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WO2014129477A1 - 単環ピリジン誘導体 - Google Patents

単環ピリジン誘導体 Download PDF

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WO2014129477A1
WO2014129477A1 PCT/JP2014/053819 JP2014053819W WO2014129477A1 WO 2014129477 A1 WO2014129477 A1 WO 2014129477A1 JP 2014053819 W JP2014053819 W JP 2014053819W WO 2014129477 A1 WO2014129477 A1 WO 2014129477A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
compound
mmol
ethyl acetate
pharmaceutically acceptable
Prior art date
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Ceased
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PCT/JP2014/053819
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English (en)
French (fr)
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勢津雄 船坂
聡美 岡田
圭悟 田中
聰 永尾
大橋　功
義伸 山根
祐介 中谷
夕輝 唐牛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai R&D Management Co Ltd
Original Assignee
Eisai R&D Management Co Ltd
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Priority to SM20170288T priority patent/SMT201700288T1/it
Priority to MX2015010698A priority patent/MX361870B/es
Priority to JP2014526292A priority patent/JP5600229B1/ja
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Priority to DK14754294.8T priority patent/DK2960238T3/en
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    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a monocyclic pyridine derivative having an FGFR inhibitory action or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutical use thereof.
  • FGF fibroblast growth factor
  • FGFR FGF receptors
  • FGFR FGF receptors
  • FGFR is composed of three types: an extracellular domain, a transmembrane domain, and an intracellular tyrosine kinase domain. FGF binds to the FGFR extracellular domain to form a receptor dimer.
  • MAPK mitogen-activated protein kinase
  • ERK extracellular signal-regulated kinase
  • PI3K phosphatidylinositol 3-kinase
  • FGF / FGFR signal abnormality is induced by FGF production enhancement, FGFR gene amplification, FGFR overexpression, FGFR fusion protein formation, FGFR mutation, etc. It has been reported that various cancers such as endometrial cancer and prostate cancer are caused (Non-patent Document 1).
  • Non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, ovarian cancer, sarcoma, colon cancer, melanoma, glioblastoma, astrocytoma, or head and neck cancer as a cancer with FGF / FGFR signal abnormality (Non-patent Document 2) 3), thyroid cancer (Non-patent document 4), pancreatic cancer (Non-patent documents 5 and 6), liver cancer (Non-patent document 7), skin cancer (Non-patent document 8), renal cancer (Non-patent document 9) And squamous cell carcinoma of the lung (Non-Patent Documents 10, 11, and 12) have been reported.
  • FGF / FGFR signal is a major angiogenesis signal along with VEGF (vascular endothelial growth factor) / KDR (kinase-insert domain-containing receptor) signal, and also cancer stromal cells (fibroblasts).
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • KDR kinase-insert domain-containing receptor
  • an FGFR inhibitor targeting FGF / FGFR signal is expected as an antitumor agent based on a suppressive action on the abnormal signal or angiogenic signal in cancer with abnormal FGF / FGFR signal.
  • selective FGFR inhibitors that are considered to be less susceptible to other signal confronting effects, such as FGFR1, FGFR2 and FGFR3, which are clearly different in structure from the compounds of the present invention.
  • Patent Document 3 discloses a pyrimidine derivative, but does not disclose an inhibitory action on signal abnormality of FGF / FGFR signal.
  • Patent Document 4 discloses a pyridine derivative or a pyrimidine derivative that suppresses angiogenesis induced by VEGF and FGF. However, these documents do not disclose the compounds according to the present invention.
  • the object of the present invention is to provide a new compound having an FGFR inhibitory action or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing them under these circumstances.
  • the present inventors have synthesized a novel monocyclic pyridine derivative (hereinafter referred to as the present compound (IA)) represented by the following formula (IA).
  • the inventors have succeeded and found that these compounds have FGFR1 inhibitory action, FGFR2 inhibitory action and FGFR3 inhibitory action, and completed the present invention.
  • the compound (IA) of the present invention has an action of selectively suppressing the FGF / FGFR signal with respect to the VEGF / KDR signal, particularly a selective FGFR1, FGFR2 or FGFR3 inhibitory action.
  • a compound represented by formula (IA) or a pharmaceutically acceptable salt thereof where n represents 0-2; A represents a C 6-10 arylene group or a C 3-5 heteroarylene group; G represents a single bond, an oxygen atom or —CH 2 —; E represents a C 3-5 nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group; R 1 represents a cyano group, a mono-C 1-6 alkylamino group, a di-C 1-6 alkylamino group, a C 2-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, 1 to 3 C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 halogen atom or 1 hydroxyl group, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, or 1-3 Represents a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkoxy group optionally substituted by one halogen atom
  • R 3 represents a hydrogen atom, an oxo group, a C 1-6 alkyl group that may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, or a C 1-6 alkoxy group that may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • R 4 represents a C 1-6 alkyl group.
  • E is an azetidine ring and R 2 or R 3 is present on the nitrogen atom of the azetidine ring, the R 2 or R 3 is not a hydrogen atom.
  • Group S is a group consisting of a hydroxyl group, a mono-C 1-6 alkylamino group, a di-C 1-6 alkylamino group, a C 1-6 alkoxy group and a C 3-5 nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group Represents.
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group that may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, or a hydroxy C 1-6 that may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • R 3 represents a hydrogen atom, an oxo group, a C 1-6 alkyl group that may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, or a C 1-6 alkoxy group that may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group that may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, or a hydroxy C 1-6 that may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, or a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • R 1 is a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkoxy group;
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group or a hydroxy C 2-6 alkyl group;
  • R 14 5-((2- (4- (1-ethylpiperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -6-methoxy-N-methyl-1H-indole-1 represented by the following structural formula -Carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, [15] 6- (2-methoxyethoxy) -N-methyl-5-((2- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy)- 1H-indole-1-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, [16] 5-((2- (4- (1- (2-hydroxyethyl
  • a method of treating endometrial cancer [22] [1] A therapeutic agent for non-small cell lung cancer comprising the compound according to any one of [1] to [18] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, [23] A therapeutic agent for squamous cell carcinoma of the lung comprising the compound according to any one of [1] to [18] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, [24] FGFR inhibitors for the treatment of non-small cell lung cancer, comprising as an active ingredient the compound according to any one of [1] to [18] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, [25] The compound according to any one of [1] to [18] or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a therapeutic agent for gastric cancer, non-small cell lung cancer, bladder cancer or endometrial cancer salt, [26] The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [18] for the manufacture of a therapeutic agent for gastric cancer, non-small cell lung cancer, bladder cancer or endometrial
  • the compound (IA) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has FGFR1, FGFR2 and FGFR3 inhibitory activity as shown in activity data in pharmacological test examples described later. Furthermore, the compound (IA) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a selective FGFR1, FGFR2 or FGFR3 inhibitory action as compared with the KDR or HUVEC inhibitory action. Therefore, the compound (IA) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has applicability as a therapeutic agent for non-small cell lung cancer, bladder cancer or endometrial cancer including gastric cancer, squamous cell carcinoma of the lung. ing.
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience, but the present invention includes all geometrical isomers that can occur in the structure of the compound, optical isomers based on asymmetric carbon, stereo It includes isomers such as isomers, rotational isomers, tautomers, and isomer mixtures, and is not limited to the description of formulas for convenience, and may be either one isomer or a mixture. Therefore, the compound of the present invention may have an asymmetric carbon atom in the molecule, and an optically active substance and a racemate may exist. However, the present invention is not limited and includes both. However, it is understood that some of the isomers, racemates, and isomer mixtures may be more active than others.
  • Crystalline bodies are also included, and the compounds of the present invention include anhydrides and solvates such as hydrates.
  • the present invention also includes an isotope-labeled compound of the compound (IA) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • This is the same as the compound represented by formula (IA) except that one or more atoms are replaced by atoms having an atomic mass or mass number different from those normally found in nature. It is.
  • Isotopes that can be incorporated into the compounds of the present invention are, for example, isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine, iodine, bromine and chlorine, 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 18 F, 35 S, 123 I, 125 I and the like.
  • Isotopically labeled compounds for example, compounds incorporating radioactive isotopes such as 3 H and / or 14 C, are useful in pharmaceutical and / or substrate tissue distribution assays. 3 H and 14 C are considered useful because of their ease of preparation and detection.
  • the isotopes 11 C and 18 F are considered useful in PET (positron emission tomography), and the isotope 125 I is considered useful in SPECT (single-photon emission computed tomography) and can be useful in brain imaging There is sex. Substitution with heavier isotopes such as 2 H results in certain therapeutic benefits such as increased in vivo half-life due to higher metabolic stability or reduced dosage requirements, and therefore under certain circumstances It is considered useful.
  • Isotope-labeled compounds are uniformly obtained by performing the procedures disclosed in the following schemes and / or examples, using readily available isotope-labeled reagents in place of non-isotopically labeled reagents. Can be prepared.
  • the compound (IA) of the present invention can be used as a chemical probe for capturing a target protein of a physiologically active low molecular compound. That is, the compound of the present invention is different from the structural part essential for the expression of the activity of the compound in a portion different from J. Mass Spectrum. Soc. Jpn. Vol. 51, no. 5. It can be converted into affinity chromatography, photoaffinity probe, etc. by introducing a labeling group, a linker, etc. by the method described in 2003, p492-498 or WO2007 / 139149.
  • Examples of the labeling group and linker used for the chemical probe include groups shown in the following groups (1) to (5).
  • Photoaffinity labeling groups for example, benzoyl group, benzophenone group, azide group, carbonyl azide group, diaziridine group, enone group, diazo group, nitro group, etc.
  • chemical affinity groups for example, alpha carbon atom is halogen
  • a protein labeled group such as a ketone group substituted with an atom, a carbamoyl group, an ester group, an alkylthio group, a Michael acceptor such as an ⁇ , ⁇ -unsaturated ketone, an ester, an oxirane group, and the like;
  • (2) -SS-, -O-Si-O-, cleavable linkers such as monosaccharides (glucose group, galactose group, etc.), disaccharides (lactose etc.), and oligopeptides cleavable
  • a probe prepared by introducing a labeling group selected from the group consisting of the above (1) to (5) into the compound of the present invention according to the method described in the above literature, etc. is a new drug discovery target. It can be used as a chemical probe for identifying a labeled protein useful for searching and the like.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • heteroatom means a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom.
  • C 1-6 alkyl group used in the present specification is a monovalent group derived by removing an arbitrary hydrogen atom from an aliphatic hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms.
  • any 1 to 3 hydrogen atoms are halogen atoms of the C 1-6 alkyl group Means a group which may be substituted with The position substituted with a halogen atom is not particularly limited, and specifically, for example, a monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2,2-difluoroethyl group, 2,2 , 2-trifluoroethyl group, monochloromethyl group, dichloromethyl group, trichloromethyl group, 2-chloroethyl group, 2,2-dichloroethyl group, 2,2,2-trichloroethyl group, 3-fluoropropyl, etc.
  • Specific examples of the halogen atom to be substituted include a fluorine atom and a chlorine atom, and a fluorine atom, and a fluorine atom, and a fluorine atom, and a flu
  • C 2-6 alkyl group is a monovalent group derived by removing any one hydrogen atom from an aliphatic hydrocarbon having 2 to 6 carbon atoms.
  • ethyl group n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, etc., preferably ethyl group.
  • any 1 to 3 hydrogen atoms are halogen atoms of the C 2-6 alkyl group
  • Means a group which may be substituted with The position substituted with a halogen atom is not particularly limited, but specifically, for example, 2-fluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 2-chloroethyl group, 2 , 2-dichloroethyl group, 2,2,2-trichloroethyl group, 3-fluoropropyl and the like.
  • Specific examples of the halogen atom to be substituted include a fluorine atom and a chlorine atom, and a fluorine atom is more preferable.
  • the “hydroxy C 1-6 alkyl group” means a group in which any one hydrogen atom of the C 1-6 alkyl group is substituted with a hydroxyl group.
  • the position substituted with a hydroxyl group is not particularly limited, and specific examples include hydroxymethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1-hydroxyethyl group, 3-hydroxypropyl group, 2-hydroxypropyl group, 1-hydroxypropyl. Group, 2-hydroxy-2,2-dimethylethyl group and the like.
  • a 2-hydroxyethyl group, a 2-hydroxypropyl group, and a 2-hydroxy-2,2-dimethylethyl group are preferable.
  • hydroxy C 2-6 alkyl group means a monovalent group derived by removing any one hydrogen atom from an aliphatic hydrocarbon having 2 to 6 carbon atoms. It means a group in which any one hydrogen atom of 2 to 6 linear or branched alkyl groups is substituted with a hydroxyl group.
  • the position substituted with a hydroxyl group is not particularly limited, specifically, for example, a 2-hydroxyethyl group, a 1-hydroxyethyl group, a 3-hydroxypropyl group, a 2-hydroxypropyl group, a 1-hydroxypropyl group, a 2-hydroxypropyl group, A hydroxy-2,2-dimethylethyl group and the like.
  • a 2-hydroxyethyl group, a 2-hydroxypropyl group, and a 2-hydroxy-2,2-dimethylethyl group are preferable.
  • the "one to three optionally hydroxy C 1-6 alkyl group optionally substituted by a halogen atom” as used herein, is any 1 to 3 hydrogen atoms of the hydroxy C 1-6 alkyl group This means a group that may be substituted with a halogen atom.
  • the position substituted with the halogen atom is not particularly limited. Specific examples of the halogen atom to be substituted include a fluorine atom and a chlorine atom, and a fluorine atom is more preferable.
  • C 1-6 alkoxy group means a group in which an oxygen atom is bonded to the terminal of the above-defined “C 1-6 alkyl group”.
  • C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms means that any 1 to 3 hydrogen atoms of the C 1-6 alkoxy group are halogen atoms.
  • Means a group substituted by The position substituted with a halogen atom is not particularly limited.
  • monofluoromethoxy group difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, 2-fluoroethoxy group, 2,2-difluoroethoxy group, 2,2 , 2-trifluoroethoxy group, monochloromethoxy group, dichloromethoxy group, trichloromethoxy group, 2-chloroethoxy group, 2,2-dichloroethoxy group, 2,2,2-trichloroethoxy group, 3-fluoropropoxy group, etc. It is.
  • C 1-6 alkoxy group optionally substituted with one hydroxyl group means that any one hydrogen atom of the C 1-6 alkoxy group may be substituted with a hydroxyl group.
  • the position substituted with a hydroxyl group is not particularly limited, and specific examples include 2-hydroxyethoxy group, 2-hydroxypropoxy group, 3-hydroxypropoxy group and the like. A 2-hydroxyethoxy group is preferable.
  • C 1-6 alkoxy C 1-6 alkoxy group as used herein, the definitions any one hydrogen atom in the "C 1-6 alkoxy group” is the above-defined "C 1 -6 alkoxy group ", specifically, for example, methoxymethoxy group, ethoxymethoxy group, n-propoxymethoxy group, 2-methoxyethoxy group, 2-ethoxyethoxy group, 3-methoxypropoxy group Groups and the like. 2-methoxyethoxy group, 2-ethoxyethoxy group, and 3-methoxypropoxy group are preferable.
  • C 1-6 alkoxy C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms refers to any of the above C 1-6 alkoxy C 1-6 alkoxy groups It means a group in which 1 to 3 hydrogen atoms may be substituted with a halogen atom.
  • the position substituted with a halogen atom is not particularly limited, specifically, for example, monofluoromethoxymethoxy group, difluoromethoxymethoxy group, monofluoroethoxymethoxy group, difluoroethoxymethoxy group, monofluoromethoxyethoxy group, trifluoromethoxy
  • ethoxy group, a difluoromethoxyethoxy group, a monofluoroethoxyethoxy group, a difluoroethoxyethoxy group, etc. are mentioned.
  • C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group as used herein, the definitions any one hydrogen atom in the "C 1-6 alkyl group” is the above-defined "C 1 Means a group substituted by “ -6 alkoxy group”, specifically, for example, methoxymethyl group, ethoxymethyl group, n-propoxymethyl group, 2-methoxyethyl group, 2-ethoxyethyl group, 3-methoxypropyl Groups and the like. A methoxymethyl group is preferable.
  • C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms refers to any of the above C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl groups It means a group in which 1 to 3 hydrogen atoms may be substituted with a halogen atom.
  • the position substituted with a halogen atom is not particularly limited, specifically, for example, monofluoromethoxymethyl group, difluoromethoxymethyl group, monofluoroethoxymethyl group, difluoroethoxymethyl group, monofluoromethoxyethyl group, trifluoromethoxy
  • monofluoromethoxymethyl group difluoromethoxymethyl group, monofluoroethoxymethyl group, difluoroethoxymethyl group, monofluoromethoxyethyl group, trifluoromethoxy
  • Examples include an ethyl group, a difluoromethoxyethyl group, a monofluoroethoxyethyl group, and a difluoroethoxyethyl group.
  • “mono-C 1-6 alkylamino group” means a group in which one hydrogen atom in an amino group is substituted with the above-defined “C 1-6 alkyl group”. Specifically, for example, methylamino group, ethylamino group, n-propylamino group, isopropylamino group, n-butylamino group, isobutylamino group, sec-butylamino group, tert-butylamino group, n-pentyl Amino group, isopentylamino group, sec-pentylamino group, neopentylamino group, 1-methylbutylamino group, 2-methylbutylamino group, 1,1-dimethylpropylamino group, 1,2-dimethylpropylamino group N-hexylamino group, isohexylamino group, 1-methylpentylamino group, 2-methylpentylamino group, 3-
  • the “di-C 1-6 alkylamino group” refers to a “C 1-6 alkyl group” as defined above, wherein two hydrogen atoms in the amino group are the same or different.
  • Means a substituted group specifically, for example, N, N-dimethylamino group, N, N-diethylamino group, N, N-di-n-propylamino group, N, N-di-isopropylamino group N, N-di-n-butylamino group, N, N-di-isobutylamino group, N, N-di-sec-butylamino group, N, N-di-tert-butylamino group, N-ethyl -N-methylamino group, Nn-propyl-N-methylamino group, N-isopropyl-N-methylamino group, Nn-butyl-N-methylamino group, N-isobut
  • C 2-6 acyl group means a group consisting of an atomic group obtained by removing an OH group from a carboxyl group of an aliphatic carboxylic acid having 2 to 6 carbon atoms.
  • An acetyl group, a propionyl group, a butyroyl group, etc. are mentioned.
  • oxo group means a substituent in which an oxygen atom is bonded to a carbon atom or a nitrogen atom.
  • a structure in which an oxygen atom is bonded to a carbon atom is a carbonyl group.
  • the group having an oxygen atom bonded to a nitrogen atom include N-oxide.
  • the “C 3-5 heteroarylene group” means that the number of carbon atoms constituting the ring is 3 to 5 and contains 1 to 2 heteroatoms in the atoms constituting the ring A divalent group derived by removing any two hydrogen atoms in the heteroaromatic compound, specifically, for example, a furylene group, a thienylene group, a pyrrolylene group, an imidazolylene group, a thiazolylene group, and a pyrazolylene.
  • oxazolylene group, isoxazolylene group, isothiazolylene group, furazanylene group, pyridylene group, pyrazinylene group, pyridazinylene group, pyrimidinylene group and the like, and pyridylene group, pyrazolylene group and thienylene group are preferable.
  • the “C 3-5 nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group” means that the number of carbon atoms constituting the ring is 3 to 5, and 1 to 2 atoms constituting the ring
  • a monovalent non-aromatic cyclic group containing a nitrogen atom specifically, for example, azetidinyl group, pyrrolidinyl group, pyrazolidinyl group, imidazolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, isoxazolidinyl group, Examples include isothiazolidinyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group and the like.
  • the “C 3-5 nitrogen-containing non-aromatic heterocycle” means that the number of carbon atoms constituting the ring is 3 to 5, and 1 to 2 nitrogen atoms in the atoms constituting the ring
  • Non-aromatic ring containing atoms specifically, for example, azetidine ring, pyrrolidine ring, pyrazolidine ring, imidazolidine ring, piperidine ring, piperazine ring, isoxazolidine ring, isothiazolidine ring, morpholine ring, thiomorpholine A ring etc. are mentioned.
  • C 6-10 arylene group refers to a divalent group derived by removing any two hydrogen atoms in an aromatic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms. Specific examples include a phenylene group, a naphthylene group, an indenylene group, an azlenylene group, a heptalenylene group, and the like, and a phenylene group is preferable.
  • N is 0-2. Preferably it is 0 or 1, more preferably 0.
  • A represents a C 6-10 arylene group or a C 3-5 heteroarylene group, preferably a phenylene group, a thienylene group, a pyridylene group, or a pyrazolylene group, and more preferably a phenylene group.
  • G represents a single bond, an oxygen atom or —CH 2 —, preferably a single bond or an oxygen atom, and more preferably a single bond.
  • E represents the above C 3-5 nitrogen-containing non-aromatic heterocycle, specifically, for example, an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring or a piperazine ring, preferably an azetidine ring or a piperidine ring, and more A piperidine ring is preferable.
  • R 1 represents a cyano group, a mono-C 1-6 alkylamino group, a di-C 1-6 alkylamino group, a C 2-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, 1 to 3 C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 halogen atom or 1 hydroxyl group, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, or 1-3 Represents a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkoxy group which may be substituted with one halogen atom. Preferred is a C 1-6 alkoxy group or a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkoxy group.
  • cyano group, N, N-dimethylamino group, ethyl group, methoxy group, ethoxy group, isopropoxy group, 3-fluoropropoxy group, 2-hydroxyethoxy group, methoxymethyl group, 2-methoxyethoxy group, 2 -Ethoxyethoxy group, 3-methoxypropoxy group and the like can be mentioned, and further, methoxy group, 2-methoxyethoxy group, 2-ethoxyethoxy group and the like are preferable, and 2-methoxyethoxy group and 2-ethoxyethoxy group are more preferable.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 2-6 acyl group which may be substituted with one substituent selected from the S group, and a C which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • the S group includes a hydroxyl group, a mono-C 1-6 alkylamino group, a di-C 1-6 alkylamino group, a C 1-6 alkoxy group, and a C 3-5 nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group.
  • a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, C 1-6 alkyl or hydroxyalkyl C 1-6 alkyl group more preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group, C 1-6 alkyl or hydroxyalkyl C 1-6 alkyl It is a group.
  • R 2 is specifically, for example, a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a hydroxyl group, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, sec- Butyl group, tert-butyl group, monofluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, monochloromethyl group Dichloromethyl group, trichloromethyl group, 2-chloroethyl group, 2,2-dichloroethyl group, 2,2,2-trichloroethyl group, 3-fluoropropyl group, hydroxymethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1- Hydroxyeth
  • R 3 represents a hydrogen atom, an oxo group, a C 1-6 alkyl group that may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, or a C 1-6 alkoxy group that may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group is preferable.
  • a hydrogen atom, a methyl group, and an ethyl group are preferable, and a hydrogen atom is more preferable.
  • R 4 represents a C 1-6 alkyl group. Preferably, it is a methyl group.
  • R 2 or R 3 when E is an azetidine ring and R 2 or R 3 is present on the nitrogen atom of the azetidine ring, the R 2 or R 3 is not a hydrogen atom.
  • R 2 and R 3 are each an atom or group that substitutes at any position on E, that is, on the C 3-5 nitrogen-containing non-aromatic heterocycle.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a hydroxy C 2-6 alkyl group.
  • Preferred are a methyl group, an ethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 2-hydroxypropyl group, and a 2-hydroxy-2,2-dimethylethyl group.
  • R 2 represents a C 1-6 alkyl group or a hydroxy C 2-6 alkyl group.
  • Preferred are a methyl group, an ethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 2-hydroxypropyl group, and a 2-hydroxy-2,2-dimethylethyl group.
  • the compound in the present invention is 5-((2- (4- (1-ethylpiperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -6-methoxy-N-methyl-1H-indole-1-carboxamide; 6- (2-methoxyethoxy) -N-methyl-5-((2- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -1H-indole-1-carboxamide , 5-((2- (4- (1- (2-hydroxyethyl) piperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -6- (2-methoxyethoxy) -N-methyl-1H- Indole-1-carboxamide, 6- (2-Ethoxyethoxy) -5-((2- (4- (1- (2-hydroxyethyl) piperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl
  • salts of the compounds according to the present specification include a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with an acidic amino acid, and the like, and among them, a pharmaceutically acceptable salt is preferable.
  • the salts of the compounds according to the present invention include pharmaceutically acceptable salt anhydrides and pharmaceutically acceptable salt solvates such as hydrates.
  • the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like
  • the salt with organic acid include, for example, acetic acid and succinic acid.
  • salts with fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, stearic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like are examples of the salt with inorganic acid.
  • salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • the compound (IA) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be formulated by an ordinary method.
  • the dosage form include oral preparations (tablets, granules, powders, capsules, syrups). Agents), injections (for intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, intraperitoneal administration, etc.), external preparations (transdermal absorption preparations (ointments, patches, etc.), eye drops, nasal drops Suppositories, etc.).
  • the compound (IA) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof if necessary, an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent.
  • Etc. can be added, and a tablet, a granule, a powder, a capsule can be manufactured by a conventional method.
  • tablets, granules, powders, capsules and the like may be coated with a film as necessary.
  • excipients include lactose, corn starch, and crystalline cellulose.
  • binders include hydroxypropyl cellulose and hydroxypropylmethyl cellulose.
  • disintegrants include carboxymethyl cellulose calcium and croscarmellose sodium.
  • a lubricant for example, magnesium stearate, calcium stearate, etc., as a colorant, for example, titanium oxide, etc., as a film coating agent, for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, etc. It can be mentioned, but is not limited to these.
  • These solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders and the like are usually 0.001 to 99.5% by weight, for example 0.001 to 90% by weight, etc., of the compound (IA) of the present invention or a pharmacological agent thereof.
  • an injection for intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, intraperitoneal administration, etc.
  • a pH adjusting agent, a buffering agent, a suspending agent, a solubilizing agent, an antioxidant, a preservative (preservative), an isotonic agent and the like can be added, and an injection can be produced by a conventional method. .
  • it may be freeze-dried to obtain a freeze-dried preparation that is dissolved at the time of use.
  • pH adjusters and buffers include organic acids or inorganic acids and / or pharmaceutically acceptable salts thereof
  • suspending agents include methyl cellulose, polysorbate 80, sodium carboxymethyl cellulose, and the like.
  • solubilizers include polysorbate 80 and polyoxyethylene sorbitan monolaurate
  • antioxidants include ⁇ -tocopherol
  • preservatives include methyl paraoxybenzoate and paraoxybenzoate.
  • the tonicity agent such as ethyl acid include, but are not limited to, glucose, sodium chloride, mannitol and the like.
  • a base material is added to the compound (IA) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and if necessary, for example, the aforementioned preservative, stabilizer, pH
  • transdermal preparations ovalments, patches, etc.
  • eye drops nasal drops, suppositories, and the like
  • a conditioner an antioxidant, a coloring agent, and the like
  • the base material to be used for example, various raw materials usually used for pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics and the like can be used.
  • animal and vegetable oils for example, animal and vegetable oils, mineral oils, ester oils, waxes, emulsifiers, higher alcohols, fatty acids, silicone oils, surfactants, phospholipids, alcohols, polyhydric alcohols, water-soluble polymers And raw materials such as minerals, clay minerals and purified water.
  • These external preparations can usually contain 0.000001 to 99.5% by weight, for example 0.00001 to 90% by weight, etc. of the compound (IA) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the dose of the compound of the present invention (IA) or a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on the degree of symptoms, age, sex, body weight, dosage form / salt type, specific type of disease, etc.
  • the maximum dose of drug that can be administered without causing unacceptable side effects is exceeded, usually for adults, about 30 ⁇ g to 10 g, for example 100 ⁇ g to 5 g, further for example 100 ⁇ g to 1 g, is orally administered per day.
  • About 30 ⁇ g to 1 g, for example, 100 ⁇ g to 500 mg, for example, 100 ⁇ g to 300 mg are administered once or in several divided doses by injection.
  • the production method of the compound (IA) of the present invention will be described.
  • the compound (IA) of the present invention can be synthesized using a conventional organic synthesis means.
  • the compounds (1-1), (1-2), (1-3) ), (1-4), (1-5), (1-6), 1-7), (1-8), (1-9) and (1-10) are the following [Production Method 1] ] Or the like.
  • a protecting group for example, as described in Green's PROTECTIVE GROUP IN ORGANIC CHEMISTRY fourth edition, JOHN WILEY & SONS, INC, etc.
  • a known protecting group is appropriately selected and introduced. It can be deprotected.
  • R 1 , R 3 (excluding oxo group), R 4 , A, E, G and n have the same meaning as defined above.
  • R 2a and R 2b are a hydrogen atom, a C 1-5 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, or a hydroxy C 1-5 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • R 2c and R 2d represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • R 2e means one to three C 1-6 alkyl group optionally substituted by a halogen atom, 1-3 good hydroxy C 1-6 alkyl group optionally substituted by a halogen atom.
  • R 2e has a hydroxyl group, the hydroxyl group may be protected with a known appropriate protecting group.
  • X 1 means a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, or a sulfonate-based leaving group such as methanesulfonate or p-toluenesulfonate.
  • R 2f means a C 1-5 alkyl group which may be substituted with a C 1-6 alkoxy group.
  • R 2g means a C 1-5 alkyl group which may be substituted with a hydroxyl group, a mono-C 1-6 alkylamino group, or a di-C 1-6 alkylamino group.
  • R 2g has a hydroxyl group or a mono-C 1-6 alkylamino group, the hydroxyl group or mono-C 1-6 alkylamino group may be protected with a known appropriate protecting group.
  • Compound (2) can also be produced using the methods described in the production examples in the Examples, [Production Method 2], and the like.
  • the compounds (2A), (2B), (2C), (2D) and (2E) commercially available products can be used as they are, or they can be produced from commercially available products by known methods. Furthermore, it can also manufacture using the method as described in the manufacture example in an Example.
  • the compound (2A) dimers to multimers thereof can also be used.
  • Step 1-1-1 This step is a step of obtaining compound (1-1) by reacting compound (2) with compound (2A) in the presence of a reducing agent.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, alcohol solvents such as ethanol, etc.
  • Nitrile solvents such as acetonitrile, carboxylic acid solvents such as acetic acid, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone, dichloromethane, chloroform and the like
  • a halogenated hydrocarbon solvent, water, a mixed solvent thereof or the like can be used.
  • metal hydrogen complex compounds such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, and substituted boranes such as diborane or pyridine-borane complex can be used. .
  • a catalytic reduction catalyst such as palladium-carbon can be used in a hydrogen atmosphere.
  • Compound (2A) can be used in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound (2).
  • the reducing agent can be used in an amount of 1 equivalent or more, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (2).
  • 0 to 10 equivalents of an acid such as acetic acid can be added.
  • the reaction temperature is from ⁇ 20 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • Step 1-1-2 This step is a step of obtaining compound (1-2) by reacting compound (2) with compound (2B).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, alcohol solvents such as ethanol, etc.
  • Amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone, nitrile solvents such as acetonitrile, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform, or mixtures thereof
  • a solvent or the like can be used.
  • an alkylamine such as triethylamine, an aromatic amine such as pyridine, and an inorganic base such as potassium carbonate can be used as the base.
  • Compound (2B) can be used in an amount of 1 equivalent or more, preferably 1 to 10 equivalents, relative to compound (2).
  • the base can be used in the amount of 0 to 10 equivalents based on compound (2).
  • the reaction temperature is from 0 ° C to 200 ° C, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • Step 1-1-3 This step is a step of obtaining compound (1-3) by reacting compound (2) with compound (2C).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, nitrile solvents such as acetonitrile, etc.
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform, amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof. be able to.
  • an alkylamine such as triethylamine, an aromatic amine such as pyridine, an inorganic base such as sodium bicarbonate, potassium carbonate, or cesium carbonate can be used as a base.
  • Compound (2C) can be used in an amount of 1 equivalent or more based on compound (2), preferably 1 to 3 equivalents.
  • the base can be used in the amount of 1 to 10 equivalents based on compound (2).
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours. When the hydroxyl group of R 2e is protected, it can be deprotected by a known method.
  • Step 1-1-4 This step is a step of obtaining a compound (1-6) by reacting the compound (2) with the compound (2D).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • an ester solvent such as ethyl acetate, an ether solvent such as tetrahydrofuran, and the like.
  • a mixed solvent or the like can be used.
  • an alkylamine such as triethylamine, an aromatic amine such as pyridine, an inorganic base such as sodium bicarbonate, potassium carbonate, or cesium carbonate can be used as a base.
  • 1 equivalent or more of compound (2D) can be used with respect to compound (2), preferably 1 to 3 equivalents.
  • the base can be used in the amount of 1 to 10 equivalents based on compound (2).
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • Step 1-1-5 In this step, compound (2) and compound (2E) are reacted using a condensing agent to obtain compound (1-7).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, ester solvents such as ethyl acetate, etc.
  • Solvents such as acetonitrile, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform, amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide Alternatively, a mixed solvent thereof or the like can be used.
  • nitrile solvents such as acetonitrile
  • aromatic hydrocarbon solvents such as toluene
  • halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone
  • dimethyl sulfoxide Alternatively, a mixed solvent thereof or the like can be used.
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone
  • dimethyl sulfoxide Alternatively, a mixed solvent thereof or the like can be used.
  • 1-hydroxybenzotriazole or the like can be used as an additive.
  • an alkylamine such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine, an aromatic amine such as 4-dimethylaminopyridine, an inorganic base such as potassium carbonate or cesium carbonate can be used as the base, or these bases can be used. They can be used in combination.
  • 1 equivalent or more of compound (2E) can be used with respect to compound (2), preferably 1 to 3 equivalents.
  • the condensing agent can be used in the same equivalent as compound (2E), and the base can be used in the amount of 1 to 10 equivalents based on compound (2).
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • R 2g is protected with a hydroxyl group or a mono-C 1-6 alkylamino group, it can be deprotected by a known method.
  • X 2 means a leaving group such as a halogen atom such as chlorine and bromine, and a sulfonate such as methanesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • Compounds (3) and (4) can also be produced using the methods described in [Production Method 3], Production Examples in Examples and the like.
  • Compounds (3A) and (4-1) may be commercially available products, or can be produced from commercially available products by known methods. Furthermore, it can also manufacture using the method as described in [Manufacturing method 6] and the manufacture example in an Example.
  • Step 1-2-1 This step is a step of obtaining the compound (3) by reacting the compound (4) with the compound (4-1).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, ester solvents such as ethyl acetate, etc.
  • Solvents, nitrile solvents such as acetonitrile
  • aromatic hydrocarbon solvents such as toluene
  • halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone or the like
  • a mixed solvent or the like can be used.
  • an alkylamine such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine, an aromatic amine such as 4-dimethylaminopyridine, an inorganic base such as potassium carbonate or cesium carbonate can be used as the base, or these bases can be used. They can be used in combination.
  • Compound (4-1) can be used in an amount of 1 equivalent or more with respect to Compound (4), preferably 2 to 3 equivalents.
  • the base can be used in the amount of 1 to 10 equivalents based on compound (4).
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • a diacyl compound may be produced by reacting 2 equivalents of the compound (4-1), but it can be used as it is in the next reaction.
  • Step 1-2-2 In this step, compound (3) and compound (3A) are reacted to obtain compound (1-4).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, aromatic carbonization such as toluene, etc.
  • an alkylamine such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine, or an inorganic base such as potassium carbonate or cesium carbonate can be used.
  • 1 equivalent or more of compound (3A) can be used relative to compound (3), preferably 1 equivalent to 10 equivalents.
  • the base can be used in the amount of 1 to 10 equivalents based on compound (3).
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • Step 1-3-1 or Step 1-3-3 In this step, compound (4) and compound (4-2) or (4-4) are reacted to obtain compound (1) or (1-5), respectively.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, ester solvents such as ethyl acetate, etc.
  • Solvents such as acetonitrile, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform, amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone or the like
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone or the like
  • a mixed solvent or the like can be used.
  • an alkylamine such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine
  • an aromatic amine such as 4-dimethylaminopyridine
  • an inorganic base such as potassium carbonate or cesium carbonate can be used as the base, or these bases can be used. They can be used in combination.
  • Compound (4-2) or (4-4) can be used in an amount of 1 equivalent or more based on compound (4), preferably 2 to 3 equivalents.
  • the base can be used in the amount of 1 to 10 equivalents based on compound (4).
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • a diacyl compound in which 2 equivalents of the compound (4-2) or (4-4) are reacted may be formed.
  • the diacyl compound can also be converted to the target monoacyl compound by further treatment with ammonia or a primary or secondary alkylamine such as methylamine or piperidine.
  • the protecting group for the nitrogen atom can be subsequently removed by a known method.
  • a solvent that does not inhibit the reaction for example, a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane, an ester solvent such as ethyl acetate, an alcohol solvent such as methanol, or a mixed solvent thereof Can be used for deprotection using an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid.
  • a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane
  • an ester solvent such as ethyl acetate
  • an alcohol solvent such as methanol
  • a mixed solvent thereof can be used for deprotection using an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid.
  • Step 1-3-2 or 1-3-4 In this step, compound (4) and compound (4-3) or (4-5) are reacted using a condensing agent to obtain compound (1) or (1-5), respectively.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, ester solvents such as ethyl acetate, etc.
  • Solvents such as acetonitrile, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform, amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide Alternatively, a mixed solvent thereof or the like can be used.
  • nitrile solvents such as acetonitrile
  • aromatic hydrocarbon solvents such as toluene
  • halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone
  • dimethyl sulfoxide Alternatively, a mixed solvent thereof or the like can be used.
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone
  • dimethyl sulfoxide Alternatively, a mixed solvent thereof or the like can be used.
  • 1-hydroxybenzotriazole or the like can be used as an additive.
  • an alkylamine such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine
  • an aromatic amine such as 4-dimethylaminopyridine
  • an inorganic base such as potassium carbonate or cesium carbonate
  • the condensing agent can be used in the same equivalent as compound (4-3) or (4-5), and the base can be used in the amount of 1 to 10 equivalents relative to compound (4).
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • a diacyl compound in which 2 equivalents of the compound (4-3) or (4-5) are reacted may be formed.
  • the diacyl compound can also be converted to the target monoacyl compound by further treatment with ammonia or a primary or secondary alkylamine such as methylamine or piperidine.
  • the protecting group can be removed by a known method.
  • the protecting group for the nitrogen atom can be subsequently removed by a known method.
  • a solvent that does not inhibit the reaction for example, a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane, an ester solvent such as ethyl acetate, an alcohol solvent such as methanol, or a mixed solvent thereof Can be used for deprotection using an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid.
  • a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane
  • an ester solvent such as ethyl acetate
  • an alcohol solvent such as methanol
  • a mixed solvent thereof can be used for deprotection using an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid.
  • Step 1-4 This step is a step of obtaining a compound (1-8) by reacting the compound (1-1-1) with an oxidizing agent.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform, methanol , Alcohol solvents such as t-butanol, organic acids such as acetic acid, or mixed solvents thereof can be used.
  • hydrogen peroxide solution, organic peroxide, organic peracid such as 3-chloroperoxybenzoic acid can be used as an oxidizing agent.
  • the oxidizing agent can be used in the amount of 0.5 to 10 equivalents based on compound (1-1-1).
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • Step 1-5 In this step, compound (1-9) and boron tribromide are reacted to obtain compound (1-10).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform are used. Can be used.
  • Boron tribromide used in this reaction can be used in the amount of 1 to 10 equivalents based on compound (1-9).
  • the reaction temperature is from ⁇ 20 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • Step 2-1 This step is a step of obtaining the compound (2) by reacting the compound (4) with the compound (4-6).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, ester solvents such as ethyl acetate, etc.
  • Solvents, nitrile solvents such as acetonitrile
  • aromatic hydrocarbon solvents such as toluene
  • halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone or the like
  • a mixed solvent or the like can be used.
  • an alkylamine such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine, an aromatic amine such as 4-dimethylaminopyridine, an inorganic base such as potassium carbonate or cesium carbonate can be used as the base, or these bases can be used. They can be used in combination.
  • Compound (4-6) can be used in an amount of 1 equivalent or more, preferably 2 to 3 equivalents, relative to compound (4).
  • the base can be used in the amount of 1 to 10 equivalents based on compound (4).
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • a diacyl compound in which 2 equivalents of the compound (4-6) are reacted may be formed.
  • the diacyl compound can also be converted to the target monoacyl compound by further treatment with ammonia or a primary or secondary alkylamine such as methylamine or piperidine. Subsequently, the protecting group of the nitrogen atom can be removed by a known method.
  • a solvent that does not inhibit the reaction for example, a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane, an ester solvent such as ethyl acetate, an alcohol solvent such as methanol, or a mixed solvent thereof Can be used for deprotection using an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid.
  • a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane
  • an ester solvent such as ethyl acetate
  • an alcohol solvent such as methanol
  • a mixed solvent thereof can be used for deprotection using an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid.
  • Step 2-2 In this step, compound (4) and compound (4-7) are reacted to obtain compound (2).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, ester solvents such as ethyl acetate, etc.
  • Solvents, nitrile solvents such as acetonitrile, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform, amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide
  • a mixed solvent thereof or the like can be used.
  • a condensing agent such as propyl) carbodiimide hydrochloride can be used.
  • 1-hydroxybenzotriazole or the like can be used as an additive.
  • an alkylamine such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine, an aromatic amine such as 4-dimethylaminopyridine
  • an inorganic base such as potassium carbonate or cesium carbonate can be used as the base, or these bases can be used.
  • Compound (4-7) can be used in an amount of 1 equivalent or more based on compound (4), preferably 2 to 3 equivalents.
  • the base can be used in the amount of 1 to 10 equivalents based on compound (4).
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • a diacyl compound in which 2 equivalents of the compound (4-7) are reacted may be formed.
  • the diacyl compound can also be converted to the target monoacyl compound by further treatment with ammonia or a primary or secondary alkylamine such as methylamine or piperidine. Subsequently, the protecting group of the nitrogen atom can be removed by a known method.
  • a solvent that does not inhibit the reaction for example, a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane, an ester solvent such as ethyl acetate, an alcohol solvent such as methanol, or a mixed solvent thereof Can be used for deprotection using an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid.
  • a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane
  • an ester solvent such as ethyl acetate
  • an alcohol solvent such as methanol
  • a mixed solvent thereof can be used for deprotection using an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid.
  • Step 3-1 This step is a step of obtaining compound (10) by reacting compound (11) with compound (11A).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, alcohol solvents such as ethanol, etc.
  • Nitrile solvents such as acetonitrile, ketone solvents such as acetone, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof Can be used.
  • reaction temperature is from ⁇ 20 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • Step 3-2 This step is a step of obtaining a compound (9) by reacting the compound (10) with nitromethane.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • alcohol solvents such as methanol, organic acid solvents such as acetic acid, etc.
  • a solvent or a mixed solvent thereof can be used.
  • 1 to 10 equivalents of nitromethane can be used, and 0.1 to 10 equivalents of ammonium acetate, ethylenediamine-N, N′-diacetic acid or the like can be added as an additive.
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 100 hours.
  • Step 3-3 This step is a step of obtaining compound (8) by nitration of compound (9).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane, acetic acid, etc.
  • An organic acid solvent, sulfuric acid, or a mixed solvent thereof can be used.
  • This reaction uses fuming nitric acid, concentrated nitric acid or nitric acid, and acetic anhydride or the like can be added as an additive.
  • Nitric acid and the like used in this reaction can be used in an amount of 1 to 100 equivalents with respect to compound (9).
  • the reaction temperature is from ⁇ 20 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 100 hours.
  • Step 3-4 This step is a step of obtaining compound (7) by cyclizing compound (8).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, alcohol solvents such as ethanol, etc.
  • An aromatic hydrocarbon solvent such as benzene and toluene, a hydrocarbon solvent such as cyclohexane, water, or a mixed solvent thereof can be used.
  • heavy metals such as iron and zinc are used, and as an additive, an acid such as acetic acid, a salt such as ammonium chloride, a base such as sodium hydroxide, an inorganic compound such as silica gel, or a mixture thereof can be added.
  • the heavy metal such as iron used in this reaction can be used in the amount of 5 to 20 equivalents based on compound (8).
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • Step 3-5 This step is a step of obtaining Compound (6) by deprotecting Pro 3 of Compound (7).
  • Pro 3 can be deprotected by a known method.
  • the solvent used in this reaction is one that dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran, an alcohol solvent such as ethanol, an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene and toluene, acetic acid, water, or a mixed solvent thereof can be used.
  • a catalytic reduction catalyst such as palladium-carbon can be used as a catalyst under a hydrogen atmosphere.
  • the hydrogen pressure can be from normal pressure to 20 atm, and the catalyst can be used in an amount of 0.001 to 1 equivalent relative to compound (7).
  • an acid such as hydrochloric acid can be added.
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • Step 3-6 This step is a step in which compound (6) is obtained by cyclizing compound (8).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, alcohol solvents such as methanol, etc.
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, acetic acid, water or a mixed solvent thereof can be used.
  • a catalytic reduction catalyst such as palladium-carbon can be used as a catalyst under a hydrogen atmosphere.
  • the hydrogen pressure can be from normal pressure to 20 atm, and the catalyst can be used in an amount of 0.001 to 1 equivalent relative to compound (8).
  • An acid such as hydrochloric acid can be added as an additive.
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • Step 3-7 This step is a step of obtaining compound (5) by reacting compound (6) with compound (6A).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • An amide solvent, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof can be used.
  • a base such as potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide or the like can be used as a base.
  • the base can be used in the amount of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound (6).
  • the reaction temperature is from 0 ° C.
  • Pro 2 can be deprotected by a known method.
  • a solvent that does not inhibit the reaction for example, an alcohol solvent such as methanol, potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium methoxy
  • It can be deprotected using a base such as hydrogen, or it can be deprotected using an acid such as hydrochloric acid using a solvent that does not inhibit the reaction, for example, an ether solvent such as 1,4-dioxane.
  • This step can also be performed using a compound in which compound (6A) is not protected by Pro 2 .
  • Step 3-8 This step is a step of obtaining compound (4) by reacting compound (5) with compound (5A).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, etc.
  • An amide solvent such as N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof can be used.
  • a base such as sodium hydride or potassium tert-butoxide can be used as a base.
  • Compound (5A) can be used in an amount of 1 equivalent or more based on compound (5), preferably 1 to 2 equivalents.
  • the base can be used in the amount of 1 to 2 equivalents based on compound (5).
  • the reaction temperature is from ⁇ 20 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • R 1a represents a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms or a C 1-6 alkoxy C 1- group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • 6 represents an alkyl group, and
  • X 3 means a leaving group such as a halogen atom such as bromine and iodine.
  • Compound (12) can be a commercially available product, or can be produced from a commercially available product by a known method.
  • Compound (12A) can be a commercially available product, or can be produced from a commercially available product by a known method.
  • Step 4-1 This step is a step of obtaining a compound (11-1) by reacting the compound (12) with the compound (12A).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, alcohol solvents such as ethanol, etc.
  • Nitrile solvents such as acetonitrile, amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof can be used.
  • the compound (12A) is used in an amount of 0.5 to 1.5 equivalents based on the compound (12), and a base such as sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium methoxide, sodium hydride or the like is added as an additive. Equivalent to 1.5 equivalents can be added.
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 100 hours.
  • Step 5-1, Step 5-2, or Step 5-3 This step is a step of reacting the compound (4-3), (4-5) or (4-7) to obtain the compound (4-2), (4-4) or (4-6), respectively.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran and the like
  • An ether solvent, a nitrile solvent such as acetonitrile, or a mixed solvent thereof can be used.
  • an acid halide such as oxalyl chloride or an inorganic halogen compound such as thionyl chloride is used in an amount of 1 to 10 equivalents with respect to compound (4-3), (4-5) or (4-7).
  • a base such as benzotriazole can be added from 1 equivalent to 10 equivalents.
  • a catalytic amount of N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, or the like can be added.
  • the reaction temperature is from ⁇ 20 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • Step 6-1 This step is a step of obtaining compound (4AB) by reacting compound (4AA).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, alcohol solvents such as ethanol, etc.
  • a mixed solvent thereof or the like can be used.
  • a reducing reagent such as sodium borohydride can be used in the amount of 1 to 10 equivalents based on compound (4AA).
  • the reaction temperature is from ⁇ 20 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • Step 6-2 or 6-3 These steps are steps in which compound (4-1) is obtained by reacting compound (4AB) or (4B).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran and the like
  • An ether solvent, a nitrile solvent such as acetonitrile, or a mixed solvent thereof can be used.
  • an acid halide such as oxalyl chloride or an inorganic halogen compound such as thionyl chloride is used in an amount of 1 to 10 equivalents based on compound (4AB) or (4B), and a catalytic amount of N, N-dimethylformamide as an additive, N-methylpyrrolidinone and the like can be added.
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • Step 7-1 This step is a step of obtaining compound (4CB) by reacting compound (4CA) with a halogenating reagent, or reacting with a sulfonic ester reagent.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, nitrile solvents such as acetonitrile, etc.
  • halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone, water, or a mixed solvent thereof can be used.
  • hydrohalic acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid
  • inorganic chlorides such as zinc chloride and lithium bromide, phase transfer catalysts, and the like can be used.
  • a phosphorus halide compound such as phosphorus trichloride can be used as a halogenating reagent.
  • N, N-dimethylformamide or the like can be used to act as an iminium salt.
  • an organic phosphorus compound such as triphenylphosphine and carbon tetrahalide can be combined and used as a halogenating reagent.
  • a halogenating reagent such as thionyl chloride can be used.
  • a base such as pyridine can be used as an additive.
  • the equivalent of the halogenating reagent can be used from 1 equivalent to 10 equivalents.
  • 1 to 10 equivalents of a sulfonate esterification reagent such as p-toluenesulfonyl chloride can be used, and 1 to 10 equivalents of a base such as triethylamine or pyridine can be used as an additive.
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • Step 7-2 compound (4CB) is obtained by reacting compound (4CB) with compound (4D).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, etc.
  • An amide solvent such as N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof can be used.
  • This reaction can also be condensed using an organic base such as triethylamine or an inorganic base such as cesium carbonate.
  • Compound (4D) is used in the amount of 1 to 10 equivalents based on compound (4-CB), and a base can be added from 0 to 10 equivalents.
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • Pro 4 can be deprotected by known carboxylic acid deprotection methods.
  • Step 8-1 compound (4CB-1) is obtained by reacting compound (4E) with compound (4F).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, etc.
  • An amide solvent such as N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof can be used.
  • This reaction can be condensed using an organic base such as triethylamine or an inorganic base such as potassium carbonate.
  • Compound (4F) can be used in the amount of 1 to 10 equivalents based on compound (4E), and 1 to 10 equivalents of a base can be added.
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • Pro 4 can also be deprotected by a known deprotection method of carboxylic acid.
  • Step 9-1-1 In this step, compound (4GA) is reacted with a halogenating reagent to obtain compound (4GB), or a sulfonic acid esterifying reagent is reacted to obtain compound (4GB).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, halogenated carbonization such as dichloromethane, and the like.
  • Hydrogen solvents, amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, nitrile solvents such as acetonitrile, or a mixed solvent thereof can be used.
  • halogenation reaction 1 to 5 equivalents of a phosphorus halide such as phosphorus pentabromide or a halogenating reagent such as triphenylphosphine dibromide can be used.
  • a sulfonate esterification reaction 1 to 5 equivalents of a sulfonate esterification reagent such as trifluoromethanesulfonic anhydride can be used, and 1 to 10 equivalents of a base such as triethylamine or pyridine can be used as an additive.
  • the reaction temperature is from ⁇ 20 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • compound (4-3b) is obtained by reacting compound (4GB) with compound (4D).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, etc.
  • An amide solvent such as N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof can be used.
  • This reaction can also be condensed using an organic base such as triethylamine or an inorganic base such as cesium carbonate.
  • Compound (4D) is used in an amount of 1 to 10 equivalents based on compound (4GB), and 0 to 10 equivalents of a base can be added.
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • this reaction can add heavy metals, such as copper, and can also add the organometallic catalyst which consists of palladium and an organophosphorus ligand.
  • Pro 4 can be deprotected by known carboxylic acid deprotection methods.
  • Step 9-2-1 This step is a step wherein compound (4-5a) is obtained by reacting compound (4H) with compound (4I).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, aromatic carbonization such as toluene, etc.
  • compound (4H) can be used in the amount of 0.5 to 2 equivalents based on compound (4I).
  • azodicarboxylic acid ester such as diisopropyl azodicarboxylate and triphenylphosphine
  • the reaction temperature is from ⁇ 20 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • Pro 5 can be deprotected by a known deprotection method of carboxylic acid.
  • Pro 5 means a known carboxylic acid protecting group such as an ethyl group or a benzyl group, and may or may not be protected in this reaction.
  • Compounds (4J), (4K) and (4L) may be commercially available products, or can be produced from commercially available products by known methods.
  • Step 9-3-1 In this step, compound (4J) and compound (4K) are reacted to obtain compound (4-5b).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, aromatic carbonization such as toluene, etc.
  • a hydrogen solvent, an amide solvent such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone or a mixed solvent thereof can be used.
  • 0.5 to 2 equivalents of compound (4K) can be used with respect to compound (4J).
  • a palladium complex compound having an organic phosphorus compound as a ligand can be used as a catalyst.
  • the catalyst can be adjusted in the reaction system. In this reaction, 0.5 to 2 equivalents of zinc powder can be used with respect to compound (4J). Moreover, a copper halide, a dihalogenated alkyl compound, a halogenated organosilicon compound, etc. can also be added as an additive.
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours. Pro 5 can be deprotected by a known deprotection method of carboxylic acid.
  • Step 9-3-2 This step is a step wherein compound (4J) and compound (4L) are reacted to obtain compound (4-5c).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as 1,4-dioxane, toluene and the like
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as 1,4-dioxane, toluene and the like
  • alcohol solvents such as ethanol
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, or mixed solvents thereof can be used.
  • 0.5 to 2 equivalents of compound (4L) can be used with respect to compound (4J).
  • a palladium complex compound having an organic phosphorus compound as a ligand can be used as a catalyst.
  • the catalyst can be adjusted in the reaction system.
  • a base such as sodium carbonate can be used in the amount of 1 to 10 equivalents based on compound (4J).
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • Step 9-3-3 In this step, compound (4-5c) is reduced and deprotected to obtain compound (4-5b).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, ester solvents such as ethyl acetate, etc.
  • a solvent, an alcohol solvent such as ethanol, an amide solvent such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, or a mixed solvent thereof can be used.
  • 0.001 equivalent to 1 equivalent of a catalytic reduction catalyst such as palladium-carbon can be used for compound (4-5c).
  • reaction temperature is from 0 ° C. to reflux temperature
  • reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • Pro 5 can be deprotected by a known deprotection method of carboxylic acid.
  • Step 9-4-1 This step is a step wherein compound (4-5d) is obtained by reacting compound (4-5c).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran can be used.
  • 1 to 2 equivalents of a borane complex compound such as a borane-methyl sulfide complex can be used with respect to compound (4-5c).
  • the reaction temperature is from ⁇ 20 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • reaction temperature is from 0 ° C. to reflux temperature
  • reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • Step 9-4-2 This step is a step of obtaining the compound (4-5e) by halogen substitution of the hydroxyl group of the compound (4-5d).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran and the like
  • An ether solvent, an ester solvent such as ethyl acetate, an amide solvent such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, or a mixed solvent thereof can be used.
  • a halogenating reagent such as [bis- (2-methoxyethyl) -amino] -sulfur trifluoride
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • Pro 4 can be deprotected by known carboxylic acid deprotection methods.
  • Step 9-5-1 In this step, compound (4-5b) and compound (4K) are reacted to obtain compound (4-5f).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, etc.
  • An amide solvent such as N-methylpyrrolidinone or a mixed solvent thereof can be used.
  • 0.5 to 2 equivalents of compound (4K) can be used with respect to compound (4-5b).
  • a base such as sodium hydride or potassium tert-butoxide can be used in the amount of 1 to 5 equivalents based on compound (4-5b).
  • the reaction temperature is from ⁇ 20 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • Pro 4 can be deprotected by known carboxylic acid deprotection methods.
  • Step 10 In this step, compound (5K) is reacted with a halogenating reagent to obtain compound (4K), or a sulfonic acid esterifying reagent is reacted to obtain compound (4K).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, halogenated carbonization such as dichloromethane, and the like.
  • Hydrogen solvents, amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, nitrile solvents such as acetonitrile, or a mixed solvent thereof can be used.
  • halogenation reaction 1 to 5 equivalents of a phosphorus halide such as phosphorus pentabromide or a halogenating reagent such as triphenylphosphine dibromide can be used.
  • a sulfonate esterification reaction 1 to 5 equivalents of a sulfonate esterification reagent such as methanesulfonyl chloride and trifluoromethanesulfonic anhydride can be used, and 1 to 10 equivalents of a base such as triethylamine and pyridine as an additive. Can be used.
  • the reaction temperature is from ⁇ 20 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • the compound according to the present invention can be produced, for example, by the methods described in the following production examples and examples. However, these are illustrative, and the compound according to the present invention is not limited to the following specific examples in any case.
  • silica gel 60 (Kanto Chemicals) or Presep Silica Gel (WAKO) was used as the silica gel for purification used in silica gel column chromatography.
  • silica gel for purification used in NH silica gel column chromatography is NH silica gel (Fuji Silysia Chemical LTD.) Or Hi-Flash Column Amino (YAMAZENE CORPORATION), NH silica gel TLC (Thin Layer Chromatograph used).
  • TLC Plates NH (20 cm ⁇ 20 cm, Fuji Silysia Chemical LTD.) Was used.
  • the proton nuclear magnetic resonance spectrum was measured using a Varian Mercury 400, Varian Mercury Plus 400, Varian INOVA 500 or Avance 600 MHz spectrometer (Bruker) unless otherwise stated.
  • the chemical shift of the proton nuclear magnetic resonance spectrum is recorded in ⁇ units (ppm) relative to tetramethylsilane, and the coupling constant is recorded in hertz (Hz).
  • the abbreviations of the division pattern are as follows. s: singlet, d: doublet, t: triplet, q: quartet, quin: quintet, spt: septet, m: multiplet, brs: broad singlet.
  • the crude product (3.88 g) was dissolved in methanol (75 mL), 28% sodium methoxide (14 mL, 68.6 mmol) was added at room temperature under a nitrogen atmosphere, and then heated at 70 ° C. for 5.5 hours. Stir. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water and ethyl acetate were added and partitioned.
  • the target fraction was concentrated under reduced pressure, and the precipitate was collected by filtration and washed with ethyl acetate to obtain the title compound (1.37 g, 66%).
  • the target fraction was concentrated under reduced pressure, and the precipitate was collected by filtration and washed twice with ethyl acetate to obtain the title compound (387 mg, 19%).
  • the reagent phenyl methyl carbamate was synthesized by the following method.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran, an excess amount of 9.8 M methylamine methanol solution was added at room temperature, and the mixture was stirred for 50 minutes.
  • the target fraction was concentrated under reduced pressure, and the precipitate was collected by filtration using diethyl ether and ethyl acetate to obtain the title compound (3.15 g, 66%).
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (100 mL), and the organic layers were combined and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 mL), water (100 mL), and then saturated brine (50 mL). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was distilled off to obtain the title compound (12.3 g, 98%).
  • the reaction mixture was poured into ice, and ethyl acetate (1 L) and water (1 L) were added to separate the layers.
  • the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate (1 L), and then the organic layer was washed twice with water (1 L) followed by saturated brine (500 mL).
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was distilled off.
  • Ethyl acetate was added to the concentrated residue, and the product was filtered and washed with ethyl acetate to obtain the title compound (9.09 g, 61%).
  • Example 2 5-((2- (4- (1-Ethylpiperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -6-methoxy-N-methyl-1H-indole-1-carboxamide 6-Methoxy-N-methyl-5-((2- (4- (piperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -1H-indole-1-carboxamide (3 Acetaldehyde (0.677 mL, 12.1 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (2.57 g, 12.1 mmol) were added to a mixture of 0.03 g, 6.06 mmol) and tetrahydrofuran (80 mL) at room temperature.
  • Example 3 5-((2- (4- (1- (2-hydroxyethyl) piperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -6-methoxy-N-methyl-1H- Indole-1-carboxamide 6-Methoxy-N-methyl-5-((2- (4- (piperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -1H-indole-1-carboxamide (300 mg as described in Example 1 , 0.601 mmol) and tetrahydrofuran (15 mL) under a nitrogen atmosphere, commercially available 2-hydroxyacetaldehyde (110 mg, 1.83 mmol), sodium triacetoxyborohydride (382 mg, 1.80 mmol), acetic acid (103 ⁇ L , 1.80 mmol) and stirred at room temperature for 15 hours.
  • Example 5 5-((2- (4- (1- (3-Fluoropropyl) piperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -6-methoxy-N-methyl-1H- Indole-1-carboxamide 6-Methoxy-N-methyl-5-((2- (4- (piperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -1H-indole-1-carboxamide described in Example 1 (14 0.1 mg, 0.028 mmol) and N, N-dimethylformamide (0.5 mL), triethylamine (11.8 ⁇ L, 0.085 mmol), 3-fluoropropyl 4-methylbenzene described in Preparation Example 5-1.
  • the reagent 3-fluoropropyl 4-methylbenzenesulfonate was synthesized by the following method.
  • Example 6 5-((2- (4- (3-Fluoropiperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -6-methoxy-N-methyl-1H-indole-1-carboxamide Tert-Butyl 3-fluoro-4- (4-((4-((6-methoxy-1- (methylcarbamoyl) -1H-indol-5-yl) oxy) pyridine-2 described in Preparation Example 6-5 -Il) carbamoyl) phenyl) piperidine-1-carboxylate (29.1 mg, 0.047 mmol) was dissolved in dichloromethane (4 mL) and trifluoroacetic acid (0.8 mL, 10.4 mmol) was added at room temperature and 30 Stir for minutes.
  • Tetrahydrofuran and methanol were distilled off under reduced pressure, and 1 M hydrochloric acid was added to the residual solution for neutralization.
  • the aqueous layer was extracted four times with ethyl acetate, and then the organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered.
  • Example 7 5-((2- (4- (4-Fluoropiperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -6-methoxy-N-methyl-1H-indole-1-carboxamide Under a nitrogen atmosphere, benzotriazole (33.2 mg, 0.278 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 mL), thionyl chloride (20 ⁇ L, 0.278 mmol) was added, and the mixture was stirred at 20 ° C. for 5 min.
  • the starting material 4- (1-tert-butoxycarbonyl) -4-fluoropiperidin-4-yl) benzoic acid was synthesized by the following method.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and then partitioned by adding a saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and then the organic layers were combined and washed with water and then saturated brine.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • the target fraction was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (13.4 g, 35%).
  • the obtained residue was dissolved in dichloromethane and washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and then the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered.
  • the target fraction was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (7.23 g, 58%).
  • the aqueous layer was extracted again with ethyl acetate, and then the organic layers were combined and washed with water and then saturated brine.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • the target fraction was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (3.74 g, 58%).
  • Example 8 6-Methoxy-N-methyl-5-((2- (4- (4- (pyrrolidin-1-yl) piperidin-1-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -1H -Indole-1-carboxamide
  • 4- (4- (pyrrolidin-1-yl) piperidin-1-yl) benzoic acid 44 mg, 0.16 mmol
  • oxalyl chloride 27 ⁇ L, 0.321 mmol
  • N, N-dimethylformamide (1.24 ⁇ L, 0.016 mmol) were added at room temperature.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was concentrated, triethylamine (112 ⁇ L, 0.80 mmol), and 5-((2-aminopyridin-4-yl) oxy) described in Preparation Example 1-6 at room temperature with a solution of the residue in dichloromethane (2 mL).
  • -6-methoxy-N-methyl-1H-indole-1-carboxamide (50 mg, 0.16 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (3.91 mg, 0.032 mmol) were sequentially added.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was diluted with ethyl acetate.
  • the starting material 4- (4- (pyrrolidin-1-yl) piperidin-1-yl) benzoic acid was synthesized by the following method.
  • Example 10 5-((2- (4-(((3S, 4S) -3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl) methyl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -6- Methoxy-N-methyl-1H-indole-1-carboxamide
  • the crude product described in Example 9 (20.2 mg, 0.033 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (0.5 mL) and (3S, 4S) -4-methoxypyrrolidine at room temperature under a nitrogen atmosphere.
  • -3-ol 55.9 mg, 0.477 mmol
  • Example 11 5-((2- (4- (2- (4-Ethylpiperazin-1-yl) ethyl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -6-methoxy-N-methyl-1H- Indole-1-carboxamide
  • 4- (2-chloroethyl) benzoic acid 88 mg, 0.479 mmol
  • 1,2-dichloroethane 1.0 mL
  • the solvent was distilled off and dissolved in tetrahydrofuran (1.0 mL) to prepare an acid chloride solution.
  • the crude product (48.9 mg) was dissolved in N, N-dimethylformamide (0.25 mL) and commercially available N-ethylpiperazine (129 ⁇ L, 1.02 mmol), N, N-diisopropylethylamine at room temperature under a nitrogen atmosphere. (26.6 ⁇ L, 0.153 mmol) was added, and the mixture was stirred with heating at 60 ° C. for 16 hours. After cooling to room temperature, water and ethyl acetate were added to the reaction mixture for partitioning, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered.
  • Example 12 5-((2- (4- (2- (4-hydroxypiperidin-1-yl) ethoxy) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -6-methoxy-N-methyl-1H- Indole-1-carboxamide
  • 4- (2-chloroethoxy) benzoic acid 51.2 mg, 0.255 mmol
  • dichloromethane 2.0 mL
  • oxalyl chloride 44 ⁇ L, 0 mL
  • a catalytic amount of N, N-dimethylformamide were added and stirred for 45 minutes.
  • the reagent 4- (2-chloroethoxy) benzoic acid was synthesized by the following method.
  • Example 13 5-((2- (1- (1-Ethylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-carboxamido) pyridin-4-yl) oxy) -6-methoxy-N-methyl- 1H-indole-1-carboxamide 6-Methoxy-N-methyl-5-((2- (1- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-carboxamido) pyridin-4-yl) oxy) described in Preparation Example 13-4 To a mixture of 1H-indole-1-carboxamide (20.3 mg, 0.041 mmol) and tetrahydrofuran (1.0 mL) was added acetaldehyde (8.9 mg, 0.202 mmol), sodium triacetoxyborohydride (43.
  • reaction mixture was cooled to room temperature and partitioned by adding water and ethyl acetate.
  • the organic layer was washed twice with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered.
  • N-methyl-1H-indole-1-carboxamide (102 mg, 0.327 mmol), triethylamine (0.453 mL, 3.27 mmol), 4-dimethylaminopyridine (3.99 mg, 0.033 mmol) in tetrahydrofuran (5.0 mL) ) Added to the mixture at 0 ° C. After stirring at room temperature for 2 hours, water and ethyl acetate were added to the reaction mixture for partitioning, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering the desiccant, the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 14 5-((2- (4-((1- (2-hydroxyethyl) piperidin-4-yl) oxy) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -6-methoxy-N-methyl -1H-indole-1-carboxamide
  • Benzotriazole (34.1 mg, 0.286 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.5 mL), thionyl chloride (20 ⁇ L, 0.274 mmol) was added at room temperature under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred for 5 minutes.
  • N-methyl-1H-indole-1-carboxamide (35.6 mg, 0.114 mmol), triethylamine (0.158 mL, 1.14 mmol), 4-dimethylaminopyridine (1.39 mg, 0.011 mmol) in tetrahydrofuran (1 .1 mL) was added to the mixture at 0 ° C. After stirring at room temperature for 1.5 hours, water and ethyl acetate were added to the reaction mixture for partitioning, and the organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the reaction mixture was partitioned by adding a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The solvent was distilled off, and the resulting residue was purified with NH silica gel TLC (ethyl acetate). The residue was washed with diethyl ether to obtain the title compound (6.4 mg, 40%).
  • the starting material 4-((1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) oxy) benzoic acid was synthesized by the following method.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed twice with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then filtered. After the solvent was distilled off and dichloromethane was added, the precipitate was collected by filtration to obtain the title compound (25.8 g, 60%).
  • the target fraction was concentrated under reduced pressure, diethyl ether and dichloromethane were added to the residue, and the precipitate was collected by filtration to give the title compound (3.45 g, 8.0%).
  • the crude product (19.5 g) was suspended in methanol (500 mL), 10% palladium-carbon (50% water-containing product) (6.85 g) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 17 hours.
  • the catalyst was filtered through celite and washed with methanol.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure, dissolved in tetrahydrofuran, and adsorbed on silica gel.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layers were washed with saturated brine.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • a mixed solution of diethyl ether and ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was collected by filtration and washed to obtain the title compound (5.35 g, 86%).
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran, an excess amount of 9.8 M methylamine methanol solution was added at room temperature, and the mixture was stirred for 5 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dichloromethane was added to the residue, diethyl ether and ethyl acetate were further added, and the product was collected by filtration and washed to obtain the title compound (3.08 g, 82%).
  • Example 16 6-Ethoxy-5-((2- (4- (1-ethylpiperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -N-methyl-1H-indole-1-carboxamide 6-Ethoxy-N-methyl-5-((2- (4- (piperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -1H-indole-1-carboxamide (2 0.2 g, 4.28 mmol) and tetrahydrofuran (33 mL) after addition of sodium triacetoxyborohydride (1.36 g, 6.43 mmol) at room temperature followed by commercial acetaldehyde (283 mg, 6.43 mmol) in tetrahydrofuran.
  • Example 17 6-Isopropoxy-N-methyl-5-((2- (4- (piperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -1H-indole-1-carboxamide
  • Benzotriazole 88.7 mg, 0.745 mmol
  • dichloromethane 4.0 mL
  • thionyl chloride 52 ⁇ L, 0.707 mmol
  • the starting material 5-((2-aminopyridin-4-yl) oxy) -6-isopropoxy-N-methyl-1H-indole-1-carboxamide was synthesized by the following method.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then filtered.
  • the solvent was distilled off, dichloromethane was added to the residue, the precipitate was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the crude product (2.28 g) was suspended in methanol (60 mL), 10% palladium-carbon (50% water-containing product) (677 mg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 14.5 hours.
  • the catalyst was filtered through celite and washed with methanol.
  • the desired product fraction was concentrated under reduced pressure to give the title compound (475 mg, 35%).
  • Example 18 (R) -5-((2- (4- (1- (2-hydroxypropyl) piperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -6-isopropoxy-N -Methyl-1H-indole-1-carboxamide 6-Isopropoxy-N-methyl-5-((2- (4- (piperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -1H-indole-1-carboxamide described in Example 17
  • Commercially available (R)-(+)-propylene oxide (20.5 mg, 0.353 mmol) was added to a mixture of 12.7 mg, 0.024 mmol) and ethanol (0.5 mL), and 80 ° C.
  • Example 19 6- (Difluoromethoxy) -5-((2- (4-((4-hydroxypiperidin-1-yl) methyl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -N-methyl-1H -Indole-1-carboxamide 5-((2-Aminopyridin-4-yl) oxy) -6- (difluoromethoxy) -N-methyl-1H-indole-1-carboxamide described in Preparation Example 19-7 (4.3 mg, 0.012 mmol) ) And tetrahydrofuran (0.5 mL) were added triethylamine (17 ⁇ L, 0.123 mmol) and commercially available 4- (chloromethyl) benzoyl chloride (11.5 mg, 0.061 mmol) at room temperature under a nitrogen atmosphere.
  • the starting material 5-((2-aminopyridin-4-yl) oxy) -6- (difluoromethoxy) -N-methyl-1H-indole-1-carboxamide, was synthesized by the following method.
  • the crude products A, B and C (550 mg) were suspended in ethanol (5.5 mL), acetic acid (5.5 mL) and water (676 ⁇ L), and then iron powder (419 mg, 7.51 mmol) under a nitrogen atmosphere. And heated and stirred at 70 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature, and partitioned by adding ethyl acetate and aqueous sodium disulfite. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated.
  • the crude product (12.5 mg) was dissolved in methanol (500 ⁇ L), 28% sodium methoxide (39 ⁇ L, 0.382 mmol) was added at room temperature in a nitrogen atmosphere, and the mixture was heated with stirring at 65 ° C. for 1 hour.
  • the mixture was cooled to room temperature, 28% sodium methoxide (39 ⁇ L, 0.382 mmol) was added, and the mixture was heated with stirring at 65 ° C. for 2.5 hours.
  • the reaction mixture was partitioned by adding water and ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the desiccant was filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Example 20 6- (2-Methoxyethoxy) -N-methyl-5-((2- (4- (piperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -1H-indole-1 -Carboxamide Benzotriazole (609 mg, 5.11 mmol) was dissolved in dichloromethane (25 mL), thionyl chloride (373 ⁇ L, 5.11 mmol) was added at room temperature under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred for 5 min.
  • reaction mixture was filtered through a glass filter lined with anhydrous sodium sulfate, washed with dichloromethane, and the filtrate was prepared according to 5-((2-aminopyridin-4-yl) oxy) -6- (2 Of -methoxyethoxy) -N-methyl-1H-indole-1-carboxamide (0.95 g, 2.67 mmol), triethylamine (1.86 mL, 13.3 mmol), 4-dimethylaminopyridine (16 mg, 0.133 mmol) To a mixture of N, N-dimethylformamide (3 mL) and dichloromethane (20 mL) was added at 0 ° C.
  • the starting material 5-((2-aminopyridin-4-yl) oxy) -6- (2-methoxyethoxy) -N-methyl-1H-indole-1-carboxamide was synthesized by the following method.
  • the crude product (23.0 g) was suspended in methanol (500 mL), 10% palladium-carbon (50% water-containing product) (8 g) was added at room temperature, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 6 hr.
  • the reaction solution was partitioned by adding water and ethyl acetate at room temperature.
  • the aqueous layer was extracted 3 times with ethyl acetate, and the combined organic layers were washed with water.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the target fraction was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (3.45 g, 53%).
  • the aqueous layer was extracted 3 times with ethyl acetate, and the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Phenyl methyl carbamate (1.97 g, 13.0 mmol) described in Production Example 1-7 was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was cooled to 0 ° C., and partitioned by adding ethyl acetate and water.
  • the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate, sodium chloride was added to the aqueous layer and extracted three times with ethyl acetate.
  • the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the target fraction was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added, and the precipitate was collected by filtration and washed to obtain the title compound (2.23 g, 72%).
  • Example 21 6- (2-Methoxyethoxy) -N-methyl-5-((2- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -1H- Indole-1-carboxamide 6- (2-Methoxyethoxy) -N-methyl-5-((2- (4- (piperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -1H-indole- described in Example 20 To a mixture of 1-carboxamide (257 mg, 0.473 mmol) and tetrahydrofuran (30 mL) was added 35% aqueous formaldehyde solution (186 ⁇ L, 2.36 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (200 mg, 0.946 mmol) at room temperature.
  • Example 22 5-((2- (4- (1- (2-hydroxyethyl) piperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -6- (2-methoxyethoxy) -N -Methyl-1H-indole-1-carboxamide 6- (2-Methoxyethoxy) -N-methyl-5-((2- (4- (piperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -1H-indole- described in Example 20 To a mixture of 1-carboxamide (250 mg, 0.46 mmol) and tetrahydrofuran (10 mL) was added sodium triacetoxyborohydride (286 mg, 1.35 mmol) and commercially available 2-hydroxyacetaldehyde (86.1 mg, 1.
  • Example 23 5-((2- (4- (1-Isopropylpiperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -6- (2-methoxyethoxy) -N-methyl-1H- Indole-1-carboxamide 6- (2-Methoxyethoxy) -N-methyl-5-((2- (4- (piperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -1H-indole- described in Example 20
  • a solution of 1-carboxamide (20 mg, 0.037 mmol) in tetrahydrofuran (3 mL) with acetone (54 ⁇ L, 0.736 mmol), sodium triacetoxyborohydride (62.4 mg, 0.294 mmol), acetic acid (17 ⁇ L, 0.294 mmol) ) was added at room temperature.
  • the reaction was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove trifluoroacetic acid.
  • the residue was diluted with dichloromethane, and triethylamine was added to neutralize trifluoroacetic acid.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic layers were washed successively with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After the desiccant was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The insoluble material was filtered off using dichloromethane, and the raw material was removed.
  • Example 25 (2-Ethoxyethoxy) -5-((2- (4- (1- (2-hydroxyethyl) piperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -N -Methyl-1H-indole-1-carboxamide 6- (2-Ethoxyethoxy) -N-methyl-5-((2- (4- (piperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -1H-indole- described in Example 24
  • 2-hydroxyacetaldehyde (48.5 mg, 0.807 mmol), sodium triacetoxyborohydride (91 mg, 0.004 mmol) in a suspension of 1-carboxamide (30 mg, 0.054 mmol) in tetrahydrofuran (3 mL) at room temperature.
  • Example 26 6- (2-Ethoxyethoxy) -5-((2- (4- (1-ethylazetidin-3-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -N-methyl-1H -Indole-1-carboxamide 5-((2- (4- (azetidin-3-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -6- (2-ethoxyethoxy) -N-methyl-1H- described in Preparation Example 26-6 To a mixture of indole-1-carboxamide (215 mg, 0.406 mmol) and tetrahydrofuran (4.0 mL) was added sodium triacetoxyborohydride (172 mg, 0.812 mmol) and acetaldehyde (51.2 mg, 1.16 mmol) at room temperature.
  • sodium triacetoxyborohydride 172 mg, 0.812 mmol
  • acetaldehyde acetaldehyde
  • reaction mixture was filtered through a glass filter lined with anhydrous sodium sulfate, washed with dichloromethane, and the filtrate was prepared according to 5-((2-aminopyridin-4-yl) oxy) -6- (2 -Ethoxyethoxy) -N-methyl-1H-indole-1-carboxamide (300 mg, 0.810 mmol), triethylamine (1.3 mL, 9.38 mmol), 4-dimethylaminopyridine (9.9 mg, 0.081 mmol) To a mixture of tetrahydrofuran (16 mL) was added at 0 ° C.
  • reaction mixture was partitioned by adding water and ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtering the desiccant, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran, an excess amount of 9.8 M methylamine methanol solution was added at room temperature, and the mixture was stirred for 75 minutes.
  • the target fraction was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (279 mg, 76%).
  • Example 27 6- (2-Ethoxyethoxy) -5-((2- (4- (1- (2-hydroxyethyl) azetidin-3-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -N -Methyl-1H-indole-1-carboxamide 5-((2- (4- (azetidin-3-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -6- (2-ethoxyethoxy) -N-methyl-1H- described in Preparation Example 26-6
  • 2-hydroxyacetaldehyde 45.9 mg, 0.765 mmol
  • sodium triacetoxyborohydride 86 mg, 0.005 mmol
  • indole-1-carboxamide 27 mg, 0.051 mmol
  • Example 28 6- (2-Ethoxyethoxy) -5-((2- (6- (1-ethylpiperidin-4-yl) nicotinamide) pyridin-4-yl) oxy) -N-methyl-1H -Indole-1-carboxamide 6- (2-Ethoxyethoxy) -N-methyl-5-((2- (6- (piperidin-4-yl) nicotinamide) pyridin-4-yl) oxy) -1H described in Preparation Example 28-5 -Indole-1-carboxamide (25 mg, 0.045 mmol) in tetrahydrofuran (3 mL) at room temperature with acetaldehyde (38 ⁇ L, 0.671 mmol), acetic acid (20 ⁇ L, 0.358 mmol), sodium triacetoxyborohydride (76 mg) , 0.358 mmol) was added and stirred for 1 hour.
  • the reaction solution was stirred at 100 ° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere.
  • the reaction solution was allowed to cool to room temperature and then diluted with ethyl acetate and water.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic layers were washed successively with dilute aqueous ammonia and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After the desiccant was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in tetrahydrofuran (2 mL), then triethylamine (301 ⁇ L, 2.16 mmol) and 5-((2-aminopyridin-4-yl) oxy) -6- (2- Ethoxyethoxy) -N-methyl-1H-indole-1-carboxamide (80 mg, 0.216 mmol) was added and stirred for 5 hours.
  • An excess amount of methylamine was added to the reaction mixture, and the mixture was diluted with water and ethyl acetate and partitioned. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 30 5-((2- (4-(((3S, 5R) -3,5-dimethylpiperazin-1-yl) methyl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -6- (2 -Ethoxyethoxy) -N-methyl-1H-indole-1-carboxamide 5-((2- (4- (chloromethyl) -N- (4- (chloromethyl) benzoyl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -6- (2-ethoxy described in Preparation Example 29-1
  • Example 32 6- (3-Methoxypropoxy) -N-methyl-5-((2- (4- (1-methylazetidin-3-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -1H -Indole-1-carboxamide 5-((2- (4- (azetidin-3-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -6- (3-methoxypropoxy) -N-methyl-1H- described in Preparation Example 32-10
  • formaldehyde (12 ⁇ L, 0.425 mmol)
  • acetic acid 13 ⁇ L, 0.227 mmol
  • sodium triacetoxyborohydride 48 0.0 mg, 0.227 mmol
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic layers were washed successively with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After the desiccant was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the insoluble material was filtered off using dichloromethane, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was partitioned by adding a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The solvent was distilled off, and the resulting residue was purified with NH silica gel TLC (ethyl acetate). The obtained solid was washed with diethyl ether to obtain the title compound (6.7 mg, 49%).
  • the starting material 5-((2-aminopyridin-4-yl) oxy) -6- (3-fluoropropoxy) -N-methyl-1H-indole-1-carboxamide was synthesized by the following method.
  • the crude product (8.02 g) was suspended in methanol (150 mL), 10% palladium-carbon (50% water-containing product) (2.27 g) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 6 hours.
  • the reaction system was purged with nitrogen and diluted with methanol.
  • the target product fraction was concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.47 g, 33%).
  • Example compounds of Table 6 were synthesized according to Example 33.
  • Example 1 From 5-((2-aminopyridin-4-yl) oxy) -6- (2-ethoxyethoxy) -N-methyl-1H-indole-1-carboxamide described in Preparation Example 24-8, Example 1 Example compounds of Table 7 and Table 8 were synthesized according to Example 33.
  • Example compounds of Table 9 were synthesized according to Example 33.
  • Example 131 6-Methoxy-5-((2- (4- (1- (2-methoxyacetyl) piperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -N-methyl-1H- Indole-1-carboxamide 6-Methoxy-N-methyl-5-((2- (4- (piperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -1H-indole-1-carboxamide (13 .4 mg, 0.027 mmol) and tetrahydrofuran (1.0 mL) were added triethylamine (33 ⁇ L, 0.237 mmol) and methoxyacetyl chloride (12.5 mg, 0.115 mmol) and stirred at room temperature for 3.5 hours.
  • Example compounds in Table 10 were synthesized according to Example 131.
  • Example 11 From 6-methoxy-N-methyl-5-((2- (4- (piperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -1H-indole-1-carboxamide described in Example 1
  • the example compounds in Table 11 were synthesized according to Example 133.
  • Example 135 6-Ethyl-5-((2- (4- (1- (2-hydroxyethyl) piperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -N-methyl-1H- Indole-1-carboxamide 6-ethyl-N-methyl-5-((2- (4- (piperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -1H-indole-1-carboxamide (15.6 mg, 0.031 mmol ) And tetrahydrofuran (1.0 mL) were added to 2-hydroxyacetaldehyde (9.41 mg, 0.157 mmol), sodium triacetoxyborohydride (33.2 mg, 0.157 mmol) and acetic acid (8.97 ⁇ L, 0 .157 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours and 50 minutes.
  • reaction mixture was partitioned by adding a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered.
  • the target fraction was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (13.2 mg, 78%).
  • the starting material 6-ethyl-N-methyl-5-((2- (4- (piperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -1H-indole-1-carboxamide was prepared by the following method. Synthesized.
  • the desired product fraction was concentrated under reduced pressure to obtain crude product A (11 g).
  • a part (10 g) of the obtained crude product A was dissolved in trifluoroacetic acid (45 mL), trifluoroacetic anhydride (45 mL) was added at 4 ° C., and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • Trifluoroacetic acid (60 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 75 ° C. for 2.5 hours.
  • extraction was performed 3 times with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with saturated brine.
  • the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the desired product fraction was concentrated under reduced pressure to obtain crude product B (3 g).
  • a part (1.5 g) of the obtained crude product B was dissolved in acetic acid (50 mL), sodium cyanoborohydride (1.30 g, 20.7 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Stir. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture and partitioned.
  • the aqueous layer was extracted 3 times with ethyl acetate, and the combined organic layers were washed with saturated brine.
  • the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 140 5-((2- (4-((4-hydroxypiperidin-1-yl) methyl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -6- (methoxymethyl) -N-methyl-1H -Indole-1-carboxamide Mixture of 5-((2-aminopyridin-4-yl) oxy) -6- (methoxymethyl) -N-methyl-1H-indole-1-carboxamide (5.5 mg, 0.017 mmol) and tetrahydrofuran (450 ⁇ L) Were added triethylamine (20 ⁇ L, 0.144 mmol) and commercially available 4- (chloromethyl) benzoyl chloride (16.6 mg, 0.088 mmol) at room temperature under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred for 70 minutes.
  • Tetrahydrofuran, water and ethyl acetate were added to the reaction mixture for partition.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered using NH silica gel, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the obtained crude product was dissolved in N, N-dimethylformamide (500 ⁇ L), and 4-hydroxypiperidine (16.5 mg, 0.163 mmol) was added at room temperature under a nitrogen atmosphere, followed by stirring for 12 hours and 50 minutes.
  • the reaction mixture was partitioned by adding ethyl acetate and water.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the starting material 5-((2-aminopyridin-4-yl) oxy) -6- (methoxymethyl) -N-methyl-1H-indole-1-carboxamide was synthesized by the following method.
  • Trimethylsilylacetylene (2.5 mL, 17.7 mmol), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (304 mg, 0.434 mmol), copper (I) iodide (165 mg, 0.868 mmol) at room temperature under atmosphere And stirred at 70 ° C. for 6 hours.
  • the reaction mixture was partitioned by adding water and ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain crude product B.
  • the obtained crude product B was dissolved in tetrahydrofuran (6.0 mL), 1M tetrabutylammonium fluoride (3.0 mL, 3.00 mmol) was added at room temperature under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred for 6 hours.
  • the reaction mixture was partitioned by adding ethyl acetate and water. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (301 mg).
  • the obtained crude product (301 mg) was dissolved in methanol (11 mL), 10% palladium-carbon (50% water-containing product) (12.0 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 3 hr. Diluted with methanol and the catalyst was filtered through celite.
  • the starting material 6-cyano-N-methyl-5-((2- (4- (piperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -1H-indole-1-carboxamide was prepared by the following method. Synthesized.
  • the obtained crude product was dissolved in ethanol (20 mL), 10% palladium-carbon (50% water-containing product) (367 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 50 minutes in a hydrogen atmosphere. Methanol was added to the reaction mixture and filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting solid was filtered off and washed with dichloromethane.
  • reaction mixture was partitioned by adding water and ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered.
  • the target fraction was concentrated under reduced pressure to obtain crude product A (96.6 mg).
  • crude product B (34.7 mg).
  • a part (10.4 mg) of the obtained crude product B, bis (tri-t-butylphosphine) palladium (0) (8.19 mg, 0.016 mmol), zinc cyanide (9.4 mg, 0.08 mmol) ) was dissolved in N, N-dimethylacetamide (500 ⁇ L) and heated and stirred at 150 ° C. for 1 hour using a microwave in a nitrogen atmosphere.
  • the reaction mixture was partitioned by adding ethyl acetate and water. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered.
  • Example 143 From 5-((2-aminopyridin-4-yl) oxy) -1H-indole-6-carbonitrile described in Preparation Example 143-5 Implementation of Table 14 with 6-cyano-N-methyl-5-((2- (4- (piperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -1H-indole-1-carboxamide Example compounds were synthesized.
  • Example 145 (Dimethylamino) -N-methyl-5-((2- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -1H-indole- 1-carboxamide 6- (Dimethylamino) -N-methyl-5-((2- (4- (piperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -1H-indole-1-carboxamide (5.4 mg, 10.5 ⁇ mol) and tetrahydrofuran (300 ⁇ L) were added to a 36.5% aqueous formaldehyde solution (7.95 ⁇ L, 0.105 mmol), sodium triacetoxyborohydride (14 mg, 0.066 mmol), acetic acid (3.
  • the starting material 6- (dimethylamino) -N-methyl-5-((2- (4- (piperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -1H-indole-1-carboxamide is The method was synthesized.
  • Acetylene (2.26 mL, 16.0 mmol), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (291 mg, 0.415 mmol) and copper (I) iodide (164 mg, 0.861 mmol) were added and under nitrogen atmosphere, The mixture was heated and stirred at 60 ° C. The reaction mixture was partitioned by adding water and ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered.
  • Example 148 5-((2- (4- (1- (2-hydroxyethyl) -2-oxopiperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -6- (2-methoxy Ethoxy) -N-methyl-1H-indole-1-carboxamide 5-((2-Aminopyridin-4-yl) oxy) -6- (2-methoxyethoxy) -N-methyl-1H-indole-1-carboxamide (460 mg, 1.29 mmol) described in Preparation Example 20-7 ), 4- (1- (2-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -2-oxopiperidin-4-yl) benzoic acid (585 mg, 1.55 mmol) described in Production Example 148-4 4-Dimethylaminopyridine (315 mg, 2.58 mmol) was dissolved in 1,2-dimethoxyethane (6 mL), triethylamine (360
  • Hydrochloric acid salt (495 mg, 2.58 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour, then stirred at 55 ° C. for 2 hours. It was. To the reaction mixture, 2M hydrochloric acid (5 mL, 10.0 mmol) was added and stirred for 3 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, neutralized with 2M sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and then the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • the starting material 4- (1- (2-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -2-oxopiperidin-4-yl) benzoic acid was synthesized by the following method.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layers were washed with saturated brine.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • the target fraction was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (3.83 g, 99%).
  • tert-butyl (2-iodoethoxy) dimethylsilane (1.92 g, 6.72 mmol) dissolved in dimethyl sulfoxide (10 mL) was added and stirred at room temperature for 20 hours.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture at 0 ° C., and the mixture was partitioned.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layers were washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • the target product fraction was concentrated under reduced pressure to give the title compound (592 mg, 80%).
  • Example compounds of Table 16 were synthesized according to Example 33.
  • Example 150 5-((2-(((4- (cis-1- (2-hydroxyethyl) -1-oxidepiperidin-4-yl) phenyl) carbonyl) amino) pyridin-4-yl) oxy ) -6- (2-Methoxyethoxy) -N-methyl-1H-indole-1-carboxamide 5-((2- (4- (1- (2-hydroxyethyl) piperidin-4-yl) benzamido) pyridin-4-yl) oxy) -6- (2-methoxyethoxy)-described in Example 22 To a mixture of N-methyl-1H-indole-1-carboxamide (508 mg, 0.864 mmol) and dichloromethane (25 mL) was added 3-chloroperoxybenzoic acid (229 mg, 0.864 mmol) (purity 65%) under a nitrogen atmosphere.
  • the target fraction was concentrated under reduced pressure, and the precipitated solid was dissolved in ethyl acetate, tetrahydrofuran and methanol.
  • the precipitated solid was collected by filtration and washed with ethyl acetate to obtain a filtrate.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure (168 mg), suspended in tetrahydrofuran, ethyl acetate and isopropanol, and stirred at 60 ° C. for 20 minutes. After cooling to room temperature, the precipitated solid was collected by filtration and washed with ethyl acetate to obtain a filtrate.
  • Example 151 5-((2-(((4- (trans-1- (2-hydroxyethyl) -1-oxidepiperidin-4-yl) phenyl) carbonyl) amino) pyridin-4-yl) oxy ) -6- (2-Methoxyethoxy) -N-methyl-1H-indole-1-carboxamide
  • the trans form (1.3 mg) was obtained as a low polarity component of Example 150.
  • Example 34 to 130, Example 132, Example 134, Example 136-Example 139, Example 141, Example 142, Example 144, Example 146, Example 147 and Example 149 The mass spectrum (ESI-MS (m / z)) is shown in Table 17 and Table 18.
  • FGFR1 Kinase Assay measures the inhibitory activity of a test substance on the tyrosine kinase activity of FGFR1 protein.
  • FGFR1 protein (carnabio) diluted to 1 ⁇ g / mL in a flat bottom 96-well white plate (Sumitomo Bakelite MS-896W) with assay buffer (20 mM HEPES-NaOH, 0.01% Triton X-100, 2 mM DTT, 5 mM MgCl 2 ). Science 08-133) 10 ⁇ L of solution, 10 ⁇ L of assay buffer solution containing CSK-tide substrate (AnaSpec Inc 633843) with final concentration of 1000 nM and final concentration of 58.3 ⁇ M of ATP (promega V9102), 5 ⁇ l of test substance diluted with assay buffer And reacted at room temperature for 1 hour.
  • assay buffer 20 mM HEPES-NaOH, 0.01% Triton X-100, 2 mM DTT, 5 mM MgCl 2 .
  • ADP-Glo TM Kinase Assay (promega V9102) was used for the kinase activity measurement. To the plate after the reaction, 25 ⁇ L of ADP-Glo reagent was added to each well and reacted at room temperature for 40 minutes to stop the kinase reaction and deplete the remaining ATP. Further, Kinase detection reagent was added and reacted at room temperature for 40 minutes to perform conversion from ADP to ATP, luciferase / luciferin coupling reaction, and luminescence reaction by ATP. The enzyme activity was evaluated by measuring the amount of luminescence in each well using Envision TM (Perkin Elmer Co., Ltd.).
  • FGFR2 kinase assay This assay measures the inhibitory activity of a test substance on the tyrosine kinase activity of the FGFR2 protein.
  • FGFR2 protein (carnabio) diluted to 1 ⁇ g / mL in a flat bottom 96-well white plate (Sumitomo Bakelite MS-8896W) with assay buffer (20 mM HEPES-NaOH, 0.01% Triton X-100, 2 mM DTT, 5 mM MgCl 2 ). Science 08-134) 10 ⁇ l of solution, 10 ⁇ L of assay buffer solution containing CSK-tide substrate (AnaSpec Inc 633843) with final concentration of 1000 nM and final concentration of 35 ⁇ M ATP (promega V9102), 5 ⁇ l of test substance diluted in assay buffer are added And allowed to react at room temperature for 1 hour.
  • ADP-Glo TM Kinase Assay (promega V9102) was used for the kinase activity measurement. To the plate after the reaction, 25 ⁇ L of ADP-Glo reagent was added to each well and reacted at room temperature for 40 minutes to stop the kinase reaction and deplete the remaining ATP. Further, Kinase detection reagent was added and reacted at room temperature for 40 minutes to perform conversion from ADP to ATP, luciferase / luciferin coupling reaction, and luminescence reaction by ATP. The enzyme activity was evaluated by measuring the amount of luminescence in each well using Envision TM (Perkin Elmer Co., Ltd.).
  • FGFR3 Kinase Assay measures the inhibitory activity of a test substance on the tyrosine kinase activity of FGFR3 protein.
  • FGFR3 protein (carnabio) diluted to 1 ⁇ g / mL in a flat bottom 96-well white plate (Sumitomo Bakelite MS-896W) with assay buffer (20 mM HEPES-NaOH, 0.01% Triton X-100, 2 mM DTT, 5 mM MgCl 2 ). Science 08-135) 10 ⁇ L of solution, 10 ⁇ L of assay buffer solution containing CSK-tide substrate (AnaSpec Inc 633843) with a final concentration of 1000 nM and ATP (promega V9102) with a final concentration of 16.7 ⁇ M, 5 ⁇ l of test substance diluted in assay buffer And reacted at room temperature for 2 hours.
  • assay buffer 20 mM HEPES-NaOH, 0.01% Triton X-100, 2 mM DTT, 5 mM MgCl 2 .
  • ADP-Glo TM Kinase Assay (promega V9102) was used for the kinase activity measurement. To the plate after the reaction, 25 ⁇ L of ADP-Glo reagent was added to each well and reacted at room temperature for 40 minutes to stop the kinase reaction and deplete the remaining ATP. Further, Kinase detection reagent was added and reacted at room temperature for 40 minutes to perform conversion from ADP to ATP, luciferase / luciferin coupling reaction, and luminescence reaction by ATP. The enzyme activity was evaluated by measuring the amount of luminescence in each well using Envision TM (Perkin Elmer Co., Ltd.).
  • FGFR4 Kinase Assay This assay measures the inhibitory activity of a test substance on the tyrosine kinase activity of FGFR4 protein.
  • FGFR4 diluted to 1 ⁇ g / mL in a flat bottom 96-well white plate (Sumitomo Bakelite MS-8896W) with assay buffer (20 mM HEPES-NaOH, 0.01% Triton X-100, 2 mM DTT, 5 mM MgCl 2 , 2 mM MnCl 2 ).
  • Kinase detection reagent was added and reacted at room temperature for 40 minutes to perform conversion from ADP to ATP, luciferase / luciferin coupling reaction, and luminescence reaction by ATP.
  • the enzyme activity was evaluated by measuring the amount of luminescence in each well using Envision TM (Perkin Elmer Co., Ltd.). Calculate the luminescence rate in the presence of the test substance, assuming that the luminescence when the kinase protein is added without adding the test substance is 100%, and the luminescence when the test substance and kinase protein are not added is 0%. It was.
  • the concentration (IC 50 value) of the test substance required to inhibit the kinase activity by 50% was calculated from this luminescence amount rate, and is shown in Table 24.
  • SNU-16 Growth Inhibition Assay This assay measures the growth inhibitory activity of a test substance in a human gastric cancer cell line with FGFR2 gene amplification.
  • SNU-16 Human gastric cancer cell line SNU-16 (ATCC Number CRL-5974) has been reported to have FGFR2 gene amplification (Cancer Res. 2008.68: 2340-2348).
  • SNU-16 cells were cultured and maintained in a 5% CO 2 incubator (37 ° C.) using RPMI-1640 (WAKO 187-02021) medium containing 10% FBS and penicillin / streptomycin (WAKO 168-23191).
  • RPMI-1640 WAKO 187-02021
  • penicillin / streptomycin WAKO 168-23191
  • 150 ⁇ L of SNU-16 cell suspension prepared to 1 ⁇ 10 4 cells / mL using RPMI-1640 medium containing 10% FBS was added. The cells were cultured overnight in a 5% CO 2 incubator (37 ° C.).
  • HUVEC Growth Inhibition Assay This assay measures the inhibitory activity of a test substance on VEGF-induced vascular endothelial cell proliferation.
  • HUMEC Normal human umbilical vein endothelial cells
  • the absorbance rate in the presence of the test substance was determined with the absorbance when VEGF was added without adding the test substance as 100% and the absorbance when no test substance and VEGF were added as 0%.
  • the concentration of the test substance (IC 50 ) required to inhibit HUVEC proliferation in the presence of VEGF by 50% was calculated from this absorbance rate, and is shown in Table 28, Table 29, and Table 30.
  • NCI-H1581 Growth Inhibition Assay This assay measures the growth inhibitory activity of a test substance in a human lung cancer cell line with FGFR1 gene amplification.
  • NCI-H1581 Human lung cancer cell line NCI-H1581 (ATCC number CRL-5878) has been reported to have FGFR1 gene amplification (PLoS One 2011; 6: e20351, Sci Transl Med 2010; 2: 62ra93). NCI-H1581 cells were maintained in a 5% CO 2 incubator (37 ° C.) using RPMI-1640 medium containing 10% FBS and penicillin / streptomycin.
  • Tumor volume (mm 3 ) major axis (mm) ⁇ minor axis (mm) ⁇ minor axis (mm) / 2
  • the groups were divided so that the average values of the tumor volumes were almost equal.
  • the test substance was dissolved in DMSO, Tween 80 was added, a 10-fold concentrated solution was prepared, and stored frozen.
  • the evaluation sample was orally administered once a day for 11 days at a dose volume of 20 mL / kg, and the administration solvent was orally administered to the control group under the same conditions. The experiment was performed with 5 animals per group.
  • the ratio of the body weight on the last day to the body weight on the first day (relative body weight: RBW) is calculated.
  • the test substance administration group in which the RBW of the test substance administration group / RBW of the control group was 0.9 or more was determined to be a safe administration group.
  • the ratio (T / C) (%) of the tumor volume after test substance administration to the control tumor volume on the last day was calculated and shown in Table 32.
  • Tumor volume (mm 3 ) major axis (mm) ⁇ minor axis (mm) ⁇ minor axis (mm) / 2 Nude mice were divided into groups so that the average value of the tumor volume was almost equal based on the tumor volume on the first day of administration.
  • evaluation sample was orally administered once a day for 11 days at a dose volume of 0.4 mL per 20 g body weight, and the administration solvent was orally administered under the same conditions to the control group. The experiment was performed with 5 animals per group. For each of the control group and the test substance-administered group, the weight ratio (RBW) of the last day to the weight of the first day was calculated.
  • the test substance administration group in which the RBW of the test substance administration group / RBW of the control group was 0.9 or more was determined to be a group that can be safely administered.
  • the ratio (T / C) (%) of the tumor volume after test substance administration to the control tumor volume on the last day was calculated and shown in Table 33.
  • AN3CA Growth Inhibition Assay measures the growth inhibitory activity of a test substance in a human endometrial cancer cell line that expresses the N549K mutant FGFR2.
  • AN3CA The human endometrial cancer cell line AN3CA (ATCC Number HTB-111) has been reported to express N549K mutant FGFR2 (Proc Natl Acad Sci US A. 2008.105: 8713-8717).
  • AN3CA cells were cultured and maintained in a 5% CO 2 incubator (37 ° C.) using RPMI-1640 (WAKO 187-02021) medium containing 10% FBS, penicillin and streptomycin (WAKO 168-23191).
  • RPMI-1640 WAKO 187-02021
  • penicillin and streptomycin WAKO 168-23191
  • an AN3CA cell suspension prepared to 1.3 ⁇ 10 4 cells / mL using RPMI-1640 medium containing 10% FBS, penicillin and streptomycin was added.
  • the absorbance rate in the presence of the test substance was determined by setting the absorbance of the well containing cells to 100% and the absorbance of the well not containing the cell to 0%.
  • the test substance concentration (IC 50 value) required to inhibit cell growth by 50% was determined and shown in Table 34.
  • MFE296 Growth Inhibition Assay measures the growth inhibitory activity of a test substance in a human endometrial cancer cell line expressing the N549K mutant FGFR2.
  • the human endometrial cancer cell line MFE296 (DSMZ Number ACC-419) has been reported to express N549K mutant FGFR2 (Proc Natl Acad Sci US A. 2008.105: 8713-8717).
  • MFE296 cells were cultured and maintained in a 5% CO 2 incubator (37 ° C.) using RPMI-1640 (WAKO 187-02021) medium containing 10% FBS, penicillin and streptomycin (WAKO 168-23191).
  • a cell suspension of MFE296 prepared at 1.3 ⁇ 10 4 cells / mL using RPMI-1640 medium containing 10% FBS, penicillin and streptomycin was added to each well of a 96-well plate (Becton Dickinson 35-3075).
  • the absorbance rate in the presence of the test substance was determined by setting the absorbance of the well containing cells to 100% and the absorbance of the well not containing the cell to 0%.
  • the concentration (IC 50 value) of the test substance necessary to inhibit cell growth by 50% was determined and shown in Table 35.
  • MFE280 Growth Inhibition Assay measures the growth inhibitory activity of a test substance in a human endometrial cancer cell line that expresses the S252W mutant FGFR2.
  • the human endometrial cancer cell line MFE280 (DMSZ Number ACC-410) has been reported to express S252W mutant FGFR2 (Proc Natl Acad Sci US A. 2008.105: 8713-8717).
  • SW780 cells were cultured and maintained in a 5% CO 2 incubator (37 ° C.) using RPMI-1640 (WAKO 187-02021) medium containing 10% FBS, penicillin and streptomycin (WAKO 168-23191).
  • a cell suspension of MFE280 prepared to 3.3 ⁇ 10 4 cells / mL using RPMI-1640 medium containing 10% FBS, penicillin and streptomycin was added to each well of a 96-well plate (Becton Dickinson 35-3075).
  • the absorbance rate in the presence of the test substance was determined by setting the absorbance of the well containing cells to 100% and the absorbance of the well not containing the cell to 0%.
  • the concentration (IC 50 value) of the test substance necessary to inhibit cell proliferation by 50% was determined and shown in Table 36.
  • Tumor volume (mm 3 ) major axis (mm) ⁇ minor axis (mm) ⁇ minor axis (mm) / 2 Nude mice were divided into groups so that the average value of the tumor volume was almost equal based on the tumor volume on the first day of administration.
  • evaluation sample was orally administered once a day for 14 days at a dose volume of 0.4 mL per 20 g of body weight, and the administration solvent was orally administered under the same conditions to the control group. The experiment was performed with 5 animals per group. For each of the control group and the test substance-administered group, the weight ratio (RBW) of the last day to the weight of the first day was calculated.
  • the test substance administration group in which the RBW of the test substance administration group / RBW of the control group was 0.9 or more was determined to be a group that can be safely administered.
  • the ratio (T / C) (%) of the tumor volume after administration of the test substance to the control tumor volume on the last day was calculated and shown in Table 37.
  • Tumor volume (mm 3 ) major axis (mm) ⁇ minor axis (mm) ⁇ minor axis (mm) / 2 Nude mice were divided into groups so that the average value of the tumor volume was almost equal based on the tumor volume on the first day of administration.
  • test substance was dissolved in DMSO, Tween 80 was added, a 10-fold concentration storage solution was prepared for the test sample, and the sample was stored frozen until use.
  • evaluation specimen was orally administered once a day for 14 days at a dose volume of 0.4 mL per 20 g of body weight, and the administration solvent was orally administered under the same conditions to the control group.
  • the experiment was performed with 5 animals per group. For each of the control group and the test substance-administered group, the weight ratio (RBW) of the last day to the weight of the first day is calculated.
  • the test substance administration group in which the RBW of the test substance administration group / RBW of the control group was 0.9 or more was determined to be a group that can be safely administered.
  • the ratio (T / C) (%) of the tumor volume after test substance administration to the control tumor volume on the last day was calculated and shown in Table 38.
  • Tumor volume (mm 3 ) major axis (mm) ⁇ minor axis (mm) ⁇ minor axis (mm) / 2 Nude mice were divided into groups so that the average value of the tumor volume was almost equal based on the tumor volume on the first day of administration.
  • test substance was dissolved in DMSO, Tween 80 was added, a 10-fold concentration storage solution was prepared for the test sample, and the sample was stored frozen until use.
  • evaluation specimen was orally administered once a day for 14 days at a dose volume of 0.4 mL per 20 g of body weight, and the administration solvent was orally administered under the same conditions to the control group.
  • the experiment was performed with 5 animals per group. For each of the control group and the test substance-administered group, the weight ratio (RBW) of the last day to the weight of the first day was calculated.
  • the test substance administration group in which the RBW of the test substance administration group / RBW of the control group was 0.9 or more was determined to be a group that can be safely administered.
  • the ratio (T / C) (%) of the tumor volume after test substance administration to the control tumor volume on the last day was calculated and shown in Table 39.
  • RT112 / 84 Growth Inhibition Assay measures the growth inhibitory activity of a test substance in a human bladder cancer cell line expressing the FGFR3-TACC3 fusion protein.
  • Human bladder cancer cell line RT112 / 84 (ECACC) in RPMI-1640 (WAKO 187-02021) medium containing 10% FBS, penicillin and streptomycin (WAKO 168-23191) in a 5% CO 2 incubator (37 ° C.) Number EC85061106-F0) was maintained in culture.
  • Cell suspension of RT112 / 84 prepared in 1.3 ⁇ 10 4 cells / mL using RPMI-1640 medium containing 10% FBS, penicillin and streptomycin in each well of 96 well plate (Becton Dickinson 35-3075) 150 ⁇ L of the solution was added, and the cells were cultured overnight in a 5% CO 2 incubator (37 ° C.).
  • the absorbance rate in the presence of the test substance was determined by setting the absorbance of the well of the cell suspension containing cells to which the test substance was not added to 100% and the absorbance of the well in which no cells were present as 0%.
  • the test substance concentration (IC 50 value) required to inhibit cell growth by 50% was determined and shown in Table 40.
  • SW780 Growth Inhibition Assay measures the growth inhibitory activity of a test substance in a human bladder cancer cell line expressing the FGFR3-BAIAP2L1 fusion protein.
  • SW780 The human bladder cancer cell line SW780 (ATCC Number CRL-2169) has been reported to express the FGFR3-BAIAP2L1 fusion protein (Hum Mol Genet. 2013.22: 795-803).
  • SW780 cells were cultured and maintained in a 5% CO 2 incubator (37 ° C.) using RPMI-1640 (WAKO 187-02021) medium containing 10% FBS, penicillin and streptomycin (WAKO 168-23191).
  • a cell suspension of SW780 prepared to 2.6 ⁇ 10 4 cells / mL using RPMI-1640 medium containing 1% FBS, penicillin and streptomycin was added to each well of a 96-well plate (Becton Dickinson 35-3075).
  • the absorbance rate in the presence of the test substance was determined by setting the absorbance of the well containing cells to 100% and the absorbance of the well not containing the cell to 0%.
  • the concentration (IC 50 value) of the test substance required to inhibit cell growth by 50% was determined and shown in Table 41.
  • RT4 Growth Inhibition Assay measures the growth inhibitory activity of a test substance in a human bladder cancer cell line expressing the FGFR3-TACC3 fusion protein.
  • RT4 Human bladder cancer cell line RT4 (ATCC Number HTB-2) has been reported to express the FGFR3-TACC3 fusion protein (Hum Mol Genet. 2013.22: 795-803).
  • RT4 cells were cultured and maintained in RPMI-1640 (WAKO 187-02021) medium containing 10% FBS, penicillin and streptomycin (WAKO 168-23191) in a 5% CO 2 incubator (37 ° C.).
  • RPMI-1640 WAKO 187-02021
  • penicillin and streptomycin WAKO 168-23191
  • a cell suspension of RT4 prepared at 2.6 ⁇ 10 4 cells / mL using RPMI-1640 medium containing 10% FBS, penicillin and streptomycin.
  • the absorbance rate in the presence of the test substance was determined by setting the absorbance of the well containing cells to 100% and the absorbance of the well not containing the cell to 0%.
  • the concentration (IC 50 value) of the test substance required to inhibit cell growth by 50% was determined and shown in Table 42.
  • Tumor volume (mm 3 ) major axis (mm) ⁇ minor axis (mm) ⁇ minor axis (mm) / 2 Nude mice were divided into groups so that the average value of the tumor volume was almost equal based on the tumor volume on the first day of administration.
  • test substance was dissolved in DMSO, Tween 80 was added, a 10-fold concentration storage solution was prepared for the test sample, and the sample was stored frozen until use.
  • evaluation specimen was orally administered once a day for 14 days at a dose volume of 0.4 mL per 20 g of body weight, and the administration solvent was orally administered under the same conditions to the control group.
  • the experiment was performed with 5 animals per group. For each of the control group and the test substance-administered group, the weight ratio (RBW) of the last day to the weight of the first day was calculated.
  • the test substance administration group in which the RBW of the test substance administration group / RBW of the control group was 0.9 or more was determined to be a group that can be safely administered.
  • the ratio (T / C) (%) of the tumor volume after test substance administration to the control tumor volume on the last day was calculated and shown in Table 43.

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Abstract

　式（ＩＡ）で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩が開示される。式中、ｎは、０～２を表し；Ａは、アリーレン基またはヘテロアリーレン基を表し；Ｇは、単結合、酸素原子または－ＣＨ２－を表し；Ｅは、含窒素非芳香族へテロ環を表し；Ｒ１は、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基等を表し；Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、含窒素非芳香族へテロ環式基等を表し；Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基等を表し；Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル基を表す。ただし、Ｅがアゼチジン環であり、かつアゼチジン環の窒素原子上にＲ２またはＲ３が存在する場合には、当該Ｒ２またはＲ３は水素原子でない。

Description

単環ピリジン誘導体
　本発明は、ＦＧＦＲ阻害作用を有する単環ピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩ならびにその医薬用途に関する。
　本明細書において引用する文献は、その内容が参照として本明細書に取り込まれる。
　ＦＧＦ（線維芽細胞成長因子：fibroblast growth factor)は、細胞増殖、細胞遊走、細胞浸潤、細胞生存、分化誘導、創傷治癒、血管新生、など多彩な生理機能を制御する成長因子として知られている。
　ＦＧＦは受容体チロシンキナーゼであるＦＧＦ受容体（ＦＧＦＲ：ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４）を介して、さまざまな生理機能を制御している。ＦＧＦＲは細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内チロシンキナーゼドメインの３種類から構成されている。ＦＧＦがＦＧＦＲ細胞外ドメインと結合することで、受容体の二量体が形成される。その後、細胞内チロシンキナーゼが活性化された後、主にＭＡＰＫ（mitogen-activated protein kinase）／ＥＲＫ（extracellular signal-regulated kinase）経路やＰＩ３Ｋ（phosphatidylinositol 3-kinase）／Ａｋｔ経路を介して細胞内シグナルが伝達される。
　一方、ＦＧＦ産生亢進、ＦＧＦＲ遺伝子増幅、ＦＧＦＲ過剰発現、ＦＧＦＲ融合蛋白形成、ＦＧＦＲ変異などに伴ってＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナル異常が誘発される結果、乳癌、膀胱癌、ＥＭＳ（８ｐ１１　ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、胃癌、子宮内膜癌、前立腺癌等、さまざまな癌が引き起こされることが報告されている（非特許文献１）。さらに、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナル異常を伴うがんとして、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、肉腫、大腸癌、メラノーマ、膠芽細胞腫、星状細胞腫または頭頸部癌（非特許文献２、３）、甲状腺癌（非特許文献４）、膵臓癌（非特許文献５、６）、肝臓癌（非特許文献７）、皮膚癌（非特許文献８）、腎癌（非特許文献９）、肺扁平上皮癌（非特許文献１０、１１、１２）などが報告されている。
　また、内皮細胞において、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナルは、ＶＥＧＦ（vascular endothelial growth factor）／ＫＤＲ（kinase-insert domain-containing receptor）シグナルと並んで主要な血管新生シグナルでもあり、また癌間質細胞（繊維芽細胞）と癌細胞との相互作用にも関与が報告されている（非特許文献１）。
　したがって、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナルを標的とするＦＧＦＲ阻害剤は、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナル異常を伴う癌において、そのシグナル異常に対する抑制作用や血管新生シグナルの抑制作用などに基づく抗腫瘍剤として期待されている。最近になって、他のシグナルの交絡的影響（Confronting effect）を受け難いと考えられる選択的ＦＧＦＲ阻害剤、例えば、本発明に係る化合物とは構造上明らかに異なっている、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２およびＦＧＦＲ３の選択的ＦＧＦＲ阻害剤が報告されている。しかし、ヒトの抗腫瘍剤としての開発において、選択的ＦＧＦＲ阻害剤は、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナルとＶＥＧＦ／ＫＤＲシグナルの両者を同時に標的とする抗腫瘍剤に遅れを取っており、未だ、市販されていない（非特許文献１３、１４、特許文献１、２）。特許文献３には、ピリミジン誘導体が開示されているが、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナルのシグナル異常に対する抑制作用は開示されていない。特許文献４には、ＶＥＧＦおよびＦＧＦにより誘導される血管新生を抑制するピリジン誘導体またはピリミジン誘導体が開示されている。しかしながら、これらの文献には本発明に係る化合物は開示されていない。
国際公開第２００８／０７５０６８号 国際公開第２００６／０００４２０号 国際公開第２００２／０３２８７２号 国際公開第２００４／０２０４３４号
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　本発明の課題は、これらの状況下、ＦＧＦＲ阻害作用を有する新たな化合物または、その薬剤学的に許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物を提供することである。
　本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、下記式（ＩＡ）で表される、新規な単環ピリジン誘導体（以下、本発明化合物（ＩＡ）という。）を合成することに成功し、これらの化合物が、ＦＧＦＲ１阻害作用、ＦＧＦＲ２阻害作用およびＦＧＦＲ３阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。さらに、本発明化合物（ＩＡ）は、ＶＥＧＦ／ＫＤＲシグナルに対してＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナルを選択的に抑制する作用、特に、選択的なＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３阻害作用を有することを見出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　すなわち、本発明は、以下の［１］～［２６］を提供する。
［１］
　式（ＩＡ）で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 　式中、
　ｎは、０～２を表し；
　Ａは、Ｃ６－１０アリーレン基またはＣ３－５ヘテロアリーレン基を表し；
　Ｇは、単結合、酸素原子または－ＣＨ２－を表し；
　Ｅは、Ｃ３－５含窒素非芳香族へテロ環式基を表し；
　Ｒ１は、シアノ基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ２－６アルキル基、１～３個のハロゲン原子もしくは１個の水酸基で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基または１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基を表し；
　Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、下記Ｓ群から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アシル基、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシＣ１－６アルキル基またはＣ３－５含窒素非芳香族へテロ環式基を表し；
Ｒ３は、水素原子、オキソ基、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基を表し；
　Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル基を表す。ただし、Ｅがアゼチジン環であり、かつアゼチジン環の窒素原子上にＲ２またはＲ３が存在する場合には、当該Ｒ２またはＲ３は水素原子でない。
　Ｓ群は、水酸基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基およびＣ３－５含窒素非芳香族へテロ環式基からなる群を表す。
［２］
　式（ＩＢ）で表される、[１]に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　式中、
　ｎは、０～２を表し；
　Ａは、Ｃ６－１０アリーレン基またはＣ３－５ヘテロアリーレン基を表し；
　Ｇは、単結合、酸素原子または－ＣＨ２－を表し；
　Ｅは、Ｃ３－５含窒素非芳香族へテロ環を表し；
　Ｒ１は、１～３個のハロゲン原子もしくは１個の水酸基で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基または１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基を表し；
　Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシＣ１－６アルキル基またはＣ３－５含窒素非芳香族へテロ環式基を表し；
　Ｒ３は、水素原子、オキソ基、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基を表す。ただし、Ｅがアゼチジン環であり、かつアゼチジン環の窒素原子上にＲ２またはＲ３が存在する場合には、当該Ｒ２またはＲ３は水素原子でない。
［３］
　式（ＩＢ）で表される、[１]に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　式中、
　ｎは、０～２を表し；
　Ａは、Ｃ６－１０アリーレン基またはＣ３－５ヘテロアリーレン基を表し；
　Ｇは、単結合、酸素原子または－ＣＨ２－を表し；
　Ｅは、Ｃ３－５含窒素非芳香族へテロ環を表し；
　Ｒ１は、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基または１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基を表し；
　Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシＣ１－６アルキル基またはＣ３－５含窒素非芳香族へテロ環式基を表し；
　Ｒ３は、水素原子、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基を表す。ただし、Ｅがアゼチジン環であり、かつアゼチジン環の窒素原子上にＲ２またはＲ３が存在する場合には、当該Ｒ２またはＲ３は水素原子でない。
［４］
　Ａが、Ｃ６－１０アリーレン基である、［１］～［３］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
［５］
　Ｇが、単結合または酸素原子である、［１］～［４］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
［６］
　Ａが、フェニレン基、チエニレン基、ピラゾリレン基またはピリジレン基であり；
　Ｅが、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環である、［１］～［３］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
［７］
　Ａが、フェニレン基であり；
　Ｅが、アゼチジン環またはピペリジン環である、［１］～［３］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
［８］
　Ａが、フェニレン基であり；
　Ｅが、ピペリジン環である、［１］～［３］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
［９］
　ｎが、０であり；
　Ｇが、単結合である、［６］～［８］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
［１０］
　Ｒ１が、Ｃ１－６アルコキシ基またはＣ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基であり；
　Ｒ２が、水素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基、またはヒドロキシＣ１－６アルキル基であり；
　Ｒ３が、水素原子である、［１］～［９］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
［１１］
　Ｒ１が、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基である、［１］～［１０］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[１２]
　式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　で表される、
　Ｒ１が、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基であり；
　Ｒ２が、水素原子、Ｃ１－６アルキル基またはヒドロキシＣ２－６アルキル基である、［１］～［３］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[１３]
　式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　で表される、
　Ｒ１が、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基であり；
　Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル基またはヒドロキシＣ２－６アルキル基である、［１］～［３］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
［１４］
　下記構造式で表される５－（（２－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［１５］
　下記構造式で表される６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ［１６］
　下記構造式で表される５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 ［１７］
　下記構造式で表される６－（２－エトキシエトキシ）－５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 ［１８］
　下記構造式で表される６－（２－エトキシエトキシ）－５－（（２－（４－（１－エチルアゼチジン－３－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 ［１９］
　［１］～［１８］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する医薬組成物、
［２０］
　［１］～［１８］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分とする、胃癌治療剤、非小細胞肺癌、膀胱癌または子宮内膜癌治療剤、
［２１］
　［１］～［１８］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩の薬理学的有効量を投与して、胃癌治療剤、非小細胞肺癌、膀胱癌または子宮内膜癌を治療する方法、
［２２］
　［１］～［１８］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分とする、非小細胞肺癌治療剤、
［２３］
　［１］～［１８］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分とする、肺扁平上皮癌治療剤、
［２４］
　［１］～［１８］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分とする、非小細胞肺癌治療のためのＦＧＦＲ阻害剤、
［２５］
　胃癌治療剤、非小細胞肺癌、膀胱癌または子宮内膜癌治療剤としての使用のための、［１］～［１８］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
［２６］
　胃癌治療剤、非小細胞肺癌、膀胱癌または子宮内膜癌治療剤の製造のための、［１］～［１８］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩の使用。
　本発明化合物（ＩＡ）またはその薬剤学的に許容される塩は、後述する薬理試験例における活性データに示されているように、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２およびＦＧＦＲ３阻害作用を有する。さらに、本発明化合物（ＩＡ）またはその薬剤学的に許容される塩は、ＫＤＲまたはＨＵＶＥＣ阻害作用と対比して、選択的なＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３阻害作用を有する。したがって、本発明化合物（ＩＡ）またはその薬剤学的に許容される塩は、胃癌、肺扁平上皮癌を含む非小細胞肺癌、膀胱癌または子宮内膜癌治療剤としての利用可能性を有している。
　以下に、本明細書において記載する記号、用語等の定義、本発明の実施の形態等を示して、本発明を詳細に説明する。
　本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生じ得るすべての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、本発明の化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがありうるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。しかしながら、異性体、ラセミ体、異性体混合物のうち、あるものは、他のものよりも活性を示す可能性があると理解されている。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一の結晶形であっても二以上の結晶形からなる混合物であってもよく、本発明化合物には非晶質体も含まれ、そして、本発明化合物には無水物と水和物等の溶媒和物とが包含される。
　本発明には、本発明化合物（ＩＡ）の同位体標識された化合物またはその薬剤学的に許容される塩も含まれる。これは１つまたはそれ以上の原子が自然界に通常見出される原子質量か質量数と異なった原子質量か質量数を有する原子で置き換えられていること以外、式（ＩＡ）で表される化合物と同一である。本発明の化合物に組み入れることができる同位元素は、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、臭素および塩素の同位元素であり、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉ、１２５Ｉ等が含まれる。
　同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび／または１４Ｃなどの放射性同位元素が組み入れられた化合物は医薬および／または基質の組織分布アッセイに有用である。３Ｈと１４Ｃはそれらの調製と検出の容易さのため有用と考えられている。同位元素１１Ｃおよび１８ＦはＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）で有用と考えられており、同位元素１２５ＩはＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピュータ断層撮影）で有用と考えられており、脳イメージングで有用可能性がある。２Ｈなどのより重い同位元素による置換は、より高い代謝的安定性による生体内半減期を増加または必要用量の減少等のある種の治療上の利点を生じさせ、それ故に、ある状況下では有用と考えられている。同位体標識化合物は容易に利用可能な同位体ラベルされた試薬を非同位体ラベルされた試薬の代わりに用いて、以下の図式および／または実施例に開示された手順を行うことによって一様に調製することができる。
　本発明化合物（ＩＡ）は生理活性低分子化合物の標的タンパクを捕捉するためのケミカルプローブとすることができる。すなわち、本発明の化合物は、当該化合物の活性発現に必須な構造部分とは異なる部分に、Ｊ．Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｕｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．　Ｖｏｌ．５１，Ｎｏ．５　２００３，ｐ４９２－４９８またはＷＯ２００７／１３９１４９等に記載の手法で標識基、リンカー等を導入することでアフィニティークロマトグラフィー、フォトアフィニティープローブ等に変換することができる。
　ケミカルプローブに用いる標識基、リンカー等は、例えば以下の（１）～（５）からなる群に示される基が挙げられる。
（１）光親和性標識基（例えば、ベンゾイル基、ベンゾフェノン基、アジド基、カルボニルアジド基、ジアジリジン基、エノン基、ジアゾ基、ニトロ基等）および化学親和性基（例えば、アルファー炭素原子がハロゲン原子で置換されたケトン基、カルバモイル基、エステル基、アルキルチオ基、α、β－不飽和ケトン、エステル等のマイケル受容体、オキシラン基等）等のタンパク質標識基、
（２）－Ｓ－Ｓ－、－Ｏ－Ｓｉ－Ｏ－、単糖（グルコース基、ガラクトース基等）、二糖（ラクトース等）等の開裂可能なリンカー、および酵素反応で開裂可能なオリゴペプチドリンカー、
（３）ビオチン、３－（４，４－ジフルオロ－５，７－ジメチル－４Ｈ－３ａ，４ａ－ジアザ－４－ボラ－ｓ－インダセン－３－イル）プロピオニル基等のフィッシングタグ基、
（４）１２５Ｉ、３２Ｐ、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性標識基；フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、ウンベリフェロン、７－ニトロフラザニル、３－（４，４－ジフルオロ－５，７－ジメチル－４Ｈ－３ａ，４ａ－ジアザ－４－ボラ－ｓ－インダセン－３－イル）プロピオニル基等の蛍光標識基；ルシフェリン、ルミノール等の化学発光基；ランタノイド金属イオン、ラジウムイオン等の重金属イオン等の検出可能なマーカー、または
（５）ガラスビーズ、ガラスベット、マイクロタイタープレート、アガロースビーズ、アガロースベッド、ポリスチレンビーズ、ポリスチレンベッド、ナイロンビーズ、ナイロンベッド等の固相担体と結合させる基。
　上記の（１）～（５）からなる群より選択される標識基等を上記文献に記載の方法等に準じて本発明の化合物に導入して調製されるプローブは、新たな創薬ターゲットの探索等に有用な標識タンパクの同定のためのケミカルプローブとして用いることができる。
　本明細書において使用する「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
　本明細書において使用する「ヘテロ原子」とは、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を意味する。
　本明細書において使用する「Ｃ１－６アルキル基」とは、炭素数１～６個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数１～６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ－ペンチル基、ネオペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、イソヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，２，２－トリメチルプロピル基、１－エチル－１－メチルプロピル基、１－エチル－２－メチルプロピル基等が挙げられる。さらに具体的に例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等であり、好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基である。
　本明細書において使用する「１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基」とは、上記Ｃ１－６アルキル基の任意の１～３個の水素原子がハロゲン原子で置換されてもよい基を意味する。ハロゲン原子で置換される位置は特に限定されないが、具体的には例えば、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２－クロロエチル基、２，２－ジクロロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、３－フルオロプロピル等である。置換されるハロゲン原子としては、具体的には例えば、フッ素原子、塩素原子などが好ましく、フッ素原子がより好ましい。
　本明細書において使用する「Ｃ２－６アルキル基」とは、炭素数２～６個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数２～６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。例えば、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ－ペンチル基、ネオペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、イソヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，２，２－トリメチルプロピル基、１－エチル－１－メチルプロピル基、１－エチル－２－メチルプロピル基等が挙げられる。さらに具体的に例えば、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等であり、好ましくは、エチル基である。
　本明細書において使用する「１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ２－６アルキル基」とは、上記Ｃ２－６アルキル基の任意の１～３個の水素原子がハロゲン原子で置換されてもよい基を意味する。ハロゲン原子で置換される位置は特に限定されないが、具体的には例えば、２－フルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、２－クロロエチル基、２，２－ジクロロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、３－フルオロプロピル等である。置換されるハロゲン原子としては、具体的には例えば、フッ素原子、塩素原子などが好ましく、フッ素原子がより好ましい。
　本明細書において使用する「ヒドロキシＣ１－６アルキル基」とは、上記Ｃ１－６アルキル基の任意の１個の水素原子が水酸基で置換された基を意味する。水酸基で置換される位置は特に限定されないが、具体的には例えば、ヒドロキシメチル基、２－ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシエチル基、３－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、１－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシ－２，２－ジメチルエチル基等である。好ましくは、２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシ－２，２－ジメチルエチル基である。
　本明細書において使用する「ヒドロキシＣ２－６アルキル基」とは、炭素数２～６個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である炭素数２～６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基の任意の１個の水素原子が、水酸基で置換された基を意味する。水酸基で置換される位置は特に限定されないが、具体的には例えば、２－ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシエチル基、３－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、１－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシ－２，２－ジメチルエチル基等である。好ましくは、２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシ－２，２－ジメチルエチル基である。
　本明細書において使用する「１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシＣ１－６アルキル基」とは、上記ヒドロキシＣ１－６アルキル基の任意の１～３個の水素原子がハロゲン原子で置換されてもよい基を意味する。ハロゲン原子で置換される位置は特に限定されない。置換されるハロゲン原子としては、具体的には例えば、フッ素原子、塩素原子などが好ましく、フッ素原子がより好ましい。
　本明細書において使用する「Ｃ１－６アルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ１－６アルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｓｅｃ－ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１－メチルブトキシ基、２－メチルブトキシ基、１，１－ジメチルプロポキシ基、１，２－ジメチルプロポキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１－メチルペンチルオキシ基、２－メチルペンチルオキシ基、３－メチルペンチルオキシ基、１，１－ジメチルブトキシ基、１，２－ジメチルブトキシ基、２，２－ジメチルブトキシ基、１，３－ジメチルブトキシ基、２，３－ジメチルブトキシ基、３，３－ジメチルブトキシ基、１－エチルブトキシ基、２－エチルブトキシ基、１，１，２－トリメチルプロポキシ基、１，２，２－トリメチルプロポキシ基、１－エチル－１－メチルプロポキシ基、１－エチル－２－メチルプロポキシ基等が挙げられ、さらに具体的に例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等であり、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基である。
　本明細書において使用する「１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基」とは、上記Ｃ１－６アルコキシ基の任意の１～３個の水素原子がハロゲン原子で置換された基を意味する。ハロゲン原子で置換される位置は特に限定されないが、具体的には例えば、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２－フルオロエトキシ基、２，２－ジフルオロエトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、モノクロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、２－クロロエトキシ基、２，２－ジクロロエトキシ基、２，２，２－トリクロロエトキシ基、３－フルオロプロポキシ基等である。
　本明細書において使用する「１個の水酸基で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基」とは、上記Ｃ１－６アルコキシ基の任意の１個の水素原子が水酸基で置換されてもよい基を意味する。水酸基で置換される位置は特に限定されないが、具体的には例えば、２－ヒドロキシエトキシ基、２－ヒドロキシプロピポキシ基、３－ヒドロキシプロポキシ基等が挙げられる。好ましくは、２－ヒドロキシエトキシ基である。
　本明細書中において使用する「Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ１－６アルコキシ基」中の任意の１個の水素原子が前記定義の「Ｃ１－６アルコキシ基」で置換された基を意味し、具体的には例えば、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、ｎ－プロポキシメトキシ基、２－メトキシエトキシ基、２－エトキシエトキシ基、３－メトキシプロポキシ基等が挙げられる。好ましくは、２－メトキシエトキシ基、２－エトキシエトキシ基、３－メトキシプロポキシ基である。
　本明細書において使用する「１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基」とは、上記Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基の任意の１～３個の水素原子がハロゲン原子で置換されてもよい基を意味する。ハロゲン原子で置換される位置は特に限定されないが、具体的には例えば、モノフルオロメトキシメトキシ基、ジフルオロメトキシメトキシ基、モノフルオロエトキシメトキシ基、ジフルオロエトキシメトキシ基、モノフルオロメトキシエトキシ基、トリフルオロメトキシエトキシ基、ジフルオロメトキシエトキシ基、モノフルオロエトキシエトキシ基、ジフルオロエトキシエトキシ基等が挙げられる。
　本明細書中において使用する「Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基」とは、前記定義の「Ｃ１－６アルキル基」中の任意の１個の水素原子が前記定義の「Ｃ１－６アルコキシ基」で置換された基を意味し、具体的には例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ－プロポキシメチル基、２－メトキシエチル基、２－エトキシエチル基、３－メトキシプロピル基等が挙げられる。好ましくは、メトキシメチル基である。
　本明細書において使用する「１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基」とは、上記Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基の任意の１～３個の水素原子がハロゲン原子で置換されてもよい基を意味する。ハロゲン原子で置換される位置は特に限定されないが、具体的には例えば、モノフルオロメトキシメチル基、ジフルオロメトキシメチル基、モノフルオロエトキシメチル基、ジフルオロエトキシメチル基、モノフルオロメトキシエチル基、トリフルオロメトキシエチル基、ジフルオロメトキシエチル基、モノフルオロエトキシエチル基、ジフルオロエトキシエチル基等が挙げられる。
　本明細書中において使用する「モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子が前記定義の「Ｃ１－６アルキル基」で置換された基を意味し、具体的には例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ－プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ－ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ－ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、ｎ－ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ｓｅｃ－ペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、１－メチルブチルアミノ基、２－メチルブチルアミノ基、１，１－ジメチルプロピルアミノ基、１，２－ジメチルプロピルアミノ基、ｎ－ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、１－メチルペンチルアミノ基、２－メチルペンチルアミノ基、３－メチルペンチルアミノ基、１，１－ジメチルブチルアミノ基、１，２－ジメチルブチルアミノ基、２，２－ジメチルブチルアミノ基、１，３－ジメチルブチルアミノ基、２，３－ジメチルブチルアミノ基、３，３－ジメチルブチルアミノ基、１－エチルブチルアミノ基、２－エチルブチルアミノ基、１，１，２－トリメチルプロピルアミノ基、１，２，２－トリメチルプロピルアミノ基、１－エチル－１－メチルプロピルアミノ基、１－エチル－２－メチルプロピルアミノ基等が挙げられ、好ましくはメチルアミノ基等である。
　本明細書中において使用する「ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の２個の水素原子が、それぞれ同一のまたは異なる、前記定義の「Ｃ１－６アルキル基」で置換された基を意味し、具体的には例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジ－ｎ－プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジ－イソプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジ－ｎ－ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジ－イソブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジ－ｓｅｃ－ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－ｎ－プロピル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－ｎ－ブチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－ｓｅｃ－ブチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－メチルアミノ基等が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルアミノ基等である。
　本明細書において用いる「Ｃ２－６アシル基」とは、炭素数が２～６の脂肪族カルボン酸のカルボキシル基からＯＨ基を除いた原子団からなる基を意味し、具体的には例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基等が挙げられる。
　本明細書において用いる「オキソ基」とは、炭素原子または窒素原子上に酸素原子が結合した置換基を意味し、具体的には例えば、炭素原子上に酸素原子が結合した構造としてはカルボニル基、窒素原子上に酸素原子が結合した基としてはＮ－オキサイド等があげられる。
　本明細書において使用する「Ｃ３－５へテロアリーレン基」とは、環を構成する炭素原子の数が３～５であり、環を構成する原子中に１～２個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族化合物中の任意の２個の水素原子を除いて誘導される二価の基を意味し、具体的には例えば、フリレン基、チエニレン基、ピロリレン基、イミダゾリレン基、チアゾリレン基、ピラゾリレン基、オキサゾリレン基、イソオキサゾリレン基、イソチアゾリレン基、フラザニレン基、ピリジレン基、ピラジニレン基、ピリダジニレン基、ピリミジニレン基等が挙げられ、好ましくは、ピリジレン基、ピラゾリレン基、チエニレン基である。
　本明細書において使用する「Ｃ３－５含窒素非芳香族ヘテロ環式基」とは、環を構成する炭素原子の数が３～５であり、環を構成する原子中に１～２個の窒素原子を含有する１価の非芳香族環式基を意味し、具体的には例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基等が挙げられる。
　本明細書において使用する「Ｃ３－５含窒素非芳香族ヘテロ環」とは、環を構成する炭素原子の数が３～５であり、環を構成する原子中に１～２個の窒素原子を含有する非芳香族環を意味し、具体的には例えば、アゼチジン環、ピロリジン環、ピラゾリジン環、イミダゾリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、イソオキサゾリジン環、イソチアゾリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環等が挙げられる。
　本明細書において使用する「Ｃ６－１０アリーレン基」とは、炭素数６～１０の芳香族炭化水素中の任意の２個の水素原子を除いて誘導される二価の基をいい、具体的には例えば、フェニレン基、ナフチレン基、インデニレン基、アズレニレン基、ヘプタレニレン基等が挙げられ、好ましくはフェニレン基である。
　ｎは、０～２である。好ましくは０または１であり、より好ましくは０である。
　Ａは、Ｃ６－１０アリーレン基またはＣ３－５ヘテロアリーレン基を表し、好ましくは、フェニレン基、チエニレン基、ピリジレン基またはピラゾリレン基であり、より好ましくは、フェニレン基である。
　Ｇは、単結合、酸素原子または－ＣＨ２－を表し、好ましくは、単結合または酸素原子であり、より好ましくは、単結合である。
　Ｅは、前記Ｃ３－５含窒素非芳香族ヘテロ環を表すが、具体的に例えば、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環であり、好ましくは、アゼチジン環またはピペリジン環であり、より好ましくは、ピペリジン環である。
　Ｒ１は、シアノ基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ２－６アルキル基、１～３個のハロゲン原子もしくは１個の水酸基で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基または１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基を表す。好ましくは、Ｃ１－６アルコキシ基またはＣ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基である。具体的に例えば、シアノ基、メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２－フルオロエトキシ基、２，２－ジフルオロエトキシ基、３－フルオロプロポキシ基、２－ヒドロキシエトキシ基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ－プロポキシメチル基、エトキシメトキシ基、ｎ－プロポキシメトキシ基、２－メトキシエトキシ基、２－エトキシエトキシ基、３－メトキシプロポキシ基、モノフルオロメトキシメトキシ基、ジフルオロメトキシメトキシ基、モノフルオロエトキシメトキシ基、ジフルオロエトキシメトキシ基、モノフルオロメトキシエトキシ基、ジフルオロメトキシエトキシ基、トリフルオロメトキシエトキシ基、モノフルオロエトキシエトキシ基、ジフルオロエトキシエトキシ基等が挙げられる。好ましくは、シアノ基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、３－フルオロプロポキシ基、２－ヒドロキシエトキシ基、メトキシメチル基、２－メトキシエトキシ基、２－エトキシエトキシ基、３－メトキシプロポキシ基等が挙げられ、さらに、メトキシ基、２－メトキシエトキシ基、２－エトキシエトキシ基等が好ましく、２－メトキシエトキシ基、２－エトキシエトキシ基がより好ましい。
　Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｓ群から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アシル基、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシＣ１－６アルキル基またはＣ３－５含窒素非芳香族へテロ環式基を表す。ここでＳ群は、水酸基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基およびＣ３－５含窒素非芳香族へテロ環式基からなる群を表す。好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基またはヒドロキシＣ１－６アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基またはヒドロキシＣ１－６アルキル基である。Ｒ２は、具体的に例えば、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２－クロロエチル基、２，２－ジクロロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、３－フルオロプロピル基、ヒドロキシメチル基、２－ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシエチル基、３－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、１－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシ－２，２－ジメチルエチル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基等である。好ましくは、水素原子、フッ素原子、水酸基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、２－ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシエチル基、３－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、１－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシ－２，２－ジメチルエチル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基等であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、２－ヒドロキシエチル基である。
　Ｒ３は、水素原子、オキソ基、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基を表す。好ましくは、水素原子、Ｃ１－６アルキル基またはＣ１－６アルコキシ基である。具体的に好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基であり、より好ましくは、水素原子である。
　Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル基を表す。好ましくは、メチル基である。
　ただし、Ｅがアゼチジン環であり、かつアゼチジン環の窒素原子上にＲ２またはＲ３が存在する場合には、当該Ｒ２またはＲ３は水素原子でない。また、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ前記Ｅ上、すなわち前記Ｃ３－５含窒素非芳香族ヘテロ環上の任意の位置で置換する原子または基である。
　式（ＩＢ）中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　下記式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 で表される部分構造としては、下記式（Ｖ）または（ＶＩ）で表される部分構造が好ましく、特に（Ｖ）で表される部分構造がより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　上記式（Ｖ）中、Ｒ２は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基またはヒドロキシＣ２－６アルキル基を表し、具体的には例えば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、２－ヒドロキシエチル基、３－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシ－２，２－ジメチルエチル基等である。好ましくは、メチル基、エチル基、２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシ－２，２－ジメチルエチル基である。
　上記式（ＶＩ）中、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル基またはヒドロキシＣ２－６アルキル基を表し、具体的には例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、２－ヒドロキシエチル基、３－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシ－２，２－ジメチルエチル基等である。好ましくは、メチル基、エチル基、２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシ－２，２－ジメチルエチル基である。
　本発明における化合物は、
　５－（（２－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド、
　６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド、
　５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド、
　６－（２－エトキシエトキシ）－５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド、
　６－（２－エトキシエトキシ）－５－（（２－（４－（１－エチルアゼチジン－３－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド等、またはこれらの薬剤学的に許容される塩であることが好ましい。
　本明細書において使用する「塩」としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩等が挙げられ、中でも薬剤学的に許容される塩が好ましい。そして、本発明に係る化合物の塩にはその薬剤学的に許容される塩の無水物と水和物等のその薬剤学的に許容される塩の溶媒和物とが包含される。
　無機酸との塩の好ましい例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等との塩が挙げられ、有機酸との塩の好ましい例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
　酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
　本発明化合物（ＩＡ）またはその薬剤学的に許容される塩は、通常の方法により製剤化が可能であり、剤形としては、例えば、経口剤（錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤等）、注射剤（静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用等）、外用剤（経皮吸収製剤（軟膏剤、貼付剤等）、点眼剤、点鼻剤、坐剤等）とすることができる。
　経口用固形製剤を製造する場合には、本発明化合物（ＩＡ）またはその薬剤学的に許容される塩に、必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤等を添加し、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤を製造することができる。また、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等は、必要に応じて、皮膜コーティングを施してもよい。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース等を、結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を、崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム等を、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等を、着色剤としては、例えば、酸化チタン等を、皮膜コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
　これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤は、通常、０．００１～９９．５重量％、例えば０．００１～９０重量％等の本発明化合物（ＩＡ）またはその薬剤学的に許容される塩を含むことができる。
　注射剤（静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用等）を製造する場合には、本発明化合物（ＩＡ）またはその薬剤学的に許容される塩に、必要に応じて、ｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、抗酸化剤、保存剤（防腐剤）、等張化剤等を添加し、常法により注射剤を製造することができる。また、凍結乾燥して、用時溶解型の凍結乾燥製剤としてもよい。
　ｐＨ調整剤や緩衝剤としては、例えば、有機酸または無機酸および／またはその薬剤学的に許容される塩等を、懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロースナトリウム等を、溶解補助剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等を、抗酸化剤としては、例えば、α－トコフェロール等を、保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等を、等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
　これらの注射剤は、通常、０．０００００１～９９．５重量％、例えば０．００００１～９０重量％等の本発明化合物（ＩＡ）またはその薬剤学的に許容される塩を含むことができる。
　外用剤を製造する場合には、本発明化合物（ＩＡ）またはその薬剤学的に許容される塩に、基剤原料を添加し、必要に応じて、前記の例えば、保存剤、安定剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、着色剤等を加えて、常法により、例えば、経皮吸収製剤（軟膏剤、貼付剤等）、点眼剤、点鼻剤、坐剤等を製造することができる。
　使用する基剤原料としては、例えば、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。具体的には例えば、動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、乳化剤、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料を挙げることができる。
　これらの外用剤は、通常、０．０００００１～９９．５重量％、例えば０．００００１～９０重量％等の本発明化合物（ＩＡ）またはその薬剤学的に許容される塩を含むことができる。
　本発明化合物（ＩＡ）またはその薬剤学的に許容される塩の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なり、許容できない副作用を引き起こすことなく投与できる薬物の最大の用量を超えなければ限定されないが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇ～１０ｇ、例えば１００μｇ～５ｇ、さらに例えば１００μｇ～１ｇを、注射投与で約３０μｇ～１ｇ、例えば１００μｇ～５００ｍｇ、さらに例えば１００μｇ～３００ｍｇをそれぞれ１回または数回に分けて投与する。
［一般合成方法］
　本発明化合物（ＩＡ）の製造法について述べる。本発明化合物（ＩＡ）は、通常の有機合成手段を用いて合成することができるが、例えば本発明化合物（ＩＡ）のうち、化合物（１－１）、（１－２）、（１－３）、（１－４）、（１－５）、（１－６）、１－７）、（１－８）、（１－９）および（１－１０）は、以下の［製造方法１］等に示す方法により合成することができる。本製造方法中、保護基を用いる場合には、例えばGreen’s PROTECTIVE GROUP IN ORGANIC CHEMISTRY fourth edition, JOHN WILEY& SONS, INC等に記載の、公知の保護基を適宜選択して導入し、公知の方法で適宜脱保護することが出来る。
［製造方法１］本発明化合物（ＩＡ）の代表的製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 ［上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｅ、Ｇおよびｎは、前記定義と同意義を意味する。］
［製造方法１－１］化合物（１－１）、（１－２）、（１－３）、（１－６）または（１－７）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 ［上記式中、Ｒ１、Ｒ３（オキソ基を除く）、Ｒ４、Ａ、Ｅ、Ｇおよびｎは前記定義と同意義を意味する。Ｒ２ａ、Ｒ２ｂは、水素原子、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－５アルキル基または１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシＣ１－５アルキル基を意味する。Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄは、水素原子または１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－４アルキル基を意味する。Ｒ２ｅは１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシＣ１－６アルキル基を意味する。Ｒ２ｅが水酸基を有するとき、その水酸基は公知の適切な保護基で保護されていてもよい。Ｘ１は塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、メタンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネートなどのスルホン酸エステル系の脱離基を意味する。Ｒ２ｆは、Ｃ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１－５アルキル基を意味する。Ｒ２ｇは、水酸基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基で置換されていてもよいＣ１－５アルキル基を意味する。Ｒ２ｇが水酸基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基を有するとき、その水酸基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基は公知の適切な保護基で保護されていてもよい。］
　化合物（２）は、実施例中の製造例、［製造方法２］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
　化合物（２Ａ）、（２Ｂ）、（２Ｃ）、（２Ｄ）および（２Ｅ）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例等に記載の方法を用いて製造することもできる。化合物（２Ａ）は、その２量体～多量体を用いることもできる。
［工程１－１－１］
　本工程は、化合物（２）と化合物（２Ａ）を還元剤存在下で反応させて化合物（１－１）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、エタノールなどのアルコール系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、酢酸などのカルボン酸系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、水またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応に用いる還元剤としては水素化ほう素ナトリウム、シアノ水素化ほう素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウムなどの金属水素錯化合物、ジボランまたはピリジン－ボラン錯体などの置換ボランを用いることができる。また、水素雰囲気下、パラジウム－炭素などの接触還元触媒を用いることもできる。化合物（２Ａ）は化合物（２）に対して１当量から１０当量用いることができ、好ましくは１当量から２当量用いる。還元剤は化合物（２）に対して１当量以上用いることができ、好ましくは１当量から５当量用いる。本反応には酢酸などの酸を０当量から１０当量加えることができる。反応温度は－２０℃から還流温度であり、反応時間は１０分から２４時間である。
［工程１－１－２］
　本工程は、化合物（２）と化合物（２Ｂ）を反応させて化合物（１－２）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、エタノールなどのアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には塩基としてトリエチルアミンなどのアルキルアミン、ピリジンなどの芳香族アミン、炭酸カリウムなどの無機塩基などを用いることができる。化合物（２Ｂ）は化合物（２）に対して１当量以上用いることができ、好ましくは１当量から１０当量用いる。塩基は化合物（２）に対して０当量から１０当量用いることができる。反応温度は０℃から２００℃であり、反応時間は１０分間から２４時間である。
［工程１－１－３］
　本工程は、化合物（２）と化合物（２Ｃ）を反応させて化合物（１－３）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には塩基としてトリエチルアミンなどのアルキルアミン、ピリジンなどの芳香族アミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基を用いることができる。化合物（２Ｃ）は化合物（２）に対して１当量以上用いることができ、好ましくは１当量から３当量用いる。塩基は化合物（２）に対して１当量から１０当量用いることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。Ｒ２ｅの水酸基が保護されているときは公知の方法により脱保護できる。
［工程１－１－４］
　本工程は、化合物（２）と化合物（２Ｄ）を反応させて化合物（１－６）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には塩基としてトリエチルアミンなどのアルキルアミン、ピリジンなどの芳香族アミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基を用いることができる。化合物（２Ｄ）は化合物（２）に対して１当量以上用いることができ、好ましくは１当量から３当量用いる。塩基は化合物（２）に対して１当量から１０当量用いることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。
［工程１－１－５］
　本工程は、化合物（２）と化合物（２Ｅ）を縮合剤を用いて反応させ化合物（１－７）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩などの縮合剤を用いることができる。また、添加剤として１－ヒドロキシベンゾトリアゾールなどを用いることができる。本反応には塩基としてトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどのアルキルアミン、４－ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基を用いることができ、またはこれらの塩基を組み合わせて用いることができる。化合物（２Ｅ）は化合物（２）に対して１当量以上用いることができ、好ましくは１当量から３当量用いる。縮合剤は化合物（２Ｅ）と同じ当量を用いることができ、塩基は化合物（２）に対して１当量から１０当量用いることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。Ｒ２ｇが水酸基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基で保護されているときは公知の方法により脱保護できる。
［製造方法１－２］化合物（１－４）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 ［上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｅ、Ｇおよびｎは前記定義と同意義を意味する。Ｘ２は塩素、臭素などのハロゲン原子、メタンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネートなどのスルホン酸エステルなどの脱離基を意味する。］
　化合物（３）および（４）は、［製造方法３］、実施例中の製造例等に記載の方法を用いて製造することもできる。
　化合物（３Ａ）および（４－１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、［製造方法６］、実施例中の製造例等に記載の方法を用いて製造することもできる。
［工程１－２－１］
　本工程は、化合物（４）と化合物（４－１）を反応させて化合物（３）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には塩基としてトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどのアルキルアミン、４－ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基を用いることができ、またはこれらの塩基を組み合わせて用いることができる。化合物（４－１）は化合物（４）に対して１当量以上用いることができ、好ましくは２当量から３当量用いる。塩基は化合物（４）に対して１当量から１０当量用いることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。本工程において、化合物（４－１）が２当量反応したジアシル体が生成することがあるが、そのまま次の反応に用いることができる。
［工程１－２－２］
　本工程は、化合物（３）と化合物（３Ａ）を反応させて化合物（１－４）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には塩基としてトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどのアルキルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基を用いることができる。化合物（３Ａ）は化合物（３）に対して１当量以上用いることができ、好ましくは１当量から１０当量用いる。塩基は化合物（３）に対して１当量から１０当量用いることもできる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。
［製造方法１－３］化合物（１）または（１－５）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 ［上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｅ、Ｇおよびｎは前記定義と同意義を意味する。Ｘ３は塩素、臭素などのハロゲン原子を意味する。Ｐｒｏ１はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基などの公知の窒素原子の保護基を意味する。］
　化合物（４）は、実施例中の製造例、［製造方法３］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
　化合物（４－２）、（４－３）、（４－４）および（４－５）は、それぞれ市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、［製造方法５］、実施例中の製造例等に記載の方法を用いて製造することもできる。
［工程１－３－１または工程１－３－３］
　本工程は、化合物（４）と化合物（４－２）または（４－４）を反応させて化合物（１）または（１－５）をそれぞれ得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には塩基としてトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどのアルキルアミン、４－ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基を用いることができ、またはこれらの塩基を組み合わせて用いることができる。化合物（４－２）または（４－４）は化合物（４）に対して１当量以上用いることができ、好ましくは２当量から３当量用いる。塩基は化合物（４）に対して１当量から１０当量用いることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。本工程において、化合物（４－２）または（４－４）が２当量反応したジアシル体が生成することがある。その場合は、さらにアンモニア、またはメチルアミン、ピペリジンなどの１級もしくは２級アルキルアミンで処理することにより、ジアシル体は、目的物であるモノアシル体へ変換することもできる。
工程１－３－３の場合は、続いて、公知の方法により窒素原子の保護基を外すことができる。例えば、Ｐｒｏ１がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、反応を阻害しない溶媒、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、メタノールなどのアルコール系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用い、トリフルオロ酢酸、塩酸などの酸を用いて脱保護することができる。
［工程１－３－２または１－３－４］
　本工程は、化合物（４）と化合物（４－３）または（４－５）を縮合剤を用いて反応させて化合物（１）または（１－５）をそれぞれ得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩などの縮合剤を用いることができる。また、添加剤として１－ヒドロキシベンゾトリアゾールなどを用いることができる。本反応には塩基としてトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどのアルキルアミン、４－ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基を用いることができ、またはこれらの塩基を組み合わせて用いることができる。化合物（４－３）または（４－５）は化合物（４）に対して１当量以上用いることができ、好ましくは２当量から３当量用いる。縮合剤は化合物（４－３）または（４－５）と同じ当量を用いることができ、塩基は化合物（４）に対して１当量から１０当量用いることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。本工程において、化合物（４－３）または（４－５）が２当量反応したジアシル体が生成することがある。その場合は、さらにアンモニア、またはメチルアミン、ピペリジンなどの１級もしくは２級アルキルアミンで処理することにより、ジアシル体は、目的物であるモノアシル体へ変換することもできる。Ｒ２が公知の保護基で保護されている場合は、公知の方法により保護基を外すことができる。
　工程１－３－４の場合は、続いて、公知の方法により窒素原子の保護基を外すことができる。例えば、Ｐｒｏ１がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、反応を阻害しない溶媒、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、メタノールなどのアルコール系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用い、トリフルオロ酢酸、塩酸などの酸を用いて脱保護することができる。
［製造方法１－４］化合物（１－８）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 ［上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ａ、Ｅ、Ｇおよびｎは前記定義と同意義を意味する。］
　化合物（１－１－１）は、実施例中の製造例、［製造方法１－１］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
［工程１－４］
　本工程は、化合物（１－１－１）と酸化剤を反応させて化合物（１－８）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、メタノール、ｔ－ブタノールなどのアルコール系溶媒、酢酸などの有機酸またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には酸化剤として過酸化水素水、有機過酸化物、３－クロロパーオキシベンゾイック　アシッドなどの有機過酸を用いることができる。酸化剤は化合物（１－１－１）に対して０．５当量から１０当量用いることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。
［製造方法１－５］化合物（１－１０）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 ［上記式中、Ｒ２、Ｒ４、Ａ、Ｅ、Ｇおよびｎは前記定義と同意義を意味する。ｍは２～６の整数を意味する。］
　化合物（１－９）は、実施例中の製造例、［製造方法１－１］、［製造方法１－２］、［製造方法１－３］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
［工程１－５］
　本工程は、化合物（１－９）と三臭化ほう素を反応させて化合物（１－１０）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒などを用いることができる。本反応に用いる三臭化ほう素は化合物（１－９）に対して１当量から１０当量用いることができる。反応温度は－２０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。
［製造方法２］化合物（２）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 ［上記式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｅ、Ｇおよびｎは前記定義と同意義を意味する。Ｘ３は塩素、臭素などのハロゲン原子を意味する。Ｐｒｏ１はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基などの公知の窒素原子の保護基を意味する。］
　化合物（４－６）および（４－７）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例等に記載の方法を用いて製造することもできる。また、化合物（４－６）は、［製造方法５］等の記載の方法を用いて製造することもできる。
［工程２－１］
　本工程は、化合物（４）と化合物（４－６）を反応させて化合物（２）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には塩基としてトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどのアルキルアミン、４－ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基を用いることができ、またはこれらの塩基を組み合わせて用いることができる。化合物（４－６）は化合物（４）に対して１当量以上用いることができ、好ましくは２当量から３当量用いる。塩基は化合物（４）に対して１当量から１０当量用いることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。本工程において、化合物（４－６）が２当量反応したジアシル体が生成することがある。その場合は、さらにアンモニア、またはメチルアミン、ピペリジンなどの１級もしくは２級アルキルアミンで処理することにより、ジアシル体は、目的物であるモノアシル体へ変換することもできる。続いて、公知の方法により窒素原子の保護基を外すことができる。例えば、Ｐｒｏ１がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、反応を阻害しない溶媒、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、メタノールなどのアルコール系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用い、トリフルオロ酢酸、塩酸などの酸を用いて脱保護することができる。
［工程２－２］
　本工程は、化合物（４）と化合物（４－７）を反応させて化合物（２）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩などの縮合剤を用いることができる。また、添加剤として１－ヒドロキシベンゾトリアゾールなどを用いることができる。本反応には塩基としてトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどのアルキルアミン、４－ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基を用いることができ、またはこれらの塩基を組み合わせて用いることができる。化合物（４－７）は化合物（４）に対して１当量以上用いることができ、好ましくは２当量から３当量用いる。塩基は化合物（４）に対して１当量から１０当量用いることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。本工程において、化合物（４－７）が２当量反応したジアシル体が生成することがある。その場合は、さらにアンモニア、またはメチルアミン、ピペリジンなどの１級もしくは２級アルキルアミンで処理することにより、ジアシル体は、目的物であるモノアシル体へ変換することもできる。続いて、公知の方法により窒素原子の保護基を外すことができる。例えば、Ｐｒｏ１がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、反応を阻害しない溶媒、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、メタノールなどのアルコール系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用い、トリフルオロ酢酸、塩酸などの酸を用いて脱保護することができる。
［製造方法３］化合物（４）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 ［上記式中、Ｒ１、Ｒ４は前記定義と同意義を意味する。Ｐｒｏ２は、窒素原子の保護基、例えばアセチル基などを意味する。Ｐｒｏ３は、フェノール性酸素原子の保護基、例えばベンジル基などを意味する。Ｘ３は塩素、臭素などのハロゲン原子を意味する。］
　化合物（７）、（８）、（９）、（１０）および（１１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例に記載の方法を用いて製造することもできる。化合物（５）および（６）は、実施例中の製造例等に記載の方法を用いて製造することもできる。
　化合物（５Ａ）、（６Ａ）および（１１Ａ）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例等に記載の方法を用いて製造することもできる。
［工程３－１］
　本工程は、化合物（１１）と化合物（１１Ａ）を反応させて化合物（１０）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、エタノールなどのアルコール系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は化合物（１１Ａ）を化合物（１１）に対して１当量から５当量用い、塩基として炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミンなどを１当量から５当量加えることができる。添加物としてヨウ化ナトリウムやヨウ化カリウムを加えることもできる。反応温度は－２０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。
［工程３－２］
　本工程は、化合物（１０）とニトロメタンを反応させて化合物（９）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノールなどのアルコール系溶媒、酢酸などの有機酸系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応はニトロメタンを１当量から１０当量用い、添加物として酢酸アンモニウム、エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸などを０．１当量から１０当量加えることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から１００時間である。
［工程３－３］
　本工程は、化合物（９）をニトロ化して化合物（８）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸などの有機酸系溶媒、硫酸またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は発煙硝酸、濃硝酸または硝酸を用い、添加物として無水酢酸などを加えることができる。本反応に用いる硝酸などは化合物（９）に対して１当量から１００当量用いることができる。反応温度は－２０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から１００時間である。
［工程３－４］
　本工程は、化合物（８）を環化して化合物（７）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、エタノールなどのアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、水またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は鉄、亜鉛などの重金属を用い、添加物として酢酸などの酸、塩化アンモニウムなどの塩、水酸化ナトリウムなどの塩基、シリカゲルなどの無機化合物またはこれらの混合物を加えることができる。本反応に用いる鉄などの重金属は化合物（８）に対して５当量から２０当量用いることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。
［工程３－５］
　本工程は、化合物（７）のＰｒｏ３を脱保護して化合物（６）を得る工程である。Ｐｒｏ３は、公知の方法で脱保護することができ、例えばＰｒｏ３がベンジルのとき、本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、エタノールなどのアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、酢酸、水またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は水素雰囲気下、触媒として、パラジウム－炭素などの接触還元触媒を用いることができる。水素の圧力は常圧から２０気圧をかけることができ、触媒は化合物（７）に対して０．００１当量から１当量用いることができる。また、塩酸などの酸を添加することができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。
［工程３－６］
　本工程は、化合物（８）を環化して化合物（６）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノールなどのアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、酢酸、水またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は水素雰囲気下、触媒として、パラジウム－炭素などの接触還元触媒を用いることができる。水素の圧力は常圧から２０気圧をかけることができ、触媒は化合物（８）に対して０．００１当量から１当量用いることができる。添加物として塩酸などの酸を加えることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。
［工程３－７］
　本工程は、化合物（６）を化合物（６Ａ）と反応させて化合物（５）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には塩基として、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドなどの塩基を用いることができる。塩基は化合物（６）に対して１当量から１０当量用いることができ、好ましくは１当量から２当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。Ｐｒｏ２は、公知の方法で脱保護することができ、例えば、Ｐｒｏ２がアセチル基の場合、反応を阻害しない溶媒、例えばメタノールなどのアルコール系溶媒を用い、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシドなどの塩基を用いて脱保護することができ、もしくは、反応を阻害しない溶媒、例えば１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒を用い、塩酸などの酸を用いて脱保護することができる。また、本工程は、化合物（６Ａ）がＰｒｏ２にて保護されていない化合物を用いて行うこともできる。
［工程３－８］
　本工程は、化合物（５）と化合物（５Ａ）を反応させて化合物（４）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には塩基として水素化ナトリウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドなどの塩基を用いることができる。化合物（５Ａ）は化合物（５）に対して１当量以上用いることができ、好ましくは１当量から２当量用いる。塩基は化合物（５）に対して１当量から２当量用いることができる。反応温度は－２０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。
［製造方法４］化合物（１１－１）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 ［上記式中、Ｒ１ａは、 １～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基または１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基を表し、Ｘ３は臭素、ヨウ素などのハロゲン原子などの脱離基を意味する。］
　化合物（１２）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
　化合物（１２Ａ）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
［工程４－１］
　本工程は、化合物（１２）と化合物（１２Ａ）を反応させて化合物（１１－１）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、エタノールなどのアルコール系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は化合物（１２Ａ）を化合物（１２）に対して０．５当量から１．５当量用い、添加物として炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウムなどの塩基を０．５当量から１．５当量加えることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から１００時間である。
［製造方法５］化合物（４－２）、（４－４）または（４－６）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 ［上記式中、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｅ、Ｇおよびｎは、前記定義と同意義を意味する。Ｘ３は塩素、臭素などのハロゲン原子、Ｐｒｏ１はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基などの公知の窒素原子の保護基を意味する。］
　化合物（４－３）、（４－５）および（４－７）は、それぞれ市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例等に記載の方法を用いて、または［製造方法７］、［製造方法９］等に記載の方法に準じて製造することもできる。
［工程５－１、工程５－２または工程５－３］
　本工程は、化合物（４－３）、（４－５）または（４－７）を反応させて化合物（４－２）、（４－４）または（４－６）をそれぞれ得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は塩化オキサリルなどの酸ハロゲン化物または塩化チオニルなどの無機ハロゲン化合物を化合物（４－３）、（４－５）または（４－７）に対して１当量から１０当量用い、添加物としてベンゾトリアゾールなどの塩基を１当量から１０当量加えることができる。また、触媒量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノンなどを加えることができる。反応温度は－２０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。
［製造方法６］化合物（４－１）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 ［上記式中、Ａ、Ｇおよびｎは、前記定義と同意義を意味する。ｍは、０または１を意味し、Ｘ３は塩素、臭素などのハロゲン原子を意味する。］
　化合物（４ＡＡ）、（４ＡＢ）および（４Ｂ）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。また、実施例中の製造例等に記載の方法により製造することもできる。
［工程６－１］
　本工程は、化合物（４ＡＡ）を反応させて化合物（４ＡＢ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、エタノールなどのアルコール系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は水素化ほう素ナトリウムなどの還元試薬を化合物（４ＡＡ）に対して１当量から１０当量用いることができる。反応温度は－２０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。
［工程６－２または６－３］
　これらの工程は、化合物（４ＡＢ）または（４Ｂ）を反応させて化合物（４－１）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は塩化オキサリルなどの酸ハロゲン化物または塩化チオニルなどの無機ハロゲン化合物を化合物（４ＡＢ）または（４Ｂ）に対して１当量から１０当量用い、添加物として触媒量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノンなどを加えることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。
［製造方法７］化合物（４－３ｇ）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 ［上記式中、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｅ、Ｇおよびｎは、前記定義と同意義を意味する。Ｘ４は塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子もしくはメタンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートなどのスルホン酸エステル系の脱離基を意味する。Ｐｒｏ４はエチル基などの公知のカルボン酸の保護基を意味する。］
　化合物（４ＣＢ）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。また、実施例中の製造例等に記載の方法により製造することもできる。
　化合物（４ＣＡ）または（４Ｄ）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
［工程７－１］
　本工程は、化合物（４ＣＡ）にハロゲン化試薬を反応させて化合物（４ＣＢ）を得る、またはスルホン酸エステル化試薬を反応させて化合物（４ＣＢ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、水またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。ハロゲン化反応は塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸を過剰量用いることができる。その際に塩化亜鉛、臭化リチウムなどの無機塩化物、相関移動触媒などを用いることができる。また同反応はハロゲン化試薬として、三塩化りんなどのハロゲン化りん化合物を用いることができる。その際にＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミドなどを作用させ、イミニウム塩として用いることもできる。また、トリフェニルホスフィンなどの有機りん化合物と四ハロゲン化炭素を組み合わせ、ハロゲン化試薬として用いることができる。また、塩化チオニルなどのハロゲン化試薬を用いることができる。その際、添加剤としてピリジンなどの塩基を用いることができる。ハロゲン化試薬の当量は１当量から１０当量用いることができる。スルホン酸エステル化反応では、ｐ－トルエンスルホニルクロリドなどのスルホン酸エステル化試薬を１当量から１０当量用いることができ、添加剤としてトリエチルアミン、ピリジンなどの塩基を１当量から１０当量用いることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。
［工程７－２］
　本工程は、化合物（４ＣＢ）に化合物（４Ｄ）を反応させて、化合物（４－３ｇ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応はトリエチルアミンなどの有機塩基、炭酸セシウムなどの無機塩基を用いて縮合することもできる。化合物（４Ｄ）は化合物（４－ＣＢ）に対して１当量から１０当量用い、塩基を０当量から１０当量加えることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。Ｐｒｏ４は公知のカルボン酸の脱保護の方法により脱保護できる。
［製造方法８］化合物（４ＣＢ－１）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 ［上記式中、Ａおよびｎは、前記定義と同意義を意味する。Ｘ３は、塩素、臭素などのハロゲン原子を意味する、Ｘ５は臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を意味する。Ｐｒｏ４はエチル基などの公知のカルボン酸の保護基を意味する。］
　化合物（４Ｅ）および（４Ｆ）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
［工程８－１］
　本工程は、化合物（４Ｅ）に化合物（４Ｆ）を反応させて、化合物（４ＣＢ－１）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応はトリエチルアミンなどの有機塩基、炭酸カリウムなどの無機塩基を用いて縮合することができる。化合物（４Ｆ）は化合物（４Ｅ）に対して１当量から１０当量用い、塩基を１当量から１０当量加えることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。Ｐｒｏ４は公知のカルボン酸の脱保護の方法により脱保護することもできる。
［製造方法９］化合物（４－３ｂ）、（４－５ａ）、（４－５ｂ）、（４－５ｃ）、（４－５ｄ）、（４－５ｅ）または（４－５ｆ）の製造方法
［製造方法９－１］化合物（４－３ｂ）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 ［上記式中、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｅは、前記定義と同意義を意味する。Ｘ６は塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子もしくはトリフルオロメタンスルホネートなどのスルホン酸エステル系の脱離基を意味する。Ｐｒｏ４はエチル基などの公知のカルボン酸の保護基を意味する。］
　化合物（４ＧＡ）および（４ＧＢ）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。また、化合物（４ＧＢ）は、実施例中の製造例等に記載の方法により製造することもできる。
［工程９－１－１］
　本工程は、化合物（４ＧＡ）にハロゲン化試薬を反応させて化合物（４ＧＢ）を得る、またはスルホン酸エステル化試薬を反応させて化合物（４ＧＢ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。ハロゲン化反応は五臭化りんなどのハロゲン化りんまたはトリフェニルホスフィンジブロミドなどのハロゲン化試薬を１当量から５当量用いることができる。スルホン酸エステル化反応では、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などのスルホン酸エステル化試薬を１当量から５当量用いることができ、添加剤としてトリエチルアミン、ピリジンなどの塩基を１当量から１０当量用いることができる。反応温度は－２０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。
［工程９－１－２］
　本工程は、化合物（４ＧＢ）に化合物（４Ｄ）を反応させて、化合物（４－３ｂ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応はトリエチルアミンなどの有機塩基、炭酸セシウムなどの無機塩基を用いて縮合することもできる。化合物（４Ｄ）は化合物（４ＧＢ）に対して１から１０当量用い、塩基を０から１０当量加えることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。また、本反応は銅などの重金属を加えることができ、パラジウムと有機りん配位子からなる有機金属触媒などを加えることもできる。Ｐｒｏ４は公知のカルボン酸の脱保護の方法により脱保護できる。
［製造方法９－２］化合物（４－５ａ）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 ［上記式中、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｅおよびｎは、前記定義と同意義を意味する。Ｐｒｏ１はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基などの公知の窒素原子の保護基を意味する。Ｐｒｏ５はエチル基、ベンジル基などの公知のカルボン酸の保護基を意味する。］
　化合物（４Ｈ）および（４Ｉ）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
［工程９－２－１］
　本工程は、化合物（４Ｈ）と化合物（４Ｉ）を反応させて化合物（４－５ａ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は化合物（４Ｈ）を化合物（４Ｉ）に対して０．５当量から２当量用いることができる。本反応はアゾジカルボン酸ジイソプロピルなどのアゾジカルボン酸エステルおよびトリフェニルホスフィンを各々化合物（４Ｈ）と（４Ｉ）に対して１当量から５当量用いることができる。また、反応温度は－２０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。Ｐｒｏ５は公知のカルボン酸の脱保護の方法により脱保護できる。
［製造方法９－３］化合物（４－５ｂ）または（４－５ｃ）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 ［上記式中、Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＥは、前記定義と同意義を意味する。Ｘ５は臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を意味する。Ｘ７は臭素、ヨウ素などのハロゲン原子またはメタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートなどのスルホン酸エステル系の脱離基を意味する。Ｍはほう酸エステルなどの脱離基を意味する。Ｐｒｏ１はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基などの公知の窒素原子の保護基を意味する。Ｐｒｏ５はエチル基、ベンジル基などの公知のカルボン酸の保護基を意味し、本反応では保護されていてもよく、保護されていなくともよい。］
　化合物（４Ｊ）、（４Ｋ）および（４Ｌ）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
［工程９－３－１］
　本工程は、化合物（４Ｊ）と化合物（４Ｋ）を反応させて化合物（４－５ｂ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は化合物（４Ｋ）を化合物（４Ｊ）に対して０．５当量から２当量用いることができる。本反応は有機りん化合物を配位子とするパラジウム錯化合物を触媒として用いることができる。触媒の調整は反応系内で行うこともできる。本反応では亜鉛粉末を化合物（４Ｊ）に対して０．５当量から２当量用いることができる。また、添加剤としてハロゲン化銅、ジハロゲン化アルキル化合物、ハロゲン化有機ケイ素化合物などを加えることもできる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。Ｐｒｏ５は公知のカルボン酸の脱保護の方法により脱保護できる。
［工程９－３－２］
　本工程は、化合物（４Ｊ）と化合物（４Ｌ）を反応させて化合物（４－５ｃ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、エタノールなどのアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は化合物（４Ｌ）を化合物（４Ｊ）に対して０．５当量から２当量用いることができる。本反応は有機りん化合物を配位子とするパラジウム錯化合物を触媒として用いることができる。触媒の調整は反応系内で行うこともできる。本反応では炭酸ナトリウムなどの塩基を化合物（４Ｊ）に対して１当量から１０当量用いることができる。また、反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。
［工程９－３－３］
　本工程は、化合物（４－５ｃ）の還元、脱保護を行い、化合物（４－５ｂ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、エタノールなどのアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は化合物（４－５ｃ）をパラジウム－炭素などの接触還元触媒を０．００１当量から１当量用いることができる。また、常圧から２０気圧の水素雰囲気下にて行うことができる。また、反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。Ｐｒｏ５は公知のカルボン酸の脱保護の方法により脱保護できる。
［製造方法９－４］化合物（４－５ｄ）または（４－５ｅ）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 ［上記式中、Ｒ３、ＡおよびＥは、前記定義と同意義を意味する。Ｘ８はフッ素などのハロゲン原子を意味する。Ｐｒｏ１はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基などの公知の窒素原子の保護基を意味する。Ｐｒｏ４はエチル基などの公知のカルボン酸の保護基を意味し、本反応では保護されていてもよく、保護されていなくともよい。］
　化合物（４－５ｃ）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。また、実施例中の製造例等に記載の方法により製造することもできる。
［工程９－４－１］
　本工程は、化合物（４－５ｃ）を反応させて化合物（４－５ｄ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒を用いることができる。本反応はボラン－メチルスルフィド錯体などのボラン錯化合物を化合物（４－５ｃ）に対して１当量から２当量用いることができる。また、反応温度は－２０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。続いて水酸化ナトリウム水溶液を１当量から１０当量、過酸化水素水を１当量から１０当量用いることで水酸基に導くことができる。また、反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。
［工程９－４－２］
本工程は、化合物（４－５ｄ）の水酸基をハロゲン置換して化合物（４－５ｅ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は化合物（４－５ｄ）に［ビス－（２－メトキシエチル）－アミノ］－サルファー　トリフルオリドなどのハロゲン化試薬を１当量から１０当量用いることができる。また、反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。Ｐｒｏ４は公知のカルボン酸の脱保護の方法により脱保護できる。
［製造方法９－５］化合物（４－５ｆ）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 ［上記式中、Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＥは、前記定義と同意義を意味する。Ｘ７は臭素、ヨウ素などのハロゲン原子またはメタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートなどのスルホン酸エステル系の脱離基を意味する。Ｐｒｏ１はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基などの公知の窒素原子の保護基を意味する。Ｐｒｏ４はエチル基などの公知のカルボン酸の保護基を意味し、本反応では保護されていてもよく、保護されていなくともよい。］
　化合物（４－５ｂ）および（４Ｋ）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。また、実施例中の製造例等に記載の方法により製造することもできる。
［工程９－５－１］
　本工程は、化合物（４－５ｂ）と化合物（４Ｋ）を反応させて化合物（４－５ｆ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は化合物（４Ｋ）を化合物（４－５ｂ）に対して０．５当量から２当量用いることができる。また、水素化ナトリウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドなどの塩基を化合物（４－５ｂ）に対して１当量から５当量用いることができる。反応温度は－２０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。Ｐｒｏ４は公知のカルボン酸の脱保護の方法により脱保護できる。
［製造方法１０］化合物（４Ｋ）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 ［上記式中、Ｒ２、Ｒ３およびＥは、前記定義と同意義を意味する。Ｘ７は臭素、ヨウ素などのハロゲン原子またはメタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートなどのスルホン酸エステル系の脱離基を意味する。Ｐｒｏ１はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基などの公知の窒素原子の保護基を意味する。］
　化合物（５Ｋ）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
［工程１０］
　本工程は、化合物（５Ｋ）にハロゲン化試薬を反応させて化合物（４Ｋ）を得る、またはスルホン酸エステル化試薬を反応させて化合物（４Ｋ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。ハロゲン化反応は五臭化りんなどのハロゲン化りんまたはトリフェニルホスフィンジブロミドなどのハロゲン化試薬を１当量から５当量用いることができる。スルホン酸エステル化反応では、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などのスルホン酸エステル化試薬を１当量から５当量用いることができ、添加剤としてトリエチルアミン、ピリジンなどの塩基を１当量から１０当量用いることができる。反応温度は－２０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。
　本発明に係る化合物は、例えば以下の製造例および実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明に係る化合物は如何なる場合も以下の具体例に限定されるものではない。
　製造例および実施例中、特に記載がない場合は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに使用している精製用シリカゲルとしては、Ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ　６０（Ｋａｎｔｏ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）またはＰｒｅｓｅｐ　Ｓｉｌｉｃａ　Ｇｅｌ（ＷＡＫＯ）を用いた。また、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーに使用している精製用シリカゲルは、ＮＨシリカゲル（Ｆｕｊｉ　Ｓｉｌｙｓｉａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ＬＴＤ．）またはＨｉ－Ｆｌａｓｈ　Ｃｏｌｕｍｎ　Ａｍｉｎｏ（ＹＡＭＡＺＥＮＥ　ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ）、ＮＨシリカゲルＴＬＣ（Ｔｈｉｎ　Ｌａｙｅｒ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）に使用している薄層板は、ＴＬＣ　Ｐｌａｔｅｓ　ＮＨ（２０ｃｍ×２０ｃｍ、Ｆｕｊｉ　Ｓｉｌｙｓｉａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ＬＴＤ．）を用いた。
　プロトン核磁気共鳴スペクトルの測定には、Varian Mercury 400、Varian Mercury Plus 400、Varian INOVA 500またはAvance 600 MHz spectrometer (Bruker)を用い、特に記載のない限り、４００メガヘルツで測定した。プロトン核磁気共鳴スペクトルの化学シフトは、テトラメチルシランに対するδ単位（ｐｐｍ）で記録され、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で記録されている。分裂パターンの略号は以下の通りである。ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテット、ｑｕｉｎ：クインテット、ｓｐｔ：セプテット、ｍ：マルチプレット、ｂｒｓ：ブロードシングレット。
　マススペクトルの測定には、Waters Micromass ZQ 2000、Waters SQ Detector 2またはThermo Fisher Scientific LCQを用いた。イオン化方法には、エレクトロスプレー法（ESI ; Electrospray ionization）を用いて測定した。
　製造例および実施例中、市販されている化合物は、適宜、市販品を用いた。
　以下の記載中「ＢＯＣ」はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを、「Ｔ」はＴｅｒｔを意味する。
［実施例１］６－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　製造例１－８に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（（４－（（６－メトキシ－１－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．４２ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４５ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加えた。室温にて６０分間攪拌後、減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン－トリエチルアミンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９７：３～４：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、析出物をジエチルエーテルと酢酸エチルを用いて濾取洗浄し、標記化合物（２．６１ｇ、９２％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.55-1.70 (2H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 2.62-2.80 (3H, m), 3.06 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.15-3.24 (2H, m), 3.86 (3H, s), 5.52-5.61 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.60 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.28-7.35 (3H, m), 7.80 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.53 (1H, brs).
　出発物質のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（（４－（（６－メトキシ－１－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレートは以下の方法で合成した。
［製造例１－１］（Ｅ）－２－（ベンジルオキシ）－１－メトキシ－４－（２－ニトロビニル）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　市販の３－ベンジルオキシ－４－メトキシベンズアルデヒド（３０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、室温で酢酸アンモニウム（１０．８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（１６．８ｍＬ、３１０ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃にて２時間２０分加熱攪拌した。室温まで冷却後、析出物を濾取し、エタノールにて洗浄し、標記化合物（２８．５ｇ、８１％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 3.95 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.93 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.03 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 7.30-7.47 (6H, m), 7.91 (1H, d, J=13.5 Hz).
［製造例１－２］（Ｅ）－１－（ベンジルオキシ）－２－メトキシ－４－ニトロ－５－（２－ニトロビニル）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 　製造例１－１に記載の（Ｅ）－２－（ベンジルオキシ）－１－メトキシ－４－（２－ニトロビニル）ベンゼン（１０ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）、酢酸（７０ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下、２５℃にて６９％硝酸（１０ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を加え、４０℃にて３時間攪拌した。反応混合物を氷にあけ、沈殿物を濾取後、エタノールで洗浄し、標記化合物（１０．５ｇ、９１％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 4.02 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.22 (1H, d, J=13.5 Hz), 7.35-7.48 (5H, m), 7.75 (1H, s), 8.58 (1H, d, J=13.2 Hz).
［製造例１－３］６－メトキシ－１Ｈ－インドール－５－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　製造例１－２に記載の（Ｅ）－１－（ベンジルオキシ）－２－メトキシ－４－ニトロ－５－（２－ニトロビニル）ベンゼン（９．４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）に懸濁させた後、１０％パラジウム－炭素（５０％含水品）（３．０９ｇ）を加えて水素雰囲気下で３時間攪拌した。触媒をセライトを用いて濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝３：１～３：７）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（２．１２ｇ、４６％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 3.92 (3H, s), 5.45 (1H, s), 6.39-6.44 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.08 (1H, t, J=2.9 Hz), 7.14 (1H, s), 7.95 (1H, brs).
［製造例１－４］４－（（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　製造例１－３に記載の６－メトキシ－１Ｈ－インドール－５－オール（２．８６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、製造例１－５に記載のＮ－（４－クロロピリジン－２－イル）アセトアミド（８．９８ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（３．９４ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、ジメチルスルホキシド（４５ｍＬ）に溶解させ、１６０℃にて１２．５時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水と酢酸エチルを加え分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水で２回、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を減圧濃縮し、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～０：１～酢酸エチル：メタノール＝９９：１～９：１）で精製した。混合物画分を減圧濃縮後、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～０：１～酢酸エチル：メタノール＝９９：１～９：１）で精製後、目的物画分を減圧濃縮し、粗生成物（３．８８ｇ）を得た。
　粗生成物（３．８８ｇ）をメタノール（７５ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にて２８％ナトリウムメトキシド（１４ｍＬ、６８．６ｍｍｏｌ）を加えて、次いで７０℃にて５．５時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水と酢酸エチルを加え分配した。水層を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を減圧濃縮し、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：３～０：１～酢酸エチル：メタノール＝９９：１～１９：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（１．９７ｇ、４４％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 3.82 (3H, s), 4.29 (2H, brs), 5.89-5.92 (1H, m), 6.30 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 6.49 (1H, ddd, J=3.2, 2.2, 0.9 Hz), 7.01 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=3.1, 2.4 Hz), 7.33 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.19 (1H, brs).
［製造例１－５］Ｎ－（４－クロロピリジン－２－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　市販の２－アミノ－４－クロロピリジン（５０ｇ、３８９ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５００ｍＬ）に溶解し、２０℃にてトリエチルアミン（２７１ｍＬ、１．９４ｍｏｌ）を加え、６０℃で１２時間攪拌した。２５℃まで冷却した後に、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝４：１～１：１）で精製後、目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（６６ｇ、９９％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 2.21 (3H, s), 7.05 (1H, dd, J=5.4, 1.9 Hz), 8.15 (1H, d, J=5.4 Hz), 8.30 (2H, brs).
［製造例１－６］５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　製造例１－４に記載の４－（（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（１．７ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて５０－７２％水素化ナトリウム　油状（４２４ｍｇ）を加えて室温で４５分間攪拌した。再度０℃に冷却し、製造例１－７に記載のフェニル　メチルカーバメート（１．６４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、酢酸エチルを加え分配した。水層を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を減圧濃縮し、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：３～０：１～酢酸エチル：メタノール＝９９：１～１９：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、酢酸エチルにて析出物を濾取洗浄し、標記化合物（１．３７ｇ、６６％）を得た。混合物分画を減圧濃縮し、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝３：７～０：１～酢酸エチル：メタノール＝９９：１～１９：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、析出物を濾取、酢酸エチルで２回洗浄し標記化合物（３８７ｍｇ、１９％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 3.07 (3H, d, J=4.6 Hz), 3.86 (3H, s), 4.31 (2H, brs), 5.44-5.56 (1H, m), 5.89 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.27 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 6.55 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.25-7.28 (1H, m), 7.89 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.01 (1H, brs).
　試薬のフェニル　メチルカーバメートは以下の方法で合成した。
［製造例１－７］フェニル　メチルカーバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　市販のメチルアミン塩酸塩（５０ｇ、０．７４ｍｏｌ）、ピリジン（１２４ｍＬ、１．５３ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）の混合物を５℃にて攪拌し、市販のクロロ炭酸フェニル（９４ｍＬ、０．７５ｍｏｌ）を２時間かけて滴下し加えた。滴下後、窒素雰囲気下、室温にて１６時間攪拌した。反応混合物を氷水（２Ｌ）に加え、酢酸エチル（１．５Ｌ）で２回抽出を行った。有機層を水（１Ｌ）および飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。濃縮残渣にｎ－ヘプタンおよび酢酸エチルを加え、沈殿物をｎ－ヘプタンおよびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを用いて濾取洗浄し、標記化合物（７４．２ｇ、６６％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 2.90 (3H, d, J=4.9 Hz), 4.95 (1H, brs), 7.08-7.16 (2H, m), 7.16-7.24 (1H, m), 7.31-7.41 (2H, m)
［製造例１－８］ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（（４－（（６－メトキシ－１－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 　ベンゾトリアゾール（２．３２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にて塩化チオニル（１．４ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を加え５分間攪拌した。反応混合物に製造例１－１２に記載の４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）ベンゾイック　アシッド（５．４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を室温にて加え、２５分間攪拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムを敷き詰めたグラスフィルターで濾過後、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を製造例１－６に記載の５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（２．５ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１ｍＬ、７９．４ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１０１ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）混合物に０℃にて加えた。室温で５時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣に水と酢酸エチルを加えて分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフランに溶解させ、過剰量の９．８Ｍメチルアミン　メタノール溶液を室温にて加え、５０分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～１：３～０：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、析出物をジエチルエーテルと酢酸エチルを用いて濾取洗浄し、標記化合物（３．１５ｇ、６６％）を得た。濾液は混合物画分と合わせて減圧濃縮し、ジクロロメタンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～１：３～０：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、析出物をジエチルエーテルと酢酸エチルにて濾取洗浄し、標記化合物（２６４ｍｇ、５．５％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.48 (9H, s), 1.55-1.69 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.64-2.89 (3H, m), 3.02-3.07 (3H, m), 3.86 (3H, s), 4.26 (2H, brs), 5.62 (1H, brs), 6.50-6.55 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 7.22 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.27-7.33 (3H, m), 7.80 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.04 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.54 (1H, brs).
　４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）ベンゾイック　アシッドは、以下の方法で合成した。
［製造例１－９］１－（４－フェニルピペリジン－１－イル）エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　市販の４－フェニルピペリジン（１０ｇ、６２ｍｍｏｌ）、ピリジン（５．７ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）の混合物を０℃にて攪拌し、塩化アセチル（５ｍＬ、７０．３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物を１０分間かけて滴下した。その混合物を窒素分囲気下、２５℃にて１４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）を加え、分液した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した後、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、続いて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、標記化合物（１２．３ｇ、９８％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.52-1.78 (2H, m), 1.81-1.99 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.63 (1H, td, J=12.9, 2.7 Hz), 2.74 (1H, tt, J=12.1, 3.7 Hz), 3.17 (1H, td, J=13.2, 2.6 Hz), 3.84-4.02 (1H, m), 4.69-4.89 (1H, m), 7.08-7.43 (5H, m).
［製造例１－１０］４－（１－アセチルピペリジン－４－イル）ベンゾイック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 　塩化アルミニウム（ＩＩＩ） （２６ｇ、１９５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）の混合物を０℃にて攪拌し、塩化オキサリル（２０ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）を１０分間かけ滴下した。続いて、製造例１－９に記載の１－（４－フェニルピペリジン－１－イル）エタノン（１２．３ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合物を３０分間かけ滴下した。その混合物を窒素分囲気下、２５℃にて１４時間攪拌した。反応液を氷にあけ、酢酸エチル（１Ｌ）、水（１Ｌ）を加え、分液した。水層を２回酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した後、有機層を水（１Ｌ）で二回、続いて飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。濃縮残渣に酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルを用いて濾取洗浄し、標記化合物（９．０９ｇ、６１％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.49-1.82 (2H, m), 1.92 (2H, t, J=13.2 Hz), 2. 15 (3H, s), 2.65 (1H, t, J=11.7 Hz), 2.75-2.94 (1H, m), 3.08-3.30 (1H, m), 3.97 (1H, d, J=13.2 Hz), 4.82 (1H, d, J=12.8 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.05 (2H, d, J=8.1 Hz).
［製造例１－１１］４－（ピペリジン－４－イル）ベンゾイック　アシッド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 　製造例１－１０に記載の４－（１－アセチルピペリジン－４－イル）ベンゾイック　アシッド（４．５０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）および５Ｍ塩酸（５０ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、１４０℃にて１８時間攪拌した。室温に冷却後、生成物を濾取、水で洗浄し、標記化合物（３．７７ｇ、８６％）を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 1.60-2.15 (4H, m), 2.76-3.16 (3H, m), 3.27-3.45 (2H, m), 7.36 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.65-9.04 (2H, m), 12.89 (1H, brs).
［製造例１－１２］４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）ベンゾイック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　製造例１－１１に記載の４－（ピペリジン－４－イル）ベンゾイック　アシッド塩酸塩（２．００ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびアセトン（５０ｍＬ）の混合物を２５℃にて攪拌し、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　ジカーボネート (１．９ ｇ、８．７１ｍｍｏｌ)のアセトン（２５ｍＬ）溶液を１０分間かけ滴下し加えた。混合物を窒素雰囲気下、２５℃にて１８時間攪拌した。０℃にて冷却下、１Ｍ塩酸（１７ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出を行った。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣にｎ－ヘプタンおよびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え、生成物をｎ－ヘプタンを用いて濾取洗浄し、標記化合物（２．３０ｇ、９１％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.49 (9H, s), 1.57-1.76 (2H, m), 1.84 (2H, d, J=13.5 Hz), 2.62-2.97 (3H, m), 4.27 (2H, brs), 7.28-7.36 (2H, m), 7.98-8.10 (2H, m).
［実施例２］５－（（２－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　実施例１に記載の６－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（３．０３ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）の混合物に、アセトアルデヒド（０．６７７ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（２．５７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水を加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：４～０：１～酢酸エチル：メタノール＝９９：１～９：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、残渣をｎ－ヘプタンとジエチルエーテルを用いて濾取洗浄し、標記化合物（２．６１ｇ、８２％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.12 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.77-1.90 (4H, m), 1.98-2.07 (2H, m), 2.45 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.52-2.62 (1H, m), 3.05-3.12 (5H, m), 3.83 (3H, s), 5.50-5.58 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J=5.9, 2.4 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.30-7.35 (3H, m), 7.79 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5.7 Hz), 8.50 (1H, brs).
［実施例３］５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　実施例１に記載の６－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下、市販の２－ヒドロキシアセトアルデヒド（１１０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（３８２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、酢酸（１０３μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９９：１～４：１）で精製した。目的物画分と混合物画分を減圧濃縮後、混合物画分の残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９７：３～１９：１～２３：２）で精製した。合わせた目的物画分を減圧濃縮し、析出物をジエチルエーテルと酢酸エチルを用いて濾取洗浄し、標記化合物（２０９ｍｇ、６４％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.70-1.90 (4H, m), 2.14-2.25 (2H, m), 2.53-2.65 (3H, m), 2.97-3.09 (2H, m), 3.06 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.63 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.86 (3H, s), 5.51-5.60 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.29-7.35 (3H, m), 7.80 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.04 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.51 (1H, brs).
［実施例４］（Ｓ）－５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　実施例１に記載の６－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（４００ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）とエタノール（１０ｍＬ）の混合物に、市販の（Ｓ）－（－）－プロピレン　オキシド（２３３ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、シールドチューブを用いて６０℃で１時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）を加え、７０℃で２時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：４～０：１～酢酸エチル：メタノール＝９９：１～１９：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、析出物をジエチルエーテルと酢酸エチルを用いて濾取洗浄し、標記化合物（３４７ｍｇ、７８％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.14 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.66-1.89 (4H, m), 1.98-2.09 (1H, m), 2.21-2.45 (3H, m), 2.52-2.64 (1H, m), 2.88-2.96 (1H, m), 3.06 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.10-3.17 (1H, m), 3.57 (1H, brs), 3.80-3.92 (1H, m), 3.86 (3H, s), 5.52-5.59 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J=5.9, 2.6 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.29-7.35 (3H, m), 7.78-7.83 (2H, m), 7.91 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.53 (1H, brs).
［実施例５］５－（（２－（４－（１－（３－フルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 　実施例１に記載の６－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（１４．１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（１１．８μＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）、製造例５－１に記載の３－フルオロプロピル　４－メチルベンゼンスルホネート（１６．１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間加熱攪拌後、室温で１３時間攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン（１１．８μＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）、３－フルオロプロピル　４－メチルベンゼンスルホネート（１６．１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、水と酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝２：３～０：１～酢酸エチル：メタノール＝９９：１～１９：１～９：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、析出物をジエチルエーテルを用いて濾取洗浄し、標記化合物（１０．２ｍｇ、６５％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.72-2.00 (6H, m), 2.02-2.13 (2H, m), 2.47-2.62 (3H, m), 3.01-3.09 (2H, m), 3.06 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.86 (3H, s), 4.47 (1H, t, J=6.0 Hz), 4.59 (1H, t, J=6.0 Hz), 5.48-5.58 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.30-7.34 (3H, m), 7.77-7.82 (2H, m), 7.91 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=6.2 Hz), 8.50 (1H, brs).
　試薬の３－フルオロプロピル　４－メチルベンゼンスルホネートは以下の方法で合成した。
［製造例５－１］３－フルオロプロピル　４－メチルベンゼンスルホネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　市販の３－フルオロプロパン－１－オール（５．０ｇ、６４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃でトリエチルアミン（１１ｍＬ、７９．４ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（３９０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホニル　クロリド（１３．４ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で９０時間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタンとｎ－ヘプタンに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１０：１～２：１）で精製し、標記化合物（１２．７ｇ、８５％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.97-2.15 (2H, m), 2.46 (3H, s), 4.16 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.49 (2H, dt, J=46.8, 5.6 Hz), 7.36 (2H, dd, J=8.4, 0.6 Hz), 7.75-7.85 (2H, m).
［実施例６］５－（（２－（４－（３－フルオロピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　製造例６－５に記載のｔｅｒｔ－ブチル　３－フルオロ－４－（４－（（４－（（６－メトキシ－１－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２９．１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、室温でトリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えたのち３０分間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミンを加えて過剰なトリフルオロ酢酸を中和した。溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：４～０：１～酢酸エチル：メタノール＝９７：３～１９：１）で精製し標記化合物（１６．８ｍｇ、６９％）を得た。
1H-NMR Spectrum (500MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.71-1.80 (2H, m), 1.89-1.97 (1H, m), 2.63-2.70 (1H, m), 2.70-2.76 (1H, m), 2.79-2.89 (1H, m), 3.05 (3H, d, J=4.9 Hz), 3.09 (1H, d, J=11.2 Hz), 3.48 (1H, dt, J=11.3, 4.1 Hz), 3.87 (3H, s), 4.58 (1H, dtd, J=50.0, 9.9, 4.6 Hz), 5.58 (1H, q, J=4.7 Hz), 6.54 (1H, d, J=3.4 Hz), 6.61 (1H, dd, J=5.6, 2.2 Hz), 7.22 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.32 (1H, s), 7.38 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.84 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.04 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.57 (1H, s).
　出発物質のｔｅｒｔ－ブチル　３－フルオロ－４－（４－（（４－（（６－メトキシ－１－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレートは以下の方法で合成した。
［製造例６－１］ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　市販の１－Ｎ－ＢＯＣ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－[１，３，２]ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（１．００ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、メチル　４－ブロモベンゾエート（６９５ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（２６６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（７３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびりん酸三カリウム（２．０６ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、トルエン（２０ｍＬ）、エタノール（６ｍＬ）、水（２ｍＬ）を加え、９０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え分配した。水層を３回酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１９：１～１３：７）で精製し標記化合物（０．９９ｇ、９６％）を得た。
1H-NMR Spectrum (500MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.49 (9H, s), 2.55 (2H, brs), 3.65 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.92 (3H, s), 4.10 (2H, brs), 6.16 (1H, brs), 7.43 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.00 (2H, d, J=8.8 Hz).
［製造例６－２］ｔｅｒｔ－ブチル　３－ヒドロキシ－４－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 　製造例６－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（７７６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、ボラン－メチルスルフィド錯体（０．２６９ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させたものを室温にて３分間かけて加えたのち１３時間攪拌した。反応液を０℃に冷却した後、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（６．１２ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）を１分かけて加えた。３０％過酸化水素水（０．６２５ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４５分間攪拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水、酢酸エチルを順次加えた。水層を３回酢酸エチルで抽出した後、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝４：１～１：４）で精製し標記化合物（５１８ｍｇ、６３％）を得た。
1H-NMR Spectrum (500MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.49 (9H, s), 1.59 (1H, d, J=2.9 Hz), 1.69- 1.88 (2H, m), 2.57-2.71 (2H, m), 2.77 (1H, brs), 3.67-3.82 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.22 (1H, brs), 4.42 (1H, brs), 7.34 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.02 (2H, d, J=8.3 Hz).
［製造例６－３］ｔｅｒｔ－ブチル　３－フルオロ－４－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　製造例６－２に記載のｔｅｒｔ－ブチル　３－ヒドロキシ－４－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５１８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、－７８℃にて［ビス－（２－メトキシエチル）アミノ］サルファー　トリフルオリド（０．３１３ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を３分間かけて加えたのち１時間かけて室温まで昇温しながら攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを順次加えた。水層を３回酢酸エチルで抽出した後、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１９：１～３：２）で精製し標記化合物（４０２ｍｇ、７７％）を得た。
1H-NMR Spectrum (500MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.49 (9H, s), 1.64-1.81 (1H, m), 1.86-2.01 (1H, m), 2.72-2.94 (3H, m), 3.91 (3H, s), 4.19 (1H, brs), 4.44-4.66 (2H, m), 7.33 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.02 (2H, d, J=8.3 Hz).
［製造例６－４］４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）ベンゾイック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　製造例６－３に記載のｔｅｒｔ－ブチル　３－フルオロ－４－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４０２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）、メタノール（６ｍＬ）、水（４ｍＬ）に溶解させ、室温で２Ｍ水酸化リチウム水溶液（４．１７ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ）を加えたのち３時間攪拌した。減圧下テトラヒドロフランとメタノールを留去し、残留溶液に１Ｍ塩酸を加え中和した。水層を４回酢酸エチルで抽出した後、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝４：１～１：４）で精製し標記化合物（３４７ｍｇ、９０％）を得た。
1H-NMR Spectrum (500MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.50 (9H, s), 1.77 (1H, qd, J=13.0, 3.9 Hz), 1.92 (1H, d, J=14.1 Hz), 2.72-2.95 (3H, m), 4.21 (1H, brs), 4.46-4.67 (2H, m), 7.37 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.09 (2H, d, J=8.3 Hz).
［製造例６－５］ｔｅｒｔ－ブチル　３－フルオロ－４－（４－（（４－（（６－メトキシ－１－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　ベンゾトリアゾール（４９．３ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（４ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下、塩化チオニル（３０μＬ、０．３１９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５分間攪拌した。製造例６－４に記載の４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）ベンゾイック　アシッド（１０３ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液を無水硫酸ナトリウムを通して濾過し、ジクロロメタン（４ｍＬ）で洗いこみ、粗生成物のジクロロメタン溶液を得た。
　製造例１－６に記載の５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（２５．０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５６μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物に、上記粗生成物のジクロロメタン溶液（４ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃にて１０分間、続いて室温で３時間攪拌した。４０％メチルアミン水溶液（１３８μＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え分配した。水層を３回酢酸エチルで抽出した後、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～０：１）で精製し、標記化合物（２９．１ｍｇ、５９％）を得た。
1H-NMR Spectrum (500MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.49 (9H, s), 1.65-1.82 (1H, m), 1.91 (1H, brs), 2.69-2.93 (3H, m), 3.04 (3H, d, J=4.9 Hz), 3.86 (3H, s), 4.18 (1H, brs), 4.42-4.66 (2H, m), 5.65 (1H, q, J=4.4 Hz), 6.53 (1H, d, J=3.4 Hz), 6.62 (1H, dd, J=5.9, 2.4 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.31 (1H, s), 7.36 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.84 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.05 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.63 (1H, s).
［実施例７］５－（（２－（４－（４－フルオロピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　窒素雰囲気下、ベンゾトリアゾール（３３．２ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた後、塩化チオニル（２０μＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）を加え、２０℃にて５分間攪拌した。この反応混合物に、製造例７－４に記載の４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）ベンゾイック　アシッド（６０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を加え、２０℃にて２時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、ジクロロメタンを５ｍｌ程度になるまで減圧下留去した。得られた反応混合物に、製造例１－６に記載の５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５５μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１．９６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて２時間攪拌した。この反応混合物に２Ｍメチルアミン　テトラヒドロフラン溶液（１２０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した後、酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた後、０℃にてトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をトルエンを用いて共沸し、減圧下乾燥した。得られた残渣をジクロロメタンとトリエチルアミンの混合溶媒に溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０～１７：３）で精製した。目的物画分を減圧下濃縮し標記化合物（１１．８ｍｇ、２９％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.73-2.01 (4H, m), 2.91- 3.23 (7H, m), 3.86 (3H, s), 5.76-5.91 (1H, m), 6.44-6.52 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 7.22 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.31 (1H, s), 7.48 (2H, d, J=8.4 Hz) 7.81-7.97 (3H, m), 8.02-8.14 (2H, m), 8.74 (1H, brs).
　出発物質の４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）ベンゾイック　アシッドは以下の方法で合成した。
［製造例７－１］１－ベンジル－４－（４－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）フェニル）ピペリジン－４－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）にマグネシウム（３．１０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１３５ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、２－（４－ブロモフェニル）－４，５－ジヒドロ－４，４－ジメチルオキサゾール（２７ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却した後、１－ベンジル－４－ピペリドン（２１．７ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加え分配した。水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を合わせ、水、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝３：１～１：１）で精製した。目的物画分を減圧下濃縮し、標記化合物（１３．４ｇ、３５％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.37 (6H, s), 1.67-1.76 (2H, m), 2.16 (2H, td, J=13.1, 4.5 Hz), 2.47 (2H, td, J=12.0, 2.5 Hz), 2.79 (2H, d, J=11.4 Hz), 3.58 (2H, s), 4.09 (2H, s), 7.23-7.40 (5H, m), 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.6 Hz).
［製造例７－２］エチル　４－（１－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 　製造例７－１に記載の１－ベンジル－４－（４－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）フェニル）ピペリジン－４－オール（１３．４ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）に溶解させた後、硫酸を加え９０℃にて１２時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝４：１～１：１）で精製した。目的物画分を減圧下濃縮し、標記化合物（７．２３ｇ、５８％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.39 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.59-1.85 (2H, m), 2.17 (2H, td, J=13.1, 4.5 Hz), 2.47 (2H, td, J=12.0, 2.5 Hz), 2.72-2.93 (2H, m), 3.59 (2H, s), 4.37 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.14-7.44 (5H, m), 7.59 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.02 (2H, d, J=8.4 Hz).
［製造例７－３］ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 　窒素雰囲気下、製造例７－２に記載のエチル　４－（１－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）ベンゾエート（６．２３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させた後、－７８℃にて、ジエチルアミノサルファー　トリフルオリド（２．８９ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。この反応混合物にジクロロメタンを加え、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物Ａ（６．１３ｇ）を得た。
　窒素雰囲気下、粗生成物Ａ（６．１３ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させた後、１－クロロエチル　クロロホルメート（２．１３ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を加え、２０℃にて２時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、３０分間加熱還流した。この反応混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した後、粗生成物Ｂ（４．７２ｇ）を得た。
　粗生成物Ｂ（４．７２ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた後、トリエチルアミン（５．２４ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　ジカーボネート（４．９２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。この反応混合物に水、酢酸エチルを加え分配した。水層を再度酢酸エチルで抽出した後、有機層を合わせ、水、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝９：１～１：１）で精製した。目的物画分を減圧下濃縮し、標記化合物（３．７４ｇ、５８％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.24-1.34 (1H, m), 1.40 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.50 (9H, s), 1.86-2.14 (2H, m), 2.54 (1H, brs), 3.18 (1H, brs), 3.65 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.00-4.26 (2H, m), 4.38 (2H, qd, J=7.1, 3.1 Hz), 7.43 (2H, dd, J=8.6, 1.3 Hz), 8.03 (2H, dd, J=18.1, 8.6 Hz).
［製造例７－４］４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）ベンゾイック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　製造例７－３に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（３．７４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させた後、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（４２．６ｍＬ）を加え、５０℃にて４時間攪拌した。この反応混合物に１Ｍ塩酸を加え、析出物を濾取し、水で洗浄した後、通気乾燥し標記化合物（１．３３ｇ、３９％）を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 1.43 (9H, s), 1.83-2.15 (4H, m), 3.06 (2H, brs), 3.99 (2H, d, J=10.3 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.4 Hz).
［実施例８］６－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 　製造例８－２に記載の４－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ベンゾイック　アシッド（４４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（２７μＬ、０．３２１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．２４μＬ、０．０１６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、残渣のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１１２μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、製造例１－６に記載の５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（３．９１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合液を室温で攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応液に加えた後、酢酸エチルを加えて希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～０：１）で精製することにより標記化合物（３．６ｍｇ、４．０％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.18-1.38 (2H, m), 1.84 (4H, brs), 1.95-2.11 (2H, m), 2.24-2.38 (1H, m), 2.70 (4H, brs), 2.82-2.96 (2H, m), 3.06 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.80-3.91 (5H, m), 5.52-5.68 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.61 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.32 (1H, s), 7.75 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.02 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.56 (1H, brs).
　出発物質の４－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ベンゾイック　アシッドは以下の方法で合成した。
［製造例８－１］メチル　４－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 　市販のメチル　４－フルオロベンゾエート（１．５ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）を市販の４－（１－ピロリジニル）ピペリジン（３．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）溶液に室温にて加えた後、窒素雰囲気下、マイクロウェーブを用いて１５０℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、水と酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄後、常法に従い乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより標記化合物（２．０６ｇ、７３％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.54-1.70 (2H, m), 1.74-1.88 (4H, m), 1.93-2.06 (2H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 2.53-2.65 (4H, m), 2.90 (2H, td, J=12.4, 2.6 Hz), 3.74-3.97 (5H, m), 6.86 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.89 (2H, d, J=9.2 Hz).
［製造例８－２］４－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ベンゾイック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 　製造例８－１に記載のメチル　４－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ベンゾエート（２．０６ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）溶液に５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１５ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で４時間攪拌した。反応液を０℃まで冷却した後、ｐＨ１になるまで５Ｍ塩酸を滴下した。混合液を酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮することにより標記化合物（１．６１ｇ、８２％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋.
［実施例９］５－（（２－（４－（（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 　製造例１－６に記載の５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（９０５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２８ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃でトリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）と市販の４－（クロロメチル）ベンゾイル　クロリド（１．３７ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１００分間攪拌後、反応混合物に０℃でトリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）と４－（クロロメチル）ベンゾイル　クロリド（０．９０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に水、テトラヒドロフラン、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ＮＨシリカゲル（酢酸エチル）を用いて濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。
　粗生成物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温で市販の４－ヒドロキシピペリジン（１．４８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加え、１６時間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０～９：１～１７：３～４：１）で精製した。目的物を酢酸エチルで濾取洗浄し、標記化合物（１．３０ｇ、８４％）を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 1.32-1.44 (2H, m), 1.64-1.74 (2H, m), 1.97-2.09 (2H, m), 2.59-2.69 (2H, m), 2.86 (3H, d, J=4.2 Hz), 3.39-3.50 (3H, m), 3.76 (3H, s), 4.54 (1H, d, J=4.2 Hz), 6.63 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.65 (1H, dd, J=5.7, 2.2 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.44 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.78 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.10 (1H, s), 8.15-8.22 (2H, m), 10.68 (1H, s).
［実施例１０］５－（（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－メトキシピロリジン－１－イル）メチル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 　実施例９に記載の粗生成物（２０．２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温で（３Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシピロリジン－３－オール（５５．９ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）（ＥＰ１３７５４６５に記載）を加え、２００分間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０～１９：１～９：１）で精製した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（１３．８ｍｇ、７７％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 2.32 (1H, dd, J=10.1, 4.2 Hz), 2.61-2.68 (1H, m), 2.70-2.77 (1H, m), 3.03-3.16 (4H, m), 3.36 (3H, s), 3.62-3.76 (4H, m), 3.87 (3H, s), 4.12-4.19 (1H, m), 5.42-5.51 (1H, m), 6.56 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.59-6.62 (1H, m), 7.23 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.32 (1H, s), 7.42 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.03 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.48 (1H, brs).
［実施例１１］５－（（２－（４－（２－（４－エチルピペラジン－１－イル）エチル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 　市販の４－（２－クロロエチル）ベンゾイック　アシッド（８８ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）と１，２－ジクロロエタン（１．０ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下、室温で塩化チオニル（０．１１６ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１．５時間加熱還流した。室温まで冷却後、溶媒を留去し、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解させ酸クロリド溶液を調製した。製造例１－６に記載の５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（４９．９ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下、室温でトリエチルアミン（０．４４３ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。同温にて先に調製した酸クロリドのテトラヒドロフラン溶液を加え、室温にて２．５時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝３：１～０：１）で精製し、目的物画分を減圧濃縮して粗生成物（４８．９ｍｇ）を得た。
　粗生成物（４８．９ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２５ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温で市販のＮ－エチルピペラジン（１２９μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６．６μＬ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１６時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～０：１～酢酸エチル：メタノール＝９９：１～１９：１）で精製した。混合物画分を減圧濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルＴＬＣ（酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（７．０３ｍｇ、１６％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.10 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.44 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.35-2.70 (10H, m), 2.81-2.90 (2H, m), 3.07 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.86 (3H, s), 5.43-5.51 (1H, m), 6.56 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J=5.9, 2.6 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.28-7.33 (3H, m), 7.78 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.46 (1H, brs).
［実施例１２］５－（（２－（４－（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エトキシ）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 　製造例１２－１に記載の４－（２－クロロエトキシ）ベンゾイック　アシッド（５１．２ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２．０ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下、室温で塩化オキサリル（４４μＬ、０．５１３ｍｍｏｌ）と触媒量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加え４５分間攪拌した。反応混合物に室温で塩化オキサリル（４４μＬ、０．５１３ｍｍｏｌ）を加え３０分間攪拌した。溶媒を留去し、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解させ酸クロリド溶液を調製した。製造例１－６に記載の５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下、室温でトリエチルアミン（８９μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。同温にて先に調製した酸クロリドのテトラヒドロフラン溶液を加え、室温にて８０分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ＮＨシリカゲル（酢酸エチル）を用いて濾過し、減圧濃縮して粗生成物（８０．６ｍｇ）を得た。
　粗生成物（８０．６ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温で市販の４－ヒドロキシピペリジン（９３ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水と酢酸エチルを加え分配し、水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製した。得られた残渣をＮＨシリカゲルＴＬＣ（酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１０．８ｍｇ、３０％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.55-1.67 (2H, m), 1.86-1.97 (2H, m), 2.31 (2H, t, J=9.5 Hz), 2.78-2.92 (4H, m), 3.06 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.67-3.77 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.14 (2H, t, J=5.7 Hz), 5.50-5.59 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.60 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.22 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.32 (1H, s), 7.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.88 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.03 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.47 (1H, brs).
　試薬の４－（２－クロロエトキシ）ベンゾイック　アシッドは以下の方法で合成した。
［製造例１２－１］４－（２－クロロエトキシ）ベンゾイック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 　市販のメチル　ｐ－ヒドロキシベンゾエート（２．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合液に、窒素雰囲気下、室温で炭酸カリウム（７．２７ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）、市販の１－クロロ－２－ヨードエタン（３．６ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１２時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水、ジエチルエーテルを加え分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、減圧濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を室温で加え、８０℃で４時間加熱攪拌した。反応混合物を０℃に冷却後、５Ｍ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで希釈し分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、析出物を酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合液で濾別、洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝３：１～２：１～１：１）で精製し、目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（２７８ｍｇ、１１％）を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 3.92-3.98 (2H, m), 4.26-4.35 (2H, m), 6.96-7.06 (2H, m), 7.82-7.91 (2H, m), 12.68 (1H, brs).
［実施例１３］５－（（２－（１－（１－エチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 　製造例１３－４に記載の６－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（（２－（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（２０．３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）の混合物に、室温でアセトアルデヒド（８．９ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（４３．９ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を加え２．５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルＴＬＣ（酢酸エチル）にて精製した。生成物をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（９．３ｍｇ、４３％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.11 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.94-2.24 (6H, m), 2.46 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.03-3.11 (5H, m), 3.86 (3H, s), 4.09-4.19 (1H, m), 5.49-5.56 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=2.9 Hz), 6.60 (1H, dd, J=5.9, 2.4 Hz), 7.22 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.31 (1H, s), 7.81 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.85 (1H, d, J=0.7 Hz), 7.96 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.17 (1H, brs).
　出発物質の６－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（（２－（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドは以下の方法で合成した。
［製造例１３－１］ｔｅｒｔ－ブチル　４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 　市販のｔｅｒｔ－ブチル　４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキシレート（１５ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の混合物に、０℃で市販のメタンスルホニル　クロリド（６．３５ｍＬ、８２．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６．０ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え分配した。有機層を常法に従い乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、残渣をｎ－ヘプタンで濾取、洗浄し、標記化合物（１９．８ｇ、９５％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.46 (9H, s), 1.72-1.88 (2H, m), 1.90-2.04 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.24-3.36 (2H, m), 3.64-3.77 (2H, m), 4.80-4.94 (1H, m).
［製造例１３－２］ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 　製造例１３－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．７ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）と市販のエチル　４－ピラゾールカルボキシレート（１．４９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃で５０－７２％水素化ナトリウム　油状（５７０ｍｇ）を加え、６０℃で１１時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水、酢酸エチルを加え分配した。有機層を水で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝４：１～１：１～１：３～０：１）で精製後、目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（２．１１ｇ、６８％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.34 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.47 (9H, s), 1.82-1.96 (2H, m), 2.10-2.18 (2H, m), 2.82-2.96 (2H, m), 4.19-4.34 (3H, m), 4.29 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.91 (1H, s), 7.92 (1H, s).
［製造例１３－３］１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシリック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 　製造例１３－２に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．１１ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解させ、水（１６ｍＬ）に溶解させた水酸化カリウム（１．４６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を加え、２７時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ジエチルエーテルを加え分配した。水層に酢酸エチルを加えて希釈後、５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、標記化合物（１．５８ｇ、８２％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.48 (9H, s), 1.84-1.98 (2H, m), 2.11-2.20 (2H, m), 2.81-2.97 (2H, m), 4.18-4.36 (3H, m), 7.97 (1H, s), 7.98 (1H, s).
［製造例１３－４］６－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（（２－（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 　ベンゾトリアゾール（９７ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にて塩化チオニル（５９μＬ、０．８１３ｍｍｏｌ）を加え５分間攪拌した。反応混合物に製造例１３－３に記載の１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシリック　アシッド（２００ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）を室温にて加え、２５分間攪拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムを敷き詰めたグラスフィルターで濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を製造例１－６に記載の５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（１０２ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４５３ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（３．９９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）混合物に０℃にて加えた。室温で２時間攪拌後、反応混合物に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフランに溶解させ、過剰量の９．８Ｍメチルアミン　メタノール溶液を室温にて加え、４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～１：９～０：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、粗生成物（１７０ｍｇ）を得た。
　粗生成物（１７０ｍｇ）をジクロロメタン（１．８ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を０℃で加えた。室温にて８０分間攪拌後、減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン－トリエチルアミンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４９：１～４：１）で精製後、目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（８１．２ｍｇ、５１％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.78-1.91 (2H, m), 2.11-2.19 (2H, m), 2.75 (2H, td, J=12.3, 2.3 Hz), 3.05 (3H, d, J=4.6 Hz), 3.19-3.27 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.16-4.26 (1H, m), 5.53-5.63 (1H, m), 6.53 (1H, d, J=3.5 Hz), 6.60 (1H, dd, J=5.8, 2.5 Hz), 7.22 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.30 (1H, s), 7.81 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.86 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.22 (1H, brs).
［実施例１４］５－（（２－（４－（（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 　ベンゾトリアゾール（３４．１ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にて塩化チオニル（２０μＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）を加え５分間攪拌した。反応混合物に製造例１４－１に記載の４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ベンゾイック　アシッド（７９．３ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を室温にて加え、２５分間攪拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムを敷き詰めたグラスフィルターで濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を製造例１－６に記載の５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（３５．６ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５８ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１．３９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．１ｍＬ）混合物に０℃にて加えた。室温で１．５時間攪拌後、反応混合物に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフランに溶解させ、過剰量の９．８Ｍメチルアミン　メタノール溶液を室温にて加え、２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～１：３～０：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、粗生成物Ａ（４１．１ｍｇ）を得た。
　粗生成物Ａ（４１．１ｍｇ）をジクロロメタン（０．６ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を０℃で加えた。室温にて７５分間攪拌後、減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン－トリエチルアミンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４９：１～４：１）で精製後、目的物画分を減圧濃縮し、粗生成物Ｂ（３４ｍｇ）を得た。
　粗生成物Ｂ（８．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物に、室温でトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１７．５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、市販の２－ヒドロキシアセトアルデヒド（４．９５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルＴＬＣ（酢酸エチル）にて精製した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（６．４ｍｇ、４０％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.78-1.90 (2H, m), 1.95-2.06 (2H, m), 2.35-2.47 (2H, m), 2.57 (2H, t, J=5.6 Hz), 2.72-2.83 (2H, m), 3.07 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.62 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.86 (3H, s), 4.38-4.48 (1H, m), 5.45-5.54 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.59 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.32 (1H, s), 7.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.89 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.03 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.45 (1H, brs).
　出発物質の４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ベンゾイック　アシッドは以下の方法で合成した。
［製造例１４－１］４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ベンゾイック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 　市販のベンジル　４－ヒドロキシベンゾエート（３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、市販のｔｅｒｔ－ブチル　４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．７７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．８１ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）の混合物に、０℃でジイソプロピル　アゾジカルボキシレート（９．６５ｍＬ、１．９Ｍ、１８．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製後、目的物画分を減圧濃縮し、粗生成物（３．８ｇ）を得た。
　粗生成物の一部（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．７２９ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で７時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、５Ｍ塩酸、酢酸エチルを加え分配した。有機層を常法に従い乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、ｎ－ヘプタンで濾取洗浄し、標記化合物（３４３ｍｇ、６２％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.47 (9H, s), 1.65-1.84 (2H, m), 1.87-2.07 (2H, m), 3.30-3.51 (2H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 4.50-4.66 (1H, m), 6.87-7.03 (2H, m), 7.98-8.14 (2H, m).
［実施例１５］６－エトキシ－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 　製造例１５－８に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（（４－（（６－エトキシ－１－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．３５ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４５ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加えた。室温にて１１０分間攪拌後、減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン－トリエチルアミンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９７：３～４：１）で精製し、標記化合物（２．４１ｇ、８６％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.25 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.50-1.70 (2H, m), 1.79-1.88 (2H, m), 2.63-2.80 (3H, m), 3.06 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.16-3.24 (2H, m), 4.11 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.46-5.54 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.60 (1H, dd, J=5.9, 2.6 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.29-7.34 (3H, m), 7.78-7.83 (2H, m), 7.92 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.00 (1H, s), 8.08-8.11 (1H, m), 8.50 (1H, brs).
　出発物質のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（（４－（（６－エトキシ－１－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレートは以下の方法で合成した。
［製造例１５－１］４－エトキシ－３－ヒドロキシベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 　市販の３，４－ジヒドロキシベンズアルデヒド（３５．８ｇ、２５９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３７．６ｇ、２７２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、０℃で市販のヨードエタン（２２ｍＬ、２７５ｍｍｏｌ）を加え、２日間攪拌した。溶媒を減圧留去し、０℃に冷却後、５Ｍ塩酸、酢酸エチル、水を加え分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で２回と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。溶媒を留去し、ジクロロメタンを加えた後、析出物を濾取し、標記化合物（２５．８ｇ、６０％）を得た。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝９：１～４：１～１：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、残渣にジエチルエーテルとジクロロメタンを加え、析出物を濾取し、標記化合物（３．４５ｇ、８．０％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.50 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.22 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.75 (1H, s), 6.95 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.39-7.45 (2H, m), 9.84 (1H, s).
［製造例１５－２］３－（ベンジルオキシ）－４－エトキシベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 　製造例１５－１に記載の４－エトキシ－３－ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下、室温で炭酸カリウム（１９．８ｇ、１４３ｍｍｏｌ）、塩化ベンジル（１６．５ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃にて２．５時間加熱攪拌した。０℃に冷却後、２Ｍ塩酸、酢酸エチル、水を加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝９：１～４：１～３：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（２８．５ｇ、９２％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.51 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.20 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.19 (2H, s), 6.98 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.29-7.34 (1H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 7.43-7.49 (4H, m), 9.81 (1H, s).
［製造例１５－３］（Ｅ）－２－（ベンジルオキシ）－１－エトキシ－４－（２－ニトロビニル）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 　製造例１５－２に記載の３－（ベンジルオキシ）－４－エトキシベンズアルデヒド（１４．５ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を酢酸（４５ｍＬ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、室温で酢酸アンモニウム（５．２２ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（７．５ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃にて２．５時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、析出物を濾取、エタノールにて洗浄し、標記化合物を定量的に得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.50 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.17 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.17 (2H, s), 6.92 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.04 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.29-7.51 (6H, m), 7.90 (1H, d, J=13.5 Hz).
［製造例１５－４］６－エトキシ－１Ｈ－インドール－５－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 　製造例１５－３に記載の（Ｅ）－２－（ベンジルオキシ）－１－エトキシ－４－（２－ニトロビニル）ベンゼン（１６．９ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）、酢酸（１６０ｍＬ）の混合物に、室温にて発煙硝酸（１３ｍＬ、２８９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、６時間攪拌した。反応混合物を氷にあけ、沈殿物を濾取後、酢酸とエタノールの混合液で洗浄し、粗生成物（１９．５ｇ）を得た。
　粗生成物（１９．５ｇ）をメタノール（５００ｍＬ）に懸濁させた後、１０％パラジウム－炭素（５０％含水品）（６．８５ｇ）を加えて水素雰囲気下で１７時間攪拌した。触媒をセライトを用いて濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、テトラヒドロフランに溶解させ、シリカゲルに吸着させた。吸着させたシリカゲルを減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝９：１～１３：７）で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、残渣をジエチルエーテルで濾取洗浄し、標記化合物（３．７８ｇ、３８％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.48 (3H, t, J=6.9 Hz), 4.13 (2H, q, J=6.8Hz), 5.50 (1H, s), 6.39-6.43 (1H, m), 6.87 (1H, s), 7.05-7.09 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.91 (1H, brs).
［製造例１５－５］Ｎ－（４－（（６－エトキシ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 　窒素雰囲気下、製造例１５－４に記載の６－エトキシ－１Ｈ－インドール－５－オール（７．０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）に溶解させ、室温にて製造例１－５に記載のＮ－（４－クロロピリジン－２－イル）アセトアミド（８．０９ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（４．８８ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を加えて１６０℃にて４時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水と酢酸エチルを加え分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で２回と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝３：１～２：１～３：２～１：３～１：４～０：１）で精製後、目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（７．１６ｇ、５８％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.23 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.14 (3H, s), 4.02 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.46-6.49 (1H, m), 6.54 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 7.01 (1H, s), 7.13-7.16 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.74 (1H, brs), 7.87 (1H, brs), 8.02 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.10 (1H, brs).
［製造例１５－６］４－（（６－エトキシ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 　製造例１５－５に記載のＮ－（４－（（６－エトキシ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）アセトアミド（７．１６ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にて２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えて７５℃にて２．５時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水と酢酸エチルを加え分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過、減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテルと酢酸エチルの混合液を加えて濾取洗浄し、標記化合物（５．３５ｇ、８６％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.28 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.02 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.28 (2H, brs), 5.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.29 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 6.46-6.50 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.15-7.18 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.13 (1H, brs).
［製造例１５－７］５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－エトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 　製造例１５－６に記載の４－（（６－エトキシ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（６．４４ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて５０－７２％水素化ナトリウム　油状（１．４１ｇ）を加えて室温で４０分間攪拌した。再度０℃に冷却し製造例１－７に記載のフェニル　メチルカーバメート（５．７８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間攪拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、酢酸エチルを加え分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で２回と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテルと酢酸エチルの混合液を加えた後、析出物を濾取し、再度酢酸エチルで洗浄し、標記化合物（４．２４ｇ、５４％）を得た。濾液をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０～９：１）で精製し、目的物画分を減圧濃縮後、残渣をジエチルエーテルと酢酸エチルの混合液で濾取洗浄し、標記化合物（１．５８ｇ、２０％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.29 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.07 (3H, d, J=4.8 Hz), 4.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.29 (2H, brs), 5.42-5.51 (1H, m), 5.90 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.27 (1H, dd, J=6.2, 2.2 Hz), 6.55 (1H, dd, J=3.7, 0.7 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.27 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=5.9 Hz), 7.98 (1H, s).
［製造例１５－８］ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（（４－（（６－エトキシ－１－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 　ベンゾトリアゾール（１．９２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にて塩化チオニル（１．１５ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を加え５分間攪拌した。反応混合物に製造例１－１２に記載の４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）ベンゾイック　アシッド（４．１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を室温にて加え、２５分間攪拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムを敷き詰めたグラスフィルターで濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を製造例１５－７に記載の５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－エトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（２ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．５ｍＬ、６１．３ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（７５ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）混合物に０℃にて加えた。室温で１４時間攪拌後、反応混合物に、水、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフランに溶解させ、過剰量の９．８Ｍメチルアミン　メタノール溶液を室温にて加え、５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にジクロロメタンを加え、さらにジエチルエーテルと酢酸エチルを加えた後、生成物を濾取、洗浄し、標記化合物（３．０８ｇ、８２％）を得た。濾液を減圧濃縮し、ジクロロメタンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～１：９）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（２７３ｍｇ、７．３％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.25 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.48 (9H, s), 1.50-1.70 (2H, m), 1.78-1.87 (2H, m), 2.64-2.87 (3H, m), 3.07 (3H, d, J=4.8 Hz), 4.11 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.16-4.33 (2H, m), 5.45-5.52 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.60 (1H, dd, J=5.9, 2.3 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.28-7.33 (3H, m), 7.79-7.83 (2H, m), 7.92 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.00 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.51 (1H, brs).
［実施例１６］６－エトキシ－５－（（２－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 　実施例１５に記載の６－エトキシ－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（２．２ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（３３ｍＬ）の混合物に、室温でトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１．３６ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を添加後、市販のアセトアルデヒド（２８３ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１１ｍＬ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し得られた残渣と、同様の出発物質である６－エトキシ－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）から同様の方法で得られた残渣を合わせた。合わせた残渣に酢酸エチルを加え、生成物を濾取し標記化合物（２．２０ｇ、８７％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.15 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.25 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.82-1.92 (4H, m), 2.01-2.13 (2H, m), 2.43-2.62 (3H, m), 3.04 (3H, d, J=4.6 Hz), 3.08-3.17 (2H, m), 4.10 (2H, q, J=6.8 Hz), 5.55-5.62 (1H, m), 6.53 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J=5.7, 2.2 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.30-7.35 (3H, m), 7.79 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.00 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.7 Hz), 8.53 (1H, brs).
［実施例１７］６－イソプロポキシ－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 　ベンゾトリアゾール（８８．７ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にて塩化チオニル（５２μＬ、０．７０７ｍｍｏｌ）を加え５分間攪拌した。反応混合物に製造例１－１２に記載の４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）ベンゾイック　アシッド（１８０ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）を室温にて加え、５５分間攪拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムを敷き詰めたグラスフィルターで濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を製造例１７－７に記載の５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－イソプロポキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（７７ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３１４ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（２．７６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）混合物に０℃にて加えた。室温で１４０分間攪拌後、反応混合物に水、酢酸エチルを加え分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフランに溶解させ、過剰量のメチルアミン　テトラヒドロフラン溶液を室温にて加え、３０分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～１：３～０：１）で精製後、目的物画分を減圧濃縮し、粗生成物（１１１ｍｇ）を得た。
　粗生成物（１１１ｍｇ）をジクロロメタン（１．８ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリフルオロ酢酸（０．６５ｍＬ）を加えた。室温にて９０分間攪拌後減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン－トリエチルアミンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０～１７：３～４：１）で精製し、標記化合物（８５．４ｍｇ、９２％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.22 (6H, d, J=6.0 Hz), 1.55-1.71 (2H, m), 1.79-1.88 (2H, m), 2.62-2.80 (3H, m), 3.05 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.15-3.25(2H, m), 4.52-4.64 (1H, m), 5.49-5.57 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.58 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.24 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.29-7.35 (3H, m), 7.80 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.01 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.51 (1H, brs).
　出発物質の５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－イソプロポキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドは以下の方法で合成した。
［製造例１７－１］３－ヒドロキシ－４－イソプロポキシベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 　市販の３，４－ジヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５．１５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、室温で２－ブロモプロパン（３．５ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２．５時間加熱攪拌した。反応混合物を０℃に冷却後、２Ｍ塩酸、酢酸エチル、水を加え分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。溶媒を留去し、残渣にジクロロメタンを加えた後、析出物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１９：１～１３：７）で精製後、目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（１．８４ｇ、２８％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.42 (6H, d, J=5.9 Hz), 4.73 (1H, spt, J=6.1 Hz), 5.78 (1H, s), 6.95 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.41 (1H, dd, J=8.2, 2.0 Hz), 7.44 (1H, d, J=1.8 Hz), 9.83 (1H, s).
［製造例１７－２］３－（ベンジルオキシ）－４－イソプロポキシベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 　製造例１７－１に記載の３－ヒドロキシ－４－イソプロポキシベンズアルデヒド（１．８４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下、室温で炭酸カリウム（１．８３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、塩化ベンジル（１．５５ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃にて２時間加熱攪拌した。０℃に冷却後、２Ｍ塩酸、酢酸エチル、水を加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１９：１～３：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、標記化合物（２．５９ｇ、９４％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.42 (6H, d, J=6.0 Hz), 4.69 (1H, spt, J=6.1 Hz), 5.18 (2H, s), 7.00 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.29-7.41 (3H, m), 7.43-7.48 (4H, m), 9.81 (1H, s).
［製造例１７－３］（Ｅ）－２－（ベンジルオキシ）－１－イソプロポキシ－４－（２－ニトロビニル）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 　製造例１７－２に記載の３－（ベンジルオキシ）－４－イソプロポキシベンズアルデヒド（２．５９ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）を酢酸（７．５ｍＬ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、室温で酢酸アンモニウム（８８７ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（１．２５ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃にて２時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、析出物を濾取、エタノールにて洗浄し、標記化合物（２．２０ｇ、７３％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.41 (6H, d, J=6.2 Hz), 4.55-4.71 (1H, m), 5.15 (2H, s), 6.94 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.05 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 7.29-7.48 (6H, m), 7.90 (1H, d, J=13.5 Hz).
［製造例１７－４］６－イソプロポキシ－１Ｈ－インドール－５－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 　製造例１７－３に記載の（Ｅ）－２－（ベンジルオキシ）－１－イソプロポキシ－４－（２－ニトロビニル）ベンゼン（２．２０ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）、酢酸（２０ｍＬ）の混合物に、室温にて発煙硝酸（１．５ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、７．５時間攪拌した。反応混合物を氷にあけ、沈殿物を濾取後、酢酸とエタノールの混合液で洗浄し、粗生成物（２．２８ｇ）を得た。
　粗生成物（２．２８ｇ）をメタノール（６０ｍＬ）に懸濁させた後、１０％パラジウム－炭素（５０％含水品）（６７７ｍｇ）を加えて水素雰囲気下で１４．５時間攪拌した。触媒をセライトを用いて濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝９：１～３：２）で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、標記化合物（４７５ｍｇ、３５％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.40 (6H, d, J=6.2 Hz), 4.57 (1H, spt, J=6.1 Hz), 5.55 (1H, s), 6.38-6.44 (1H, m), 6.90 (1H, s), 7.08 (1H, t, J=2.7 Hz), 7.13 (1H, s), 7.90 (1H, brs).
［製造例１７－５］Ｎ－（４－（（６－イソプロポキシ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 　窒素雰囲気下、製造例１７－４に記載の６－イソプロポキシ－１Ｈ－インドール－５－オール（１６５ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）、製造例１－５に記載のＮ－（４－クロロピリジン－２－イル）アセトアミド（４４２ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ）に溶解させ、室温にてカリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（１９４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えて１６０℃にて３時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水と酢酸エチルを加え分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝３：２～１：３）で精製後、目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（１１６ｍｇ、４１％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.21 (6H, d, J=6.2 Hz), 2.14 (3H, s), 4.34-4.48 (1H, m), 6.45-6.53 (2H, m), 7.03 (1H, s), 7.16 (1H, t, J=2.7 Hz), 7.35 (1H, s), 7.77 (1H, brs), 7.85-8.05 (2H, m), 8.10 (1H, brs).
［製造例１７－６］４－（（６－イソプロポキシ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 　製造例１７－５に記載のＮ－（４－（（６－イソプロポキシ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）アセトアミド（１１６ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）をメタノール（２．５ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にて２８％ナトリウムメトキシド（０．７２８ｍＬ）を加えて７０℃にて３時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水と酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝３：７～０：１～酢酸エチル：メタノール＝９９：１～９：１）で精製後、目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（６６．３ｍｇ、６６％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.22 (6H, d, J=5.9 Hz), 4.28 (2H, brs), 4.36-4.47 (1H, m), 5.89 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.29 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 6.46-6.51 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.18 (1H, t, J=2.9 Hz), 7.34 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.12 (1H, brs).
［製造例１７－７］５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－イソプロポキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 　製造例１７－６に記載の４－（（６－イソプロポキシ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（６５．６ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて５０－７２％水素化ナトリウム　油状（１６．７ｍｇ）を加えて室温で５０分間攪拌した。再度０℃に冷却し製造例１－７に記載のフェニル　メチルカーバメート（６９．２ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間攪拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、酢酸エチルを加え分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝３：７～０：１～酢酸エチル：メタノール＝９９：１～１９：１）で精製後、目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（７７．０ｍｇ、９８％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.24 (6H, d, J=6.0 Hz), 3.06 (3H, d, J=4.8 Hz), 4.32 (2H, brs), 4.56 (1H, spt, J=6.1 Hz), 5.50-5.61 (1H, m), 5.89 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.27 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 6.55 (1H, dd, J=3.6, 0.6 Hz), 7.24-7.28 (2H, m), 7.88 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.00 (1H, s).
［実施例１８］（Ｒ）－５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－イソプロポキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 　実施例１７に記載の６－イソプロポキシ－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（１２．７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）とエタノール（０．５ｍＬ）の混合物に、市販の（Ｒ）－（＋）－プロピレンオキシド（２０．５ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を加え、シールドチューブを用いて８０℃で３時間４０分加熱攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：４～０：１～酢酸エチル：メタノール＝９９：１～１９：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、析出物をジエチルエーテルを用いて濾取洗浄し、標記化合物（８．２８ｍｇ、５９％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.15 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.22 (6H, d, J=6.2 Hz), 1.70-1.90 (3H, m), 2.00-2.09 (1H, m), 2.21-2.46 (3H, m), 2.53-2.64 (1H, m), 2.92 (1H, d, J=11.0 Hz), 3.07 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.14 (1H, d, J=11.3 Hz), 3.80-3.91 (1H, m), 4.53-4.64 (1H, m), 5.44-5.52 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.58 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.25 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.30-7.36 (3H, m), 7.81 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.49 (1H, s).
［実施例１９］６－（ジフルオロメトキシ）－５－（（２－（４－（（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 　製造例１９－７に記載の５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（４．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下、室温でトリエチルアミン（１７μＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）と市販の４－（クロロメチル）ベンゾイル　クロリド（１１．５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２．５時間攪拌後、反応混合物に水、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ＮＨシリカゲル（酢酸エチル）を用いて濾過し、減圧濃縮して粗生成物（６．１８ｍｇ）を得た。
　粗生成物（６．１８ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温で市販の４－ヒドロキシピペリジン（１７．７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加え、１４時間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルＴＬＣ（酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（６．０ｍｇ、８６％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.50-1.66 (2H, m), 1.83-1.94 (2H, m), 2.16 (2H, t, J=9.7 Hz), 2.67-2.78 (2H, m), 3.08 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.54 (2H, s), 3.62-3.77 (2H, m), 5.46-5.57 (1H, m), 6.53 (1H, t, J=73.9 Hz), 6.61 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.64 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.38-7.46 (4H, m), 7.80 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.15 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.24 (1H, s), 8.53 (1H, brs).
　出発物質の５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドは以下の方法で合成した。
［製造例１９－１］４－（ジフルオロメトキシ）－３－ヒドロキシベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 　市販の３，４－ジヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）と市販のクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（５．５７ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）と水（９０５μＬ）に溶解させた後、室温で水酸化ナトリウム（１．４８ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を０℃に冷却後、５Ｍ塩酸、ジエチルエーテルを加え分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後に、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝９：１～７：３）で精製後、目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（２．６６ｇ、３９％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 5.69-5.74 (1H, m), 6.65 (1H, t, J=72.5 Hz), 7.23-7.31 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 7.54 (1H, d, J=1.8 Hz), 9.92 (1H, s).
［製造例１９－２］３－（ベンジルオキシ）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 　製造例１９－１に記載の４－（ジフルオロメトキシ）－３－ヒドロキシベンズアルデヒド（２．６６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、室温で炭酸カリウム（３．９１ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（２．５ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応混合物を濾過後、溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝９：１～３：２）で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、標記化合物を定量的に得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 5.21 (2H, s), 6.68 (1H, t, J=74.3 Hz), 7.31-7.51 (7H, m), 7.57 (1H, d, J=1.8 Hz), 9.92 (1H, s).
［製造例１９－３］（Ｅ）－２－（ベンジルオキシ）－１－（ジフルオロメトキシ）－４－（２－ニトロビニル）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 　製造例１９－２に記載の３－（ベンジルオキシ）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（３．９４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を酢酸（１１ｍＬ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、室温で酢酸アンモニウム（１．２７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（１．９ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃にて２時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、再度１３０℃にて１時間加熱攪拌した。析出物を濾取、酢酸とエタノールの混合液にて洗浄し、標記化合物（２．３６ｇ、５２％）を得た。濾液をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１９：１～４：１）で精製後、目的物画分を減圧濃縮した。析出物をエタノールで洗浄し、標記化合物（４０６ｍｇ、８．９％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 5.18 (2H, s), 6.65 (1H, t, J=74.3 Hz), 7.12-7.19 (2H, m), 7.21-7.29 (1H, m), 7.32-7.45 (5H, m), 7.48 (1H, d, J=13.9 Hz), 7.92 (1H, d, J=13.9 Hz).
［製造例１９－４］５－（ベンジルオキシ）－６－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 　製造例１９－３に記載の（Ｅ）－２－（ベンジルオキシ）－１－（ジフルオロメトキシ）－４－（２－ニトロビニル）ベンゼン（２．７７ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）、酢酸（３６ｍＬ）の混合物に、氷浴下で発煙硝酸（６．０ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、７．５時間攪拌した。反応混合物の一部を５０℃にて３０分間、７０℃にて４０分間、７５℃にて１６５分間加熱攪拌した。反応混合物の一部を氷にあけ、酢酸エチルで希釈し分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１７：３～３：１）で精製後、目的物画分を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで濾取洗浄し、粗生成物Ａ（２３．６ｍｇ）を得た。残った反応混合物を６５℃にて３時間加熱攪拌後に氷にあけ、沈殿物を濾取し、酢酸とエタノールの混合液にて洗浄することにより、粗生成物Ｂ（６０３ｍｇ）を得た。濾液に酢酸エチルを加え分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後に、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝９：１～３：１）で精製後、目的物画分を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾取し、粗生成物Ｃ（７３．３ｍｇ）を得た。
　粗生成物Ａ、Ｂ、Ｃ（５５０ｍｇ）をエタノール（５．５ｍＬ）、酢酸（５．５ｍＬ）、水（６７６μＬ）に懸濁させた後、窒素雰囲気下、鉄粉（４１９ｍｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃にて１時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと二亜硫酸ナトリウム水溶液を加え分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過後、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝９：１～３：２）で精製後、目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（２４５ｍｇ、１３％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 5.15 (2H, s), 6.45-6.49 (1H, m), 6.58 (1H, t, J=76.0 Hz), 7.19-7.22 (1H, m), 7.23 (1H, s), 7.24-7.27(1H, m), 7.29-7.43 (3H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 8.12 (1H, brs).
［製造例１９－５］６－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－５－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 　製造例１９－４に記載の５－（ベンジルオキシ）－６－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール（２４５ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）をエタノール（８．０ｍＬ）に溶解させた後、室温にて１０％パラジウム－炭素（５０％含水品）（９０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で７５分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、触媒をセライトを用いて濾過した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲル（酢酸エチル）を用いて濾過した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物を定量的に得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 5.15 (1H, s), 6.41-6.49 (1H, m), 6.53 (1H, t, J=74.1 Hz), 7.15-7.24 (3H, m), 8.06 (1H, brs).
［製造例１９－６］４－（（６－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 　窒素雰囲気下、製造例１９－５に記載の６－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－５－オール（３５．１ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、製造例１－５に記載のＮ－（４－クロロピリジン－２－イル）アセトアミド（８９．０ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（４４．０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５００μＬ）に溶解させ、１６０℃にて８０分間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水と酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～０：１～酢酸エチル：メタノール＝９９：１～９：１）で精製後、目的物画分を減圧濃縮し、粗生成物（１２．５ｍｇ）を得た。
　粗生成物（１２．５ｍｇ）をメタノール（５００μＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にて２８％ナトリウムメトキシド（３９μＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）を加えて６５℃にて１時間加熱攪拌した。室温まで冷却し、２８％ナトリウムメトキシド（３９μＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）を加えて６５℃にて２．５時間加熱攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～０：１～酢酸エチル：メタノール＝９７：３～９：１）で精製後、目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（４．４ｍｇ、８．６％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 4.48 (2H, brs), 5.91 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.28 (1H, dd, J=5.9, 1.8 Hz), 6.45 (1H, t, J=74.5 Hz), 6.52-6.58 (1H, m), 7.30 (1H, t, J=2.9 Hz), 7.36 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.35 (1H, brs).
［製造例１９－７］５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 　製造例１９－６に記載の４－（（６－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（４．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００μＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて５０－７２％水素化ナトリウム　油状（４．１ｍｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。再度０℃に冷却し製造例１－７に記載のフェニル　メチルカーバメート（１６．４ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加え室温で５０分間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～０：１～酢酸エチル：メタノール＝９９：１～９：１）で精製後、目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（４．３ｍｇ、８２％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 3.08 (3H, d, J=4.8 Hz), 4.44 (2H, brs), 5.49 (1H, brs), 5.91 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.26 (1H, dd, J=6.2, 2.2 Hz), 6.50 (1H, t, J=74.0 Hz), 6.61 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.35 (1H, s), 7.41 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.92 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.23 (1H, s).
［実施例２０］６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 　ベンゾトリアゾール（６０９ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にて塩化チオニル（３７３μＬ、５．１１ｍｍｏｌ）を加え５分間攪拌した。反応混合物に製造例１－１２に記載の４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）ベンゾイック　アシッド（１．３ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を室温にて加え、３０分間攪拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムを敷き詰めたグラスフィルターで濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を製造例２０－７に記載の５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（０．９５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８６ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１６ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物に０℃にて５分かけて加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗い込み同温で５分間攪拌した。室温で２時間攪拌後、４０％メチルアミン水溶液（２．３ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を加え室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分配し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～０：１～酢酸エチル：メタノール＝４９：１～２３：２）で精製し、粗生成物（１．１１ｇ）を得た。
　粗生成物（１．１１ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、室温でトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を加えた。室温にて３０分間攪拌後、減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンとトリエチルアミンに溶解させ、減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０～２２：３）で精製し、標記化合物（８２９ｍｇ、５７％）を得た。
1H-NMR Spectrum (500MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.59-1.69 (2H, m), 1.83 (2H, d, J=14.1 Hz), 2.68 (1H, tt, J=12.0, 3.6 Hz), 2.75 (2H, td, J=12.2, 2.4 Hz), 3.04 (3H, d, J=4.9 Hz), 3.17-3.23 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.55-3.61 (2H, m), 4.15-4.21 (2H, m), 5.57-5.65 (1H, m), 6.53 (1H, d, J=3.4 Hz), 6.62 (1H, dd, J=5.8, 2.4 Hz), 7.25 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.30-7.34 (3H, m), 7.77-7.82 (2H, m), 7.91 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.02 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.50 (1H, brs).
　出発物質の５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドは以下の方法で合成した。
［製造例２０－１］３－ヒドロキシ－４－（２－メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 　市販の３，４－ジヒドロキシベンズアルデヒド（３９．３ｇ、２８５ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（４５．２ｇ、４２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、室温で市販の２－ブロモエチル　メチル　エーテル（２６．７ｍＬ、２８５ｍｍｏｌ）を加え、５日間攪拌した。０℃に冷却後、２Ｍ塩酸、酢酸エチル、水を加え分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。溶媒を留去し、ジクロロメタンを加えた後、析出物を濾別し、得られた濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１７：３～１：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（１２．９ｇ、２３％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 3.47 (3H, s), 3.76-3.80 (2H, m), 4.25-4.29 (2H, m), 6.40 (1H, brs), 7.01 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.41 (1H, dd, J=8.2, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J=1.8 Hz), 9.85 (1H, s).
［製造例２０－２］３－（ベンジルオキシ）－４－（２－メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 　製造例２０－１に記載の３－ヒドロキシ－４－（２－メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド（１２．９ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１３０ｍＬ）混合液に、窒素雰囲気下、室温で炭酸カリウム（１１．８ｇ、８５．７ｍｍｏｌ）、塩化ベンジル（１０ｍＬ、８６．９ｍｍｏｌ）を加え、９０℃にて２時間加熱還流した。０℃に冷却後、２Ｍ塩酸、酢酸エチル、水を加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝９：１～１：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（１７．６ｇ、９３％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 3.46 (3H, s), 3.79-3.85 (2H, m), 4.24-4.30 (2H, m), 5.18 (2H, s), 7.03 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.29-7.35 (1H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 7.43-7.50 (4H, m), 9.82 (1H, s).
［製造例２０－３］（Ｅ）－２－（ベンジルオキシ）－１－（２－メトキシエトキシ）－４－（２－ニトロビニル）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 　製造例２０－２に記載の３－（ベンジルオキシ）－４－（２－メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド（１７．６ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を酢酸（４９．３ｍＬ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、室温で酢酸アンモニウム（５．６９ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（８．３２ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃にて２時間加熱還流した。室温まで冷却後、析出物を濾取、エタノールにて洗浄し、標記化合物を定量的に得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 3.46 (3H, s), 3.78-3.84 (2H, m), 4.21-4.27 (2H, m), 5.16 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.06 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 7.30-7.48 (6H, m), 7.91 (1H, d, J=13.5 Hz).
［製造例２０－４］６－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－インドール－５－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 　製造例２０－３に記載の（Ｅ）－２－（ベンジルオキシ）－１－（２－メトキシエトキシ）－４－（２－ニトロビニル）ベンゼン（２０．２ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）、酢酸（１２０ｍＬ）の混合物に、２５℃にて６９％硝酸（１５ｍＬ、２３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を氷にあけ、沈殿物を濾取後、水で洗浄し、粗生成物（２３．０ｇ）を得た。
　粗生成物（２３．０ｇ）をメタノール（５００ｍＬ）に懸濁させた後、室温で１０％パラジウム－炭素（５０％含水品）（８ｇ）を加えて水素雰囲気下で６時間攪拌した。触媒をセライトを用いて濾過後、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝２：１～１：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（３．９４ｇ、３１％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 3.48 (3H, s), 3.69-3.78 (2H, m), 4.16-4.23 (2H, m), 6.24 (1H, s), 6.41 (1H, ddd, J=3.1, 2.1, 0.8 Hz), 6.97 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J=3.2, 2.5 Hz), 7.15 (1H, s), 7.94 (1H, brs).
［製造例２０－５］Ｎ－（４－（（６－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 　製造例２０－４に記載の６－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－インドール－５－オール（３．９４ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、製造例１－５に記載のＮ－（４－クロロピリジン－２－イル）アセトアミド（３．２５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）に溶解させ、室温にて９７％カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（２．２０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃にて１３時間加熱攪拌した。反応液に室温で水と酢酸エチルを加え分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧濃縮後、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝２：３～０：１～酢酸エチル：メタノール＝４９：１～９：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（３．４５ｇ、５３％）を得た。
1H-NMR Spectrum (500MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.13 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.54-3.58 (2H, m), 4.07-4.11 (2H, m), 6.46-6.50 (1H, m), 6.54 (1H, dd, J=5.8, 1.9 Hz), 7.05 (1H, s), 7.14-7.17 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.75 (1H, brs), 8.02 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.10 (1H, brs), 8.19 (1H, brs).
［製造例２０－６］４－（（６－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 　製造例２０－５に記載のＮ－（４－（（６－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）アセトアミド（３．４５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、室温にて２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えて７０℃にて３時間加熱攪拌した。反応混合物に、水と酢酸エチルを加え分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧濃縮し、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝３：７～０：１～酢酸エチル：メタノール＝４９：１～２４：１）で精製した。目的物画分、混合物画分を別々に減圧濃縮し、混合物画分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０～９：１）で再度精製し、先の目的物画分と合わせて標記化合物（２．６０ｇ、８６％）を得た。
1H-NMR Spectrum (500MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.31 (3H, s), 3.58-3.63 (2H, m), 4.08-4.11 (2H, m), 4.28 (2H, brs), 5.90 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.29 (1H, dd, J=6.1, 2.2 Hz), 6.44-6.52 (1H, m), 7.06 (1H, s), 7.15-7.20 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.22 (1H, brs).
［製造例２０－７］５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 　製造例２０－６に記載の４－（（６－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（２．６０ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、室温にて５０－７２％水素化ナトリウム　油状（４９９ｍｇ）を加えた。製造例１－７に記載のフェニル　メチルカーバメート（１．９７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、酢酸エチル、水を加え分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、水層に塩化ナトリウムを加えて酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧濃縮し、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：４～０：１～酢酸エチル：メタノール＝４９：１～２４：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、酢酸エチルを加えて析出物を濾取、洗浄し、標記化合物（２．２３ｇ、７２％）を得た。
1H-NMR Spectrum (500MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.06 (3H, d, J=4.9 Hz), 3.29 (3H, s), 3.59-3.63 (2H, m), 4.14-4.17 (2H, m), 4.30 (2H, brs), 5.52-5.59 (1H, m), 5.89 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.27 (1H, dd, J=5.8, 1.9 Hz), 6.55 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.27-7.29 (2H, m), 7.89 (1H, d, J=5.9 Hz), 7.99 (1H, s).
［実施例２１］６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
　実施例２０に記載の６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（２５７ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合物に、室温にて３５％ホルムアルデヒド水溶液（１８６μＬ、２．３６ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（２００ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３分間攪拌した。反応混合物に酢酸（５４μＬ、０．９４６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０～２３：２）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物を定量的に得た。
1H-NMR Spectrum (500MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.75-1.88 (4H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.49-2.59 (1H, m), 2.99 (2H, d, J=11.2 Hz), 3.05 (3H, d, J=4.9 Hz), 3.26 (3H, s), 3.56-3.60 (2H, m), 4.15-4.21 (2H, m), 5.52-5.58 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=3.9 Hz), 6.61 (1H, dd, J=5.8, 2.4 Hz), 7.25-7.27 (1H, m), 7.30-7.34 (3H, m), 7.79 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.48 (1H, brs).
［実施例２２］５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 　実施例２０に記載の６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に、室温にてトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（２８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）と市販の２－ヒドロキシアセトアルデヒド（８６．１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間４５分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０～９７：３～９：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、析出物をジエチルエーテルとｎ－ヘキサンの混合液で濾取、洗浄し、標記化合物（２３６ｍｇ、８７％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.70-1.92 (4H, m), 2.14-2.25 (2H, m), 2.53-2.64 (3H, m), 3.01-3.08 (5H, m), 3.26 (3H, s), 3.56-3.60 (2H, m), 3.63 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.15-4.20 (2H, m), 5.50-5.59 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.30-7.35 (3H, m), 7.80 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.50 (1H, brs).
［実施例２３］５－（（２－（４－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 　実施例２０に記載の６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液にアセトン（５４μＬ、０．７３６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（６２．４ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、酢酸（１７μＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応液を同温で終夜攪拌した。室温にて反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（６．６ｍｇ、３１％）を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.54-1.68 (2H, m), 1.70-1.81 (2H, m), 2.16-2.26 (2H, m), 2.44-2.57 (1H, m), 2.66-2.76 (1H, m), 2.82-2.91 (5H, m), 3.12 (3H, s), 3.45-3.52 (2H, m), 4.05-4.13 (2H, m), 6.63 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.67 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.45 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.78 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.08 (1H, s), 8.14-8.21 (2H, m), 10.64 (1H, s).
［実施例２４］６－（２－エトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 　製造例２４－９に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（（４－（（６－（２－エトキシエトキシ）－１－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３８２ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に室温にてトリフルオロ酢酸（１．７９ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を同温で１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮しトリフルオロ酢酸を除去した。残渣をジクロロメタンで希釈した後、トリエチルアミンを加えてトリフルオロ酢酸を中和した。溶液を減圧下で濃縮した後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４９：１～１７：３）で精製することにより標記化合物（２７６ｍｇ、８５％）を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 0.94 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.44-1.57 (2H, m), 1.63-1.72 (2H, m), 2.47-2.69 (3H, m), 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.97-3.05 (2H, m), 3.29 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.47-3.58 (2H, m), 4.04-4.13 (2H, m), 6.57-6.73 (2H, m), 7.31 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.45 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.78 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.08 (1H, s), 8.13-8.24 (2H, m), 10.64(1H, s).
　出発物質のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（（４－（（６－（２－エトキシエトキシ）－１－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレートは以下の方法で合成した。
［製造例２４－１］４－（２－エトキシエトキシ）－３－ヒドロキシベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 　市販の３，４－ジヒドロキシベンズアルデヒド（３０．５ｇ、２２１ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（３５．１ｇ、３３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３１０ｍＬ）溶液に市販の２－ブロモエチル　エチル　エーテル（３３．８ｇ、２２１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温にて加えた。混合液を室温にて５日間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、２Ｍ塩酸、酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。不溶物をジクロロメタンを用いて濾別し、原料を除去した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１７：３～１：１）で精製することにより標記化合物（１３．２ｇ、２８％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.27 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.63 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.80-3.85 (2H, m), 4.24-4.30 (2H, m), 6.65 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.38-7.42 (1H, m), 7.45 (1H, d, J=2.2 Hz), 9.85 (1H, s).
［製造例２４－２］３－（ベンジルオキシ）－４－（２－エトキシエトキシ）ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 　製造例２４－１に記載の４－（２－エトキシエトキシ）－３－ヒドロキシベンズアルデヒド（１３．２ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１３０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１１．３ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）と塩化ベンジル（９．５ｍＬ、８２．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温にて加えた。混合液を９０℃加熱条件下で２時間攪拌した。反応液を０℃まで冷却した後、２Ｍ塩酸、酢酸エチルと水で希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝９：１～１：１）にて精製することにより標記化合物（１３．５ｇ、７２％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.22 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.63 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.82-3.90 (2H, m), 4.23-4.30 (2H, m), 5.18 (2H, s), 7.03 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.28-7.34 (1H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.43-7.50 (4H, m), 9.82 (1H, s).
［製造例２４－３］（Ｅ）－２－（ベンジルオキシ）－１－（２－エトキシエトキシ）－４－（２－ニトロビニル）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
 　製造例２４－２に記載の３－（ベンジルオキシ）－４－（２－エトキシエトキシ）ベンズアルデヒド（１３．５ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の酢酸（３６ｍＬ）溶液に酢酸アンモニウム（４．１６ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）とニトロメタン（６．１ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。混合液を１３０℃加熱還流下で２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した。析出物を濾取し、エタノールで洗浄することにより標記化合物を定量的に得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.22 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.62 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.82-3.88 (2H, m), 4.21-4.26 (2H, m), 5.16 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.06 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.3, 2.1 Hz), 7.29-7.50 (6H, m), 7.91 (1H, d, J=13.6 Hz).
［製造例２４－４］（Ｅ）－１－（ベンジルオキシ）－２－（２－エトキシエトキシ）－４－ニトロ－５－（２－ニトロビニル）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 　製造例２４－３に記載の（Ｅ）－２－（ベンジルオキシ）－１－（２－エトキシエトキシ）－４－（２－ニトロビニル）ベンゼン（１５．４ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）と酢酸（１００ｍＬ）溶液に２５℃で６９％硝酸（１１ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）を加え、６時間攪拌した。反応液を氷に注いだ。懸濁液を吸引濾過し、生成物を水で洗浄することにより標記化合物を定量的に得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.23 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.62 (2H, q, J=6.9 Hz), 3.84-3.90 (2H, m), 4.29-4.34 (2H, m), 5.27 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.23 (1H, d, J=13.6 Hz), 7.35-7.50 (5H, m), 7.84 (1H, s), 8.57 (1H, d, J=13.5 Hz).
［製造例２４－５］６－（２－エトキシエトキシ）－１Ｈ－インドール－５－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
 　製造例２４－４に記載の（Ｅ）－１－（ベンジルオキシ）－２－（２－エトキシエトキシ）－４－ニトロ－５－（２－ニトロビニル）ベンゼン（１７．５ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１８０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム－炭素（５０％含水品）（６ｇ）を室温にて加えた。反応液を水素雰囲気下、室温で攪拌した。６時間後、触媒をセライトを用いて濾過した。濾液を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝２：１～１：１）で精製することにより標記化合物（３．２８ｇ、３３％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.29 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.63 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.73-3.80 (2H, m), 4.16-4.24 (2H, m), 6.41 (1H, td, J=2.1, 1.1 Hz), 6.46 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J=3.1, 2.4 Hz), 7.15 (1H, s), 7.93 (1H, brs).
［製造例２４－６］Ｎ－（４－（（６－（２－エトキシエトキシ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
 　製造例２４－５に記載の６－（２－エトキシエトキシ）－１Ｈ－インドール－５－オール（３．２８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、製造例１－５に記載のＮ－（４－クロロピリジン－２－イル）アセトアミド（２．７８ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（１．８３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の混合物にジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を窒素雰囲気下、室温にて加えた。混合液を１５０℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、水と酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～０：１～酢酸エチル：メタノール＝９９：１～１９：１）で精製することにより標記化合物（２．５ｇ、４８％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.09 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.14 (3H, s), 3.41 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.56-3.66 (2H, m), 4.05-4.13 (2H, m), 6.44-6.50 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J=5.9, 2.6 Hz), 7.05 (1H, d, J=0.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J=3.3, 2.6 Hz), 7.36 (1H, s), 7.75 (1H, brs), 8.01 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.11 (1H, brs), 8.19 (1H, brs).
［製造例２４－７］４－（（６－（２－エトキシエトキシ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
 　製造例２４－６に記載のＮ－（４－（（６－（２－エトキシエトキシ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）アセトアミド（２．５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を窒素雰囲気下、室温にて加え、７５℃加熱還流下で２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、酢酸エチルと水で希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：９～０：１～酢酸エチル：メタノール＝４９：１～２４：１）で精製することにより標記化合物（１．９２ｇ、８７％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.12 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.45 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.60-3.72 (2H, m), 4.03-4.13 (2H, m), 4.29 (2H, s), 5.89 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.29 (1H, dd, J=6.2, 2.2 Hz), 6.44-6.54 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J=3.1, 2.4 Hz), 7.34 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.25 (1H, brs).
［製造例２４－８］５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－エトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
 　製造例２４－７に記載の４－（（６－（２－エトキシエトキシ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（１．９２ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に５０－７２％水素化ナトリウム　油状（２６５ｍｇ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応液を同温で１０分間攪拌した。反応液に製造例１－７に記載のフェニル　メチルカーバメート（１．２０ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温まで昇温させ１時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えた。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶液：ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝９：１～０：１）で精製することにより標記化合物（１．９７ｇ、８７％）を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 1.01 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.84 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.37 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.54-3.59 (2H, m), 4.02-4.10 (2H, m), 5.69 (1H, d, J=2.2 Hz), 5.77 (2H, s), 6.09 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 6.60 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.35 (1H, s), 7.71-7.77 (2H, m), 8.04 (1H, s), 8.09-8.17 (1H, m).
［製造例２４－９］ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（（４－（（６－（２－エトキシエトキシ）－１－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
 　ベンゾトリアゾール（６０３ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、室温で塩化チオニル（３７０μＬ、５．０６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間攪拌した後、製造例１－１２に記載の４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）ベンゾイック　アシッド（１．０３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液をグラスフィルター上の無水硫酸ナトリウムを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。得られた濾液に、窒素雰囲気下、０℃でトリエチルアミン（１．８７ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１６．５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、製造例２４－８に記載の５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－エトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を順次加えた後、室温で４時間攪拌した。反応液に過剰量のメチルアミンを加えた後、酢酸エチルと水で希釈し、分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝２：３～０：１）で精製することにより標記化合物（３８３ｍｇ、４３％）を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 0.94 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.42 (9H, s), 1.43-1.60 (2H, m), 1.69-1.84 (2H, m), 2.75 (3H, brs), 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.29 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.47-3.58 (2H, m), 3.98-4.16 (4H, m), 6.56-6.71 (2H, m), 7.34 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.45 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.78 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.08 (1H, s), 8.12-8.24 (2H, m), 10.66 (1H, s).
［実施例２５］６－（２－エトキシエトキシ）－５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
 　実施例２４に記載の６－（２－エトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）懸濁液に室温にて市販の２－ヒドロキシアセトアルデヒド（４８．５ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（９１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、酢酸（２５μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温にて２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を室温にて加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製することにより標記化合物（２０．１ｍｇ、６２％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.07 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.67-1.99 (4H, m), 2.20 (2H, td, J=11.7, 2.6 Hz), 2.53-2.66 (3H, m), 2.98-3.11 (5H, m), 3.40 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.59-3.69 (4H, m), 4.16-4.20 (2H, m), 5.02 (1H, s), 5.69-5.80 (1H, m), 6.51 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.62 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.25 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.28-7.36 (3H, m), 7.76-7.83 (2H, m), 7.91 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.02 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.62 (1H, s).
［実施例２６］６－（２－エトキシエトキシ）－５－（（２－（４－（１－エチルアゼチジン－３－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
 　製造例２６－６に記載の５－（（２－（４－（アゼチジン－３－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－エトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（２１５ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）の混合物に、室温にてトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１７２ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（５１．２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝２：３～０：１～酢酸エチル：メタノール＝９９：１～１９：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、残渣をジエチルエーテルで濾取洗浄し、標記化合物（１８０ｍｇ、７９％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.00 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.07 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.51 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.06 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.09-3.16 (2H, m), 3.40 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.60-3.65 (2H, m), 3.71-3.80 (3H, m), 4.15-4.20 (2H, m), 5.47-5.57 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.24-7.27 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.36-7.40 (2H, m), 7.77-7.83 (2H, m), 7.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.47 (1H, brs).
　出発物質の５－（（２－（４－（アゼチジン－３－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－エトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドは以下の方法で合成した。
［製造例２６－１］ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（（４－（（６－（２－エトキシエトキシ）－１－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
 　ベンゾトリアゾール（３３５ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にて塩化チオニル（２００μＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を加え５分間攪拌した。反応混合物に製造例２６－５に記載の４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）ベンゾイック　アシッド（６５０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を室温にて加え、２５分間攪拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムを敷き詰めたグラスフィルターで濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を製造例２４－８に記載の５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－エトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３８ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（９．９ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）の混合物に０℃にて加えた。室温で３時間攪拌後、反応混合物に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフランに溶解させ、過剰量の９．８Ｍメチルアミン　メタノール溶液を室温にて加え、７５分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～１：３～０：１～酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製した。混合物分画を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝２：３～１：３～０：１～酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（２７９ｍｇ、７６％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.07 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.47 (9H, s), 2.81 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.40 (2H, q, J=6.8 Hz), 3.60-3.65 (2H, m), 3.73-3.83 (1H, m), 3.93-4.01 (2H, m), 4.15-4.20 (2H, m), 4.35 (2H, t, J=8.6 Hz), 5.44-5.54 (1H, m), 6.56 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J=5.9, 1.8 Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.42 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.85 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.55 (1H, brs).
［製造例２６－２］ｔｅｒｔ－ブチル　３－（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
 　市販のＮ－ＢＯＣ－３－ヒドロキシアゼチジン（４．８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液にメタンスルホニル　クロリド（２．５７ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１１．６ｍＬ、８３．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加えた後、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝９：１～１：１）で精製することにより標記化合物を定量的に得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.45 (9H, s), 3.07 (3H, s), 4.03-4.18 (2H, m), 4.22-4.36 (2H, m), 5.12-5.27 (1H, m).
［製造例２６－３］ｔｅｒｔ－ブチル　３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
 　製造例２６－２に記載のｔｅｒｔ－ブチル　３－（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（７．７２ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）溶液にヨウ化カリウム（５１．０ｇ、３０７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加え、１４０℃で２時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルと水で希釈した。水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をピロ亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝９：１～１：１）で精製することにより標記化合物（５．９１ｇ、６８％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.44 (9H, s), 4.25-4.33 (2H, m), 4.42-4.51 (1H, m), 4.61-4.69 (2H, m).
［製造例２６－４］ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
 　亜鉛粉末（２．１２ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液に窒素雰囲気下、室温で１，２－ジブロモエタン（０．２８６ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を６５℃で１０分間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、クロロトリメチルシラン（０．４００ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に製造例２６－３に記載のｔｅｒｔ－ブチル　３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート（５．９１ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を５分間かけて加え、室温で４０分間攪拌した（溶液Ａ）。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３８２ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）とトリ－２－フリルホスフィン（４０２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、室温にて１５分間攪拌した後、先に調製した溶液Ａを室温にて加えた。続いてエチル　４－ヨードベンゾエート（６．９２ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８．５ｍＬ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。反応液を６５℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、セライトを用いて濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝９：１～４：１）で精製することにより標記化合物（４．３５ｇ、６８％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.40 (3H, t, J=8.0 Hz), 1.47 (9H, s), 3.71-3.84 (1H, m), 3.95-4.02 (2H, m), 4.32-4.44 (4H, m), 7.34-7.42 (2H, m), 7.98-8.07 (2H, m).
［製造例２６－５］４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）ベンゾイック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
 　製造例２６－４に記載のｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（４．３５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３２ｍＬ）とメタノール（７ｍＬ）の溶液に２５℃にて２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２８．５ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で１時間攪拌した。反応液に２Ｍ塩酸（２８．５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝９：１～１：１）で精製することにより標記化合物（３．４ｇ、８６％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.48 (9H, s), 3.71-3.88 (1H, m), 3.96-4.04 (2H, m), 4.37 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.09 (2H, d, J=8.3 Hz).
［製造例２６－６］５－（（２－（４－（アゼチジン－３－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－エトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
 　製造例２６－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（（４－（（６－（２－エトキシエトキシ）－１－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２７９ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８．０ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリフルオロ酢酸（１．６ｍＬ）を加えた。室温にて４０分間攪拌後、減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンとトリエチルアミンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９７：３～４：１）で精製し、標記化合物（２１５ｍｇ、９２％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.07 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.05 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.40 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.61-3.65 (2H, m), 3.81 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.93-4.09 (3H, m), 4.15-4.20 (2H, m), 5.51-5.63 (1H, m), 6.53 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.40 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.52 (1H, brs).
［実施例２７］６－（２－エトキシエトキシ）－５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）アゼチジン－３－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
 　製造例２６－６に記載の５－（（２－（４－（アゼチジン－３－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－エトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（２７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に室温にて市販の２－ヒドロキシアセトアルデヒド（４５．９ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（８６ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、酢酸（２３μＬ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間攪拌した。反応液に室温にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（２０．０ｍｇ、６８％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.08 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.68-2.76 (2H, m), 3.06 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.27-3.34 (2H, m), 3.40 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.55-3.67 (4H, m), 3.71-3.94 (3H, m), 4.15-4.22 (2H, m), 5.53-5.65 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.62 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.38 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.63 (1H, brs).
［実施例２８］６－（２－エトキシエトキシ）－５－（（２－（６－（１－エチルピペリジン－４－イル）ニコチンアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
 　製造例２８－５に記載の６－（２－エトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－５－（（２－（６－（ピペリジン－４－イル）ニコチンアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に室温にてアセトアルデヒド（３８μＬ、０．６７１ｍｍｏｌ）、酢酸（２０μＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（７６ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液に室温にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（１３．６ｍｇ、５２％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.07 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.13 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.78-1.93 (2H, m), 1.94-2.15 (4H, m), 2.46 (2H, q, J=7.3 Hz), 2.74-2.86 (1H, m), 3.00-3.17(5H, m), 3.40 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.63 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.18 (2H, t, J=4.8 Hz), 5.45-5.57 (1H, m), 6.56 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.61 (1H, dd, J=5.9, 1.5 Hz), 7.20-7.39 (3H, m), 7.84-7.92 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.05-8.15 (2H, m), 8.49 (1H, s), 8.93-9.07 (1H, m).
　出発物質の６－（２－エトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－５－（（２－（６－（ピペリジン－４－イル）ニコチンアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドは以下の方法で合成した。
［製造例２８－１］１’－ｔｅｒｔ－ブチル　５－メチル　５’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’，５（２’Ｈ）－ジカルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
 　市販の１－Ｎ－ＢＯＣ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（４．６８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、市販のメチル　６－クロロニコチネート（２．８１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．１７ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．０２ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下、１００℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、酢酸エチルと水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を希アンモニア水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝９：１～１：１）で精製することにより標記化合物（１．０７ｇ、２２％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.49 (9H, s), 2.59-2.73 (2H, m), 3.66 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.95 (3H, s), 4.17 (2H, d, J=2.9 Hz), 6.79 (1H, dt, J=3.4, 1.8 Hz), 7.44 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.25 (1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 9.15 (1H, dd, J=2.2, 0.7 Hz).
［製造例２８－２］メチル　６－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）ニコチネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
 　製造例２８－１に記載の１’－ｔｅｒｔ－ブチル　５－メチル　５’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’，５（２’Ｈ）－ジカルボキシレート（１．０６ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（７１ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に１０％パラジウム－炭素（５０％含水品）（２１３ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝９：１～１：１）で精製することにより標記化合物を定量的に得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.48 (9H, s), 1.73 (2H, qd, J=12.6, 4.4 Hz), 1.88-1.97 (2H, m), 2.76-2.98 (3H, m), 3.94 (3H, s), 4.27 (2H, brs), 7.22-7.26 (1H, m), 8.23 (1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 9.09-9.18 (1H, m).
［製造例２８－３］６－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）ニコチニック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
 　製造例２８－２に記載のメチル　６－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）ニコチネート（１．０７ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。反応液に０℃で２Ｍ塩酸を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮することにより標記化合物（５３４ｍｇ、５２％）を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 1.42 (9H, s), 1.58 (2H, qd, J=12.6, 4.4 Hz), 1.77-1.89 (2H, m), 2.67-3.04 (3H, m), 3.95-4.17 (2H, m), 7.40 (1H, d, J=7.7 Hz), 8.16 (1H, dd, J=8.1, 2.2 Hz), 8.97 (1H, dd, J=2.2, 0.7 Hz).
［製造例２８－４］ｔｅｒｔ－ブチル　４－（５－（（４－（（６－（２－エトキシエトキシ）－１－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
 　製造例２８－３に記載の６－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）ニコチニック　アシッド（８０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、０℃で塩化オキサリル（７４μＬ、０．８６４ｍｍｏｌ）と１滴のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加え３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させた後、トリエチルアミン（３０１μＬ、２．１６ｍｍｏｌ）と製造例２４－８に記載の５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－エトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加え、５時間攪拌した。反応液に過剰量のメチルアミンを加えた後、水と酢酸エチルで希釈し分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより標記化合物（８０ｍｇ、５６％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.04 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.68 (2H, qd, J=12.6, 4.4 Hz), 1.83-1.93 (2H, m), 2.69-2.92 (3H, m), 2.96 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.37 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.56-3.63 (2H, m), 4.11-4.15 (2H, m), 4.21 (2H, brs), 6.10-6.20 (1H, m), 6.44 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.58 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.86 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.95 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.02 (1H, s), 8.07 (1H, dd, J=8.2, 2.4 Hz), 8.96-9.02 (1H, m), 9.20 (1H, brs).
［製造例２８－５］６－（２－エトキシエトキシ）－Ｎ－メチルー５－（（２－（６－（ピペリジン－４－イル）ニコチンアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
 　製造例２８－４に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（５－（（４－（（６－（２－エトキシエトキシ）－１－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に室温でトリフルオロ酢酸（３７４μＬ、４．８６ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させた後、トリエチルアミンを加えることによりトリフルオロ酢酸を中和した。溶液を減圧下で濃縮した後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４９：１～１７：３）で精製することにより標記化合物（５１．３ｍｇ、７６％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.07 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.72 (2H, qd, J=12.4, 4.0 Hz), 1.87-1.97 (2H, m), 2.76 (2H, td, J=12.3, 2.6 Hz), 2.84-2.95 (1H, m), 2.99 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.16-3.28 (2H, m), 3.40 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.59-3.68 (2H, m), 4.14-4.20 (2H, m), 6.04-6.17 (1H, m), 6.48 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.62 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.23-7.29 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.98-8.05 (2H, m), 8.10 (1H, dd, J=8.2, 2.4 Hz), 9.02 (1H, dd, J=2.6, 0.7 Hz).
［実施例２９］（Ｓ）－６－（２－エトキシエトキシ）－５－（（２－（４－（（２－ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）メチル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
 　製造例２９－１に記載の５－（（２－（４－（クロロメチル）－Ｎ－（４－（クロロメチル）ベンゾイル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－エトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（１９．６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００μＬ）の混合物に、室温にて市販のＬ－プロリノール（３１．３ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１７．５時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルＴＬＣ（酢酸エチル）にて精製し、生成物をジエチルエーテルで濾取洗浄し、標記化合物（１３．３ｍｇ、７８％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.08 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.65-1.99 (5H, m), 2.23-2.32 (1H, m), 2.71-2.79 (1H, m), 2.92-2.99 (1H, m), 3.06 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.37-3.48 (4H, m), 3.61-3.69 (3H, m), 4.03 (1H, d, J=13.5 Hz), 4.16-4.20 (2H, m), 5.48-5.56 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J=5.9, 2.6 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.41 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.79-7.84 (2H, m), 7.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.50 (1H, brs).
　出発物質の５－（（２－（４－（クロロメチル）－Ｎ－（４－（クロロメチル）ベンゾイル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－エトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドは以下の方法で合成した。
［製造例２９－１］５－（（２－（４－（クロロメチル）－Ｎ－（４－（クロロメチル）ベンゾイル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－エトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
 　製造例２４－８に記載の５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－エトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（１０７ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃でトリエチルアミン（３００μＬ、２．１６ｍｍｏｌ）と市販の４－（クロロメチル）ベンゾイル　クロリド（２２１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、反応混合物に水、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ＮＨシリカゲルを用いて濾過した。濾液を減圧濃縮して標記化合物を定量的に得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.11 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.06 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.43 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.56-3.60 (2H, m), 4.08-4.12 (2H, m), 4.56 (4H, s), 5.41-5.49 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.67 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.71 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 7.24 (1H, s), 7.25-7.28 (1H, m), 7.34-7.39 (4H, m), 7.69-7.75 (4H, m), 7.98 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=5.9 Hz).
［実施例３０］５－（（２－（４－（（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－エトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
 　製造例２９－１に記載の５－（（２－（４－（クロロメチル）－Ｎ－（４－（クロロメチル）ベンゾイル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－エトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（２１．１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００μＬ）の混合物に、室温にて市販のｃｉｓ－２，６－ジメチルピペラジン（３２．５ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１３時間２０分攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルＴＬＣ（酢酸エチル）にて精製し、生成物をジエチルエーテルで濾取洗浄し、標記化合物（１４．４ｍｇ、７７％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.02 (6H, d, J=6.2 Hz), 1.07 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.63 (2H, t, J=10.6 Hz), 2.69-2.76 (2H, m), 2.89-2.99 (2H, m), 3.07 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.40 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.52 (2H, s), 3.61-3.65 (2H, m), 4.16-4.20 (2H, m), 5.45-5.52 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 7.25-7.27 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.43 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.79-7.83 (2H, m), 7.92 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.47 (1H, brs).
［実施例３１］（Ｒ）－６－（２－エトキシエトキシ）－５－（（２－（５－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）チオフェン－２－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
 　製造例３１－１に記載の５－（ヒドロキシメチル）チオフェン－２－カルボキシリック　アシッド（１２０ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（２．８ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．８７μＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧留去し、粗生成物Ａ（１４８ｍｇ）を得た。
　製造例２４－８に記載の５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－エトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（５１．１ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃でトリエチルアミン（１９１μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）と粗生成物Ａの一部（７４．０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍＬ）を加えた。室温で１７０分間攪拌後、反応混合物に水、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ＮＨシリカゲルを用いて濾過し、減圧濃縮して粗生成物Ｂ（８６．７ｍｇ）を得た。
　粗生成物Ｂの一部（１７．３ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温で市販の（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン（２４．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、１７時間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルＴＬＣ（酢酸エチル）にて精製し、生成物をｎ－ヘキサンで濾取洗浄し、標記化合物（９．０ｍｇ、５６％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.07 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.71-1.81 (1H, m), 2.13-2.24 (1H, m), 2.34-2.43 (1H, m), 2.57-2.64 (1H, m), 2.69-2.76 (1H, m), 2.87-2.97 (1H, m), 3.06 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.39 (2H, q, J=7.3 Hz), 3.59-3.64 (2H, m), 3.84 (2H, s), 4.14-4.19 (2H, m), 4.31-4.37 (1H, m), 5.48-5.55 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J=5.9, 2.4 Hz), 6.91 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.47 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.78-7.82 (1H, m), 7.99 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=5.7 Hz), 8.34 (1H, brs).
［製造例３１－１］５－（ヒドロキシメチル）チオフェン－２－カルボキシリック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
 　市販の５－ホルミル－２－チオフェンカルボキシリック　アシッド（５９９ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（１９ｍＬ）溶液に水素化ほう素ナトリウム（２１８ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて４時間３０分攪拌した。反応混合物にアセトンを加え減圧濃縮した。残渣に２Ｍ塩酸と酢酸エチルを加え分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、析出物をジエチルエーテルとｎ－ヘキサンで洗浄することにより標記化合物（５２９ｍｇ、８７％）を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 4.61-4.74 (2H, m), 5.65-72 (1H, m), 6.97-7.7.03 (1H, m), 7.55-7.62 (1H, m), 12.92 (1H, brs).
［実施例３２］６－（３－メトキシプロポキシ）－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（１－メチルアゼチジン－３－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
 　製造例３２－１０に記載の５－（（２－（４－（アゼチジン－３－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（３－メトキシプロポキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、室温にてホルムアルデヒド（１２μＬ、０．４２５ｍｍｏｌ）、酢酸（１３μＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（４８．０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを室温にて加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（８．８ｍｇ、５７％）を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 1.76 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.25 (3H, s), 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.02-3.13 (7H, m), 3.54-3.65 (3H, m), 3.99 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.64 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.69 (1H, dd, J=5.9, 2.6 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.46 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.77 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.06 (1H, s), 8.14-8.19 (1H, m), 8.21 (1H, d, J=5.9 Hz), 10.70 (1H, s).
　出発物質の５－（（２－（４－（アゼチジン－３－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（３－メトキシプロポキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドは以下の方法で合成した。
［製造例３２－１］３－ヒドロキシ－４－（３－メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
 　市販の３，４－ジヒドロキシベンズアルデヒド（２１．７ｇ、１５７ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２５．０ｇ、２３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に市販の１－ブロモ－３－メトキシプロパン（２４．０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温にて加えた。反応液を室温で３日と４時間攪拌した。反応液に０℃で２Ｍ塩酸、酢酸エチル、水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。不溶物をジクロロメタンを用いて濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１７：３～１：１）で精製することにより標記化合物（１７．２ｇ、５２％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 2.07-2.18 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.59 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.26 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.21 (1H, s), 7.00 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.35-7.48 (2H, m), 9.85 (1H, s).
［製造例３２－２］３－（ベンジルオキシ）－４－（３－メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
 　製造例３２－１に記載の３－ヒドロキシ－４－（３－メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒド（１７．２ｇ、８１．７ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１４．７ｇ、１０６ｍｍｏｌ）と塩化ベンジル（１２．２ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温にて加え、９０℃の加熱条件下で２時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、２Ｍ塩酸、酢酸エチル、水で希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝４：１～３：７）で精製することにより標記化合物（１９．８ｇ、８１％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 2.10-2.20 (2H, m), 3.35 (3H, d, J=0.7 Hz), 3.59 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.21 (2H, t, J=6.4 Hz), 5.18 (2H, s), 6.95-7.09 (1H, m), 7.28-7.50 (7H, m), 9.76-9.87 (1H, m).
［製造例３２－３］（Ｅ）－２－（ベンジルオキシ）－１－（３－メトキシプロポキシ）－４－（２－ニトロビニル）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
 　製造例３２－２に記載の３－（ベンジルオキシ）－４－（３－メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒド（１９．８ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）の酢酸（５２．８ｍＬ）溶液に酢酸アンモニウム（６．１０ｇ、７９．１ｍｍｏｌ）およびニトロメタン（８．９３ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。混合液を１３０℃で加熱条件下で２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、析出物を濾取し、エタノールで洗浄することにより標記化合物を定量的に得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 2.07-2.17 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.59 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.19 (2H, t, J=6.4 Hz), 5.16 (2H, s), 6.96 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.05 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 7.29-7.47 (6H, m), 7.91 (1H, d, J=13.5 Hz).
［製造例３２－４］（Ｅ）－１－（ベンジルオキシ）－２－（３－メトキシプロポキシ）－４－ニトロ－５－（２－ニトロビニル）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
 　製造例３２－３に記載の（Ｅ）－２－（ベンジルオキシ）－１－（３－メトキシプロポキシ）－４－（２－ニトロビニル）ベンゼン（２２．６ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）の酢酸（１５０ｍＬ）混合液に室温にて６９％硝酸（１６ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温にて６時間攪拌した。反応液を氷浴に加えた後、析出物を濾取し、水で洗浄することにより標記化合物を定量的に得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 2.10-2.13 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.59 (2H,t, J=5.9 Hz), 4.25 (2H, t, J=6.4 Hz), 5.27 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.24 (1H, d, J=13.6 Hz), 7.34-7.46 (5H, m), 7.78 (1H, s), 8.52-8.62 (1H, m).
［製造例３２－５］６－（３－メトキシプロポキシ）－１Ｈ－インドール－５－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
 　製造例３２－４に記載の（Ｅ）－１－（ベンジルオキシ）－２－（３－メトキシプロポキシ）－４－ニトロ－５－（２－ニトロビニル）ベンゼン（１９．６ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に室温にて１０％パラジウム－炭素（５０％含水品）（８ｇ）を加えた。混合液を水素雰囲気下、室温にて６時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝２：１～１：１）で精製することにより標記化合物（３．８１ｇ、３４％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 2.05-2.13 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.61 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.16 (2H, t, J=6.0 Hz), 5.97-6.05 (1H, m), 6.36-6.46 (1H, m), 6.92 (1H, s), 7.08 (1H, t, J=2.8 Hz), 7.14 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.82-8.06 (1H, m).
［製造例３２－６］Ｎ－（４－（（６－（３－メトキシプロポキシ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
 　製造例３２－５に記載の６－（３－メトキシプロポキシ）－１Ｈ－インドール－５－オール（３．８１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、製造例１－５に記載のＮ－（４－クロロピリジン－２－イル）アセトアミド（３．２３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（２．１２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の混合物にジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。混合液を１５０℃で１４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～０：１～酢酸エチル：メタノール＝４９：１）で精製することにより標記化合物を（２．８３ｇ、４６％）得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.85-1.91 (2H, m), 2.13 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.24 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.02 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.44-6.49 (1H, m), 6.51-6.56 (1H, m), 6.95-7.02 (1H, m), 7.10-7.18 (1H, m), 7.31-7.38 (1H, m), 7.71-7.82 (1H, m), 7.97-8.06 (1H, m), 8.20-8.30 (1H, m), 8.36-8.52 (1H, m).
［製造例３２－７］４－（（６－（３－メトキシプロポキシ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
 　製造例３２－６に記載のＮ－（４－（（６－（３－メトキシプロポキシ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）アセトアミド（２．８ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、室温にて２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加えた。混合液を７５℃加熱還流条件下で２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、酢酸エチルと水を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：９～０：１～酢酸エチル：メタノール＝４９：１）で精製することにより標記化合物（２．２４ｇ、９１％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.75-1.92 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.28 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.03 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.30 (2H, s), 5.89 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.29 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 6.46-6.53 (1H, m), 7.01 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=3.3, 2.6 Hz), 7.35 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.14-8.26 (1H, m).
［製造例３２－８］５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（３－メトキシプロポキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
 　製造例３２－７に記載の４－（（６－（３－メトキシプロポキシ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（２．２３ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、０℃で５０－７２％水素化ナトリウム　油状（３０８ｍｇ）を加えた。反応液を１０分間攪拌した後、製造例１－７に記載のフェニル　メチルカーバメート（１．４０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を加え、同温でさらに３０分間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えた。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝９：１～０：１）で精製することにより標記化合物（２．４４ｇ、９３％）を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 1.73-1.86 (2H, m), 2.81-2.87 (3H, m), 3.12 (3H, d, J=1.8 Hz), 3.16-3.24 (2H, m), 3.98 (2H, t, J=5.7 Hz), 5.62-5.71 (1H, m), 5.78 (2H, s), 6.06-6.15 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J=3.5, 1.7 Hz), 7.36 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.71-7.78 (2H, m), 7.98-8.04 (1H, m), 8.10-8.22 (1H, m).
［製造例３２－９］ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（（４－（（６－（３－メトキシプロポキシ）－１－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
 　ベンゾトリアゾール（１９３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、室温で塩化チオニル（１１８μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。反応液に製造例２６－５に記載の４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）ベンゾイック　アシッド（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間攪拌した。反応液をグラスフィルター上の無水硫酸ナトリウムを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。得られたジクロロメタン溶液に窒素雰囲気下、０℃でトリエチルアミン（７４８μＬ、５．４０ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（６．６０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、製造例３２－８に記載の５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（３－メトキシプロポキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加えて、４時間２０分攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣にテトラヒドロフランと過剰量のメチルアミン　テトラヒドロフラン溶液を加え、室温で攪拌した。混合液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝２：３～０：１）で精製することにより標記化合物（１４６ｍｇ、４３％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.43-1.51 (9H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.95 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.17 (3H, s), 3.20-3.27 (2H, m), 3.69-3.82 (1H, m), 3.95 (2H, dd, J=8.6, 6.0 Hz), 4.05-4.17 (2H, m), 4.33 (2H, t, J=8.6 Hz), 6.13-6.25 (1H, m), 6.44 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.63 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 6.97 (1H, s), 7.24 (2H, d, J=3.7 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.88 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.01-8.09 (2H, m), 8.79-9.00 (1H, m).
［製造例３２－１０］５－（（２－（４－（アゼチジン－３－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（３－メトキシプロポキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
 　製造例３２－９に記載のｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（（４－（（６－（３－メトキシプロポキシ）－１－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１４６ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に室温にてトリフルオロ酢酸（７１３μＬ、９．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１．５時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンとトリエチルアミンで溶解させてトリフルオロ酢酸を中和した後、減圧下で濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４９：１～１７：３）で精製することにより標記化合物（９６．２ｍｇ、７９％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.82-1.95 (2H, m), 3.06 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.19 (3H, s), 3.24 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.79-4.00 (5H, m), 4.11 (2H, t, J=6.0 Hz), 5.56-5.64 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 7.21-7.29 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.41 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.84 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.92 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.00 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.56-8.68 (1H, m).
［実施例３３］５－（（２－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（３－フルオロプロポキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
 　ベンゾトリアゾール（３７．８ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にて塩化チオニル（２４μＬ、０．３２２ｍｍｏｌ）を加え５分間攪拌した。反応混合物に製造例１－１２に記載の４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）ベンゾイック　アシッド（８２ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を室温にて加え、２０分間攪拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムを敷き詰めたグラスフィルターで濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を製造例３３－６に記載の５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（３－フルオロプロポキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（３４．４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３３μＬ、０．９６０ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１．１７ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）混合物に０℃にて加え、室温で３２０分間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え分配後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、濾液を減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフランに溶解させ、過剰量の９．８Ｍメチルアミン　メタノール溶液を室温にて加え、５０分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～３：７～０：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、粗生成物Ａ（４６．３ｍｇ）を得た。
　粗生成物Ａ（４６．３ｍｇ）をジクロロメタン（１．２５ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリフルオロ酢酸（２５０μＬ）を加えた。室温にて２０分間攪拌後減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン－トリエチルアミンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９７：３～４：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、粗生成物Ｂ（３５．８ｍｇ）を得た。
　粗生成物Ｂの一部（９．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（５００μＬ）の混合物に、室温にてトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１０．４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（２．１７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１４０分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルＴＬＣ（酢酸エチル）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（６．７ｍｇ、４９％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.14 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.76-1.91 (4H, m), 1.93-2.12 (4H, m), 2.41-2.64 (3H, m), 3.03-3.17 (5H, m), 4.16 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.24 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.36 (1H, t, J=5.7 Hz), 5.46-5.57 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.58 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 7.24 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.31-7.36 (3H, m), 7.80 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.02 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.49 (1H, brs).
　出発物質の５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（３－フルオロプロポキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドは以下の方法で合成した。
［製造例３３－１］４－（３－フルオロプロポキシ）－３－ヒドロキシベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
 　市販の３，４－ジヒドロキシベンズアルデヒド（６．５ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６．８３ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に懸濁させた後、窒素雰囲気下、室温で製造例５－１に記載の３－フルオロプロピル　４－メチルベンゼンスルホネート（１１．３ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）を加え、３７時間攪拌した。０℃に冷却後、２Ｍ塩酸、酢酸エチル、水を加え分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝４：１～２：１～１：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（４．６２ｇ、５０％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 2.23 (1H, quin, J=5.9 Hz), 2.30 (1H, quin, J=5.8 Hz), 4.31 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.60 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.72 (1H, t, J=5.6 Hz), 5.70 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.41-7.47 (2H, m), 9.85 (1H, s).
［製造例３３－２］３－（ベンジルオキシ）－４－（３－フルオロプロポキシ）ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
 　製造例３３－１に記載の４－（３－フルオロプロポキシ）－３－ヒドロキシベンズアルデヒド（４．６２ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）のエタノール（４６ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下、室温にて炭酸カリウム（３．８７ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、塩化ベンジル（３．２ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃にて１．５時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却後、２Ｍ塩酸、酢酸エチル、水を加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝９：１～３：２～１：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、標記化合物（６．１４ｇ、９１％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 2.22 (1H, quin, J=5.9 Hz), 2.29 (1H, quin, J=5.9 Hz), 4.25 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.62 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.74 (1H, t, J=5.7 Hz), 5.18 (2H, s), 7.02 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.29-7.50 (7H, m), 9.83 (1H, s).
［製造例３３－３］（Ｅ）－２－（ベンジルオキシ）－１－（３－フルオロプロポキシ）－４－（２－ニトロビニル）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
 　製造例３３－２に記載の３－（ベンジルオキシ）－４－（３－フルオロプロポキシ）ベンズアルデヒド（６．１４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を酢酸（１７．０ｍＬ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、室温で酢酸アンモニウム（１．９７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（２．８ｍＬ、５１．７ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃にて２時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、析出物を濾取、少量のエタノールにて洗浄し、標記化合物を定量的に得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 2.21 (1H, quin, J=6.0 Hz), 2.28 (1H, quin, J=5.9 Hz), 4.22 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.62 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.73 (1H, t, J=5.7 Hz), 5.15 (2H, s), 6.95 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.06 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.2, 2.0 Hz), 7.29-7.49 (6H, m), 7.91 (1H, d, J=13.5 Hz).
［製造例３３－４］６－（３－フルオロプロポキシ）－１Ｈ－インドール－５－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
 　製造例３３－３に記載の（Ｅ）－２－（ベンジルオキシ）－１－（３－フルオロプロポキシ）－４－（２－ニトロビニル）ベンゼン（７．０６ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、酢酸（６１ｍＬ）の混合物に、氷浴下発煙硝酸（４．８０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を氷にあけ、沈殿物を濾取後、少量の酢酸とエタノールの混合液で洗浄し、粗生成物（８．０２ｇ）を得た。
粗生成物（８．０２ｇ）をメタノール（１５０ｍＬ）に懸濁させた後、１０％パラジウム－炭素（５０％含水品）（２．２７ｇ）を加えて水素雰囲気下で６時間攪拌した。反応系内を窒素で置換した後、メタノールで希釈した。触媒をセライトを用いて濾過後、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝９：１～１：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、標記化合物（１．４７ｇ、３３％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 2.22 (1H, quin, J=5.9 Hz), 2.29 (1H, quin, J=5.9 Hz), 4.23 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.62 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.74 (1H, t, J=5.7 Hz), 5.42 (1H, s), 6.42 (1H, ddd, J=3.1, 2.2, 0.9 Hz), 6.91 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J=3.1, 2.4 Hz), 7.15 (1H, s), 7.94 (1H, brs).
［製造例３３－５］４－（（６－（３－フルオロプロポキシ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
 　製造例３３－４に記載の６－（３－フルオロプロポキシ）－１Ｈ－インドール－５－オール（１．４７ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、製造例１－５に記載のＮ－（４－クロロピリジン－２－イル）アセトアミド（１．３２ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（８６４ｍｇ、７．７０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（７．０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、１６０℃にて４．５時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水と酢酸エチルを加え分配した。水層を酢酸エチルでもう一度抽出し、合わせた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を減圧濃縮し、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝４：１～１：１～０：１～酢酸エチル：メタノール＝９９：１～９：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、粗生成物（１７７ｍｇ）を得た。
　得られた粗生成物（１７７ｍｇ）をメタノール（２．５ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にて２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２．５ｍＬ）を加えて７０℃にて２時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水と酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝２：３～１：４～０：１～酢酸エチル：メタノール＝１９：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（４９．４ｍｇ、２．３％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.95-2.11 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.28-4.47 (4H, m), 5.88 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.28 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 6.48-6.52 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.16-7.20 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.25 (1H, brs).
［製造例３３－６］５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（３－フルオロプロポキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
 　製造例３３－５に記載の４－（（６－（３－フルオロプロポキシ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（４９．４ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて５０－７２％水素化ナトリウム　油状（１４．９ｍｇ）を加え、室温で１５分間攪拌した。再び０℃に冷却し、製造例１－７に記載のフェニル　メチルカーバメート（６２．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え室温で３．５時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を減圧濃縮し、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：４～０：１～酢酸エチル：メタノール＝９９：１～９：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（３４．４ｍｇ、５９％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.95-2.11 (2H, m), 3.07 (3H, dd, J=4.7, 1.2), 4.12-4.17 (2H, m), 4.29 (1H, t, J=5.8 Hz), 4.38-4.52 (3H, m), 5.50 (1H, brs), 5.87 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.26 (1H, dd, J=6.0, 2.1 Hz), 6.56 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.23-7.27 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.00 (1H, s).
　製造例１－６に記載の５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドから、実施例１～実施例３３に準じて表１および表２の実施例化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000174
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000175
　製造例１５－７に記載された５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－エトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドから、実施例１～実施例３３に準じて表３の実施例化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000176
　製造例１７－７記載された５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－イソプロポキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドから、実施例１～実施例３３に準じて表４の実施例化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000177
　製造例３３－６に記載の５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（３－フルオロプロポキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドから、実施例１～実施例３３に準じて表５の実施例化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000178
　製造例２０－７に記載された５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドから、実施例１～実施例３３に準じて表６の実施例化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000179
　製造例２４－８に記載された５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－エトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドから、実施例１～実施例３３に準じて表７および表８の実施例化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000180
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000181
　製造例３２－８に記載された５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（３－メトキシプロポキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドから、実施例１～実施例３３に準じて表９の実施例化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000182
［実施例１３１］６－メトキシ－５－（（２－（４－（１－（２－メトキシアセチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
 　実施例１に記載の６－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（１３．４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（３３μＬ，０．２３７ｍｍｏｌ）とメトキシアセチル　クロリド（１２．５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３．５時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０～９：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（１０．２ｍｇ、６７％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.50-1.73 (2H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 2.62-2.75 (1H, m), 2.76-2.89 (1H, m), 3.02-3.19 (4H, m), 3.45 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.97-4.03 (1H, m), 4.06-4.21 (2H, m), 4.71-4.81 (1H, m), 5.47-5.55 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J=5.8, 2.3 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.27-7.34 (3H, m), 7.81 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5.7 Hz), 8.49 (1H, brs).
　実施例１に記載の６－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドから、実施例１３１に準じて表１０の実施例化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000184
［実施例１３３］５－（（２－（４－（１－（２－（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
 　実施例１に記載の６－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（１３．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（１６．３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルグリシン（５．５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の混合物にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４μＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０～９：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（１３．７ｍｇ、８５％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.49-1.74 (2H, m), 1.85-1.97 (2H, m), 2.32 (6H, s), 2.60-2.71 (1H, m), 2.76-2.87 (1H, m), 3.04-3.26 (6H, m), 3.87 (3H, s), 4.20-4.32 (1H, m), 4.71-4.83 (1H, m), 5.45-5.54 (1H, m), 6.54-6.57 (1H, m), 6.60 (1H, dd, J=5.8, 2.3 Hz), 7.24 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.28-7.34 (3H, m), 7.82 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.92 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.04 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5.7 Hz), 8.49 (1H, brs).
　実施例１に記載の６－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドから、実施例１３３に準じて表１１の実施例化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000186
［実施例１３５］６－エチル－５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
 　６－エチル－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（１５．６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）の混合物に、２－ヒドロキシアセトアルデヒド（９．４１ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（３３．２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）および酢酸（８．９７μＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間５０分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０～９：１～１７：３）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（１３．２ｍｇ、７８％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.24 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.71-1.92 (5H, m), 2.16-2.26 (2H, m), 2.55-2.72 (5H, m), 3.01-3.13 (5H, m), 3.64 (2H, t, J=5.3 Hz), 5.46-5.53 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 6.56 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 7.34 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.37 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.98 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.10 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.12 (1H, s), 8.49 (1H, brs).
　出発物質の６－エチル－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドは以下の方法で合成した。
［製造例１３５－１］６－エチルインドリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
 　市販の３－エチルアニリン（１０．１ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解させた後、炭酸水素ナトリウム（７．００ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）、ブロモアセトアルデヒド　ジエチルアセタール（８．４４ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて８０時間加熱攪拌した。反応混合物に水を加え分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、粗生成物Ａ（１１ｇ）を得た。
　得られた粗生成物Ａの一部（１０ｇ）をトリフルオロ酢酸（４５ｍＬ）に溶解し、４℃にて無水トリフルオロ酢酸（４５ｍＬ）を加え３０分間攪拌した。反応混合物にトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）を加え、７５℃にて２．５時間攪拌した。減圧濃縮後、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝３：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、粗生成物Ｂ（３ｇ）を得た。
　得られた粗生成物Ｂの一部（１．５ｇ）を酢酸（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃にてシアノ水素化ほう素ナトリウム（１．３０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝３：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（５６０ｍｇ、１５％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.20 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.55 (2H, q, J=7.7 Hz), 2.99 (2H, t, J=8.4 Hz), 3.54 (2H, t, J=8.3 Hz), 3.72 (1H, brs), 6.43-6.61 (2H, m), 6.93-7.07 (1H, m).
［製造例１３５－２］６－エチル－１Ｈ－インドール－５－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
 　カリウム　ニトロソジスルホネート（６．８２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を０．１Ｍりん酸カリウムバッファー（４５０ｍＬ）に溶解させた後、アセトン（１５０ｍＬ）に溶解させた製造例１３５－１に記載の６－エチルインドリン（１．７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応混合物に２Ｍ水酸化ナトリウムを加え、分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（５６０ｍｇ、３０％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.29 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.74 (2H, q, J=7.5 Hz), 4.50 (1H, s), 6.34-6.43 (1H, m), 6.99 (1H, s), 7.07-7.18 (2H, m), 7.95 (1H, brs).
　製造例１３５－２に記載の６－エチル－１Ｈ－インドール－５－オールと製造例１－５に記載のＮ－（４－クロロピリジン－２－イル）アセトアミドから、実施例１～実施例３３に準じて実施例１３５の出発物質である６－エチル－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドを含む表１２の実施例化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000190
［実施例１４０］５－（（２－（４－（（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（メトキシメチル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
 　５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（メトキシメチル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（５．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（４５０μＬ）の混合物に、窒素雰囲気下、室温でトリエチルアミン（２０μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）と市販の４－（クロロメチル）ベンゾイル　クロリド（１６．６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、７０分間攪拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン、水、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ＮＨシリカゲルを用いて濾過後、減圧濃縮して粗生成物を得た。
　得られた粗生成物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００μＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にて４－ヒドロキシピペリジン（１６．５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加え１２時間５０分攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、水を加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、ＮＨシリカゲルＴＬＣ（酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（７．６ｍｇ、８３％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.38-1.67 (2H, m), 1.83-1.95 (2H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.68-2.79 (2H, m), 3.10 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.37 (3H, s), 3.56 (2H, brs), 3.62-3.77 (2H, m), 4.52 (2H, s), 5.60-5.69 (1H, m), 6.55 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 6.58 (1H, dd, J=3.7, 0.7 Hz), 7.30 (1H, s), 7.44 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.50 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.97 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.09 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.21 (1H, s), 8.60 (1H, brs).
　出発物質の５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（メトキシメチル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドは以下の方法で合成した。
［製造例１４０－１］ベンジル　５－アミノ－２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
 　市販の５－アミノサリチル酸を、常法により、ベンジル化、還元して得られるベンジル　５－アミノ－２－（ベンジルオキシ）ベンゾエート（５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）とメタノール（５０ｍＬ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、室温にてテトラ－Ｎ－ブチルアンモニウム　トリブロミド（７．２５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え４時間攪拌した。反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝９：１～４：１～３：２）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（３．５８ｇ、５８％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 3.88 (2H, s), 5.04 (2H, s), 5.31 (2H, s), 7.15 (1H, s), 7.27-7.43 (11H, m).
［製造例１４０－２］ベンジル　５－アミノ－２－（ベンジルオキシ）－４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
 　製造例１４０－１に記載のベンジル　５－アミノ－２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモベンゾエート（３．５８ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）とトリエチルアミン（４０ｍＬ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、室温にてトリメチルシリルアセチレン（２．５ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）　クロリド（３０４ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６５ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で６時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１９：１～４：１～７：３）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（２．７５ｇ、７４％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 0.25-0.35 (9H, m), 4.03 (2H, s), 5.03 (2H, s), 5.31 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.28-7.47 (10H, m).
［製造例１４０－３］ベンジル　５－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－インドール－６－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
 　製造例１４０－２に記載のベンジル　５－アミノ－２－（ベンジルオキシ）－４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート（２．７５ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、室温にてヨウ化銅（Ｉ）（６１０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、セライトを用いて濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１７：３～３：２）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（１．８３ｇ、８０％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 5.18 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.44-6.50 (1H, m), 7.22 (1H, s), 7.27-7.38 (7H, m), 7.40-7.46 (2H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 7.99 (1H, d, J=0.7 Hz), 8.25 (1H, brs).
［製造例１４０－４］（５－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
 　水素化リチウムアルミニウム（２３９ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）に懸濁させ、窒素雰囲気下、０℃にて製造例１４０－３に記載のベンジル　５－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－インドール－６－カルボキシレート（１．５ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）に溶かした溶液を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水（０．２４ｍＬ）、５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．２４ｍＬ）、水（０．７２ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。懸濁液をセライトを用いて濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝４：１～１：１～１：３）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物を定量的に得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 2.95 (1H, t, J=6.4 Hz), 4.81 (2H, d, J=6.6 Hz), 5.17 (2H, s), 6.46-6.50 (1H, m), 7.16-7.21 (2H, m), 7.30-7.43 (4H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 8.11 (1H, brs).
［製造例１４０－５］ｔｅｒｔ－ブチル　５－（ベンジルオキシ）－６－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
 　製造例１４０－４に記載の（５－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）メタノール（３９２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１５８ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．８ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温にてｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（２８０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え７０分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗生成物Ａを得た。
　得られた粗生成物Ａをジクロロメタン（６．０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にてジ－ｔｅｒｔ－ブチル　ジカルボネート（５３８ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１８．９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加え１．５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗生成物Ｂを得た。
　得られた粗生成物Ｂをテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にて１Ｍテトラブチルアンモニウム　フルオリド（３．０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加え６時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝９：１～１：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物を定量的に得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.66 (9H, s), 2.42 (1H, t, J=6.6 Hz), 4.82 (2H, d, J=6.6 Hz), 5.17 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J=3.7, 0.7 Hz), 7.09 (1H, s), 7.30-7.49 (5H, m), 7.56 (1H, d, J=3.7 Hz), 8.09 (1H, brs).
［製造例１４０－６］ｔｅｒｔ－ブチル　５－（ベンジルオキシ）－６－（メトキシメチル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
 　製造例１４０－５に記載のｔｅｒｔ－ブチル　５－（ベンジルオキシ）－６－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（５４７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温にてヨウ化メチル（２９０μＬ、４．６６ｍｍｏｌ）と５０－７２％水素化ナトリウム　油状（１２２ｍｇ）を加え、３時間１５分攪拌した。反応混合物を水でクエンチ後、酢酸エチルで希釈し分配した。有機層を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１９：１～４：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（４８７ｍｇ、８６％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.67(9H, s), 3.45 (3H, s), 4.65 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.47 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.06 (1H, s), 7.29-7.50 (5H, m), 7.55 (1H, d, J=3.7 Hz), 8.17 (1H, brs).
［製造例１４０－７］６－（メトキシメチル）－１Ｈ－インドール－５－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
 　製造例１４０－６に記載のｔｅｒｔ－ブチル　５－（ベンジルオキシ）－６－（メトキシメチル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（４２７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（４．０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温にて２８％ナトリウムメトキシド（４．０ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗生成物（３０１ｍｇ）を得た。
　得られた粗生成物（３０１ｍｇ）をメタノール（１１ｍＬ）に溶解させ、室温にて１０％パラジウム－炭素（５０％含水品）（１２．０ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、３時間攪拌した。メタノールで希釈し、触媒をセライトを用いて濾過した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝４：１～２：３）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（１５６ｍｇ、７６％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 3.43 (3H, s), 4.73 (2H, s), 6.43-6.47 (1H, m), 6.91 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.17 (1H, t, J=2.7 Hz), 8.00 (1H, brs).
　製造例１４０－７に記載の６－（メトキシメチル）－１Ｈ－インドール－５－オールと製造例１－５に記載のＮ－（４－クロロピリジン－２－イル）アセトアミドから、実施例１～実施例３３に準じて実施例１４０の出発物質である５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（メトキシメチル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドを含む表１３の実施例化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000199
［実施例１４３］６－シアノ－５－（（２－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
 　６－シアノ－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（３．９ｍｇ、７．８９μｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下、室温でトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１０．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（５．６ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、ＮＨシリカゲルＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝４９：１）にて精製し、標記化合物（２．５４ｍｇ、６２％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.16 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.81-1.96 (4H, m), 2.06-2.20 (2H, m), 2.47-2.65 (3H, m), 3.01-3.08 (3H, m), 3.16 (2H, d, J=11.7 Hz), 5.82 (1H, brs), 6.59-6.65 (1H, m), 6.76 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.41 (1H, s), 7.57 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.78 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.93 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.60-8.68 (2H, m).
　出発物質の６－シアノ－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドは以下の方法で合成した。
［製造例１４３－１］１－（ベンジルオキシ）－２－クロロ－４－ニトロベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
 　市販の２－クロロ－４－ニトロフェノール（１０ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（７．６ｍＬ、６３．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（９．５６ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて３．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、室温で１０分間攪拌した。析出した固体を濾取し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄、通気乾燥し、標記化合物を定量的に得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 5.28 (2H, s), 7.03 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.33-7.48 (5H, m), 8.12 (1H, dd, J=9.2, 2.9 Hz), 8.32 (1H, d, J=2.6 Hz).
［製造例１４３－２］２－（５－（ベンジルオキシ）－４－クロロ－２－ニトロフェニル）アセトニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
 　製造例１４３－１に記載の１－（ベンジルオキシ）－２－クロロ－４－ニトロベンゼン（５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）と４－クロロフェノキシアセトニトリル（３．５０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、－３０～－４０℃にてカリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。同温にてカリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（２．３２ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。同温にて４５分間攪拌後、１Ｍ塩酸を加えた。酢酸エチルで抽出後、水で２回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝９：１～３：１～１：１）で精製した。混合物画分を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝９：１～４：１～１３：７）で精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（１．０４ｇ、１８％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 4.24 (2H, s), 5.33 (2H, s), 7.29 (1H, s), 7.34-7.52 (5H, m), 8.34 (1H, s).
［製造例１４３－３］６－クロロ－１Ｈ－インドール－５－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
 　製造例１４３－２に記載の２－（５－（ベンジルオキシ）－４－クロロ－２－ニトロフェニル）アセトニトリル（１．０４ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に懸濁させ、室温にて５％ロジウム－炭素（３５５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、３９時間２０分攪拌した。反応混合物にメタノールを加え、セライトを用いて濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた固体を濾別し酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝９：１～３：２）で精製し、目的物画分を減圧濃縮して粗生成物を得た。
　得られた粗生成物をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、室温にて１０％パラジウム－炭素（５０％含水品）（３６７ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、５０分間攪拌した。反応混合物にメタノールを加え、セライトを用いて濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた固体を濾別しジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝３：１～３：２）で精製し、目的物画分を減圧濃縮して、標記化合物（１９３ｍｇ、３３％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 5.25 (1H, s), 6.41-6.47 (1H, m), 7.19 (1H, t, J=2.7 Hz), 7.24 (1H, s), 7.37 (1H, s), 8.02 (1H, brs).
［製造例１４３－４］５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
 　製造例１４３－３に記載の６－クロロ－１Ｈ－インドール－５－オール（１３７ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にて製造例１－５に記載のＮ－（４－クロロピリジン－２－イル）アセトアミド（１８１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）とカリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（１１０ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で６．５時間加熱攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～１：３～０：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、粗生成物Ａ（９６．６ｍｇ）を得た。
　得られた粗生成物Ａの一部（５７．４ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にて２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）を加え、６５℃で２時間加熱攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～０：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、粗生成物Ｂ（３４．７ｍｇ）を得た。
　得られた粗生成物Ｂの一部（１０．４ｍｇ）、ビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（８．１９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（９．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５００μＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、マイクロウェーブを用いて１５０℃で１時間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、水を加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルＴＬＣ（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：３）で精製し、標記化合物（５．０ｍｇ、１４％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 4.57 (2H, brs), 5.97 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.31 (1H, dd, J=6.2, 2.2 Hz), 6.56-6.63 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.48 (1H, t, J=3.0 Hz), 7.77 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.98 (1H, brs).
　製造例１４３－５に記載の５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリルから、実施例１～実施例３３に準じて実施例１４３の出発物質である６－シアノ－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドを含む表１４の実施例化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000205
［実施例１４５］６－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
 　６－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（５．４ｍｇ、１０．５μｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（３００μＬ）の混合物に、室温で３６．５％ホルムアルデヒド水溶液（７．９５μＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、酢酸（３．０２μＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルムに溶解させ、ＮＨシリカゲルＴＬＣ（酢酸エチル）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（３．３１ｍｇ、６０％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.77-1.88 (4H, m), 2.01-2.11 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.48-2.60 (1H, m), 2.79 (6H, s), 2.95-3.03 (2H, m), 3.07 (3H, d, J=4.8 Hz), 5.48 (1H, brs), 6.47 (1H, dd, J=5.9, 2.6 Hz), 6.52 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.22-7.25 (2H, m), 7.33 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.78-7.84 (2H, m), 7.96 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.49 (1H, brs).
　出発物質の６－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドは以下の方法で合成した。
［製造例１４５－１］４－（ベンジルオキシ）－３－ニトロアニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
 　市販の４－アミノ－２－ニトロフェノール（５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０．２ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、０℃にてベンジルアルコール（４．０ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）を添加後、ジイソプロピル　アゾジカルボキシレート（７．８７ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を加え、室温にて２１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝４：１～２：３）で精製し、目的物画分を減圧濃縮して、標記化合物（７．２６ｇ、９２％）を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 5.09 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.81 (1H, dd, J=9.0, 2.7 Hz), 7.01 (1H, d, J=2.9 Hz), 7.13 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.25-7.44 (5H, m).
［製造例１４５－２］４－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－５－ニトロアニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
 　製造例１４５－１に記載の４－（ベンジルオキシ）－３－ニトロアニリン（２．９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）とメタノール（４０ｍＬ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、室温にてテトラ－Ｎ－ブチルアンモニウム　トリブロミド（５．７３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、５０分間攪拌した。反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝９：１～３：２）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（２．５９ｇ、６７％）を８４％の純度で得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 4.06 (2H, brs), 5.12 (2H, s), 7.25 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.32-7.47 (5H, m).
［製造例１４５－３］４－（ベンジルオキシ）－５－ニトロ－２－（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
 　製造例１４５－２に記載の４－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－５－ニトロアニリン（２．５９ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）とトリエチルアミン（４０ｍＬ）に溶解させ、室温にてトリメチルシリルアセチレン（２．２６ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）　クロリド（２９１ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１６４ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃にて加熱攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝９：１～３：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（２．１９ｇ、８０％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 0.28 (9H, s), 4.19 (2H, brs), 5.11 (2H, s), 7.09 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.29-7.48 (5H, m).
［製造例１４５－４］５－（ベンジルオキシ）－６－ニトロ－１Ｈ－インドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
 　製造例１４５－３に記載の４－（ベンジルオキシ）－５－ニトロ－２－（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン（２．１９ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、室温にてヨウ化銅（Ｉ）（１．２３ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて加熱攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝４：１～７：３～３：２）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（１．２３ｇ、７１％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 5.24 (2H, s), 6.49-6.56 (1H, m), 7.27-7.46 (5H, m), 7.49-7.57 (2H, m), 8.06 (1H, d, J=1.1 Hz), 8.39 (1H, brs).
［製造例１４５－５］６－アミノ－１Ｈ－インドール－５－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
 　製造例１４５－４に記載の５－（ベンジルオキシ）－６－ニトロ－１Ｈ－インドール（４００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に懸濁させ、室温にて１０％パラジウム－炭素（５０％含水品）（１５９ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、５０分間攪拌した。反応混合物にメタノールを加え、セライトを用いて濾過した。濾液を減圧濃縮後、得られた固体をジエチルエーテルと酢酸エチルで洗浄し、標記化合物（１６８ｍｇ、７６％）を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 4.31 (2H, brs), 6.05 (1H, t, J=2.0 Hz), 6.59 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.88 (1H, t, J=2.8 Hz), 8.48 (1H, brs), 10.25 (1H, brs).
［製造例１４５－６］６－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－インドール－５－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
 　製造例１４５－５に記載の６－アミノ－１Ｈ－インドール－５－オール（８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．４ｍＬ）に溶解させ、室温で３６．５％ホルムアルデヒド水溶液（１２２μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（３４３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、酢酸（９３μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝７：３～１：４）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（６２．０ｍｇ、６５％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 2.70 (6H, s), 6.42 (1H, ddd, J=3.0, 2.1, 1.1 Hz), 7.11-7.15 (2H, m), 7.21 (1H, s), 7.94 (1H, brs).
　製造例１４５－６に記載の６－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－インドール－５－オールと製造例１－５に記載のＮ－（４－クロロピリジン－２－イル）アセトアミドから、実施例１～実施例３３に準じて実施例１４５の出発物質である６－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドを含む表１５の実施例化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000213
［実施例１４８］５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
 　製造例２０－７に記載の５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（４６０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、製造例１４８－４に記載の４－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２－オキソピペリジン－４－イル）ベンゾイック　アシッド（５８５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と４－ジメチルアミノピリジン（３１５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタン（６ｍＬ）に溶解させ、、トリエチルアミン（３６０μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）と１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４９５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌後、５５℃にて２時間攪拌した。反応混合物に２Ｍ塩酸（５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え３時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で中和後、酢酸エチルにて抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～０：１～酢酸エチル：メタノール＝２４：１～９：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、ジクロロメタンとｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを用いて固体を析出させ、その固体を濾取し標記化合物（６３２ｍｇ、８１％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.98-2.10 (1H, m), 2.11-2.22 (1H, m), 2.54 (1H, dd, J=17.6, 11.0 Hz), 2.71-2.81 (1H, m), 3.06 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.15-3.23 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.39-3.48 (1H, m), 3.49-3.61 (4H, m), 3.63-3.71 (1H, m), 3.84 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.08-4.26 (2H, m), 5.60 (1H, brs), 6.55 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.62 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.26-7.35 (4H, m), 7.85 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.02 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.56 (1H, brs).
　出発物質の４－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２－オキソピペリジン－４－イル）ベンゾイック　アシッドは以下の方法で合成した。
［製造例１４８－１］ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
 　製造例１－１２に記載の４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）ベンゾイック　アシッド（３．０ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させた後、炭酸カリウム（１．６３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１．２９ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２４時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（３．８３ｇ、９９％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.48 (9H, s), 1.58-1.70 (2H, m), 1.82 (2H, d, J=12.4 Hz), 2.56-2.96 (3H, m), 4.17-4.39 (2H, m), 5.36 (2H, s), 7.25-7.29 (3H, m), 7.31-7.50 (4H, m), 8.02 (2H, d, J=8.4 Hz).
［製造例１４８－２］ベンジル　４－（２－オキソピペリジン－４－イル）ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
 　製造例１４８－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．８３ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（９０ｍＬ）に溶解させた後、室温で水（２７０ｍＬ）に溶解させた酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物（４４．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（８．２９ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え分配した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させた後、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ、２０２ｍｍｏｌ）を加え室温にて1時間攪拌した。減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルを加え分配した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄することで、標記化合物（２．０３ｇ、６８％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.88-2.05 (1H, m), 2.06-2.17 (1H, m), 2.41-2.58 (1H, m), 2.64-2.78 (1H, m), 3.10-3.26 (1H, m), 3.33-3.52 (2H, m), 5.37 (2H, s), 5.71-5.83 (1H, m), 7.27-7.50 (7H, m), 8.01-8.10 (2H, m).
［製造例１４８－３］ベンジル　４－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２－オキソピペリジン－４－イル）ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
 　製造例１４８－２に記載のベンジル　４－（２－オキソピペリジン－４－イル）ベンゾエート（１．３ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、室温で５０－７２％水素化ナトリウム　油状（２１８ｍｇ）を加えて室温にて１時間攪拌した。続いてジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ－ブチル（２－ヨードエトキシ）ジメチルシラン（１．９２ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を加えて室温にて２０時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを０℃で加え分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１０：１～１：２）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（９２０ｍｇ、４７％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 0.06 (6H, d, J=1.8 Hz), 0.89 (9H, s), 1.87-2.03 (1H, m), 2.07-2.18 (1H, m), 2.50 (1H, dd, J=17.4, 11.2 Hz), 2.63-2.81 (1H, m), 3.09-3.20 (1H, m), 3.46-3.59 (4H, m), 3.82 (2H, t, J=5.3 Hz), 5.36 (2H, s), 7.27-7.50 (7H, m), 8.01-8.08 (2H, m).
［製造例１４８－４］４－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２－オキソピペリジン－４－イル）ベンゾイック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
 　製造例１４８－３に記載のベンジル　４－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２－オキソピペリジン－４－イル）ベンゾエート（９２０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させた後、１０％パラジウム－炭素（５０％含水品）（２０９ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下で３時間攪拌した。反応系内を窒素で置換した後、触媒をセライトを用いて濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝２：１～０：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、標記化合物（５９２ｍｇ、８０％）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 0.07 (6H, d, J=1.5 Hz), 0.90 (9H, s), 1.96-2.02 (1H, m), 2.10-2.16 (1H, m), 2.52 (1H, dd, J=17.6, 11.0 Hz), 2.72-2.80 (1H, m), 3.10-3.24 (1H, m), 3.47-3.60 (4H, m), 3.83 (2H, t, J=5.5 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.06 (2H, d, J=8.4 Hz).
　製造例２４－８に記載された５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－エトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドから、実施例１～実施例３３に準じて表１６の実施例化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000219
［実施例１５０］５－（（２－（（（４－（ｃｉｓ－１－（２－ヒドロキシエチル）－１－オキシドピペリジン－４－イル）フェニル）カルボニル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
 　実施例２２に記載の５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（５０８ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２５ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下、３－クロロパーオキシベンゾイック　アシッド（２２９ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）（純度６５％）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え分配した。水層を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルとテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒を用いて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をメタノールとジクロロメタンに溶解させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４９：１～４：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、析出した固体を酢酸エチルとテトラヒドロフランとメタノールに溶解させた。析出した固体を濾取、酢酸エチルで洗浄し、濾液を得た。濾液を減圧濃縮後（１６８ｍｇ）、テトラヒドロフランと酢酸エチルとイソプロパノールに懸濁させ、６０℃にて２０分間攪拌した。室温まで冷却し、析出した固体を濾取、酢酸エチルで洗浄し、濾液を得た。濾液を減圧濃縮後（６２．４ｍｇ）、一部（１０．４ｍｇ）をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（０．５％トリフルオロ酢酸／水：アセトニトリル＝３７：１３）にて精製し、ｃｉｓ体（保持時間＝７３－７５ｍｉｎ）とｔｒａｎｓ体（保持時間＝６５－６７ｍｉｎ）に分離した。それぞれバッファーを加えてブタノールで抽出後、溶媒を減圧濃縮し、ＯＤＳカラムクロマトグラフィー（メタノール：水＝１：９、アセトニトリル：水＝１：９、アセトニトリル、メタノールで順次流出）にて精製し、高極性成分として標記化合物ｃｉｓ体（１．１ｍｇ）と実施例１５１の低極性成分を得た。
ｃｉｓ体
1H-NMR Spectrum (600MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 1.68 (2H, d, J=13.0 Hz), 2.32-2.63 (2H, m), 2.72-2.81 (1H, m), 2.85 (3H, d, J=4.2 Hz), 3.06-3.56 (11H, m), 3.86-3.97 (2H, m), 4.03-4.14 (2H, m), 6.63 (1H, d, J=3.5 Hz), 6.67 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.45 (1H, s), 7.64-7.72 (1H, m), 7.75-7.82 (1H, m), 7.93 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.08 (1H, s), 8.11-8.24 (2H, m), 10.65 (1H, s).
［実施例１５１］５－（（２－（（（４－（ｔｒａｎｓ－１－（２－ヒドロキシエチル）－１－オキシドピペリジン－４－イル）フェニル）カルボニル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
 　実施例１５０の低極性成分としてｔｒａｎｓ体（１．３ｍｇ）を得た。
ｔｒａｎｓ体
1H-NMR Spectrum (600MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 1.85-2.03 (4H, m), 2.85 (3H, d, J=4.2 Hz), 2.90-3.02 (1H, m), 3.05-3.63 (11H, m), 3.72-3.91 (2H, m), 3.99-4.18 (2H, m), 6.63 (1H, d, J=3.5 Hz), 6.68 (1H, dd, J=5.8, 2.1 Hz), 7.34-7.53 (3H, m), 7.68 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.78 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.08 (1H, s), 8.12-8.25 (2H, m), 10.65 (1H, s).
［実施例１５２］６－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
 　実施例２２に記載の５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（５００ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃にて三臭化ほう素（２．５５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却した後、メタノール、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分配した。水層をジクロロメタンで抽出した後、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０～５：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、得られた固体をジクロロメタンを用いて洗浄し、標記化合物（９７ｍｇ、２０％）を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 1.58-1.79 (4H, m), 2.00-2.11 (2H, m), 2.41 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.52-2.59 (1H, m), 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.97 (2H, d, J=11.7 Hz), 3.46-3.58 (4H, m), 3.96-4.01 (2H, m), 4.37 (1H, t, J=5.3 Hz), 4.72 (1H, t, J=5.5 Hz), 6.63 (1H, d, J=3.5 Hz), 6.66 (1H, m), 7.33 (2H, m), 7.43 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.78 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.85-7.96 (2H, m), 8.10 (1H, s), 8.13-8.26 (2H, m), 10.65 (1H, brs).
　実施例３４～実施例１３０、実施例１３２、実施例１３４、実施例１３６－実施例１３９、実施例１４１、実施例１４２、実施例１４４、実施例１４６、実施例１４７および実施例１４９の化合物のマススペクトル（ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ））を表１７および表１８に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000223
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000224
［薬理試験例］
１．ＦＧＦＲ１キナーゼアッセイ
　このアッセイは、ＦＧＦＲ１蛋白のチロシンキナーゼ活性に対する被験物質の阻害活性を測定する。
　平底９６ウェル白プレート（住友ベークライト　ＭＳ－８４９６Ｗ）に、アッセイバッファー（２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨ、０．０１％　ＴｒｉｔｏｎＸ－１００、２ｍＭ　ＤＴＴ、５ｍＭ　ＭｇＣｌ２）にて１μｇ／ｍＬに希釈したＦＧＦＲ１蛋白（カルナバイオサイエンス社　０８－１３３）溶液１０μｌ、最終濃度１０００ｎＭのＣＳＫ－ｔｉｄｅ　ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（ＡｎａＳｐｅｃ　Ｉｎｃ　６３８４３）および最終濃度５８．３μＭのＡＴＰ（ｐｒｏｍｅｇａ　Ｖ９１０２）を含むアッセイバッファー溶液１０μＬ、アッセイバッファーにて希釈した被験物質５μｌを加え、室温で１時間反応させた。キナーゼ活性測定にはＡＤＰ－ＧｌｏＴＭ　Ｋｉｎａｓｅ　Ａｓｓａｙ（ｐｒｏｍｅｇａ　Ｖ９１０２）を用いた。反応後のプレートにＡＤＰ－Ｇｌｏ　ｒｅａｇｅｎｔを各ウェル２５μＬ添加し、室温で４０分間反応させキナーゼ反応を停止し、残存ＡＴＰを枯渇させた。さらにＫｉｎａｓｅ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｒｅａｇｅｎｔを加え、室温で４０分間反応させＡＤＰからＡＴＰへの変換とルシフェラーゼ／ルシフェリンカップリング反応とＡＴＰによる発光反応をおこなった。ＥｎｖｉｓｉｏｎＴＭ（パーキンエルマー株式会社）にて各ウェルの発光量を測定し酵素活性を評価した。被験物質を添加せずにキナーゼタンパク質を添加した場合の発光量を１００％、被験物質およびキナーゼタンパク質を添加していない場合の発光量を０％として、被験物質存在下での発光量率を求めた。この発光量率によりキナーゼ活性を５０％阻害するのに必要な被験物質の濃度（ＩＣ５０値）を算出し、表１９、表２０および表２１に示した。
＜ＦＧＦＲ１セルフリーキナーゼ阻害作用データ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000225
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000226
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000227
２．ＦＧＦＲ２キナーゼアッセイ
　このアッセイは、ＦＧＦＲ２蛋白のチロシンキナーゼ活性に対する被験物質の阻害活性を測定する。
　平底９６ウェル白プレート（住友ベークライト　ＭＳ－８４９６Ｗ）に、アッセイバッファー（２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨ、０．０１％　ＴｒｉｔｏｎＸ－１００、２ｍＭ　ＤＴＴ、５ｍＭ　ＭｇＣｌ２）にて１μｇ／ｍＬに希釈したＦＧＦＲ２蛋白（カルナバイオサイエンス社　０８－１３４）溶液１０μｌ、最終濃度１０００ｎＭのＣＳＫ－ｔｉｄｅ　ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（ＡｎａＳｐｅｃ　Ｉｎｃ　６３８４３）および最終濃度３５μＭのＡＴＰ（ｐｒｏｍｅｇａ　Ｖ９１０２）を含むアッセイバッファー溶液１０μＬ、アッセイバッファーにて希釈した被験物質５μｌを加え、室温で１時間反応させた。キナーゼ活性測定にはＡＤＰ－ＧｌｏＴＭ　Ｋｉｎａｓｅ　Ａｓｓａｙ（ｐｒｏｍｅｇａ　Ｖ９１０２）を用いた。反応後のプレートにＡＤＰ－Ｇｌｏ　ｒｅａｇｅｎｔを各ウェル２５μＬ添加し、室温で４０分間反応させキナーゼ反応を停止し、残存ＡＴＰを枯渇させた。さらにＫｉｎａｓｅ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｒｅａｇｅｎｔを加え、室温で４０分間反応させＡＤＰからＡＴＰへの変換とルシフェラーゼ／ルシフェリンカップリング反応とＡＴＰによる発光反応をおこなった。ＥｎｖｉｓｉｏｎＴＭ（パーキンエルマー株式会社）にて各ウェルの発光量を測定し酵素活性を評価した。被験物質を添加せずにキナーゼタンパク質を添加した場合の発光量を１００％、被験物質およびキナーゼタンパク質を添加していない場合の発光量を０％として、被験物質存在下での発光量率を求めた。この発光量率によりキナーゼ活性を５０％阻害するのに必要な被験物質の濃度（ＩＣ５０値）を算出し、表２２に示した。
＜ＦＧＦＲ２セルフリーキナーゼ阻害作用データ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000228
３．ＦＧＦＲ３キナーゼアッセイ
このアッセイは、ＦＧＦＲ３蛋白のチロシンキナーゼ活性に対する被験物質の阻害活性を測定する。
　平底９６ウェル白プレート（住友ベークライト　ＭＳ－８４９６Ｗ）に、アッセイバッファー（２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨ、０．０１％　ＴｒｉｔｏｎＸ－１００、２ｍＭ　ＤＴＴ、５ｍＭ　ＭｇＣｌ２）にて１μｇ／ｍＬに希釈したＦＧＦＲ３蛋白（カルナバイオサイエンス社　０８－１３５）溶液１０μｌ、最終濃度１０００ｎＭのＣＳＫ－ｔｉｄｅ　ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（ＡｎａＳｐｅｃ　Ｉｎｃ　６３８４３）および最終濃度１６．７μＭのＡＴＰ（ｐｒｏｍｅｇａ　Ｖ９１０２）を含むアッセイバッファー溶液１０μＬ、アッセイバッファーにて希釈した被験物質５μｌを加え、室温で２時間反応させた。キナーゼ活性測定にはＡＤＰ－ＧｌｏＴＭ　Ｋｉｎａｓｅ　Ａｓｓａｙ（ｐｒｏｍｅｇａ　Ｖ９１０２）を用いた。反応後のプレートにＡＤＰ－Ｇｌｏ　ｒｅａｇｅｎｔを各ウェル２５μＬ添加し、室温で４０分間反応させキナーゼ反応を停止し、残存ＡＴＰを枯渇させた。さらにＫｉｎａｓｅ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｒｅａｇｅｎｔを加え、室温で４０分間反応させＡＤＰからＡＴＰへの変換とルシフェラーゼ／ルシフェリンカップリング反応とＡＴＰによる発光反応をおこなった。ＥｎｖｉｓｉｏｎＴＭ（パーキンエルマー株式会社）にて各ウェルの発光量を測定し酵素活性を評価した。被験物質を添加せずにキナーゼタンパク質を添加した場合の発光量を１００％、被験物質およびキナーゼタンパク質を添加していない場合の発光量を０％として、被験物質存在下での発光量率を求めた。この発光量率によりキナーゼ活性を５０％阻害するのに必要な被験物質の濃度（ＩＣ５０値）を算出し、表２３に示した。
＜ＦＧＦＲ３セルフリーキナーゼ阻害作用データ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000229
４．ＦＧＦＲ４キナーゼアッセイ
　このアッセイは、ＦＧＦＲ４蛋白のチロシンキナーゼ活性に対する被験物質の阻害活性を測定する。
　平底９６ウェル白プレート（住友ベークライト　ＭＳ－８４９６Ｗ）に、アッセイバッファー（２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨ、０．０１％　ＴｒｉｔｏｎＸ－１００、２ｍＭ　ＤＴＴ、５ｍＭ　ＭｇＣｌ２、２ｍＭ　ＭｎＣｌ２）にて１μｇ／ｍＬに希釈したＦＧＦＲ４蛋白（カルナバイオサイエンス社　０８－１３６）溶液１０μｌ、最終濃度１０００ｎＭのＣＳＫ－ｔｉｄｅ　ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（ＡｎａＳｐｅｃ，Ｉｎｃ　６３８４３）および最終濃度７５μＭのＡＴＰ（ｐｒｏｍｅｇａ　Ｖ９１０２）を含むアッセイバッファー溶液１０μＬ、アッセイバッファーにて希釈した被験物質５μｌを加え、室温で２時間反応させた。キナーゼ活性測定にはＡＤＰ－ＧｌｏＴＭ　Ｋｉｎａｓｅ　Ａｓｓａｙ（ｐｒｏｍｅｇａ　Ｖ９１０２）を用いた。反応後のプレートにＡＤＰ－Ｇｌｏ　ｒｅａｇｅｎｔを各ウェル２５μＬ添加し、室温で４０分間反応させキナーゼ反応を停止し、残存ＡＴＰを枯渇させた。さらにＫｉｎａｓｅ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｒｅａｇｅｎｔを加え、室温で４０分間反応させＡＤＰからＡＴＰへの変換とルシフェラーゼ／ルシフェリンカップリング反応とＡＴＰによる発光反応をおこなった。ＥｎｖｉｓｉｏｎＴＭ（パーキンエルマー株式会社）にて各ウェルの発光量を測定し酵素活性を評価した。被験物質を添加せずにキナーゼタンパク質を添加した場合の発光量を１００％、被験物質およびキナーゼタンパク質を添加していない場合の発光量を０％として、被験物質存在下での発光量率を求めた。この発光量率によりキナーゼ活性を５０％阻害するのに必要な被験物質の濃度（ＩＣ５０値）を算出し、表２４に示した。
＜ＦＧＦＲ４セルフリーキナーゼ阻害作用データ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000230
５．ＳＮＵ－１６増殖阻害アッセイ
　このアッセイは、ＦＧＦＲ２遺伝子増幅を有するヒト胃がん細胞株における被験物質の増殖阻害活性を測定する。
　ヒト胃がん細胞株ＳＮＵ－１６（ＡＴＣＣ　Ｎｕｍｂｅｒ　ＣＲＬ－５９７４）はＦＧＦＲ２遺伝子増幅を有することが報告されている（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．２００８．６８：２３４０－２３４８）。ＳＮＵ－１６細胞は１０％　ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシン（ＷＡＫＯ　１６８－２３１９１）を含むＲＰＭＩ－１６４０（ＷＡＫＯ　１８７－０２０２１）培地を用い、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で培養維持をおこなった。９６ウェルプレート（ベクトンディッキンソン　３５－３０７５）の各ウェルに、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ－１６４０培地を用いて１×１０４　ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製したＳＮＵ－１６の細胞懸濁液を１５０μＬずつ加え、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で一晩培養した。翌日、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ－１６４０培地にて希釈した被験物質を５０μＬずつ添加し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で３日間培養した。Ｃｅｌｌ　Ｃｏｕｎｔｉｎｇ　Ｋｉｔ－８（同仁化学研究所　ＣＫ０４）１０μＬを各ウェルに添加し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で１－２時間培養し発色させた。ＥＮＶＩＳＩＯＮＴＭ（パーキンエルマー社）により４５０ｎｍの吸光度を測定した。被験物質を添加していない場合の吸光度を１００％、細胞が存在していないウェルの吸光度を０％として、被験物質存在下での吸光度率を求めた。細胞増殖を５０％阻害するのに必要な被験物質の濃度（ＩＣ５０値）を求め、表２５、表２６および表２７に示した。
＜ＳＮＵ－１６増殖抑制作用評価データ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000231
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000232
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000233
６．ＨＵＶＥＣ増殖阻害アッセイ
　このアッセイは、ＶＥＧＦで誘導される血管内皮細胞の増殖に対する被験物質の阻害活性を測定する。
　正常ヒト臍帯静脈内皮細胞（Ｈｕｍａｎ　Ｕｍｂｉｌｉｃａｌ　Ｖｅｉｎ　Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　Ｃｅｌｌｓ：ＨＵＶＥＣ）は報告されている方法（新生化学実験講座“細胞培養技術”、ｐ．１９７－２０２）に従って単離した。５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）においてＥＧＭ－２培地（ＬＯＮＺＡ　Ｉｎｃ　ＣＣ－３１６２）を用いてｃｏｎｆｌｕｅｎｔになるまで培養した。９６ウェルプレート（ベクトンディッキンソン　３５－３０７５）の各ウェルに２％　Ｆｅｔａｌ　ｂｏｖｉｎｅ　ｓｅｒｕｍ（ＦＢＳ：Ｃｅｌｌ　Ｃｕｌｔｕｒｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ　ＣＣ３００８－５０４）を含むＥＧＭ－２培地にて１．５×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製したＨＵＶＥＣの細胞懸濁液を１００μｌずつ加え、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で一晩培養した。翌日、２％ＦＢＳを含むＥＧＭ－２培地にて希釈した被験物質および最終濃度１０ｎｇ／ｍＬになるように２％ＦＢＳを含むＥＧＭ－２培地にて調製したＶＥＧＦ（Ｒ＆Ｄ　ｓｙｓｔｅｍｓ　２９３－ＶＥ－０１０）を各５０μＬずつ添加し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で３日間培養した。Ｃｅｌｌ　Ｃｏｕｎｔｉｎｇ　Ｋｉｔ－８（同仁化学研究所　ＣＫ０４）２０μＬを各ウェルに添加し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で３－４時間培養し発色させた。ＥＮＶＩＳＩＯＮＴＭ（パーキンエルマー社）により４５０ｎｍの吸光度を測定した。被験物質を添加せずにＶＥＧＦを添加した場合の吸光度を１００％、被験物質およびＶＥＧＦを添加していない場合の吸光度を０％として、被験物質存在下での吸光度率を求めた。この吸光度率によりＶＥＧＦ存在下でのＨＵＶＥＣ増殖を５０％阻害するのに必要な被験物質の濃度（ＩＣ５０）を算出し、表２８、表２９および表３０に示した。
＜ＨＵＶＥＣ増殖抑制作用評価データ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000234
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000235
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000236
７．ＮＣＩ－Ｈ１５８１増殖阻害アッセイ
　このアッセイは、ＦＧＦＲ１遺伝子増幅を有するヒト肺がん細胞株における被験物質の増殖阻害活性を測定する。
　ヒト肺がん細胞株ＮＣＩ－Ｈ１５８１（ＡＴＣＣ　ｎｕｍｂｅｒ　ＣＲＬ－５８７８）はＦＧＦＲ１遺伝子増幅を有することが報告されている（ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ　２０１１；６：ｅ２０３５１、Ｓｃｉ　Ｔｒａｎｓｌ　Ｍｅｄ　２０１０；２：６２ｒａ９３）。ＮＣＩ－Ｈ１５８１細胞は１０％　ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ－１６４０培地を用い、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で培養維持をおこなった。９６ウェルプレート（ベクトンディッキンソン　３５－３０７５）の各ウェルに、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ－１６４０培地を用いて１．３×１０４　ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製したＮＣＩ－Ｈ１５８１の細胞懸濁液を１５０μＬずつ加え、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で一晩培養した。翌日、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ－１６４０培地にて希釈した被験物質を５０μｌずつ添加し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で３日間培養した。Ｃｅｌｌ　Ｃｏｕｎｔｉｎｇ　Ｋｉｔ－８（同仁化学研究所　ＣＫ０４）１０μＬを各ウェルに添加し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で２－３時間培養し発色させた。ＥＮＶＩＳＩＯＮＴＭ（パーキンエルマー社）により４５０ｎｍの吸光度を測定した。被験物質を添加していない場合の吸光度を１００％、細胞が存在していないウェルの吸光度を０％として、被験物質存在下での吸光度率を求めた。細胞増殖を５０％阻害するのに必要な被験物質の濃度（ＩＣ５０値）を求め、表３１に示した。
＜ＮＣＩ－Ｈ１５８１増殖抑制作用評価データ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000237
８．マウスＳＮＵ－１６皮下移植モデルにおける抗腫瘍効果
　１０％ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ－１６４０培養液で培養したヒト胃がん細胞株ＳＮＵ－１６をＨａｎｋｓ’　Ｂａｌａｎｃｅｄ　Ｓａｌｔ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＧＩＢＣＯ　＃２４０２０）にて１×１０８　ｃｅｌｌｓ／ｍＬ濃度に調製し、ＭＡＴＲＩＧＥＬ（ＢＤバイオサイエンス　Ｃａｔ＃　３５４２３４）と１：１で混合し５×１０７　ｃｅｌｌｓ／ｍｌの細胞懸濁液を調製した。６～７週齢のヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ－ｎｕ／ｎｕ、雌、日本クレア株式会社）の右脇腹皮下部に１００μＬの容量で移植した。移植から７日後に電子デジタルノギス（デジマチックＴＭキャリパ、株式会社ミツトヨ）を用いて腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
　投与初日の腫瘍体積をもとに腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるように群分けを行った。被験物質はＤＭＳＯに溶解し、Ｔｗｅｅｎ８０を加え、１０倍濃度の溶液を調製し冷凍保存した。投与直前に５％グルコース溶液を添加し、最終投与溶液とした（ＤＭＳＯ：Ｔｗｅｅｎ８０：５％　ｇｌｕｃｏｓｅ溶液＝３．５％：６．５％：９０％）。評価検体は２０ｍＬ／ｋｇの投与容量で１日１回１１日間連続経口投与し、コントロール群には投与溶媒を同条件で経口投与した。なお、実験は１群５匹で行った。
　コントロール群、被験物質投与群それぞれに対し、初日の体重に対する最終日の体重比（ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｂｏｄｙ　ｗｅｉｇｈｔ：　ＲＢＷ）を算出する。被験物質投与群のＲＢＷ／コントロール群のＲＢＷが０．９の以上の被験物質投与群を安全に投与可能な群と判定した。これに該当する被験物質投与群について、最終日におけるコントロールの腫瘍体積に対する被験物質投与後の腫瘍体積の割合（Ｔ／Ｃ）（％）を算出し、表３２に示した。
＜ＳＮＵ－１６皮下移植モデルにおける抗腫瘍効果評価データ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000238
９．マウスＮＣＩ－Ｈ１５８１皮下移植モデルにおける抗腫瘍効果
　１０％ＦＢＳ、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ－１６４０培養液で培養したヒト肺がん細胞株ＮＣＩ－Ｈ１５８１（ＡＴＣＣ　ｎｕｍｂｅｒ　ＣＲＬ－５８７８）を、Ｈａｎｋｓ’　Ｂａｌａｎｃｅｄ　Ｓａｌｔ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＧＩＢＣＯ　＃２４０２０）にて１×１０８　ｃｅｌｌｓ／ｍＬ濃度の細胞懸濁液に調製した。さらにその懸濁液をＭＡＴＲＩＧＥＬと１：１で混合し５×１０７　ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞懸濁液を調製した。６～７週齢のヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ－ｎｕ／ｎｕ、雌、日本クレア株式会社）の右脇腹皮下部に１００μＬの細胞懸濁液を移植した。移植から１０－１１日後に、電子デジタルノギス（デジマチックＴＭキャリパ、株式会社ミツトヨ）を用いて腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
　投与初日の腫瘍体積をもとに腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるようにヌードマウスを群分けした。被験物質はＤＭＳＯに溶解し、Ｔｗｅｅｎ８０を加え、評価検体に対して１０倍濃度の保存溶液を調製し、使用前まで冷凍保存した。投与直前に保存溶液を５％グルコース溶液で希釈し、評価検体を得た（ＤＭＳＯ：Ｔｗｅｅｎ８０：５％　ｇｌｕｃｏｓｅ溶液＝３．５％：６．５％：９０％）。被験物質投与群には、評価検体を体重２０ｇあたり０．４ｍＬの投与容量で１日１回１１日間連続経口投与し、コントロール群には投与溶媒を同条件で経口投与した。なお、実験は１群５匹で行った。
　コントロール群、被験物質投与群それぞれについて、初日の体重に対する最終日の体重比（ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｂｏｄｙ　ｗｅｉｇｈｔ：ＲＢＷ）を算出した。被験物質投与群のＲＢＷ／コントロール群のＲＢＷが０．９以上である被験物質投与群を安全に投与可能な群と判定した。これに該当する被験物質投与群について、最終日におけるコントロールの腫瘍体積に対する被験物質投与後の腫瘍体積の割合（Ｔ／Ｃ）（％）を算出し、表３３に示した。
＜ＮＣＩ－Ｈ１５８１皮下移植モデルにおける抗腫瘍効果評価データ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000239
１０．ＡＮ３ＣＡ増殖阻害アッセイ
　このアッセイは、Ｎ５４９Ｋ変異型ＦＧＦＲ２を発現するヒト子宮内膜がん細胞株における被験物質の増殖阻害活性を測定する。
　ヒト子宮内膜がん細胞株ＡＮ３ＣＡ（ＡＴＣＣ　Ｎｕｍｂｅｒ　ＨＴＢ－１１１）はＮ５４９Ｋ変異型ＦＧＦＲ２を発現することが報告されている（Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２００８．１０５：８７１３－８７１７）。１０％ ＦＢＳ、ペニシリンおよびストレプトマイシン（ＷＡＫＯ　１６８－２３１９１）を含むＲＰＭＩ－１６４０（ＷＡＫＯ　１８７－０２０２１）培地を用い、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）でＡＮ３ＣＡ細胞を培養維持した。９６ウェルプレート（ベクトンディッキンソン　３５－３０７５）の各ウェルに、１０％ＦＢＳ、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ－１６４０培地を用いて１．３×１０４ ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製したＡＮ３ＣＡの細胞懸濁液を１５０μＬずつ加え、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で細胞を一晩培養した。翌日、１０％ＦＢＳ、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ－１６４０培地にて希釈した被験物質を各ウェルに５０μＬずつ添加し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で３日間培養した。Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８（同仁化学研究所　ＣＫ０４）１０μＬを各ウェルに添加し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で１－２時間培養し発色させた。ＥＮＶＩＳＩＯＮＴＭ（パーキンエルマー社）により４５０ｎｍの吸光度を測定した。細胞を含み被験物質を添加していないウェルの吸光度を１００％、細胞が存在していないウェルの吸光度を０％として、被験物質存在下での吸光度率を求めた。細胞増殖を５０％阻害するのに必要な被験物質の濃度（ＩＣ５０値）を求め、表３４に示した。
＜ＡＮ３ＣＡ増殖抑制作用評価データ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000240
１１．ＭＦＥ２９６増殖阻害アッセイ
　このアッセイは、Ｎ５４９Ｋ変異型ＦＧＦＲ２を発現するヒト子宮内膜がん細胞株における被験物質の増殖阻害活性を測定する。
　ヒト子宮内膜がん細胞株ＭＦＥ２９６（ＤＳＭＺ　Ｎｕｍｂｅｒ　ＡＣＣ－４１９）はＮ５４９Ｋ変異型ＦＧＦＲ２を発現することが報告されている（Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　Ｕ　Ｓ　Ａ．２００８．１０５：８７１３－８７１７）。１０％　ＦＢＳ、ペニシリンおよびストレプトマイシン（ＷＡＫＯ　１６８－２３１９１）を含むＲＰＭＩ－１６４０（ＷＡＫＯ　１８７－０２０２１）培地を用い、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）でＭＦＥ２９６細胞を培養維持した。９６ウェルプレート（ベクトンディッキンソン　３５－３０７５）の各ウェルに、１０％ＦＢＳ、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ－１６４０培地を用いて１．３×１０４　ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製したＭＦＥ２９６の細胞懸濁液を１５０μＬずつ加え、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で細胞を一晩培養した。翌日、１０％ＦＢＳ、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ－１６４０培地にて希釈した被験物質を各ウェルに５０μＬずつ添加し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で３日間培養した。Ｃｅｌｌ　Ｃｏｕｎｔｉｎｇ　Ｋｉｔ－８（同仁化学研究所　ＣＫ０４）１０μＬを各ウェルに添加し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で１－２時間培養し発色させた。ＥＮＶＩＳＩＯＮＴＭ（パーキンエルマー社）により４５０ｎｍの吸光度を測定した。細胞を含み被験物質を添加していないウェルの吸光度を１００％、細胞が存在していないウェルの吸光度を０％として、被験物質存在下での吸光度率を求めた。細胞増殖を５０％阻害するのに必要な被験物質の濃度（ＩＣ５０値）を求め、表３５に示した。
＜ＭＦＥ２９６増殖抑制作用評価データ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000241
１２．ＭＦＥ２８０増殖阻害アッセイ
　このアッセイは、Ｓ２５２Ｗ変異型ＦＧＦＲ２を発現するヒト子宮内膜がん細胞株における被験物質の増殖阻害活性を測定する。
　ヒト子宮内膜がん細胞株ＭＦＥ２８０（ＤＭＳＺ　Ｎｕｍｂｅｒ　ＡＣＣ－４１０）はＳ２５２Ｗ変異型ＦＧＦＲ２を発現することが報告されている（Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　Ｕ　Ｓ　Ａ．２００８．１０５：８７１３－８７１７）。１０％　ＦＢＳ、ペニシリンおよびストレプトマイシン（ＷＡＫＯ　１６８－２３１９１）を含むＲＰＭＩ－１６４０（ＷＡＫＯ　１８７－０２０２１）培地を用い、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）でＳＷ７８０細胞を培養維持した。９６ウェルプレート（ベクトンディッキンソン　３５－３０７５）の各ウェルに、１０％ＦＢＳ、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ－１６４０培地を用いて３．３×１０４　ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製したＭＦＥ２８０の細胞懸濁液を１５０μＬずつ加え、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で細胞を一晩培養した。翌日、１０％ＦＢＳ、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ－１６４０培地にて希釈した被験物質を各ウェルに５０μＬずつ添加し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で３日間培養した。Ｃｅｌｌ　Ｃｏｕｎｔｉｎｇ　Ｋｉｔ－８（同仁化学研究所　ＣＫ０４）１０μＬを各ウェルに添加し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で１－２時間培養し発色させた。ＥＮＶＩＳＩＯＮＴＭ（パーキンエルマー社）により４５０ｎｍの吸光度を測定した。細胞を含み被験物質を添加していないウェルの吸光度を１００％、細胞が存在していないウェルの吸光度を０％として、被験物質存在下での吸光度率を求めた。細胞増殖を５０％阻害するのに必要な被験物質の濃度（ＩＣ５０値）を求め、表３６に示した。
＜ＭＦＥ２８０増殖抑制作用評価データ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000242
１３．マウスＡＮ３ＣＡ皮下移植モデルにおける抗腫瘍効果
　１０％ＦＢＳ、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ－１６４０培養液で培養したヒト子宮内膜がん細胞株ＡＮ３ＣＡ（ＡＴＣＣ　Ｎｕｍｂｅｒ　ＨＴＢ－１１１）を、Ｈａｎｋｓ’　Ｂａｌａｎｃｅｄ　Ｓａｌｔ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　（ＧＩＢＣＯ　＃２４０２０）にて１×１０８　ｃｅｌｌｓ／ｍＬ濃度の細胞懸濁液を調製した。さらにその懸濁液をＭＡＴＲＩＧＥＬ（ＢＤバイオサイエンス　Ｃａｔ＃　３５４２３４）と１：１で混合し５×１０７　ｃｅｌｌｓ／ｍｌの細胞懸濁液を調製した。７週齢のヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ－ｎｕ／ｎｕ、雌、日本クレア株式会社）の右脇腹皮下部に１００μＬの細胞懸濁液を移植した。移植から１１日後に電子デジタルノギス（デジマチックＴＭキャリパ、株式会社ミツトヨ）を用いて腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
　投与初日の腫瘍体積をもとに腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるようにヌードマウスを群分けした。被験物質はＤＭＳＯに溶解し、Ｔｗｅｅｎ８０を加え、評価検体に対して１０倍濃度の保存溶液を調製し、使用前まで冷凍保存した。投与直前に保存溶液を５％グルコース溶液で希釈し、評価検体を得た（ＤＭＳＯ：Ｔｗｅｅｎ８０：５％　ｇｌｕｃｏｓｅ溶液＝３．５％：６．５％：９０％）。被験物資投与群には、評価検体を体重２０ｇあたり０．４ｍＬの投与容量で１日１回１４日間連続経口投与し、コントロール群には投与溶媒を同条件で経口投与した。なお、実験は１群５匹で行った。
　コントロール群、被験物質投与群それぞれについて、初日の体重に対する最終日の体重比（ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｂｏｄｙ　ｗｅｉｇｈｔ：ＲＢＷ）を算出した。被験物質投与群のＲＢＷ／コントロール群のＲＢＷが０．９以上である被験物質投与群を安全に投与可能な群と判定した。これに該当する被験物質投与群について、最終日におけるコントロールの腫瘍体積に対する被験物質投与後の腫瘍体積の割合（Ｔ／Ｃ）（％）を算出し、表３７に示した。
＜マウスＡＮ３ＣＡ皮下移植モデルにおける抗腫瘍効果評価データ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000243
１４．マウスＭＦＥ２９６皮下移植モデルにおける抗腫瘍効果
　１０％ＦＢＳ、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ－１６４０培養液で培養したヒト子宮内膜がん細胞株ＭＦＥ２９６（ＤＳＭＺ　Ｎｕｍｂｅｒ　ＡＣＣ－４１９）をＨａｎｋｓ’　Ｂａｌａｎｃｅｄ　Ｓａｌｔ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＧＩＢＣＯ　＃２４０２０）にて１×１０８　ｃｅｌｌｓ／ｍＬ濃度の細胞懸濁液を調製した。さらにその懸濁液をＭＡＴＲＩＧＥＬ（ＢＤバイオサイエンス　Ｃａｔ＃　３５４２３４）と１：１で混合し５×１０７　ｃｅｌｌｓ／ｍｌの細胞懸濁液を調製した。７週齢のヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ－ｎｕ／ｎｕ、雌、日本クレア株式会社）の右脇腹皮下部に１００μＬの細胞懸濁液を移植した。移植から１２日後に電子デジタルノギス（デジマチックＴＭキャリパ、株式会社ミツトヨ）を用いて腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
　投与初日の腫瘍体積をもとに腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるようにヌードマウスを群分けした。被験物質はＤＭＳＯに溶解し、Ｔｗｅｅｎ８０を加え、評価検体に対して１０倍濃度の保存溶液を調製し、使用前まで冷凍保存した。投与直前に保存溶液を５％グルコース溶液で希釈し、評価検体を得た（ＤＭＳＯ：Ｔｗｅｅｎ８０：５％　ｇｌｕｃｏｓｅ溶液＝３．５％：６．５％：９０％）。被験物質投与群には、評価検体を体重２０ｇあたり０．４ｍＬの投与容量で１日１回１４日間連続経口投与し、コントロール群には投与溶媒を同条件で経口投与した。なお、実験は１群５匹で行った。
　コントロール群、被験物質投与群それぞれについて、初日の体重に対する最終日の体重比（ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｂｏｄｙ　ｗｅｉｇｈｔ：　ＲＢＷ）を算出する。被験物質投与群のＲＢＷ／コントロール群のＲＢＷが０．９以上である被験物質投与群を安全に投与可能な群と判定した。これに該当する被験物質投与群について、最終日におけるコントロールの腫瘍体積に対する被験物質投与後の腫瘍体積の割合（Ｔ／Ｃ）（％）を算出し、表３８に示した。
＜マウスＭＦＥ２９６皮下移植モデルにおける抗腫瘍効果評価データ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000244
１５．マウスＭＦＥ２８０皮下移植モデルにおける抗腫瘍効果
　１０％ＦＢＳ、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ－１６４０培養液で培養したヒト子宮内膜がん細胞株ＭＦＥ２８０（ＤＭＳＺ　Ｎｕｍｂｅｒ　ＡＣＣ－４１０）を、Ｈａｎｋｓ’　Ｂａｌａｎｃｅｄ　Ｓａｌｔ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＧＩＢＣＯ　＃２４０２０）にて４．７×１０７　ｃｅｌｌｓ／ｍＬ濃度の細胞懸濁液に調製した。さらにその懸濁液を、ＭＡＴＲＩＧＥＬ（ＢＤバイオサイエンス　Ｃａｔ＃　３５４２３４）と１：１で混合し２．４×１０７　ｃｅｌｌｓ／ｍｌの細胞懸濁液を調製した。７週齢のヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ－ｎｕ／ｎｕ、雌、日本クレア株式会社）の右脇腹皮下部に１００μＬの細胞懸濁液を移植した。移植から３５日後に電子デジタルノギス（デジマチックＴＭキャリパ、株式会社ミツトヨ）を用いて腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
　投与初日の腫瘍体積をもとに腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるようにヌードマウスを群分けした。被験物質はＤＭＳＯに溶解し、Ｔｗｅｅｎ８０を加え、評価検体に対して１０倍濃度の保存溶液を調製し、使用前まで冷凍保存した。投与直前に保存溶液を５％グルコース溶液で希釈し、評価検体を得た（ＤＭＳＯ：Ｔｗｅｅｎ８０：５％　ｇｌｕｃｏｓｅ溶液＝３．５％：６．５％：９０％）。被験物質投与群には、評価検体を体重２０ｇあたり０．４ｍＬの投与容量で１日１回１４日間連続経口投与し、コントロール群には投与溶媒を同条件で経口投与した。なお、実験は１群５匹で行った。
　コントロール群、被験物質投与群それぞれについて、初日の体重に対する最終日の体重比（ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｂｏｄｙ　ｗｅｉｇｈｔ：ＲＢＷ）を算出した。被験物質投与群のＲＢＷ／コントロール群のＲＢＷが０．９以上である被験物質投与群を安全に投与可能な群と判定した。これに該当する被験物質投与群について、最終日におけるコントロールの腫瘍体積に対する被験物質投与後の腫瘍体積の割合（Ｔ／Ｃ）（％）を算出し、表３９に示した。
＜マウスＭＦＥ２８０皮下移植モデルにおける抗腫瘍効果評価データ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000245
１６．ＲＴ１１２／８４増殖阻害アッセイ
　このアッセイは、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３融合タンパク質を発現するヒト膀胱がん細胞株における被験物質の増殖阻害活性を測定する。
　１０％　ＦＢＳ、ペニシリンおよびストレプトマイシン（ＷＡＫＯ　１６８－２３１９１）を含むＲＰＭＩ－１６４０（ＷＡＫＯ　１８７－０２０２１）培地を用い、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）でヒト膀胱がん細胞株ＲＴ１１２／８４（ＥＣＡＣＣ　Ｎｕｍｂｅｒ　ＥＣ８５０６１１０６－Ｆ０）を培養維持した。９６ウェルプレート（ベクトンディッキンソン　３５－３０７５）の各ウェルに、１０％ＦＢＳ、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ－１６４０培地を用いて１．３×１０４　ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製したＲＴ１１２／８４の細胞懸濁液を１５０μＬずつ加え、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で細胞を一晩培養した。翌日、各ウェルに、１０％ＦＢＳ、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ－１６４０培地にて希釈した被験物質溶液を各ウェルに５０μＬずつ添加し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で３日間培養した。その後、Ｃｅｌｌ　Ｃｏｕｎｔｉｎｇ　Ｋｉｔ－８（同仁化学研究所　ＣＫ０４）１０μＬを各ウェルに添加し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で１－２時間培養し発色させた。ＥＮＶＩＳＩＯＮＴＭ（パーキンエルマー社）により４５０ｎｍの吸光度を測定した。細胞を含み被験物質を添加していない細胞懸濁液のウェルの吸光度を１００％、細胞が存在していないウェルの吸光度を０％として、被験物質存在下での吸光度率を求めた。細胞増殖を５０％阻害するのに必要な被験物質の濃度（ＩＣ５０値）を求め、表４０に示した。
＜ＲＴ１１２／８４増殖抑制作用評価データ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000246
１７．ＳＷ７８０増殖阻害アッセイ
　このアッセイは、ＦＧＦＲ３－ＢＡＩＡＰ２Ｌ１融合タンパク質を発現するヒト膀胱がん細胞株における被験物質の増殖阻害活性を測定する。
　ヒト膀胱がん細胞株ＳＷ７８０（ＡＴＣＣ　Ｎｕｍｂｅｒ　ＣＲＬ－２１６９）はＦＧＦＲ３－ＢＡＩＡＰ２Ｌ１融合タンパク質を発現することが報告されている（Ｈｕｍ　Ｍｏｌ　Ｇｅｎｅｔ．２０１３．２２：７９５－８０３）。１０％　ＦＢＳ、ペニシリンおよびストレプトマイシン（ＷＡＫＯ　１６８－２３１９１）を含むＲＰＭＩ－１６４０（ＷＡＫＯ　１８７－０２０２１）培地を用い、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）でＳＷ７８０細胞を培養維持した。９６ウェルプレート（ベクトンディッキンソン　３５－３０７５）の各ウェルに、１％ＦＢＳ、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ－１６４０培地を用いて２．６×１０４　ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製したＳＷ７８０の細胞懸濁液を１５０μＬずつ加え、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で細胞を一晩培養した。翌日、１％ＦＢＳ、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ－１６４０培地にて希釈した被験物質を各ウェルに５０μＬずつ添加し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で３日間培養した。Ｃｅｌｌ　Ｃｏｕｎｔｉｎｇ　Ｋｉｔ－８（同仁化学研究所　ＣＫ０４）１０μＬを各ウェルに添加し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で１－２時間培養し発色させた。ＥＮＶＩＳＩＯＮＴＭ（パーキンエルマー社）により４５０ｎｍの吸光度を測定した。細胞を含み被験物質を添加していないウェルの吸光度を１００％、細胞が存在していないウェルの吸光度を０％として、被験物質存在下での吸光度率を求めた。細胞増殖を５０％阻害するのに必要な被験物質の濃度（ＩＣ５０値）を求め、表４１に示した。
＜ＳＷ７８０増殖抑制作用評価データ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000247
１８．ＲＴ４増殖阻害アッセイ
　このアッセイは、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３融合タンパク質を発現するヒト膀胱がん細胞株における被験物質の増殖阻害活性を測定する。
　ヒト膀胱がん細胞株ＲＴ４（ＡＴＣＣ　Ｎｕｍｂｅｒ　ＨＴＢ－２）はＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３融合タンパク質を発現することが報告されている（Ｈｕｍ　Ｍｏｌ　Ｇｅｎｅｔ．２０１３．２２：７９５－８０３）。１０％　ＦＢＳ、ペニシリンおよびストレプトマイシン（ＷＡＫＯ　１６８－２３１９１）を含むＲＰＭＩ－１６４０（ＷＡＫＯ　１８７－０２０２１）培地を用い、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）でＲＴ４細胞を培養維持した。９６ウェルプレート（ベクトンディッキンソン　３５－３０７５）の各ウェルに、１０％ＦＢＳ、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ－１６４０培地を用いて２．６×１０４　ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製したＲＴ４の細胞懸濁液を１５０μＬずつ加え、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で細胞を一晩培養した。翌日、１０％ＦＢＳ、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ－１６４０培地にて希釈した被験物質を各ウェルに５０μＬずつ添加し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で３日間培養した。Ｃｅｌｌ　Ｃｏｕｎｔｉｎｇ　Ｋｉｔ－８（同仁化学研究所　ＣＫ０４）１０μＬを各ウェルに添加し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で１－２時間培養し発色させた。ＥＮＶＩＳＩＯＮＴＭ（パーキンエルマー社）により４５０ｎｍの吸光度を測定した。細胞を含み被験物質を添加していないウェルの吸光度を１００％、細胞が存在していないウェルの吸光度を０％として、被験物質存在下での吸光度率を求めた。細胞増殖を５０％阻害するのに必要な被験物質の濃度（ＩＣ５０値）を求め、表４２に示した。
＜ＲＴ４増殖抑制作用評価データ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000248
１９．マウスＲＴ１１２／８４皮下移植モデルにおける抗腫瘍効果
　１０％ＦＢＳ、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ－１６４０培養液で培養したヒトがん細胞株ＲＴ１１２／８４（ＥＣＡＣＣ　Ｎｕｍｂｅｒ　ＥＣ８５０６１１０６－Ｆ０）を、Ｈａｎｋｓ’　Ｂａｌａｎｃｅｄ　Ｓａｌｔ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＧＩＢＣＯ　＃２４０２０）にて１×１０８　ｃｅｌｌｓ／ｍＬ濃度の細胞培養液に調製した。さらにその懸濁液をＭＡＴＲＩＧＥＬ（ＢＤバイオサイエンス　Ｃａｔ＃　３５４２３４）と１：１で混合し５×１０７　ｃｅｌｌｓ／ｍｌの細胞懸濁液を調製した。７週齢のヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ－ｎｕ／ｎｕ、雌、日本クレア株式会社）の右脇腹皮下部に１００μＬの細胞懸濁液を移植した。移植から１０日後に電子デジタルノギス（デジマチックＴＭキャリパ、株式会社ミツトヨ）を用いて腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
　投与初日の腫瘍体積をもとに腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるようにヌードマウスを群分けした。被験物質はＤＭＳＯに溶解し、Ｔｗｅｅｎ８０を加え、評価検体に対して１０倍濃度の保存溶液を調製し、使用前まで冷凍保存した。投与直前に保存溶液を５％グルコース溶液で希釈し、評価検体を得た（ＤＭＳＯ：Ｔｗｅｅｎ８０：５％　ｇｌｕｃｏｓｅ溶液＝３．５％：６．５％：９０％）。被験物質投与群には、評価検体を体重２０ｇあたり０．４ｍＬの投与容量で１日１回１４日間連続経口投与し、コントロール群には投与溶媒を同条件で経口投与した。なお、実験は１群５匹で行った。
　コントロール群、被験物質投与群それぞれについて、初日の体重に対する最終日の体重比（ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｂｏｄｙ　ｗｅｉｇｈｔ：ＲＢＷ）を算出した。被験物質投与群のＲＢＷ／コントロール群のＲＢＷが０．９以上である被験物質投与群を安全に投与可能な群と判定した。これに該当する被験物質投与群について、最終日におけるコントロールの腫瘍体積に対する被験物質投与後の腫瘍体積の割合（Ｔ／Ｃ）（％）を算出し、表４３に示した。
＜マウスＲＴ１１２／８４皮下移植モデルにおける抗腫瘍効果評価データ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000249

Claims (25)

  1. 　式（ＩＡ）で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　式中、
    　ｎは、０～２を表し；
    　Ａは、Ｃ６－１０アリーレン基またはＣ３－５ヘテロアリーレン基を表し；
    　Ｇは、単結合、酸素原子または－ＣＨ２－を表し；
    　Ｅは、Ｃ３－５含窒素非芳香族へテロ環式基を表し；
    　Ｒ１は、シアノ基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ２－６アルキル基、１～３個のハロゲン原子もしくは１個の水酸基で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基または１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基を表し；
    　Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、下記Ｓ群から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アシル基、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシＣ１－６アルキル基またはＣ３－５含窒素非芳香族へテロ環式基を表し；
    　Ｒ３は、水素原子、オキソ基、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基を表し；
    　Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル基を表す。ただし、Ｅがアゼチジン環であり、かつアゼチジン環の窒素原子上にＲ２またはＲ３が存在する場合には、当該Ｒ２またはＲ３は水素原子でない。
    　Ｓ群は、水酸基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基およびＣ３－５含窒素非芳香族へテロ環式基からなる群を表す。
  2. 　式（ＩＢ）で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　式中、
    　ｎは、０～２を表し；
    　Ａは、Ｃ６－１０アリーレン基またはＣ３－５ヘテロアリーレン基を表し；
    　Ｇは、単結合、酸素原子または－ＣＨ２－を表し；
    　Ｅは、Ｃ３－５含窒素非芳香族へテロ環を表し；
    　Ｒ１は、１～３個のハロゲン原子もしくは１個の水酸基で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基または１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基を表し；
    　Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシＣ１－６アルキル基またはＣ３－５含窒素非芳香族へテロ環式基を表し；
    　Ｒ３は、水素原子、オキソ基、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基を表す。ただし、Ｅがアゼチジン環であり、かつアゼチジン環の窒素原子上にＲ２またはＲ３が存在する場合には、当該Ｒ２またはＲ３は水素原子でない。
  3. 　Ａが、Ｃ６－１０アリーレン基である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
  4. 　Ｇが、単結合または酸素原子である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
  5. 　Ａが、フェニレン基、チエニレン基、ピラゾリレン基またはピリジレン基であり；
    　Ｅが、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
  6. 　Ａが、フェニレン基であり；
    　Ｅが、アゼチジン環またはピペリジン環である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
  7. 　Ａが、フェニレン基であり；
    　Ｅが、ピペリジン環である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
  8. 　ｎが、０であり；
    　Ｇが、単結合である、請求項５～７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
  9. 　Ｒ１が、Ｃ１－６アルコキシ基またはＣ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基であり；
    　Ｒ２が、水素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基またはヒドロキシＣ１－６アルキル基であり；
    　Ｒ３が、水素原子である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
  10. 　Ｒ１が、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
  11. 　式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     で表される、
    　Ｒ１が、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基であり；
    　Ｒ２が、水素原子、Ｃ１－６アルキル基またはヒドロキシＣ２－６アルキル基である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
  12. 　式（ＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     で表される、
    　Ｒ１が、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基であり；
    　Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル基またはヒドロキシＣ２－６アルキル基である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
  13. 　下記構造式で表される５－（（２－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  14. 　下記構造式で表される６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－５－（（２－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
  15. 　下記構造式で表される５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
  16. 　下記構造式で表される６－（２－エトキシエトキシ）－５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
  17. 　下記構造式で表される６－（２－エトキシエトキシ）－５－（（２－（４－（１－エチルアゼチジン－３－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
  18. 　請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
  19. 　請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分とする、胃癌治療剤、非小細胞肺癌、膀胱癌または子宮内膜癌治療剤。
  20. 　請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩の薬理学的有効量を投与して、胃癌、非小細胞肺癌、膀胱癌または子宮内膜癌を治療する方法。
  21. 　請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分とする、非小細胞肺癌治療剤。
  22. 　請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分とする、肺扁平上皮癌治療剤。
  23. 　請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分とする、非小細胞肺癌治療のためのＦＧＦＲ阻害剤。
  24. 　胃癌治療剤、非小細胞肺癌、膀胱癌または子宮内膜癌治療剤としての使用のための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
  25. 　胃癌治療剤、非小細胞肺癌、膀胱癌または子宮内膜癌治療剤の製造のための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩の使用。
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