut-, Atemwegs- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere von Arteriosklerose.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind geeignet für die Behandlung und Prävention von IL-8 ausgelösten, inflammatorischen Prozessen, die Hauterkrankungen (z.B. Psoriasis, (atopische) Dermatitis, Akne, Ekzeme), Atemwegserkrankungen (z.B. Asthma, Bronchitis, chronische obstruktive Lungenerkrankung, Atemnotsyndrom), Herzkreislauf-Erkrankungen (z.B. Arteriosklerose, Dyslipidämien, Herzinfarkt, Schlaganfall, Restenose, Reperfusionsverletzung, Thrombose, Ischämie, koronare Herzerkrankungen, (pulmonale) Hypertension, (Links/Rechts-)Herzinsuffizienz, Arrhythmien, (stabile/instabile) Angina pectoris) und Infektionen (z.B. mit Plasmodien, Hepatitis- und Herpes-Viren), sowie Arthritis (z.B. Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis), Osteoporose, Crohn-Krankheit, entzündliche Darmerkrankung (z.B. colitis ulcerosa), Alzheimer-Krankheit, Sepsis, Gingivitis, Schocks (z.B. septischer Schock, endotoxischer Schock, gram-negativer Schock), Niereninsuffizienz, (Glumerulo-)Nephritis, Sinusitis, Pankreatitis, Meningitis, Enzephalitis, Transplantat-Wirt-Reaktion, Multiple Sklerose, hyperoxia-induzierte Entzündungen, Autoimmun-Erkrankungen, Gicht, Allergien, Fibrose (z.B. Leberfibrose, Lungenfibrose, zystische Fibrose), Ödembildung, Diabetes, Emphysem und Krebs (z.B. Lungenkrebs, Neoplasma) einschließen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein und bei Bedarf auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere mit anti-hyperlipidämischen, anti-arteriosklerotischen, anti-diabetischen, anti-entzündlichen oder anti-hypertensiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Beispiele dafür sind Cholesterol-Synthese-Inhibitoren wie z.B. Statine wie z.B. Simvastatin, Pravastatin und Atorvastatin, Antioxidantien wie z.B. Probucol, AGI1067 und Bo653, PPAR Modulatoren, Fibrate wie z.B. Gemfibrozil und Fenofibrat, Cholesterol-Absorptionshemmer wie z.B. Ezetimibe, Gallensäureharze wie z.B. Cholestyramin und Colesevelam, AcetylCoA-Acyltranferase (ACAT)-Inhibitoren, Cholesterinester-Transferprotein (CETP)-Inhibitoren, Mikrosomales Transferprotein (MTP)/ApolipoproteinB- Sekretions-Inhibitoren, ileale Gallensäure-transporter (IBAT)-Inhibitoren, Niacin und seine slowrelease Formen, Insulin (tierischen, menschlichen oder biotechnologischen Ursprungs und Gemische davon), Insulin-Sensitizer, Calcium-Kanal-Antagonisten vom z.B. Dihydropyridin-Typ, Diltiazem-Typ und Verapamil-Typ, ACE Inhibitoren wie z.B. Captropril, Enalapril, Ramipril und Lisinopril, Angiotensin II Rezeptor Antagonisten wie z.B. Valsartan, Losartan und Telmisartan, Aldosteron-Rezeptor Antagonisten wie z.B. Spironolacton und Eplerenon, Beta-Blocker wie z.B. Atenolol, Propanolol, Bisoprolol und Metoprolol, Diuretika wie z.B. Thiazide, kaliumsparende Diuretika und Schleifendiuretika, Digitalis-Glykoside, Nitrate oder NO-Donatoren wie z.B. Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Aspirin, Kalium-Supplement, Antidiabetika wie z.B. Sulfonylharnstoffe und Biguanidine, CBI Antagonisten, Antiarrhythmika und nicht-steroidale Antirheumatika.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Interleukin-8 Rezeptor Antagonisten zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines Interleukin-8 Rezeptor Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
  • Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
  • Bevorzugt ist die orale Applikation.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxi schen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 0.01 bis 250 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden. Bei dermaler Applikation beträgt die Menge etwa 0.1 bis 150 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
  • Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
    •
  • Abkürzungen:
    • Abs.
      absolut
      ATP
      Adenosintriphosphat
      Boc
      tert.-Butoxycarbonyl
      BSA
      Bovines Serum Albumin
      CDCl3
      Deuterochloroform
      CO2
      Kohlendioxid
      DC
      Dünnschichtchromatographie
      DIEA
      N,N-Diisopropylethylamin
      DMEM
      Dulbecco's Modified Essentiell Medium
      DMS
      O Dimethylsulfoxid
      d. Th.
      der Theorie
      EDC
      N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid
      EDTA
      Ethylendiamintetraessigsäure (Ethylene Diamine Tetraacetic Acid)
      eq.
      Äquivalent
      ESI
      Elektrospray-Ionisation (bei MS)
      FCS
      Fetal Calf Serum (Fötales Kälberserum)
      Fmoc
      Fluorenylmethoxycarbonyl
      Ges.
      gesättigt
      h
      Stunde
      HOBt
      1-Hydroxy-1H-benzotriazol
      HPLC
      Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
      konz.
      konzentriert
      LC-MS
      Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
      Min.
      Minuten
      MS
      Massenspektroskopie
      MW
      Molekulargewicht [g/mol]
      NMR
      Kernresonanzspektroskopie
      PBS
      Phosphate Buffered Saline (Phosphatgepufferte Natriumchloridlösung)
      PMNL
      Polymorphonuclear Leukocytes (polymorphkernige Leukozyten)
      Rf
      Retentionsindex (bei DC)
      RP-HPLC
      Reverse Phase HPLC
      RT
      Raumtemperatur
      Rt
      Retentionszeit (bei HPLC)
      TFA
      Trifluoressigsäure
      THF
      Tetrahydrofuran
  • HPLC und LC-MS Methoden:
  • Methode 1 (HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm × 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 6.5 min 90%B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 2 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A → 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 3 (LC-MS): Instrument MS: Micromass TOF (LCT); Instrument HPLC: 2-Säulen-Schaltung, Waters2690; Säule: YMC-ODS-AQ, 50 mm × 4.6 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A → 0.2 min 95%A → 1.8 min 25%A → 1.9 min 10%A → 2.0 min 5%A → 3.2 min 5%A; Ofen: 40°C; Fluss: 3.0 ml/min; LTV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 4 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A → 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; LTV-Detektion: 208–400 nm.
  • Methode 5 (LC-MS): Instrument MS: Waters ZQ 2000; Instrument HPLC: Agilent 1100, 2-Saeulen-Schaltung, Autosampler: HTC PAL ; Saeule: YMC-ODS-AQ, 50 mm × 4.6 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensaeure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensaeure; Gradient: 0.0 min 100%A – 0.1 min 95%A – 0.8 min 25%A – 0.9 min 5%A – 1.8 min 5%A – 1.81 min 100%A – 1.9 min 100%A; Ofen: 40°C; Fluss: 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 6 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A → 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 7 (HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm × 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 9 min 90%B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Allgemeine Arbeitsvorschriften
  • Allgemeine Arbeitsvorschrift A: Darstellung von Polymer 2
  • Polymergebundenes 2-Iod-5-nitrobenzamid (Polymer 1; Beispiel 6A) wird in einem 2:1-Lösungsmittelgemisch aus Dioxan und wässriger Natriumcarbonat-Lösung vorgelegt. Man gibt 10 Äquivalente der Boronsäure und 0.1 Äquivalent des Pd-Katalysators hinzu und rührt bei 80°C über Nacht unter Argon. Es wird abdekantiert und dreimal mit Wasser, dreimal mit DMF, zweimal mit 0.1%igem Natriumpyrrolidinthiocarbamat in einem Lösungsmittelgemisch aus THF und Methanol (5:1) und anschließend je dreimal mit Methanol und DCM im Wechsel gewaschen. Das Polymer wird anschließend im Vakuum getrocknet.
  • Eine Probeabspaltung mit DCM/TFA 1:1 ergibt das korrespondierende primäre Nitrobenzamid.
  • Allgemeine Arbeitsvorschrift B: Darstellung von Polymer 3
  • Polymer 2 wird mit einer 2-molaren Zinndichlorid-Lösung in DMF (65 Äquivalente) versetzt und über Nacht bei RT geschüttelt. Man dekantiert ab, wäscht je dreimal mit DMF, Methanol und DCM und trocknet im Vakuum.
  • Eine Probeabspaltung mit DCM/TFA 1:1 ergibt das korrespondierende Anilin.
  • Allgemeine Arbeitsvorschrift C: Darstellung von Polymer 4
  • Polymer 3 wird in DCM vorgelegt. Man gibt 10 Äquivalente DIEA und 5 Äquivalente des Carbonsäurechlorids hinzu und schüttelt über Nacht bei RT. Man dekantiert, wäscht dreimal mit DMF und anschließend dreimal mit Methanol und DCM im Wechsel und trocknet das Polymer im Vakuum. Man versetzt mit einem 2:1-Gemisch aus Dioxan und einer Lösung aus 5 Äquivalenten Kaliumhydroxid in Methanol und schüttelt über Nacht bei RT. Man filtriert das Polymer ab und wäscht das Polymer dreimal mit Wasser und DMF und anschließend dreimal mit Methanol und DCM im Wechsel. Man trocknet das Polymer im Vakuum.
  • Allgemeine Arbeitsvorschrift D: Abspaltung des Produkts vom Polymer 4
  • Polymer 4 wird mit konzentrierter TFA versetzt. Man lässt eine Stunde stehen und filtriert vom Polymer ab. Anschließend wird das Polymer mit einem 1:1-Gemisch aus TFA und DCM versetzt und erneut eine Stunde stehen gelassen. Man filtriert erneut vom Polymer ab und wäscht das Polymer zweimal mit dem 1:1-Gemisch aus TFA und DCM. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und das so erhaltene Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC gereinigt.
  • Ausgangsverbindungen
  • Beispiel 1A
  • 2-Iod-5-nitrobenzoesäure
    Figure 00250001
  • Zur Herstellung vergleiche z. B. N. G. Kundu, W. M. Khan, Tetrahedron 2000, 56 (27), 4777–4792.
    HPLC (Methode 1): Rt = 3.85 min.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.02 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 13.95 (br. s, 1H).
  • Beispiel 2A
  • 2-Iod-5-nitrobenzoesäurechlorid
    Figure 00250002
  • 29.30 g (100 mmol) 2-Iod-5-nitrobenzoesäure werden in einem Lösungsmittelgemisch aus 200 ml DCM und 1 ml DMF als Suspension vorgelegt. Man tropft langsam bei Raumtemperatur 19.04 g (150 mmol, 1.5 Äquivalente) Oxalylchlorid hinzu. Anschließend wird noch zwei Stunden bei Raumtemperatur und 30 min bei 30°C nachgerührt. Man dampft anschließend am Rotationsverdampfer ein und setzt das so entstandene Rohprodukt in der Folgestufe ein.
  • Beispiel 3A
  • 2-Iod-5-nitrobenzamid
    Figure 00260001
  • 5.0 g (17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A werden in 50 ml Dichlormethan suspendiert. 2.44 g, (20.5 mmol) Thionylchlorid werden hinzugegeben und die Lösung über Nacht (16 h) unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand zweimal mit Toluol verrührt und erneut einrotiert. Der Rückstand wird in 30 ml Dioxan suspendiert und langsam zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 25%igem Ammoniak in Wasser (50 ml) getropft. Nach der Zugabe des Säurechlorids wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 0°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und 30 Minuten weitergerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und in vacuo getrocknet. Man erhält 5.0 g (100% d .Th.) der Titelverbindung.
    HPLC (Methode 1): Rt = 3.21 min, λmax = 196 nm und 300 nm
    MS (DCI): m/z = 293 [M + H]+.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.19 (d, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.98–7.91 (m, 1H), 7.80 (s, 1H).
  • Beispiel 4A
  • 5-Amino-2-iodobenzamid
    Figure 00260002
  • Zu einer Lösung von 4.9 g (16.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A in 200 ml DMF werden 15.1 g (67 mmol) Zinn(II)chloriddihydrat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 50°C eine Stunde gerührt, dann wird das DMF in vacuo entfernt. Der Rückstand wird zwischen 1 l Essigsäureethylester und Wasser verteilt, die Phasen werden getrennt, und die organische Phase verworfen.
  • Die wässrige Phase wird mit 10%iger Natronlauge basisch gestellt, und erneut mit 500 ml Essigsäureethylester extrahiert. Das Produkt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, abgesaugt und in vacuo eingeengt. Man erhält 3.95 g (90% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt wird.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 0.92 min
    MS (ESI): m/z = 263 [M + H]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.39 (s, 2H), 6.37 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.64 (s, 1H).
  • Beispiel 5A
  • 2-Iod-5-[(2-phenylbutanoyl)amino]benzamid
    Figure 00270001
  • 1.04 g (1.87 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A werden in 10 ml Lösung aus Dichlormethan und Trifluoressigsäure (1:1) 5 h unter Rückfluss erhitzt. Man gibt vorsichtig 25 ml Wasser dazu, stellt pH 7 mit 1 N Natronlauge ein und extrahiert zweimal mit 30 ml Dichlormethan. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule chromatographisch gereinigt (Laufmittel Dichlormethan:Methanol 100:3) zu 0.769 g (98% d. Th.) Produkt.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.15 min.
    MS (DCI): m/z = 426.3 [M + H]+.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85 (t, 3H), 1.70 und 1.96–2.13 (mc und m, AB-Signal, 2H), 3. 5 5 (dd, 1H), 7.20–7.42 (m, 6H), 7.47 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7. 74 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 10.25 (s, 1H).
  • Beispiel 6A
  • Polymergebundenes 2-Iod-5-nitrobenzamid (Polymer 1)
  • Man versetzt 4.0 g (3.092 mmol) Fmoc-Rinkamid (0.77 mmol/g, Rapp Polymere) mit 20 ml eines 4:1-Gemischs aus DMF und Piperidin. Es wird 30 min bei RT geschüttelt. Das Polymer wird anschließend über eine Fritte abgesaugt, dreimal mit DMF und anschließend dreimal mit Methanol und DCM im Wechsel gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das derart entschützte Rinkamid-Polymer hat nun eine Beladung von 0.93 mmol/g.
  • Man suspendiert das entschützte Rinkamid-Polymer in 20 ml DCM und 2.00 g (1.55 mmol, 2 Äquivalente) DIEA und gibt anschließend 1.93 g (6.18 mmol, 2 Äquivalente) 2-Iod-5-nitrobenzoesäurechlorid (Beispiel 2A) hinzu. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Anschließend wird je dreimal mit DMF, Methanol und DCM gewaschen. Das so entstandene Polymer 1 wird im Vakuum getrocknet.
  • Ausführungsbeispiele
  • Beispiel 1
  • 2-(1-Benzothien-2-yl)-5-[(2-phenylbutanoyl)amino]benzamid
    Figure 00290001
  • Eine Lösung von 500 mg (1.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A, 262 mg (1.47 mmol) 1-Benzothien-2-ylboronsäure, 1.34 ml (2.70 mmol, 2M Lösung in Wasser) Natriumcarbonat und 42 mg (0.061 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid in 10 ml Dimethoxyethan werden 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Lösung wird zwischen 500 ml Essigsäureethylester und Wasser verteilt, und die wässrige Phase wird zweimal mit 200 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abgesaugt und eingeengt. Der Rückstand wird in Dimethylsulfoxid gelöst und mittels präparativer RP-HPLC mit Acetonitril und Wasser gereinigt. Man erhält 146 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.54 min
    MS (ESI): m/z = 415 [M + H]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.35 (s, 1H), 8.00–7.15 (m, 13H), 3.60 (m, 1H), 2.15–1.60 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
  • Durch präparative HPLC an chiraler Phase [DAD-Detektion; Säule: KBD 5326 (basierend auf Poly(N-methacryloyl-L-leucin-dicyclopropylmethylamid)), 250 mm × 30 mm; Eluent: Essigsäureethylester; Fluss: 40 ml/min; Ofen: 24°C; UV-Detektion: 254 nm] werden die Enantiomere getrennt.
  • Analytische HPLC [DAD-Detektion; Säule: KBD 5326 (basierend auf Poly(N-methacryloyl-L-leucin-dicyclopropylmethylamid)), 250 mm × 4.6 mm; Eluent: Essigsäureethylester; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 24°C; UV-Detektion: 270 nm] ergibt folgende Retentionszeiten für die Enantiomere:
  • (S)-Enantiomer 1-1:
    • Rt = 3.03 min.
  • (R)-Enantiomer 1-2:
    • Rt = 4.07 min.
  • Beispiel 2
  • 2-(6-Ethoxy-2-naphthyl)-5-[(2-phenylbutanoyl)amino]benzamid
    Figure 00300001
  • Zu 50 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A in 3 ml Dioxan werden 1.5 ml gesättigte wässrige Natriumcarbonatlösung, 40 mg (0.18 mmol) 6-Ethoxy-2-naphthalinboronsäure und 14 mg (0.01 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium gegeben. Man lässt über Nacht bei 80°C rühren, versetzt dann mit 50 ml Essigsäureethylester und extrahiert dreimal mit 50 ml Wasser. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 10:90 → 95:5). Man erhält 26 mg (44% d. Th.) Produkt.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.85 min.
    MS (DCI): m/z = 470.5 [M + NH4]+.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 (t, 3H), 1.41 (t, 3H), 1.72 und 2.00–2.18 (mc und m, AB-Signal, 2H), 3.58 (dd, 1H), 4.15 (q, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.19–7.44 (m, 8H), 7.16 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.70–7.85 (m, 5H), 10.30 (s, 1H).
  • Beispiel 3
  • 5-[(2-Phenylbutanoyl)amino]-2-(5-phenyl-2-thienyl)benzamid
    Figure 00310001
  • Zu 50 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A in 3 ml Dioxan werden 1.5 ml gesättigte wässrige Natriumcarbonatlösung, 37 mg (0.18 mmol) 5-Phenyl-2-thiophenboronsäure und 14 mg (0.01 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium gegeben. Man lässt über Nacht bei 80°C rühren, versetzt dann mit 50 ml Essigsäureethylester und extrahiert dreimal mit 50 ml Wasser. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 10:90 → 95:5). Man erhält 18 mg (30% d. Th.) Produkt.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.87 min.
    MS (DCI): m/z = 458.4 [M + NH4]+.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (t, 3H), 1.72 und 1.98–2.17 (mc und m, AB-Signal, 2H), 3.56 (dd, 1H), 7.17–7.52 (m, 12H), 7.61–7.72 (m, 4H), 7.86 (s, 1H), 10.34 (s, 1H).
  • Beispiel 4
  • 2-(1-Benzofuran-2-yl)-5-[(2-phenylbutanoyl)amino]benzamid
    Figure 00320001
  • 100 mg (93 μmol) entschütztes Rinkamid wird mit 54.5 mg (186 μmol) 2-Iod-5-nitrobenzoesäurechlorid zu Polymer 1 (Beispiel 6A) umgesetzt. Unter Verwendung der allgemeinen Arbeitsvorschriften A bis D wird anschließend mit 150.7 mg (930 μmol) 1-Benzofuran-2-ylboronsäure, 10.7 mg (9.3 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 84.6 mg (465 μmol) 2-Phenylbuttersäurechlorid und 120 mg (930 μmol) DIEA 11.9 mg (29.9 μmol; 32% d. Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.17 min
    MS (ESI pos): m/z = 399 [M + H]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (t, 3H), 1.72 und 2.01–2.14 (mc und m, AB-Signal, 2H), 3.59 (dd, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.21–7.43 (m, 7H), 7.53–7.59 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.71–7.84 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), l 0.38 (s, 1H).
  • Beispiel 5
  • 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5-[(2-phenylbutanoyl)amino]benzamid
    Figure 00320002
  • 250 mg (193 μmol) Fmoc-Rinkamid (0.77 mmol/g, Rapp Polymere) wird mit 112.8 mg (385 μmol) 2-Iod-5-nitrobenzoesäurechlorid zu Polymer 1 (Beispiel 6A) umgesetzt. Unter Verwendung der allgemeinen Arbeitsvorschriften A bis D wird anschließend mit 320.4 mg (1.93 mmol) 1,3-Benzodioxol-5-ylboronsäure, 22.3 mg (19.3 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 175.6 mg (965 μmol) 2-Phenylbuttersäurechlorid und 249 mg (1.93 mmol) DIEA 33.0 mg (82.1 μmol; 43% d. Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 2.28 min
    MS (ESI pos): m/z = 403 [M + H]+
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.90–6.80 (m, 11H), 6.00 (s, 2H), 5.50 (d, 2H), 3.40 (t, 1H), 2.40–1.70 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
  • Beispiel 6
  • 2-(1-Benzothien-3-yl)-5-[(2-phenylbutanoyl)amino]benzamid
    Figure 00330001
  • 250 mg (193 μmol) Fmoc-Rinkamid (0.77 mmol/g, Rapp Polymere) wird mit 112.8 mg (385 μmol) 2-Iod-5-nitrobenzoesäurechlorid zu Polymer 1 umgesetzt. Unter Verwendung der allgemeinen Arbeitsvorschriften A bis D wird anschließend mit 343.6 mg (1.93 mmol) 1-Benzothien-3-ylboronsäure, 22.3 mg (19.3 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 175.6 mg (965 μmol) 2-Phenylbuttersäurechlorid und 249 mg (1.93 mmol) DIEA 18.0 mg (43.5 μmol; 23% d. Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 2.50 min
    MS (ESI pos): m/z = 415 [M + H]+
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.10–7.20 (m, 13H), 5.35 (d, 2H), 3.45 (t, 1H), 2.40–1.60 (m, 2H), 0.95 (t, 3H).
  • Beispiel 7
  • 4-[(2-Phenylbutanoyl)amino]-1,1':4',1''-terphenyl-2-carboxamid
    Figure 00340001
  • 250 mg (193 μmol) Fmoc-Rinkamid (0.77 mmol/g, Rapp Polymere) wird mit 112.8 mg (385 μmol) 2-Iod-5-nitrobenzoesäurechlorid zu Polymer 1 umgesetzt. Unter Verwendung der allgemeinen Arbeitsvorschriften A bis D wird anschließend mit 382.1 mg (1.93 mmol) Biphenyl-4-ylboronsäure, 22.3 mg (19.3 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 175.6 mg (965 μmol) 2-Phenylbuttersäurechlorid und 249 mg (1.93 mmol) DIEA 36.3 mg (83.6 μmol; 43% d. Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 2.63 min
    MS (ESI pos): m/z = 435 [M + H]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70–7.20 (m, 17H), 3.60 (t, 1H), 2.20–1.60 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
  • Durch präparative HPLC an chiraler Phase [DAD-Detektion; Säule: KBD 5326 (basierend auf Poly(N-methacryloyl-L-leucin-dicyclopropylmethylamid)), 250 mm × 30 mm; Eluent: Essigsäureethylester; Fluss: 40 ml/min; Ofen: 24°C; UV-Detektion: 254 nm] werden die Enantiomere getrennt.
  • Analytische HPLC [DAD-Detektion; Säule: KBD 5326 (basierend auf Poly(N-methacryloyl-L-leucin-dicyclopropylmethylamid)), 250 mm × 4.6 mm; Eluent: Essigsäureethylester; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 24°C; UV-Detektion: 270 nm] ergibt folgende Retentionszeiten für die Enantiomere:
  • (S)-Enantiomer 7-1:
    • Rt = 7.67 min.
  • (R)-Enantiomer 7-2:
    • Rt = 5.59 min.
  • Beispiel 8
  • 3'-Fluor-4-[(2-phenylbutanoyl)amino]-1,1':4',1''-terphenyl-2-carboxamid
    Figure 00350001
  • 250 mg (193 μmol) Fmoc-Rinkamid (0.77 mmol/g, Rapp Polymere) wird mit 112.8 mg (385 μmol) 2-Iod-5-nitrobenzoesäurechlorid zu Polymer 1 umgesetzt. Unter Verwendung der allgemeinen Arbeitsvorschriften A bis D wird anschließend mit 416.9 mg (1.93 mmol) (2-Fluorbiphenyl-4-yl)boronsäure, 22.3 mg (19.3 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 175.6 mg (965 μmol) 2-Phenylbuttersäurechlorid und 249 mg (1.93 mmol) DIEA 10.0 mg (22.1 μmol; 11% d. Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 2.69 min
    MS (ESI pos): m/z = 453 [M + H]+
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.90–7.15 (m, 16H), 5.50 (d, 2H), 3.40 (t, 1H), 2.40–1.60 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
  • Beispiel 9
  • 2-(2-Naphthyl)-5-[(2-phenylbutanoyl)amino]benzamid
    Figure 00360001
  • 250 mg (193 μmol) Fmoc-Rinkamid (0.77 mmol/g, Rapp Polymere) wird mit 112.8 mg (385 μmol) 2-Iod-5-nitrobenzoesäurechlorid zu Polymer 1 umgesetzt. Unter Verwendung der allgemeinen Arbeitsvorschriften A bis D wird anschließend mit 332.0 mg (1.93 mmol) 2-Naphthylboronsäure, 22.3 mg (19.3 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 175.6 mg (965 μmol) 2-Phenylbuttersäurechlorid und 249 mg (1.93 mmol) DIEA 40.1 mg (98.3 μmol; 51% d. Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.54 min
    MS (ESI pos): m/z = 409 [M + H]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.30 (s, 1H), 8.00–7.20 (m, 15H), 3.60 (t, 1H), 2.20–1.60 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
  • Beispiel 10
  • 2-(1-Benzothien-2-yl)-5-[(2-phenylpropanoyl)amino]benzamid
    Figure 00360002
  • 100 mg (93 μmol) entschütztes Rinkamid wird mit 54.5 mg (186 μmol) 2-Iod-5-nitrobenzoesäurechlorid zu Polymer 1 (Beispiel 6A) umgesetzt. Unter Verwendung der allgemei nen Arbeitsvorschriften A bis D wird anschließend mit 165.5 mg (930 μmol) 1-Benzothien-2-ylboronsäure, 10.7 mg (9.3 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 78.1 mg (465 μmol) 2-Phenylpropansäurechlorid und 120 mg (930 μmol) DIEA 23.0 mg (57.4 μmol; 62% d. Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.16 min
    MS (ESI pos): m/z = 401 [M + H]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.42 (d, 3H), 3.87 (q, 1H), 7.22–7.28 (m, 1H), 7.31–7.43 (m, 6H), 7.45–7.56 (m, 3H), 7.70–7.77 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 10.32 (s, 1H).
  • Durch präparative HPLC an chiraler Phase [DAD-Detektion; Säule: KBD 5326 (basierend auf Poly(N-methacryloyl-L-leucin-dicyclopropylmethylamid)), 250 mm × 30 mm; Eluent: Essigsäureethylester; Fluss: 40 ml/min; Ofen: 24°C; UV-Detektion: 254 nm] werden die Enantiomere getrennt.
  • Analytische HPLC [DAD-Detektion; Säule: KBD 5326 (basierend auf Poly(N-methacryloyl-L-leucin-dicyclopropylmethylamid)), 250 mm × 4.6 mm; Eluent: Essigsäureethylester; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 24°C; UV-Detektion: 270 nm] ergibt folgende Retentionszeiten für die Enantiomere:
  • (S)-Enantiomer 10-1:
    • Rt = 3.94 min.
  • (R)-Enantiomer 10-2:
    • Rt = 5.95 min.
  • Beispiel 11
  • 2-(1-Benzofuran-2-yl)-5-[(2-phenylpropanoyl)amino]benzamid
    Figure 00370001
  • 100 mg (93 μmol) entschütztes Rinkamid wird mit 54.5 mg (186 μmol) 2-Iod-5-nitrobenzoesäurechlorid zu Polymer 1 (Beispiel 6A) umgesetzt. Unter Verwendung der allgemeinen Arbeitsvorschriften A bis D wird anschließend mit 150.6 mg (930 μmol) 1-Benzofuran-2-ylboronsäure, 10.7 mg (9.3 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 78.1 mg (465 μmol) 2-Phenylpropansäurechlorid und 120 mg (930 μmol) DIEA 11.2 mg (29.1 μmol; 31% d. Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 3): R, = 2.09 min
    MS (ESI pos): m/z = 385 [M + H]+
  • Beispiel 12
  • 2-(1-Benzothien-3-yl)-5-[(2-phenylpropanoyl)amino]benzamid
    Figure 00380001
  • 100 mg (93 μmol) entschütztes Rinkamid wird mit 54.5 mg (186 μmol) 2-Iod-5-nitrobenzoesäurechlorid zu Polymer 1 (Beispiel 6A) umgesetzt. Unter Verwendung der allgemeinen Arbeitsvorschriften A bis D wird anschließend mit 165.5 mg (930 μmol) 1-Benzothien-3-ylboronsäure, 10.7 mg (9.3 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 78.1 mg (465 μmol) 2-Phenylpropansäurechlorid und 120 mg (930 μmol) DIEA 17.2 mg (42.9 μmol; 46% d. Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.08 min
    MS (ESI pos): m/z = 401 [M + H]+
  • Beispiel 13
  • 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5-[(2-phenylpropanoyl)amino]benzamid
    Figure 00390001
  • 100 mg (93 μmol) entschütztes Rinkamid wird mit 54.5 mg (186 μmol) 2-Iod-5-nitrobenzoesäurechlorid zu Polymer 1 (Beispiel 6A) umgesetzt. Unter Verwendung der allgemeinen Arbeitsvorschriften A bis D wird anschließend mit 154.4 mg (930 μmol) 1,3-Benzodioxol-5-ylboronsäure, 10.7 mg (9.3 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0), 78.1 mg (465 μmol) 2-Phenylpropansäurechlorid und 120 mg (930 μmol) DIEA 1.9 mg (4.9 μmol; 5% d. Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.96 min
    MS (ESI pos): m/z = 389 [M + H]+
  • Beispiel 14
  • 4-[(2-Phenylpropanoyl)amino]-1,1':4',1''-terphenyl-2-carboxamid
    Figure 00390002
  • 100 mg (93 μmol) entschütztes Rinkamid wird mit 54.5 mg (186 μmol) 2-Iod-5-nitrobenzoesäurechlorid zu Polymer 1 (Beispiel 6A) umgesetzt. Unter Verwendung der allgemeinen Arbeitsvorschriften A bis D wird anschließend mit 184.1 mg (930 μmol) Biphenyl-4-ylboronsäure, 10.7 mg (9.3 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 78.1 mg (465 μmol) 2-Phenylpropansäurechlorid und 120 mg (930 μmol) DIEA 26.4 mg (62.8 μmol; 68% d. Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.20 min
    MS (ESI pos): m/z = 421 [M + H]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.43 (d, 3H), 3.87 (q, 1H), 5.76 (s, 2H), 7.22–7.38 (m, 1H), 7.31–7.43 (m, 7H), 7.44–7.50 (m, 4H), 7.56–7.77 (m, 7H), 10.26 (s, 1H).
  • Beispiel 15
  • 3'-Fluor-4-[(2-phenylpropanoyl)amino]-1,1':4',1''-terphenyl-2-carboxamid
    Figure 00400001
  • 100 mg (93 μmol) entschütztes Rinkamid wird mit 54.5 mg (186 μmol) 2-Iod-5-nitrobenzoesäurechlorid zu Polymer 1 (Beispiel 6A) umgesetzt. Unter Verwendung der allgemeinen Arbeitsvorschriften A bis D wird anschließend mit 201.0 mg (930 μmol) (2-Fluorbiphenyl-4-yl)boronsäure, 10.7 mg (9.3 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0), 78.1 mg (465 μmol) 2-Phenylpropansäurechlorid und 120 mg (930 μmol) DIEA 8.0 mg (18.2 μmol; 20% d. Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.20 min
    MS (ESI pos): m/z = 439 [M + H]+
  • Beispiel 16
  • 2-(1-Benzothien-2-yl)-5-[(2-benzylbutanoyl)amino]benzamid
    Figure 00410001
  • 100 mg (93 μmol) entschütztes Rinkamid wird mit 54.5 mg (186 μmol) 2-Iod-5-nitrobenzoesäurechlorid zu Polymer 1 (Beispiel 6A) umgesetzt. Unter Verwendung der allgemeinen Arbeitsvorschriften A bis D wird anschließend mit 165.5 mg (930 μmol) 1-Benzothien-2-ylboronsäure, 10.7 mg (9.3 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 91.1 mg (465 μmol) 2-Benzylbuttersäurechlorid und 120 mg (930 μmol) DIEA 12.1 mg (28.2 μmol; 30% d. Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.18 min
    MS (ESI pos): m/z = 429 [M + H]+
  • Beispiel 17
  • 2-(1-Benzothien-3-yl)-5-[(2-benzylbutanoyl)amino]benzamid
    Figure 00410002
  • 100 mg (93 μmol) entschütztes Rinkamid wird mit 54.5 mg (186 μmol) 2-Iod-5-nitrobenzoesäurechlorid zu Polymer 1 (Beispiel 6A) umgesetzt. Unter Verwendung der allgemeinen Arbeitsvorschriften A bis D wird anschließend mit 165.5 mg (930 μmol) 1-Benzothien-3-ylboronsäure, 10.7 mg (9.3 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 91.1 mg (465 μmol) 2-Benzylbuttersäurechlorid und 120 mg (930 μmol) DIEA 13.6 mg (31.7 μmol; 34% d. Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.17 min
    MS (ESI pos): m/z = 429 [M + H]+
  • Beispiel 18
  • 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5-[(2-benzylbutanoyl)amino]benzamid
    Figure 00420001
  • 100 mg (93 μmol) entschütztes Rinkamid wird mit 54.5 mg (186 μmol) 2-Iod-5-nitrobenzoesäurechlorid zu Polymer 1 (Beispiel 6A) umgesetzt. Unter Verwendung der allgemeinen Arbeitsvorschriften A bis D wird anschließend mit 154.4 mg (930 μmol) 1,3-Benzodioxol-5-ylboronsäure, 10.7 mg (9.3 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0), 91.1 mg (465 μmol) 2-Benzylbuttersäurechlorid und 120 mg (930 μmol) DIEA 14.9 mg (35.8 μmol; 38% d. Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.02 min
    MS (ESI pos): m/z = 417 [M + H]+
  • Beispiel 19
  • 4-[(2-Benzylbutanoyl)amino]-1,1':4',1''-terphenyl-2-carboxamid
    Figure 00430001
  • 100 mg (93 μmol) entschütztes Rinkamid wird mit 54.5 mg (186 μmol) 2-Iod-5-nitrobenzoesäurechlorid zu Polymer 1 (Beispiel 6A) umgesetzt. Unter Verwendung der allgemeinen Arbeitsvorschriften A bis D wird anschließend mit 184.1 mg (930 μmol) Biphenyl-4-ylboronsäure, 10.7 mg (9.3 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 91.1 mg (465 μmol) 2-Benzylbuttersäurechlorid und 120 mg (930 μmol) DIEA 4.8 mg (10.7 μmol; 12% d. Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.28 min
    MS (ESI pos): m/z = 449 [M + H]+
  • Beispiel 20
  • 4-[(2-Benzylbutanoyl)amino]-3'-fluor-1,1':4',1''-terphenyl-2-carboxamid
    Figure 00430002
  • 100 mg (93 μmol) entschütztes Rinkamid wird mit 54.5 mg (186 μmol) 2-Iod-5-nitrobenzoesäurechlorid zu Polymer 1 (Beispiel 6A) umgesetzt. Unter Verwendung der allgemeinen Arbeitsvorschriften A bis D wird anschließend mit 200.9 mg (930 μmol) (2-Fluorbiphenyl-4- yl)boronsäure, 10.7 mg (9.3 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0), 91.1 mg (465 μmol) 2-Benzylbuttersäurechlorid und 120 mg (930 μmol) DIEA das Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 5): Rt = 1.26 min
    MS (ESI pos): m/z = 467 [M + H]+
  • Beispiel 21
  • 2-(1-Benzothien-2-yl)-5-{[2-(4-chlorphenyl)-3-methylbutanoyl]amino}benzamid
    Figure 00440001
  • Die Herstellung erfolgt analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 4.62 min.
    MS (DCI): m/z = 463.1 [M + NH4]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.68 (d, 3H), 1.03 (d, 3H), 2.24–2.41 (m, 1H), 3.17 (d, 1H), 7.30–7.56 (m, 9H), 7.68–7.73 (m, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.88–7.98 (m, 2H), 10.41 (s, 1H).
  • Beispiel 22
  • 5-[(2-Benzylbutanoyl)amino]-2-chinolin-6-ylbenzamid
    Figure 00440002
  • 250 mg (193 μmol) Fmoc-Rinkamid (0.77 mmol/g, Rapp Polymere) wird mit 112.8 mg (385 μmol) 2-Iod-5-nitrobenzoesäurechlorid zu Polymer 1 umgesetzt. Unter Verwendung der allgemeinen Arbeitsvorschriften A bis D wird anschließend mit 333.9 mg (1.93 mmol) Chinolin-6-ylboronsäure, 22.3 mg (19.3 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 175.6 mg (965 μmol) 2-Phenylbuttersäurechlorid und 249 mg (1.93 mmol) DIEA 26.0 mg (64.0 μmol; 32% d. Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.85 min
    MS (ESI pos): m/z = 410 [M + H]+
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.70–7.00 (m, 14H), 6.10 (d, 2H), 3.50 (t, 1H), 2.30–1.80 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
  • Beispiel 23
  • 2-(7-Methoxy-2-naphthyl)-5-[(2-phenylbutanoyl)amino]benzamid
    Figure 00450001
  • 50 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden mit 37 mg (0.18 mmol) 6-Methoxynaphthalin-2-boronsäure analog zur Synthese von Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält 27 mg (44% d. Th.) Produkt.
    HPLC (Methode 7): Rt = 4.64 min
    MS (DCI pos): m/z = 456.3 [M + NH4]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (t, 3H), 1.73 und 2.03–2.16 (mc und m, AB-Signal, 2H), 3.59 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 7.17 (dd, 1H), 7.22–7.28 (m, 1H), 7.28–7.37 (m, 4H), 7.38–7.45 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.73–7.76 (m, 2H), 7.76–7.83 (m, 3H), 10.28 (s, 1H).
  • Beispiel 24
  • 2-(1-Naphthyl)-5-[(2-phenylbutanoyl)amino]benzamid
    Figure 00460001
  • 500 mg (386 μmol) Fmoc-Rinkamid (0.77 mmol/g, Rapp Polymere) wird mit 225.6 mg (770 μmol) 2-Iod-5-nitrobenzoesäurechlorid zu Polymer 1 umgesetzt. Unter Verwendung der allgemeinen Arbeitsvorschriften A bis D wird anschließend mit 664.0 mg (3.86 mmol) 1-Naphthylboronsäure, 44.6 mg (38.6 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 351.2 mg (1.93 mmol) 2-Phenylbuttersäurechlorid und 498 mg (3.86 mmol) DIEA 60.0 mg (147.1 μmol; 29% d. Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.52 min
    MS (ESI pos): m/z = 409 [M + H]+
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.20–7.20 (m, 14H), 5.20 (s, 2H), 3.45 (t, 1H), 2.40–1.80 (m, 2H), 0.95 (t, 3H).
  • B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
  • Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen kann in folgenden Assay-Systemen gezeigt werden:
  • Funktioneller Reporter Assay für das Hochdurchsatzscreening von IL8B Rezeptor Antagonisten
  • CHO Zellen mit mitochondrial lokalisiertem Aequorin werden stabil transfiziert mit dem humanen IL8B Rezeptor und dem G-alpha-16 Protein. Aktivierung des IL8B Rezeptors mit IL8 oder eines endogenen P2Y Rezeptors mit ATP führt zu einer Ca2+ Freisetzung. Dieser intrazelluläre Ca2+ Transient kann mit mitochondrial lokalisiertem Aequorin biolumineszent detektiert werden. IL8 induzierte Ca2+ Transienten werden durch IL8B Rezeptor Antagonisten inhibiert. Substanzen, die auch ATP-induzierte Ca2+ Transienten inhibieren sind unspezifisch.
  • 2000 Zellen in 25μl Komplettmedium mit 10% FCS pro Loch einer 384er Multititerplatte werden 24h bei 37°C und 5% CO2 inkubiert. Nach dem Entfernen des Mediums werden 30μl einer 11.8μM Coelenterazin-Lösung in 2mM Ca-Tyrode zugegeben und die Zellen weitere 4 Stunden bei 37°C in 5% CO2 inkubiert. 10μl Testsubstanz in 2mM Ca-Tyrode/0.1% BSA werden zugegeben und die Zellen 5 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Der IL8B Rezeptor wird durch die Zugabe von 25μl einer 0.78–2.6nM IL8-Lösung in 2mM Ca-Tyrode/0.1% BSA aktiviert oder der endogene P2Y Rezeptor wird durch die Zugabe von 25μl einer 7.8–26μM ATP-Lösung in 2mM Ca-Tyrode aktiviert. Die Biolumineszenz wird zeitgleich aufgezeichnet. IC50 Werte werden unter Verwendung des Marquardt-Levenberg-Fit aus Dosis-Wirkungskurven berechnet (Tabelle A). Tabelle A:
    Figure 00470001
  • IL-8 induzierter ROS (reactive oxygen species) Assay mit primären humanen PMNL's
  • Humane PMNL's werden aus Frischblut freiwilliger Spender isoliert (gemäss Beschreibung in Current Protocols in Immunology, Vol. I, Suppl. I, Unit 7.23.1). Die isolierten Zellen werden vor ihrem Einsatz in DMEM (Dulbecco's minimal essential medium) bei 4–8 °C gelagert.
  • Testsubstanzen, Luminol (50 μM), Horse Radish Peroxidase (HRP; 1 U/ml) und rekombinantes humanes IL-8 (10–50 nM) werden mit der PMN Zellsuspension inkubiert und die emmittierte Lumineszenz als RLU's (relative light units) im Luminometer unverzüglich gemessen. Diese gilt als Mass für die IL-8 induzierte ROS Generierung. Die Fläche unter der entsprechenden Kurve wird herangezogen, um die inhibitorische Aktivität und die halb-maximale inhibitorische Konzentration der getesteten Substanzen zu bestimmen.
  • IL8 Bindungsaffinität
  • Zellkultur: CHO Zellen, die mit dem humanen IL8 Rezeptor B transfiziert worden sind, werden in DMEM Medium mit 10% FCS, Penicillin (100 units/ml), Streptomycin (100 μg/ml) und 0.4 mg/ml G418 kultiviert.
  • Membranpräparation: Zellen werden subkonfluent mit Trypsin geerntet und bei 500 × g für 5 min abzentrifugiert. Das Zellpellet wird mit PBS gewaschen und danach in eiskaltem Assaypuffer aufgenommen (54 mM Tris-HCl, 10 mM EDTA, 10 mM MgCl2, pH 7.4 einschliesslich einmal Protease inhibitor Cocktail (#1873580, Roche)). Anschliessend werden die Zellen mit einem Polytron 30 Sekunden auf Eis homogenisiert und für 10 min bei 500 × g bei 4 °C abzentrifugiert, um die Zellkerne zu entfernen. Der Überstand wird dann bei 100000 × g zentrifugiert (30 min, 4°C) und das Membranpellet in Assaypuffer resuspendiert. Die Membranpräparation wird bei –80°C eingefroren und der Proteingehalt mittels des BCA Tests (Pierce) bestimmt.
  • Rezeptorbindung: Rezeptormembranen (1 μg) werden mit 0.2 nM 125I markiertem IL8 (Amersham) für 2h in Assaypuffer bei Raumtemperatur in An- und Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert. Rezeptorgebundenes IL8 wird durch Zugabe von WGA SPA Beads (Amersham) in einem Wallac Scintillationszähler gemessen.
  • IL-8 Peritonitis Modell (in vivo Assay)
  • Gemessen wird die IL-8 induzierte Migration von neutrophilen Granulozyten aus dem Blut in das Peritoneum der Maus. Hierzu werden weibliche BALB/c Mäuse (n = 6 – 8) mit humanem rekombinantem IL-8 [10ug/kg, 25ml/kg] i.p. injiziert. Zwei Stunden später werden die Tiere abgetötet und die Bauchhöhle zur Gewinnung der eingewanderten Zellen ausgespült. Eingewanderte neutrophile Granulozyten werden mit fluoreszenzmarkierten Antikörpern, die an das Zelloberflächenantigen Ly-6G binden, markiert und mittels FACS quantifiziert.
  • Substanzen werden 30 min (p.o.) [10ml/kg] oder 10 min (i.v.) [5ml/kg] vor der IL-8 Stimulation appliziert. Der prozentuale Anteil der Neutrophilen an der Gesamtzellzahl wird für die Placebo behandelte unstimulierte Kontrollgruppe, die IL-8-stimulierte Kontrollgruppe sowie für die substanzbehandelten Tiere ermittelt. Die durch Substanzgabe hervorgerufene prozentuale Hemmung sowie die Signifikanz (t-test) der IL-8 induzierten Neutrophilenmigration berechnet sich relativ zu den IL-8 behandelten Kontrolltieren.
  • Atherosklerose Modell in Mäusen (in vivo Assay)
  • Zur Bestimmung der anti-atherosklerotischen Wirkung von IL-8 Rezeptor Antagonisten werden in der Forschung allgemein anerkannte Tiermodelle verwendet, wie die ApoE knockout Maus (Reddick, R.L., et al., Arterioscler. Thromb. 1994, 14, 141–147) oder die LDL-Rezeptor knockout Maus (Ishibashi, S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 91, 4431–4435). In allen Modellen wird entweder in Kurzzeituntersuchungen (1–2 Monate) die anti-atherosklerotische Wirkung durch eine veränderte Genexpression von relevanten Markergenen in Atherosklerose-anfälligem Gewebe indirekt bestimmt, oder in Langzeitunterversuchungen (3–6 Monate) die Entstehung von atherosklerotischen Plaques mit Hilfe von histologischen Techniken direkt bestimmt.
  • HF Modell in der Ratte (in vivo Assay)
  • Männliche Wistar Ratten (300 g; Harlan/Winkelmann) werden mit 5% Isofluran narkotisiert, intubiert und unter 2% Isofluran, Sauerstoff, Lachgas mit einer Beatmungspumpe (ugo basile 7025 rodent; 7 ml/Hub; 50 Hübe pro min) beatmet. Der Brustkorb wird eröffnet und am Herzen wird die LAD (linke absteigende Koronararterie) mit einem Faden (PROLENE 1 metric 5-0 ETHICONIH) unterstochen und abgebunden. Das Tier wird wieder zugenäht, wundversorgt und die Narkose beendet. Die orale Behandlung mit IL-8 Rezeptor Antagonisten beginnt 1–2 Tage nach der Okklusion der LAD.
  • Über mehrere Wochen oder Monate werden in regelmäßigen Abständen EKG und echokardiographische Untersuchungen gemacht, um die Entwicklung einer Herzinsuffizienz, mit und ohne II-8 Rezeptor Antagonisten, in den Ratten zu analysieren. Blutproben werden regelmäßig abgenommen, um Biomarker (z. B. BNP), die ein klinisch anerkanntes Maß für die Entwicklung von Herzinsiffizienz sind, zu bestimmen. Am Ende des Versuchs wird bei den Tieren unter Isoflurannarkose (2% Isofluran, Sauerstoff, Lachgas) die Kontraktilität des Herzen mit einem Millar Druckkatheter in vivo bestimmt, die Herzen entnommen und histologisch charakterisiert.
  • Weitere HF in vivo Assay-Systeme sind aus der Literatur bekannt: Braun A. et al., Circ. Res., 90, 270–6 (2002); Wang Q.-D. et al., J. Pharmacol. Toxicol. Methods, 50, 163–74 (2004); Monnet E. et al., Ann. Thorac. Surg., 79, 1445–53 (2005); Caligiuriet G. et al, Proc.Natl.Acad.Sci., 96, 6920–4 (1999).
  • C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
  • Tablette:
  • Zusammensetzung:
  • 100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
  • Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
  • Herstellung:
  • Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).
  • Orale Suspension:
  • Zusammensetzung:
  • 1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.
  • Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
  • Herstellung:
  • Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 611 gerührt.
  • Intravenös applizierbare Lösung:
  • Zusammensetzung:
  • 1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.
  • Herstellung:
  • Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0.22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims (12)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00520001
    in welcher Y für eine Bindung oder Methandiyl steht, R1 für Biphenyl-4-yl steht, wobei in Biphenyl-4-yl l bis 3 Kohlenstoffatome durch Stickstoff ersetzt sein können, oder für 1,3-Benzodioxol-5-yl oder 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl steht, oder für eine Gruppe der Formel
    Figure 00520002
    steht, wobei X für N, O oder S steht, * die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist, und der Phenylring über die 4 oder 5 Position gebunden ist, wenn der Fünfring über die 2-Position an das Kohlenstoffatom gebunden ist, oder der Phenylring über die 5 Position gebunden ist, wenn der Fünfring über die 3-Position an das Kohlenstoffatom gebunden ist, oder Naphth-1-yl oder Naphth-2-yl steht, wobei in Naphth-1-yl und Naphth-2-yl 1 Kohlenstoffatom durch Stickstoff ersetzt sein kann, oder für eine Gruppe der Formel
    Figure 00530001
    steht, wobei W für C oder N steht, V für N, O oder S steht, * die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist, und die Gruppe über die 2, 3, 5 oder 6 Position an das Kohlenstoffatom gebunden ist, oder für eine Gruppe der Formel
    Figure 00530002
    steht, wobei U für N, O oder S steht, * die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist, und die Gruppe über die 2, 3, 5 oder 6 Position an das Kohlenstoffatom gebunden ist, wobei die Reste R1 substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyl und C1-C6-Alkylcarbonylamino, R2 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht, R3 für C3-C7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiertes C1-C4-Alkyl steht, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C3-C7-Cycloalkyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, C6-C10-Aryl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyl oder C1-C6-Alkylcarbonylamino steht, worin Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyl und C1-C6-Alkylcarbonylamino, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y für eine Bindung oder Methandiyl steht, R1 für Biphenyl-4-yl, 1,3-Benzodioxol-5-yl, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl, 5-Phenyl-thien-2-yl, 5-Phenyl-furan-2-yl, Naphth-1-yl, Naphth-2-yl, Chinolin-6-yl, 1-Benzothien-2-yl, 1-Benzothien-3-yl, 1-Benzothien-5-yl, 1-Benzothien-6-yl, 1-Benzofuran-2-yl oder 1-Benzofuran-3-yl steht, wobei Biphenyl-4-yl, 1,3-Benzodioxol-5-yl, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl, 5-Phenyl-thien-2-yl, 5-Phenyl-furan-2-yl, Naphth-1-yl, Naphth-2-yl, Chinolin-6-yl, 1-Benzothien-2-yl, 1-Benzothien-3-yl, 1-Benzothien-5-yl, 1-Benzothien-6-yl, 1-Benzofuran-2-yl und 1-Benzofuran-3-yl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyl und C1-C6-Alkylcarbonylamino, R2 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, R3 für C3-C7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiertes C1-C4-Alkyl steht, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C3-C7-Cycloalkyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, C6-C10-Aryl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyl oder C1-C6-Alkylcarbonylamino steht, worin Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyl und C1-C6-Alkylcarbonylamino.
  3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Y für eine Bindung oder Methandiyl steht, R1 für Biphenyl-4-yl, 1,3-Benzodioxol-5-yl, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl, 5-Phenyl-thien-2-yl, 5-Phenyl-furan-2-yl, Naphth-1-yl, Naphth-2-yl, Chinolin-6-yl, 1-Benzothien-2-yl, 1-Benzothien-3-yl, 1-Benzothien-5-yl, 1-Benzothien-6-yl, 1-Benzofuran-2-yl oder 1-Benzofuran-3-yl steht, wobei Biphenyl-4-yl, 1,3-Benzodioxol-5-yl, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl, 5-Phenyl-thien-2-yl, 5-Phenyl-furan-2-yl, Naphth-1-yl, Naphth-2-yl, Chinolin-6-yl, 1-Benzothien-2-yl, 1-Benzothien-3-yl, 1-Benzothien-5-yl; 1-Benzothien-6-yl, 1-Benzofuran-2-yl und 1-Benzofuran-3-yl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyl und C1-C6-Alkylcarbonylamino, R2 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, R3 für C3-C7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiertes C1-C4-Alkyl steht, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyl oder C1-C6-Alkylcarbonylamino steht, worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyl und C1-C6-Alkylcarbonylamino.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass Y für eine Bindung oder Methandiyl steht, R1 für Biphenyl-4-yl, 5-Phenyl-thien-2-yl, Naphth-2-yl, Chinolin-6-yl, 1-Benzothien-2-yl oder 1-Benzofuran-2-yl, wobei Biphenyl-4-yl und Naphth-2-yl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methoxy und Ethoxy, R2 für Wasserstoff steht, R3 für Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen.
  5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass [A] eine Verbindung der Formel
    Figure 00570001
    in welcher Y, R2, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00570002
    in welcher R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder [B] eine Verbindung der Formel
    Figure 00580001
    in welcher R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00580002
    in welcher Y, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und X1 für Halogen, bevorzugt Iod oder Brom, oder Hydroxy steht, umgesetzt wird.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  7. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit mindestens einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
  8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels.
  9. Arzneimittel nach Anspruch 7 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von inflammatorischen Erkrankungen.
  10. Verfahren zur Bekämpfung von Arteriosklerose in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines Arzneimittels nach Anspruch 7 oder 9.
  11. Interleukin-8 Rezeptor Antagonisten zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz.
  12. Verwendung eines Interleukin-8 Rezeptor Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz.
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